JPS60501813A - 11―ハロゲン―プロスタン誘導体及びその製法 - Google Patents
11―ハロゲン―プロスタン誘導体及びその製法Info
- Publication number
- JPS60501813A JPS60501813A JP59502871A JP50287184A JPS60501813A JP S60501813 A JPS60501813 A JP S60501813A JP 59502871 A JP59502871 A JP 59502871A JP 50287184 A JP50287184 A JP 50287184A JP S60501813 A JPS60501813 A JP S60501813A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- dihydroxy
- group
- prostadienoic
- dimethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- -1 hydroxymethylene group Chemical class 0.000 claims description 57
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 claims description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- QLJCPRYAASBIGP-OALUTQOASA-N 7-[(1s,2s)-2-oct-1-enylcyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC(O)=O QLJCPRYAASBIGP-OALUTQOASA-N 0.000 claims 4
- YCQDGOHCBPHVLE-PMACEKPBSA-N (1r,2s)-1-hept-2-enyl-2-oct-1-enylcyclopentane Chemical compound CCCCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CC=CCCCC YCQDGOHCBPHVLE-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 1
- INYLECJZFSCHSY-YPJRHXLCSA-N 2-methyl-7-[(1s,2s)-2-oct-1-enylcyclopentyl]heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCC(C)C(O)=O INYLECJZFSCHSY-YPJRHXLCSA-N 0.000 claims 1
- KQRCGZZHCPKGAN-VQTJNVASSA-N 6-methyl-7-[(1r,2s)-2-oct-1-enylcyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CC(C)=CCCCC(O)=O KQRCGZZHCPKGAN-VQTJNVASSA-N 0.000 claims 1
- YKUOIYZXXUAPKJ-YPURBLFUSA-N 7-[(1r,2s)-2-(4,7-dimethylocta-1,6-dienyl)cyclopentyl]-6-methylhept-5-enoic acid Chemical compound CC(C)=CCC(C)CC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CC(C)=CCCCC(O)=O YKUOIYZXXUAPKJ-YPURBLFUSA-N 0.000 claims 1
- NJJNWEJOWXWBBX-OALUTQOASA-N 7-[(1r,2s)-2-oct-1-enylcyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound CCCCCCC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CC=CCCCC(O)=O NJJNWEJOWXWBBX-OALUTQOASA-N 0.000 claims 1
- TVLCIIGPBZZHOA-UHFFFAOYSA-N O1C=CC=C1.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O Chemical compound O1C=CC=C1.CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O TVLCIIGPBZZHOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 10
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCC1 YVHAIVPPUIZFBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N cyclohexylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCC1 LJOODBDWMQKMFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical class CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisobutyric acid Chemical compound CC(C)(O)C(O)=O BWLBGMIXKSTLSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003504 2-oxazolinyl group Chemical group O1C(=NCC1)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylacetic acid Chemical compound OC(=O)CN1CCCCC1 VRDBIJCCXDEZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- SYSNFXNPZMGAHE-PMACEKPBSA-N CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CC=CCCCC(=O)OC Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CC=CCCCC(=O)OC SYSNFXNPZMGAHE-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N Chamazulene Chemical group CCC1=CC=C(C)C2=CC=C(C)C2=C1 GXGJIOMUZAGVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102100029100 Hematopoietic prostaglandin D synthase Human genes 0.000 description 1
- 101000988802 Homo sapiens Hematopoietic prostaglandin D synthase Proteins 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 241001072332 Monia Species 0.000 description 1
- 101100153533 Mus musculus Ltbr gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N N,N-diethylglycine Chemical compound CCN(CC)CC(O)=O SGXDXUYKISDCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N N-(2-Carboxymethyl)-morpholine Chemical compound OC(=O)CN1CCOCC1 VIWZVFVJPXTXPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241000287462 Phalacrocorax carbo Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical class [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000036029 Uterine contractions during pregnancy Diseases 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical group [CH2]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAKBSHICSHRJCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane Chemical compound CC(O)=O.CCCCCC MOQOOKGPCBQMCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVVCDLLKIBUISQ-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;pyridine Chemical compound CC#N.C1=CC=NC=C1 BVVCDLLKIBUISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004855 amber Substances 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- DOZNIPMBQBZWNB-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl)sulfamic acid Chemical compound ClCCN(S(=O)(=O)O)CCCl DOZNIPMBQBZWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000000867 bromyl group Chemical group O=Br(=O)[*] 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCC1 YAIKGZQRXQYYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- BAQKWXACUNEBOT-UHFFFAOYSA-N dibutylsulfamic acid Chemical compound CCCCN(S(O)(=O)=O)CCCC BAQKWXACUNEBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N diethylsulfamic acid Chemical compound CCN(CC)S(O)(=O)=O NXFNZLHFBJYCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N dimethylsulfamic acid Chemical compound CN(C)S(O)(=O)=O YGNOYUCUPMACDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N falecalcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(O)(C(F)(F)F)C(F)(F)F)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C XPYGGHVSFMUHLH-UUSULHAXSA-N 0.000 description 1
- 229950007545 falecalcitriol Drugs 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000010436 fluorite Substances 0.000 description 1
- XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N fluoroethene Chemical group FC=C XUCNUKMRBVNAPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- 235000013905 glycine and its sodium salt Nutrition 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKUPAMFGAKJYON-LEWJYISDSA-N methyl 7-[(1r,2s)-2-(4,4-dimethyloct-1-enyl)cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CCCCC(C)(C)CC=C[C@H]1CCC[C@@H]1CC=CCCCC(=O)OC QKUPAMFGAKJYON-LEWJYISDSA-N 0.000 description 1
- SYWIXHZXHQDFOO-UHFFFAOYSA-N methyl n-phenyliminocarbamate Chemical compound COC(=O)N=NC1=CC=CC=C1 SYWIXHZXHQDFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N phenoxyboronic acid Chemical class OB(O)OC1=CC=CC=C1 OSCBARYHPZZEIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000010970 precious metal Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N prostaglandin D2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)[C@@H](O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-OUTUXVNYSA-N 0.000 description 1
- BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N prostaglandine D2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(CC=CCCCC(O)=O)C(O)CC1=O BHMBVRSPMRCCGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0016—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing only hydroxy, etherified or esterified hydroxy groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
- C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D317/20—Free hydroxyl or mercaptan
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
11−ハロゲン−ブロスタン誘導体、
その製法及び医薬としてのその使用
プロスタグラン、クンD2は、多くの臓器特に、脳中に存在し、多くの生物学的
作用を発揮する天然のプロスタグランジンである。しかしながら、プロスタグラ
ンジンD2は、PGD20類縁体(西ドイツ特許出願公開第2517773号明
細書参照)と同様に、E−系のプロスタグランジンよりも化学的にはなお安定性
が低い。
従って、PGD2と同じ又は類似の生物学的活性を有する化学的に安定なプロス
タグランジンD−系の類縁体を開発することは重要であった。化学文献中には、
9α、15α−・ジヒドロキシ−5−シス−13−トランス−ブロスタン酸の化
学的に安定な11α−もしくは11β−フルオル−又はクロル−誘導体が記載さ
れている〔E、アロニッツ(Arronltz) 等による、プロスタジエンジ
ンズ(Pro@taglandins) 16.47(1978)参照〕が、1
1α、−フルオル誘導体の比較的弱い血管拡張特性は別として、この文献中では
、生物学的データは論議されていないし、他の11−ハロゲンブロスタン酸類縁
体も合成されていなかった。
ところで、9α、15α−ジヒドロキシ−ブロスタン酸の11−フルオル−11
1−クロル−及び11−ブロム誘導体並びに殊にこの11−ハロゲンブロスタン
酸の変性され、従って代謝的に安定な類縁体は、意想外に重要な生物学的作用を
有し、この際構造変化は、生物学的作用の作用時間並びに選択性を高める目的を
有することが判明した。
本発明は、一般式I:
〔式中XはF、Cl又はBrを表わし、R1は基cH2oH又ロアルキロアルキ
ル−ル−、フェナシル又ハへテロ環基(ここでYは直接結合又はC1〜4−アル
キル置換されたか又は非置換の炭素原子数1〜5のアルキレン基は酸残基又は基
もの定義を有する)を表わし、Aは−CH2−CH2−又はシス−CH=CH−
基を表わし、Bは−CH2−CH2−又はトランス−CH=CH−又は−CミC
−基を表わし、Wはエチレンジオキシメチレン基又は遊離の又は官能的に変えら
れたヒPロキシメチレン基ヲ表わし、ここでOH基はα−又はβ−位であってよ
<、D及びEは一緒になって直接結合を意味するか又はDは場合により弗素原子
で置換されていてよい炭素原子数1〜10の直鎖又は分枝鎖のアルキレン基を表
わし、Eは酸素原子、硫黄原子、直接結合、−CミC−結合又は−CR6=CR
7−基を表わし、R6及び獅は異なるもので、水素原子、塩素原子又はアルキル
基を表わし、R4は遊離の又は官能的に変えられたヒドロキシ基を表わし、R5
は水素原子、アルキル−、メトキシ−アルキル基、ハロゲン置換アルキル−、シ
クロアルキル−1場合により置換されたアリール−又はへテロ環式基を表わすか
又はR2が一水素原子である場合には、生理学的に認容性の塩基とのその塩を表
わす〕の11−ハロゲン−ゾロスタン誘導体に関する。
1式の11−位のハロゲン原子はα−位でもβ−位でもあってよい。
アルキル基R2としては、炭素原子数1〜1oの直鎖又は分枝鎖のアルキル基が
これに該当し、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、1−
ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘゾチル、デシルである。アルキ
ル基−は、場合によっては、ハロゲン原子、アルコキシル基、置換又は非置換の
アリール−もしくはアロイル基、・クアルキルアミノ及びトリアルキルアンモニ
ウムの1−以上で置換されていてよく、この際1個の置換が有利である。置換外
とじては、例えば弗素、塩素又は臭素、フェニル、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、メトキシ、エトキシが挙げられる。有利なアルキル基R2としては、炭素
原子数1〜4のもの例えばメチル、エチル、プロピル、ジメチルアミノゾロビル
、イソブチル、ブチルが挙げられる。
アリール基R2としては、置換された又は非置換のアリール基例えばフェニル、
1−ナフチル及び2−ナフチルが挙げられ、これらはそれぞれ、ハロゲン原子1
〜3個、1個のフェニル基、炭素原子数1〜4のアルキル基1〜3W、1個のク
ロルメチル−、フルオルメチル−、トリフルオルメチル−、カルゼキシルー、ヒ
Fロキシー又は炭素原子M1〜4のアルコキシ基で置換されていてよい。フェニ
ル環の3−及び4−位の置換外は例えば3位の弗素、塩素、アルコキシ又はトリ
フルオルメチル又は4位のヒドロキシである。
シクロアルキル基D2は、環内に3〜10個有利に5個及び6個の炭素原子を有
していてよい。環は、炭素原子数1〜4のアルキル基で置換されていてよい。例
エバシクロペンチル、シクロヘキシル、メチルシクロベキシル及びアダマンチル
が挙げられる。
ヘテロ環式基R2としては、少なくとも1個のへテロ原子有利に窒素、酸素又は
硫黄を含有する5員及び6員のへテロ環がこれに該当する。例としては、2−フ
リール、3−チェニル、2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、オキサシ
リル、チアゾリル、ピリミジニル、ヒリタシニル、ピラジニル、3−フリール、
3−チェニル、2−テトラゾリル等が挙げられる。
酸残基R5としては生理学的に認容性の酸残基がこれに該当する。有利な酸は、
脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族及びヘテロ環系に属する炭素原子数1〜1
5を有スる有機カルボン酸及びスルホン酸である。これらの酸は、飽和、不飽和
及び/又は多塩基性及び/又は常法で置換されていてよい。置換外の例としては
、アルキル−、ヒドロキシ−、アルコキシ−、オキソ−又はアミ7基又はハロゲ
ン原子が挙げられる。例えば次のカルボン酸が挙げられる:ギ酸、酢酸、プロピ
オン酸、酪酸、イソ酪酸、ノ々レリアン酸、イソノ々レリアン酸、カシロン酸、
エナント醐、カプリル酸、ペラルザン酸、カプリン酸、ウンデシル酸、ラウリン
酸、トリデシル酸、ミリスチン酸、ペンタデシル酸、トリメチル酢酸、ジエチル
酢酸、t−ブチル酢酸、シクロプロピル酢酸、シクロペンチル酢酸、シクロヘキ
シル酢酸、シクロプロノぞンカルゼン酸、シクロヘキサンカルダン酸、フェニル
酢酸、フェノキシ酢酸、メトキシ酢酸、エトキシ酢酸、モノ−、ジー及びトリク
ロル酢酸、アミノ酢酸、ジエチルアミノ酢酸、ピペリジノ酢酸、モルホリノ酢酸
、乳酸、コハク嗜、アジピン酸、安息香酸、ハロゲン−、トリフルオルメチル−
、ヒドロキシ−、アルコキシ又はカル2キシルで置換された安息香酸、ニコチン
酸、イソニコチン酸、7ランー2−カルゼン酸、シクロペンチルプロピオン酸。
特に有利なアシル基としては、10個までの炭素原子を有するものがこれに該当
する。スルホン酸としては、例えば次のものがこれに該当する:メタンスルホン
港、エタンスルホン酸、イソプロノξンスルホン酸、β−クロルエタンスルホン
酸、ブタンスルホン酸、シクロペンタンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸
、ペンゾールスルホン酸、p−ドルオールスルホン酸、p−クロルベンゾールス
ルホン酸、N、N−ジメチルアミノスルホン酸、N、N−ジエチルアミノスルホ
ン酸、N、N−ビス−(β−クロルエチル)−アミノスルホン酸、N、N−ジイ
ソブチルアミノスルホン酸、N、N−ジブチルアミノスルホン酸、ピロリジノ−
、ピペリジノ−、ピペラジノ−1N−メチルぎベラシノー、及びモルホリノスル
ホン酸。
W及びR4中のケト−及びヒドロキシ基は、官能的に、例えばエーテル化、エス
テル化並びにケタール化により変えられていてよく、この際、W中の変えられた
ヒドロキシ基もα−位又はβ−位であってよい。
エーテル及びアシル基としては、当業者に公知の基がこれに該当する。離脱容易
なエーテル基例えばテトラヒドロピラニル−、テトラヒドロピラニルー、α−エ
トキシエチル−、トリメチルシリル−、ジメチルシリル−1t−ブチル−シリル
−及びトリベンジル−シリル基が有利である。アシル基としては、R3に対して
記載と同じもの例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル及びベンゾイルが挙げ
られる。
アルキル基R5としては、炭素原子数1〜10殊に1〜6の直鎖及び分枝鎖の飽
和及び不飽和のアルキル基有利に飽和のものが挙げられ、これは場合によっては
置換又は非置換のアリール基で置換されていてよい。
例えば次のものが挙げられる:メチルー、エチル−、プロピル−、ブチル−、イ
ソブチル−1t−ブチル−、ペンチル−、ヘキシル−、ヘゾチルー、オクチル−
、ゾテニルー、イソゾテニルー、プロペニル−、ペンテニル−、ベンジル−1m
−及びp−クロルベンジル基。
アルキル基R5がハロゲンで置換されている場合は、ハロゲンとしては弗素、塩
素及び臭素がこれに該当するO
シクロアルキル基R5は、環内に3〜10個有利に3〜6個の炭素原子を有して
いてよい。甲は、炭素原子数1〜4のアルキル基で置換されていてよい。例とし
ては、シクロゾロビル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチ
ル−シクロヘキシル及びアダマンチルが挙げられる。
置換又は非置換のアリール基R5としては例えば、それぞれ1〜3個のハロゲン
原子、1個のフェニル基、炭素原子f&1〜4のアルキル基1〜3個、1個のク
ロルメチル−、フルオルメチル−、トリフルオルメチル−、カル2キシル−、ア
ルコキシ−又はヒドロキシ基で置換されていてよいフェニル、1−ナフチル及び
2−ナフチル基がこれに該当する。フェニル環の3位及び4位の置換分は弗素、
塩素、アルコキシ又はトリフルオルメチルが有利であるか又は4位はヒドロキシ
基が有利である。
ヘテロ環式基R5としては、1個のへテロ原子有利に窒素、酸素又は硫黄を含有
している5員及び6員のへテロ環がこれに該当する。例としては、2−フリール
、2−チェニル、2−ピlJジル、3−ビリ)ル、4−ピリジル、オキサシリル
、チアゾリル、ピリミジニル、ビリグジニル、ピラジニル、3−フリール、3−
チェニル等が挙げられる。
アルキレン基りとしては、場合によって弗素原子により置換されていてよい炭素
原子数1〜10殊に1〜5の直鎖又は分枝鎖の、飽和及び不飽和のアルキレン基
がこれに該当する。例としては、メチレン、フルオルメチレン、クロルオルメチ
レン、エチレン、1.2−プロピレン、エチルエチレン、トリメチレン、テトラ
メチレン、ペンタメチレン、1,1−クロルオルエチレン、1−フルオルエチレ
ン、l−メチルテトラメチレン、1−メチル−トリメチレン、1−メチレン−エ
チレン、1−メチレン−テトラメチレンが挙げられる。
造塩のために、当業者にとって生理学的に認容性の塩の形成に公知であるような
無機又は有機塩基が好適である。例としては、水酸化アルカリ例えば水酸化ナト
リウム、同カリウム、アルカリ土類金萬水酸化物例エバ水酸化カルシウム、アン
モニア、アミン例えばエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N−
メチルグルカミン、モルホリン、トリス−(ヒドロキシメチル)−メチルアミン
等が挙げられる。
更に、本発明は、一般式Iの本発明にょる11−ハロゲン−ゾロスタン誘導体の
製法に関し、これは、公知方法で、一般式■:
OH
し、A、B、D、E、R1,R,R,、R5,X、Y及びWは前記のものを表わ
し、R4及びW中の遊離OH基は場合によっては保護されている〕の化合物を、
a) )リフエニ、11/ホスフィン/Cα4.C2α6.C2Br2α4゜叫
又はCB r 4との反応により直接、相応する11β−クロル又は11β−ゾ
ロム誘導体に変えるか、b)場合によりハロゲン化されたアルキル−又はアリー
ルスルホン酸クロIJ p又は同無水物との反応により、かつ引続きハロゲン化
物との反応により相応する11β−ハロゲン化合物に変じるか又は、
c)テトラヒドロフラン中のジエチルアゾジ力ルゼキシレート/トリフェニルホ
スフィン/亜鉛−)シレートとの反応により相応する11β−トシロキシ誘導体
に変じ、これをフルオリドー、クロリド−又はブロミr塩と反応させて相応する
11α−ハロゲン化合物ぞン酸誘導体に変じ、場合により、引続き存在する保護
基を離脱させることよりなる(W、C,ステイル(Still)等によるテトラ
ヘドロン・レタース(T*trahedronLetters) 4461頁(
1982年)参照〕。
トリフェニルホスフィン/Cα41C2α61CBr4又はC2Br2α4との
反応は自体公知の方法で、例えば溶剤としての無水アセトニトリル又はピリジン
中で行なう。このillじるO−)リフェニルホスホニウム塩の空間要求量が大
きいので、9α、11α−ジオールにおいて、差当り僅かに障害された11α−
ヒドロキシ基が反応する。15α−ヒドロキシル基の選択的保護は、9α、11
α、15α−トリヒドロキシブロスタン酸エステル中の9α、11α−ヒドロキ
シル基のフェニルホウ酸エステルのアシル化により達成される。
空間を要求する置換分が15位又は殊に16位に存在する際に、選択的に差当り
11α−ヒドロキシル基のみカトリフェニルホスフイン/Cα4.C2α6.
CBr4もしくはC2Br2α4と反応するので、11α−ヒドロキシル基の保
護も余計である。このことは、特定の限縮と些に、一般式Hの化合物とトリフェ
ニルホスフィン/アゾエステル/Zn−)シレート並びに活性スルホン酸誘導体
との反応にもあてはまる。この反応は、自体公知の方法で場合によってハロゲン
化されたアルキル−又はアリールスルホン酸クロリド又は同無水物を用いて、ア
ミン例えばピリジン、4−ジメチル7ミノビリジン又はトリエチルアミンの存在
で、−20〜+100℃の温度で実施される。イオン性ハロケン化物例エバ、有
利にテトラブチルアンモニウムフルオリト、CmF、テトラブチルアンモニウム
クロリP、 Ltα、 LtBr又はテトラゾチルアンモニウムプロミドでの1
1α−又は11β−スルホネートの親核性置換は、不活性溶剤、例えばジメチル
ホルムアミP1アセトニトリル、ヘキサメチル燐酸トリアミド、テトラヒドロフ
ラン中で、0℃〜80℃の温度で進行する。
1個又は双方のヒドロキシル基が選択的に保護されている9α−アシロキシ−も
しくは9α、15α−ジ−アシロキシ誘導体の合成のために、有利に差当り西ド
イツ特許出願公開第3107100号明細書記載の11α−テトラヒドロビラニ
/I’−13−t−ブチル−ジメチル−シリルエーテル−コレイーラクトンから
出発し、DIRAH−i1元、ウィティヒー還元(Wittlg −R@duc
tion)、CH2N2−エステル化及び9−ヒドロキシル基のO−ベンゾイル
化を用いて上の連鎖を合成するのが有利である。弗素化物を用いるシリル基の離
脱、13−アルコールを酸化して13−アルデヒドニスルこと並びに置換された
ホルネルーウィティヒー試薬(Horner −Wlttlg −R@agen
zisn) を用いるウィティヒ反応により、次いで下の連鎖が形成される。最
後に、Na BHaを用いる15−ケト基の還元及び引続(エピマー分離により
、9α−ベンゾイル化された11α−テトラヒドロピラニル(THP)−15α
−アルコールが生じる。
16−位の置換分の場合、例えば16.16−シメチルハロゲンの場合に、11
α−THP−基を酢酸−H2O−THFを用いて離脱させ、9α−ベンゾイルオ
キシ−11α、15α−ジヒドロキシ−16,16−シメチルプロスタン酸メチ
ルエステルに直接トリフェニルホスフィン−アゾエステル−亜鉛−)シレートラ
反応させて9α−ベンゾイルオキシ−11β−トシルオキシ−15α−ヒドロキ
シ−16,16−、)メチルブロスタン酸メチルエステルにする。
15α−ヒドロキシル基が相対的に障害されていない場合は、選択的に11α−
THP−基を離脱する前に、このヒドロキシル基を同様にベンゾイル化して9α
、15α−ジ−ベンゾイルオキシ−11α−THP−ブロスタン醗メチルエステ
ルにすべきであり、次いで、相応する11β−ハロゲン−又は11β−トシルオ
キシ誘導体に変じることができる。
R1が−CH0又は−CH20H基である一般式Iの化合物に還元することは、
エステル又はカルゼン酸の還元に好適な還元剤例えばジイソジチルアルミニウム
とPリド又はリチウムアルミニウムヒドリド中で実施される。
溶剤としてはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ドル
オール等が使用される。反応温度は一り0℃〜使用溶剤の非点特に0〜30℃に
広がる。
官能的に変えられたヒドロキシ基の遊離は、公知方法で行なう。例えば、ヒドロ
キシ保護基例えばテトラヒドロ7ラニル基の離脱は、有機酸例えば蓚酸、酢酸、
プロピオン酸等の水溶液中、又は無機酸例えば塩酸の水溶液中で実施される。溶
解度の改良のために、水と混ざりうる不活性宥機溶剤を添加するのが有利である
。
好適な有機溶剤の例はアルコール例えばメタノール及びエタノール、エーテル例
えばジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒドロ7ランである。テトラヒド
ロアランを使用するのが有利である。離脱は、20〜80℃の温度で実施するの
が有利である。
アシル基の鹸化は、例えばアルコール中又はアルコールの水溶液中のアルカリ金
属又はアルカリ土類金属の炭醸塩又は同水酸化物を用いて行なう。アルコールと
しては、脂肪族アルコール例えばメタノール、エタノール、ブタノール等、有利
にメタノールがこれに該当する。アルカリ金属炭醐塩及び同水酸化物としてはカ
リウム及びナトリウム塩が挙げられる。カリウム塩が有利である。
アルカリ土類金部炭酸塩及び同水酸化物としては、例えば炭酸カルシウム、水酸
化カルシウム及び炭酸ノ々リウムが好適である。反応は一10℃〜+70℃有利
にとって公知の方法で行なう。1−力ルデキシー化合物は例えばジアゾ炭化水素
と公知方法で反応させる。
ジアゾ炭化水素を用いるエステル化は、例えば、不活性溶剤特にジエチルエーテ
ル中のジアゾ炭化水素の溶液を同じ又は他の不活性溶剤例えば塩化メチレン中の
カルゼキシ化合物と混合することによって行なう01〜30分の反応終了後に、
溶剤を除失し、エステルを常法で精製する。ジアゾアルカンは公知であるか又は
、公知方法で製造することができる〔オルガニック・リアクションズ(Org、
Reactions) 第8巻389〜394頁(1954年)参照〕。
1−位のオキサゾリン基の導入は、西Pイツ特許出頓公開第31.15997号
明wi書に記載の方法で行なう。
知の方法で行なう。例えば、1−カルダキシ化合物を適当な塩基例えばぎリジン
、DMAP、)リエチルアミンの存在で、不活性溶剤中でジシクロへキシル力ル
〆ジイミPと共に相応する了り−ルヒPロキシ化合物と反応させる。溶剤として
は、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、酢酸エステル、テトラヒドロ
フラン、有利にクロロホルムがこれに該当する。反応は、−30℃〜+50℃の
温度有利に10℃で実施する。
1次生成物中に含有されるC−C−二重結合を還元すべき際には、水素化を公知
方法で行なう。
5.6−二重結合の水素化は公知方法で、低温、有利に約−20℃で、水素雰囲
気中、貴金属触媒の存在で実施する。触媒としては、例えば、木炭上の10%・
臂ラジウムが好適である。
5.6−及び13.14−二重結合を水素化するためには、高めた温度有利に約
20℃で操作する。
R2が水素原子である一般式Iのプロスタグランジン誘導体は、適当量の相応す
る無機塩基で中和下に塩に変じることができる。例えば、相応するPG−酸を、
化学当量の塩基を含有する水中に溶かす際に、水の蒸発又は水と混ざりうる溶剤
例えばアルコール又はアセトンの添加の後に、固体の無@塩が得られる。
常法で行なうアミン塩の製造のために、PG−酸を例えば適当な溶剤例えばエタ
ノール、アセトン、ジエチルエーテル、アセトニトリル又はペンゾール中に溶か
し、少なくとも化学当量のアミンをこの溶液に添加する。この際、この塩は、通
例固体形で沈殿するか又をまず、3級アミン例えばトリエチルアミンの存在で、
クロルギ酸イソブチルエステルを用いて混合無水物に変じる。この混合無水物と
相応するアミドのアルカリ金叫塩又はアンモニア(R3= H)との反応は、不
活性溶剤又は溶剤混合物例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミP中で、−30℃〜+60℃有利に
0℃1つの可能性は、遊離ヒドロキシ基が場合により中間的に保護された一般式
■の1−カルゼン酸(R2=H)と一般式■:
0=C=N−R,(r[)
〔式中R3は前記のものを表わす〕の化合物との反応である。
一般式1(R2=H)の化合物と一般式■のイソシアネートとの反応は、場合に
よっては、3級アミン例えばトリエチルアミン又はピリジンの添加のもとに行な
う。この反応は、溶剤なしで、又は、不活性溶剤有利にアセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、アセトン、ジメチルアセタミド、塩化メチレン1.ジエチルエー
テル、ドルオール中で、−80℃〜100℃有利に0〜30℃の温度で行なうこ
とができる。
出発化合物がブロスタン基中にOH基を含有する場合は、このOH基も反応する
ことができるから、この場合にはこれが有利に噛脱容易なエーテル−又はアシル
基で中間的に保護されている出発物質から出発するのが有利である。
出発物質として使用される、15位に保護されたヒドロキシ基及び遊離ヒドロキ
シル基としてのR4を有する一般式Hの化合物は例えば、■成
品
9α、11α、15α−トリヒPロキシプロスタン酸エステル([V)にフェニ
ルホウ酸を反応させ(T、I。
ベルン(Perun)、1.R,マルチ/(Martin) 及びR,S。
イーガン(Egan) による、ジャーナル・オブ・オルガニック参ケミストリ
イ(J、 Org、 Chem) 39.1490頁(1974年)参照〕、次
いで、選択的に、15−ヒドロキシ基をアシル化することにより製造することが
できる。W=エチレンジオキシに関しては、■は、15−ケト−トランス−八
−系のケタール化により容易に入手しうる〔西Pイツ特許出頓公開第24341
33号参照〕。
P G D2−誘導体と比較して、この新規11−ハロゲン−ゾロスタブランジ
ンは大きい安定性で優れている。
一般式Iの新規11−ハロゲン−ブロスタン誘導体は、類似の作用スペクトルで
著るしく改良され(高い特異性)、かつ特に相応する天然プロスタグラン、ジン
より長い作用を有するので、重要な医薬品である。
本発明による作用物質は、胃噸分泌を抑制し、細胞保護及びかいよう治療作用を
示し、従って非ステロイド系消炎物質(プロスタグランジン合成抑制剤)の不所
望の結果に対向する作用をする。これらは、気に、肝臓及び膵臓において細胞保
護作用をもする。
前記化合物のいくつかは、前記の抗増殖特性を示すかもしくはメタスターゼ形成
(Metastasenblldung)を阻止する。
この化合物のいくつかは、血圧降下性の、心臓脈動障害における調整作用をし、
これから生じる硬化可能性を伴なう血小板凝固を阻止する。この新規プロスタグ
ランジンは、例えばβ−遮断剤及び糖尿病薬と組合せても使用できる。
新規プロスタグランジン誘導体は、1回の経腸又は非経腸適用により、月経を誘
発するか又は妊娠を中絶するのに好適である。これらは、更に、雌哨乳動物例え
ばウサギ、牛、馬、豚等の性同期の同期化のために好適である。更に、本発明の
プロスタグランジン誘導体は、診断又は治療手術のための準備としての子宮頚−
管拡張のために好適である。
本発明による抗受胎作用物質の良好な組織特異性は、他の平滑筋組織例えばモル
モット回腸又は摘出ウサギ気管(ここでは、天然プロスタグランジンによるより
も著るしく低い刺激が認められる)での実験に好適である。本発明による物質は
、気管支けいれん抑制作用もする。更に、鼻粘膜のはれを引く作用をする。
この新規プロスタグランジン−類縁体は強い黄体退縮作用をし、即ち、黄体退縮
を起こすために、相応する天然のプロスタグランジンにおけるよりも奢るしく菫
かな適用量で充分である。
殊に経口又は膣内適用により流産を起こさせるためにも、天然のプロスタグラン
ジンに比べてこの新規プロスタグランジン類縁体は著るしく僅かな量が必要であ
る。
麻酔ラッテ及び摘出ラッテ子宮における等張圧子宮収縮の記録の際に、本発明の
物質は、天然プロスタグランジンよりも著るしく有効であり、その作用は長く保
持されることが明白である。
医学的使用のために、この作用物質を吸入、経口、非経腸又は局所的(例えば膣
内)適用に好適な形に変えることができる。
吸入のためには、有利にエーロゾル溶液(λrosol16−sung)が製造
される。
経口適用のためには例えば錠剤、糖衣九又はカプセルが好適である。
非経腸適用のためには、無菌の注射用水性又は油性溶液が使用される。
膣内適用のためには、例えば坐剤が好適であり慣用である。
従って、本発明は、一般式■の化合物及び慣用の助剤及び担持剤を基礎とする医
薬品に関する。
本発明による作用物質は、ガレヌス製剤に公知の、かつ慣用の助剤と組合せて、
例えば流産を起こさせるため、周期調節のため、出産開始のため又は高血圧症の
治療のためにの製剤の製造のために使用される。これらの目的のため及びその他
の用途のために、これらの製剤は、この活性化合物0.01〜50ダを含有して
いてよい。
次に実施例につき本発明を詳説するが、これにより本発明が限定されるものでは
ない。
例1
(5Z−13E)−9α、15α−ジヒドc+キシー11β−クロル−16,1
6−シメチルー5,13−プロスタジエン酸
a) (sz、1 ag)= 9 α 、li α 、15 α −ト ジヒド
ロキシ−16,16−シメチループロスタジエン虐−メチルエステル100%’
(0,25mモル)を無水アセトニトリル−ピリジン(1:1)20mJ中に溶
かし、Cαa O,5rrlをこれに加え、−8℃まで冷却した。
次いで、ビリリン−アセトニトリル(9:1)10d中のトリフェニルホスフィ
ン0.262p(1mモル)の溶液を加え、反応混合物を攪拌下に徐々に24℃
まで加温し、24℃で更に16時間放置する。ドルオール10ゴの添加の後に、
蒸発させ、残分をCH2CL23゜ゴ中に溶かし、飽和NILHCo3溶液25
ゴで振出し、水溶液をCH2α2で後抽出する。乾燥(Na 2 SO4) 及
び蒸発の後に、残分をドルオール15m1中に溶かし、シリカゲル100gのク
ロマトグラフィにかけると、トルオ−ルー酢酸エステル(9:1)での溶離によ
り、9α。
15α−ジヒドロキシ−11β−クロル−16,16−シメチループロスタジエ
ン酸メチルエステル54m9(52%)が得られた。
b) このメチルエステル54m9をメタノール15プ中に溶かし、0.5 N
KOH溶液1rnノを0℃で加え、23℃で72時間攪拌し、蒸発濃縮させ、
H2O及び固体クエン酸を加え、CH2α2で抽出すると、表題化合物の淡褐色
油状物45.8rn9(88%)が得られ、これは薄層クロマトグラフィで単一
であった。
IR(膜): 615,950,1065,1205゜1360,1380,1
710.2920 = 2960/cIrL。
例2
(5Z、13F)−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−ブロム−16,16
−シメチルー5,13−プロスタジエン酸
(5Z、13E)−9α、11α、15α−トリヒドロキシ−16,16−ジメ
チル−プロスタジエン酸−メチルエステル10014’(0,25mモル)を、
例1と同様に、無水アセトニトリル−ビリ・ジン(1:1)中で、トリフェニル
ホスフィン及びC2B r2CL4と反応させ、メチルエステルを鹸化すると、
約30%の全収率で表題化合物が得られた。
例3
(5Z、13K)−9(!、15(It−ジヒドロキシ−11α−クロル−16
,16−シメチルー5,13−プロスタジエン酸
&)無水トリ、t−ル1ooy中の(5Z、13E)−9α−ベンゾイルオキシ
−11α、15α−ジヒドロキシ−16,16−シメチルー5,13−プロスタ
ジエン酸メチルエステル2,5.9(5mモル)に24℃で、トリフェニルホス
フィン6、s8g(25mモル)及び亜鉛トシレー)L2Ji’(3mモル)を
加え、引続き、徐々に、25分間に、アゾジカルゼン酸ジエチルエステル3.9
3 ml (25mモル)を攪拌下に添加する。更に、24℃でなお1時間撹拌
し、H2O100mlを添加し、エーテル400ゴで2回抽出し、飽和Na(J
−溶液で中性になるまで洗浄し、この溶液をMgSO4で乾燥させた。蒸発後に
洩分を、ヘキサン−エーテル(4:1、次いで1:1)を用いてシリカゲル25
0gのカラムリクロマトグラフイにかけると、(5Z、13E)−9α−ベンゾ
イルオキシ−11β−トシルオキシ−15−ヒドロキシ−16,16−・クメチ
ルーゾロスタジエン酸メチルエステル1,733.153%)カ得うしたO
b)前記11β−トシルオキシ化合物250m9(0,38mモル)の溶液を、
無水DMF11.3d中で、無水塩化リチウム161〜と共にアルビン下に65
℃に4時間加熱し、冷却し、氷冷飽和Naα−溶液200ゴを加える。エーテル
400dで抽出の後に、乾燥(Na2804 )させ、蒸発濃縮させ、残分なシ
リカゲル100gのクロマトグラフィにかけた。ヘキサン−エーテル(1:1)
を用いる溶離により、所望の11α−クロル化合物139.3m9(70,5%
)が得られた。
C)鹸化のために、前記化合物128.8’WをH20/CH。
OH5mJ中の過剰のKOHと共に24℃で3時間攪拌し、蒸発させ、水性クエ
ン酸を加え、塩化メチレンで抽出した。ヘキサン−酢酸エステルを用いるシリカ
ゲルでのクロマトグラフィにより、表題化合物的70rn9が得られた。
IR(膜): 840,975,1365,1385゜1407.1455,1
710,2870.2940.2960は 。
d) a)ノ出発物質として記載の(5Z、13E)−9α、15α−シヘンゾ
イルオキシー11α−ヒドロキシ−16,16−シメチルー5.13− プロス
タジエン酸メチルエステルは西ドイツ特許出願公開第3106149号明細書の
記載と同様に、(5g)−9α−ベンゾイルオキシ−11α−テトラヒドロビラ
ン−2−イルオキシ−2β−ホルミル−13,14,15,16,,17,18
,19,20−ツルー5−プロステン酸メチルエステルと2−(1,1−−/7
メチルペンチル)−2−オキソエタンホスホン酸ジメチルエステルとのホルネル
ーウイティヒ反応、NaBH4−還元、15−エピマー分離及び酢酸−H2O−
T HFを用いる11α−テトラヒドロピラニルオキシ−保護基の:余去により
製造した。
例4
(5Z、13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11α−ブロム−16,16
−シメチルー5,13−プロスタジエン酸
処方3b)と同様にして、(5Z、13E)−9C1−ベンゾイルオキシ−11
β−トシルオキシ−15α−ヒドロキシ−16,16−シメチルゾロスタシエン
t’lkメチルエステルと無水DMF中の無水臭化リチウムとの反応により、(
5Z、13E) −9α−ベンゾイルオキシ−11α−“ブロム−15α−ヒド
ロキシ−16、i 6−シメチループロスタジエン醗メチルエステルを製造した
。
メタノール−H2O中の3〜4当看の水酸化リチウムを用いる注意深い鹸化(7
時間、24℃)、クエン酸での酸性化、CH2α2での抽出により、シリカゲル
でのクロマトグラフィの後に、純粋な(5Z、13E)−9α、15α−ジヒド
ロキシ−11α−ブロム−16,16−シメチルプロスタジエン酸が得られた。
例5
(5z、13E)−9(K、15d−ジヒ)’ o キシ−11α−フルオル−
16,16−シメチルー5,13−プロスタジエン酸
a)(5Z、13K)−9α−ベンゾイルオキシ−11β−トシルオキシ−15
α−ヒPロキシー16,16−シメチルー5,13−プロスタジエン酸メチルエ
ステル1.34.!i’(2,05mモル)をア七トン75ゴ中に溶かし、TH
F中の無水テトラブチルアンモニウムフルオリPの溶液7.364(7,4mモ
ル)を加え、24℃で96時間攪拌する。後処理の後に、ヘキサン−x−7−ル
(4:1次いで1:1)を用イSL02150gのクロマトグラフィにかけると
、純粋な(5Z、13E)−9α−(ンゾイルオキシー11α−フルオル−15
α−ヒドロキシ−16,16−シメチルー5,132G
−ゾロスタジエン峨メチルエステル154■(15%)が単離された。
b) KOH/メタノ−/’/H20を用いる例5 a)で製造したメチルエス
テルの鹸化(24”Cで4時間)、後処理及びヘキサン−酢酸エステルを用いる
5j02でのクロマトグラフィにより、純粋な(5Z 、13E)−9α。
15α−ジヒドロキシ−11α−フルオル−16,16−シメチルー5.13−
プロスタジエン着が得られた。
例6
(5Z 、13E)−9α−ヒドロキシ−11β−クロル−15,15−エチレ
ンジオキシ−16−フエツキシー17,18,19.20−フルー5,13の(
5Z、13K)−9α、11α−ジヒドロキシ−15,15−エチレンジオキシ
−16−フエツキシー17.18,19.20−フルー5,13−プロスタジエ
ン酸メチルエステル〔W、スクノ々う(Skuballa)等によるジャーナ/
L/Φオブ・メディカルeケミストリイ(J、 Mad、 Ch@m、 ) 2
1. 443頁(tc+7s缶)参照)0.8939g(2mモル)及びCCl
40.97 ml (10mモル)の溶液に、24℃で攪拌下に、無水アセトニ
トリル−ピリジン(1:1)35ml中のトリフェニルホスフィン1.31.!
i’(5mモル)の溶液を2時11jにわたり温布し、24℃で1夜撹拌した。
ドルオールの添加下に蒸発の後に、残分を、トルオ−ルー酢酸エステルを用いて
シリカゲル60gのクロマトグラフィにかけると、表題化合物o、sag(57
%)が得られた。
IR(膜): 690.755,950,980,1050.1080,117
4.144’0゜1455.1495,1590,1600.1735.289
0.2950鋼 。
例7
(5Z、13K)−9a、tsα−ジヒドロキシ−11β−クロル−16−フエ
ツキシー17.18゜19.20−ツルー5.13−プロスタジエン酸a)(5
Z、13E) 9α、11β−クロル−15,15−エチレンジオキシ−16−
フェノキシー17.18,19.20−ツルー5,13−プロスタジエン酸メチ
ルエステル400#(lrnモル)をメタノール100d中のp−)ルオールス
ルホン醗工水和物30〜と共に24℃で24時間撹拌し、これに更に、p−ドル
オールスルホン酸・水和物30■を加え、再び24℃で24時間攪拌した。蒸発
の後に、残分をCH2−及び氷冷NaHCO3−溶液と共に振り、CH2Cl2
で後抽出し、このCH2α2−抽出物を乾燥させ(Na2804 ) 、蒸発さ
せると、粘稠性油状物380rn9が得られた。
メタノール60プ中に溶解の後に、0℃でNaBH4909を徐々に加え鷹拌下
に還元し、最後に少量の酢酸で中和し、蒸発させた。CH2α2及び氷冷NaH
CO3−溶液を用いる後処理の後に、粗生成物360〜が得られた。トリオ−ル
ー酢酸エステル(9:1)を用いるSIO2100gでのクロマトグラフィによ
り、純粋な15α−エピマー123、智、15−エピマー混合物89グ及び最後
に純粋な15β−エピマー128■が得られた。
b)メタノール20ゴ中のQ、 5 NKOHld を用いるα−エピマー65
rR9(0,15mモル)の鹸化(24℃、48時間)により、蒸発及びクエ
ン酸/CH2α2での後処理の後に、表題化合物35rn9(55,7%)が得
られた。
IR(膜): 695,760,975,1040,1080.1175.12
45,1460.1500.1710.2870,2930、−1゜
例8
(5Z、13E)−11β−クロル−9α、15α−ジヒドロキシ−16,19
−ジメチル−5,13(5Z、13E)−(8R,9S、IIR,12R、xs
s、t6gs)−9,15−ジペンゾイルオキシ−11−ヒドロキシ−16,1
9−ジメチル−5゜13.18−プロスタトリエン酸−メチルエステル342号
を例1に記載の処方により、そこに記載の混合物5.631nl並ヒにトリフェ
ニルホスフィン29811141、アセトニトリル3.6 ml及びピリジン0
.54中(温布時間1.5時間)、室温で19時間反応させる。ヘキサン/酢酸
エステル(5:1)を用いるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによる精製
の後に、11β−クロル化合物323rn9が得られた。
rR(膜): 1737.1720.1601.1584.1491,1272
,973,712/鹸化のために、前記の11β−クロル化合物294叩を、例
1に記載の水酸化カリウム/水/メタノールー混合物4.734と、室温で22
.5時間反応させた。溶離剤としての酢酸エステルを用いるシリカゲルでのカラ
ムクロマトグラフィによる精製の後に、表題化合物118m9が得られた。
IR(膜): 3400(広)、2730.2650.1709.973/cI
rL0
例9
(5Z 、13K)−11β−7A/オル−gα、15α−ジヒドロキシ−16
,19−ジメチル−5,1ピリジン0.7ml中の(5Z、13E)−9d、1
5α−ジペンゾイルオキシ−11α−ヒドロキシ−16,19−ジメチル−5,
13,18−プロスタトリエン酸メチルエステル430 TI9の溶液に0℃で
アルゴン% 下K 、p−ドルオールスルホニルクロリド273ダを加え、13
時間、後攪拌した。引続き、反応混合物に水0.4コを加え、2時間、後攪拌し
、エーテルで稀釈し、水で、冷5%硫酸各lQmlで2回、水lQml。
飽和炭演水素ナトリウム溶液10iノで、かつ、水でも3回洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、濃縮乾個させた。更に精製することなしに次の工程で使用
される11α−トシレート514〜が得られた。
IR(膜): 1737,1718,1601,1584.1492.1363
,1273.1178.970,910,713/傭。
前記の11α−トシレート503m9をアセトン23゜9 ml中に溶かし、室
温で、アルザン気下に、テトラヒドロ7ラン5+++4中の1Mテトラブチルア
ンモニウムフルオリ)’ 2.39 mlの溶液を1.75時間力;かつて温布
した。42時間後攪拌し、次いで、反応混合物を回転蒸発器中で濃縮し、水30
m/を加え、塩化メチレン各150m1で3回抽出した。集めた有+ilA相を
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮乾個さ
せた。溶離剤としてのへキサン725〜33体エーテルを用いるシリカゲルでの
カラムクロマトグラフィの後に1所望の11β−フルオル化合物280すが相応
するΔ11,12=化合物と混合して得られ、そのうち、2211119を例2
の処方(水噸化リチウム20.5+79、水/メタノール(1: 2 )4.8
ml、室温で17.5時間の反応時間)で鹸化した。この反応条件下で、部分的
なメチルエステル−分解が認められたので、エーテル性ジアゾメタン−溶液での
後鹸化が必要であった。
溶離剤としてのヘキサン/20%エーテルを用いるシリカゲルでのカラムクロマ
トグラフィによる極性オレフィンの一分肩の後に、表題化合・物10’%’が得
られた。
IR(膜): 3400(広)、1722.976/crrL0(5Z、13E
)−11β−クロル−9α、15α−ジヒドロキシ−16、16、19−)リメ
チルー(sz 、13B)−9α、15α−ジペンゾイルオキシ−11α−ヒド
ロキシ−16,16,19−トリメチル−5,13,18−プロスタトリエン酬
メチルエステル316Tn9を例1に記載の処方により、そこに記載の混合物5
.1 d並びにトリフェニルホスフィン269rlと、アセトニトリ# 3.3
d及びビリジ>0.36ゴ中(筒布時間2時間)で、室温で21時間反応させ
た。ヘキサン/酢酸エステル(5:1)を用いるシリカゲルでのカラムクロマト
グラフィによる精製の後に、11β−クロル化合物320■が得られた。
IR(膜): 1735,1720,1601,1584.1490,1271
.975.712/C11L0
鹸化のために、前記の11β−クロル化合物305ダを、例IK記載の水酸化カ
リウム/水/メタノールー混合物9.6 mlと、室温で28.5時間反応させ
た。溶離剤としてのヘキサン150〜100%酢酸エステルを用いるシリカゲル
でのカラムクロマトグラフィによる精製の後に、表題化合物91■が得られた。
IR(膜): 3420(広)、2730,2660.1709 = 9767
CrrL。
閑 姓 :iPI 杏 純 牛
第1頁の続き
■Int、CI、’ 識別記号 庁内整理番号@発明者 シュテユルツエベヒヤ
ー、クラ ドウスーシュテツフエン
0発 明 者 エルガー、ヴアルター ドJイツ連邦共和国 1000 ベルリ
ン 33.クーククスヴエーク 6Jイツ連邦共和国1000 ベルリン 3ふ
ショルレーマー アレー12ベー
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式I: 〔式中XはF、α又はBrを表わし、R1は基 CH20HこでR8は炭素原子 数1〜5のアルキル基であってよはC4〜4−アルキルで置換されたか又は非置 換の炭素原子数1〜5のアルキレン基であってよい)又はは酸残基又は基R2の 定義を有する)を表わし、Aは−CH2−CM 2−又はシス−CH= CH− 基を表わし、Bは−CH−CM−又はトランス−CH=CH−又は−c=c−基 2 離の又は官能的に変えられたヒドロキシメチレン基を表わし、ここでOH基はα −又はβ−位であってよく、D及びEは一緒になって直接結合を意味するか又は Dは、場合により弗素原子で置換されていてよい炭素原子数1〜10の直鎖又は 分枝鎖のアルキレン基を表わし、Eは酸素原子、硫黄原子、直接結合。 −CミC−結合又は−〇R6=CR7−基を表わし、ここで86及びR2は異な るもので、水素原子、塩素原子又はアルキル基を表わし、R4は遊離の又は官能 的に変えられたヒドロキシ基を表わし、R5は水素原子。 アルキル−、メトキシ−アルキル基、ハロゲン置換アルキル−、シクロアルキル −1場合により置換されたアリール−又はヘテロ環式基を表わすか又はR2が水 素原子である場合には、生理学的に認容性の塩基とのその塩を表わす〕の11− ハロゲン−ブロスタン誘導体。 2、 −ff式Iの11−ハロゲン−ブロスタン誘導体を製造するために、公知 方法で、一般式■:A 、B 、D 、E 、R,、R2,R5,R4及びR5 ,R8゜R2,X、Y 及びWは前記のものを表わし、R4及びW中の離船OH 基は場合によっては保護されている〕の化合物を、 a) )リフェニルホスフィン/Cα4、c2C!6、CB r 2α4又はC B r 4 を用いて、直接、相応する11β−クロル−又は11β−ブロム誘 導体に変じるが、b)場合によりハロゲン化されたアルキル−又はアは リールスルホン酸りロリド又へ一無水物との反応及び引続くハロゲン化物との反 応により相応する11β−ハロゲン化合物に変じるか、又は、C)テトラヒドロ フラン中のジェチルアゾジヵルぎキシレート2/トリフエニルホスフイン/亜鉛 −トシレートヲ用い゛C相応する11β−トシルオキシ誘導体に変じ、これをフ ルオリドー、クロリド−又はブロミP塩と反応させて相応する11α−ハロゲン プロパン酸誘導体にし、場合によっては、引続き存在する保護基を離脱させるこ とを特徴とする、11−ハロゲン−ブロスタン誘導体の製法。 3、請求の範囲1項の化合物1種以上及び慣用の助剤及び担持剤より成る、医薬 品、 4、(52,13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−クロル−16, 16−シメチルー5.13−プロスタジエン酸。 5、(5Z、13E)−9α、15α−ジヒドロキシ′−11β−ブロム−16 ,16−シメチルー5,13−プロスタジエン酸、 6、(5Z、13E)−9α、15α−ジヒ ドロキシ−11α−フルオル−1 6,16−シメチルー5゜13−プロスタジエン酸。 7、(5Z、13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11α−クロル−16, 16−シメチルー5,13−プロスタジエン酸。 8、(5Z、13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11α−ブロム−16, 16−シメチルー5,13−プロスタジエン酸。 9、(5Z、13E)−9α、15α−ジヒ ドロキシ−11β−クロル−16 −フエツキシー17,18.19.20−テトラツルー5,13−プロスタジエ ン酸。 10、(5Z 、 13 E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−クロル −1o + 19−ジメチル−5,13,18−プロスタトリエン酸。 11、(5Z、13K)−9cX、15α−ジヒドロキシ−11β−フルオル− 16,19−ジメチル−5゜13.18−プロスタトリエン酸メチルエステル。 12、(5Z、13E)−9(X、15α−ジヒドロキシ−11β−クロル−1 6,16,19−トリメチル−5,13,18−プロスタトリエン酸。 、13. (5Z、13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−フルオル −16,16−シメチルー5゜13−プロスタジエン酸。 (5Z、13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−フルオル−16−フ ニノキシー17.18.19.20−テトラツルー5+13−プロスタジエン酸 。 (5Z、13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−ブロム−16−フニ ノキシー17.18゜19.20−テトラツルー5,13−プロスタジエン酸。 (52,13E)−9Ct、15α−ジヒドロキシ−11α−フルオル−16− フニノキシー17.18.19.20−テトラツルー5,13−プロスタジエン 酸。 (5Z 、 13F )−9ct 、 15a−シヒ)’oキシー11α−クロ ルー16−フニノキシー17.18゜19.20−テトラツルー5.13−プロ スタジエン酸う (5Z、13E)−9(1,15d −、;7ヒドOキシ−11α−ブロム−1 6−フエツキシー17.18゜19.20−テトラツルー5,13−プロスタジ エン酸。 (5Z’、13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−フルオル−16− メチル−5,13−プロスタジエン酸、 (5Z、13E)−9α、15α−ノ1ニー1’oキシー11β−クロル−16 −メチル−5,13−プロスタジエン酸。 (5Z 、13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−ブロム−16−メ チル−5,13−プロスタジエン酸。 (5Z 、13E )−9α、15α−Jヒ+”nキシ−11α−フルオル−1 6−メチル−5,13−プロスタジエン酸。 (5Z 、13E)−9α、15a−ジヒドロキシ−11α−クロル−16−メ チル−5,13−プロスタジエン酸。 (5Z 、13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11α−ブロム−16−メ チル−5113−プロスタジエン酸。 (5Z、13K)−9α、15α−ジヒ1′ロキシー11α、16−ジフルオル ー5,13−プロスタジエン酸。 (5Z、13E)−9α、15α−ジヒドロキシー11β、16−ジノルオル− 5,13−プロスタジエン酸。 (5Z、13E)−9α、15α−)ヒFo#シー11α−クロル−16−フル オル−5,13−プロスタジエン酸。 (5Z 、13F:)−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−クロル−16− フルオル−5,13−プロスタジエン酸。 (5Z 、13K )−9α、15α−−)ヒFOキシー11α−ブロム−16 −フルオル−5,13−プロスタジエン酸。 ’5Z、13E)−9α、15(X−ジヒl’oキシー11β−ブロム−16− フルオル−5,13−プロスタジエン酸。 (13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11α−フルオルー16.16−シ メチルー13−ブロステン酸。 (13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−フルオル−16,16−シ メチルー13−プロステン酸− (13K)−9α、15α−ジヒドロキシ−11α−クロル−16,16−シメ チルー13−プロステン酸。 (13F ) −9α、15α−ジヒドロキシ−11β−クロル−16,16− ・ジメチル−13−プロステン酸。 (13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11α−ブロム−16,16−シメ チルー13−プロステン酸。 (13E )−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−ブロムー16.16−− jメチル−13−プロステン酸。 (13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11α−フルオル−16−フニノキ シー17.18,19.20−テトラツルー13−プロステン酸。 (13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−フルオル−16−フニノキ シー17.18,19.20−テトラツルー13−プロステン酸。 (13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11α−クロル−16−フニノキシ ー17.18,19゜20−テトラツルー13−プロステン酸。 (13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11β−クロルー16−フニノキシ ー17.18.19゜20−テトラノル′−13−プロステン酸。 (13E )−9α、15α−ジヒドロキシ−11α−ブロムー16−フニノキ シー17.18,19゜20−テトラツルー13−プロステン酸つ(13Fi) −9α、15α−ジヒドロキシ−11β−ブロム−16−フエツキシー17.1 8.19゜20−テトラツルー13−プロステン酸。 (5Z、13E)−9(!、15α−ジヒドロキシー11α−フルオル−x6. ic+−ジメチル−5,13,18−プロスタトリエン酸。 (5Z、13K)−9(2,15(!−ジヒ)oキシ−11α−クロル−16, 19−ジメチル−5,13,18−プロスタトリエン酸、 (5Z 、13E)−9α、15α−ジヒドロキシ−11α−ブロム−16,1 9−ジメチル−5,13,18−プロスタトリエン酸。 (15z、13F)−9α、15111!−ジヒFo#シー11β−ブロム−1 6,19−ジメチル−5,13,18−プロスタトリエン酸。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3325175.4 | 1983-07-08 | ||
DE19833325175 DE3325175A1 (de) | 1983-07-08 | 1983-07-08 | 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
PCT/DE1984/000139 WO1985000367A1 (en) | 1983-07-08 | 1984-07-05 | 11-halogene-prostane derivatives, process for obtaining them and utilization thereof as drugs |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60501813A true JPS60501813A (ja) | 1985-10-24 |
JPH0692362B2 JPH0692362B2 (ja) | 1994-11-16 |
Family
ID=6203809
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59502871A Expired - Lifetime JPH0692362B2 (ja) | 1983-07-08 | 1984-07-05 | 11―ハロゲン―プロスタン誘導体及びその製法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4870104A (ja) |
EP (1) | EP0147461B1 (ja) |
JP (1) | JPH0692362B2 (ja) |
DE (2) | DE3325175A1 (ja) |
WO (1) | WO1985000367A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4983629A (en) * | 1983-07-08 | 1991-01-08 | Schering Aktiengesellschaft | 11-haloprostane derivatives, processes for their preparation and their use as medicinal agents |
DE3325175A1 (de) * | 1983-07-08 | 1985-01-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE4024347A1 (de) * | 1990-07-27 | 1992-01-30 | Schering Ag | Cyclopentanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
US6353014B1 (en) * | 1996-11-12 | 2002-03-05 | Alcon Laboratories, Inc. | 15-ketal postaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
AU5436198A (en) * | 1996-11-12 | 1998-06-03 | Alcon Laboratories, Inc. | 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US6492417B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-12-10 | Alcon Manufacturing, Ltd. | 11-deoxy-16-fluoro-PGF2α analogs as FP receptor antagonists |
US6441033B1 (en) | 1997-12-22 | 2002-08-27 | Alcon Manufacturing, Ltd. | 11β-fluoro 15β-hydroxy PGF2α analogs as FP receptor antagonists |
US20040266880A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-12-30 | Fumie Sato | Antipruritics |
CA2465103C (en) * | 2002-08-09 | 2011-04-26 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Use of a prostaglandin derivative as an anti-pruritic agent |
US7737182B2 (en) | 2002-08-09 | 2010-06-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for xerosis |
JP4477504B2 (ja) * | 2002-11-13 | 2010-06-09 | 大正製薬株式会社 | 鎮痒剤 |
TWI495471B (zh) | 2003-08-12 | 2015-08-11 | R Tech Ueno Ltd | 促進毛髮生長之組成物及方法 |
US20140212441A1 (en) | 2011-06-21 | 2014-07-31 | R-Tech Ueno, Ltd. | Pharmaceutical composition for inflammatory diseases, allergic diseases and autoimmune diseases |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA744758B (en) * | 1973-08-06 | 1975-08-27 | Hoffmann La Roche | Cyclopentane derivatives |
US3997587A (en) * | 1975-06-26 | 1976-12-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | D1- and 8R-9-fluoro-prostadienoic acid derivatives |
JPS6032623B2 (ja) * | 1976-02-13 | 1985-07-29 | 東レ株式会社 | プロスタグランジン誘導体 |
JPS6019292B2 (ja) * | 1976-02-13 | 1985-05-15 | 東レ株式会社 | プロスタグランジン誘導体 |
DE2950027A1 (de) * | 1979-12-10 | 1981-06-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | 9-chlor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel |
DE3126924A1 (de) * | 1981-07-03 | 1983-01-20 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 9-fluor-prostaglandinderivate, verfahren zur herstellung und verwendung als arzneimittel |
DE3325175A1 (de) * | 1983-07-08 | 1985-01-17 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 11-halogen-prostanderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-07-08 DE DE19833325175 patent/DE3325175A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-07-05 DE DE8484902782T patent/DE3485436D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-05 JP JP59502871A patent/JPH0692362B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-05 EP EP84902782A patent/EP0147461B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-05 WO PCT/DE1984/000139 patent/WO1985000367A1/de active IP Right Grant
-
1986
- 1986-11-12 US US06/929,310 patent/US4870104A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4870104A (en) | 1989-09-26 |
JPH0692362B2 (ja) | 1994-11-16 |
EP0147461A1 (de) | 1985-07-10 |
EP0147461B1 (de) | 1992-01-08 |
WO1985000367A1 (en) | 1985-01-31 |
DE3325175A1 (de) | 1985-01-17 |
DE3485436D1 (de) | 1992-02-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4444788A (en) | Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins | |
US4454339A (en) | 9-Fluoroprostaglandin derivatives, and use as medicinal agents | |
US4171331A (en) | 1 And 2-substituted analogues of certain prostaglandins | |
CA1079725A (en) | Prostaglandin-acetylene analogues and process for their manufacture | |
CA1264320A (en) | Prostaglandin analogues, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS60501813A (ja) | 11―ハロゲン―プロスタン誘導体及びその製法 | |
JPH068280B2 (ja) | 9―ハロゲン―δ2―プロスタン誘導体及びその製法 | |
JPH0764808B2 (ja) | 新規9―ハロゲンプロスタグランジン及びその製法 | |
NO763451L (ja) | ||
JPH0149264B2 (ja) | ||
JPH05503713A (ja) | 9―ハロゲン―11β―ヒドロキシ―プロスタグランジン誘導体、その製造法および医薬品としてのその使用 | |
US4315013A (en) | Certain pyrrole analogs of prostacyclin derivatives | |
US5204371A (en) | Pharmaceutically active 9-chloroprostaglandins | |
JPH0363546B2 (ja) | ||
JPS6126970B2 (ja) | ||
EP0284547B1 (de) | 6-Oxoprostaglandin-E-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel | |
EP0434833B1 (de) | 9-fluor-prostaglandin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung | |
EP0324815B1 (de) | Neue 9-substituierte carbacyclinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel | |
CH630897A5 (en) | Process for preparing novel prostaglandin analogues having a triple bond between C-13 and C-14. | |
EP0434832B1 (de) | D8- und D9-PROSTAGLANDIN-DERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE PHARMAZEUTISCHE VERWENDUNG | |
HU192316B (en) | Process for producing new carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JPS5810383B2 (ja) | シンキナ 16− アルキル −20− アルコキシプロスタジエンサンユウドウタイノ セイホウ | |
CA1223871A (en) | 9-bromoprostaglandin derivatives, process for the preparation thereof, and use thereof as medicaments | |
JPS59144754A (ja) | プロスタグランジン類似化合物 | |
EP0276124B1 (en) | Prostaglandin derivatives, their preparation and their therapeutic use |