JPS6126970B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なプロスタグランジン類似化合物
を含有する月経誘発、妊娠中絶及び分娩誘発剤に
関するものである。本発明は特開昭50−116452号
及び同50−71649号の明細書に記載された発明を
改善したものである。 特開昭50−116452号及び同50−71649号の明細
書では、一般式 〔式中、Ａは次の式で表わされる基を表わし、

【式】

【式】または

【式】Ｘはエチレン基（すなわち− CH₂CH₂−）またはトランス−ビニレン基（すな
わち

【式】）を表わし、R¹は炭素数１ 〜10の直鎖または分枝鎖アルキル基あるいはフエ
ニル基または炭素数５〜７のシクロアルキル基で
置換された炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖アル
キル基を表わし、R²は水素原子もしくは炭素数
１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、
R³は水素原子もしくは炭素数１〜10の直鎖また
は分枝鎖アルキル基を表わし、波線〓〓は水酸基
がα−配置またはβ−配置で炭素原子についてい
ることを示し、C₂−C₃間の二重結合はトランス
配置である〕 で表わされるトランス−Δ^２−プロスタグランジ
ン類似化合物及びそのような酸またはエステルの
シクロデキストリン包接化合物及びR³が水素原
子を表わすときのそのような酸の非毒性塩の製造
法について記載し、さらにこれらの化合物が選択
的にプロスタグランジン特有の既知で有効な薬理
作用、特に血圧降下活性、血小板凝集抑制活性、
胃酸分泌及び胃潰瘍抑制活性、気管支拡張作用を
有し、したがつて高血圧及び末梢循環障害の治
療、脳血栓症及び心筋梗塞の治療と予防、喘息及
び胃腸の潰瘍の治療に有効であることを明らかに
した。 その後さらに研究と実験を重ねた結果、Ａが式 で示される基を表わし、Ｘがトランス−ビニレン
基を表わし、R¹が１・１−ジメチルペンチル基
を表わし、R²が水素原子を表わし、R³が水素原
子もしくは炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アル
キル基を表わす一般式（）のトランス−Δ^２−
プロスタグランジン類似化合物〔すなわち、16・
16−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁及び16・
16−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁アルキル
エステル〕及びそのような酸またはエステルのシ
クロデキストリン包接化合物及びR³が水素原子
を表わすときのそのような酸の非毒性塩は予期さ
れなかつた程顕著な薬理的性質を有することが見
い出された。 本発明は一般式 〔式中、Ｒは水素原子もしくは炭素数１〜４の直
鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、波線〓〓は
水酸基がα−またはβ−配置で炭素原子について
いることを表わし（好ましくはα−配置）、C₂−
C₃及びC₁₃−C₁₄間の二重結合はトランス配置で
ある〕 で示される新規なプロスタグランジン類似化合物
及びそのような酸またはエステルのシクロデキス
トリン包接化合物及びＲが水素原子を表わすとき
のそのような酸の非毒性塩（たとえばナトリウム
塩）を有効成分として含有する月経誘発、妊娠中
絶又は分娩誘発剤に関する。本明細書中の式中の
点線、太線〓及び波線〓はそれぞれすべてα−配
置、β−配置及びα−またはβ−配置であること
を示し、また

【式】または

【式】で示される二重結合は共にすべて トランス−配置であることを示し、

【式】 で示される二重結合はすべてシス−配置であるこ
とを示す。 本発明は一般式（）のすべての化合物、すな
わち「天然」型に関するものである。なおプロス
タグランジンには天然型とラセミ型（天然型とエ
ナンチオマーの等量混合物）の２種類が存在する
が、本発明にはこれら２種類のプロスタグランジ
ンが包含される。 当該業者にとつて明らかなように、一般式
（）で示される化合物は４個の不斉中心を有し
ており、これら４個の不斉中心は脂環式環の８
位、11位及び12位の炭素原子との水酸基のついて
いる15位の炭素原子である。よく知られているよ
うに不斉中心の存在により異性体が生じる。一般
式（）で表わされるすべての異性体及びそれら
の混合物が一般式（）の範囲にはいる。 式（）のプロスタグランジン類似化合物及び
Ｒが水素原子を表わすときのそのような酸の非毒
性塩は非常に強い堕胎活性及び子宮筋収縮刺激活
性を有することが見い出された（これらの活性は
特開昭50−116452号及び同50−71649号の明細書
中に記載された、本明細書中の一般式（）に適
合したいかなる特定化合物についても記載されて
いない活性である）。したがつて人を含む妊娠し
た雌性哺乳動物の堕胎及び分娩誘発及び人を含む
雌性哺乳動物の発情の同期化、避妊及びメンス誘
発に有効である。またこれらの化合物は血圧降下
活性も有している。 本発明のプロスタグランジン類似化合物は前記
した価値ある薬理的性質の活性に比べて比較的弱
い下痢を引き起こす活性を有している。したがつ
て望ましくない副作用である下痢を引き起こさな
いような適当な投与量で前記した目的のために使
用されなければならない。 例えば、実験室での実験では、16・16−ジメチ
ル−トランス−Δ^２−PGE₁メチルエステル及び
16・16−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁を(i)
妊娠20日目の雌性ラツトに静脈内投与したとき
それぞれ0.5及び0.2μｇ/Kg動物体重の投与量で
妊娠ラツトの子宮筋の収縮を刺激し、(ii) アロバ
ルビタールで麻酔した犬の静脈内に投与したとき
それぞれ１及び１μｇ/Kg動物体重の投与量で血
圧降下を示し、(iii) ネズミに経口投与したときそ
れぞれ1200及び155μｇ/Kg動物体重の投与量でそ
のネズミのうち50％に下痢を生じた。 本願発明化合物を人の月経誘発、妊娠中絶また
は分娩誘発のために使用するとき、本願発明化合
物の薬理的活性のうち(i) 子宮筋収縮刺激活性は
有益な活性であり、(ii) 血圧降下活性及び(iii) 下
痢を引き起こす活性は望ましくない活性である。
16・16−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁メチ
ルエステル及び16・16−ジメチル−トランス−Δ
^２−PGE₁及びすでに特開昭50−116452号及び同
50−71649号の明細書に記載されているプロスタ
グランジン類似化合物、例えば16R−メチル−ト
ランス−Δ^２−PGE₁、16ξ−フエニル−18・
19・20−トリノル−トランス−Δ^２−PGE₁及び
15ξ−メチル−トランス−Δ^２−PGE₁のラツト
に対する薬理的活性を次の表に示す。

【表】 表からわかるように、本願発明化合物は他の化
合物の少なくとも10倍以上の強い有益な効果（子
宮収縮刺激活性）を有し、しかも本願発明化合物
のセレクテイビテイ インデツクス（selectivity
index）〔有効性と副作用との分離、すなわち(ii)／
(i)または(iii)／(i)〕は他の公知化合物のそれに比べ
て非常に高い値を示す。これらのデータは本願発
明化合物が実験に用いた他の化合物に比べてはる
かに優れた子宮筋収縮刺激活性を有しており、妊
娠した雌性哺乳動物の堕胎及び分娩誘発及び雌性
哺乳動物の発情の同期化、避妊及びメンス誘発に
使用する際にも、他の化合物に比べてより優れて
おり、またより安全であることを示している。 又、同じく急性毒性に関しても、価値ある薬理
的性質に比較して、比較的低い。例えば、ネズミ
に静脈内投与したとき、７日後そのネズミのうち
の50％に致死を生じさせるのに必要な16・16−ジ
メチル−トランス−Δ^２−PGE₁及びそのメチル
エステルの投与量はそれぞれ31.5及び17.8mg/Kg
動物体重であつた。 一般式（）のトランス−Δ^２−プロスタグラ
ンジンは、一般式 〔式中、R⁴は置換されていないかまたは少くとも
１つのアルキル基で置換された２−テトラヒドロ
ピラニル基または２−テトラヒドロフラニル基ま
たは１−エトキシエチル基を表わす（R⁴は好ま
しくは２−テトラヒドロピラニル基を表わす）〕
で示されるシクロペンタン誘導体と一般式 〔式中、R⁵はメチル基またはエチル基を表わし、
R⁶は炭素数１〜12の直鎖または分枝鎖アルキル
基を表わす〕 で示されるアルキルホスホナートと反応させ、所
望により得られた一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕で示されるトランス−Δ^２−プロスタグラン
ジンエステルの−COOR⁶基をカルボキシ基に加
水分解して一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕の相当した酸とし、次に公知の方法により、
R⁶が炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキル
基を表わす一般式（）の化合物または一般式
（）の化合物の９α−ヒドロキシ基をオキソ基
に変え、得られた一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕のトランス−Δ^２−プロスタグランジン化合
物のOR⁴基を水酸基に加水分解することにより製
造される。 本明細書中で使用される公知の方法とは、以前
に使われた方法、または化学文献に記載された方
法のことである。 一般式（）のシクロペンタン誘導体と一般式
（）のアルキルホスホナート（例えば、不活性
有機溶媒中、水素化ナトリウムとアルキルホスホ
ナートを反応させて製造されるナトリウム誘導体
の形で反応に用いる）との反応は、ウイテイヒ反
応に用いられている通常の反応条件、例えば不活
性有機溶媒中、30℃を越えない温度で行なわれ
る。この反応は、好ましくは不活性有機溶媒、例
えばテトラヒドロフランまたは１・２−ジメトキ
シエタン中、水素化ナトリウムのような強塩基を
懸濁させ、これにアルキルホスホナートを加える
ことにより水素ガスを放出してアルキルホスホナ
ートのナトリウム誘導体を製造し、得られたアル
キルホスホナートのナトリウム誘導体の溶液に一
般式（）のシクロペンタン誘導体を加えること
により行なわれる。ウイテイヒ反応によつてトラ
ンス−Δ^２二重結合が立体特異的に得られ、一般
式（）の化合物が製造される。 一般式（）のアルキルエステルを一般式
（）の相当した酸に加水分解するには公知の方
法が用いられる。例えば、水と混和しうる有機溶
媒、例えばテトラヒドロフランまたはメタノール
のような炭素数１〜４のアルカノールの存在下、
アルカリ金属、例えばナトリウムまたはカリウム
の水酸化物または炭酸塩の水溶液を用いてエステ
ルを処理することにより行なわれる。 R⁶が炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキ
ル基を表わす一般式（）の化合物及び一般式
（）の化合物のPGF脂環式環をPGE脂環式環に
変換するには、プロスタグランジンの９位の水酸
基をオキソ基に変換する公知の方法、例えばクロ
ム酸溶液（三酸化クロム、硫酸マンガン、硫酸及
び水から製造される）またはジヨーンズ試薬を用
いる方法によつて行なわれる。 一般式（XI）の化合物のOR⁴基は、水と混和し
うる有機溶媒、例えばテトラヒドロフランまたは
メタノールのような炭素数１〜４のアルカノール
の存在下、酢酸のような有機酸の水溶液あるいは
塩酸のような無機酸の希釈水溶液を用いる緩和な
加水分解によつて水酸基に変えられる。この緩和
な加水分解は、室温から70℃の温度（好ましくは
45℃以下の温度）で酸混和物、例えば塩酸とテト
ラヒドロフランまたは塩酸とメタノールの混合液
あるいは酢酸、水及びテトラヒドロフランの混合
液により行なわれる。 一般式（）の生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイで精製することにより、得られた15
α−ヒドロキシ異性体と15β−ヒドロキシ異性体
とを分離することができる。一般式（XI）で示さ
れる中間体の15位についているOR⁴基がα−配置
のものとβ−配置のものとの混合物である場合に
も、所望により上記と同様の操作によつてα−配
置の異性体とβ−異性体とを分離することができ
る。 前記の操作の出発物質として用いられる一般式
（）のシクロペンタン誘導体は、類似シクロペ
ンタン誘導体の製造法として特開昭50−116452号
及び同50−71649号の明細書に記載された方法を
用いることにより、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。〕で示されるビシクロ−オクタン誘導体から
製造される。 一般式（）のアルキルホスホナートは、G.
M.Kosolapoff著、J.Amer.Chem.Soc.、68、1103
（1946）に記載された方法により、次の図式Ａに
示す一連の反応によつて製造される。 図式中、R⁵及びR⁶は前記と同じ意味を表わ
す。 一般式（XII）の化合物は、２−オキサ−３−オ
キソ−６−シン−ホルミル−７−アンチ−アセト
キシ−シス−ビシクロ〔３・３・０〕オクタン
〔E.J.Corey et al著、J.Amer.Chem.Soc.、91、
5675（1969）に記載された方法により製造され
る〕と、一般式 〔式中、R⁷は炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す〕で示されるジアルキルホスホナートのナトリ
ウム誘導体とを用いて、公知の方法を応用するこ
とにより製造される〔参照、例えばJ.Amer.
Chem.Soc.、92、397（1970）及びフランス特許
出願番号7215314（公開番号・2134673）〕。 一般式（）のジアルキルホスホナートは、
ジエチルエーテルに溶かしたｎ−ブチルリチウム
溶液とテトラヒドロフランに溶かした一般式 〔式中、R⁷は前記と同じ意味を表わす〕で示され
るジアルキルメチルホスホナート、例えばメチル
ホスホン酸ジメチルまたはメチルホスホン酸ジエ
チルの溶液を−50℃以下の温度で反応させ、得ら
れた反応混合液にテトラヒドロフランに溶かした
一般式 〔式中、R⁸は炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す〕の化合物の溶液を−50℃以下の温度で２から
４時間かけて滴下し、室温から０℃の温度で２か
ら18時間かきまぜることにより製造される。 一般式（）で示されるトランス−Δ^２−プロ
スタグランジン類似化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
し、R⁴は好ましくは２−テトラヒドロピラニル
基を表わす〕の化合物を、一般式 〔式中、R⁹及びR¹⁰は同一であるかあるいは異つ
たものであり、それぞれ炭素数１〜６の直鎖また
は分枝鎖アルキル基あるいは炭素数３〜６のシク
ロアルキル基を表わす〕で示されるリチウム化合
物、例えばリチウムジイソプロピルアミドと反応
させて、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕のリチウム化合物とし、このリチウム化合物
をベンゼンセレネニルブロミド〔すなわちφ
SeBr（式中、φはフエニル基を表わす）〕あるい
はジフエニルジセレニドあるいは式R¹¹SSR¹¹
〔式中、R¹¹は炭素数１〜４のアルキル基またはフ
エニル基を表わす〕のジアルキルジスルフイドま
たはジフエニルジスルフイドと反応させ、得られ
た中間体のシクロペンタン環についている−OLi
基をα−ヒドロキシ基に加水分解することによ
り、一般式 〔式中、Ｑは−Seφ基（φは前記と同じ意味を表
わす）または−SR¹¹基（R¹¹は前記と同じ意味を
表わす）を表わし、その他の記号は前記と同じ意
味を表わす〕の化合物を得て、さらにこの化合物
を過酸化水素または過ヨウ素酸ナトリウムで処理
して得られた一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕の化合物を分解し、シクロペンタン環の８位
についている

【式】で 示される基を

【式】（式中、R⁶は 前記と同じ意味を表わす）で示されるトランス−
Δ^２−を含む基にかえることにより、すべての記
号が前記と同じ意味を表わす一般式（）の化合
物を製造し、さらに前記した方法により一般式
（）の化合物を処理する一連の反応を経て製造
される。 一般式（）のプロスタグランジン化合物と
一般式（）のリチウム化されたアミンとの反
応は有機溶媒中で行なわれる。例えば、テトラヒ
ドロフランに溶かした式（）のアミンの溶液
にテトラヒドロフランに溶かした式（）のプ
ロスタグランジン化合物の溶液を−70℃のような
低温で滴下して行ない、反応混合液中の式（
）の化合物と式（）の化合物とのモル比は
１：２から１：３とする。プロスタグランジン溶
液を滴下後、反応混合液を同温度で約30分間かき
まぜることにより式（）のリチウム化合物の
溶液が得られる。 式（）のリチウム化合物とベンゼンセレネ
ニルブロミド、ジフエニルジセレニド、ジアルキ
ルジスルフイドまたはジフエニルジスルフイドと
の反応は、好ましくはテトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテル、ｎ−ヘキサンまたはｎ−ペンタン
あるいはそれらのうちの２つあるいはそれ以上の
混合溶媒（より好ましくはテトラヒドロフラン）
中、−70℃のような低温で行なわれる。すなわち
上記のようにして得られたリチウム化合物溶液
に、リチウム化合物の３〜４当量のベンゼンセレ
ネニルブロミドまたはジフエニルジセレニドある
いは２〜３当量のジアルキルジスルフイドまたは
ジフエニルジスルフイドのテトラヒドロフラン溶
液を、２つの溶液の温度を−70℃に保つて加え
る。反応混合液を(a) セレン化合物を原料として
用いるときは、−70℃で１時間かきまぜ、また(b)
ジスルフイドを原料として用いるときは、−70
℃で30分間、続いて室温、例えば15℃で30分間か
きまぜる。得られたプロスタグランジン中間体
に、例えば少量の飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えてシクロペンタン環についている−OLi基を
α−ヒドロキシ基に加水分解した後、式（）
の生成物を酢酸エチルで抽出する。 式（）の生成物のＱがベンゼンセレネニル
基、すなわち−Seφ（φは前記と同じ意味を表
わす）を表わす化合物の場合は、生成物の酢酸エ
チル溶液を30℃以下の温度で５〜７当量の過酸化
水素で処理するか、あるいは低級アルカノール
（好ましくはメタノール）及び水の存在下、20℃
以下の温度で、好ましくは約24時間かけて５当量
の過ヨウ素酸ナトリウムで処理して、Ｏ＝Ｑ−が
ベンゼンセレネニル基、すなわち−Se（Ｏ）φ
（φは前記と同じ意味を表わす）を表わす式（
）の化合物を得、次に反応混合液を25℃から30
℃で１時間かきまぜて分解することにより一般式
（）の化合物が得られる。この化合物は公知の
方法により反応混合液から分離することができ、
またシリカゲルカラムクロマトグラフイにより精
製される。 式（）の生成物のＱが−SR¹¹基（R¹¹は前
記と同じ意味を表わす）を表わす化合物の場合
は、生成物を公知の方法により酢酸エチル溶液か
ら分離し、Ｑがベンゼンセレネニル基を表わす式
（）の生成物のために前記した方法と同様に
して過酸化水素または過ヨウ素酸ナトリウムで処
理することによりＱが−SR¹¹基（R¹¹は前記と同
じ意味を表わす）を表わす一般式（）の化合
物が得られる。この化合物は公知の方法により反
応混合液から分離することができる。 式（）の化合物のＱがアルキルチオ基−
SR¹¹基（R¹¹は炭素数１〜４のアルキル基を表わ
す）を表わす化合物の場合は、その化合物をトル
エンに溶かし、好ましくは少量の炭酸カルシウム
の存在下、100℃から120℃で５から24時間かきま
ぜることにより分解し一般式（）の化合物が得
られる。一般式（）の化合物のＱがフエニル
チオ基を表わす化合物の場合は、その化合物を四
塩化炭素に溶かし、好ましくは少量の炭酸カルシ
ウムの存在下、約50℃で５から24時間かきまぜる
ことにより分解し一般式（）の化合物が得られ
る。一般式（）の化合物は公知の方法により反
応混合液から分離でき、またシリカゲルカラムク
ロマトグラフイにより精製される。 上記製造方法の出発物質である一般式（）
の化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕で示される相当した酸を、(i) ジアゾメタン
のようなジアルカン化合物と反応させる、(ii) 縮
合剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミドの
存在下、アルコール類と反応させる、(iii)三級アミ
ンとピバロイルハライドまたはアルキルスルホニ
ルハライドまたはアリールスルホニルハライドを
加えて混合酸無水物を合成し、アルコール類と反
応させる〔参照、英国特許第1362956号及び同
1364125号明細書〕、(iv) アセトン中でメチルヨー
ジドのようなアルキルハライド及び炭酸カリウム
と反応させる〔参照、J.Org.Chem.、34、3717
（1969）〕、(v) 乾燥ベンゼン中でＮ・Ｎ−ジメチ
ヲホルムアミド−ジメチルアセタールのような
Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジアルキルアセ
タールと反応させる〔参照、Helv.Chim.Acta、
48、1746（1965）〕、(vi) Ｎ・Ｎ−ジメチルアセト
アミドまたはＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド中、
メチルヨージドのようなアルキルハライド及び炭
酸水素ナトリウムと反応させる〔参照、Advan.
Org.Chem.、５、37（1965）〕あるいは(vii) ジメ
チルスルホキシド中、メチルヨージドのようなア
ルキルハライド及び酸化カルシウムと反応させる
〔参照、Synthesis、262（1972）〕ことにより製造
することができる。 一般式（XI）の化合物は、すべての記号が前
記と同じ意味を表わす一般式（XII）のビシクロ−
オクタン誘導体と式φ₃P＝CH−（CH₂）₃−COOH
（式中、φは前記と同じ意味を表わす）で示され
る（４−カルボキシブチリデン）トリフエニルホ
スホランと反応させて、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕で示されるシクロペンタン誘導体とし、次に
一般式（XII）の化合物のC₅−C₆間のシス二重
結合を公知の方法を用いて水素化することにより
製造される。このとき、C₁₃−C₁₄間の二重結合が
還元されないように緩和な還元条件を用いなけれ
ばならない。適当な還元は、水素化触媒、例えば
パラジウム炭素の存在下、不活性有機溶媒、例え
ばメタノールあるいはエタノールのような低級ア
ルカノール中、室温で常圧もしくは大気圧から15
Kg/cm²の水素圧のような加圧下の条件で水素化す
ることによつて行なわれる。C₁₃−C₁₄間の二重結
合がエチレン基に還元されるまでに反応を中止で
きるように、反応中は吸収された水素量を確認し
ながら反応させることが好ましい。 一般式（XII）のビシクロ−オクタン誘導体と
（４−カルボキシブチリデン）トリフエニルホス
ホラン〔ナトリウムメチルスルフイニルメチリド
と（４−カルボキシブチル）トリフエニルホスホ
ニウムブロミドを反応させることによつて製造さ
れる〕との反応は、ウイテイヒ反応に用いられて
いる通常の条件、例えば不活性有機溶媒中、室温
で行なわれる。この反応はホスホラン化合物が実
際にはテトラヒドロフランのような他の溶媒に不
溶であること、及びウイテイヒ反応では立体特異
的にシス−二重結合を得るためにジメチルスルホ
キシド中で行なうことが好ましい。収率よくウイ
テイヒ反応を行うためには、ビシクロ−オクタン
化合物１当量に対してホスホラン化合物は２当量
以上必要である。この反応は、通常10〜40℃（好
ましくは20〜30℃）の温度で行なわれ、普通、室
温では約30分から４時間で完了する。生成物であ
る式（XII）の酸は通常の操作で反応混合液から
抽出され、さらにシリカゲルカラムクロマトグラ
フイで精製される。 前記した操作に用いられる一般式（）のリ
チウム化されたアミン、例えばリチウムジイソプ
ロピルアミド及びベンゼンセレネニルブロミド及
びジフエニルジセレニドは公知の方法、例えばJ.
Amer.Chem.Soc.、95、6139（1973）記載の方法
によつて製造される。 さらに、一般式（）のプロスタグランジン類
似化合物は、一般式 〔式中、R¹²は炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖ア
ルキル基を表わし、R¹³は炭素数２〜５のアルキ
ルカルボニル基あるいは１、２または３個の塩素
原子で置換されたアセチル基を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす〕の化合物をアル
カリ条件下で加水分解することにより得られる一
般式（）〔式中、R⁶は炭素数１〜４の直鎖また
は分枝鎖アルキル基を表わし、その他の記号は前
記と同じ意味を表わす〕の化合物及び（）の化
合物、すなわち一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕の化合物の９α−ヒドロキシ基を公知の方法
によりオキソ基に変え、得られた一般式（XI）の
化合物のOR⁴基を水酸基に加水分解することによ
つても製造される。アルカリ条件下での加水分解
は、(1) Ｒが水素原子を表わす一般式（）
の化合物を得る場合には、水と混和しうる溶媒、
例えばテトラヒドロフランまたは炭素数１〜４の
アルカノールの存在下、アルカリ金属、例えばナ
トリウムまたはカリウムの水酸化物または炭酸塩
の水溶液で行い、(2) Ｒが炭素数１〜４のアルキ
ル基を表わす一般式（）の化合物を得る場
合には、炭素数１〜４の無水アルカノール（好ま
しくは無水メタノール）中、無水炭酸カリウムで
行う。 一般式（）の化合物から一般式（XI）の
化合物を経て一般式（）のトランス−Δ^２−プ
ロスタグランジン類似化合物を製造する方法は、
一般式（）または（）の化合物を一般式
（XI）の化合物とし、さらに一般式（）の化合
物を製造するために前記した方法で行なわれる。 一般式（）の化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕の化合物を塩化メチレンのような不活性有機
溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸のような縮合剤
の存在下、ジヒドロピラン、ジヒドロフランまた
はエチルビニルエーテルと反応させることにより
得られる。 一般式（）の化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕の化合物の15−オキソ基を公知の方法により
水酸基に変えることにより得られる。適当な還元
は、(1) メタノールのような炭素数１〜４のアル
カノール中、低温（好ましくは−30℃から−60
℃）で過剰の水素化ホウ素ナトリウムを用いて、
あるいは(2) １・２−ジメトキシエタンのような
適当な不活性有機溶媒中、−10℃から10℃で水素
化ホウ素亜鉛を用いて行なう。R¹³基が１、２ま
たは３個の塩素原子で置換されたアセチル基を表
わす一般式（）の化合物を得る場合には、
水素化ホウ素亜鉛を用いて還元を行うのが好まし
い。このようにして得られた生成物は15位の水酸
基がα−配置であるものとβ−配置であるものと
の混合物である。所望により、α−配置の水酸基
の異性体はシリカゲルカラムクロマトグラフイに
よりβ−配置の水酸基の異性体から分離すること
ができる。分離された異性体は15位の水酸基がα
−あるいはβ−配置である一般式（）のプロス
タグランジン類似化合物を得るために前記した操
作に利用できる。 一般式（）の化合物は、一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕の化合物をR⁷が前記と同じ意味を表わす一
般式（）のジアルキルホスホナートのナトリ
ウム誘導体とウイテイヒ反応に付することにより
製造される。この反応は好ましくはテトラヒドロ
フランまたは１・２−ジメトキシエタンのような
不活性有機溶媒中、水素化ナトリウムを懸濁さ
せ、一般式（）のジアルキルホスホナートを
加えることにより行なわれる。得られたジアルキ
ルホスホナートのナトリウム誘導体を一般式（
）の化合物と20℃から45℃で反応させること
により立体特異的に一般式（）のトランス
−エノン化合物が得られる。 すべての記号が前記と同じ意味を表わす一般式
（）の化合物は、次の図式Ｂに示す一連の
新しい合成経路を経ることによつて、後に式（
）として示す公知化合物から製造される。 図式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す。 一般式（）の化合物は一般式（）
の化合物を還元することにより得られる。適当な
還元は、水素化触媒、例えばパラジウム炭素、パ
ラジウム黒あるいは二酸化白金の存在下、不活性
有機溶媒、例えばメタノールあるいはエタノール
のような低級アルカノール中、室温で常圧もしく
は大気圧から15Kg/cm²の水素圧のような加圧下の
条件で水素化することによつて行なわれる。 一般式（XI）の化合物は、一般式（
）の化合物をR⁹及びR¹⁰が前記と同じ意味を表
わす一般式（）の化合物と反応させて、一般
式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕のリチウム化合物とし、このリチウム化合物
をベンゼンセレネニルブロミド〔すなわちφ
SeBr（式中、φは前記と同じ意味を表わす）〕あ
るいはジフエニルジセレニドあるいは一般式
R¹¹SSR¹¹（式中、R¹¹は前記と同じ意味を表わ
す）のジアルキルジスルフイドまたはジフエニル
ジスルフイドと反応させ、得られた中間体を加水
分解することにより一般式（）の化合物を
得て、さらにこの化合物を過酸化水素または過ヨ
ウ素酸ナトリウムで処理して得られた一般式 〔式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わ
す〕の化合物を分解し、シクロペンタン環の８位
についている

【式】 で示される基を

【式】（式中、R¹² は前記と同じ意味を表わす）で示されるトランス
−Δ^２を含む基にかえる一連の反応を経て得られ
る。 一般式（）の化合物と一般式（）の
リチウム化されたアミンとの反応は、テトラヒド
ロフランのような不活性有機溶媒中、−78℃のよ
うな低温で行なわれ、反応混合液中の一般式（
）の化合物と一般式（）の化合物のモル
比を適当に調節することにより一般式（
）のリチウム化合物が得られる。 一般式（）のリチウム化合物とベンゼ
ンセレネニルブロミド、ジフエニルジセレニド、
ジアルキルジスルフイドまたはジフエニルジスル
フイドとの反応は、好ましくは不活性有機溶媒、
例えばテトラヒドロフラン、ヘキサメチルホスホ
ルアミド、ジエチルエーテル、ｎ−ヘキサンまた
はｎ−ペンタンあるいはそれらのうちの２つまた
はそれ以上の混合溶媒中、−78℃のような低温下
で行なわれる。 一般式（）の生成物のＱがベンゼンセレ
ネニル基、すなわち−Seφ（φは前記と同じ意
味を表わす）を表わす化合物の場合は、生成物を
(1) 酢酸エチルとテトラヒドロフランまたは酢酸
エチルとメタノールの混合液中、30℃以下の温度
下、過酸化水素で処理するか、または(2) 低級ア
ルカノール（好ましくはメタノール）及び水の存
在下、20℃以下の温度下、過ヨウ素酸ナトリウム
で処理してＱ＝Ｏ−がベンゼンセレニニル基、す
なわち−Se（Ｏ）φ（φは前記と同じ意味を表
わす）を表わす一般式（）の化合物を
得、次に反応混合液を25℃から30℃でかきまぜて
分解することにより一般式（XI）のトランス
−Δ^２化合物が得られる。この化合物は公知の方
法により反応混合液から分離することができ、さ
らに所望によりシリカゲルカラムクロマトグラフ
イにより精製される。 一般式（）の生成物のＱが−SR¹¹基
（R¹¹は前記と同じ意味を表わす）を表わす化合物
の場合は、生成物をＱがベンゼンセレネニル基を
表わす一般式（）の生成物のために前記し
た方法と同様にして過酸化水素または過ヨウ素酸
ナトリウムで処理することにより、Ｑが−SR¹¹
基（R¹¹は前記と同じ意味を表わす）を表わす一
般式（）の化合物が得られる。この化合
物は公知の方法により反応混合液から分離するこ
とができる。 一般式（）の化合物のＱがアルキルチ
オ基、すなわち−SR¹¹（R¹¹は炭素数１〜４のア
ルキル基を表わす）を表わす化合物の場合は、そ
の化合物をトルエンに溶かし、好ましくは少量の
炭酸カルシウムの存在下、100℃から120℃でかき
まぜることにより分離し一般式（XI）のトラ
ンス−Δ^２化合物が得られる。一般式（
）の化合物のＱがフエニルチオ基を表わす化合
物の場合は、その化合物を四塩化炭素に溶かし、
好ましくは少量の炭素カルシウムの存在下、約50
℃でかきまぜることにより分解し一般式（
XI）のトランス−Δ^２化合物が得られる。 一般式（XII）の化合物は、一般式（
XI）の化合物をピリジンまたは三級アミンのよう
な塩基の存在下、塩化メチレンのような不活性有
機溶媒中、−30℃から０℃のような低温でトリメ
チルクロロシランと反応させることにより得られ
る。 一般式（）の化合物は、一般式（
XII）のトリメチルシリルエーテルをピリジンまた
は三級アミンのような塩基の存在下、塩化メチレ
ンのような不活性有機溶媒中、０℃から30℃のよ
うな低温で(1) R¹³基が炭素数２〜５のアルキル
カルボニル基を表わす一般式（）の化合
物を得る場合には適当なアシルクロリドまたは酸
無水物と反応させる。あるいは(2) R¹³基が１、
２または３個の塩素原子で置換されたアセチル基
を表わす一般式（）の化合物を得る場合
には、１、２または３個の塩素原子で置換された
アセチルクロリドまたは無水酢酸と反応させるこ
とにより得られる。 一般式（）の化合物は、一般式（
）の化合物を公知の方法、例えば酸で処理し
てトリメチルシリル基を除去することにより得ら
れる。この際、好ましくはR⁴基が除去されない
よう強酸は用いない方がよい。 一般式（）の化合物は一般式（
Ａ）の化合物を加水分解することによつても得
られる。適当な加水分解は、(1) 式（
Ａ）の化合物のR¹³基が炭素数２〜５のアルキル
カルボニル基を表わす場合には、メタノールのよ
うな低級アルカノール中、０℃から５℃のような
適当な低温下でアルカリ金属、例えばカリウムま
たはナトリウムの炭酸塩を用いて行い、(2) 式
（Ａ）の化合物のR¹³基が１、２または３
個の塩素原子で置換されたアセチル基を表わす場
合は、メタノールのような低級アルカノール中、
０℃から５℃のような適当な低温下で炭酸水素カ
リウムあるいは炭酸水素ナトリウムを用いて行な
う。一般式（Ａ）の化合物は、一般式
（XI）の化合物をピリジンまたは三級アミン
のような塩基の存在下、塩化メチレンのような不
活性有機溶媒中、０℃から30℃のような低温で(1)
R¹³基が炭素数２〜５のアルキルカルボニル基
を表わす一般式（Ａ）の化合物を得る場
合には、適当なアシルクロリドまたは酸無水物と
反応させる、あるいは(2) R¹³基が１、２または
３個の塩素原子で置換されたアセチル基を表わす
一般式（Ａ）の化合物を得る場合には、
１、２または３個の塩素原子で置換されたアセチ
ルクロリドまたは無水酢酸と反応させることによ
り得られる。 一般式（）の化合物は一般式（
）の化合物を緩和な中性条件下、例えば三酸化
クロム−ピリジン錯体、ジヨーンズ試薬、ジメチ
ル、またはメチルフエニル−スルフイド−Ｎ−ク
ロロスクシンイミド錯体〔参照、J.Amer.Chem.
Soc.、94、7586（1972）〕、ジメチルまたはメチル
フエニル−スルフイド−塩素錯体〔参照、J.
Amer.Chem.Soc.、94、7586（1972）〕またはジ
シクロヘキシルカルボジイミド−ジメチルスルホ
キシド錯体〔参照、J.Amer.Chem.Soc.、87、
5661（1965）〕を用いて比較的低温で反応させる
ことにより得られる。 図式Ｂに示された一連の反応の出発物質として
用いられている一般式（）の化合物は、次
の図式Ｃに示す一連の反応によつて式（
）の公知化合物〔J.Amer.Chem.Soc.、91、
5675（1969）及び同、92、397（1970）に記載さ
れた方法によつて製造される〕から特開昭49−
102646号明細書に記載された方法により製造され
る。 図式中、Acはアセチル基を表わし、その他の
記号は前記と同じ意味を表わす。 式（）の化合物はアルカリ条件下、例
えばメタノール中、炭酸カリウムを用いて式（
）の化合物を加水分解することによつて得
られる。式（）の化合物は緩和な条件下
で式（）の化合物をアセチル化すること
によつて得られる。一般式（Ｌ）の化合物は式
（）の化合物を塩化メチレンのような不
活性有機溶媒中、ｐ−トルエンスルホン酸のよう
な縮合剤の存在下、ジヒドロピラン、ジヒドロフ
ランまたはエチルビニルエーテルと反応させるこ
とにより得られる。一般式（Ｌ）の化合物は
一般式（Ｌ）の化合物をトルエン中、−60℃の
以下の温度でジイソブチルアルミニウムヒドリド
で還元することにより得られる。水素化ナトリウ
ムとジメチルスルホキシドから得られるジムシル
アニオンを（４−カルボキシブチル）トリフエニ
ルホスホニウムブロミドと反応させることによ
り、（４−カルボキシブチリデン）トリフエニル
ホスホランが得られる。その化合物に一般式（
Ｌ）の化合物を加え、ジメチルスルホキシド中
の混合物を室温下で反応させることにより一般式
（Ｌ）の化合物が得られる。一般式（Ｌ
）の酸から一般式（）の化合物への変換
は、一般式（XI）の化合物を一般式（）の
化合物に変換するために前記した方法を用いて行
なわれる。 さらに、Ｒが炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖
アルキル基を表わす一般式（）のエステルは、
Ｒが水素原子を表わす一般式（）の酸を、公知
の方法、例えば(i) ジエチルエーテルのような不
活性有機溶媒中、−10℃から25℃（好ましくは０
℃）で適当なジアゾアルカンと反応させる、(ii)
縮合剤としてのジシクロヘキシルカルボジイミド
の存在下、適当なアルコールと反応させる、ある
いは(iii) 三級アミンとピバロイルハライドまたは
アルキルスルホニルハライドまたはアリールスル
ホニルハライドを加えて混合酸無水物を合成し適
当なアルコールと反応させることにより得られる
〔参照、英国特許第1362956号及び同1364125号明
細書〕。 所望により、Ｒが水素原子を表わす一般式
（）の化合物は、公知の方法により非毒性の塩
にすることができる。 この明細書で用いられている「非毒性の塩」と
いう言葉は、動物組織に対して比較的無害で、治
療に必要な量を用いたとき一般式（）の化合物
の有益な薬理的性質がそのカチオンにより生じた
副作用によつて損われないようなカチオンの塩を
意味する。塩は水溶性であることが好ましい。適
当な塩にはアルカリ金属の塩、例えばナトリウム
及びカリウムの塩、アンモニウム塩及び薬剤的に
許容される（すなわち非毒性の）アミン類が含ま
れる。カルボン酸とそのような塩を形成する適当
なアミンはよく知られており、例えば理論上アン
モニアのひとつあるいはそれ以上の水素原子を他
の基で交換させて得られるアミンが含まれる。そ
の基はひとつ以上の水素原子が置換されていると
きは同じでも違つていてもよいが、例えば炭素数
１〜６のアルキル基あるいは炭素数１〜３のヒド
ロキシアルキル基から選ばれる。 非毒性の塩は、Ｒが水素原子を表わす一般式
（）の酸から公知の方法、例えば適当な溶媒中
でＲが水素原子を表わす一般式（）の酸と適当
な塩基、例えばアルカリ金属の水酸化物あるいは
炭酸塩、水酸化アンモニウム、アンモニアあるい
はアミンを理論量ずつ反応させることにより得ら
れる。塩は溶液を凍結乾燥するか、あるいは反応
溶媒に十分に不溶であるならば過するか、ある
いは必要ならば溶媒を一部除去した後に過する
ことにより単離される。 所望により、一般式（）のプロスタグランジ
ン及びそのエステルは、シクロデキストリン包接
化合物に変換できる。包接化合物はシクロデキス
トリンを水及び／または水と混和しうる有機溶媒
に溶かして、水と混和しうる有機溶媒に溶かした
プロスタグランジン化合物に加えることにより製
造される。更に目的とするシクロデキストリン包
接化合物は減圧濃縮によつて、あるいは冷却して
過するかまたはデカンテーシヨンによつて単離
される。有機溶媒の水に対する比率は出発物質及
び生成物の溶解性によりかわる。シクロデキスト
リン包接化合物の製造中、温度は70℃を越えない
ほうが好ましい。α−、β−、あるいはγ−シク
ロデキストリンあるいはそれらの混合物がシクロ
デキストリン包接化合物の製造に用いられる。シ
クロデキストリン包接化合物に変換することによ
り、プロスタグランジン類似化合物の安定性が増
大される。 次の参考例及び実施例は本発明の原料の新規の
プロスタグランジン類似化合物の製造方法を示し
ている。参考例中の「TLC」、「IR」及び
「NMR」はそれぞれ「薄層クロマトグラフイ」、
「赤外吸収スペクトル」及び「核磁気共鳴スペク
トル」を表わしている。クロマトグラフイによる
分離の箇所に記載されている溶媒の割合は体積に
よる比率を示している。 参考例 １ （２−カルボキシエチル）トリフエニルホスホ
ニウムブロミド アセトニトリル550mlに溶かしたトリフエニル
ホスフイン90ｇ及び３−ブロモプロピオン酸50ｇ
を２昼夜還流させた後減圧蒸留してアセトニトリ
ルを除去し、残留物をジエチルエーテルと共に十
分にかきまぜ、上部のエーテル層をデカンテーシ
ヨンにより除去し、その操作を２回繰り返すこと
により結晶生成物が得られた。生成物をアセトニ
トリルから再結晶させ、次の物理的性質を有する
標題化合物115ｇを得た。 融点：195℃〜198℃。 IR（KBr錠剤法）、ν＝2880、1740、1434、
1382、1322、1230、1105、745、690、520、505
cm^-1。 参考例 ２ ９α−ヒドロキシ−11α・15α−ビス（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−16・16−ジメチ
ル−２・３−ジノルプロスト−トランス−13−
エン酸 ジメチルスルホキシド200mlに溶かした（２−
カルボキシエチル）トリフエニルホスホニウムブ
ロミド（参考例１で製造した。）92ｇにジメチル
スルホキシドに溶かしたナトリウムメチルスルフ
イニルメチリドの2.1モル溶液200mlを加え、25℃
に保ちながらかきまぜ、得られた赤色混合液にジ
メチルスルホキシド150mlに溶かした２−オキサ
−３−ヒドロキシ−６−シン−｛３α−（２−テト
ラヒドロピラニルオキシ）−４・４−ジメチル−
オクタ−トランス−１−エニル｝−７−アンチ−
（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−シス−ビシ
クロ〔３・３・０〕オクタン（特開昭48−64073
号の参考例８記載の方法で製造した。）34ｇを加
え、25℃で２時間さらに40℃で１時間かきまぜた
後、氷水35、ジエチルエーテル500ml及び炭酸
カリウム６ｇの混合液中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出し水層をジエチルエーテルと酢酸エチル（１：
１）の混合液で３回抽出して中性物質を除去し水
層をシユウ酸水溶液でPH２に酸性化し、ジエチル
エーテルとペンタン（１：１）の混合液で４回抽
出して抽出液を水洗し乾燥させた後減圧濃縮し
た。残留物を溶出溶媒にエタノール−ベンゼン
（１：20）の混合液を用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフイで精製して次の物理的性質を有す
る９α−ヒドロキシ−11α・15α−ビス（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−16・16−ジメチル
−２・３−ジノルプロスタ−シス（またはトラン
ス）−５・トランス−13−ジエン酸12ｇを無色油
状物として得た。 TLC（展開溶媒、塩化メチレン：メタノール＝
19：１）、Rf＝0.21。 生成物をメタノール300mlに溶かし、５％パラ
ジウム炭素４ｇを加えて室温下、１当量の水素で
処理し反応混合液をガラスフイルターで過して
触媒を除去し、液を減圧濃縮して次の物理的性
質を有する標題化合物12ｇを得た。 TLC（展開溶媒、塩化メチレン：メタノール＝
19：１）、Rf＝0.21。 参考例 ３ ９α−ヒドロキシ−11α・15α−ビス（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−16・16−ジメチ
ル−２・３−ジノルプロスト−トランス−13−
エン酸メチルエステル ジエチルエーテル100mlに溶かした９α−ヒド
ロキシ−11α・15α−ビス（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−16・16−ジメチル−２・３−ジ
ノルプロスト−トランス−13−エン酸（参考例２
で製造した。）６ｇに新たに製造したジアゾメタ
ンのジエチルエーテル溶液を、反応混合液が淡黄
色を呈するまで加えた後、低温下で減圧濃縮し
た。残留物を溶出溶媒に酢酸エチル−シクロヘキ
サン（１：１）の混合液を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイで精製して次の物理的性質を
有する標題化合物4.92ｇを無色油状物として得
た。 TLC（展開溶媒、酢酸エチル：シクロヘキサン
＝１：１）、Rf＝0.59。 参考例 ４ ９α−ヒドロキシ−11α・15α−ビス（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−16・16−ジメチ
ル−２・３−ジノルプロスト−トランス−13−
エンアルデヒド トルエン230mlに溶かした参考例３の生成物８
ｇを−65℃に冷却し、トルエンに溶かしたジイソ
ブチルアルミニウムヒドリドの25(w/v)％溶液34
mlを加え、同温度で30分間かきまぜた後、メタノ
ールを徐々に滴下し気泡が出なくなつた時点で混
合液を０℃に戻し、水50mlを加えて30分間かきま
ぜ、生じた水酸化アルミニウムを別し液を食
塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮
して次の物理的性質を有する標題化合物８ｇを無
色油状物として得た。 TLC（展開溶媒、酢酸エチル：シクロヘキサン
＝１：１）、Rf＝0.44。 参考例 ５ ９α−ヒドロキシ−11α・15α−ビス（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−16・16−ジメチ
ルプロスタ−トランス−２・トランス−13−ジ
エン酸エチルエステル 水素化ナトリウム（含量65％）1.02ｇをテトラ
ヒドロフラン110mlの混合液に、かきまぜながら
30℃以下の温度に保つて、トリエチルホスホノア
セテート6.2ｇを滴下し、水素ガスの発生が停止
するまで25℃で30分間かきまぜ続けた後、テトラ
ヒドロフラン135mlに溶かした参考例４の生成物
４ｇを加え25℃で50分間かきまぜ酢酸でPH７と
し、水で希釈しジエチルエーテルで抽出して抽出
液を水洗し乾燥後減圧濃縮した。残留物を溶出溶
媒に酢酸エチル−シクロヘキサン（１：３）の混
合液を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイ
で精製して次の物理的性質を有する標題化合物４
ｇを無色油状物として得た。 TLC（展開溶媒、酢酸エチル：シクロヘキサン
＝１：１）、Rf＝0.55。 参考例 ６ ９α−オキソ−11α・15α−ビス（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−16・16−ジメチルプ
ロスタ−トランス−２・トランス−13−ジエン
酸 ９α−ヒドロキシ−11α・15α−ビス（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−16・16−ジメチル
プロスタ−トランス−２・トランス−13−ジエン
酸エステル（参考例５で製造した。）４ｇをエタ
ノールと水（３：１）の混合液130mlに溶かし、
水酸化カリウム3.9ｇを加えて25℃で２時間かき
まぜ、反応混合液をシユウ酸水溶液でPH５に酸性
化し、水100mlで希釈し酢酸エチルで抽出して抽
出液を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し
て次の物理的性質を有する９α−ヒドロキシ−11
α・15α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−16・16−ジメチルプロスタ−トランス−
２・トランス−13−ジエン酸3.88ｇを得た。 TLC（展開溶媒、酢酸エチル：シクロヘキサン
＝１：１）、Rf＝0.18。 得られた化合物2.46ｇをジエチルエーテル72ml
に溶かし３℃でかきまぜ、硫酸マンガン15ｇ、三
酸化クロム3.1ｇ、水72ml及び硫酸3.5mlからえら
れたクロム酸溶液を加え３℃で3.5時間かきまぜ
た後反応混合液をジエチルエーテルで抽出し、有
機層を水洗し硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し
た。残留物を溶出溶媒に酢酸エチル−ベンゼン
（１：１）の混合液を用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフイで精製して次の物理的性質を有す
る標題化合物2.35ｇを得た。 TLC（展開溶媒、塩化メチレン：メタノール＝
20：１）、Rf＝0.24。 IR（液膜法）、ν＝2925、2850、1740、1690、
1645、1445、1375、1350、1240、1140、1090、
1045、980cm^-1。 参考例 ７ ９α−オキソ−11α・15α−ジヒドロキシ−
16・16−ジメチルプロスタ−トランス−２・ト
ランス−13−ジエン酸〔16・16−ジメチル−ト
ランス−Δ^２−PGE₁〕 参考例６で製造したビス−テトラヒドロピラニ
ルエーテル2.35ｇをテトラヒドロフラン６mlと酢
酸の65％水溶液60mlの混合液に溶かし、60℃から
70℃で20分間かきまぜた後、反応混合液を酢酸エ
チルで抽出し有機層を水洗し乾燥後減圧濃縮し
た。残留物を溶出溶媒に酢酸エチル−シクロヘキ
サン（２：３）の混合液を用いたシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイで精製して次の物理的性質を
有する標題化合物270mgを得た。 TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロ
フラン：酢酸＝10：２：１）、Rf＝0.30。 参考例 ８ ９α−オキソ−11α・15α−ジヒドロキシ−
16・16−ジメチルプロスタ−トランス−２・ト
ランス−13−ジエン酸メチルエステル〔16・16
−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁メチルエ
ステル〕 16・16−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁
（参考例７で製造した。）50.8mgをジエチルエーテ
ル３mlに溶かし、この溶液に新たに製造したジア
ゾメタンのエーテル溶液を反応混合液が淡黄色を
呈するまで加えた後、低温で減圧濃縮した。残留
物を溶出溶媒に酢酸エチル−シクロヘキサン
（１：３）の混合液を用いたシリカゲルカラムク
ロマトグラフイで精製して次の物理的性質を有す
る標題化合物40mgを得た。 TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロ
フラン：酢酸＝10：２：１）、Rf＝0.51。 IR（液膜法）、ν＝3400、2940、2850、1750、
1730、1660、1440、1280cm^-1。 参考例 ９ ９α−ヒドロキシ−11α・15α−ビス（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−16・16−ジメチ
ルプロスタ−トランス−２・トランス−13−ジ
エン酸メチルエステル テトラヒドロフラン33.3mlに溶かしたジイソプ
ロピルアミン1.56ｇを−70℃に冷却し、ｎ−ヘキ
サンに溶かしたｎ−ブチルリチウムの1.3モル溶
液12.0mlを滴下して−70℃で15分間かきまぜるこ
とによりリチウムジイソプロピルアミドを得た。
このリチウムジイソプロピルアミド溶液にテトラ
ヒドロフラン16.7mlに溶かした９α−ヒドロキシ
−11α・15α−ビス（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−16・16−ジメチルプロスト−トランス
−13−エン酸メチルエステル〔後に製造した。〕
3.42ｇを−70℃で滴下して同温度で30分間かきま
ぜた後、この反応混合液にテトラヒドロフラン
16.7mlに溶かしたジフエニルジセレニド2.77ｇを
−70℃で滴下し同温度で１時間さらに室温で30分
間かきまぜ、反応混合液を少量の飽和塩化アンモ
ニウム水溶液中に注ぎ酢酸エチルで抽出し、有機
層を少量の1N−塩酸及び飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で洗浄して、得られた酢酸エチル抽出液
を30℃以下の温度に保ちながら30％過酸化水素
4.7mlを滴下し28℃で１時間かきまぜた後、反応
混合液を水、飽和炭酸ナトリウム水溶液及び飽和
食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥
後減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒にシクロヘキ
サン−酢酸エチル（３：１）の混合液を用いたシ
リカゲルカラムクロマトグラフイで精製して次の
物理的性質を有する標題化合物2.33ｇを得た。 TLC（展開溶媒、ベンゼン：シクロヘキサン＝
１：１）、Rf＝0.55。 IR（液膜法）、ν＝3450、2930、2850、1725、
1660、1440、1140、1080、980cm^-1。 上記の操作の出発物質である９α−ヒドロキシ
−11α・15α−ビス（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）−16・16−ジメチルプロスト−トランス
−13−エン酸メチルエステルはジアゾメタンのエ
ーテル溶液を用いて相当した酸、すなわち９α−
ヒドロキシ−11α・15α−ビス（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−16・16−ジメチルプロスト
−トランス−13−エン酸をエステル化することに
より製造した。この酸はJ.Amer.Chem.Soc.、
92、2586（1970）に記載された９α−ヒドロキシ
−11α・15α−ビス（２−テトラヒドロピラニル
オキシ）プロスト−トランス−13−エン酸の製造
方法と同様の操作によつて製造した。 参考例 10 ９α−オキソ−11α・15α−ビス（２−テトラ
ヒドロピラニルオキシ）−16・16−ジメチルプ
ロスタ−トランス−２・トランス−13−ジエン
酸 参考例６と同様にして、９α−ヒドロキシ−11
α・15α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオキ
シ）−16・16−ジメチルプロスタ−トランス−
２・トランス−13−ジエン酸メチルエステル（参
考例９で製造した。）3.95ｇから次の物理的性質
を有する標題化合物2.35ｇを得た。 TLC（展開溶媒、塩化メチレン：メタノール＝
20：１）、Rf＝0.24。 IR（液膜法）、ν＝2925、2850、1740、1690、
1645、1445、1375、1350、1240、1140、1090、
1045、980cm^-1。 参考例 11 ９α−オキソ−11α・15α−ジヒドロキシ−
16・16−ジメチルプロスタ−トランス−２・ト
ランス−13−ジエン酸〔16・16−ジメチル−ト
ランス−Δ^２−PGE₁〕 参考例７と同様にして参考例10で製造したビス
−テトラヒドロピラニルエーテル2.35ｇから次の
物理的性質を有する標題化合物270mgを得た。 TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロ
フラン：酢酸＝10：２：１）、Rf＝0.30。 IR（液膜法）、ν＝3400、2930、1740、1695、
1650、980、870、850cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）、δ＝7.2〜6.8（1H、ｍ）、
6.6〜5.37（6H、ｍ）、5.03〜4.7（1H、ｍ）。 参考例 12 ９α−オキソ−11α・15α−ジヒドロキシ−
16・16−ジメチルプロスタ−トランス−２・ト
ランス−13−ジエン酸メチルエステル〔16・16
−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁メチルエ
ステル〕 参考例８と同様にして、参考例11で製造した
16・16−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁ 50.8
mgから次の物理的性質を有する標題化合物40mgを
得た。 TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロ
フラン：酢酸＝10：２：１）、Rf＝0.51。 IR（液膜法）、ν＝3400、2940、2850、1750、
1730、1660、1440、1280cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）、δ＝7.10〜6.72（1H、
ｍ）、5.95〜5.40（3H、ｍ）、3.71（3H、ｓ）、
4.20〜3.60（2H、ｍ）、2.75（1H、dd）、1.00〜
0.75（9H、ｍ）。 参考例 13 ９α−アセトキシ−11α−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−15−オキソ−16・16−ジメ
チルプロスタ−トランス−２・トランス−13−
ジエン酸メチルエステル 窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン６mlに溶か
したジメチル２−オキソ−３・３−ジメチル−ヘ
プチルホスホナート（特開昭48−64073号の参考
例２記載の方法で製造した）1.62ｇをテトラヒド
ロフラン50mlに懸濁した水素化ナトリウム（含量
63％）230mgに加え、室温で30分間かきまぜ、こ
うして得られた溶液にテトラヒドロフラン10mlに
溶かした１α−アセトキシ−２α−（６−メトキ
シカルボニルヘキサ−トランス−５−エニル）−
３β−ホルミル−４α−（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）シクロペンタン（特願昭51−93141
号の参考例24の(5)に記載の方法で製造した）1.98
ｇを室温で加え同温度で１時間かきまぜた後、反
応混合液を酢酸で処理し、シリカゲルの層を通じ
て過して液を減圧濃縮した。残留物を溶出溶
媒にベンゼン−酢酸エチル（８：１）の混合液を
用いたシリカゲルカラムクロマトグラフイで精製
して次の物理的性質を有する標題化合物2.36ｇを
得た。 TLC（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝２：
１）、Rf＝0.71。 IR（液膜法）、ν＝1730、1660、1630、1440、
1030cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）、δ＝7.20〜6.50（2H、
ｍ）、6.16（1H、ｄ）、5.80（1H、ｄ）、5.30〜
4.90（1H、ｍ）、4.80〜4.50（1H、ｍ）、3.72
（3H、ｓ）、2.06（3H、ｓ）、1.10〜0.70（9H、
ｍ）。 参考例 14 ９α−アセトキシ−11α−（２−テトラヒドロ
ピラニルオキシ）−15α−ヒドロキシ−16・16
−ジメチルプロスタ−トランス−２・トランス
−13−ジエン酸メチルエステル メタノール40mlに溶かした９α−アセトキシ−
11α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−15−
オキソ−16・16−ジメチルプロスタ−トランス−
２・トランス−13−ジエン酸メチルエステル（参
考例13で製造した）2.36ｇを−40℃で水素化ホウ
素ナトリウム700mgを加え、同温度で20分間かき
まぜて反応混合液を酢酸で処理し減圧濃縮した
後、残留物を酢酸エチルに溶かし炭酸ナトリウム
水溶液及び食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒にベンゼン
−酢酸エチル（４：１）の混合液を用いたシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイで精製して次の物理
的性質を有する標題化合物790mg、その15β−ヒ
ドロキシ異性体810mg及びそれらの混化物480mgを
得た。 TLC（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝２：
１）、Rf＝0.38、（15β−ヒドロキシ異性体、Rf
＝0.47）。 IR（液膜法）、ν＝3450、1730、1660、1440、
1030、980cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）、δ＝7.20〜6.70（1H、
ｍ）、6.10〜4.90（4H、ｍ）、4.80〜4.50（1H、
ｍ）、3.72（3H、ｓ）、2.06（3H、ｓ）、1.10〜
0.70（9H、ｍ）。 参考例 15 ９α−アセトキシ−11α・15α−ビス（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−16・16−ジメチ
ルプロスタ−トランス−２・トランス−13−ジ
エン酸メチルエステル 塩化メチレン15mlに溶かした９α−アセトキシ
−11α−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）−15
α−ヒドロキシ−16・16−ジメチルプロスタ−ト
ランス−２・トランス−13−ジエン酸メチルエス
テル（参考例14で製造した）790mgにｐ−トルエ
ンスルホン酸５mg及び２・３−ジヒドロピラン
0.3mlを加え室温で20分間かきまぜ、酢酸エチル
50mlで希釈し食塩水で洗浄して硫酸マグネシウム
で乾燥後減圧濃縮して次の物理的性質を有する標
題化合物930mgを粗生成物として得た。 TLC（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝２：
１）、Rf＝0.67。 IR（液膜法）、ν＝1730、1660、1440、1030、
980cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）、δ＝7.20〜6.70（1H、
ｍ）、6.10〜4.90（4H、ｍ）、4.80〜4.50（2H、
ｍ）、3.72（3H、ｓ）、2.06（3H、ｓ）、1.10〜
0.70（9H、ｍ）。 参考例 16 ９α−ヒドロキシ−11α・15α−ビス（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−16・16−ジメチ
ルプロスタ−トランス−２・トランス−13−ジ
エン酸メチルエステル メタノール12mlに溶かした９α−アセトキシ−
11α・15α−ビス（２−テトラヒドロピラニルオ
キシ）−16・16−ジメチルプロスタ−トランス−
２・トランス−13−ジエン酸メチルエステル（参
考例15で製造した）930mgに炭酸カリウム400mgを
加えて40℃で1.5時間かきまぜた後、酢酸で処理
し酢酸エチルで抽出し抽出液を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水及び食塩水で順次洗浄し硫酸マグネ
シウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物を溶出溶媒
にベンゼン−酢酸エチル（６：１）の混合液を用
いてシリカゲルカラムクロマトグラフイで精製し
て次の物理的性質を有する標題化合物745mgを得
た。 TLC（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝２：
１）、Rf＝0.47。 IR（液膜法）、ν＝3450、1730、1660、1440、
1030、980cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）、δ＝7.20〜6.70（1H、
ｍ）、6.10〜5.30（3H、ｍ）、4.80〜4.50（2H、
ｍ）、3.72（3H、ｓ）、1.10〜0.70（9H、ｍ）。 参考例 17 ９α−オキソ−11α・15α−ジヒドロキシ−
16・16−ジメチルプロスタ−トランス−２・ト
ランス−13−ジエン酸メチルエステル〔16・16
−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁メチルエ
ステル〕 ジエチルエーテル22mlに溶かした９α−ヒドロ
キシ−11α・15α−ビス（２−テトラヒドロピラ
ニルオキシ）−16・16−ジメチルプロスタ−トラ
ンス−２・トランス−13−ジエン酸メチルエステ
ル（参考例16で製造した）745mgにクロム酸溶液
（三酸化クロム0.94ｇ、硫酸マンガン4.55ｇ、硫
酸1.06ml及び水22mlから製造した）を加え０℃で
１時間かきまぜた後ジエチルエーテルで抽出し、
抽出液を食塩水で洗浄して硫酸マグネシウムで乾
燥後減圧濃縮して次の物理的性質を有する９α−
オキソ−11α・15α−ビス（２−テトラヒドロピ
ラニルオキシ）−16・16−ジメチルプロスタ−ト
ランス−２・トランス−13−ジエン酸メチルエス
テル732mgを得た。 TLC（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝２：
１）、Rf＝0.74。 テトラヒドロフラン1.9mlに溶かした９−オキ
ソ化合物（先に製造した）732mgに酢酸の65％水
溶液19mlを加え55゜から60℃で１時間かきまぜた
後、酢酸エチルで抽出し抽出液を水及び食塩水で
洗浄して硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮して
次の物理的性質を有する標題化合物119mgを得
た。 TLC（展開溶媒、クロロホルム：テトラヒドロ
フラン：酢酸＝10：２：１）、Rf＝0.51。 IR（液膜法）、ν＝3400、2940、2850、1750、
1730、1660、1440、1280cm^-1。 NMR（CDCl₃溶液）、δ＝7.10〜6.75（1H、
ｍ）、5.95〜5.40（3H、ｍ）、3.71（3H、ｓ）、
4.20〜3.60（2H、ｍ）、2.75（1H、dd）、1.00〜
0.75（9H、ｍ）。 本発明は一般式（）のプロスタグランジン類
似化合物あるいはそれらのシクロデキストリン包
接化合物あるいはＲが水素原子を表わすときのそ
れらの非毒性塩の少くともひとつを活性成分とし
て含み、その他に薬剤用の担体あるいは剤皮を含
む薬剤組成物に関するものである。臨床診療にお
いて、本発明の薬剤組成物はふつう経口、直腸内
あるいは非経口投与される。 経口投与のための固形製剤としては、錠剤、丸
剤、散剤及び顆粒剤が含まれる。このような固形
製剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物
質が少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば
炭酸カルシウム、バレイシヨデンプン、アルギン
酸、マンニトールあるいは乳糖と混合される。製
剤は常法に従つて不活性な希釈剤以外の添加剤、
例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤
を含有してもよい。経口投与のための液体製剤
は、薬剤的に受容される乳濁剤、溶液剤、懸濁
剤、シロツプ剤あるいはエリキシル剤を含み、一
般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば水また
は流動パラフインを含む。この製剤は不活性な希
釈剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤
路、甘味剤、風味剤、芳香剤あるいは防腐剤を含
む。本発明による経口投与用製剤として、ひとつ
またはそれ以上の活性物質と希釈剤または賦形剤
を含むかまたは含まないゼラチンのような吸収さ
れる物質のカプセルも包含される。 膣内投与のための固形製剤としては、ひとつま
たはそれ以上の活性物質を含み、それ自体は公知
の方法により処方されるペツサリが含まれる。 直腸内投与のための固形製剤としては、ひとつ
またはそれ以上の活性物質を含み、それ自体は公
知の方法のより処方される坐剤が含まれる。 本発明による非経口投与のための製品は、無菌
の水性あるいは非水性溶液剤、懸濁剤または乳濁
剤を包含する。非水性の溶剤または懸濁剤として
は、例えばプロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、オリーブ油のような植物油、オレイ
ン酸エチルのような注射しうる有機エステルがあ
る。このような製剤はまた、防腐剤、湿潤剤、乳
化剤及び分散剤のような補助剤を含むことができ
る。それらは例えばバクテリア保留フイルターを
とおす過、殺菌剤の配合あるいは照射によつて
無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造し、使
用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解し
て使用することができる。 本発明の製剤中の活性物質のパーセントは変化
させることができ、目的の治療効果にふさわしい
投与量が得られるように割合を設定する必要があ
る。勿論、数単位の投与量をほぼ同時に投与する
ことができる。一般に、製品は普通注射によつて
投与するときは、少くとも0.025重量％の活性物
質を含むことになり、経口投与のためには少なく
とも0.1重量％の活性物質を含むことになる。用
いる投与量は目的とする治療効果、投与方法及び
処理時間によつてきまる。 成人においては、一般的に１人当りの投与量
は、女性の避妊及びメンス誘発のための及び妊娠
女性の堕胎及び分娩誘発のための経口、膣内、静
脈内または羊膜内投与では１から1000μｇであ
る。 雌牛、雌馬、雌豚、雌羊及び雌犬のような家畜
においては、一般的に１匹当りの投与量は、発情
の同期化、受精率の改善、堕胎及び分娩の誘発の
ための筋肉内、皮下、子宮内膣内及び静脈内投与
では0.001から50mgである。 次に本発明の薬剤組成物及びさらに詳しい説明
を以下の実施例により示す。 実施例 １ エタノール10mlに溶かした16・16−ジメチル−
トランス−Δ^２−PGE₁メチルエステル２mgをマ
ンニトール18.5ｇに混合し、30−メツシユのふる
いを通し30℃で90分間乾燥した後30−メツシユの
ふるいを通し、エアロジル（ミクロフアインシリ
カ）200mgを加え、No.2ハードゼラチンカプセル
100個に充填すると１カプセル当り20μｇの16・
16−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁メチルエ
ステルを含む胃溶カプセルを得た。 実施例 ２ 16・16−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁メ
チルエステルのβ−シクロデキストリン包接化合
物13ｇ（プロスタグランジン化合物の含量1000
mg）、二酸化ケイ素0.2ｇ、ステアリン酸マグネシ
ウム２ｇ及び乾燥マンニツトを加え、100ｇと
し、均一になるまでよく混合したのち常法により
直径6.5mmの臼杵を用いて直接打錠して、１錠中
に1000μｇの活性物質を含む錠剤1000錠を得た。 実施例 ３ 16・16−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁メ
チルエステル0.5ｇを５mlのエタノールに溶かし
た溶液及びクエン酸の微粉末0.3ｇを低温でとか
したウイテエプゾールＳ−52 800ｇに加え、均一
になるまでよく混合したのち、常法により0.9ml
のコンテナに充填して、一錠中に500μｇの活性
物質を含むペツサリー1000個を得た。 実施例 ４ 16・16−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁メ
チルエステル100mgを用い、実施例３と同様にし
て一錠中に1000μｇの活性物質を含むペツサリー
100個を得た。 実施例 ５ 16・16−ジメチル−トランス−Δ^２−PGE₁メ
チルエステル25mgを10mlのエタノールに溶かした
溶液を、厚さ0.25mm面積10cm²のシリコンラバー
100枚に、0.1mlづつしみ込ませたのち減圧乾燥
し、適当のゼラチンを接着剤として２枚ずつ貼り
あわせたのち、常法によりメタルパツクして、１
個当り500μｇの活性物質を含むシリコンラバー
ペツサリー50個を得た。 実施例 ６ 年令15才から30才の月経困難症の女性７人に、
実施例３で製造したペツサリーを、１回につき１
個ずつ３時間おきに２回経膣投与したところ、全
例に月経の誘発があつた。 実施例 ７ 年令20才から40才の妊娠満期の女性13人に、実
施例４で製造したペツサリーを、１回につき１個
ずつ２〜３時間おきに３回経膣投与したところ、
全例に分娩を誘発した。 実施例 ８ 年令20才から40才の女性15人に、実施例３で製
造したペツサリーを、月経予定日の２〜３日前に
一回につき１個を３時間おきに２〜３回経膣投与
し、全例に月経の誘発があつた。 実施例 ９ 年令20才から42才の妊娠早期の女性20人に、実
施例３で製造したペツサリーを、一回につき１個
を３時間おきに２〜５回経膣投与し、19例の妊娠
中絶に成功した。 実施例 10 年令20才から40才の妊娠中期の女性17人に、実
施例３で製造したペツサリーを一回につき１個を
３時間おきに１〜４回経膣投与し、全例妊娠中絶
に成功した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒは水素原子もしくは炭素数１〜４の直
   鎖または分枝鎖アルキル基を表わし、波線〓〓は
   水酸基がα−またはβ−配置で炭素原子について
   いることを表わし、C₂−C₃及びC₁₃−C₁₄間の二
   重結合はトランス−配置を示す〕 で示される新規のプロスタグランジン類似化合物
   又はそのような酸またはエステルのシクロデキス
   トリン包接化合物又はＲが水素原子を表わすとき
   のそのような酸の非毒性塩を含有する月経誘発、
   妊娠中絶又は分娩誘発剤。 ２ Ｒが炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖アルキ
   ル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の月経誘
   発、妊娠中絶又は分娩誘発剤。 ３ 一般式（）で表わされる化合物が９−オキ
   ソ−11α・15α−ジヒドロキシ−16・16−ジメチ
   ルプロスタ−トランス−２・トランス−13−ジエ
   ン酸メチルエステルである特許請求の範囲第１項
   記載の月経誘発、妊娠中絶又は分娩誘発剤。 ４ 一般式（）で表わされる化合物が９−オキ
   ソ−11α・15α−ジヒドロキシ−16・16−ジメチ
   ルプロスタ−トランス−２・トランス−13−ジエ
   ン酸エチルエステルである特許請求の範囲第１項
   記載の月経誘発、妊娠中絶又は分娩誘発剤。 ５ 一般式（）で表わされる化合物が９−オキ
   ソ−11α・15α−ジヒドロキシ−16・16−ジメチ
   ルプロスタ−トランス−２・トランス−13−ジエ
   ン酸である特許請求の範囲第１項記載の月経誘
   発、妊娠中絶又は分娩誘発剤。 ６ 膣内投与のための固形製剤である特許請求の
   範囲第１項乃至第５項のいずれかの項記載の月経
   誘発、妊娠中絶又は分娩誘発剤。 ７ 経口投与のための固形又は溶液製剤である特
   許請求の範囲第１項乃至第５項のいずれかの項記
   載の月経誘発、妊娠中絶又は分娩誘発剤。