TWI384988B - 處理中樞神經系統失常用之組成物 - Google Patents

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Description

處理中樞神經系統失常用之組成物
本發明係關於一種於哺乳類對象中處理中樞神經系統失常用之組成物。本發明亦關於新穎之前列腺素化合物。
細胞連接點(Intercellular junctions)調解鄰接之內皮細胞與上皮細胞間之附著及交流。內皮層中，連接複合體包括緊密連接(tight junctions)、附著連接(adherens junctions)、及間隙連接(gap junctions)。此等複合體之表現及編制係根據血管之類型及灌注器官之通透性需求。間隙連接為一種交流結構，其可使小分子量之溶質通過鄰近之細胞。藉由調節細胞旁通透性及維持細胞極性，緊密連接之主要功能目的為於細胞膜中提供「屏障」(barrier)及「防護」(fence)。附著連接在內皮細胞生長之接觸抑制作用、對循環之白血球及溶質之細胞旁通透性方面扮演重要角色。此外，其為新血管新生作用(angiogenesis)之正確編制所需(Physiol.Rev.84(3),869－901,2004)。
上皮及內皮細胞交互作用以形成極化組織之機制對多細胞生物體具有基礎重要性。此等屏障之失調(dysregulation)發生於各種疾病，摧毀正常之細胞環境而造成器官衰竭。
形成血腦屏障(blood－brain barrier，BBB)之腦微血管內皮細胞具有緊密連接，其為維持腦恆定及低通透性所不可或缺者。
血腦屏障(BBB)為中樞神經系統(CNS)之特化結構，其藉由控制中樞神經系統(CNS)中營養物及毒性物質之進出而參與維持腦脊髓液之恆定狀態。
血管分布下之基底膜藉由對內皮細胞壁提供結構性支持而於維持BBB之完整性方面扮演關鍵性角色(Trends Neurosci.1990；13(5)：174－178)。BBB係用以保護中樞神經系統(CNS)免於侵入性媒介，例如發炎細胞及細菌，以及化學劑之侵害。
已知廣範圍之中樞神經系統(CNS)失常(disorders)係與BBB之破壞有關。該失常之實例包含多發性硬化症、實驗性過敏腦脊髓炎、細菌性腦膜炎、局部缺血、腦水腫、阿滋海默症、後天免疫缺乏症候群痴呆症(Helga E.DE Vries等人,Pharmacological Reviews,49(2)：143－155,1997)、腦腫瘤(Davies D.C.等人,J Anat.,200(6)：639－46,2002)、創傷性腦損傷(Hartl R等人.,Acta Neurochir Suppl.70：240－242,1997)。
已有報導指出，病灶中風(focal stroke)後，出現BBB之損壞，係與血管通透性增加有關。BBB之傷害經常會導致出血及水腫，而造成神經細胞死亡(Biomedicine.1974；21：36－39,Stroke,1998；29(5)：1020－1030,Stroke,2003；34(3)：806－812,J Neurotrauma.1995；12：833－842)。病灶中風後之腦損傷主要為因腦血管閉塞而使血流降低及能量耗盡之結果。由此等事件使神經組織受到由興奮毒性、酵素活化、水腫、及發炎反應(Trends Pharmacol Sci.1996；17：227－233,Crit Care Med.1988；16：954－963)產生之破壞。
再者，近來已顯示全身性衍生之發炎會造成BBB緊密連接之破壞及細胞旁通透性之增加。BBB可於細胞骨架層級快速調節以反應生理刺激，使BBB保護腦實質(brain parenchyma)及維持恆定環境。
研究顯示BBB之破壞係與CNS疾病有關。然而，少有研究如何保護BBB。
前列腺素類(後文中，稱為PG(s))為有機羧酸類之成員，其包含於人類或其它哺乳類之組織或器官中，且展現廣範圍之生理活性。於自然界中發現之PGs(初級前列腺素)通常具有式(A)所示之前列腺烷酸骨架：
另一方面，若干初級PGs之合成類似物具有經修飾之骨架。根據五員環部分的結構，初級PGs可分類為PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs及PGJs，又藉碳鏈部分之不飽和鍵結數目及鍵結位置可進一步分成以下三類：下標符號1：13,14－不飽和－15－OH下標符號2：5,6－以及3,14－二－不飽和－15－OH下標符號3：5,6－、13,14－及17,18－三－不飽和－15－OH。
此外，PGFs根據9－位置之羥基組態可分成α－型(羥基為α－組態)以及β－型(羥基為β－組態)。
已知PGE1 與PGE2 及PGE3 具有血管擴張、降血壓、減低胃分泌、增強腸道活動、子宮收縮、利尿、支氣管擴張以及抗潰瘍活性。已知PGF1 α 、PGF2 α 及PGF3 α 具有升高血壓、血管收縮、增強腸道活動、子宮收縮、黃體萎縮及支氣管縮窄等活性。
已知某些15－酮(亦即，於15－位置具有酮基以取代羥基)－PGs與13,14－二氫(亦即，於13及14－位置間為單鍵)－15－酮－PGs為初級PGs代謝時由酵素作用所自然產生之物質。
Ueno等人之美國專利第5,290,811號說明某些15－酮－PG化合物可用於改善腦功能。美國專利第5,290,811號指出當13－及14－位置間之鍵結為飽和鍵時，經由11－位置之羥基與15－位置之酮基間半縮醛之形成有時可能形成酮－半縮醛平衡。
Ueno等人之美國專利第5,317,032號說明前列腺素化合物瀉藥，其包含雙環互變異構物之存在，以及Ueno之美國專利第6,414,016號說明該雙環互變異構物具有如所宣稱之活性而作為抗－便秘劑。可採用小劑量之雙環互變異構物，其經一個或多個鹵原子取代，以緩解便秘。尤其，於C－16位置，可採用氟原子以小劑量緩解便秘。
本發明人進行深入研究而發現11－去羥基－前列腺素化合物對中樞神經系統失常具有顯著功效，因而完成本發明。
亦即，本發明係關於於哺乳類對象中治療中樞神經系統失常之方法，其包括對有需要之對象投予有效量之11－去羥基－前列腺素化合物。
本發明進一步係關於於哺乳類對象中治療中樞神經系統失常之組成物，其包括有效量之11－去羥基－前列腺素化合物。
再者，本發明係關於11－去羥基－前列腺素化合物之用途，其係用於製造於哺乳類對象中治療中樞神經系統失常之組成物，其包括有效量之11－去羥基－前列腺素化合物。
本發明之另一具體實施例係關於一種保護哺乳類對象之腦血管內皮細胞之方法，其包括對有需要之對象投予有效量之11－去羥基－前列腺素化合物。
本發明之另一觀點，係提供一種式(IV)代表之新穎化合物：
其中L為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、羥(低碳數)烷基、低碳數烷醯氧基或酮基；其中該五員環可視需要具有至少一個雙鍵；A為－CH3 、－CH2 OH、－COCH2 OH、－COOH或其官能性衍生物；B為單鍵、－CH2 －CH2 －、－CH＝CH－、－C≡C－、－CH2 －CH2 －CH2 －、－CH＝CH－CH2 －、－CH2 －CH＝CH－、－C≡C－CH2 －或－CH2 －C≡C－；Z為
其中R4 及R5 為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或羥(低碳數)烷基，其中R4 及R5 非同時為羥基以及低碳數烷氧基；X1 ’及X2 ’為相同或相異之鹵原子；R1 為飽和或不飽和之二價低碳數或中等碳數脂肪族烴，其為未經取代或經鹵素、烷基、羥基、酮基、芳基或雜環基取代，以及該脂肪族烴中至少一個碳原子係視需要徑氧、氮或硫取代；R2 為單鍵或低碳數伸烷基；以及R3 為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯氧基、環(低碳數)烷基、環(低碳數)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環－氧基，以及該脂肪族烴中至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代；惟式(IV)非為11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE1 。
本發明中，不論該五員環之構形、雙鍵之數目、是否存在取代基、或者α或ω鏈中之任何其他修飾，「11－去羥基－前列腺素化合物」(後文稱為「11－去羥基－PG(11－deoxy－PG)化合物」)包含於前列腺烷酸骨架之11－位置未具有取代基之化合物的任何衍生物或類似物(包含經取代之衍生物)。
式(A)顯示C－20碳原子之基本骨架，但本發明非限於此等具有相同數目之碳原子者。式(A)中構成PG化合物基本骨架之碳原子編號始於羧酸(編號1)，α鏈之碳原子朝向五員環分別編號為2至7，環中原子編號為8至12，以及ω鏈中之原子編號為13至20。當α鏈之碳原子數減少時，係始於位置2之順列開始刪減編號；而當α鏈之碳原子數增加時，化合物係以取代化合物命名，取代化合物具有於位置2的取代基來替代羧基(C－1)。同理，當ω鏈之碳原子數減少時，碳原子編號始於位置20順序刪減；以及當ω鏈之碳原子數增加時，超出位置20之碳原子以取代基命名。除非另行指明，否則化合物之立體化學與上式(A)立體化學相同。
如前述，11－去羥基－PG化合物之命名係基於前列腺烷酸骨架。然而，當化合物有類似前列腺素之部分結構時，可使用「PG」縮寫。因此，α鏈延長兩個碳原子之11－去羥基－PG化合物，換言之α鏈有9個碳原子者，命名為2－去羧基－2－(2－羧乙基)－11－去羥基－PG化合物。同理α鏈有l1個碳原子之11－去羥基－PG化合物命名為2－去羧基－2－(4－羧丁基)－11－去羥基－PG化合物。此外，ω鏈延長兩個碳原子之11－去羥基－PG化合物，亦即ω鏈帶有10個碳原子者，命名為11－去氧基－20－乙基－PG化合物。但此等化合物也可根據IUPAC命名體系命名。
類似物(包括經取代之衍生物)或衍生物之實例包含於α鏈末端之羧基經酯化之11－去羥基－PG化合物；α鏈經延長之化合物；其生理可接受性鹽；於2至3位置有雙鍵或5至6位置有參鍵之化合物；於位置3、5、6、16、17、18、19及/或20帶有取代基之化合物；以及於位置9帶有低碳數烷基或羥(低碳數)烷基以置換羥基之化合物。
根據本發明，於位置3、17、18及/或19之較佳取代基包括含1至4個碳原子之烷基，特別為甲基及乙基。於位置16之較佳取代基包括低碳數烷基如甲基及乙基、羥基、鹵原子如氯及氟，以及芳氧基例如三氟甲基苯氧基。於位置17之較佳取代基包括低碳數烷基如甲基及乙基、羥基、鹵原子如氯及氟，芳氧基如三氟甲基苯氧基。於位置20之較佳取代基包括飽和或不飽和低碳數烷基如C1－4烷基、低碳數烷氧基如C1－4烷氧基、以及低碳數烷氧烷基如C1－4烷氧基－C1－4烷基。於位置5之較佳取代基包括鹵原子如氯及氟。於位置6之較佳取代基包括形成羰基之酮基。於位置9帶有羥基、低碳數烷基或羥(低碳數)烷基取代基之PGs之立體化學可為α、β或其混合物。
此外，前述類似物或衍生物可為於ω鏈末端帶有烷氧基、環烷基、環烷氧基、苯氧基或苯基之化合物，此處該鏈比初級PGs更短。
本文中所使用之11－去羥基－PG化合物之命名，係基於上述式(A)所示之前列腺烷酸之編號系統。
本發明中所使用之較佳化合物係以式(I)表示：
其中L及N為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、羥(低碳數)烷基、低碳數烷醯氧基或酮基，其中該五員環可視需要具有至少一個雙鍵；A為－CH3 、－CH2 OH、－COCH2 OH、－COOH或其官能性衍生物；R1 為飽和或不飽和之二價低碳數或中等碳數脂肪族烴，其為未經取代或經鹵素、烷基、羥基、酮基、芳基或雜環基取代，於該脂肪族烴中至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代；以及R0 為飽和或不飽和之低碳數或中等碳數脂肪族烴殘基，其為未經取代或經鹵素、酮基、羥基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯氧基、環(低碳數)烷基、環(低碳數)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環－氧基取代；低碳數烷氧基；低碳數烷醯氧基；環(低碳數)烷基；環(低碳數)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環基；雜環氧基，以及於該脂肪族烴中至少一個碳原子係視需要徑氧、氮或硫取代。
本發明中所使用之較佳化合物係以式(II)表示：
其中L及N為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、羥(低碳數)烷基、低碳數烷醯氧基或酮基，其中該五員環可視需要具有至少一個雙鍵；A為－CH3 、－CH2 OH、－COCH2 OH、－COOH或其官能性衍生物；B為單鍵、－CH2 －CH2 －、－CH＝CH－、－C≡C－、－CH2 －CH2 －CH2 －、－CH＝CH－CH2 －、－CH2 －CH＝CH－、－C≡C－CH2 －或－CH2 －C≡C－；Z為
其中R4 及R5 為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或羥(低碳數)烷基，其中R4 及R5 非同時為羥基以及低碳數烷氧基；R1 為飽和或不飽和之二價低碳數或中等碳數脂肪族烴，其為未經取代或經鹵素、烷基、羥基、酮基、芳基或雜環基取代，以及該脂肪族烴中至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代；以及Ra為飽和或不飽和之低碳數或中等碳數脂肪族烴殘基，其為未經取代或經鹵素、酮基、羥基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯氧基、環(低碳數)烷基、環(低碳數)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環－氧基取代；低碳數烷氧基；低碳數烷醯氧基；環(低碳數)烷基；環(低碳數)烷氧基；芳基；芳氧基；雜環基；雜環氧基，以及於該脂肪族烴中至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代。
上述化合物中，特佳之化合物係以式(III)表示：
其中L為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、羥(低碳數)烷基、低碳數烷醯氧基或酮基，其中該五員環可視需要具有至少一個雙鍵；A為－CH3 、－CH2 OH、－COCH2 OH、－COOH或其官能性衍生物；B為單鍵、－CH2 －CH2 －、－CH＝CH－、－C≡C－、－CH2 －CH2 －CH2 －、－CH＝CH－CH2 －、－CH2 －CH＝CH－、－C≡C－CH2 －或－CH2 －C≡C－；Z為
其中R4 及R5 為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或羥(低碳數)烷基，其中R4 及R5 非同時為羥基以及低碳數烷氧基；X1 及X2 為氫、低碳數烷基、或鹵素；R1 為飽和或不飽和之二價低碳數或中等碳數脂肪族烴，其為未經取代或經鹵素、烷基、羥基、酮基、芳基或雜環基取代，以及該脂肪族烴中至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代；以及R2 為單鍵或低碳數伸烷基；以及R3 為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯氧基、環(低碳數)烷基、環(低碳數)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環－氧基，以及該脂肪族烴中之至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代。
本發明進一步係關於式(IV)表示之化合物：
其中L為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、羥(低碳數)烷基、低碳數烷醯氧基或酮基，其中該五員環可視需要具有至少一個雙鍵；A為－CH3 、－CH2 OH、－COCH2 OH、－COOH或其官能性衍生物；B為單鍵、－CH2 －CH2 －、－CH＝CH－、－C≡C－、－CH2 －CH2 －CH2 －、－CH＝CH－CH2 －、－CH2 －CH＝CH－、－C≡C－CH2 －或－CH2 －C≡C－；Z為
其中R4 及R5 為氫、羥基、鹵素、低碳數烷基、低碳數烷氧基或羥(低碳數)烷基，其中R4 及R5 非同時為羥基以及低碳數烷氧基；X1 ’及X2 ’為相同或不同之鹵原子；R1 為飽和或不飽和之二價低碳數或中等碳數脂肪族烴，其為未經取代或經鹵素、烷基、羥基、酮基、芳基或雜環基取代，以及該脂肪族烴中至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代；R2 為單鍵或低碳數伸烷基；以及R3 為低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數烷醯氧基、環(低碳數)烷基、環(低碳數)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環－氧基，以及該脂肪族烴中至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代；惟式(IV)非為11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE1 ，以及關於製造該化合物之方法。
上式中，R1 及Ra定義中「不飽和」一詞意圖包括至少一個或多個雙鍵及/或參鍵，其隔離、分開、或連續地存在於主鏈及/或分支鏈的碳原子間。根據尋常之命名體系，存在於二連續位置間之不飽和鍵係以兩個位置中較低編號者表示，存在於兩個遠端位置間之不飽和鍵係以兩者的位置表示。
「低碳數或中等碳數脂肪族烴基」一詞係指具有1至14個碳原子(對分支鏈而言以1至3個碳原子為佳)之直鏈或分支鏈烴基，以及R1 較佳為1至10個碳原子，特別為6至10個碳原子以及Ra為1至10個碳原子，特別為1至8個碳原子。
「鹵原子」一詞涵蓋氟、氯、溴及碘。
全文說明書中「低碳數」一詞除非另行載明，否則意圖包括具有1至6個碳原子之基團。
「低碳數烷基」一詞係指含1至6個碳原子之直鏈或分支鏈之飽和烴基，包括，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。
「低碳數烷氧基」一詞係指低碳數烷基－O－之基團，其中該低碳數烷基定義如前。
「羥(低碳數)烷基」一詞係指如前文定義之低碳數烷基經以至少一個羥基取代，例如羥甲基、1－羥乙基、2－羥乙基及1－甲基－1－羥乙基。
「低碳數烷醯氧基」一詞係指以式RCO－O－表示之基團，其中RCO－為由如上定義之低碳數烷基經氧化形成的醯基，例如乙醯基。
「環(低碳數)烷基」一詞係指由如上定義之低碳數烷基(但含有三個或三個以上之碳原子)經環化形成的環狀基團，包括，例如，環丙基、環丁基、環戊基及環己基。
「環(低碳數)烷氧基」一詞係指環(低碳數)烷基－O－之基團，其中環(低碳數)烷基定義如前。
「芳基」一詞包括未經取代或經取代之芳香族烴環(較佳為單環基)，例如，苯基、甲苯基、二甲苯基。取代基之實例為鹵原子及鹵(低碳數)烷基，其中該鹵原子及低碳數烷基定義如前。
「芳氧基」一詞係指以式ArO－表示的基團，其中Ar為前文定義之芳基。
「雜環基」一詞包括單環至三環，較佳為單環系雜環基，其為5至14員，較佳為5至10員環且具有視需要經取代之碳原子以及1至4個，較佳為1至3個之1種或2種類型之選自氮原子、氧原子及硫原子之雜原子。雜環基之實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、呋贊基、哌喃基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、2－吡咯啉基、吡咯啶基、2－咪唑啉基、咪唑啶基、2－吡唑啉基、吡唑啶基、N－哌啶基、哌基、N－嗎啉基、吲哚基、苯并噻吩基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、喹唑啉基、卡巴唑基、吖啶基、菲啶基、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并噻唑基、吩噻基。此種情況下取代基之實例包括鹵素，以及經鹵素取代之低碳數烷基，其中該鹵原子及低碳數烷基之定義如前。
「雜環氧基」一詞係指以式HcO－表示之基團，其中Hc為如前文定義之雜環基。
A之「官能性衍生物」一詞包括鹽類(較佳為醫藥可接受之鹽類)、醚類、酯類及醯胺類。
適當的「醫藥可接受之鹽類」包括習用之無毒鹽類，例如與無機鹼生成之鹽類如鹼金屬鹽(例如鈉鹽及鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽及鎂鹽)、銨鹽；或與有機鹼生成之鹽，例如，胺鹽(例如甲胺鹽、二甲胺鹽、環己胺鹽、苯甲胺鹽、哌啶鹽、伸乙二胺鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、參(羥甲胺基)乙烷鹽、單甲基－單乙醇胺鹽、普羅卡因(procaine)鹽及咖啡因鹽)、鹼性胺基酸鹽(例如精胺酸鹽及離胺酸鹽)、四烷基銨鹽等。此等鹽類可藉習知方法製備，例如由對應酸與鹼製備或經由鹽交換製備。
醚類之實例包括烷基醚類，例如，低碳數烷基醚類如甲醚、乙醚、丙醚、異丙醚、丁醚、異丁醚、第三丁醚、戊醚及1－環丙基乙醚；以及中等碳數或高碳數烷基醚類如辛醚、二乙基己醚、月桂醚及鯨蠟醚；不飽和醚類如油醚以及亞麻醚；低碳數烯基醚類如乙烯醚、烯丙醚；低碳數炔基醚類如乙炔醚及丙炔醚；羥(低碳數)烷基醚類如羥乙醚及羥異丙醚；低碳數烷氧基(低碳數)烷基醚類如甲氧基甲醚及1－甲氧基乙醚；視需要徑取代之芳基醚類如苯醚、甲苯磺醯醚、第三丁基苯醚、水楊醯醚、3,4－二－甲氧基苯醚以及苯甲醯胺基苯醚；以及芳基(低碳數)烷基醚類如苯甲醚、三苯甲醚及二苯甲醚。
酯類之實例包括脂肪族酯類，例如，低碳數烷基酯類如甲酯、乙酯、丙酯、異丙酯、丁酯、異丁酯、第三丁酯、戊酯及1－環丙基乙酯；低碳數烯基酯類如乙烯酯及烯丙酯；低碳數炔基酯類如乙炔酯及丙炔酯；羥(低碳數)烷基酯類如羥乙酯；低碳數烷氧基(低碳數)烷基酯類如甲氧基甲酯及1－甲氧乙酯；以及視需要經取代之芳基酯類，例如，苯酯、甲苯酯、第三丁基苯酯、水楊酯、3,4－二－甲氧基苯酯以及苯甲醯胺基苯酯；以及芳基(低碳數)烷基酯例如苯甲酯、三苯甲酯及二苯甲酯。
A之醯胺表示由式－CONR’R”表示之基團，其中R’及R”各自為氫原子、低碳數烷基、芳基、烷基－或芳基－磺醯基、低碳數烯基及低碳數炔基，以及包括例如低碳數烷基醯胺類如甲醯胺、乙醯胺、二甲醯胺及二乙醯胺；芳基醯胺類如苯胺及甲苯醯胺(toluidide)；以及烷基－或芳基磺醯胺類如甲基磺醯胺、乙基磺醯胺及甲苯基磺醯胺。
L之較佳實例包括羥基及酮基，尤其，具有所謂的PGF或PGE型5員環結構。
A之較佳實例為－COOH、其醫藥可接受之鹽、酯或醯胺。
B之較佳實例為－CH2 －CH2 －，其提供所謂的13,14－二氫型結構。
X1 及X2 之較佳實例為氫，或其中至少一者為鹵素，更佳為其兩者皆為鹵素，尤其，氟可提供所謂的16,16－二氟型結構。
較佳之X1 ’及X2 ’為二氟原子。
較佳之R1 為含1至10個碳原子，較佳6至10碳個原子之烴。此外，脂肪族烴之至少一個碳原子係視需要經氧、氮或硫取代。
R1 之實例包括，例如，下列基團：－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －，－CH2 －CH＝CH－CH2 －CH2 －CH2 －，－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH＝CH－，－CH2 －C≡C－CH2 －CH2 －CH2 －，－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH(CH3 )－CH2 －，－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －O－CH2 －，－CH2 －CH＝CH－CH2 －O－CH2 －，－CH2 －C≡C－CH2 －O－CH2 －，－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －，－CH2 －CH＝CH－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －，－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH＝CH－，－CH2 －C≡C－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH(CH3 )－CH2 －，－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －，－CH2 －CH＝CH－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －，－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH＝CH－，－CH2 －C≡C－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －，－CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH2 －CH(CH3 )－CH2 －。
較佳之Ra為含1至10個碳原子，更佳為1至8碳個原子之烴。Ra可具有一個或二個之具一個碳原子之分支鏈。
較佳之R2 為單鍵，以及較佳之R3 為低碳數烷基。R3 可具有一個或二個之具一個碳原子之分支鏈。
上式(I)、(II)、(III)及(IV)中該環與α鏈及/或ω鏈之組態可與初級PGs之組態相同或相異。然而，本發明亦包括具有初級型組態之化合物與非初級型組態化合物之混合物。
本發明化合物之典型的實例為11－去羥基－13,14－二氫－16,16－二氟－PGE或PGF化合物、11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE或PGF化合物、2－去羧基－2－(2－羧乙基)－11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE或PGF化合物、或11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－20－甲基或乙基－PGE或PGF化合物及其衍生物或類似物。
本發明化合物較佳之實例為11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE1 、11－去羥基－13,14－二氫－16,16－二氟－PGE1 、11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE1 異丙酯、2－去羧基－2－(2－羧乙基)－11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE1 異丙酯、2－去羧基－2－(2－羧乙基)－11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE1 、11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－20－甲基－PGE1 異丙酯、11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－20－甲基－PGE1 、11－去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-20-乙基-PGE1 、11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-PGE1 甲酯、11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-20-乙基-PGE1 異丙酯或11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-PGF1α 異丙酯。
本發明中，任一種異構物例如個別互變異構物、其混合物、或光學異構物、其混合物、外消旋混合物、及其它立體異構物皆可用於相同目的。
本發明中所使用之某些化合物可藉美國專利USP第5,073,569、5,166,174、5,221,763、5,212,324、5,739,161及6,242,485號所揭示之方法製備(此等引用之參考文獻以參考資料合併於本文)。
根據本發明，哺乳類對象可藉由投予本發明使用之化合物而利用本發明予以治療。對象可為包括人類之哺乳類對象。該化合物可全身性或局部施用。通常，化合物係經口、靜脈注射(包括輸注)、皮下注射、直腸內、陰道內、經皮等途徑投藥。
劑量係依據動物種系、年齡、體重、欲治療的症狀、期望療效、投藥途徑、治療期長短等改變。每日全身性投予1至4次或以每日0.00001至500毫克/公斤，較佳為0.0001至100毫克/公斤之劑量連續投藥可獲得滿意的效果。
該化合物較佳係調配成適合以習知方式投藥之醫藥組成物。該組成物可適合供口服投藥、注射或輸注，以及該組成物可為外用製劑、栓劑或塞劑。
本發明組成物進一步含有生理可接受之添加劑。該添加劑包括與本發明化合物一起使用之成分，例如賦形劑、稀釋劑、填充劑、再溶劑、潤滑劑、佐劑、黏結劑、崩解劑、塗覆劑、包囊劑、軟膏基劑、栓劑基質、氣霧劑、乳化劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、張力調節劑、緩衝劑、緩和劑、防腐劑、抗氧化劑、矯味劑、調味劑、著色劑、功能物質例如環糊精、以及可生物降解之聚合物、安定劑。添加劑為業界眾所周知者且可選自製藥之一般參考書所述者。
前文界定之化合物於本發明組成物之含量係依據組成物之配方改變，通常為0.000001至10.0%，較佳為0.00001至5.0%，最佳為0.0001至1.0%。
口服投藥用固體組成物之實例包括錠劑、片劑、舌下錠、膠囊、丸劑、粉劑、粒劑等。該固體組成物可經由混合一種或多種活性成分與至少一種無活性稀釋劑而製備。該組成物可進一步含有無活性稀釋劑以外之添加劑，例如，潤滑劑、崩解劑及安定劑。若需要，錠劑及丸劑可包覆腸衣或胃腸膜。
其可經兩層或兩層以上包覆。亦可吸附至持續釋放材料，或經微包囊。此外，該組成物可利用易分解材料例如明膠予以包囊。其可進一步溶解於適當溶劑如脂肪酸或脂肪酸之單、二或三酸甘油酯而製作成軟膠囊。舌下錠可於需要迅速－作用性時使用。
口服投藥用之液體組成物之實例包括乳液、溶液劑、懸浮液、糖漿以及酏劑等。該組成物可進一步含有習用之無活性稀釋劑如純水或乙醇。該組成物可含有無活性稀釋劑以外之其它添加劑例如佐劑，例如濕潤劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑、香料及防腐劑。
本發明組成物可呈噴霧組成物形式，其含有一種或多種活性成分且可根據已知方法製備。
供腸道外投藥用之本發明之注射用組成物之實例包括無菌水性或非水性溶液、懸浮液及乳液。水性溶液或懸浮液用之稀釋劑包括，例如，注射用蒸餾水、生理食鹽水及林格氏溶液。
溶液及懸浮液用之非水性稀釋劑包括，例如，丙二醇、聚乙二醇、植物油類如橄欖油，醇類如乙醇及聚山梨醇酯。該組成物進一步包含添加劑例如防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑等。其可經由例如細菌留滯過濾器過濾、與消毒殺菌劑一起混料、或利用氣體或放射性同位素照射滅菌等方法滅菌。
注射用組成物亦可以無菌粉末組成物提供，將其在使用前溶解於無菌注射用溶劑。
本發明之外用製劑可為皮膚科及耳鼻喉科領域中所使用之任何形式之外用製劑，其包括軟膏、乳膏、洗劑及噴霧劑。
該組成物之另一種形式為栓劑或塞劑，其係經由將活性成分與習知基劑例如可可脂等可於體溫軟化之基劑混合，以及使用具有適當軟化溫度之非離子性界面活性劑來改善吸收能力。
本文所使用之「處理」一詞係包括任何控制手段例如預防、照顧、緩解病情、退行病情以及停止病情的進展等。
本文所使用之「中樞神經系統失常」包括涉及或與任何類型之病症及/或疾病有關之任何中樞神經系統失常，或由局部缺血、創傷、感染、發炎、腫瘤、水腫、低血壓、低血氧症、血塊(血栓)、酵素活化、動脈阻塞(栓塞)、動脈硬化、代謝失常、退化、老化、藥物、藥物治療或手術造成之任何中樞神經系統失常。
「中樞神經系統失常」之實例包括，但非限於，心血管失常例如中風及腦梗塞(例如，腦血栓、腦栓塞、腔隙腦梗塞、無症狀腦梗塞)；由腦內出血或蜘蛛網膜下出血引起之血管痙攣；腦血管性痴呆；神經元失常例如阿茲海默症、帕金森氏症、漢廷頓氏舞蹈病(Huntington’s chorea)、痴呆、匹克症(Pick disease)、脊髓－小腦退化、舞蹈病、AIDS腦病、肝性腦病、肌萎縮性脊髓側索硬化症、抗癌藥引起之周圍神經系病(peripheral neuropathy)、糖尿病神經病變、創傷性神經失調及多發性硬化症；腦水腫、高血鈉腦失調及腦腫瘤；缺血性疾病例如由血管失常造成之腦缺血、暫時性腦缺血(transient ischemic attack，TIA)、可恢復之缺血性神經障礙(reversible ischemic neurological deficit，RIND)、由偏頭痛或可卡因濫用造成之腦血管缺血、包括癲癇或癲癇精神病症狀之腦缺血、手術期間之腦缺血(缺血性組織傷害)、頭部傷害造成之腦缺血、低血壓引起之腦缺血、心跳停止引起之低血氧症或呼吸困難及腦缺血；發炎性腦失常例如慢性復發多發性硬化症、腦脊髓炎、腦膜炎、創傷性腦傷害；新生兒窒息及此等疾病之繼發性併發症。
根據本發明，本文中使用之化合物對腦血管內皮細胞之屏障功能(尤其係血腦屏障(blood brain barrier))的恢復具有顯著效果，故該化合物亦適用於保護腦血管內皮細胞。
本發明之醫藥組成物可進一步包含其他醫藥成分只要該醫藥成分不會與本發明之目的相抵觸即可。
本發明之調配物可包含單一活性成分或二種或多種活性成分之組合。於多種活性成分之組合中，考量各成分之療效及安全性，可適當地增加或減少其含量。
再者，本發明之調配物可包含其他醫藥活性成分，只要該醫藥成分不會與本發明之目的相對立即可。
本發明將參照下列實施例予以詳細說明，然而，非欲以該實施例限制本發明之範疇。
[實施例] 實施例1
<方法>將四週齡之雄性ddY小鼠安置於動物房之鋁籠中至少7天，控制該動物房之溫度(24±3℃)、相對溼度(55±10%)、換氣率(約12次/小時)及日－夜週期(螢光照明：8：00至20：00)。使動物任意攝取飼料顆粒以及自水瓶中飲水。採用一般徵象無異常之健康的動物進行此研究。
將11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE1 (後文稱為「化合物A」)溶解於載劑(含0.01%聚山梨醇酯80及0.5%乙醇之生理鹽水)，以及經皮下投予至動物。以相同方式使對照組接受等量之載劑。
於投藥後30分鐘將動物斷頭(decapitate)，以及測量喘息移動的持續時間。
<結果>如表1所示，化合物A之劑量為10、30、100及300微克/公斤時，斷頭後之喘息移動的持續時間產生劑量－相依性之延長。該結果指出化合物A具有神經保護活性因此化合物A適合用於治療缺血性疾病。
s.c.：皮下投予，與以載劑處理之對照組相比＊ ＊ p <0.01，＊ p <0.05(Dunnett's多重比較檢定)。
實施例2
<方法>將四週齡之雄性ddY小鼠安置於動物房之鋁籠中至少7天，控制該動物房之溫度(24±3℃)、相對溼度(55±10%)、換氣率(約12次/小時)及日－夜週期(螢光照明：8：00至20：00)。使動物任意攝取飼料顆粒以及自水瓶中飲水。採用一般徵象無異常之健康的動物進行此研究。使用前將動物禁食20小時或以上但可自由飲水。
將化合物A及11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE1 甲酯(後文稱為「化合物B」)溶解於載劑(含0.01%聚山梨醇酯80及0.5%乙醇之生理鹽水)，以及經口投予至動物。以相同方式使對照組接受等量之載劑。
於投藥後30分鐘將動物斷頭，以及測量喘息移動的持續時間。
<結果>如表2所示，化合物A及化合物B之口服投予劑量為100、300及1000微克/公斤時，斷頭後之喘息移動的持續時間產生劑量－相依性之延長。該結果指出經由口服投予之化合物A及化合物B具有神經保護活性因此化合物A及化合物B適合用於治療缺血性疾病。
p.o.：經口投予，與以載劑處理之對照組相比＊ ＊ p <0.01，＊ p <0.05(Dunnett's多重比較檢定)。
實施例3
<方法>將四週齡之雄性ddY小鼠安置於動物房之鋁籠中至少7天，控制該動物房之溫度(24±3℃)、相對溼度(55±10%)、換氣率(約12次/小時)及日－夜週期(螢光照明：8：00至20：00)。使動物任意攝取飼料顆粒以及自水瓶中飲水。採用一般徵象無異常之健康的動物進行此研究。
將11－去羥基－13,14－二氫－16,16－二氟－PGE1 (後文稱為「化合物C」)溶解於載劑(含0.01%聚山梨醇酯80及0.5%乙醇之生理鹽水)，以及經皮下投予至動物。以相同方式使對照組接受等量之載劑。
於投藥後30分鐘將動物斷頭，以及測量喘息移動的持續時間。
<結果>如表3所示，化合物C之劑量為300微克/公斤時，顯著延長斷頭後之喘息移動的持續時間。該結果指出化合物C具有神經保護活性。
s.c.：皮下投予，與以載劑處理之對照組相比＊ ＊ p <0.01。
實施例4
<方法>七週齡Crj：將CD(SD)雄性大鼠安置於動物房之聚甲基戊烯籠中至少6天，控制該動物房之溫度(22至26℃)、相對溼度(47至60%)、換氣率(10至20次/小時)及日－夜週期(螢光照明：7：00至19：00)。使動物任意攝取飼料顆粒以及自水瓶中飲水。採用經評定為健康良好之動物進行此研究。
經由使大鼠吸入2%異氟烷與N2 O：O2 (＝7：3)之氣體混合物予以麻醉，固定成仰臥姿勢，且經由吸入上述氣體混合物維持於麻醉狀態。利用溫度探針於手術期間監測動物之肛溫。發現體溫降低時，使用白熾燈將溫度維持於約37℃。為了使中大腦動脈(middle cerebral artery)(後文稱為MCA)阻塞，將右頸總動脈、外頸動脈、及內頸動脈暴露出來。使用縫線(5－0)將右頸總動脈及外頸動脈結紮，以及將預先經聚矽氧塗覆之19毫米長片段之No.4－0尼龍縫線經由外及內頸動脈之分支插入至MCA以阻塞該MCA。於MCA阻塞2小時後，移除該縫線且恢復該MCA之血流。
將化合物A溶解於載劑(含1%聚山梨醇酯80之生理鹽水)，以及於MCA阻塞－再灌注後立即以2毫升/公斤之體積將其經靜脈投予至動物，以及於MCA阻塞－再灌注30分鐘後投予至動物。以相同方式使對照組接受等量之載劑。
MCA阻塞後24小時，將動物斷頭且立即取出腦。利用組織切碎機(Micro－3D；The Mickle Laboratory Engineering Co.,Ltd.)，製備厚度為2毫米之連續的腦切片。依照Paxinos及Watson之腦圖譜將腦組織切片定位以包含前囟前4毫米處、前囟前2毫米處、前囟處、前囟後2毫米處、前囟後4毫米處、以及前囟後6毫米處之冠狀面。將腦切片於1%之TTC溶液中染色以及拍照。對照片進行圖解分析(Adobe PhotoshopT M ，3.0版；Adobe Systems Incorporated,Color Count 0.3b；K&M Software Corporation)，以及測量梗塞面積。根據此等結果，該梗塞體積(前囟前4毫米至前囟後6毫米)係利用下式計算。
V＝2(a＋b)/2＋2(b＋c)/2＋2(c＋d)/2＋2(d＋e)/2＋2(e＋f)/2＝a＋2(b＋c＋d＋e)＋fV：梗塞體積a：前囟前4毫米處之截面上的梗塞面積b：前囟前2毫米處之截面上的梗塞面積c：正位於前囟處之截面上的梗塞面積d：前囟後2毫米處之截面上的梗塞面積e：前囟後4毫米處之截面上的梗塞面積f：前囟後6毫米處之截面上的梗塞面積
<結果>如表4所示，與載劑組相比，化合物A於0.05及0.5毫克/公斤之劑量時以劑量－相依性方式顯著地降低缺血後之腦梗塞的體積。該結果指出化合物A適合用於治療腦血管失常例如腦梗塞。
於MCA阻塞後24小時移除腦。各數值代表10隻大鼠之平均±SE。於MCA阻塞－再灌注後立即經由靜脈投予化合物，以及於MCA阻塞－再灌注30分鐘後投予化合物。＊ P<0.05，＊ P<0.01；載劑組與化合物A組間具有顯著之差異(Dunnett's多重比較檢定)
實施例5
<方法>藉由鵝膏蕈胺酸(ibotenic acid)損毀大鼠之兩側的基底神經節以製備阿滋海默症模型。簡言之，將大鼠以戊烷巴比妥鈉麻醉以及安置於小動物立體定位儀。經由注射式幫浦以及不鏽鋼插管(外直徑：0.5毫米)以0.1微升/分鐘之速率對基底神經節進行5微克/0.5微升鵝膏蕈胺酸之兩側注輸。立體定位座標如下：前囟後－0.8毫米、距離中線2.6毫米側(兩側)、以及距離骨表面7.4毫米深處。偽組(sham group)之動物僅接受麻醉。然後安置動物使其自由攝食及飲水以停止研究。
手術後對該模型動物經口投予化合物A達14天。對照組接受等量之載劑。
進行莫瑞斯水迷宮(Morris water maze)測試以評估測試化合物之作用。該水迷宮為圓形水池(塗成灰色，直徑為1.48公尺，高度為0.33公尺)。將含水之水池的溫度維持在17至18℃。於水迷宮測試期間，將直徑為12公分之平台設置在池中四個區域之一區(區域4)的水面下2公分處，距離側壁約38公分。將燈泡置於水池周圍作為迷宮外之訊號。開始投予化合物A或載劑10天後，使動物每天接受2次試驗。訓練大鼠找出該隱藏之逃跑平台，該平台於測試期間皆固定於一位置。試驗最長持續90秒。記錄大鼠發現該陷入水中之平台所需的時間且作為取得該任務之評估。連續4天以此方式測試該動物(共8次試驗)，然後該動物於第5天接受探索試驗(probe trail)。該探索試驗中，將平台自池中移除然後自曾經設置平台之位置的對面象限釋放動物。試驗之時間長度為90秒，之後自池中移出大鼠。記錄大鼠於訓練象限(區域4)，亦即，該平台之先前位置，中尋找該平台所耗費之時間以及作為記憶之指標。
<結果>如表5及6所示，載劑組顯示出嚴重受損之空間認知。以化合物A處理時可於學習及記憶不足上產生顯著之逆轉。此等結果提出化合物A適合用於治療神經元失常例如阿滋海默症。
與偽組相比## p<0.01，與載劑組相比＊ ＊ p<0.01
與偽組相比## p<0.01，與載劑組相比＊ ＊ p<0.05
實施例6
<方法>使人類血管內皮細胞培養至匯合(confluence)，以轉內皮細胞電阻(transendothelial electrical resistance，TEER)測量。然後培養於氮環境下使細胞培養物缺氧30分鐘。將細胞以0.1%之DMSO處理或以最終具有0.1%之DMSO之5nM化合物A處理。
<結果>如第1圖所示，以DMSO處理之細胞顯示出其TEER之恢復非常小。以化合物A處理之細胞顯示出其TEER立即恢復。
該結果證實經化合物A處理後，TEER，為內皮細胞之屏障功能的評估值，可自損害中迅速恢復。
實施例7
<方法>使人類微血管內皮細胞(成人)(HMVEC－AD)生長至匯合。然後將細胞以氮環境處理30分鐘而後回復至正常氧氣。利用螢光素－螢光素酶試驗系統(ATPlite，Perkin Elmer)於指定時間點監測ATP濃度。
<結果>如第2圖所示，當細胞暴露於氮環境下30分鐘時ATP濃度降低。與僅以0.01% DMSO處理之細胞相比，以5nM化合物A處理之細胞其ATP濃度回復的較快。
該結果指出化合物A適合用於治療中樞神經系統失常。
合成例1
16,16－二氟－PGA1苯甲酯(2)之合成 將16,16－二氟－PGE1 苯甲酯(1)(457.8毫克，0.95毫莫耳)溶解於乙酸(13.7毫升，0.24莫耳)，以及於80℃攪拌該溶液18小時。將反應混合物冷卻至室溫。於該溶液中加入10毫升甲苯以及於減壓下濃縮。將此操作重複五次以移除乙酸。殘質藉由矽膠管柱層析(矽膠：FL60D(70克)，Fuji Silysia，己烷/乙酸乙酯(2：1))純化而得黃色油之化合物(2)。產量：391.6毫克(88.9%)。
11－去羥基－13,14－二氫－16,16－二氮－PGE 1 (3)之合成 於室溫及大氣壓下於10%鈀－碳(57.4毫克，以50% w/w水使其潮濕)存在下，將16,16－二氟－PGA1 苯甲酯(化合物(2))(382.5毫克，0.83毫莫耳)於乙酸乙酯(10毫升)中氫化2小時。經由矽藻土襯墊過濾該反應混合物，將濾餅以乙酸乙酯洗滌，然後於減壓下濃縮濾液。殘質藉由矽膠管柱層析(矽膠BW－300SP(50克，以15% w/w水使其潮濕)，Fuji Silysia，己烷/乙酸乙酯(1：1))純化而得粗化合物(3)(298.5毫克，95.7%)。
將粗化合物(3)與其他批粗化合物合併。然後，將總共約350毫克之粗化合物以製備性HPLC(YMC－Pack D－SIL－5－06 20×250毫米，己烷/2－丙醇/乙酸(250：5：1)，20毫升/分鐘)純化而得無色油之化合物(3)。產量：297.3毫克(HPLC純化回收率：83.5%)。
1 H－NMR(200MHz,CDCl3 )δ 0.94(3H,t,J＝7.1Hz),1.22－2.29(28H,m),2.34(2H,t,J＝7.3Hz),3.65－3.81(1H,m)1 3 C－NMR(50MHz,CDCl3 )δ 13.70,22.40,23.25,24.32,26.28,26.63),27.18,27.58,28.49,29.09,30.39,31.77(t,J＝24.4Hz),33.67,37.63,41.05,54.76,72.73(t,J＝29.0Hz),124.09(t,J＝244.3Hz),179.07,220.79。
合成例2
根據類似合成例1所述之方法，經由上述兩步驟反應可得無色油之11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE1 異丙酯(化合物(6))。產量：0.285克(第一步驟：96.2%，第二步驟：97.6%，HPLC純化：回收率81.0%)。化合物(6)之1 H－NMR(200MHz,CDCl3 )及1 3 C－NMR(50MHz,CDCl3 )分別係顯示於第3及4圖。
合成例3
根據類似合成例1所述之方法，可得無色油之2－去羧基－2－(2－羧乙基)－11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE1 異丙酯(化合物(9))。產量：0.402克(第一步驟：94.9%，第二步驟：92.2%，HPLC純化：回收率83.1%)。化合物(9)之1 H－NMR(200MHz,CDCl3 )及1 3 C－NMR(50MHz,CDCl3 )分別係顯示於第5及6圖。
合成例4
根據類似合成例1所述之方法，得到無色油之2－去羧基－2－(2－羧乙基)－11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE1 (化合物(12))。產量：0.696克(第一步驟：95.6%，第二步驟：99.3%，HPLC純化：回收率：87.4%)。化合物(12)之1 H－NMR(200MHz,CDCl3 )及1 3 C－NMR(50MHz,CDCl3 )分別係顯示於第7及8圖。
合成例5
根據類似合成例1所述之方法，得到無色油之11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－20－甲基－PGE1 異丙酯(化合物(15))。產量：0.271克(第一步驟：91.4%，第二步驟：97.3%，HPLC純化：回收率：79.0%)。化合物(15)之1 H－NMR(200MHz,CDCl3 )及1 3 C－NMR(50MHz,CDCl3 )分別係顯示於第9及10圖。
合成例6
根據類似合成例1所述之方法，得到無色油之11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－20－甲基－PGE1 (化合物(18))。產量：0.637克(第一步驟：93.3%，第二步驟：96.6%，HPLC純化：回收率：73.9%)。化合物(18)之1 H－NMR(200MHz,CDCl3 )及1 3 C－NMR(50MHz,CDCl3 )分別係顯示於第11及12圖。
合成例7
根據類似合成例1所述之方法，得到無色油之11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－20－乙基－PGE1 (化合物(21))。產量：0.401克(第一步驟：90.6%，第二步驟：92.7%，HPLC純化：回收率：29.2%)。化合物(21)之1 H－NMR(200MHz,CDCl3 )及1 3 C－NMR(50MHz,CDCl3 )分別係顯示於第13及14圖。
合成例8
將化合物(22)以重氮甲烷酯化而得無色油之11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGE1 甲酯(化合物(23))。產量：0.860克(72.9%，以矽膠管柱層析純化後)。化合物(23)之1 H－NMR(200MHz，CDCl3 )及1 3 C－NMR(50MHz,CDCl3 )係顯示於第15及16圖。
合成例9
將化合物(24)(0.67克，1.66毫莫耳)溶解於DMF(13毫升)，且加入K2 CO3 (460.1毫克，3.33毫莫耳)以及碘代異丙烷(831微升，8.32毫莫耳)。於室溫下攪拌該溶液2小時。將反應混合物以冰冷卻，加水(10毫升)及鹽水，且以乙酸乙酯(30毫升)萃取。將有機層以鹽水(10毫升)洗滌，以無水硫酸鎂脫水，然後於減壓下濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化(矽膠FL60D(50克)，Fuji Silysia，己烷/乙酸乙酯(5：1))而得粗11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－20－乙基－PGE1 異丙酯(化合物(25))(0.70克，94.6%)。將粗化合物(25)以製備性HPLC純化而得無色油之化合物(25)。產量245.8毫克(35.1%)。化合物(25)之1 H－NMR(200MHz,CDCl3 )及1 3 C－NMR(50MHz,CDCl3 )分別係顯示於第17及18圖。
合成例10
將化合物(26)(8.71克，20.2毫莫耳)溶解於1,2－二氯乙烷(70毫升)以及加入1,1’－硫羰基二咪唑(5.41克，30.3毫莫耳)。將溶液於70℃下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後於減壓下濃縮。將殘質藉由矽膠管柱層析純化(矽膠BW－300SP(650克)，Fuji Silysia，己烷/乙酸乙酯(1：1))而得淡黃色油之化合物(27)(10.61克，97.0%)。
將Bu3 SnH(11.21克，38.5毫莫耳)溶解於甲苯(224毫升)，且加熱回流。於回流溫度下以70分鐘之時間將化合物(27)(10.41克，19.2毫莫耳)於甲苯(208毫升)之溶液滴加至該反應混合物中。然後，使反應混合物冷卻至室溫，於減壓下濃縮而得淡黃色油之粗化合物(28)。
將粗化合物(28)(19.2毫莫耳)溶解於THF(52毫升)以及以10分鐘之時間滴加TBAF溶液(1.0M於THF，38.5毫升，38.5毫莫耳)。1小時後，於該溶液中滴加TBAF溶液(1.0M於THF，19.2毫升，19.2毫莫耳)。總共攪拌3.5小時後，於減壓下濃縮該反應混合物。將殘質藉由矽膠管柱層析純化(矽膠BW－300SP(1,000克)，Fuji Silysia，己烷/乙酸乙酯(1：1))而得黃色油之化合物(29)(4.01克，69.3%)。
藉由斯黃氧化反應(Swern oxidation)以及引入ω－鏈，可自化合物(29)得到化合物(31)。
於室溫10%鈀－碳存在下，將化合物(31)(807.4毫克，1.88毫莫耳)於乙酸乙酯(8毫升)中氫化2小時。經由矽藻土襯墊過濾該反應混合物，以及於減壓下濃縮該濾液而得淡棕色油之粗化合物(32)。
將粗化合物(32)(1.88毫莫耳)溶解於EtOH(8毫升)。於室溫下以10分鐘之時間將1N－NaOH溶液(7.4毫升，7.4莫耳)滴加至該溶液中。於室溫下攪拌該反應混合物10小時，然後以冰冷卻。將1N－HCl(7.1毫升)滴加至該反應混合物中以調整pH至約3至4。然後以TBME(30毫升)萃取該反應混合物。將有機層以水(10毫升)及鹽水(10毫升)洗滌，以無水硫酸鎂脫水，然後於減壓下濃縮。殘質經矽膠管柱層析純化(矽膠15%水包含FL－60D(80克)，Fuji Silysia，己烷/乙酸乙酯(2：1))而得淡黃色油之化合物(33)(481.4毫克，68.8%)。
根據類似合成例9所述之方法，可自化合物(33)得到無色油之11－去羥基－13,14－二氫－15－酮－16,16－二氟－PGF1 α 異丙酯(化合物(34))。產量：166.6毫克(反應步驟：91.9%，HPLC純化：回收率：55.4%)。化合物(34)之1 H－NMR(200MHz,CDCl3 )及1 3 C－NMR(50MHz,CDCl3 )分別係顯示於第19及20圖。
第1圖為顯示化合物A於轉內皮細胞電阻(Transendothelial Electrical Resistance，TEER)之恢復功效之圖表。使人類血管內皮細胞培養至融合(confluence)，藉由轉內皮細胞電阻(TEER)進行測量。然後經由將細胞培養於氮環境下30分鐘以去除氧氣。然後將細胞以0.1% DMSO處理或以0.1% DMSO之5nM化合物A處理。藥物處理後於所有數據點指出統計顯著性。N＝10個細胞。
第2圖為顯示化合物A於ATP濃度之恢復功效圖表。使人類微血管內皮細胞(成人)(HMVEC－AD)生長至融合。然後將細胞以氮環境處理30分鐘而後回復至正常氧氣。利用螢光素－螢光素酶試驗系統(ATPlite，Perkin Elmer)於指定時間點監測ATP濃度。ATP濃度為所測定之相對的螢光。於各時間點N＝6個細胞。
第3圖為合成例2所得之化合物(6)之1 H－NMR(200MHz，CDCl3 )圖。
第4圖為合成例2所得之化合物(6)之1 3 C－NMR(50MHz，CDCl3 )圖。
第5圖為合成例3所得之化合物(9)之1 H－NMR(200MHz，CDCl3 )圖。
第6圖為合成例3所得之化合物(9)之1 3 C－NMR(50MHz，CDCl3 )圖。
第7圖為合成例4所得之化合物(12)之1 H－NMR(200MHz，CDCl3 )圖。
第8圖為合成例4所得之化合物(12)之1 3 C－NMR(50MHz，CDCl3 )圖。
第9圖為合成例5所得之化合物(15)之1 H－NMR(200MHz，CDCl3 )圖。
第10圖為合成例5所得之化合物(15)之1 3 C－NMR(50MHz，CDCl3 )圖。
第11圖為合成例6所得之化合物(18)之1 H－NMR(200MHz，CDCl3 )圖。
第12圖為合成例6所得之化合物(18)之1 3 C－NMR(50MHz，CDCl3 )圖。
第13圖為合成例7所得之化合物(21)之1 H－NMR(200MHz，CDCl3 )圖。
第14圖為合成例7所得之化合物(21)之1 3 C－NMR(50MHz，CDCl3 )圖。
第15圖為合成例8所得之化合物(23)之1 H－NMR(200MHz，CDCl3 )圖。
第16圖為合成例8所得之化合物(23)之1 3 C－NMR(50MHz，CDCl3 )圖。
第17圖為合成例9所得之化合物(25)之1 H－NMR(200MHz，CDCl3 )圖。
第18圖為合成例9所得之化合物(25)之1 3 C－NMR(50MHz，CDCl3 )圖。
第19圖為合成例10所得之化合物(34)之1 H－NMR(200MHz，CDCl3 )圖。
第20圖為合成例10所得之化合物(34)之1 3 C－NMR(50MHz，CDCl3 )圖。

Claims (12)

  1. 一種11-去羥基-前列腺素化合物之用途，其係用於製造用以治療哺乳類對象之中樞神經系統失常之醫藥組成物，該醫藥組成物包括有效量之下式(III)表示之11-去羥基-前列腺素化合物： 其中L為氫、羥基、鹵素、直鏈或分支鏈之C1-6烷基、羥(直鏈或分支鏈之C1-6)烷基、直鏈或分支鏈之C1-6烷醯氧基或酮基，其中該五員環可具有至少一個雙鍵；A為-CH3 、-CH2 OH、-COCH2 OH、-COOH或其鹽、醚、酯或醯胺；B為-CH2 -CH2 -；Z為 其中R4 及R5 為氫、羥基、鹵素、直鏈或分支鏈之C1-6烷基、直鏈或分支鏈之C1-6烷氧基或羥(直鏈或分 支鏈之C1-6)烷基，其中R4 及R5 非同時為羥基及直鏈或分支鏈之C1-6烷氧基；X1 及X2 為鹵素；R1 為飽和或不飽和之二價直鏈或分支鏈之C1-14脂肪族烴，其為未經取代或經鹵素、烷基、羥基、酮基、芳基或雜環基取代；以及R2 為單鍵或直鏈或分支鏈之C1-6伸烷基；以及R3 為直鏈或分支鏈之C1-6烷基、直鏈或分支鏈之C1-6烷氧基、直鏈或分支鏈之C1-6烷醯氧基、環(C3-6)烷基、環(C3-6)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環-氧基。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其中，L為羥基或酮基；A為-COOH或其製藥上可接受之鹽、酯或醯胺化物，R1 為含1至10個碳原子之烴；R2 為單鍵；以及，R3 為直鏈或分支鏈之C1-6烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該11-去羥基-前列腺素化合物為11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二鹵素-前列腺素化合物。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該11-去羥基-前列腺素化合物為11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-前列腺素化合物。
  5. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該11-去羥基-前列腺素化合物為11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二鹵素-前列腺素E或F化合物。
  6. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該前列腺素化合物為11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-前列腺素E或F化合物。
  7. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該前列腺素化合物為11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-前列腺素E1 化合物。
  8. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之用途，其中該中樞神經系統失常為腦血管失常。
  9. 一種11-去羥基-前列腺素化合物之用途，其係用於製造用以保護哺乳類對象之腦血管內皮細胞之醫藥組成物，該醫藥組成物包括有效量之下式(III)表示之11-去羥基-前列腺素化合物： 其中L為氫、羥基、鹵素、直鏈或分支鏈之C1-6烷基、羥(直鏈或分支鏈之C1-6)烷基、直鏈或分支鏈之C1-6烷醯氧基或酮基，其中該五員環可具有至少一個雙鍵；A為-CH3 、-CH2 OH、-COCH2 OH、-COOH或其鹽、醚、酯或醯胺； B為-CH2 -CH2 -；Z為 其中R4 及R5 為氫、羥基、鹵素、直鏈或分支鏈之C1-6烷基、直鏈或分支鏈之C1-6烷氧基或羥(直鏈或分支鏈之C1-6)烷基，其中R4 及R5 非同時為羥基及直鏈或分支鏈之C1-6烷氧基；X1 及X2 為鹵素；R1 為飽和或不飽和之二價直鏈或分支鏈之C1-14脂肪族烴，其為未經取代或經鹵素、烷基、羥基、酮基、芳基或雜環基取代；以及R2 為單鍵或直鏈或分支鏈之C1-6伸烷基；以及R3 為直鏈或分支鏈之C1-6烷基、直鏈或分支鏈之C1-6烷氧基、直鏈或分支鏈之C1-6烷醯氧基、環(C3-6)烷基、環(C3-6)烷氧基、芳基、芳氧基、雜環基或雜環-氧基。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該腦血管內皮細胞為血腦屏障。
  11. 一種式(IV)所示之化合物： 其中L為羥基、或酮基；A為-COOH或其鹽、酯或醯胺化物；B為-CH2 -CH2 -；Z為 其中R4 及R5 為氫、羥基、鹵素、直鏈或分支鏈之C1-6烷基、直鏈或分支鏈之C1-6烷氧基或羥(直鏈或分支鏈之C1-6)烷基，其中R4 及R5 不同時為羥基以及直鏈或分支鏈之C1-6烷氧基；X1 ’及X2 ’為氟原子；R1 為含1至10個碳原子之烴；以及R2 為單鍵；以及R3 為直鏈之C1-6烷基；惟該化合物非為11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-PGE1 。
  12. 如申請專利範圍第11項之化合物，係選自下列群組：11-去羥基-13,14-二氫-16,16-二氟-PGE1 、11-去羥基 -13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-PGE1 異丙酯、2-去羧基-2-(2-羧乙基)-11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-PGE1 異丙酯、2-去羧基-2-(2-羧乙基)-11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-PGE1 、11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-20-甲基-PGE1 異丙酯、11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-20-甲基-PGE1 、11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-20-乙基-PGE1 、11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-PGE1 甲酯、11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-20-乙基-PGE1 異丙酯以及11-去羥基-13,14-二氫-15-酮-16,16-二氟-PGF1α 異丙酯。
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