JPH05503713A - ９―ハロゲン―１１β―ヒドロキシ―プロスタグランジン誘導体、その製造法および医薬品としてのその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ９−ハロゲン−１１β−ヒドロキシ−プロスタグラン本発明の対象は、新規の９ −ハロゲン−１１β−ヒドロキシ−プロスタグランジン誘導体、その製造法並び に医薬品としてのその使用である。

プロスタグランジンおよびその類似体の極めて範囲の広い公知技術水準から、前 記物質の種類が、その生物学的および薬理学的性質に基づいて、ヒトを含めた哺 乳動物の治療のために適当であることは、知られている。しかしながら、医薬品 としてのその使用は、しばしば困難に直面している。多くの天然プロスタグラン ジンは、治療目的には短すぎる作用時間を有する。

それというのも、該天然プロスタグランジンは、あまりにも迅速に、種々の酵素 的過程によって、代謝的に分解されるからである。全ての構造変化は、作用時間 並びに有効性の選択性を高める目的を有する。

ところで、新規の９−ハロゲン−１１β−ヒドロキシ−プロスタグランジン誘導 体は、卓越した作用特性、天然のプロスタグランジンおよびその誘導体よりも良 好な有効性、長い作用時間を有し、特に経口投与に適していることが見出された 。

特表千５−５０３７１３　（２） 本発明は、式■： 〔式中、Ｚは、基： Ｈａｌは、α−またはβ位の塩素原子またはフッ素原子を表し、 水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはへテロ環式基の意 味を有する）を表すかまたル基を表し、Ｒ２が、水素原子の意味を有する場合に は、生理学的に認容性の塩基との塩を表す〕で示される９−、ハロゲン−１１β −ヒドロキシ−プロスクン誘導体およびそのシクロデキストリンクラスレートに 関する。

アルキル基Ｒ２としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、 イソブチル基、第三ブチル基、ペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプ チル基、デシル基のようなＣ原子１〜１０個を有する線状または分枝鎖状アルキ ル基が当てはまる。アルキル基Ｒ２は、場合によっては、ハロゲン原子、アルコ キシ基、場合によっては置換されたアリール基もしくはアロイル基、ジアルキル アミノおよびトリアルキルアンモニウムによって、１回または数回置換されてい てよく、この場合、１回の置換が有利である。置換基としては、例えば、フッ素 原子、塩素原子または臭素原子、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、 メトキシ、エトキシが挙げられる。有利なアルキル基Ｒ２としては、例えばメチ ル、エチル、プロピル、ジメチルアミノプロピル、イソブチル、ブチルのような Ｃぶ子１〜４個を有するものが挙げられる。

アリール基Ｒ２としては、例えば、それぞれ、ハロゲン原子１〜３ｍ！、フェニ ル基、それぞれＣ原子１〜４個を有するアルキル基１〜３個、Ｃ原子１〜４個を 有するクロルメチル基、フルオルメチル基、トリフルオルメチル基、カルボキシ ル基、ヒドロキシ基またはアルコキシ基によって置換されていてよいフェニル基 、１−ナフチル基および２−ナフチル基のような置換されたアリール並びに置換 されていないアリール基が該当する。有利なものは、フェニル環の３位および４ 位で置換されたものであり、例えばフッ素原子、塩素原子、アルコキシ基または トリフルオルメチル基によって置換されたものまたは４位でヒドロキシ基によっ て置換されたものである。

シクロアルキル基Ｒ２は、環中、３〜１０個、有利に５〜６個の炭素原子を有す ることができる。該環は、炭素原子１〜４僧を有するアルキル基によって置換さ れていてよい。例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロヘキシ ルおよびアダマンチルが挙げられる。

ヘテロ環式基Ｒ２としては、５負および６員のへテロ環式基が該当し、これは、 少なくとも１つのへテロ原子、有利に窒素原子、酸素原子または硫黄原子を有す る。例えば、２−フリル、２−チェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピ リジル、オキサシリル、チアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル 、３−フリル、３−チェニル、２−テトラゾリル等が挙げられる。

酸基Ｒ３としては、生理学的に認容性の酸基が該当する。酸としては、炭素原子 １〜１５個を有する有機カルボン酸およびスルホン酸が適当であり、これは、脂 肪族列、脂環式列、芳香族列、芳香族脂肪族列およびヘテロ環式列に属する。前 記の酸は、飽和していてもよいし、不飽和でもよいしおよび／または多塩基性で もよくおよび／または常法で置換されていてもよい。

置換基の例としては、アルキル基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、オキソ基また はアミノ基またはハロゲン原子が記載される。例えば、以下のカルボン酸が挙げ られる：蟻酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、イソ酪酸、吉草酸、イソ吉草酸、カ プロン酸、エナント酸、カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ウンデシル酸 、ラウリン酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸 、ジエチル酢酸、第三ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペンチル酢酸、 シクロヘキシル酢酸、シクロプロパンカルボン酸、シクロヘキサンカルボン酸、 フェニル酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、ジクロル酢酸お よびトリクロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モル ホリノ酢酸、乳酸、琥珀酸、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン原子、トリフルオ ロメチル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−またはカルボキシ基で置換された安息 香酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、フラン−２−カルボン酸、シクロペンチル プロピオン酸。有利なアシル基としては、１０個までの炭素原子を有するものが 当てはまる。スルホン酸としては、例えばＣ原子１〜１０個を有するアルカンス ルホン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、イソプロパンスルホン 酸およびブタンスルホン酸並びにβ−クロルエタンスルホン酸、シクロペンタン スルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、ペンゾールスルホン酸、ｐ−ドルオー ルスルホン酸、Ｐ−クロルベンゾールスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノスル ホン酸、Ｎ、Ｎ−ジエチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ビス−（β−クロルエチ ル）−アミノスルホン酸、Ｎ。

Ｎ−ジイソブチルアミノスルホン酸、Ｎ、Ｎ−ジブチルアミノスルホン酸、ピロ リジノ−、ピペリジノ−、ビベバジノー、Ｎ−メチルピペラジノ−およびモルホ リノスルホン酸が該当する。特に有利には、Ｃ原子１〜４個を有するアシル基も しくはアルカンスルホン酸基である。

シクロアルキル基Ｒ４は、環中、３〜１０個、有利に３〜６個の炭素原子を有す ることができる。該環は、炭素原子１〜４個を有するアルキル基によって置換さ れていてよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク ロヘキシル、メチル−シクロヘキシル、ことに４−メチルシクロヘキシル、４− エチルシクロヘキシル、４−プロピルシクロヘキシルおよびアダマンチルが挙げ られる。

塩形成のためには、当業者に、生理学的に認容性の塩の形成のために知られてい るような無機および有機塩基が適当である。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化 カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、水酸化カルシウムのようなアルカリ土 類金属水酸化物、アンモニア、アミン、例えばエタノールアミン、ジェタノール アミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、モルホリン、トリー（ ヒドロキシメチル）−メチルアミン等が挙げられる。

更に、本発明は、式Ｉの本発明による９−ハロゲン、−１１β−ヒドロキシ−ブ ロスタン誘導体の製造法に関し、これは、自体公知の方法で、式Ｉ工゛ａｌ 〔式中、Ｚ、ＨａｌおよびＲ４は、既に上記した意味を育し、Ｒ５は、シリル基 であってよく、例えばトリメチルシリル、ジメチル第三ブチルシリル、ジメチル −へキシルシリル、ジフェニル−第三ブチルシリルおよびトリメチルシリルが挙 げられる〕で示される化合物を、クロム酸またはクロム酸誘導体を用いた酸化に より、中間的にケトンへ変換し、これを、引続き還元ニヨって、エピマーのアル コールの混合物へ変換し、精製後に、場合によっては任意の順序で存在する保護 よび／または還元することにより特徴付けられる。

式Ｉの化合物への式ＩＩの化合物の変換は、まず、当業者に公知の方法による遊 離ヒドロキシ基の酸化によって行なわれる。酸化剤としては、例えば以下のもの を使用することができる　ジョーンズ試薬Ｂ　ｏｎｅｓ−Ｒｅａｇｅｎｚ）（Ｊ 、Ｃｈｅｍ、Ｓａｃ、１９５３年、第２５５５頁）、ビリジニウムジクロマート （ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ１９７９年、第３９９頁）、コリン試 薬（Ｃｏｌｌｉｎｓ−Ｒｅａｇｅｎｚ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅ ｒｓ　１９６８年、第３３６３頁）、ビリジニラムクａｏり０？−ト（Ｔｅｔｒ ａｈｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ　１９７５年、第２６４７頁）、有利には、ビ リジニウムクロロクロマートを用いた方法である。

ジョーンズ試薬（Ｊｏｎｅｓ　Ｒｅａｇｅｎｚ）を用いた酸化は、−４０℃〜＋ ４０℃、有利に一２０℃〜１０℃の温度で、溶剤としてのアセトン中へ通過させ る。ビリジニウムジクロマートを用いた酸化は、０℃〜１００℃、有利に２０℃ 〜４０’Ｃの温度で、酸化剤に対して不活性の溶剤、例えばジメチルホルムアミ ド中で実施される。

コリン試薬またはピリジニウムクロロクロマートを用いた酸化は、−２０℃〜５ ０℃、有利にＯ℃〜２５℃の温度で、溶剤としての塩化メチレン中で実施される 。

引続く還元は、前記のケトンを、有利に硼酸ナトリウムと、−４０℃〜＋４０℃ 、有利に−３０℃〜０℃の温度で、メタノールとテトラヒドロフランとからなる 混合物中で反応させるような当業者に公知の方法により実施される。

エピマーアルコールのクロマトグラフィーによる分離後に、官能的に変えられた ヒドロキシ基の遊離は、公知方法により行なわれる。

例えば、シリル保護基の脱離は、有機酸、例えばオキサル酸、酢酸を用いて、例 えばテトラヒドロフランのような水と混合可能な有機溶剤中でまたは、フッ素化 化合物、例えばフン化テトラブチルアンモニウム、フン化セシウム、ピリジン− ＨＦ錯体を用いて、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンのような有機溶剤中 で実施される。

Ｒ２はＨである場合には、鹸化は、当業者に公知の方法により、１個のアルカリ 金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物との反応によって、アルコールの 水溶液中で行なわれる。アルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、 ブタノール等、有利にメタノールのような脂肪族アルコールが該当する。アルカ リ金属水酸化物としては、カリウム塩、ナトリウム塩およびリチウム塩が挙げら れる。有利なものは、カリウム塩およびリチウム塩である。アルカリ土類金属水 酸化物としては、例えば水酸化カルシウムが適当であ特表千５−５０３７１３　 （４） る。この変換は、−１０℃〜＋７０℃、有利に＋２５℃で行なわれる。

−ＣＨ！ＯＨ基の意味のＲ１を有する式Ｉの化合物への還元は、エステルまたは カルボン酸の還元のために適当な還元剤、例えばリチウムアルミニウム水素化物 、ジイソブチルアルミニウム水素化物等を用いて実施される。溶剤としては、ジ エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキエタン、ドルオール等が該当す る。

この還元は、−３０℃ないし使用された有機溶剤の沸騰温度までの温度、有利に ０℃〜３０℃で行なわれる。

水素原子の意味のＲ２を有する式Ｉのプロスタグランジン誘導体は、相応する無 機塩基の適当な量を用いて中和しながら、塩に変えることができる０例えば、塩 基の化学量論的量を有する水中の相応するＰＧ酸の溶液の場合、水の蒸発後また は、例えばアルコールもしくはアセトンのような水と混合可能な溶剤の添加後に 、固体の無機塩が得られる。

常法で行なわれるアミン塩の製造のために、ＰＧ酸は、例えば適当な溶剤中に、 例えばエタノール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリルまたはペンゾ ール中に溶解し、前記溶剤のアミンの少なくとも化学量論的量が添加される。こ の場合、塩は、通常、固体の形で沈澱するかまたは溶剤の蒸発後に、常法で単離 される。

１５シリル保護されたαヒドロキシ基を有する式Ｉ■の出発物質として使用した 化合物は、例えば、自体公知の方法で、欧州特許第３０３７７号明細書、欧州特 許第６９６９６号明細書およびドイツ連邦共和国特許第３７２４１９０号明細書 の記載により公知であるかまたは同様にして合成すべき式ＩＩＩ：但し、Ｒ２が Ｈである場合）、ＨａｌおよびＲ４は、既に上記した意味を有する〕で示される ジオールを、式： ％式％（） 〔式中、Ｒ５は、既（こ上記した意味を有する〕で示されるシリル化合物との反 応によって変換して、式■で示される化合物に変えることにより製造される。

１１位での引続く選択的シリルエーテル分離によって、１５シリル保護されたα −ヒドロキシ基を有する式ＩＩの出発物質として使用した化合物が得られる。

弐Ｉの新規プロスタグランジン類似体は、有用な薬物である。それというのも、 同様の作用スペクトルの場合、本質的に改善された（より高度な特殊性）および 就中、本質的に相応する天然のプロスタグランジンよりも長い作用を示すからで ある。更に、天然のプロスタグランジン−Ｄ２は、変換されて、血管内活愈のキ シプロスタグランジン誘導体は、ＰＧＤ、型の性質により顕著であり、即ちＰ　 Ｇ　Ｄ　！受容体と良好に結合する。

本発明による作用物質は、細胞保護および潰瘍治癒作用を示し、胃酸分泌を阻止 し、ひいては非ステロイド性炎症抑制物質の望ましくない結果を抑止する。更に 、該作用物質は、肝臓、腎臓および膵臓でも細胞保護的に作用する。

前記化合物の若干のものは、血圧低下に作用し、血小板凝固を阻止し、更に、該 化合物は、心拍に対して調節的な影響を有している。このことから、使用可能性 は、脳性、冠状血管性のおよび末梢性種の血行障害の場合、心筋梗塞もしくは脳 卒中発作および脳水腫の場合に生じる。また、頭痛は、その症状おいて血小板に 帰因し、ひいては重要な適応症である。更に、該化金物は、緑内障の処置に好適 である。該化合物の若干のものが示す白血球に対するブロック作用および酸素基 の遊離に対するその抑制作用に基づいて、前記物質は、細胞の免疫応答の過剰な 炎症反応、例えば再湿性の場合またはリュウマチ性同型団の疾病の場合に鎮静す るのに好適である。

また、新規プロスタグランジンは１例えばβ−ブロック剤、利尿剤、ホスホジェ ステラーゼ阻害剤、カルシウム拮抗剤、トロンボキサン拮抗剤、トロンボキサン 合成酵素阻害剤およびシクロオキシゲナーゼ阻害剤、凝固阻害物質、例えばまた 、繊維素溶解剤、ロイコトリエン拮抗剤、ロイコトリエン合成酵素阻害剤および 抗黄体ホルモンとの組合せ物中でも使用することができる。

脳からの膜標本中での受容体のための高い親和力を有するようなプロスタグラン ジン類似体は、その性質の結果、精神的な過程、例えば睡眠に影響を及ぼすため に使用することができる。

該化合物の投与量は、ヒトの患者に投与される場合には、１日当たり体重１ｋｇ に対して１〜１５００μｇである。

医学的な使用のために、該作用物質は、吸入、経口、腸管外または届所的（例え ばａ）投与のために適当な形に変えることができる。好ましくは、吸入のために 、エアロゾール溶液が製造される。

特表千５−５０３７１３　（５） 経口投与のためには、例えば錠剤、糖衣錠または方プ七ル剤が好適である。

腸管外投与のためには、無菌の注射可能な水性または油性溶液が使用される。

膣投与のためには、例えば生薬が好適であり、常用である。

従ってまた、本発明は、式■の化合物を基礎とする医薬品およびシクロデキスト リンクラスレートを含めた常用の助剤および担持剤にも関する。

本発明による作用物質は、生薬で公知でありかつ常用の助剤を有する化合物中で 、例えば高血圧の治療または胃腸障害の治療のための製剤、例えば胃潰瘍および 十二指腸潰瘍の治癒のための製造のために使用される。前記目的のためだがまた 他の使用のためにも、製剤は、活量化合物０．０１〜１００　ｍ　ｇを有するこ とができる。

以下の実施例は、本発明を詳説するものであるが、本発明は、これによって制限 されるものではない。

クロル−１５−シクロヘキシル−１１１５−ジヒドロキシ−１６１７１８１９２ ０−ベン　ツルー５１３−プロスタジエン　メチルエステル塩化メチレン１５０ 　ｍ　ｌ中の（５Ｚ、１３Ｅ）−（９，ＩＩＲ，１５Ｓ）　−９−クロル−１５ −シクロヘキシル−１１ヒドロキシ−１５−第三プチルジメチルシリルオキシ− １６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー５．１３−プロスタジエン酸エチ ルエステル３６０ｍｇの溶液に、０℃で、アルゴン雰囲気下で、ビリジニウムク ロロクロマート４．０ｇを添加し、引続き２５℃で３時間撹拌する。次に、セリ ットを添加し、濾過し、塩化メチレンで十分に後洗浄し、かつ真空中で濃縮する 。（５Ｚ、ｌ３Ｅ）−（９Ｒ，１１５゜１５３）−９−クロル−１５−シクロヘ キシル−１１−オキソ−１５−第三プチルジメチルシリルオキシ−１６，１７， １８，１９，２０−ペンタノルー５．　１３−プロスタジエン酸メチルエステル ３５５　ｍ　ｇが、油として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣｌｔ）：　３０００．２９５５．２９３ｏ、２８５８．１７４７． １７３５．１２５ｏ、９７０．８３８　ｃ　ｍ−”。

前記により得られたケトンを、アルゴン雰囲気下で、メタノール／テトラヒドロ フラン（２＋１）１５ｍｌ中に溶解し、−３０℃で、ホウ素水素化ナトリウム２ ００　ｍ　ｇを添加する。−３０’Ｃで３０分間の撹拌の後に、少量の氷酢酸を 添加し、かつ真空中で濃縮する。

残分を、水中に入れ、塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄 し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濾過後に真空中で濃縮する。こうして得 られた粗生成物を、シリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサン ／１０〜２０％の酢酸エステルを用いて、極性の１１−α−エピマーアルコール とともに、非極性の（５Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ，１１３，１５３）−９−クロル −１５−シクロヘキシル−１１−ヒドロキシ−１５−第三プチルジメチルシリル オキシ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノルー５．１３−プロスタジエ ン酸メチルエステル９４ｍｇが、無色の油として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣＩＩ）＋３６１０．３５００．３０００．２９５５．２９３０．２ ８５５．１７３３．１２５０゜９７５．８４８ｃｍ−１゜ 前記により得られた１１βアルコールを、酢酸／水／テトラヒドロフラン（６５ ＋３５＋１０）からなる混合物中で、６時間で４０℃に加熱し、引続き２４℃で １４時間更に撹拌する。ドルオールを添加しながら、真空中で濃縮し、かっこう して得られた残分を、シリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサ ン１０〜８０％の酢酸を用いて、目的化合物５５ｍｇが、無色の油として得られ る。

ＩＲ（ＣＨＣｌ、）：３６０５．３４３ｏ、３０００．２９５０．２９２８．２ ８５８．１７３０．９７８ｃｍ−１゜ 出発物質として使用した１５−ホモシリルエーテルを、以下のようにして得る゛ ｌａ）　５Ｚ　１３Ｅ　−９ＲＩＩＲ１５Ｓ−９−１久！」ニー１玉二二と久二 ！山りと止ニー１１　１５二ビス−三プ　ルジ　ルシ１ルオキシー１６　１７１ ８−二り主−２０ニニ辷こ久ノ」−二呈一」−エ二！−Ｌ玉！−ジエン　メチル エステル ジメチルホルムアミド１０ｍ１中の（５Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ，ＩＩＲ，１５Ｓ ）−９−クロル−１５−シクロへキシル−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１ ７，１８，１９，２０−ペンタノルー５，１３−プロスタジエン酸メチルエステ ル６００　ｍ　ｇの溶液に、０℃でアルゴン雰囲気下で、イミダゾール１ｇおよ び第三ブチルジメチルシリルクロリド１．１ｇを添加し、２５℃で２４時間撹拌 する。引続き、反応溶液を、水に添加し、ヘキサン／エーテル（１＋１）で数回 抽出する。合わせた有機相を、水で１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ 、濾過し、かつ真空中で濃縮する。こうして得られた粗生成物を、シリカゲルを 用いたクロマトグラフィーにより精製する。ヘキサン１０〜１０％の酢酸エステ ルを用いて、目的化合物５８４ｍｇが、無色の油として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣＩ、）：　３０００．２９５２．２９３０．２８５８．１７３０． １２５０．９７５．８４８ｃｍ−９−クロル−１５−シクロヘキシル−１１−ヒ ドロキシ−１５−三ブチルジメチルシリルオキシー１６特表千５−５０３７１３ 　（６） ユＪ」−上８　１９　２（と二三ニーＦ／土−５−ユ」ニーヱロスタジエン　メ チルエステル テトラヒドロフラン５ｍｌ中の前記により得られたビス−シリルエーテル５８０ ｍｇの溶液に、２５℃でアルゴン雰囲気下で、テトラヒドロフラン中のテトラプ チルアンモニウムフルオリドの１モルの溶液２０ｍ１を添加し、２５℃で３０分 間撹拌する。引続き、エーテル１００ｍ１を添加し、水で３回洗浄し、硫酸ナト リウム上で乾燥させ、かつ濾過後に真空中で濃縮する。こうして得られた残分を 、シリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサン１０〜１０％の酢 酸を用いて、目的化合物３８２ｍｇが、無色の油として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣＩＳ）＋３６０５．３Ｓ２０．３０００．２９５５．２９３０．２ ８５８．１７３２．１２５２．９７５．８４８　ｃ　ｍ−”。

例　２ （５Ｚ　１３Ｅ　−９Ｒ１１３１５３−９−クロル−１５−シクロヘキシル−１ １１５−ヒドロキシ−３−オキ　−１６　１７　１８　１９　２０−ペン　ツル ー５１３−プロス　ジエン　−三　チルエステル 例１と同様にして、（５Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ，ＩＩＲ，１５３）−９−クロル −１５−シクロへキシル−１１−ヒドロキシ−３−オキサ−１５−ビスー第三ブ チルジメチルシリルオキシ−１６，１７，１８，１９、２ｏ−ペンタノルー５， １３−プロスタジエン酸−第三ブチルエステル３６０ｍｇから、目的化合物９８ 　ｍ　ｇが、無色の油として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣＩＩ）：　３６００．３４１５．３２００．２９８８．２９３０． ２８５８．１７４２．１２３８．９８２ｃｍ−”。

目的化合物の製造のための出発物質は、例１ａ、ｂ）の記載により、（５Ｚ、１ ３Ｅ）−（９Ｒ，ＩＩＲ。

１５３）−９−クロル−１５−シクロヘキシル−１１゜１５−ジヒドロキシ−３ −オキサ−１６，１７，１８゜１９、．２０−ペンタノルー５．１３−プロスタ ジエン５Ｚ　１３Ｅ　−９ＲＩ　Ｓ　１５Ｓ　−９−フルオル−５−シ　ロへキ シル−１１１５−ジヒヱ」口＊＞−１−凱一ユｊムーＩＪよ−１９　２＋と−ご ニー江Ｌルー５１３−プロスタジエン　メチルエステル例１と同様にして、（５ Ｚ、１３Ｅ）−（９Ｒ，ＩＩＲ，１５Ｓ）−９−フルオル−１５−シクロへキシ ル−１１−ヒドロキシ−１５−第三ブチルジメチルシリルオキシ−１６，１７， １８，１９，２０−ペンタノルー５．１３−プロスタジエン酸メチルエステル１ ゜０３ｇから、目的化合物２１０ｍｇが、無色の油として得られる。

ＩＲ（ＣＨＣＩｍ）　＋　３６４５．３６０５、３４２０．３０００、２９５０ ．、．２９２５、２８５５、１７３０．１２４５．９７５　ｃ　ｍ−１ｅ 目的化合物の製造のための出発物質は、例１ａ、ｂ）の記載により、（５Ｚ、１ ３Ｅ）−（９Ｒ，ＩＩＲ。

１５Ｓ）−９−フルオル−１５−シクロヘキシル−１１，１５−ジヒドロキシ− １６，１７，１８，１９゜２０−ペンタノルー５，１３−プロスタジエン酸メチ ルエステル１．４８ｇから得られる。

例　４ （５Ｚ　１３Ｅ　−９ＲＩ　Ｓ　１５３−９−クロル−１５−シクロへキシル− １１５−ジヒドロキシ−１６１７１８１９２０−ベン　ツルー５１３−プロス　 ジエン 例１の記載により得られたエステル５２　ｍ　ｇ　ヲ、エタノール／水（Ｅ　ｔ 　ＯＨ／ＨＩＯ３＋Ｉ　１００ｍｌ中のＫＯＨ２ｇ）中の水酸化カリウムからな る混合物４ｍｌ中、２５℃で４時間撹拌する。次に、希塩酸でｐＨ＝５に酸性化 し、酢酸エステルで数回抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ム上で乾燥させ、かつ濾過後に真空中で濃縮する。こうして得られた残分を、シ リカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。塩化メチレン１０〜７０％のア 七トンを用いて、目的化合物３３　ｍ　ｇが、無色の油として得られる。ＩＲ（ ＣＨＣｌ、）：３６００．３４００、３０００．２９５０．２９２８．２８５５ ．１７１２．９７８　ｃ　ｍ−１゜ 例　５ ５Ｚ　１３Ｅ　−（９ＲＩＩＳ　１５Ｓ　−９−クロル−１５−シクロヘキシル −１１５−ジヒドロキシ−３−オキ　−１６　１７　１８　１９　２０−ベン　 ツルー５１３−プロス　ジエンメタノール０．８５ｍ１中に溶解した例２の記載 により得られたエステル９５　ｍ　ｇに、水０．８５ｍ１中に溶解した水酸化リ チウム１０．３ｍｇを添加し、２５℃で１８時間撹拌する。次に、希塩酸でｐＨ ＝５に酸性化し、酢酸エステルで数回抽出し、合わせた有機塩基を塩水で洗浄し 、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、かつ濾過後に真空中で濃縮する。こうして得ら れた残分を、シリカゲルを用いてクロマトグラフィー処理する。ヘキサン／７０ ％の酢酸エステル１０〜５％の２−プロパツールを用いて、目的化合物８１　ｍ 　ｇが、無色の油として得られる。

ＩＲ（薄膜）：３４２０．３０２０．２９７０．２９２５．２８５０．１７３２ ．９７８　ｃ　ｍ−”。

例　６ ５Ｚ　１３Ｅ　−（９ＲＩＩＲ１５Ｓ　−９−二ム山二ニュニ≦」士ユ ニ丘士」ニュユＬ士血ニ ル−５１３−プロスタジエン 例４と同様にして、例３の記載により得られたエステル２０４　ｍ　ｇから、目 的化合物９１　ｍ　ｇが、無色の油とし得られた。

ＩＲ（ＣＨＣ１＃）：　３６８０．３６００．３４２０゜３０３０．３０００， ２９６０，２９２５．２８５５．１７１０．９７６　ｃ　ｍ−１゜ 要約書 本発明は、式Ｉ： ）Ｃｍｌ 〔式中、Ｚは、基。

Ｈａｌは、α−またはβ位の塩素原子またはフッ素原水素厚子、アルキル基、シ クロアルキル基、アリール基またはへテロ環式基の意味を有する）を表すかまた は基Ｒ２の意味を有する）を表し、Ｒ４はシクロアルキル基を表し、Ｒ２が、水 素原子の意味を有する場合には、生理学的に認容性の塩基との塩を表す〕で示さ れる９−ハロゲン−１１β−ヒドロキシ−ブロスタン誘導体およびそのシクロデ キストリンクラスレート、その製造法およびその製薬学的使用に関する。

国際調査報告 Ｓ＾　５３１４Ｂ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式Ｉ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ），〔式中、Ｚは、基： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等があります▼， を表し、 Ｈａ１は、α−またはβ位の塩素原子またはフッ素原子を表し、 Ｒ１は、基ＣＨ２ＯＨまたは▲数式、化学式、表等があります▼（但し、Ｒ２は 、水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基またはヘテロ環式基の 意味を有する）を表すかまたｌはＲ１は、基▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ３は、酸基または差Ｒ２の意味を有する）を表し、Ｒ４はシクロアル キル基を表し、Ｒ２が、水素原子の意味を有する場合には、生理学的に認容性の 塩基との塩を表す〕で示される９−ハロゲン−１１β−ヒドロキシ−プロスクン 誘導体およびそのシクロデキストリンクラスレート。 ２）式Ｉの本発明による９−ハロゲン−１１β−ヒドロキシ−プロスタン誘導体 の製造法において、自体公知の方法で、式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ），〔式中、Ｚ、Ｈａ１およびＲ４は 、既に上記した意味を有し、Ｒ５は、シリル基であってよく、例えばトリメチル シリル、ジメチル第三ブチルシリル、ジメチルーヘキシルシリル、ジフェニル− 第三ブチルシリルおよびトリベンジルシリルが挙げられる〕で示される化合物を 、クロム酸またはクロム酸誘導体を用いた酸化により、中間的にケトンへ変換し 、これを、引続き還元によって、エピマーのアルコールの混合物へ変換し、精製 後に、場合によっては任意の順序で存在する保護基に分離することおよび／また はエステル化されたカルボキシル基（Ｒ１は、▲数式、化学式、表等があります ▼である）を鹸化および／または還元することを特徴とする、９−ハロゲン−１ １β−ヒドロキシ−プロスタン誘導体の製造法。 ３）式Ｉの１つまたはそれ以上の化合物および常用の助剤および担持剤を有する 医薬品。