CN109071427A - 新型的前列腺素衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在ω链具有炔基的新型前列腺素衍生物、特别是在2位具有双键、在ω链具有炔基的新型前列腺素衍生物、及含有该化合物作为有效成分的药物。根据本发明，可以提供式(1)：[式中的各记号如本说明书中所定义。]所示的化合物或其药学上允许的盐或者它们的环糊精包接化合物、及含有该化合物作为有效成分的药物、特别是用于预防或治疗伴随椎管狭窄症或慢性动脉闭塞症的血流障碍的药物。

Description

新型的前列腺素衍生物
技术领域
本发明涉及在前列腺素类的ω链具有炔基的新型前列腺素衍生物或其药学上允许的盐或者它们的环糊精包接化合物、特别是在前列腺素类的2位具有双键且在ω链具有炔基的新型前列腺素衍生物。另外，本发明涉及将该前列腺素衍生物或其药学上允许的盐或者将它们的环糊精包接化合物中的至少一种作为有效成分的药物、特别是用于预防或治疗血流障碍的药物。
背景技术
末梢动脉闭塞症是由于动脉硬化、血栓形成而造成动脉狭窄/闭塞，导致末梢特别是下肢处于缺血状态，呈现出发冷、间歇性跛行、疼痛、下肢的溃疡/坏死等症状的疾病。为了改善下肢症状，改善向缺血部位的血流是重要的，通过药剂或者物理方法进行了旨在恢复血流的治疗。作为药物疗法使用具有血管扩张作用、血小板凝集抑制作用的药剂。
末梢血管疾病此外还会表现为肾动脉的动脉粥样硬化性狭窄，可导致肾缺血和肾功能障碍。另外，慢性糖尿病可能会导致动脉粥样硬化症、以及大血管、小动脉和毛细血管相关的血管系统的并发症。糖尿病患者因神经障碍和缺血等的长期并发症而发生足部溃疡的危险较高。
椎管狭窄症(spinal canal stenosis)是由于构成椎管的脊椎、黄韧带的肥大变性、椎间盘突出等而使椎管变窄，神经根、马尾等神经组织受到压迫而呈现出各种症状的疾病。椎管狭窄症根据椎管的狭小部位不同而分为广泛性椎管狭窄症、胸部椎管狭窄症、腰部椎管狭窄症等。作为其症状，有由神经压迫导致的腰痛、上肢或下肢的疼痛、麻木等。尤其在马尾神经受到伤害时，在步行时腰痛、下肢的疼痛、麻木、脱力感加重，将该症状称为间歇性跛行。
天然的前列腺素(以下将前列腺素记为PG)类是生物体内合成的一组生理活性物质，作为具有各种生理活性的局部激素来调节生物体各组织的细胞功能。特别是作为天然型PG中一种的PGE1类具有例如血管扩张作用、血管形成作用、血小板凝集抑制作用、上皮再生促进作用等，在上述那样的疾病的药物疗法中用作抗血小板剂、末梢血流障碍的改善剂等。PGE类进而还可以用于其它适应症，但天然的PGE类在化学方面、代谢方面极其不稳定，因此深入进行了更稳定且效果更高、副作用更少的PGE衍生物的开发研究。
对于在PG的2位具有双键的PG衍生物、其制造方法，在下述的专利文献1～5、和非专利文献1～2中有所报道。另外，对于在PG的ω链具有炔基的PG衍生物、其制造方法，在下述的专利文献6～7中有所报道。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭50-71649号公报
专利文献2：日本特开昭50-116452号公报
专利文献3：日本特开昭52-85151号公报
专利文献4：日本特开昭53-149954号公报
专利文献5：日本特开昭55-100360号公报
专利文献6：日本特开昭51-131860号公报
专利文献7：日本特开昭54-12352号公报
非专利文献
非专利文献1：Ann.Acad.N.Y.Sci.,1971,vol.180,p.181.
非专利文献2：Prostaglandins,1974,vol.8,p.341.
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供：能进行口服给药、副作用少、安全性更高、有效性、药代动力学特性优异的血流改善剂、特别是对于伴随椎管狭窄症的血流障碍、疼痛的治疗剂有用的化合物。在前述文献记载化合物中，尤其(2E)-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E，3S，5S)-3-羟基-5-甲基壬-1-烯-1-基)-5-氧代环戊基)庚-2-烯酸(利马前列素)是显示出优异药效的化合物，将该利马前列素作为有效成分的血流改善剂在实际的医疗领域中用于治疗伴随闭塞性血栓血管炎、椎管狭窄症的疼痛、发冷。然而，利马前列素对消化管有副作用，且对于血流增加作用、药效持续性尚存在改良的余地。尤其是对于利马前列素的平滑肌收缩作用高、引起腹泻这样的副作用，存在尚未解决的课题。因此在国内外深入研究了具有与天然型同样的生理活性、副作用少且持续性高的PGE1衍生物的开发。
然而，尚未报道在PG的2位具有双键且在ω链具有炔基的PG类。进而，对于在PG的2位具有双键且在18位具有三键的PGE类，也完全没有报道其合成例、物性、生理活性等。
另外，对于在PG的18位具有三键且在三键的末端具有环烷基的PGE类，完全没有报道其合成例、物性、生理活性等。
用于解决问题的方案
本发明人等合成了新型的PG类，并为阐明其物性、生理活性而进行了研究。其结果发现：下述式(1)所示的化合物(以下有时记为化合物(1))或其药学上允许的盐(以下有时也将化合物(1)和其药学上允许的盐总称为“本发明化合物”。)；或者它们的环糊精包接化合物具有优异的物性和药理作用；进而发现：作为血流改善剂、特别是伴随椎管狭窄症的血流障碍、疼痛的治疗药是极其优异的化合物，以至完成了本发明。
即，本发明涉及如下方案等。
[1]一种化合物或其药学上允许的盐，其由下式(1)所示：
[式(1)中，
RA表示-CH2-CZ1Z2(COX)或-CH＝CZ1(COX)，Z1、Z2各自独立地表示氢原子或氟原子，X表示OR4或NR5R6，R4表示氢原子、碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基，R5表示氢原子、碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基，R6表示氢原子、碳数1～6的烷基、具有取代基的碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷基磺酰基、具有取代基的碳数1～6的烷基磺酰基、碳数6～10的芳基磺酰基或具有取代基的碳数6～10的芳基磺酰基；
Y表示CH2、S或O；
A-B表示碳-碳单键、碳-碳双键或碳-碳三键；
通过波浪线键合的羟基表示作为α-构型、β-构型或α-构型与β-构型的混合构型的羟基；
R1、R2各自独立地表示氢原子、碳数1～3的烷基或具有取代基的碳数1～3的烷基；
n表示0～2的整数；
R3表示碳数1～4的烷基、具有取代基的碳数1～4的烷基、碳数3～6的环烷基、具有取代基的碳数3～6的环烷基、碳数6～10的芳基或具有取代基的碳数6～10的芳基；
其中，7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4RS)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸除外。]。
[2]根据[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Y为CH2。
[3]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，RA为-CH＝CZ1(COX)。
[4]根据[1]或[2]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，RA为-CH2-CZ1Z2(COX)。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，n为1。
[6]根据[1]～[5]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A-B为碳-碳双键。
[7]根据[1]～[6]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、R2为碳数1～3的烷基。
[8]根据[1]～[7]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为碳数2～3的烷基或碳数3～5的环烷基。
[9]根据[1]～[8]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为碳数3～5的环烷基。
[10]根据[1]～[9]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X为OR4。
[11]一种环糊精包接化合物，其为[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐的环糊精包接化合物。
[12]一种药物，其含有：[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐、或者[11]所述的环糊精包接化合物作为有效成分。
[13]根据[12]所述的药物，其为血流障碍的预防或治疗剂。
[14]根据[13]所述的药物，其中，血流障碍是神经的血流障碍。
[15]根据[14]所述的药物，其中，神经的血流障碍是伴随椎管狭窄症的血流障碍。
[16]根据[13]所述的药物，其中，血流障碍是末梢动脉、皮肤或脑的血流障碍。
[17]根据[16]所述的药物，其中，末梢动脉的血流障碍是伴随慢性动脉闭塞症(chronic arterial occlusion)或肺高血压症的血流障碍。
[18]根据[16]所述的药物，其中，皮肤的血流障碍是伴随褥疮的血流障碍。
[19]根据[16]所述的药物，其中，脑的血流障碍是伴随脑梗塞后的抑制复发的血流障碍。
[20]一种血流障碍的预防或治疗方法，其包括：将有效量的、[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐或者[11]所述的环糊精包接化合物对需要它们的患者进行给予。
[21]根据[20]所述的预防或治疗方法，其中，血流障碍是神经的血流障碍。
[22]根据[21]所述的预防或治疗方法，其中，神经的血流障碍是伴随椎管狭窄症的血流障碍。
[23]根据[20]所述的预防或治疗方法，其中，血流障碍是末梢动脉、皮肤或脑的血流障碍。
[24]根据[23]所述的预防或治疗方法，其中，末梢动脉的血流障碍是伴随慢性动脉闭塞症或肺高血压症的血流障碍。
[25]根据[23]所述的预防或治疗方法，其中，皮肤的血流障碍是伴随褥疮的血流障碍。
[26]根据[23]所述的预防或治疗方法，其中，脑的血流障碍是伴随脑梗塞后的抑制复发的血流障碍。
[27]一种[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐或者[11]所述的环糊精包接化合物，其用于治疗血流障碍。
[28]根据[27]所述的化合物或其药学上允许的盐或者环糊精包接化合物，其中，血流障碍是神经的血流障碍。
[29]根据[28]所述的化合物或其药学上允许的盐或者环糊精包接化合物，其中，神经的血流障碍是伴随椎管狭窄症的血流障碍。
[30]根据[27]所述的化合物或其药学上允许的盐或者环糊精包接化合物，其中，血流障碍是末梢动脉、皮肤或脑的血流障碍。
[31]根据[30]所述的化合物或其药学上允许的盐或者环糊精包接化合物，其中，末梢动脉的血流障碍是伴随慢性动脉闭塞症或肺高血压症的血流障碍。
[32]根据[30]所述的化合物或其药学上允许的盐或者环糊精包接化合物，其中，皮肤的血流障碍是伴随褥疮的血流障碍。
[33]根据[30]所述的化合物或其药学上允许的盐或者环糊精包接化合物，其中，脑的血流障碍是伴随脑梗塞后的抑制复发的血流障碍。
[34]一种[1]～[10]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐或者[11]所述的环糊精包接化合物在用于制造血流障碍的预防或治疗剂中的应用。
[35]根据[34]所述的应用，其中，血流障碍是神经的血流障碍。
[36]根据[35]所述的应用，其中，神经的血流障碍是伴随椎管狭窄症的血流障碍。
[37]根据[34]所述的应用，其中，血流障碍是末梢动脉、皮肤或脑的血流障碍。
[38]根据[37]所述的应用，其中，末梢动脉的血流障碍是伴随慢性动脉闭塞症或肺高血压症的血流障碍。
[39]根据[37]所述的应用，其中，皮肤的血流障碍是伴随褥疮的血流障碍。
[40]根据[37]所述的应用，其中，脑的血流障碍是脑梗塞后的抑制复发所伴随的血流障碍。
发明的效果
本发明化合物对人、大鼠的血小板凝集具有非常强力的抑制作用，而且在对大鼠进行静脉内给药时的马尾血流量试验中具有优异的血流量增加作用，因而作为血流障碍的预防或治疗剂是有用的。
另外，本发明化合物由于在与其PG骨架15位上的羟基邻接的16位的碳原子键合有烷基(特别是甲基)，因此不易受到由PG脱氢酶导致的氧化代谢的影响，代谢稳定性高。因此，与天然型的PG化合物相比，其血液半衰期长而能够长期维持有效血药浓度。另外，由于代谢稳定性得以提高而能够显著改善含有本发明化合物的药物的生物利用率。
具体实施方式
以下，对式(1)中的各记号的定义进行详细说明。
本说明书中的化合物的命名作为原则使用IUPAC命名法，但为了示出PG骨架的位置，有时适宜使用基于前列腺烷酸骨架的编号的数字来进行标记。本说明书中，也将烷基的氢原子被取代而成的基团记为取代烷基。其它基团也同样地标记。另外，“低级”是指碳数为1～6，优选1～4。
“烷基”可以是直链或支链。烷基优选碳数1～6的烷基，特别优选碳数1～4的烷基。作为烷基的例子，可列举出：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基等。
“烯基”可以是直链或支链。烯基优选碳数2～6的烯基。作为烯基的例子，可列举出：乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、3-戊烯基或4-己烯基等。
“炔基”可以是直链或支链。炔基优选碳数2～6的炔基。作为炔基的例子，可列举出：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、3-戊炔基或4-己炔基等。
“烷氧基”是指氧原子与烷基的键末端键合而成的基团。烷氧基可以是直链或支链。烷氧基优选碳数1～6的烷氧基，特别优选碳数1～4的烷氧基。作为烷氧基的例子，可列举出：甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基等。
“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“芳基”是指芳香族烃基，优选碳数6～18的芳基，特别优选碳数6～10的芳基。作为芳基的例子，可以示例出：苯基、萘基、蒽基等，特别优选苯基。
“芳烷基”是指芳基所键合的烷基。作为芳烷基中的芳基，优选碳数6～10的芳基，特别优选苯基。另外芳烷基中的烷基优选碳数1～4的烷基。作为芳烷基的例子，可列举出：苄基、二苯甲基、三苯甲基或苯基乙基等。
“环烷基”是指3元环以上的环状的烷基，优选3～6元环的环烷基。作为环烷基的例子，可列举出：环丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“烷基磺酰基”是指-S(O)2-与烷基的键末端键合的一价基团。烷基磺酰基中的烷基的碳数优选1～6。作为烷基磺酰基的例子，可列举出：甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基、戊磺酰基、己磺酰基等。
“芳基磺酰基”是指-S(O)2-与芳基的键末端键合的一价基团。作为芳基磺酰基中的芳基，优选碳数为6～10的基团，优选与前述芳基同样的基团。作为芳基磺酰基的例子，可列举出：苯磺酰基、1-萘磺酰基、2-萘磺酰基等碳数为6～10的芳基磺酰基，优选苯磺酰基。
“酰基”是指从羧酸的羧基中去除羟基而形成的一价基团。作为羧酸，优选碳数1～10的羧酸，可列举出：甲酸、饱和脂肪族羧酸(例如，乙酸、丙酸、丁酸等烷基羧酸等。)、不饱和脂肪族羧酸(例如，丙烯酸等烯基羧酸等)、碳环羧酸、杂环羧酸等。
作为碳环羧酸的例子，可列举出：饱和环状脂肪族羧酸(例、环丙基羧酸、环戊基羧酸、环己基羧酸等环烷基羧酸)、不饱和环状脂肪族羧酸(例、环己烯甲酸等环烯基羧酸)或芳香族羧酸。芳香族羧酸是指前述芳基与羧基键合而成的化合物，例如可列举出：苯甲酸、萘羧酸等芳基羧酸。杂环羧酸是指杂环基团与羧基键合而成的化合物。
“杂环基团”优选包含选自由氮原子、氧原子和硫原子组成的组中的至少1个杂原子的、3～10元环的1价饱和或不饱和的杂环基团。作为3～10元环的饱和或不饱和的杂环的例子，可列举出：氮丙啶、吖丁啶、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、吡啶、哌啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、哒嗪、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噁唑、噁唑啉、噁唑烷、异噁唑、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、氮杂卓、吖庚因等。
本说明书中将基团中1个以上的氢原子被卤原子取代的情况称为卤代。例如，卤代烷氧基是指烷氧基中1个以上的氢原子被卤原子取代而成的基团。其它基团中也是同样。作为卤原子，优选氟原子或氯原子。
作为经卤代的基团的结构中存在卤代烷基的情况的例子，优选经卤代的低级烷基，可列举出：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、氯甲基或溴甲基等。
“烷氧基烷基”是指烷基中的1个氢原子被烷氧基取代而成的烷基。烷氧基烷基中的烷氧基优选碳数1～4的烷氧基。烷氧基烷基中的烷基优选碳数1～4的烷基。烷氧基烷基的碳数优选2～6，更优选2～4。作为烷氧基烷基的例子，可列举出：甲氧基甲基、乙氧基甲基、丙氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等。
“羟基烷基”是指烷基中1个以上的氢原子被羟基取代的基团。羟基烷基的碳数优选2～6。羟基烷基的羟基优选1个。作为羟基烷基的例子，可列举出：2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基或4-羟基丁基等。
“烷氧基羰基”是指前述烷氧基与羰基键合而成的基团。作为烷氧基羰基，优选碳数1～6的烷氧基与羰基键合而成的烷氧基羰基。作为烷氧基羰基的例子，可列举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基等。
具有取代基的烷基是指烷基中1个以上的氢原子被取代基取代而成的基团。作为取代基，可列举出：卤原子、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、酰基、酰氧基、卤代酰氧基、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、被卤代烷基取代的芳基磺酰氧基、烷氧基羰氧基、氨基、具有取代基的氨基、芳基、杂环基等，优选为卤原子、羟基或烷氧基。
具有取代基的环烷基是指环烷基中1个以上的氢原子被取代基取代而成的基团。作为取代基，可列举出：烷基、卤代烷基、卤原子、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、酰氧基、卤代酰氧基、烷基磺酰氧基、卤代烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基、卤代芳基磺酰氧基、被烷基取代的芳基磺酰氧基、烷氧基羰氧基等，优选为烷基、卤原子或烷氧基。
作为具有取代基的环烷基的例子，可列举出：2-甲基环丙基、2,2-二甲基环丙基、2-氟环丙基、2-甲基环丁基、2,2-二甲基环丁基、2-甲基环戊基、2-甲基环己基等。
具有取代基的芳基是指芳基中1个以上的氢原子被取代基取代而成的基团。作为具有取代基的芳基中的取代基，可列举出：卤原子、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、碳数1～3的亚烷基二氧基(例、亚甲基二氧基、亚乙基二氧基等)等，优选为卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基。
作为具有取代基的芳基的例子，可列举出：单卤代苯基(例、1-、2-或3-氯苯基、1-、2-或3-氟苯基、1-、2-或3-溴苯基等)、(卤代烷基)苯基(例、1-、2-或3-三氟甲基苯基等)或烷氧基苯基(例、1-、2-或3-甲氧基苯基、1-、2-或3-乙氧基苯基等)。
具有取代基的烷基磺酰基是指烷基磺酰基中1个以上的氢原子被取代基取代的基团。作为具有取代基的烷基磺酰基中的取代基，优选卤原子。作为具有取代基的烷基磺酰基的例子，可列举出：三氟甲磺酰基、五氟乙磺酰基等。
具有取代基的芳基磺酰基是指芳基磺酰基中1个以上的氢原子被取代基取代的基团。作为具有取代基的芳基磺酰基中的取代基，优选为卤原子、烷基、卤代烷基、烷氧基。作为具有取代基的芳基磺酰基的例子，可列举出：单卤代苯基磺酰基(例如，1-、2-或3-氯苯磺酰基、1-、2-或3-氟苯磺酰基、1-、2-或3-溴苯磺酰基等)、(烷基)苯基磺酰基(例如，对甲苯磺酰基等)、(卤代烷基)苯基磺酰基(例如，三氟甲基苯磺酰基等)或(烷氧基)苯基(例如，甲氧基苯磺酰基、乙氧基苯磺酰基等)。
具有取代基的氨基是指氨基中的1个或2个氢原子被取代的基团，氨基中的2个氢原子被取代基取代时的该取代基可以相同或不同。作为具有取代基的氨基中的取代基，例如可列举出：《グリーン’ズ/プロテクティブ/グループス/イン/オーガニック/シンセシス第4版》(Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis)(P.G.M.Wuts，T.W.Greene著、J.Wiley&Sons、2007年)中记载的氨基的保护基团等，具体而言，可列举出：碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷氧基、碳数2～6的烯基、碳数2～6的炔基、碳数6～10的芳基、1价的杂环基、碳数7～14的芳烷基、二苯甲基、三苯甲基、酰基、三有机硅烷基等基团。前述取代基是包含氢原子的基团时，该1个以上的氢原子可以进一步被取代基(以下记为取代基2)取代。作为取代基2，可列举出：卤原子、碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷氧基、碳数1～6的烷氧基羰基、氰基、硝基等。
作为具有取代基的氨基的取代基的例子，可列举出：甲基、乙基、异丙基、苄基、苯基、吡啶基、甲氧基、乙酰基、三氟乙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、萘甲酰基、叔丁氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苄基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基、二苯甲基、三苯甲基、邻苯二甲酰基、烯丙氧基羰基、甲磺酰基、三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基、三甲基硅烷基乙氧基羰基、二甲基氨基甲酰基等。
本发明的化合物中，取代基为选自烷基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基中的基团时，或者是作为部分结构具有该所选基团的基团时，该所选基团优选低级的基团。
本发明的化合物(1)中，α链中的RA为-CH2-CZ1Z2(COX)或-CH＝CZ1(COX)。即，化合物(1)是分别由下式(α1)所示的化合物或下式(α2)所示的化合物。
化合物(α1)中的Z1、Z2优选均为氢原子或均为氟原子。
化合物(α2)中的与CH＝CZ1(COX)部分的双键键合的基团的构型可以是E或Z，Z1为氢原子时，优选E，Z1为氟原子时，优选Z。
进而作为化合物(α1)，优选化合物(α1-1)或化合物(α1-2)，作为化合物(α2)，优选化合物(α2-1)或(α2-2)。
前述式中，X表示OR4或NR5R6，X优选OR4。OR4中的R4优选氢原子、碳数1～4的烷基或具有取代基的碳数1～4的烷基。作为取代基，可列举出：羟基、酰基、酰氧基、烷氧基羰氧基、具有取代基的氨基、芳基、杂环基团等，特别优选酰基和杂环基团。
在X为OR4时的R4为碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基的化合物，可以由COX部分(即CO2R4部分)能成为羧酸的前体药物结构的化合物得到。
作为R4，具体而言可列举出：氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、苄基、特戊酰基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基、2-羟乙基、2-(二甲基氨基)乙基、2-(吗啉基)乙基、4-吡啶基甲基、特戊酰基氧基甲基、1-{[(1-环己基氧基)羰基]氧基}乙基等，优选氢原子、碳数1～4的烷基(例如，甲基、乙基等。)、特戊酰基甲基、(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基，特别优选氢原子、甲基或乙基。
X为NR5R6时的R5表示氢原子、碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基。作为碳数1～6的烷基的例子，可列举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。作为R5，优选氢原子、甲基、乙基等。
R6表示氢原子、碳数1～6的烷基、具有取代基的碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷基磺酰基、具有取代基的碳数1～6的烷基磺酰基、碳数6～10的芳基磺酰基或具有取代基的碳数6～10的芳基磺酰基。
作为R6为碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基时的例子，可列举出：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等低级烷基、2-羟乙基、3-羟丙基、2-羟丙基、2,3-二羟丙基等羟基烷基等。
作为R6为碳数1～6的烷基磺酰基或具有取代基的碳数1～6的烷基磺酰基时的例子，可列举出：甲磺酰基、乙磺酰基等，作为碳数6～10的芳基磺酰基或具有取代基的碳数6～10的芳基磺酰基，可列举出：苯基磺酰基、对甲苯磺酰基等。
作为R6，优选氢原子、甲基、乙基、羟乙基、甲磺酰基、乙磺酰基等。
表示为A-B部分的结构表示该A-B结构为碳-碳单键(即-CH2-CH2-)、碳-碳双键(即-CH＝CH-)或碳-碳三键(即-C≡C-)。A-B部分的结构优选碳-碳单键或碳-碳双键，与该双键键合的基团的构型优选为E。
通过波线键合的羟基表示该羟基的键合方向为α-构型(纸面朝下的键合)、β-构型(纸面朝上的键合)或α-构型与β-构型的混合构型。羟基的构型优选α-构型或α-构型与β-构型的混合构型，特别优选α-构型。
Y表示CH2、S或O，优选CH2或S，特别优选CH2。
表示为(CH2)n的结构中，n表示亚甲基单元的数量。n为0是指不存在亚甲基单元，此时，R1与R2所键合的碳原子与三键的碳原子直接键合。n优选1或2，特别优选1。
R1、R2各自独立地表示氢原子、碳数1～3的烷基或具有取代基的碳数1～3的烷基。优选：R1、R2中的一者为氢原子而另一者为碳数1～2的烷基(优选为甲基)、或R1和R2为碳数1～2的烷基(优选为甲基)，更优选：R1为氢原子、R2为碳数1～2的烷基，特别优选：R1为氢原子、R2为甲基。
R3表示碳数1～4的烷基、具有取代基的碳数1～4的烷基、碳数3～6的环烷基、具有取代基的碳数3～6的环烷基、碳数6～10的芳基或具有取代基的碳数6～10的芳基，优选碳数1～4的烷基或碳数3～6的环烷基，特别优选碳数2～4的烷基或碳数3～6的环烷基、进一步优选碳数2～3的烷基或碳数3～5的环烷基、尤其优选碳数3～5的环烷基。作为R3的具体例子，可列举出：乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、苯基等，优选乙基、环丙基或环丁基，特别优选环丙基。
本发明的化合物(1)中，优选ω链具有以下结构的化合物。
[化合物(ω-1)]
式(ω-1)中的记号表示与式(1)中的含义相同的含义。
优选：Y为CH2或S、R1为氢原子、R2为碳数1～2的烷基、R3为碳数1～4的烷基(优选为碳数2～3的烷基)或碳数3～6的环烷基(优选为碳数3～5的环烷基)、X为OR4、R4为氢原子、碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基。其中，从化合物(ω-1)中排除了7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4RS)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸。进一步具有取代基的碳数1～6的烷基中的取代基优选选自羟基、酰基、酰氧基、烷氧基羰氧基、具有取代基的氨基、芳基和杂环基中的基团。
作为本发明的化合物(1)，从药理活性、物性的观点出发，优选α链和ω链的结构为以下结构的化合物。
[化合物(ω-10)]
式(ω-10)中的记号表示与式(1)中的含义相同的含义。R30表示碳数1～4的烷基(优选为碳数2～3的烷基)或碳数3～6的环烷基(优选为碳数3～5的环烷基)。
优选：R1为氢原子、R2为碳数1～2的烷基、X为OR4、R4为氢原子或碳数1～4的烷基。
[化合物(ω-11)]
式(ω-11)中的记号表示与式(1)中的含义相同的含义。R30表示碳数1～4的烷基(优选为碳数2～3的烷基)或碳数3～6的环烷基(优选为碳数3～5的环烷基)。
优选：R1为氢原子、R2为碳数1～2的烷基、X为OR4、R4为氢原子或碳数1～4。Z1、Z2优选均为氢原子或均为氟原子。
以下示出适合的化合物(1)。
[化合物(1)-A]
式(1)-A中，通过波浪线键合的羟基的构型为α-构型、β-构型或α-构型与β-构型的混合构型，Y为CH2、S或O，R1优选为氢原子、R2优选为碳数1～2的烷基、R3优选为碳数1～4的烷基或碳数3～6的环烷基、RA为-CH2-CZ1Z2(COX)或-CH＝CZ1(COX)、Z1、Z2分别独立地为氢原子或氟原子，X优选为OR4，R4优选为氢原子、碳数1～6的烷基、或者具有选自由羟基、酰基、酰氧基、烷氧基羰氧基、具有取代基的氨基、芳基和杂环基团组成的组中的取代基的碳数1～6的烷基。RA为-CH＝CZ1(COX)时，与双键键合的基团的构型可以是E或Z、Z1为氢原子时优选E；Z1为氟原子时优选Z。其中，排除了7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4RS)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸。
[化合物(1)-B]
式(1)-B中，通过波浪线键合的羟基的构型为α-构型、β-构型或α-构型与β-构型的混合构型，Y优选为CH2或S、R1优选为氢原子、R2优选为碳数1～2的烷基、R3优选为碳数2～3的烷基或碳数3～5的环烷基、RA为-CH2-CZ1Z2(COX)或-CH＝CZ1(COX)、Z1、Z2分别独立地为氢原子或氟原子，X优选为OR4、R4优选为氢原子、碳数1～6的烷基、或者具有选自由羟基、酰基、酰氧基、烷氧基羰氧基、具有取代基的氨基、芳基和杂环基团组成的组中的取代基的碳数1～6的烷基。RA为-CH＝CZ1(COX)时，与双键键合的基团的构型可以是E或Z，Z1为氢原子时优选E，Z1为氟原子时优选Z。
[化合物(1)-C]
式(1)-C中，通过波浪线键合的羟基的构型为α-构型、β-构型或α-构型与β-构型的混合构型，R1优选为氢原子、R2优选为碳数1～2的烷基、R3优选为碳数2～3的烷基、Z1为氢原子或氟原子，X优选为OR4、R4优选为氢原子或碳数1～4的烷基。
[化合物(1)-D]
式(1)-D中，通过波浪线键合的羟基的构型为α-构型、β-构型或α-构型与β-构型的混合构型，R1优选为氢原子、R2优选为碳数1～2的烷基、R3优选为碳数3～5的环烷基、Z1为氢原子或氟原子，X优选为OR4，R4优选为氢原子或碳数1～4的烷基。
[化合物(1)-E]
式(1)-E中，通过波浪线键合的羟基的构型为α-构型、β-构型或α-构型与β-构型的混合构型，R1优选为氢原子、R2优选为碳数1～2的烷基、R3优选为碳数2～3的烷基、Z1、Z2分别独立地为氢原子或氟原子，X优选为OR4，R4优选为氢原子或碳数1～4的烷基。
[化合物(1)-F]
式(1)-F中，通过波浪线键合的羟基的构型为α-构型、β-构型或α-构型与β-构型的混合构型，R1优选为氢原子、R2优选为碳数1～2的烷基、R3优选为碳数3～5的环烷基、Z1、Z2分别独立地为氢原子或氟原子，X优选为OR4，R4优选为氢原子或碳数1～4的烷基。
特别优选的化合物(1)可列举出以下的例子。
4-((2-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3RS,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)乙基)硫代)丁酸甲酯〔化合物(1)-1〕、
(2E)-4-((2-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3RS,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)乙基)硫代)丁-2-烯酸甲酯〔化合物(1)-2〕、
((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3RS,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸甲酯〔化合物(1)-3〕、
7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯〔化合物(1)-4〕、
7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸3，3-二甲基-2-氧代丁基酯〔化合物(1)-5〕、
7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸〔化合物(1)-6〕、
(2E)-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚-2-烯酸〔化合物(1)-7〕、
2,2-二氟-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸〔化合物(1)-8〕、
7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-3-羟基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羟基-5-氧代环戊基)庚酸〔化合物(1)-9〕或
(2E)-7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-3-羟基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羟基-5-氧代环戊基)庚-2-烯酸〔化合物(1)-10〕。
本发明化合物可以是化合物(1)的药学上允许的盐。作为该盐，是羧酸部分与碱性物质(无毒无机碱或无毒有机碱)的盐，具有羧酸部分为-COO-、羧酸的氢原子为阳离子的结构。
药学上允许的盐可列举出源自无毒的无机碱的盐或源自无毒的有机碱的盐，优选源自无毒的无机碱的盐。
作为源自无机碱的盐的例子，除了钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐、铝盐、铵盐等之外，还可列举出：锂盐、铜盐、高铁盐、亚铁盐、高锰酸盐、亚锰酸盐等，优选钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铵盐，特别优选钠盐和钾盐。
作为源自有机碱的盐的例子，可列举出：伯胺、仲胺、叔胺、它们的取代胺(包括天然存在取代胺)、环状胺、碱性氨基酸、和碱性离子交换树脂的盐等。作为有机胺和氨基酸的例子，可列举出：异丙基胺、二乙胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺、乙二胺、N,N’-二苄基乙二胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、吗啉、N-乙基-吗啉、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、甜菜碱、咖啡因、胆碱、还原葡糖胺(glucamine)、葡糖胺(glucosamine)、组氨酸、海巴青霉素、葡甲胺、赖氨酸、精氨酸、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱等。
化合物(1)或其药学上允许的盐可以是水合物或溶剂化物的形态。
本发明的化合物(1)可以由化合物(1)的药学上允许的前体药物衍生而得到。药学上允许的前体药物是指：具有能通过溶剂分解或在生理学条件下转化为羟基或羧基等的基团的化合物。作为形成前体药物的该基团，例如可列举出：Prog.Med.,1985,vol.5,p.2157-2161、“药物的开发”(广川书店、1990年),第7卷分子设计,p.163-198中记载的基团。
作为化合物(1)的前体药物，优选在生物体内通过与酶、胃酸等的反应而转化为化合物的化合物。
作为该化合物，可列举出：以下的化合物(1-1)～化合物(1-4)。
化合物(1)中的羟基经酰化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(1-1)。具体而言，化合物(1)中的羟基经乙酰化、丙酰化、丁酰化、特戊酰基化、油酰化、棕榈酰化、琥珀酰化、富马酰化、丙氨酰化、二甲基氨基甲基羰基化的化合物。
化合物(1)的羧基经酯化或酰胺化的化合物(1-2)。具体而言，化合物(1)的羧基经苯基酯化、邻苯二甲酰基酯化的化合物等。
化合物(1)的羧基置换为羟甲基的化合物(1-3)。
化合物(1)的5元环部分的羰基经烯醇酯化的化合物(1-4)。
这些化合物(1-1)～化合物(1-4)可以利用公知的方法来制造。另外化合物(1-1)～化合物(1-4)可以是水合物和非水合物中的任一种。
本发明的化合物(1)或其药学上允许的盐可以是环糊精的包接化合物。作为环糊精，例如可使用α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、以及选自它们中的1种或2种以上的混合物。作为环糊精，优选α-环糊精或β-环糊精，特别优选α-环糊精。
作为环糊精包接化合物的制造方法，通常可以使用乳化法、饱和水溶液法、混炼法、以及混合粉碎法等众所周知的方法等。具体而言，可以使用化合物(1)或其药学上允许的盐、以及环糊精，并利用日本特公昭50-3362号公报、日本特公昭2-31404号公报或日本特公昭61-52146号公报中记载的方法来制造。通过将化合物(1)制成环糊精包接化合物，从而能够增大稳定性、水溶性等性质，赋予作为药物适宜的性质。
(本发明化合物的制造方法)
本发明化合物可以利用通常的PG合成法来合成。该合成路径的概念如下所示。
例如，-A-B-部分为双键的化合物可以通过如下方式合成：将在科立内酯(Coreylactone)中导入了α链的化合物作为起始原料，使通过霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应导入的ω链(下述式中的W为H的化合物)中的α、β-不饱和羰基部位的15位羰基还原后，根据期望在α链中导入双键，使9位氧化，使羟基的保护基团脱保护。
在2位具有氟的PG衍生物例如可以通过如下方式合成：将具有二氟单元的α链导入科立内酯中并合成起始原料，经由与上述同样的反应来合成。
-A-B-部分为单键的化合物可以通过如下方式合成：使用Stryker试剂([(Ph3P)CuH]6)、连二亚硫酸钠等还原剂使通过霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应导入的ω链(下述式中的W为H)中的α、β-不饱和羰基部位1,4-还原。
-A-B-部分为三键的化合物可以通过如下方式合成：在N-溴代丁二酰亚胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲等溴化剂存在下，使通过霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应导入的ω链(下述式中的W为溴原子)中的α-溴-α、β-不饱和羰基部位的15位羰基还原后，使用氢氧化钠、叔丁醇钾或者乙酸铯/18-冠-6等碱进行脱溴化氢反应。
(式中，R7、R8和R9分别独立地表示羟基的保护基团，W表示氢原子或溴原子，其它各记号与前述含义相同。)
作为R7～R9中的羟基的保护基团，例如可以使用《グリーン’ズ/プロテクティブ/グループス/イン/オーガニック/シンセシス第4版》(P.G.M.Wuts，T.W.Greene著、J.Wiley&Sons、2007年),p.16-430等中记载的羟基的保护基团。具体而言可列举出：酰基、三有机硅烷基、烷氧基烷基、具有环状醚结构的1价基团等。作为酰基，优选：乙酰基、苯甲酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基等。作为三有机硅烷基，优选硅原子与3个烷基、芳基、芳烷基或烷氧基键合而成的基团，具体而言，例如优选：叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、三苯基硅烷基或三异丙基硅烷基等。作为烷氧基烷基，优选：甲氧基甲基、苄氧甲基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、1-乙氧基乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基等。作为具有环状醚结构的1价基团，优选四氢吡喃基、四氢呋喃基等。特别优选乙酰基、苯甲酰基、四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等。
该羟基的保护基团可以利用常规方法容易地进行脱保护。具体而言，例如可以利用《グリーン’ズ/プロテクティブ/グループス/イン/オーガニック/シンセシス第4版》(P.G.M.Wuts，T.W.Greene著、J.Wiley&Sons、2007年),p.16-430等中记载的方法进行脱保护。
另外，α链的5位(Y)为杂原子的PG衍生物可以如下所示来合成：将构建了ω链的科立内酯作为起始原料，首先使内酯部分还原而成为二元醇，导入α链后使9位氧化，使其它羟基的保护基团脱保护。
(式中的各记号表示与前述含义相同。)
化合物(1)的制造方法的代表性例子可以由下式表示。
下式中，使用以下的略称。
Me：甲基
Ac：乙酰基
THP：四氢-2H-吡喃-2-基
前述式中的起始物质是日本特公昭60-36422公报等中记载的的醛(A-1)，可以由醛(A-1)与磷酸酯(A-2)通过霍纳尔-沃兹沃思-埃蒙斯反应得到α、β-不饱和酮(A-3)。将15位的羰基还原后进行脱保护而可以得到二元醇(A-4)。保护羟基后进行水解而可以得到羧酸(A-5)。使5元环上的未经保护的羟基氧化，进行脱保护而能够合成本发明化合物(A-6)(化合物(1)-9)。
另外，保护化合物(A-4)的2个羟基后进行脱乙酰化而可以得到醇(A-7)。使酯的α位苯基硒基化后，用过氧化氢水进行消除反应后，进行酯水解而可以得到α、β-不饱和羧酸(A-8)。使5元环上的未经保护的羟基氧化，进行脱保护而可以得到本发明化合物(A-9)(化合物(1)-10)。
为了使本发明化合物的(A-6)、(A-9)的羧基酯化，可以使用通常的方法、例如“新实验化学讲座14有机化合物的合成和反应(II)”(丸善)等中记载的方法等。例如可使用通过与醇类、酚类的缩合进行的酯化、通过O-烷基化剂进行的酯化、使用烯烃类和炔烃类的酯化、通过硫酸二烷基类、卤代烃类进行的酯化等方法。为了转换为酰基酰胺类、磺胺类，例如可以采用Tithereley等人的方法(J.Chem.Soc.,1904,vol.85,p.1673)、Lynch等人的方法(Can.J.Chem.,1972,vol.50,p.2143)、Davidson等人的方法(J.Am.Chem.Soc.,1958,vol.80,p.376)等。另外，可使用如下方法等：将羧酸转换为酰卤、活性酯后，直接与酰胺类、磺胺类进行缩合反应或者与胺类进行反应，暂时转换为酰胺类后进行酰化或磺酰化的方法等。
本发明化合物由于其结构中具有不对称碳，因此存在各种立体异构体、光学异构体，但本发明中包括它们所有的立体异构体、光学异构体、和它们的混合物。
本发明化合物是在生物体内不易受到代谢影响且稳定性得以提高的衍生物。由于化合物(1)在16位的碳原子上具有烷基，因此在PG骨架的15位的羟基不易受到由PG脱氢酶导致的代谢的影响、且代谢稳定性高。因此，与天然型的PG相比，血液半衰期长且能够长期维持有效血药浓度。另外，由于代谢稳定性得以提高而能够改善药物的生物利用率。
本发明化合物通过在ω链具有炔基而血小板凝集抑制活性等作用非常强力。特别是在炔基的末端具有环烷基的衍生物稳定且发挥强力的活性。
本发明化合物及其环糊精包接化合物作为药物是有用的，作为循环系统系疾病、中枢神经系统疾病、炎症疾病、疼痛等的药剂可以显示出优异的效果。具体而言，作为循环系统系疾病，包括：末梢循环障碍、伯格氏病(Buerger’s disease)、雷诺氏病(Raynaud’sdisease)、心绞痛、心肌梗塞、心脏衰竭、肺高血压症、肺塞栓、糖尿病、脑梗塞、脑血栓、听力损伤、梅尼埃尔氏病(Meniere’s disease)等。作为中枢神经系统疾病，包括：失眠、焦虑、抑郁症、精神分裂症、痴呆等。作为炎症疾病，包括：急性肝炎、慢性肝炎、慢性间质性肝炎、胆囊炎、胆管炎、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、慢性腹膜炎、急性腹膜炎、膀胱炎、急性肾炎、慢性肾炎、脑炎、多发性神经炎、脑[脊]膜炎、脊髄炎、关节炎、风湿性关节炎、支气管炎、肺炎、胸膜炎、静脉炎、心包炎、鼻炎、咽炎、内耳炎、外耳炎等。
包含本发明化合物及其环糊精包接化合物的药物(以下记为“本发明的药物”)尤其作为用于预防或治疗血流障碍的药物是有用的。本发明的药物可以包含本发明化合物、还任意包含作为药剂可接受的载体、以及其它治疗成分。
将本发明的药物作为前述疾病的预防/治疗剂对患者进行给予时，1天的给药量根据患者的年龄、体重、病情和严重程度等而异，作为化合物(1)，通常期望的是将0.00001mg至1mg、优选为0.0001mg至0.3mg分成1至数次进行给药。例如，口服给药的情况，优选0.0001mg至0.3mg、特别优选0.001mg至0.1mg。另一方面，静脉内给药的情况，优选0.00001mg至0.1mg、特别优选0.0001mg至0.03mg。可以根据疾病、病情进行适宜增减，另外注射剂的情况，还有期望进行点滴持续给药的情况。
本发明的药物可以通过口服的给药、非口服的给药(例如血管(静脉、动脉)内给药、直肠内给药、关节腔内给药等)对生物体内给药。作为给药形态，例如可示例出：片剂(包括口腔崩解片、舌下片)、膜剂(包括口腔内膜剂)、胶囊剂(包括软胶囊、微型胶囊)、颗粒剂、散剂、含片、糖浆剂等口服给药形态；溶液、乳剂、悬浮剂等液态的注射剂(例：皮下注射剂、静脉内注射剂、肌肉内注射剂、腹腔内注射剂、点滴剂)、栓剂(例：直肠栓剂、阴道栓剂)、滴眼剂、点鼻剂、外用剂(例：贴剂等经皮的制剂、软膏剂、霜剂)、经肺剂(吸入剂等)的非口服给药形态。另外，这些制剂可以是速释制剂或缓释制剂等控释剂。
前述给药形态的制剂可以通过在本发明的药物中配混通常的载体、赋形剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂、稳定化剂等制剂所需的添加剂，利用常规方法进行制剂化来制造。例如，制剂为片剂、颗粒剂、散剂等的情况下，可以使用适于制造固体制剂的任意的制药载体、例如赋形剂、润滑剂、崩解剂、粘合剂等来制造。
作为赋形剂，例如可列举出：乳糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、异构化乳糖、还原乳糖、乳糖结晶、蔗糖、D-甘露糖醇、赤藻糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、帕拉金糖、海藻糖、山梨醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、结晶纤维素、葡聚糖类(例如，葡聚糖、葡聚糖40、葡聚糖70等)、普鲁兰多糖、糊精、滑石、无水硅酸、无水磷酸钙、沉淀碳酸钙、硅酸钙等。
作为润滑剂，例如可列举出：硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖脂肪酸酯、硬脂基富马酸钠、硬脂酸、滑石、聚乙二醇、蜜腊等。
作为崩解剂，例如可列举出：淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基淀粉等。
作为粘合剂，例如可列举出：结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、部分α化淀粉、α化淀粉、藻酸钠、普鲁兰多糖、阿拉伯胶、糊精、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、明胶等。
另外，前述给药形态的制剂中根据需要可以加入非活性稀释剂、润滑剂、稳定化剂、溶解助剂、娇味剂等。作为非活性稀释剂，例如可列举出：碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠等。作为润滑剂，例如可列举出：硬脂酸镁、硬脂酸、胶体二氧化硅、滑石等。作为稳定化剂，例如可列举出：抗坏血酸、亚硫酸钠、甘氨酸、L-天冬氨酸、生育酚乙酸酯、β-环糊精、富马酸等。作为溶解助剂，例如可列举出：聚乙二醇、丙二醇、谷氨酸、天冬氨酸等。作为娇味剂，例如可列举出：柠檬酸、抗坏血酸、乳酸、乙酸、酒石酸、苹果酸、阿斯巴甜、丁磺氨钾、索马甜、糖精钠、甘草酸二钾、谷氨酸钠、5’-肌苷酸钠、5’-鸟苷酸钠等。
这些片剂还可以未被涂覆，或这些片剂还可以利用公知技术进行涂覆，以便延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时间内赋予持续作用。例如，可以使用时间延迟材料、例如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
本发明的药物还可以以与非活性固体稀释剂、例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙、磷酸钠或高岭土混合而成的硬明胶胶囊的形式提供。另外，本发明的药物还可以以与水混和性溶剂、例如丙二醇、聚乙二醇、甘油和乙醇等醇类、油性介质混合而成的软明胶胶囊的形式提供。
作为油性介质，例如可列举出：脂肪酸酯、液体石蜡、花生油、橄榄油等植物油等。脂肪酸酯是指脂肪酸的羧基与醇进行酯键键合而成的化合物，具体而言，可列举出任选具有饱和或不饱和支链的甘油酯、由脂肪酸与一元醇的酯化合物构成的脂肪酸酯等。作为优选的脂肪酸，是具有碳数6～24的碳原子的中链脂肪酸或高链脂肪酸，可列举出：丙酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸、蓖麻油酸、和花生四烯酸等。另外，作为优选的醇，可列举出：碳数1～6的一元醇类、甘油、聚乙二醇、丙二醇等作为多元醇的聚醇等。作为优选的脂肪酸酯，可列举出：任选具有饱和或不饱和的支链的甘油酯、甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯。另外，还可以以混合物的形式使用2种以上的甘油酯。作为甘油酯的混合物，可列举出：辛酸甘油三酯与癸酸甘油三酯的混合物、蓖麻油、玉米油、橄榄油、芝麻油、菜籽油、色拉油、棉籽油、山茶油、花生油、棕榈油、葵花油等植物油。另外，作为由脂肪酸与一元醇的酯化合物构成的脂肪酸酯，例如可列举出：肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、亚油酸乙酯、油酸乙酯等。
作为胶囊的覆膜的主要成分，没有特别限定，例如可列举出：以明胶、卡拉胶、果胶、普鲁兰多糖、藻酸钠、淀粉、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素等为代表的各种公知的成分。
作为用于制造软胶囊剂的覆膜的增塑剂，例如优选：甘油、乙二醇、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇等多元醇、山梨醇、甘露糖醇、木糖醇、麦芽糖醇、源自玉米淀粉的糖醇液、还原麦芽糖糖稀等糖醇等。这些增塑剂可以组合使用2种以上。
另外，制剂为糖浆、溶液、乳剂、悬浮剂等液体制剂的情况下，可以适宜地选择例如稳定化剂、悬浮化剂、娇味剂、芳香剂、无痛化剂等来制造。为了制造注射剂，可以将有效成分与如下物质一起溶解于注射用蒸馏水中无菌地进行制备：盐酸、氢氧化钠、乳酸钠、乙酸、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠等pH调节剂；氯化钠、葡萄糖、D-山梨醇、甘油、D-甘露糖醇等等渗剂；硬脂基乙醇胺、月桂基硫酸钠、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯铵、单硬脂酸甘油等表面活性剂；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等悬浮化剂；苄基醇等无痛化剂。另外，还可以使用丙二醇、聚乙二醇、橄榄油、乙醇、聚山梨醇酯80等非活性的非水性的稀释剂来制备。还可以进一步加入甘露糖醇、糊精、环糊精、明胶等，进行真空冷冻干燥，在使用时用作溶解用注射剂。另外，为了改善稳定化和病灶到达性还可以利用公知的方法，制备脂质体制剂来用作注射剂。进而，还可以制成在微细的脂肪乳剂颗粒中溶解本发明化合物而成的、所谓脂化制剂(脂肪乳剂)、脂肪酸甘油酯等油性成分；卵黄卵磷脂、大豆卵磷脂等磷脂质；以及、根据需要混合乳化助剂、稳定化剂、高分子物质、等渗剂等添加剂来制造。
另外，还可以使用可可脂、脂肪酸的甘油三酯、脂肪酸的甘油二酯、脂肪酸的单甘油酯、聚乙二醇等栓剂用基质来制备直肠内给药制剂。进而还可以使用聚乙二醇、聚丙二醇、甘油、甘油明胶等水溶性基质；白色凡士林、硬脂、石蜡、液体石蜡、塑料基底、羊毛脂、精制羊毛脂等油性基质等制成适当的粘度来制备直肠内注入软膏。
本发明的药物还可以对皮肤或粘膜进行局部给药、即经皮或经粘膜给药。作为用于该目的的通常的剂型，可列举出：凝胶、水凝胶、露剂、溶液、霜、软膏、分散剂、修饰剂、发泡制剂、膜剂、皮肤贴片、糯米纸、植入物、海绵、纤维、绷带、微乳液等。作为通常的载体，可列举出：醇、水、矿物油、液体石蜡、白色凡士林、甘油、聚乙二醇、丙二醇等。
另外，可以以等渗、pH调节、无菌生理盐水的微粉末悬浮液或溶液的滴眼剂的形态直接给药至眼或耳中。作为适于眼和耳给药的其它剂型，可列举出：软膏、生物体降解性和非生物体降解性植入物、糯米纸、透镜、脂质体等细颗粒等。可以将交联聚丙烯酸、聚乙烯醇、透明质酸、例如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素等纤维素聚合物或例如结冷胶等复合多糖类等聚合物与苯扎氯铵等防腐剂一起混合。
为了制造经肺的给药制剂，将本发明的药物溶解或分散在通常的喷雾剂中并填充至耐压容器中。进而，可以利用公知的方法以脂质体制剂的形式进行经肺给药。
为了在前述任意的给药形态下使用、且为了改善其溶解度、溶解速度、生物利用率和/或稳定性，本发明的药物进而可以与环糊精及其适合的衍生物或含聚乙二醇的聚合物等可溶性高分子单元进行混合。例如，它们的混合物或复合体等已证实通常可用于大部分剂型和给药途径。可以使用包接和非包接复合体中的任一种。作为与药物直接复合体化的其它方法，还可以使用环糊精作为辅助添加剂、即还可以用作载体、赋形剂或增溶剂。为了实现这些目的，通常使用α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、γ-环糊精等。
另外，本发明化合物可以是通式(1)所示的化合物的药学上允许的盐，作为该盐，可列举出前述物质。
作为可包含在本发明的药物中的其它治疗成分(以下也简称为“其它药剂”。)，只要是补充和/或增强本发明化合物的血流障碍(例如，椎管狭窄症等)等的预防和/或治疗效果的药剂、能使本发明化合物的药物动态、吸收提高而减少本发明化合物的给药量的药剂、使本发明化合物的副作用减轻的药剂等就没有特别限定。
作为用于补充和/或增强对于本发明化合物的血流障碍(例如，椎管狭窄症等)等的预防和/或治疗效果的其它药剂，例如可列举出：前列腺素类、前列腺素衍生物制剂、血管扩张药、抗血小板药(血小板凝集抑制剂)、镇痛药、维生素剂、肌肉松弛药、抗抑郁药等，但不限定于这些。
作为前列腺素类，例如可列举出：PG受体激动剂、PG受体拮抗剂等。作为PG受体，可列举出：PGE受体(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受体(DP、CRTH2)、PGF受体(FP)、PGI受体(IP)、TX受体(TP)等。另外，作为前列腺素衍生物制剂，可列举出：利马前列素、贝拉司特等。
作为血管扩张药，例如可列举出：血管紧张素转化酶抑制剂(例、卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)、地拉普利(Delapril))、血管紧张素II拮抗剂(例、坎地沙坦西酯(Candesartan cilexetil)、氯沙坦(Losartan)、依普罗沙坦(Eprosartan)、缬沙坦(Valsartan)、替米沙坦(Telmisartan)、依贝沙坦(Irbesartan)、奥美沙坦酯(Olmesartan medoxomil)、他索沙坦(Tasosartan)、1-{[2’-(2,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-噁二唑-3-基)联苯基-4-基]甲基}-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)、钙通道阻滞剂(例、美尼地平(Manidipine)、硝苯地平(Nifedipine)、尼卡地平(Nicardipine)、氨氯地平(Amlodipine)、依福地平(Efonidipine))、钾通道开放剂(例、左克罗卡林(levcromakalim)、L-27152、AL0671、NIP-121)、氯压定(Clonidine)等。
作为抗血小板药(血小板凝集抑制剂)，例如可列举出：硫酸氢氯吡格雷(Clopidogrel sulfate)、盐酸噻氯匹定(Ticlopidine hydrochloride)、西洛他唑(Cilostazol)、廿六烷五烯酸乙酯(Ethyl icosapentate)、盐酸沙格雷酯(Sarpogrelatehydrochloride)等。
作为镇痛药，可列举出：醋氨酚(Acetaminophen)、非甾体类抗炎药、神经障碍性疼痛缓解药、吡唑啉酮系药等，例如可列举出：水杨酸钠、阿司匹林、阿司匹林·铝酸盐配混、二氟尼柳(Diflunisal)、吲哚美辛(Indomethacin)、舒洛芬(Suprofen)、乌芬那酯(Ufenamate)、二甲基异丙基薁(Dimethylisopropylazulene)、丁苯羟酸(Bufexamac)、联苯乙酸(Felbinac)、双氯芬酸(Diclofenac)、痛灭定钠(Tolumetin sodium)、奇诺力(Clinoril)、芬布芬(Fenbufen)、萘布美酮(Nabumetone)、丙谷美辛(Proglumetacin)、吲哚美辛法尼酯(Indomethacin farnesyl)、阿西美辛(Acemetacin)、丙谷美辛马来酸盐、氨芬酸钠(Amfenac sodium)、莫苯唑酸(Mofezolac)、依托度酸(Etodolac)、布洛芬(Ibuprofen)、布洛芬吡啶甲醇(Buprofen piconol)、萘普生(Naproxen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、氟比洛芬酯(Flurbiprofen axetil)、苯酮苯丙酸(Ketoprofen)、苯氧布洛芬钙、噻洛芬酸(Tiaprofenic)、奥沙普嗪(Oxaprozin)、普拉洛芬(Pranoprofen)、洛索洛芬钠(Loxoprofen sodium)、阿米洛芬(Alminoprofen)、扎托布洛芬(Zaltoprofen)、甲灭酸(Mefenamic acid)、甲灭酸(Mefenamic acid)铝、托芬那酸(Tolfenamic acid)、夫洛非宁(Floctafenine)、酮保泰松(Ketophenylbutazone)、羟保泰松(oxyphenbutazone)、吡罗昔康(Piroxicam)、滕诺昔康(Tenoxicam)、安吡昔康(Ampiroxicam)、依匹唑(Epirizole)、盐酸羟哌噻酮(Tiaramide hydrochloride)、盐酸替诺立定(Tinoridine hydrochloride)、依莫法宗(Emorfazone)、向神经素(Neurotropin)、普加巴林(Pregabalin)、安乃近(Sulpyrine)、米格来宁(Migrenin)、比林(pyrine)系感冒药、甲磺二甲替嗪(Dimetotiazine mesilate)、西美曲特配混剂、非比林系感冒药等。
作为维生素剂，可列举出甲基钴胺素(Methylcobalamin)等。
作为肌肉松弛药，例如可列举出：盐酸托哌酮、氯唑沙宗、氯嗪酮、美索巴莫、苯丙氨酯、甲磺酸哌二苯丙醇(Ridinol mesilate)、胺甲氯芬新(chlorphenesin carbamate)、巴氯芬氨基甲酸盐、盐酸乙哌立松(Eperisone hydrochloride)、氨氟喹酮(afloqualone)、盐酸替扎尼定(Tizanidine hydrochloride)、阿库氯铵(Alcuronium chloride)、氯化琥珀胆碱(Suxamethonium chloride)、氯化管箭毒碱(Tubocurarine chloride)、硝苯呋海因钠(Dantrolene sodium)、泮库溴铵(Pancuronium bromide)、维库溴铵(Vecuroniumbromide)等。
作为抗抑郁药，可列举出：三环系/四环系抗抑郁药、SSRI(选择性5羟色胺再吸收抑制剂)、SNRI(5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂)等。例如，作为三环系抗抑郁药，可列举出：盐酸丙咪嗪(Imipramine hydrochloride)、盐酸地昔帕明(Desipraminehydrochloride)、盐酸氯米帕明(Clomipramine hydrochloride)、马来酸三甲丙咪嗪(Trimipramine maleate)、盐酸阿米替林(Amitriptyline hydrochloride)、盐酸去甲替林(Nortriptyline hydrochloride)、盐酸洛非帕明(Lofepramine hydrochloride)、阿莫沙平(Amoxapine)、盐酸度硫平(Dosulepin hydrochloride)等；作为四环系抗抑郁药，可列举出：盐酸度硫平(Dosulepin hydrochloride)、马普替林(Maprotiline)等。另外，作为SSRI，可列举出：盐酸帕罗西汀(Paroxetine hydrochloride)水合物等，作为SNRI，可列举出：盐酸米那普仑(Milnacipran hydrochloride)、盐酸度洛西汀(Duloxetine hydrochloride)等。
本发明化合物与其它药剂的重量比没有特别限定，其它药剂可以组合任意2种以上进行给药。
本发明中的优选的方式为以下的发明。
<1>一种化合物(1)或其药学上允许的盐。
<2>根据上述<1>所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Y为CH2或S。
<3>根据上述<2>所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Y为CH2。
<4>根据上述<1>～<3>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，RA为-CH＝CZ1(COX)。
<5>根据上述<1>～<3>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，RA为-CH2-CZ1Z2(COX)。
<6>根据上述<1>～<5>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，n为1。
<7>根据上述<1>～<6>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A-B为碳-碳双键。
<8>根据上述<1>～<7>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Z1和Z2为氢原子。
<9>根据上述<1>～<8>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、R2为碳数1～3的烷基。
<10>根据上述<9>所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R2为甲基。
<11>根据上述<1>～<10>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为碳数1～4的烷基或碳数3～6的环烷基。
<12>根据上述<11>所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为碳数2～4的烷基或碳数3～6的环烷基。
<13>根据上述<12>所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为碳数3～6的环烷基。
<14>根据上述<12>所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为碳数2～3的烷基或碳数3～5的环烷基。
<15>根据上述<14>所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为碳数3～5的环烷基。
<16>根据上述<1>～<15>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X为OR4。
<17>根据上述<16>所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R4为氢原子、碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基。
<18>根据上述<17>所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R4为氢原子、碳数1～6的烷基、或者具有选自由羟基、酰基、酰氧基、烷氧基羰氧基、具有取代基的氨基、芳基和杂环基团组成的组中的取代基的碳数1～6的烷基。
<19>根据上述<17>所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R4为氢原子、碳数1～4的烷基或具有取代基的碳数1～4的烷基。
<20>根据上述<19>所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R4为氢原子、碳数1～4的烷基、或者具有选自由羟基、酰基、酰氧基、烷氧基羰氧基、具有取代基的氨基、芳基和杂环基团组成的组中的取代基的碳数1～4的烷基。
<21>根据上述<20>所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R4为氢原子、碳数1～4的烷基、特戊酰基甲基或(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲基。
<22>一种环糊精包接化合物，其为上述<1>～<21>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐的环糊精包接化合物。
<23>一种药物，其含有：上述<1>～<21>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐或上述<22>所述的环糊精包接化合物作为有效成分。
<24>根据上述<23>所述的药物，其为血流障碍的预防或治疗剂。
<25>根据上述<24>所述的药物，其中，血流障碍为神经的血流障碍。
<26>根据上述<25>所述的药物，其中，神经的血流障碍是伴随椎管狭窄症的血流障碍。
<27>根据上述<24>所述的药物，其中，血流障碍是末梢动脉、皮肤或脑的血流障碍。
<28>根据上述<27>所述的药物，其中，末梢动脉的血流障碍是伴随慢性动脉闭塞症或肺高血压症的血流障碍。
<29>根据上述<27>所述的药物，其中，皮肤的血流障碍是伴随褥疮的血流障碍。
<30>根据上述<27>所述的药物，其中，脑的血流障碍是伴随脑梗塞后的抑制复发的血流障碍。
<31>一种上述<1>～<21>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐或上述<22>所述的环糊精包接化合物，其用于预防或治疗血流障碍。
<32>根据上述<31>所述的化合物或其药学上允许的盐或环糊精包接化合物，其中，血流障碍为神经的血流障碍。
<33>根据上述<32>所述的化合物或其药学上允许的盐或环糊精包接化合物，其中，神经的血流障碍是伴随椎管狭窄症的血流障碍。
<34>根据上述<31>所述的化合物或其药学上允许的盐或环糊精包接化合物，其中，血流障碍是末梢动脉、皮肤或脑的血流障碍。
<35>根据上述<34>所述的化合物或其药学上允许的盐或环糊精包接化合物，其中，末梢动脉的血流障碍是伴随慢性动脉闭塞症或肺高血压症的血流障碍。
<36>根据上述<34>所述的化合物或其药学上允许的盐或环糊精包接化合物，其中，皮肤的血流障碍是伴随褥疮的血流障碍。
<37>根据上述<34>所述的化合物或其药学上允许的盐或环糊精包接化合物，其中，脑的血流障碍是伴随脑梗塞后的抑制复发的血流障碍。
<38>一种哺乳动物的血流障碍的预防或治疗方法，其特征在于，对哺乳动物给予有效量的上述<1>～<21>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐或上述<22>所述的环糊精包接化合物。
<39>根据上述<38>所述的预防或治疗方法，其中，血流障碍为神经的血流障碍。
<40>根据上述<39>所述的预防或治疗方法，其中，神经的血流障碍是伴随椎管狭窄症的血流障碍。
<41>根据上述<38>所述的预防或治疗方法，其中，血流障碍是末梢动脉、皮肤或脑的血流障碍。
<42>根据上述<41>所述的预防或治疗方法，其中，末梢动脉的血流障碍是伴随慢性动脉闭塞症或肺高血压症的血流障碍。
<43>根据上述<41>所述的预防或治疗方法，其中，皮肤的血流障碍是伴随褥疮的血流障碍。
<44>根据上述<41>所述的预防或治疗方法，其中，脑的血流障碍是伴随脑梗塞后的抑制复发的血流障碍。
<45>一种上述<1>～<21>中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐或上述<22>所述的环糊精包接化合物在用于制造血流障碍的预防或治疗剂中的应用。
<46>根据上述<45>所述的应用，其中，前述血流障碍为神经的血流障碍。
<47>根据上述<46>所述的应用，其中，前述神经的血流障碍是伴随椎管狭窄症的血流障碍。
<48>根据上述<45>所述的应用，其中，前述血流障碍是末梢动脉、皮肤或脑的血流障碍。
<49>根据上述<48>所述的应用，其中，前述末梢动脉的血流障碍是伴随慢性动脉闭塞症或肺高血压症的血流障碍。
<50>根据上述<48>所述的应用，其中，前述皮肤的血流障碍是伴随褥疮的血流障碍。
<51>根据上述<48>所述的应用，其中，前述脑的血流障碍是伴随脑梗塞后的抑制复发的血流障碍。
以下基于参考例、实施例、制剂例和试验例对本发明进行更详细地说明，但本发明不受这些实施例等的限定，而且可以在不脱离本发明的范围内进行变化。
本实施例等中使用的装置、试剂等没有特别声明时可以依据该技术领域中通常实施的方法容易地获得或制备或者可以从商业上获得。
以下的参考例和实施例中的“室温”通常表示约10℃至约30℃。混合溶剂中示出的比没有特别声明时表示容量比。对于％，收率时表示mol/mol％，其它表示重量％。
参考例和实施例中，使用以下的略称。
Me：甲基
Et：乙基
Pr：丙基
Bu：丁基
Ph：苯基
Ac：乙酰基
THP：四氢-2H-吡喃-2-基
TBS：叔丁基二甲基硅烷基
KHMDS：双(三甲基硅烷基)氨基钾
DBU：1,8-二氮杂环[5.4.0]十一烷-7-烯
DMAP：4-二甲基氨基吡啶
Py：吡啶
DMSO：二甲基亚砜
DME：1,2-二甲氧基乙烷
p-TsOH：对甲苯磺酸
aq：水溶液
参考例1：(S)-5-环丙基-2-甲基戊-4-炔酸甲基酯
将氯化锂(4.24g)和锌末(9.15g)减压干燥后，在室温下加入四氢呋喃(THF)(100mL)、1,2-二溴乙烷(0.433mL)和三甲基氯硅烷(0.127mL)。在该混合物中滴加(R)-3-碘-2-甲基丙酸甲酯(22.8g)的THF(30mL)溶液后，在40℃下搅拌1.5小时，制备了有机锌反应剂。在另外的反应容器中加入氯化锂(7.63g)、氰化铜(I)(8.06g)和THF(90mL)，将该混合物搅拌1小时。将该混合物在-10℃下进行冷却，向其中滴加前述有机锌反应剂。将反应混合物在-10℃下搅拌10分钟后，在-78℃下进行冷却，滴加2-(溴乙炔基)环丙烷(14.5g)的THF(50mL)溶液，在相同温度下搅拌15小时后，注入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯进行提取。将有机层水洗后，滤出不溶物质，用乙酸乙酯进行清洗。对滤液进行减压浓缩，用硅胶柱色谱法(二乙基醚：己烷＝1：30～1：5)对残渣进行纯化，由此得到标题化合物(9.93g)。收率66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.69(s,3H),2.59(dq,J＝6.8,7.2Hz,1H),2.46(ddd,J＝2.0,6.0,16.4Hz,1H),2.29(ddd,J＝2.0,7.8,16.4Hz,1H),1.23(d,J＝7.2Hz,3H),1.22(m,1H),0.71(m,2H),0.60(m,2H).
参考例2：(S)-(+)-(6-环丙基-3-甲基-2-氧代己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯
在甲基膦酸二甲酯(4.34mL)中加入THF(25mL)，在-78℃下滴加1.6M正丁基锂(23.7mL)。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时后，加入在参考例1中得到的(S)-5-环丙基-2-甲基戊-4-炔酸甲酯的THF(10mL)溶液，在相同温度下搅拌4小时。在反应混合物中加入氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取，用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯：己烷＝1：3～仅乙酸乙酯)对残渣进行纯化，由此得到标题化合物(2.36g)。收率61％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.81(s,3H),3.78(s,3H),3.20(ddd,J＝14.4,22.8,28.4Hz,2H),2.91(q,J＝6.8Hz,1H),2.33(dddd,J＝2.0,6.8,16.8,44.4Hz,2H),1.18(d,J＝7.2Hz,3H),1.18(m,1H),0.71(m,2H),0.60(m,2H).
参考例3：7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-羟甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯
在4-(羧基丁基)三苯基溴化磷(14.06g)的THF(86mL)的悬浮液中，加入1M双(三甲基硅烷基)氨基钾(64mL)并搅拌1小时。将该混合物在-78℃下进行冷却，加入(3aR，4S，5R，6aS)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)六氢-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-环戊[b]呋喃-2-醇(3.92g)的THF(50mL)溶液，在相同温度下搅拌30分钟后，升温至室温并搅拌整夜。在反应混合物中加入水并用叔丁基甲醚进行提取后，用柠檬酸二钠制成酸性后，用乙酸乙酯进行提取。用无水硫酸钠将有机层干燥，进行减压浓缩后，加入丙酮(390mL)，在0℃下加入二异丙基乙胺(9.16mL)、碘甲烷(2.95mL)和1,8-二氮杂环[5.4.0]十一烷-7-烯(7.85mL)。将该混合物在室温下搅拌3.5小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯进行提取。减压浓缩后，用硅胶柱色谱法对残渣进行纯化，由此得到粘性油状物(3.21g)。在该油状物(3.13g)中加入甲醇(220mL)，使用5％Pd/C(1.13g)在氢气气氛下搅拌40分钟。滤出催化剂，对滤液进行减压浓缩。向残渣中加入吡啶(14mL)、无水乙酸(14mL)、4-二甲基氨基吡啶(170mg)并搅拌1小时。在反应混合物中加入水并用己烷-乙酸乙酯混合溶剂进行提取。用无水硫酸钠将有机层干燥后，减压浓缩后，在残渣中加入THF(32mL)进行冰冷后，加入1M四丁基氟化铵(6.7mL)，在室温下搅拌3天。将反应混合物减压浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：1～1：3)对残渣进行纯化，由此得到标题化合物(2.60g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.07(m,1H),4.71(m,0.55H),4.54(m,0.45H),4.15-4.04(m,1H),4.04-3.88(m,1H),3.88-3.73(m,2H),3.66(s,3H),3.60-3.48(m,2H),2.29(m,2H)，2.04(t,J＝7.5Hz,2H),1.95-1.15(m,20H).
参考例4：7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯
将7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-羟甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯(3.0g)溶解于乙酸乙酯(48mL)中，在冰冷下加入N,N-二异丙基乙胺(7.6mL)。在该混合物中加入SO3-吡啶(3.6g)的二甲基亚砜(24mL)溶液，在冰冷下搅拌30分钟。将反应混合物注入乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中，加入碳酸氢钠水溶液进行分液，将有机层减压浓缩。在残渣中加入己烷，用硫酸铜水溶液、饱和食盐水和水依次进行清洗。用无水硫酸钠将有机层干燥后进行减压浓缩，由此得到得到标题化合物(2.75g)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.77(dd,J＝16.1,3.2Hz,1H),5.13(m,1H),4.70-4.50(m,1H),4.41(m,1H),3.81(m,2H),3.66(s,3H),3.46(m,2H),3.40-2.92(m,0.46H),2.88-2.78(m,0.54H),2.28(t,J＝7.5Hz,2H),2.50-2.20(m,1H),2.06(s,3H),1.98-1.52(m,16H).
参考例5：7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((1E，4S)-7-环丙基-4-甲基-3-氧代庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯
在氢化钠(60％、油分散物)(575mg)中加入1,2-二甲氧基乙烷(126mL)，在冰冷下滴加参考例2中合成的(S)-(+)-(6-环丙基-3-甲基-2-氧代己-5-炔-1-基)膦酸二甲酯(3.41g)的1,2-二甲氧基乙烷(20mL)溶液。将该混合物在冰冷下搅拌1小时后，滴加参考例4中合成的7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯(2.75g)的1,2-乙二醇二甲醚(40mL)溶液，在相同温度下搅拌3小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯(290mL)、饱和食盐水(290mL)，用水稀释并分液后，用乙酸乙酯提取水层。用无水硫酸钠将有机层干燥后进行减压浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝86：14～仅乙酸乙酯)对残渣进行纯化，由此以无色油状物的形式得到标题化合物(3.43g)。收率61％(利用参考例3中得到的7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-羟甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯、2个工序的收率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80(m，1H),6.28(m,1H),5.12(brt,J＝5.7Hz,1H),4.54(dt,J＝12.8,3.0Hz,1H),4.12-3.96(m,1H),3.83-3.58(m,2H),3.65(s,3H),3.50-3.38(m,1H),3.14-2.83(m,1H),2.75-2.16(m,4H),2.06(s,3H),1.95-1.05(m,20H),1.18(d,J＝7.2Hz,3H),0.75-0.54(m,4H).
参考例6：7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-3-羟基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羟基环戊基)庚酸甲酯
将参考例5中合成的7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((1E，4S)-7-环丙基-4-甲基-3-氧代庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯(2.47g)溶解于甲醇(42mL)中，加入氯化铈七水合物(1.74g)并在-40℃下进行冷却。在该混合物中加入硼氢化钠(90.2mg)，在相同温度下搅拌75分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液和水进行分液，用乙酸乙酯提取水层。合并有机层并用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，由此得到得到标题化合物(2.45g)作为粗产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.65-5.45(m,2H),5.09(brs,1H),4.60(m,1H),4.14-3.98(m,1H),3.92-3.78(m,2H),3.66(s,3H),2.60-2.30(m,1H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H),2.30-2.13(m,2H),2.04(s,3H),1.85-1.10(m,23H),0.96(m,3H),0.72-0.58(m,4H).
将前述粗产物(2.45g)溶解于THF(9.3mL)中，加入65％乙酸水溶液(93mL)，在45℃下搅拌2小时。将反应液自然冷却至室温，加入水100mL并用乙酸乙酯-己烷(1：1)混合溶剂进行提取。合并有机层并用无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝67：33～仅乙酸乙酯)对残渣进行纯化，由此得到标题化合物(723mg)及其立体异构体(1.23g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
标题化合物：δ5.58(dd,J＝15.2,7.4Hz,1H),5.45(dd,J＝15.2,9.2Hz,1H),5.14(brt,J＝4.6Hz,1H),3.97(t,J＝7.4Hz,1H),3.87(q,J＝8.5Hz,1H),3.66(s,3H),2.72-2.56(m,2H),2.50(dq,J＝8.5,6.5Hz,1H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H),2.30-2.17(m,2H),2.05(s,3H),1.80-1.49(m,6H),1.49-1.00(m,9H),0.93(d,J＝6.5Hz,3H),0.75-0.68(m,2H),0.62-0.57(m,2H).
标题化合物的异构体：δ5.61(dd,J＝15.2,5.6Hz,1H),5.50(dd,J＝15.2,8.6Hz,1H),5.15(brt,J＝4.6Hz,1H),4.18(t,J＝4.8Hz,1H),3.90(m,1H),3.65(s,3H),2.48(dq,J＝8.6,6.4Hz,1H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H),2.05(s,3H),1.86-1.17(m,10H),1.49-1.00(m,9H),0.96(d,J＝6.4Hz,3H),0.72-0.68(m,2H),0.62-0.58(m,2H).
参考例7：7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羟基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸
将参考例6中合成的7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-3-羟基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羟基环戊基)庚酸甲酯(67.6mg)溶解于二氯甲烷(1mL)中，在0℃下加入3,4-二氢-2H-吡喃(41.3μL)、对甲苯磺酸一水合物(2.9mg)，在相同温度下搅拌30分钟。在反应混合物中加入二乙基醚(10mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)进行分液后，用二乙基醚提取水层。合并有机层并用无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，由此得到乙酰氧基-双四氢吡喃(THP)醚体(117.1mg)作为粗产物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.56-5.26(m,2H),5.10(m,1H),4.81-4.58(m,2H),4.20-3.80(m,6H),3.65(s,3H),3.48-3.40(m,2H),2.60-2.31(m,1H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H),2.31-2.10(m,3H),2.04(s,3H),1.90-1.10(m,22H),0.93(m,3H),0.70-0.68(m,2H),0.62-0.58(m,2H).
将上述得到的乙酰氧基-双THP醚体的粗产物(117mg)溶解于甲醇(0.7mL)中，在0℃下加入1N氢氧化钠水溶液(0.45mL)后，在室温下搅拌26小时。在反应混合物中加入柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯进行提取。合并有机层并用无水硫酸镁干燥、减压浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：1～1：3)对残渣进行纯化，由此得到标题化合物(70.9mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.55-5.25(m,2H),4.71(m,2H),4.15-3.84(m,6H),3.47(m,2H),2.50-2.35(m,1H),2.34(t,J＝7.2Hz,2H),2.25-2.10(m,2H),1.97-1.20(m,28H),0.94(m,3H),0.71-0.68(m,2H),0.60-0.58(m,2H).
参考例8：7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羟基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯
在与参考例7同样合成的乙酰氧基-双THP醚体(682.4mg)中加入甲醇(6mL)和碳酸钾(382.8mg)并在40℃下搅拌2小时。将反应混合物自然冷却至室温，用乙酸乙酯稀释后，用乙酸进行中和，加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行分液。用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝84：16～仅乙酸乙酯)对残渣进行纯化，由此得到标题化合物(566.6mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.58-5.42(m,1.5H),5.28-5.18(m,0.5H),4.77-4.60(m,2H),4.18-4.08(m,2H),3.90-3.75(m,3H),3.66(s,3H),3.51-3.38(m,2H),2.50-2.00(m,5H),2.29(t,J＝7.4Hz,2H),2.00-1.40(m,26H),0.92(dddd,J＝17.2,17.2,6.8,6.8Hz,3H),0.74-0.68(m,2H),0.62-0.58(m,2H).
参考例9：(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羟基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚-2-烯酸
在参考例8中合成的7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羟基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯(364.4mg)中加入吡啶(2mL)，在0℃下进行冷却之后，加入三甲基氯硅烷(0.12mL)，在相同温度下搅拌30分钟。用己烷与乙酸乙酯(10：1)的混合溶剂稀释反应混合物，加入饱和碳酸氢钠水溶液并进行分液，依次用水、饱和食盐水清洗有机层。用无水硫酸钠将有机层干燥后进行减压浓缩，由此得到硅烷基醚体(366.1mg)作为粗产物。
将该硅烷基醚体的粗产物(366.1mg)溶解于THF(2.5mL)中，在-78℃下加入1.12M二异丙基氨基锂的THF溶液(1.41mL)，在相同温度下搅拌30分钟。在-78℃下向该混合物中滴加二苯基二硒醚(412.9mg)的THF(1mL)溶液，在相同温度下搅拌45分钟、在0℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，加入饱和氯化铵并进行分液，用乙酸乙酯提取水层。合并有机层并用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，由此得到硒基化体(763mg)作为粗产物。
在该硒基化体的粗产物(763mg)中加入乙酸乙酯(4mL)、THF(2mL)、碳酸氢钠(179.2mg)进行搅拌。在该混合物中加入30％过氧化氢水(0.21mL)，在35℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯进行提取。合并有机层并用饱和食盐水进行清洗，用无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩。在残渣中加入甲醇(5mL)进行溶解，在0℃下加入1N氢氧化钠水溶液(1.9mL)，在室温下搅拌43小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物后，加入饱和柠檬酸二钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯进行提取。用无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，通过用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：1～乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝20：1)进行纯化而得到标题化合物(169.8mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.00-6.87(m,1H),5.81(d,J＝14.8Hz,1H),5.63-5.41(m,2H),5.30-5.18(m,1H),4.82-4.60(m,2H),4.20-3.52(m,6H),3.72(s,3H),3.53-3.39(m,2H),2.59-1.00(m,25H),0.92(m,3H),0.74-0.63(m,2H),0.60-0.52(m,2H).
参考例10：7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((1E，4S)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯
由(S)-3-甲基-2-氧代辛-5-炔-1-基)膦酸二甲酯和参考例4中合成的7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯与参考例5同样地合成了标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.76(m,1H),6.29(m,1H),5.13(m,1H),4.58(m,1H),4.12-3.44(m,3H),3.66(s,3H),2.89(m,1H),2.74-2.10(m,5H),2.07(s,3H),1.99-1.08(m,21H),1.20(d,J＝7.2Hz,3H),1.10(t,J＝7.4Hz,3H).
参考例11：7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-羟甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)-2,2-二氟庚酸甲酯
代替4-(羧基丁基)三苯基溴化磷，使用4-(1-羧基-2,2-二氟丁基)三苯基溴化磷，与参考例3同样地由(3aR，4S，5R，6aS)-4-(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)六氢-5-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-2H-环戊[b]呋喃-2-醇合成了标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.64(dt,J＝5.2,5.2,2.0Hz,1H),4.70(dd,J＝4.0,0.8Hz,0.5H),4.53(dd,J＝5.1,2.4Hz,0.5H),4.08(dddd,J＝8.4,6.6,4.8,4.4Hz,0.5H),4.53(dd,J＝8.0,6.2,4.4,4.4Hz,0.5H),3.96-3.71(m,2H),3.85(s,3H),3.58-3.43(m,2H),3.00(brs,1H),2.29(m,2H),2.12-1.15(m,18H),2.03(d,J＝2.4Hz,3H).19F NMR(282.65MHz,CD3OD)δ-106.26(t,J＝17.3Hz,2F).
参考例12：2-((1S，2R，3R,5S)-5-羟基-2-((1E,3RS,4S)-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)乙醇
将(3aR，4R，5R，6aS)-六氢-5-羟基-4-((1E,3RS,4S)-3-羟基-4-甲基-1-壬烯-6-炔基)-2H-环戊[b]呋喃-2-酮(3.50g)溶解于二氯甲烷(61mL)中，在冰冷下加入2,3-二氢吡喃(3.3mL)和对甲苯磺酸一水合物(24.5mg)并在室温下搅拌30分钟。将反应混合物注入饱和碳酸氢钠水溶液中并用乙酸乙酯进行提取。用无水硫酸钠将有机层干燥、减压浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝85/15～乙酸乙酯)对残渣进行纯化，由此得到双THP醚体(7.26g)。将该双THP醚体(994mg)溶解于THF(4mL)中，在冰冷下加入氢化锂铝(75mg)的THF(4mL)悬浮液中，在相同温度下搅拌40分钟。用二乙基醚稀释该反应混合物，加入硫酸钠水溶液，进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯进行清洗。对滤液进行减压浓缩，由此得到得到标题化合物(953mg)作为粘性油状物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.60-5.26(m,2H),4.77-4.65(m,2H),4.30-3.60(m,7H),3.48(m,2H),2.20-1.40(m,25H),1.13(t,J＝6.9Hz,3H),0.96(m,3H).
参考例13：4-((2-((1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-((1E,3RS,4S)-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)乙基)硫代)丁酸甲酯
将参考例12中合成的2-((1S，2R，3R,5S)-5-羟基-2-((1E,3RS,4S)-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)乙醇(122mg)溶解于THF(2mL)中，在-20℃下加入二异丙基乙胺(91μL)和甲磺酰氯(30μL)，搅拌1小时。在反应混合物中加入二异丙基乙胺(44μL)和甲磺酰氯(10μL)，在-10℃下搅拌1小时后，加入二异丙基胺(91μL)和三甲基氯硅烷(40μL)，搅拌1小时。进而在-10℃下加入硫代乙酸钾(92mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)溶液后，加入碳酸钾(211mg)，在室温下搅拌整夜。在反应混合物中加入水并用乙酸乙酯与己烷(1：1)的混合溶剂进行提取，用饱和食盐水清洗有机层后，用无水硫酸钠干燥、进行减压浓缩。将残渣溶解于甲醇(1mL)中，加入4-碘丁酸甲酯(72mg)和碳酸钾(86mg)在室温下搅拌1.5小时。然后，加入饱和氯化铵水溶液，并用叔丁基甲醚进行提取，用无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝4：1～1：1)对残渣进行纯化，由此得到标题化合物(71mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.55(m,2H),4.68(m,2H),4.30-3.70(m,5H),3.67(s,3H),3.46(m,2H),2.60-2.40(m,4H),2.23(m,2H),2.10-1.40(m,26H),1.13(t,J＝6.9Hz,3H),0.96(m,3H).
实施例1：4-((2-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3RS,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)乙基)硫代)丁酸甲酯〔化合物(1)-1〕
在参考例13中合成的4-((2-((1R,2R,3R,5S)-5-羟基-2-((1E,3RS,4S)-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)乙基)硫代)丁酸甲酯(70mg)中加入乙酸乙酯(0.8mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.15mL)，在0℃下缓慢加入SO3-吡啶(63mg)的二甲基亚砜(0.67mL)溶液后，搅拌20分钟。然后，用乙酸乙酯进行稀释，加入水进行分液。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液清洗有机层并用无水硫酸钠干燥、减压浓缩后，用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝93/7～20/80)对残渣进行纯化，由此得到相当的5-氧代双THP醚体(52mg)。在该5-氧代-双THP醚体(52mg)中加入THF(0.2mL)和65％乙酸(3.6mL)并在45℃下搅拌1小时后用水稀释，用己烷与乙酸乙酯(1：1)的混合溶剂进行提取。用无水硫酸钠将有机层干燥、减压干燥后，用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝50：50～35：65)对残渣进行纯化，由此得到标题化合物(29mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.64(dddd,J＝15.1,15.1,8.0,6.9Hz,2H),4.12-4.03(m,2H),3.70(s,1H),3.68(s,2H),2.76(dd,J＝7.5,6.6Hz,1H),2.62(dt,J＝7.2,3.2Hz,2H),2.51(t,J＝7.4Hz,2H),2.43(t,J＝7.4Hz,2H),2.39-2.10(m,7H),2.10-1.61(m,7H),1.12(t,J＝7.5Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例2：(2E)-4-((2-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3RS,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)乙基)硫代)丁-2-烯酸甲酯〔化合物(1)-2〕
代替4-碘代丁酸甲酯，使用4-溴-2-丁烯酸甲酯，由参考例12中合成的2-((1S，2R，3R,5S)-5-羟基-2-((1E,3RS,4S)-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)乙醇，与参考例13和实施例1同样地合成，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.86(ddd,J＝15.6,7.6,7.6Hz,1H),6.07(dt,J＝15.6,9.5Hz,1H),5.92-5.56(m,2H),4.30-4.00(m,2H),3.75(s,3H),3.60-3.00(m,2H),2.90-2.70(m,2H),2.70-2.08(m,9H),2.05-1.64(m,4H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H),1.02-0.95(m,3H).
实施例3：((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3RS,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸甲酯〔化合物(1)-3〕
将参考例10中合成的7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((1E，4S)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯(44mg)溶解于甲醇(0.5mL)中，在冰冷下加入氯化铈七水合物(9.5mg)和硼氢化钠(1.9mg)，在室温下搅拌30分钟。用乙酸乙酯稀释反应混合物，加入饱和氯化铵水溶液进行分液，用乙酸乙酯提取水层。合并有机层并用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。将残渣溶解于二氯甲烷(1mL)中，在0℃下加入3,4-二氢-2H-吡喃(10.5μL)、对甲苯磺酸一水合物(0.73mg)，在相同温度下搅拌1小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液并进行分液后，用乙酸乙酯提取水层。合并有机层并用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。在残渣中加入甲醇(0.5mL)和碳酸钾(10.6mg)并在室温下搅拌16小时。在反应混合物中加入乙酸乙酯、饱和氯化铵水溶液并进行分液，用乙酸乙酯提取水层，用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝84：16～50：50)对残渣进行纯化，由此得到7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3RS,4S)-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-羟基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯(33mg)。将得到的化合物供于与实施例1同样的处理，得到标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.75-5.55(m,2H),4.22-3.98(m,2H),3.66(s,3H),2.75(dd,J＝18.4,7.2Hz,1H),2.43-1.28(m,22H),1.12(t,J＝7.3Hz,3H)0.97(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例4：7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-3-羟基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羟基-5-氧代环戊基)庚酸〔化合物(1)-9〕
将参考例7中合成的7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羟基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸(70.9mg)溶解于丙酮中，在-20℃下滴加2.67MJones试剂(70.8μL)，在相同温度下搅拌30分钟后，加入Jones试剂(7.1μL)，进而搅拌10分钟。在反应混合物中加入2-丙醇(0.15mL)、二乙基醚(10mL)、水(6mL)并进行分液。用二乙基醚提取水层后合并有机层，依次用水、盐水进行清洗。用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩，由此得到氧代-双THP醚体(53.7mg)作为粗产物。
将得到的氧代-双THP醚体的粗产物(53.7mg)溶解于THF(0.252mL)中，加入65％乙酸水溶液(2.52mL)，在45℃下搅拌2小时、在室温下搅拌1小时。在反应混合物中加入水并用乙酸乙酯进行提取。用饱和食盐水清洗有机层并用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝1：2～仅乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝20：1)对残渣进行纯化，由此得到标题化合物(29.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.69(dd,J＝15.2,7.6Hz,1H),5.60(dd,J＝15.2,8.8,1H),4.13-4.03(m,2H),2.75(dd,J＝18.4,7.2Hz,1H),2.43-1.20(m,22H),0.94(d,J＝6.4Hz,3H),0.75-0.71(m,2H),0.63-0.59(m,2H).
实施例5：(2E)-7-((1R,2R,3R)-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-3-羟基-4-甲基庚-1-烯-6-炔-1-基)-3-羟基-5-氧代环戊基)庚-2-烯酸〔化合物(1)-10〕
使用参考例9中合成的(2E)-7-((1R,2R,3R,5S)-2-((1E,3S,4S)-7-环丙基-4-甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)庚-1-烯-6-炔-1-基)-5-羟基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚-2-烯酸，与实施例4同样地通过Jones氧化、脱THP化得到合成了标题化合物。收率66.4％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(dt,J＝15.6,6.9Hz,1H),5.98(brs,2H),5.77(d,J＝15.6Hz,1H),5.58(dddd,J＝15.3,15.3,7.4,6.8Hz,2H),4.05-3.93(m,2H),2.71(dd,J＝18.2,7.4Hz,1H),2.40-1.00(m,16H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H),0.71-0.67(m,2H),0.59-0.55(m,2H).
实施例6：7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸〔化合物(1)-6〕
由参考例10中合成的7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((1E，4S)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯、与参考例6、参考例7和实施例4同样地合成了标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.65(dddd,J＝15.3,15.3,8.3,7.2Hz,2H),4.12-4.01(m,2H),2.74(dd,J＝18.0,7.2Hz,1H),2.45-1.96(m,11H),1.79(m,1H),1.50-1.40(m,4H),1.40-1.30(m,7H),1.13(t,J＝6.9Hz,3H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例7：(2E)-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚-2-烯酸〔化合物(1)-7〕
由参考例10中合成的7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-((1E，4S)-4-甲基-3-氧代壬-1-烯-6-炔-1-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)庚酸甲酯、与参考例6、参考例7、参考例8、参考例9和实施例5同样地合成了标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.01(dt,J＝15.4,7.0Hz,1H),5.80(d,J＝15.4Hz,1H),5.62(dddd,J＝15.3,15.3,8.2,7.7Hz,2H),4.08-3.80(m,2H),2.73(dd,J＝18.3,7.5Hz,1H),2.46-1.70(m,11H),1.87-1.30(m,8H),1.14(t,J＝7.4Hz,3H),0.94(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例8：7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸(5-甲基-2-氧代-1,3-间二氧杂环戊烯-4-基)甲酯〔化合物(1)-4〕
与实施例4同样地将实施例6中以中间体形式得到的氧代-双THP醚体(250mg)溶解于丙酮(4.5mL)中，在0℃下滴加4-氯甲基-5-甲基-1,3-间二氧杂环戊烯-2-酮(20.8mg)。在其中加入碘化钠(68.4mg)、1,8-二氮杂环[5.4.0]十一烷-7-烯(82.2mg)，在相同温度下搅拌21小时。在反应混合物中加入二乙基醚和饱和碳酸氢钠水溶液，用二乙基醚提取水层。用无水硫酸钠干燥后进行减压浓缩，用硅胶柱色谱法(己烷～己烷：乙酸乙酯＝16：84～仅乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝98：2)对残渣进行纯化，得到酯体(278mg)。接着，在得到的酯体(278mg)中加入THF(0.95mL)和65％乙酸水溶液(9.5mL)并在45℃下搅拌1小时。在反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗有机层并用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：1～1：5～仅乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝50：1)对残渣进行纯化，得到标题化合物(168.2mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.64(dddd,J＝15.2,15.2,8.4,7.1Hz,2H),4.83(s,2H),4.13-3.99(m,2H),2.74(dd,J＝17.7,7.5Hz,1H),2.46-1.94(m,11H),1.85-1.19(m,14H),1.13(d,J＝7.4Hz,3H),0.95(d,J＝4.2Hz,3H).
实施例9：7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸3，3-二甲基-2-氧代丁基酯〔化合物(1)-5〕
与实施例4同样地将实施例6中以中间体形式得到的氧代-双THP醚体(200.9mg)溶解于丙酮(3.7mL)中，在0℃下加入1-氯频钠酮(28.2mg)、碘化钠(14mg)和1,8-二氮杂环[5.4.0]十一烷-7-烯(16.6mg)，在相同温度下搅拌17小时。在反应混合物中加入二乙基醚和饱和碳酸氢钠水溶液，用二乙基醚提取水层。用无水硫酸钠将有机层干燥后进行减压浓缩，用硅胶柱色谱法(仅己烷～己烷：乙酸乙酯＝16：84～仅乙酸乙酯～乙酸乙酯：甲醇＝95：5)对残渣进行纯化，得到酯体(163.6mg)。接着，在得到的酯体(21.6mg)中加入THF(0.95mL)和65％乙酸水溶液(9.5mL)并在45℃下搅拌2.5小时。在反应混合物中加入水并用乙酸乙酯提取，用饱和食盐水清洗有机层并用无水硫酸镁干燥后进行减压浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷：乙酸乙酯＝3：1～仅乙酸乙酯)对残渣进行纯化，得到标题化合物(116.6mg)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ5.76-5.57(m,2H),4.88(s,2H),4.18-4.00(m,2H),2.82-2.68(m,1H),2.46-1.95(m,10H),1.85-1.17(m,12H),1.21(d,J＝4.7Hz,9H),1.14(dt,J＝7.4,4.7Hz,3H),0.97(dd,J＝6.9,4.5Hz,3H).
实施例10：2,2-二氟-7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4S)-3-羟基-4-甲基壬-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸〔化合物(1)-8〕
由参考例11中合成的7-((1R,2R,3R,5S)-5-乙酰氧基-2-羟甲基-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)环戊基)-2,2-二氟庚酸甲酯、与参考例4～参考例7和实施例4同样地合成了标题化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.60(dddd,J＝15.2,15.2,8.4,7.4Hz,2H),4.03(dd,J＝17.2,8.4Hz,1H),3.97(t,J＝7.6Hz,1H),2.86-2.65(m,1H),2.51-1.88(m,9H),1.74(m,1H),1.72-1.17(m,11H),1.12(t,J＝7.4Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H).19F NMR(282.65MHz,CD3OD)δ-106.42(t,J＝15.4Hz,2F).
制剂例1：片剂的制造
用水混合1)、2)、3)的总量和30g的4)，真空干燥后进行整粒。在该整粒末中混合14g的4)和1g的5)，通过压片机进行压片。由此得到每1片含有实施例化合物3μg的片剂1000片。
制剂例2：胶囊的制造
混合1)、2)、3)和4)并填充至明胶胶囊中，得到每1胶囊含有实施例化合物3μg的1000个胶囊。
试验例1：体外人血小板凝集抑制作用的评价
(1)人富含血小板血浆的制备
作为抗凝剂使用3.8w/v％柠檬酸钠，按照柠檬酸钠溶液：血液(体积比)＝1：9的比例由人上腕静脉采血，进行离心(120×g、10分钟)，得到上层的富含血小板血浆(PRP)。进而，将去除了PRP的血液离心(1700×g、10分钟)，得到乏血小板血浆(PPP)。测定PRP的血小板数，用PPP将血小板数稀释调节为25×104/μL。
(2)血小板凝集能力的测定
血小板凝集能力的测定依据Born的方法(Nature，1962，vol.194，p.927-929)，使用血小板凝集能力测定装置(PRP313M、I·M·E Co.，Ltd.)来进行。将PRP 190μL放入玻璃比色皿中并安装于血小板凝集能力测定装置上后，作为被检物质加入本发明化合物、利马前列素(阳性对照物质)或对照(0.25vol％二甲基亚砜〔DMSO〕)5μL，在37℃下孵育10分钟。作为凝集剂以最终浓度为3μmol/L的方式加入ADP(LMS Co.，Ltd.)5μL引起凝集，测定了凝集的最大反应。
(3)血小板凝集抑制作用的评价
将对照的最大凝集率设为100％，求出被检物质的凝集抑制率，使用SAS SystemVersion 9.1.3(Stat Preclinica Client Ver.1.1株式会社SAS Institute Japan)的“Dx计算(线性拟合)：无对数转换”求出IC50。进而，计算出将利马前列素的IC50值的活性设为100时的各被检物质的相对活性(％)。
将结果示于表1。根据表1，本发明化合物在体外人血小板凝集抑制作用试验中显示出非常强力的活性，还有一些显示出利马前列素的10倍以上的活性。
[表1]
被检物质 相对活性(％)
化合物(1)-4 643
化合物(1)-5 161
化合物(1)-6 923
化合物(1)-7 1319
化合物(1)-9 1200
化合物(1)-10 1481
利马前列素 100
试验例2：体外大鼠血小板凝集抑制作用的评价
(1)大鼠富含血小板血浆的制备
与上述试验例1的(1)同样地由8～9周龄的SD系雄性大鼠的腹部大动脉进行采血，用PPP将血小板数稀释为63.2×104/μL而制备了PRP。
(2)血小板凝集能力的测定
除了ADP的最终浓度为2μmol/L以外，与上述试验例1的(2)同样地，对于作为被检物质加入本发明化合物、前列腺素E1(PGE1：阳性对照物质)或对照时的凝集的最大反应进行了测定。
(3)血小板凝集抑制作用的评价
与上述试验例1的(3)同样地，由被检物质的凝集抑制率求出IC50值，计算出将PGE1的IC50值的活性设为100时的各被检物质的相对活性(％)。
将结果示于表2。本发明化合物在体外大鼠血小板凝集抑制作用试验中显示出强力的活性。需要说明的是，作为被检物质的化合物(1)-1～(1)-3均为ω链的羟基的立体化学为R体和S体的非对映体混合物。因此，若从该混合物中仅分离有效的活性体(一种非对映体)，并同样地实施上述试验，就能使活性增加至约2倍。
[表2]
被检物质 相对活性(％)
化合物(1)-1 169
化合物(1)-2 62
化合物(1)-3 2175
化合物(1)-8 817
PGE1 100
试验例3：离体(ex vivo)豚鼠血小板凝集抑制作用的持续性的评价
(1)IC50值的测定
将作为被检物质的本发明化合物(79、132和263nmol/kg的3用量)、利马前列素(阳性对照物质：79、263和789nmol/kg的3用量)或对照(包含0.26vol％DMSO的注射用水)10mL/kg对4～10周龄的Hartley系雄性豚鼠进行单次口服给药，4小时后由腹部大动脉进行采血，测定血小板凝集能力，与上述试验例1的(3)同样地计算出凝集抑制活性的IC50值(通过0.5μmol/L的ADP引起凝集)。
(2)被检物质的给药和富含血小板血浆的制备
将上述(1)的试验中计算出的表示IC50用量的化合物(1)-7(168nmol/kg)、化合物(1)-9(178nmol/kg)、化合物(1)-10(187nmol/kg)和利马前列素(266nmol/kg)进行单次口服给药，1、2、4、6、10、16和24小时后与上述试验例1(1)同样地由豚鼠腹部大动脉进行采血，制备用PPP将血小板数稀释至约60×104/μL而成的PRP(n＝3～4)。
(3)血小板凝集能力的测定
与上述试验例1的(2)同样地、依据Born的方法进行了血小板凝集能力的测定。将PRP 190μL加入玻璃比色皿中并安装于血小板凝集能力测定装置上后，在37℃下孵育10分钟。作为凝集剂以最终浓度为0.5μmol/L的方式加入10μL ADP引起凝集，测定了凝集的最大反应。
(4)血小板凝集抑制作用的持续性的评价
根据计算IC50时的对照组的最大凝集率和被检物质的最大凝集率，求出将对照组设为0％时的被检物质的最大凝集抑制率。进而，在示出了纵轴为最大凝集抑制率(％)、横轴为被检物质给药后的时间(小时)的表示最大凝集抑制率随着时间经过的图表中，求出由连接在各测定时间绘制的最大凝集抑制率的点而成的直线与横轴所包围的部分的面积作为AUC。另外，求出在该图表上最大凝集抑制率变为0的推定时间作为凝集抑制消失的时间(抑制0时间)。
将结果示于表3。根据表3，确认了：本发明化合物离体豚鼠血小板凝集抑制作用试验中，就从给药后1小时至抑制0时间的AUC值(AUC：1-抑制0时间)而言，本发明化合物比利马前列素的值高，本发明化合物比利马前列素的血小板凝集抑制作用强。另外，评价了作为持续性指标的给药6小时及之后的凝集抑制率的情况，本发明化合物与利马前列素相比，从给药后6小时至抑制0时间的AUC值(AUC：6-抑制0时间)高，而且凝集抑制消失的时间(抑制0时间)也长，由此确认了本发明化合物比利马前列素的持续性优异。
[表3]
试验例4：大鼠马尾血流量增加作用的评价
(1)被检物质的给药
将本发明化合物或利马前列素(阳性对照物质)作为被检物质,原则上以0.263、0.789和2.63nmol/kg计，使用输液泵(model 11、HarvardApparatus)以每分钟0.2mL的流速向Slc：Wistar系雄性大鼠(体重：约200～250g)的尾静脉内持续注入10分钟。需要说明的是，对于对照组同样地给予1vol％DMSO-生理盐液(各组5～6只)。
(2)马尾血流量的测定
在三氟溴氯乙烷麻醉下将大鼠以腹卧位的姿势固定，用加热器(日本医化)进行保温。剔除大鼠腰背部的毛，切开并露出脊椎，切除第5腰椎的椎弓并露出马尾神经。对于马尾血流如下进行测定：经由在相对于露出的马尾神经约1mm上部以垂直的方式固定的非接触型探针(LP-NC特型、Unique Medical)并使用激光多普勒血流计(TBF-LN1、UniqueMedical)，对于各被检物质的给药前至给药60分钟后进行测定。需要说明的是，在创口部填充了液体石蜡以防止露出的马尾神经的干燥。
(3)数据解析
得到的数据以每1/400秒借助PowerLab8/30(注册商标、ML870、ADInstruments)传输至计算机中，使用LabChart(注册商标、ADInstruments)进行了解析。解析时间点设为给药前(给药0分钟)、给药3、5、8、10、13、15、18、20、30、40、50和60分钟后或给药前(给药0分钟)、给药3、5、10、15、20、30、40、50和60分钟后，将各时间点的10秒的平均值作为测定值，通过下式求出相对于给药前值的变化率(％)。
变化率(％)＝(各时间点的给药后的测定值-给药前的测定值)/给药前的测定值×100
进而，通过下式计算出各时间点的相对于对照组的变化率(％)的差〔Δ变化率(％)〕，将该Δ变化率的最大值作为最大变化率。
Δ变化率(％)＝各时间点的各个体的变化率-对照组的变化率的平均值
由被检物质的各用量中的最大变化率通过直线回归方程求出马尾血流量增加20％的用量(ED20值)，计算出将利马前列素的ED20值的活性设为100时的各被检物质的相对活性(％)。
将结果示于表4。本发明化合物在大鼠马尾血流量试验中显示出强力的活性。
[表4]
被检物质 相对活性(％)
化合物(1)-4 147
化合物(1)-6 383
化合物(1)-7 375
化合物(1)-9 311
化合物(1)-10 550
利马前列素 100
产业上的可利用性
本发明的前列腺素衍生物作为药物的有效成分是有用的。以本发明的前列腺素衍生物为有效成分的药物作为用于预防或治疗血流障碍的药物，尤其作为用于预防或治疗伴随椎管狭窄症或慢性动脉闭塞症的血流障碍的药物是有用的。
本申请以在日本申请的特愿2016-094196作为基础，其内容全部引入本说明书中。

Claims (19)

1.一种化合物或其药学上允许的盐，其由下式(1)所示：
式(1)中，
RA表示-CH2-CZ1Z2(COX)或-CH＝CZ1(COX)，Z1、Z2各自独立地表示氢原子或氟原子，X表示OR4或NR5R6，R4表示氢原子、碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基，R5表示氢原子、碳数1～6的烷基或具有取代基的碳数1～6的烷基，R6表示氢原子、碳数1～6的烷基、具有取代基的碳数1～6的烷基、碳数1～6的烷基磺酰基、具有取代基的碳数1～6的烷基磺酰基、碳数6～10的芳基磺酰基或具有取代基的碳数6～10的芳基磺酰基；
Y表示CH2、S或O；
A-B表示碳-碳单键、碳-碳双键或碳-碳三键；
通过波浪线键合的羟基表示作为α-构型、β-构型或α-构型与β-构型的混合构型的羟基；
R1、R2各自独立地表示氢原子、碳数1～3的烷基或具有取代基的碳数1～3的烷基；
n表示0～2的整数；
R3表示碳数1～4的烷基、具有取代基的碳数1～4的烷基、碳数3～6的环烷基、具有取代基的碳数3～6的环烷基、碳数6～10的芳基或具有取代基的碳数6～10的芳基；
其中，7-((1R,2R,3R)-3-羟基-2-((1E,3S,4RS)-3-羟基-4-甲基辛-1-烯-6-炔-1-基)-5-氧代环戊基)庚酸除外。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Y为CH2。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，RA为-CH＝CZ1(COX)。
4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，RA为-CH2-CZ1Z2(COX)。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，n为1。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，A-B为碳-碳双键。
7.根据权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢原子、R2为碳数1～3的烷基。
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为碳数2～3的烷基或碳数3～5的环烷基。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R3为碳数3～5的环烷基。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X为OR4。
11.一种环糊精包接化合物，其为权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐的环糊精包接化合物。
12.一种药物，其含有：权利要求1～10中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐、或者权利要求11所述的环糊精包接化合物作为有效成分。
13.根据权利要求12所述的药物，其为血流障碍的预防或治疗剂。
14.根据权利要求13所述的药物，其中，血流障碍为神经的血流障碍。
15.根据权利要求14所述的药物，其中，神经的血流障碍是伴随椎管狭窄症的血流障碍。
16.根据权利要求13所述的药物，其中，血流障碍是末梢动脉、皮肤或脑的血流障碍。
17.根据权利要求16所述的药物，其中，末梢动脉的血流障碍是伴随慢性动脉闭塞症或肺高血压症的血流障碍。
18.根据权利要求16所述的药物，其中，皮肤的血流障碍是伴随褥疮的血流障碍。
19.根据权利要求16所述的药物，其中，脑的血流障碍是伴随脑梗塞后的抑制复发的血流障碍。
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