DE69106744T2

DE69106744T2 - 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandine.

Info

Publication number: DE69106744T2
Application number: DE69106744T
Authority: DE
Inventors: Tomio Oda; Ryuji Ueno
Original assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK; R Tech Ueno Ltd
Current assignee: Sucampo GmbH
Priority date: 1990-02-26
Filing date: 1991-02-25
Publication date: 1995-05-18
Anticipated expiration: 2011-02-26
Also published as: KR910021372A; AU633697B2; ES2069821T3; JP2511579B2; DK0444844T3; ATE117290T1; KR960008667B1; EP0444844A3; TW202430B; JPH04211053A; DE69106744D1; EP0444844B1; EP0444844A2; AU7139791A; CA2037009C; CA2037009A1

Description

Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinverbindungen und insbesondere neue 15-Behydroxy-16-oxoprostaglandine.
Prostaglandine (im folgenden wird Prostaglandin als PG bezeichnet) sind Glieder einer Klasse organischer Carbonsäuren, die in Geweben oder Organen von Menschen und den meisten anderen Säugetieren enthalten sind, und die einen großen Bereich physiologischer Aktivitäten aufweisen. Natürlich vorkommende PGs besitzen als gemeinsames Strukturmerkmal das Prostansäuresekelett: (α-Kette) (ω-Kette)
Einige der synthetischen Analogen besitzen etwas modifizierte Skelette. Auf der Basis der Strukturmerkmale der fünfgliedrigen Ringgruppierung werden die PGs in PGAs, PGBs, PGCs, PGBs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs und PGJs eingeteilt. Sie werden weiter auf der Grundlage ob oder ob nicht ungesättigte Gruppen und oxidierte Gruppen in der Kettengruppierung vorhanden sind, eingeteilt, wie:
Tiefgestellt 1 - - - 13,14-ungesättigt-15-OH
Tiefgestellt 2 - - - 5,6- und 13,14-diungesättigt-15-OH
Tiefgestellt 3 - - - 5,6- 13,14- und 17,18-triungesättigt- 15-OH
In der obigen Formel (A) sind beispielsweise PGEs Verbindungen, die eine Oxogruppe in der 9-Stellung und eine Hydroxygruppe in der 11-Stellung aufweisen. PGFs sind Verbindungen, die Hydroxygruppen in den Stellungen 9 und 11 besitzen. PGBs sind Verbindungen, die eine Hydroxygruppe in der 9- Stellung und eine Oxogruppe in der 11-Stellung besitzen. PGAs sind Verbindungen, die eine Oxogruppe in 9-Stellung, ein Wassertoffatom in der 11-Stellung und eine Doppelbindung zwischen den Stellungen 10 und 11 besitzen. Es ist bereits bekannt, daß PGs verschiedene physiologische Aktivitäten, wie anti-Ulcus, Uterus-kontrahierende, Intestinum-kontraktile, vasodilatatorische und diarrhoeische Aktivitäten besitzen.
Es ist weiterhin bekannt, daß die natürlichen PGs chemisch instabil sind und im lebenden Körper sehr schnell metabolisiert werden.
Verbindungen mit einer Oxogruppe anstelle einer Hydroxygruppe in der 15-Stellung des Prostansäureskeletts und ihre Derivate wurden ebenfalls beschrieben (z.B. JP-A-52753/1989, JP-A-104040/1989 und JP-A-151552/1989).
Obgleich die Tatsache, daß die Verbindung verschiedene Aktivitäten besitzt, bei erstem Hinblick vorteilhaft erscheint, ist das Vorhandensein von Aktivitäten, die in individuellen Fällen nicht nützlich sind, nicht erwünscht, da sie als Nebenwirkungen unerwünscht sind. Es besteht daher ein Bedarf, Verbindungen zu entwickeln, die nur eine besondere Aktivität oder eine begrenzte Zahl von Aktivitäten von den verschiedenen Aktivitäten von PGs besitzen. Es besteht ein kontinuierlicher Bedarf für Verbindungen dieser Art, die eine verbesserte chemische Stabilität und eine verringerte Geschwindigkeit bei dem metabolischen Abbau im lebenden Körper, verglichen mit den natürlichen PGs, zeigen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden erfolgreich als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen für die Suche nach solchen Verbindungen synthetisiert.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel :
worin L und M ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Niedrigalkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder Oxo bedeuten,
mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten von L und M nicht ein Wasserstoffatom bedeutet, und daß der fünfgliedrige Ring eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen kann,
X&sub1; und X&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder Niedrigalkyl bedeuten,
Y -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C- oder -CO-CH&sub2;- bedeutet,
Z -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH=CH- bedeutet,
R&sub1; ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl, monocyclisches Aryl, monocyclisches Aryl(niedrig)alkyl oder monocyclisches Aroyl(niedrig)alkyl bedeutet,
R&sub2; eine Einfachbindung oder Niedrigalkylen bedeutet,
R&sub3; Niedrigalkyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, Niedrigcycloalkyl, welches unsubstituiert ist oder mit Niedrigalkyl substituiert ist, monocyclisches Aryl, welches unsubstituiert ist oder mit Halogen oder Halo(niedrig)alkyl substituiert ist, oder monocyclisches Aryloxy, welches unsubstituiert ist oder mit Halogen oder Halo(niedrig)alkyl substituiert ist, bedeutet,
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wenn R1 ein Waserstoffatom bedeutet.

GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

In der obigen Formel bedeutet der Ausdruck "Halogen" oder "Halo" Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Es ist bevorzugt, daß die Gruppe -CH=CH- in Y die cis-Konfiguration aufweist, und daß die Gruppen -CH=CH-CH&sub2;- und -CH&sub2;-CH=CH- in Z trans-Konfiguration besitzen.
Der Ausdruck "niedrig" soll, sofern nicht anders angegeben, eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" als Gruppe oder als Gruppierung von Hydroxy(niedrig)alkyl, monocyclisches Aryl(niedrig)alkyl, monocyclisches Aroyl(niedrig)alkyl oder Halo(niedrig)alkyl umfaßt gesättigte und geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen, welche 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 5, und mehr bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Der Ausdruck "Niedrigalkylen" betrifft Gruppen, die durch Entfernung eines Wasserstoffatoms aus der oben definierten Niedrigalkylgruppe erhalten werden, und umfaßt beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetramethylen, 2-Methyltetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen etc.
Der Ausdruck "Niedrigcycloalkyl" betrifft eine cyclische Gruppe, die durch Cyclisierung einer Niedrigalkylgruppe mit 3 oder mehr Kohlenstoffatomen gebildet wird, und umfaßt beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
Der Ausdruck "Halo(niedrig)alkyl" betrifft eine Niedrigalkylgruppe, wie sie oben definiert wurde, die mit mindestens einem und bevorzugt 1 bis 3 Halogenatomen, wie oben definiert, substituiert ist, und umfaßt beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, 1,2-Dichlormethyl, 1,2,2-Trichlorethyl, Chlorpropyl, Chlorbutyl, Chlorpentyl, Chlorhexyl etc.
Der Ausdruck "Hydroxy(niedrig)alkyl" betrifft eine Niedrigalkylgruppe, wie oben definiert, welche mit mindestens einer Hydroxygruppe substituiert ist, wie Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 1-Methyl-1-hydroxyethyl.
Der Ausdruck "monocyclisches Aryl" umfaßt Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Niedrigalkylsubstituenten, beispielsweise Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumyl etc.
Der Ausdruck "monocyclisches Aryloxy" betrifft eine Gruppe, welche aus monocyclischem Aryl, wie oben definiert, und einem zweiwertigen Sauerstoff -O-, damit verbunden, besteht und umfaßt beispielsweise Phenoxy-Tolyloxy, Xylyloxy, Cumyloxy etc.
Ber Ausdruck "monocyclisches Aryl(niedrig)alkyl" betrifft eine Gruppe, welche aus monocyclischem Aryl und niedrigem Alkyl, beide wie oben definiert, zusammen verbunden besteht und umfaßt beispielsweise Benzyl, Phenethyl, Tolylmethyl etc.
Der Ausdruck "monocyclisches Aryl(niedrig)alkyl" betrifft eine Gruppe, bestehend aus monocyclischem Aryl und Niedrigalkyl, beide wie oben definiert, in Verbindung miteinander, und umfaßt beispielsweise Benzyl, Phenethyl, Tolylmethyl usw.
Der Ausdruck "monocyclisches Aroyl(niedrig)alkyl" betrifft eine Gruppe, welche aus monocyclischem Aroyl, wie Benzoyl, unsubstituiert oder substituiert mit einem Niedrigalkyl-Substituenten, und Niedrigalkyl, wie oben definiert, zusammen verbunden besteht und umfaßt Phenacyl(benzoylmethyl), Toluoylmethyl, Xyloylmethyl, etc.
Geeignete "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfassen an sich bekannte nicht-toxische Salze, und sie können ein Salz mit einer anorganischen Base, beispielsweise ein Metallsalz, wie ein Alkalimetallsalz (beispielsweise Natriumsalz, Kaliumsalz, etc.) und ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise Calciumsalz, Magnesiumsalz, etc.), ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, beispielsweise ein Aminsalz (beispielsweise Methylaminsalz, Dimethylaminsalz, Cyclohexylaminsalz, Benzylaminsalz, Piperidinsalz, Ethylendiaminsalz, Ethanolaminsalz, Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Tris(hydroxymethylamino)ethansalz, Monomethylmonoethanolaminsalz, Procainsalz, Coffeinsalz, etc.), ein Salz mit einer basischen Aminosäure (beispielsweise ein Argininsalz, Lysinsalz, etc.), ein Tetraalkylammoniumsalz und dgl. sein. Diese Salze können nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise unter Verwendung der entsprechenden Säure und der Base oder durch Salzaustausch, hergestellt werden.
Die Konfiguration des Ringes und der α- und/oder ω-Kette in der obigen Formel (I) kann gleich oder unterschiedlich sein wie in den natürlichen Prostaglandinen. Gegenstand der Erfindung ist ebenfalls ein Gemisch aus einer Verbindung mit natürlicher Konfiguration und einer mit nichtnatürlicher Konfiguration.
Wenn in den erfindungsgemäßen Verbindungen die Bindungen zwischen den 13-, 14- und 15-Stellungen gesättigt sind, kann manchmal ein Keto-Hemiketal- Gleichgewicht durch Bildung eines Hemiketals zwischen der Hydroxygruppe in der 11-Stellung und der Ketogruppe in der 16-Stellung auftreten.
Wenn diese tautomeren Isomere vorhanden sind, wird das Verhältnis der vorhandenen Isomeren in Abhängigkeit von der Struktur des anderen Teils des Moleküls oder der Art der möglichen Substituenten variieren, und in einigen Fällen wird eins der Isomeren überwiegend vorhanden sein. Die vorliegende Erfindung betrifft jedoch beide Isomere und obgleich irgendeine erfindungsgemäße Verbindung durch eine Struktur oder eine Nomenklatur des Ketotyps dargestellt werden kann, soll dies nur als Zweckdienlichkeit angesehen werden, und dadurch soll nicht irgendeine Verbindung des Hemiketal-Isomertyps ausgeschlossen werden.
Bei der vorliegenden Erfindung können die individuellen tautomeren Isomeren, ein Gemisch davon, oder die optischen Isomeren, ein Gemisch davon, racemische Gemische und andere Isomere, wie die Stereoisomeren, für den gleichen Zweck verwendet werden.

NOMENKLATUR

Die Nomenklatur der 15-Dehydroxy-16-oxo-PG-Verbindungen verwendet hier das Zählsystem der Prostansäure, wie durch die obige Formel (A) dargestellt wird.
In der obigen Formel (A) wird das Grundskelett mit 20 Kohlenstoffatomen dargestellt. Die Verbindungen, die erfindungsgemäß verwendet werden, sind nicht auf solche beschränkt, die die gleiche Anzahl an Kohlenstoffatomen aufweisen. Die Kohlenstoffatome in der Formel (A) werden von 2 bis 7 an der α-Kette, beginnend in Richtung auf den fünfgliedrigen Ring, von dem α- Kohlenstoffatom benachbart zu dem Carbonsäurekohlenstoffatom, welches als 1 bezeichnet wird, numeriert, 8 bis 12 an dem fünfgliedrigen Ring der Formel (A), beginnend vom Kohlenstoffatom, an das die α-Kette gebunden ist, und 13 bis 20 an der ω-Kette, beginnend gegen den Uhrzeigersinn am Kohlenstoffatom benachbart zu dem Ring. Wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der α-Kette erniedrigt ist, wird die Zahl in der Reihe weggelassen, ausgehend von der Stellung 2; wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der α-Kette erhöht wird, werden die Verbindungen als substituierte Derivate mit entsprechenden Substituenten anstelle der Carboxygruppe (C-1) in der Stellung 2 bezeichnet. Ahnlich wird, wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette erniedrigt wird, die Zahl in der Reihe weggelassen, ausgehend von Stellung 20; und wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette erhöht wird, werden die Verbindungen als substituierte Derivate mit den entsprechenden Substituenten in der Stellung 20 bezeichnet. Die Stereochemie der Verbindungen ist, sofern nicht anders angegeben, gleich wie die der Verbindungen der obigen Formeln (A) und (B).
So werden 16-Oxo-PGs mit 10 Kohlenstoffatomen in der ω-Kette als 16- Oxo-20-ethyl-PGs bezeichnet.
Die obige Formel stellt eine spezifische Konfiguration dar, welche die typischste ist, und in dieser Beschreibung werden Verbindungen mit einer solchen Konfiguration ohne spezifische Angabe darüber ausgedrückt.
Obgleich PGDs, PGEs und PGFs im allgemeinen Verbindungen mit einer Hydroxygruppe in der Stellung 9 und/oder 11 des Prostansäurekerns bedeuten, wird die Definition der 16-Oxo-Prostaglandinverbindungen bei der vorliegenden Erfindung so ausgedehnt, daß sie Verbindungen mit einer anderen Gruppe in der Stellung 9 und/oder 11 umfaßt. Solche Verbindungen werden als 9-Behydroxy-9-substituierte oder 11-Behydroxy-11-substituierte Verbindungen bezeichnet.
Wie oben erwähnt, beruht die Nomenklatur der 15-Keto-PG-Verbindungen auf der Prostansäure. Diese Verbindungen können jedoch auch entsprechend dem IUPAC-Benennungssystem bezeichnet werden. Einige Beispiele von beiden Nomenklaturen sind in den Beispielen angegeben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Verfahren hergestellt werden, wie sie in den folgenden Schemata dargestellt sind, worin P&sub1;, P&sub2;, P&sub3;, P&sub4;, P&sub5;, P&sub6; und P&sub7; je eine Schutzgruppe, A eine Abgangsgruppe bzw. Austrittsgruppe, Y', -CH=CH-, L' Niedrigalkyl, R&sub1;' Niedrigalkyl oder monocyclisches Aryl(niedrig)alkyl sind, und X&sub1;, X&sub2;, R&sub2; und R&sub3; die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Unter Bezugnahme auf die obigen Schemata zeigen die Verfahrensstufen von der Verbindung (1) zu der Verbindung (7) eine Reaktion für die Verlängerung der Kohlenstoffkette. Zuerst wird eine Austrittsgruppe (wie Tosyl) in ein Corey- Lacton (1) mit einer geeigneten Schutzgruppe (beispielsweise 4-Phenylbenzoyl) (im Handel erhältlich) unter Bildung der Verbindung (2) eingeführt, welche mit einer Verbindung, die ein Cyanidion erzeugt, unter Bildung des Nitrils (3) umgesetzt wird. Die Schutzgruppenabspaltung davon ergibt die Verbindung (4), deren Cyanogruppe unter Bildung der Verbindung (5) hydrolysiert wird. Nach der Einführung einer Schutzgruppe (bevorzugt Acyl wie Acetyl), wobei die Verbindung (6) erhalten wird, wird die Carboxygruppe unter Bildung der Verbindung (7), d.h. einer Verbindung, in der die Zahl der Kohlenstoffatome in der Kette um 1 erhöht wurde, reduziert.
Die Verbindung (7) wird (beispielsweise durch Collins-Oxidation) zu der Verbindung (8) oxidiert, welche mit (2-Oxoalkyl)phosphonat, welches die gewünschten X&sub1;, X&sub2;, R&sub2; und R&sub3; enthält, unter Bildung der Verbindung (9) umgesetzt wird. Als Phosphonat kann (3,3-Difluor-2-oxoalkyl)phosphonat (wenn X&sub1; und X&sub2; Fluor bedeuten), (3,3-Bimethyl-2-oxoalkyl)phosphonat (wenn X&sub1; und X&sub2; Methyl bedeuten) oder (2-Oxo-4-phenylbutyl)phosphonat (wenn R&sub2; Methylen und R&sub3; Phenyl bedeuten) verwendet werden. Wenn eine 14,15-Bihydro-Verbindung gewünscht wird, wird die Verbindung (9) der Reduktion der Doppelbindung unter Bildung der Verbindung (10) unterworfen, und deren Oxogruppe unter Bildung der Verbindung (11) reduziert, deren Hydroxygruppe unter Bildung der Verbindung (12) geschützt wird. Die Acylschutzgruppe für die Hydroxygruppe in der Stellung 11 wird unter Bildung der Verbindung (13) entfernt, und eine andere Schutzgruppe (wie Tetrahydropyranyl) wird unter Bildung der Verbindung (14) eingeführt, deren Lactonring dann zu dem entsprechenden Lactol (15) reduziert wird. In dieses wird eine α-Kette durch Wittig-Reaktion unter Bildung der Verbindung (16) eingefügt, welche zu der Verbindung (17) verestert wird, und dann wird die Schutzgruppe der Hydroxygruppe in der Stellung 16 unter Bildung der Verbindung (18) entfernt. Die Oxidation der Hydroxygruppen in den Stellungen 16 und 9 ergibt die Verbindung (19) und die Schutzgruppenabspaltung von der Hydroxygruppe in der Stellung 11 ergibt die gewünschte Verbindung (20). Bei dem obigen Herstellungsverfahren wird, wenn die Reduktion der Verbindung (9) zu der Verbindung (10) weggelassen wird, die Verbindung, worin Z -CH&sub2;-CH=CH- bedeutet, erhalten. Die Verbindung, worin Z -CH=CH-CH&sub2;- bedeutet, kann aus dem Corey-Lacton (1) erhalten werden, welches ohne die Umsetzung für die Verlängerung der Kohlenstoffkette oxidiert wird, wobei der Aldehyd (24) erhalten wird, welcher mit (3-Hydroxyalkyl)triarylphosphoniumhalogenid (B) unter Bildung der Verbindung (25) umgesetzt wird. Diese Verbindung wird auf ähnliche Weise, wie für die Herstellung der Verbindung (12) beschrieben, weiterverarbeitet, wobei die gewünschte Verbindung hergestellt wird. Diese ist ein Gemisch der cis- und trans- Verbindungen, bezogen auf die Doppelbindung in den Stellungen 13 und 14, und kann durch geeignete Maßnahmen getrennt werden. Die Verbindung, worin Y -CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, kann unter Verwendung eines geeigneten ausgewählten Mittels zur Einführung der α-Kette oder durch Reduktion der Verbindung (18), gefolgt von einer Oxidation und Schutzgruppenabspaltung, über die Dihydro- Verbindung (33) und das Biketon (34) erhalten werden. Die Verbindung, worin R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet, wird nach Hydrolyse der Verbindung (20) erhalten.
Gemäß einem anderen Verfahren, wird die Verbindung (18) zu der Verbindung (21) hydrolysiert, welche mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Chromsäure, zu der Verbindung (22) oxidiert wird, und wobei dann die Schutzgruppe der Hydroxygruppe in der Stellung 11 entfernt wird, wobei die gewünschte Verbindung (23) erhalten wird.
Bei einem weiteren Verfahren, bei dem die Verbindung (1), worin L eine andere Bedeutung als eine Hydroxygruppe besitzt, hergestellt werden soll (beispielsweise wenn L Niedrigalkyl bedeutet), wird der Lactonring der Verbindung (13) unter Bildung der Verbindung (26) reduziert, in die die alpha- Kette durch Wittig-Reaktion unter Bildung der Verbindung (27) eingeführt wird. Die Hydroxygruppe in der Stellung 11 wird mit beispielsweise einer monocyclischen Arylsulfonylgruppe unter Bildung der Verbindung (28) geschützt, welche (beispielsweise durch Jones-Oxidation) zu der Verbindung (29) oxidiert wird. Diese wird mit einem niedrigen Niedrigalkyl-Kupferkomplex worin G Alkyl bedeutet, unter Bildung der Verbindung (30) umgesetzt, von der die Schutzgruppe für die Hydroxygruppe in der Stellung 16 entfernt wird. Der erhaltene Alkohol (31) wird unter Bildung der gewünschten Verbindung (32) oxidiert.
Die Verbindungen des PGD-Typs können durch Reduktion der Verbindung (13) zu dem Lactol (36), in das die alpha-Kette unter Bildung des Biols (37) eingeführt wird, hergestellt werden. Dieses wird in die 11-geschützte Verbindung (38), die 9,11-Schutzgruppen-freie-Verbindung (39), die 9-geschützte Verbindung (40), die 16-Schutzgruppen-freie-Verbindung (41) und dann in das Diketon (42) überführt, bei dem die Schutzgruppe in Stellung 9 entfernt wird, wobei die Verbindung (43) erhalten wird.
Die Verbindungen des PGA-Typs können durch Oxidation der 16-Schutzgruppen-freien Verbindung (44), welche aus der Verbindung (29) erhalten wird, unter Bildung der Verbindung (45) erhalten werden.
Die Verbindungen des PGF-Typs können nach Einführen einer Schutzgruppe in die Verbindung (27) unter Bildung der Verbindung (46) erhalten werden, aus der die Schutzgruppe in der Seitenkette unter Bildung der Verbindung (47) abgespalten wird, die dann zu der Verbindung (48) oxidiert wird, und wobei dann die Schutzgruppe unter Bildung der Verbindung (49) abgespalten wird. Die 6-Keto-Verbindungen werden durch Umsetzung der 5,6-ethylenischen Verbindung (50) mit N-Bromsuccinimid oder Iod unter Bildung der Verbindung (51) erhalten, welche mit DBU (1,8-Diazabicyclo-[5.4.0]undec-7-en) behandelt wird. Die 5,6-Dehydro-Verbindungen (d.h. acetylenische Verbindungen) werden durch die Reaktion mit dem Kupferenolat, das aus der Verbindung (53) und einem Kupferkomplex erhalten worden ist, mit 6-Alkoxycarbonyl-1-iod-2-hexin erhalten.
Da die Verbindungen (I) nicht nur eine verbesserte chemische Stabilität und eine verringerte Geschwindigkeit beim metabolischen Abbau sondern auch eine gewünschte Aktivität oder Aktivitäten aus einem großen Bereich von Aktivitäten der PGs heraus besitzen (vergleiche beispielsweise Kirk-Othmer ENCYCLOPEDIA OF CHEMICAL TECHNOLOGY, 3. Auflage, Supplement Bd., Seite 721) mit weniger oder fast keiner Aktivität oder Aktivitäten, die für Menschen oder andere Tiere in dem Fall, wenn die Verbindungen verabreicht werden, unerwünscht sind, sind die genannten Verbindungen als neue PG-Derivate nützlich, die eine ausgewählte Aktivität oder Aktivitäten besitzen. Eine solche Aktivität oder solche Aktivitäten können nach den an sich bekannten pharmakologischen Assay-Verfahren, die zur Bewertung der Aktivitäten von natürlichen und synthetischen PGs verwendet werden, bestimmt werden. Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen als stabile Referenzagentien mit Aktivitäten von PGs nützlich, und sie können bei vergleichenden biochemischen Tests verwendet werden.

Beispiele

Die praktischen Ausführungsformen für die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden in den folgenden Beispielen erläutert.

Beispiel 1

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGE&sub2; (20)-methylester (Die IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R)-2-(5,5- Difluor-4-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat)
1-1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-Cyanomethyl-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (4)
p-Toluolsulfonylchlorid (30,3 g) wurde zu einer Lösung aus im Handel erhältlichem (-)-Corey-Lacton (1) (15,0 g) in Pyridin gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 15 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde gemäß einem an sich bekannten Verfahren unter Bildung des rohen Tosylats (2) aufgearbeitet.
Das Tosylat (2) wurde in Bimethylsulfoxid gelöst, und Natriumcyanid (3,92 g) wurde zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei 60 bis 70ºC während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gemäß einem üblichen Verfahren unter Bildung der rohen Cyanoverbindung (3) aufgearbeitet. Die rohe Cyanoverbindung (3) wurde in Methanol gelöst, und Kaliumcarbonat (2,76 g) wurde zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagelsäule unter Bildung der Titel verbindung (4) chromatographiert.
Ausbeute: 3,93 g (51%)
1-2) Herstellung von 2-{(6R)-(1S,5R,7R)-7-Acetoxy-3-oxo-2-oxabicyclo[3.3.0]octyl}essigsäure (6)
(1S,5R,6R,7R)-6-Cyanomethyl-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (4) (1,25 g) wurde in 1N Natriumhydroxidlösung gelöst, und das entstehende Gemisch wurde bei 100 bis 110ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abkühlen gelassen, mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und unter verringertem Druck konzentriert. Zu dem entstehenden Rückstand wurde Ethylacetat und Methanol zugegeben, und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert, wobei die rohe Carbonsäure (5) erhalten wurde. Zu der Carbonsäure (5) wurden Essigsäureanhydrid (20 ml) und Pyridin (10 ml) zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter verringertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure behandelt, und das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, wobei die rohe Titelverbindung (6) erhalten wurde.
1-3) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-(2-hydroxyethyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (7)
Das gemäß 1-2) erhaltene Produkt, nämlich 2-[(6R)-(1S,5R,7R)-7-Acetoxy-3-oxo-2-oxabicyclo[3.3.0]octyl]essigsäure (6) wurde in Ethylacetat gelöst, und die entstehende Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt. Boran-Dimethylsulfid-Komplex ("Boron dimethyl sulfide complex") (0,65 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (6 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (7) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,803 g (51%, berechnet von der Verbindung (4))
1-4) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-[(E)-5,5-difluor-4-oxo-2-octenyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (9)
Eine Lösung von Oxalylchlorid (0,90 ml) in Methylenchlorid wurde auf -78ºC gekühlt, und Dimethylsulfoxid (DMSO) (1,64 ml) wurde zugegeben.
Zu dem entstehenden Gemisch wurde (1S,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-(2-hydroxyethyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (7) (1,77 g) in Methylenchlorid gegeben. Nach 30 Minuten wurde die entstehende Lösung auf -30ºC erwärmt. Trimethylamin (3,28 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei das rohe Aldehydprodukt (8) erhalten wurde.
Zu einer Lösung aus Thallium(I)-ethoxid (1,29 g) in Tetrahydrofuran (THF) wurde eine Lösung aus Dimethyl-(3,3-difluor-2-oxohexyl)phosphonat (1,39 g) in THF gegeben. Die entstehende Lösung wurde auf 0ºC abgekühlt, dann wurde eine Lösung des Aldehyds (8) in THF zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 15 Stunden gerührt und mit Essigsäure neutralisiert. Eine wäßrige Kaliumiodidlösung wurde zugegeben, und das unlösliche Material wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und der erhaltene Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unter Bildung der Titelverbindung (9) unterworfen.
Ausbeute: 0,967 g (54%)
1-5) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-{5,5-difluor-4(R,S)-hydroxyoctyl}-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (11)
Palladium auf Aktivkohle (0,200 g) wurde zu einer Lösung von (1S,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-[(E)-5,5-difluor-4-oxo-2-octenyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (9) (1,55 g) in Ethylacetat gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 15 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert, wobei das rohe Keton (10) erhalten wurde.
Natriumborhydrid (0,169 g) wurde zu einer Lösung des rohen Ketons (10) in Methanol zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Essigsäure zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde gemäß einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet. Das erhaltene rohe Produkt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (11) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,52 g (97%)
1-6) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-{4(R,S)-t-Butyldimethylsiloxy- 5,5-difluoroctyl}-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (13)
Imidazol (1,78 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (1,97 g) wurden zu einer Lösung aus (1S,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-{5,5-difluor-4(R,S)-hydroxyoctyl}-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (11) (1,52 g) in N,N-Dimethylformamid gegeben. Die entstehende Lösung wurde 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gemäß einem an sich bekannten Verfahren unter Bildung des rohen Silylprodukts (12) aufgearbeitet. Das erhaltene Silylprodukt (12) wurde in Methanol gelöst, und anschließend wurde Kaliumcarbonat (0,60 g) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gemäß einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Produkt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (13) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,63 g (89%)
1-7) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-{4(R,S)-t-Butyldimethylsiloxy- 5,5-difluoroctyl}-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (14)
Zu einer Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-[4(R,S)-t-Butyldimethyl siloxy-5,5- difluoroctyl]-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (13) (1,63 g) in Methylenchlorid wurden Dihydropyran (1,70 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (20 mg) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das entstehende Gemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, und der erhaltene Rückstand wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unter Bildung der Titelverbindung (14) unterworfen.
Ausbeute: 1,93 g (99%)
1-8) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-butyl- dimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (17)
Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) (1, 0M, 11,5 ml) wurde zu einer Lösung aus (1S,5R,6R,7R)-6-{4(R,S)-t-Butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-7- tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (14) (1,93 g) in Toluol gegeben. Nach 30 Minuten wurden Methanol und eine gesättigte Rochellesalz- Lösung zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde gemäß einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei das rohe Lactol (15) erhalten wurde.
Zu einer Suspension aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (6,80 g) in THF wurde tropfenweise eine Lösung von Kalium-t-butoxid (1,0M, 30,7 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -40ºC abgekühlt, und eine Lösung des Lactols (15), hergestellt wie oben, in Tetrahydrofuran wurde zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde bei 25ºC gehalten, während 15 Stunden gerührt wurde, und es wurde gemäß einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei die rohe Carbonsäure (16) erhalten wurde.
Zu einer Lösung der rohen Carbonsäure (16) in Ether wurde eine Lösung von Diazomethan in Ether, hergestellt nach einem an sich bekannten Verfahren, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie mit Silicagel unterworfen, wobei die Titelverbindung (17) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,90 g (82%)
1-9) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-difluor-4(R,S)-hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5- enoat (18)
Zu einer Lösung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]- hept-5-enoat (17) (1,90 g) in Tetrahydrofuran wurde Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1,0M, 15,7 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, der erhaltene Rückstand wurde der Silicagel- Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (18) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,16 g (75%)
1-10) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4- oxooctyl)-5-oxo-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (19)
Eine Lösung aus Oxalylchlorid (0,165 ml) in Methylenchlorid wurde auf -78ºC abgekühlt, und Dimethylsulfoxid (BMSO) (0,30 ml) wurde zugegeben.
Zu der obigen Lösung wurde eine Lösung aus Methyl-(Z)-7-[(1R)- (2R,3R,5S)-2-{5,5-difluor-4(R,S)-hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (18) (0,244 g) in Methylenchlorid gegeben. Das entstehende Gemisch wurde auf -25ºC erwärmt und 1 Stunde gerührt. Triethylamin (0,60 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, in 1N Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (19) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,20 g (83%)
1-11) Herstellung von 15-Behydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo- PGE&sub2;-methylester [Methyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4-oxooctyl)-5- oxo-3-hydroxycyclopentyl}hept-5-enoat (20)]
Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R)-2-{5,5-difluor-4-oxooctyl}-5-oxo-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (19) (0,20 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (4:2:1) gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei 45 bis 50ºC während 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und das erhaltene Produkt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie und weiter der Mitteldruckchromatographie an einer Rober-Säule (Merck & Co., Inc., ODS, Typ B) unterworfen, wobei die Titelverbindung (20) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,124 g (75%)
Verbindung (20) (X&sub1;=X&sub2;=F, R&sub2;-R&sub3;=Propyl, R'&sub1;=Methyl)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,98 (t, 3H, J=7Hz), 1,1-2,80 (m, 22H), 3,11 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 4,12-4,27 (m, 0,73H), 4,32-4,47 (m, 0,27H), 5,25-5,54 (m, 2H).
MS (DI-E1) m/z 402 (M&spplus;), 384 (M&spplus;-H&sub2;O), 368 (M&spplus;-HF-H&sub2;O), 353 (M&spplus;-OCH&sub3;-H&sub2;O), 309 (M&spplus;-C&sub4;H&sub7;F&sub2;).

Beispiel 2

Herstellung von 15-Behydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGE&sub2; (23) [Die IUPAC-Nomenklatur: (Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-Difluor-4-oxooctyl)- 5-oxo-3-hydroxycyclopentyl}hept-5-carbonsäure]
2-1) Herstellung von (Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-Bifluor-4-oxooctyl)-5- oxo-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl}hept-5-carbonsäure (22)
Eine 1N Natriumhydroxidlösung (4,8 ml) wurde zu einer Lösung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-difluor-4-(R,S)-hydroxyoctyl}-5-hydroxy- 3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (18) (0,457 g) in Methanol gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 4 Stunden gerührt und in an sich bekannter Weise behandelt, wobei der Dialkohol (21) erhalten wurde.
Chromsäure (3,67 g) wurde zu Pyridin (5,93 ml) in Methylenchlorid gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, und Celite wurde zugegeben. Eine Lösung des Diols (21) in Methylenchlorid wurde zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde Natriumbisulfat (30 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, welches der Silicagel (Mallinckrodt, CC-4)-Säulenchromatographie unterworfen wurde, wobei die Titelverbindung (22) erhalten wurde.

Ausbeute: 0,231 g (53%)

2-2) Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGE2 (23) [Die IUPAC-Nomenklatur: (Z)-7-{(IR)-(2R,3R)-2-(5,5-Bifluor-4-oxo- octyl)-5-oxo-3-hydroxycyclopentylyhept-5-carbonsäure]
Eine Lösung von (Z)-7-[(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-Difluor-4-oxooctyl)-5-oxo- 3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-carbonsäure (22) (0,231 g) in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (4:2:1) wurde bei 45ºC während 3,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde der Mitteldruckchromatographie an einer Rober-Säule (Merck & Co., Inc., ODS, Typ B) unterworfen, wobei die Titelverbindung (23) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,110 g (58%)
Verbindung (23) (X&sub1;=X&sub2;=F, R&sub2;-R&sub3;=Propyl) ¹H-NMR (CBCl&sub3;) δ 1,00 (t, 3H, J=7Hz), 1,10-2,80 (in, 22H), 4,12-4,27 (m, 0,71H), 4,32-4,46 (m, 0,29H), 5,27-5,55 (m, 2H), 4,0-6,5 (br.s, 2H). MS (DI-EI) m/z 388 (M&spplus;), 370 (M&spplus;-H&sub2;O).

Beispiel 3

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGE&sub2;- isopropylester (20) [Die IUPAC-Nomenklatur: Isopropyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2- (5,5-difluor-4-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl)hept-5-enoat
3-1) Herstellung von Isopropyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4-(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (17)
Zu einer Lösung der rohen Carbonsäure (16) in Acetonitril wurden Isopropyliodid (0,85 ml) und 1,8-Biazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (1,29 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei 60 bis 65ºC während 2 Stunden gehalten. Das Rohprodukt, das nach der üblichen Aufarbeitung erhalten wurde, wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (17) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,1 g (87%)
3-2) Herstellung von Isopropyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4-(R,S)-hydroxy-5,5-difluoroctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5- enoat (18)
Zu einer Lösung der Verbindung (17) (1,1 g) in THF wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1M, THF, 5,5 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde und 20 Minuten gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Produkt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (18) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,906 g (100%)
3-3) Herstellung von Isopropyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,3R,5S)-2-(5,5-difluor- 4-oxooctyl)-5-oxo-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl}hept-5-enoat (19)
Eine Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (2M, 3,5 ml) wurde auf -78ºC abgekühlt, und dann wurde DMSO (1,1 ml) zugegeben. Eine Lösung der Verbindung (18) (0,906 g) in Methylenchlorid (11 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei einem Temperaturbereich von -35ºC bis -25ºC während 1,5 Stunden gerührt, und Triethylamin (2,1 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten wurde 1N Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unter Bildung der Titelverbindung (19) unterworfen.
Ausbeute: 0,785 g (87,7%)
3-4) Herstellung von Isopropyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4- oxooctyl)-5-oxo-3-hydroxycyclopentyl}hept-5-enoat (20)
Eine Lösung der Verbindung (19) (0,785 g) in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, THF und Wasser (3:1:1, 70 ml) wurde bei 50ºC 4,5 Stunden gehalten. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (20) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,335 g
Verbindung (20) (X&sub1;=X&sub2;=F, R&sub2;-R&sub3;=Propyl, R'&sub1;=Methyl)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,94 (t, 3H, J=7,4Hz), 1,20 (d, 6H: J=6,2Hz), 1,3-2,9 (m, 22H), 4,17 (m, 1H), 4,98 (hept, 1H, J=6,2Hz), 5,22-5,52 (m, 2H).
MS (DI-ZI) m/z 430 (M&spplus;), 412 (M&spplus;-H&sub2;O), 371 (M&spplus;-C&sub3;H&sub7;O), 353 (M&spplus;-C&sub3;H&sub7;O -H&sub2;O).
Beispiel 4
Herstellung von 11,15-Didehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-11-methyl-16-oxo-PGE&sub2;-methylester (32) [Die IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-7- {(1R,2S,3R)-2-(5,5-difluor-4-oxooctyl)-3-methyl-5-oxocyclopentyl}hept-5- enoat]
4-1) Herstellung von {1S,3(R,S) ,5R,6R,7R}-6-{4(R,S)-t-Butyldimethylsiloxyoctyl-5,5-difluoroctyl}-3,7-dihydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan (26)
Eine Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-{4(R,S)-t-Butyldimethylsiloxy-5,5- difluoroctyl}-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (13) (1,06 g) in Toluol wurde auf -78ºC abgekühlt, und DIBAL-H (1,5M, 7,56 ml) wurde tropfenweise dazugegeben. Nach 30 Minuten wurde Methanol (8 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach an sich bekannter Weise aufgearbeitet, wobei das Lactol (26) erhalten wurde.
4-2) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4-(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoat (27)
Zu einer Suspension aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (6,7 g) in THF (5 ml) wurde tropfenweise Kalium-t-butoxid (1,0M, in THF-Lösung) (30,2 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und dann auf -40ºC abgekühlt. Eine Lösung des Lactols (26) in THF (15 ml) wurde zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde über Nacht bei -20ºC gerührt. Die rohe Carbonsäure, die nach der üblichen Aufarbeitung erhalten wurde, wurde mit Diazomethan verestert. Das erhaltene Produkt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei das Diol (27) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,12 g (85%)
4-3) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2{4-(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-5-hydroxy-3-(p-toluolsulfoxy)cyclopentyl]hept-5-enoat (28)
Eine Lösung des Diols (27) (0,574 g) in Pyridin wurde auf -20ºC abgekühlt, und anschließend wurde p-Toluolsulfonylchlorid (2,1 g) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde bei -20ºC und dann 2 weitere Stunden bei 0ºC gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei das Monotosylat (28) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,465 g (63%)
4-4) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R,2R)-2-{4-(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-5-oxocyclopent-3-enyl]hept-5-enoat (31)
Eine Lösung von Monotosylat (15) (0,465 g) in Aceton (20 ml) wurde auf -30ºC abgekühlt, und Jones-Reagens (0,9 ml) wurde tropfenweise zugegeben.
Das entstehende Gemisch wurde bei einem Temperaturbereich von -20 bis 10ºC während 50 Minuten gerührt, und anschließend wurde Isopropanol (0,9 ml) zugegeben. Nach dem Rühren während 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei das α,ß-ungesättigte Keton (29) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,201 g (71%)
4-5) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-{4-(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-3-methyl-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat (30)
Kupfer(II)-iodid (0,313 g) wurde zu wasserfreiem Ether (15 ml) zugegeben. Die entstehende Suspension wurde auf 0ºC abgekühlt, und Methyllithium (1,4M, 2,35 ml) wurde zugegeben. Nachdem das entstehende Gemisch farblos und klar geworden war, wurde eine Lösung des α,ß-ungesättigten Ketons (29) in Ether (15 ml) zugegeben. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (30) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,201 g (71%)
4-6) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-{4-(R,S)-hydroxy-5,5- difluoroctyl}-3-methyl-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat (31)
Fluorwasserstoffsäure (1 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung (30) (0,201 g) in Acetonitril (20 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei der Alkohol (31) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,138 g (88%)
4-7) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(IR,2S,3R)-2-(5,5-difluor-4-oxooctyl)-3-methyl-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat (32)
Celite (5 g) wurde zu Collins-Reagens, hergestellt aus Chromsäureanhydrid (1,2 g) und Pyridin in Methylenchlorid (20 ml), gegeben, und anschließend wurde eine Lösung aus Alkohol (31) (0,138 g) in Methylenchlorid (10 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und anschließend in an sich bekannter Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (32) erhalten wurde.
Ausbeute: 81%
Verbindung (32) (L'=Methyl, X&sub1;=X&sub2;=F, R&sub2;-R&sub3;=Propyl, R'&sub1;=Methyl) 1H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,97 (t, 3H, J=7,5Hz), 1,13 (d, 3H, J=6Hz), 1,35-2,80 (m, 23H), 3,67 (s, 3H), 5,23-5,50 (m, 2H).
MS (DI-ZI) m/z 400 (M&spplus;), 369 (M&spplus;-CH&sub3;O).

Beispiel 5

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGE&sub1;- methylester (32) [Die IUPAC-Nomenklatur: Methyl-7-{(1R)-(2R,3S)-2-(5,5- difluor-4-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl}hept-5-enoat]
5-1) Herstellung von 7-[(IR)-(2R,3S,5S)-2-{5,5-Difluor-4(R,S)-hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]heptanoat (33) Palladium auf Kohlenstoff (Pd-C) (100 mg) wurde zu einer Lösung des Diols (18) (0,465 g) in Ethylacetat (30 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert, wobei die Dihydroverbindung (33) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,450 g (98%)
5-2) Herstellung von Methyl-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4-oxo- octyl)-5-oxo-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl}heptanoat (34)
Celite (10 g) wurde zu Collins-Reagens, hergestellt aus Chromsäureanhydrid (3,67 g) in Methylenchlorid (20 ml), gegeben, und anschließend wurde die Dihydroverbindung (33) (0,450 g), die oxidiert werden sollte, zugegeben. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel- Säulenchromatographie unterworfen, wobei das Biketon (34) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,371 g (83%)
5-3) Herstellung von Methyl-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4-oxo- octyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl}heptanoat (35)
Das Diketon (34) (0,371 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, THF und Wasser (1:3:1, 35 ml) gelöst, und die entstehende Lösung wurde über Nacht gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Rober-Säule (ODS) chromatographiert, wobei die Titelverbindung (35) erhalten wurde.
Verbindung (35) (X&sub1;=X&sub2;=F, R&sub2;-R&sub3;=Propyl, R'&sub1;=Methyl)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,98 (t, 3H, J=7,5Hz), 1,11-2,9 (m, 26H), 3,67 (s, 3H), 4,1-4,25 (m, 1H).
MS (DI-ZI) m/z 404 (M&spplus;), 386 (M&spplus;-H&sub2;O), 355 (M&spplus;-H&sub2;O-CH&sub3;O).

Beispiel 6

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGD&sub2;- methylester (43) [Die IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,5S)-2-(5,5- difluor-4-oxooctyl)-5-hydroxy-3-oxocyclopentylyhept-5-enoat]
6-1) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4-(R,S)-t-butyl- dimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-3,5-dihydroxycyclopentyl]heptanoat (37)
Das Lacton (13) (1,06 g) in Toluol, abgekühlt auf -78ºC, wurde mit DIBAL-H (1,5M in Toluol, 7,56 ml) reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, wobei das Lactol (36) erhalten wurde. Kaliumbutoxid (1,0M in THF, 30,2 ml) wurde zu einer Suspension von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (6,7 g) in THF gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und dann auf -40ºC gekühlt. Eine Lösung des Lactols (36) in THF (15 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei -20ºC gerührt. Die nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene rohe Carbonsäure wurde mit Diazomethan verestert, und das Reaktionsgemisch wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei das Diol (37) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,12 g (85%)
6-2) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4-(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl)-3-benzoyloxy-5-hydroxycyclopentyl]hept-5- enoat (38)
Eine Lösung des Diols (37) (0,564 g) und Pyridin (0,85 ml) in Methylenchlorid wurde auf -30ºC gekühlt. Benzoylchlorid (0,147 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde während 1 Stunde gerührt. Eine zusätzliche Menge (0,440 g) von Benzoylchlorid wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben, und das Gemisch wurde bei -20ºC während 2 Stunden gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Chromatographie unterworfen, wobei die Verbindung (38) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,567 g (77%)
6-3) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4-(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-3-benzoyloxy-5-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (39)
Dihydropyran (0,6 ml) wurde zu einer Lösung der Monobenzoatverbindung (38) (0,567 g) in Methylenchlorid gegeben, und das entstehende Gemisch wurde auf 0ºC abgekühlt. Eine katalytische Menge von p-Toluolsulfonsäure wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (39) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,689 g
6-4) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-butyl- dimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxycyclo-pentyl]hept-5-enoat (40)
Kaliumcarbonat (0,125 g) wurde zu einer Lösung der Verbindung (39) (0,689 g) in Methanol gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 2 Stunden gerührt. Eine zusätzliche Menge (1,75 g) von Kaliumcarbonat wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei der Monoalkohol (40) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,479 g (87%, ausgehend von der Verbindung (38))
6-5) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4-(R,S)-hydroxy- 5,5-difluoroctyl}-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (41)
Tetrabutylammoniumfluorid (1,0M in THF, 3,95 ml) wurde zu einer Lösung von Monoalkohol (40) (0,479 g) in THF gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei das Diol (41) erhalten wurde.
Ausbeute: 72%
6-6) Herstellung von Methyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,5S)-2-(5,5-difluor-4- oxooctyl)-3-oxo-5-tetrahydropyranyloxycyclopentyl}hept-5-enoat (42)
Eine Lösung von Oxalylchlorid (0,24 ml) in Methylenchlorid wurde auf -78ºC gekühlt, und anschließend wurde DMSO (0,44 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung aus Diol (41) (0,358 g) in Methylenchlorid tropfenweise zu dem entstehenden Gemisch gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch auf -50ºC erwärmt, und dann wurde 1,5 Stunden gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf -35ºC erwärmen gelassen, und Triethylamin (0,88 ml) wurde zugegeben. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei das Diketon (42) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,188 g (53%)
6-7) Herstellung von Methyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,5S)-2-(5,5-difluor-4- oxooctyl)-5-hydroxy-3-oxocyclopentyl}hept-5-enoat (43)
Das Diketon (42) (0,188 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, THF und Wasser (3:1:1, 25 ml) gelöst, und das entstehende Gemisch wurde bei 40ºC während 3,5 Stunden gehalten. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (43) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,112 g (72%)
Verbindung (43) (X&sub1;=X&sub2;=F, R&sub2;-R&sub3;=Propyl, R'&sub1;=Methyl)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,98 (t, 3H, J=7,5Hz), 1,4-2,8 (m, 22H), 3,69 (s, 3H), 4,1-4,5 (m, 1H), 5,4-5,6 (in, 2H).
MS (DI-ZI) m/z 402 (M&spplus;), 384 (M&spplus;-H&sub2;O), 353 (M&spplus;-H&sub2;0-CH&sub3;O), 333 (M&spplus;-H&sub2;O -CH&sub3;O-HF)

Beispiel 7

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGA&sub2;- methylester (45) [Die IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-7-{(1R,2R)-2-(5,5- difluor-4-oxooctyl)-5-oxocyclopent-5-enyl}hept-5-enoat]
7-1) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R,2R)-2-{5,5-difluor-4-(R,S)-hydroxyoctyl}-5-oxocyclopent-3-enyl]hept-5-enoat (44)
Das α,ß-ungesättigte Keton (29) (0,276 g) wurde in einer Lösung aus wäßrigem Fluorwasserstoff in Acetonitril (46% wäßriger Fluorwasserstoff: Acetonitril=95:5) (20 ml) gelöst, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei der Alkohol (44) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,180 g
7-2) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R,2R)-2-{5,5-difluor-4-oxooctyl}- 5-oxocyclopent-3-enyl]hept-5-enoat (45)
Oxalylchlorid (2M in CH&sub2;Cl&sub2;) (0,47 ml) wurde in Methylenchlorid (12 ml) gelöst, und anschließend wurde DMSO (0,12 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde auf -78ºC abgekühlt, und eine Lösung des Alkohols (44) (0,180 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei -50ºC während 1 Stunde gerührt. Dann wurde Triethylamin (0,23 ml) zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei -30ºC während 30 Minuten gerührt.
Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (45) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,126 g (71%)
Verbindung (45) (X&sub1;=X&sub2;=F, R&sub2;-R&sub3;=Propyl, R'&sub1;=Methyl)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 1,00 (t, 3H, J=7,5Hz), 1,40-2,80 (m, 20H), 3,70 (s, 3H), 5,28-5,55 (m, 2H), 6,17 (dd, 1H, J=7,5, J=2,5), 7,63 (dd, 1H, J=7,5, J=2,5).
MS (DI-ZI) m/z 384 (M&spplus;), 353 (M&spplus;-CH&sub3;O).

Beispiel 8

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGF&sub2;α- methylester (49) [Die IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,3R,5S)-2- (5,5-difluor-4-oxooctyl)-3,5-dihydroxycyclopentyl}hept-5-enoat]
8-1) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4-(R,S)-t-butyl- dimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-3,5-di(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]- hept-5-enoat (46)
Eine Lösung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4-(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoat (27) (0,647 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf -5ºC abgekühlt, und anschließend wurden Dihydropyran (0,91 ml) und eine katalytische Menge an p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden bei der gleichen Temperatur gehalten. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (46) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,893 g (100%)
8-2) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-difluor- 4-(R,S)-hydroxyoctyl}-3,5-di(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]hept-5-enoat (47)
Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF, 3,72 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung (46) (0,89 g) in THF (12 ml) gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 0,676 g (95%)
8-3) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-difluor-4- oxooctyl]-3,5-di(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]hept-5-enoat (48)
Die Verbindung (47) (0,43 ml) wurde gemäß der Swern-0xidation unter Verwendung von 2M Oxalylchlorid (0,76 ml), DMSO (0,22 ml) und Triethylamin (0,43 ml) in Dichlormethan (9 ml) oxidiert. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (48) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,558 g (82%)
8-4) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-difluor-4- oxooctyl}-3,5-di(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]hept-5-enoat (49)
Die Verbindung (48) (0,558 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, Wasser und THF (4:2:1, 49 ml) gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei 45 bis 50ºC während 2,5 Stunden gehalten. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei die Titelverbindung (49) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,367 g (94%)
Verbindung (49) (X&sub1;=X&sub2;=F, R&sub2;-R&sub3;=Propyl, R'&sub1;=Methyl)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,95 (t, 3H), 1,1-3,0 (m, 24H), 3,66 (s, 3H), 3,95 (s, 1H), 4,14 (s, 1H), 5,28-5,52 (m, 2H).
MS (DI-ZI) m/z 404 (M&spplus;), 386 (M&spplus;-H&sub2;O), 368 (M&spplus;-2H&sub2;0).

Beispiel 9

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-20-methyl-16- oxo-PGE&sub2;-methylester (20) [Die IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-7-{(1R)- (2R,3R)-2-(5,5-difluor-4-oxononyl)-5-oxo-3-hydroxycyclopentyl}hept-5-enoat]
Die Titelverbindung (20) wurde aus der Verbindung (8) und Dimethyl- (3,3-difluor-2-oxoheptyl)phosphonat gemäß dem Verfahren, wie es für die Herstellung des 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-20-methyl-16-oxo-PGE&sub2;- methylesters beschrieben wurde, hergestellt.
Verbindung (20) (X&sub1;=X&sub2;=F, R&sub2;-R&sub3;=Butyl, R'&sub1;=Methyl)
1H-NMR (CBCl&sub3;) δ 0,94 (t, 3H), 1,1-2,9 (m, 27H) 3,68 (s, 3H), 4,2 (br.s, 1/2H), 4,4 (q, 1/2H), 5,4 (m, 2H).
MS (DI-ZI) m/z 384 (M&spplus;-H&sub2;O), 353 (M&spplus;-H&sub2;O-CH&sub3;O).

Beispiel 10

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGE&sub1;- isopropylester (35) [Die IUPAC-Nomenklatur: Isopropyl-7-{(1R)-(2R,3R)-2(5,5-difluor-4-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat]
Eine Lösung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGE&sub2;- isopropylester (20) (0,303 g), erhalten gemäß Beispiel 3, in Ethylacetat (20 ml) wurde der Hydrierung mit einer katalytischen Menge von 5% Pd-C und Wasserstoffgas unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde, welches an einer Rober-Säule chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung (35) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,223 g (73%)
Verbindung (35) (X&sub1;=X&sub2;=F, R&sub2;-R&sub3;=Propyl, R'&sub1;=Isopropyl) ¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,98 (t, 3H, J=7,5Hz), 1,21 (d, 6H, J=5,5Hz), 1,24- 2,82 (m, 27H), 4,1-4,5 (m, 1H), 4,99 (hept, 1H, J=7,5Hz).

Beispiel 11

Herstellung von 15-Behydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGE&sub2;- benzylester (20) [Die IUPAC-Nomenklatur: Benzyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5- difluor-4-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl}hept-5-enoat]
Die Titelverbindung (20) wurde, wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt, ausgenommen, daß die rohe Carbonsäure (16) in Acetonitril in den Benzylester unter Verwendung von Benzylbromid und DBU umgewandelt wurde.
Verbindung (20) (X&sub1;=X&sub2;=F, R&sub2;-R&sub3;=Propyl, R'&sub1;=Benzyl)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,96 (d, t, 3H, J=7,5Hz, J=7,5Hz), 1,1-2,8 (m, 23H), 4,18 (m, 0,7H), 4,36 (m, 0,3H), 5,11 (s, 2H), 5,38 (m, 2H), 7,35 (s, 5H).

Beispiel 12

Herstellung von 15-Behydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGE&sub1; [Die IUPAC-Nomenklatur: 7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl}heptancarbonsäure
Der Benzylester (20) (0,580 g), erhalten gemäß Beispiel 11, wurde der katalytischen Hydrierung in Ethanol (20 ml) unter Verwendung von 5% Pd-C (eine katalytische Menge) und Wasserstoffgas unterworfen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit HPLC (OD-Säule) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 0,426 g (90%)
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,98 (t, 3H, 7,5Hz), 1,1-2,82 (m, 28H), 4,07-4,45 (m, 1H).
Die Verbindung der Formel (I), worin Y -CO-CH&sub2; oder worin Y -C=C- bedeutet, kann wie folgt hergestellt werden.

Beispiel 13

Herstellung von 15-Dehydroxy-13,14-dihydro-6,16-dioxo-PGF&sub1;α-isopropylester (52)
Zu einer Lösung von 15-Behydroxy-13,14-dihydro-16,16-ethylendioxy-11- tetrahydropyranyloxy-PGF&sub2;α (50) in einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran und Methylenchlorid wurde N-Bromsuccinimid äquimolar zu der Verbindung (50) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei die Verbindung (51) erhalten wurde (X&sub1;=X&sub2;=H, R&sub2;-R&sub3;=Propyl, P&sub4;=Tetrahydropyranyl, P&sub7;=Ethylen, R'&sub1;=Isopropyl). DBU wurde zu einer Lösung der Verbindung (50) in Toluol zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde über Nacht bei 40ºC gerührt. Nach dem Abkühlen mit Eis wurde das Reaktionsgemisch mit 1N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach dem Rühren während 10 Minuten wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei die Titelverbindung (52) erhalten wurde (die Symbole haben die gleiche Bedeutung wie oben angegeben).

Beispiel 14

Herstellung von 15-Behydroxy-5,6-dehydro-13,14-dihydro-16-oxo-PGE&sub2;-methyl ester
t-Butyllithium wurde tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zu einer Lösung von 4,4-Ethylendioxyoctaniodid in Ether bei -78ºC gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Eine Lösung aus Kupfer(I)-iodid und Tributylphosphin in Ether, zuvor auf -78ºC abgekühlt, wurde auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten unter Bildung des Komplexes (a) gerührt. Eine Lösung aus 4R-t-Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-on (53) in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise im Verlauf von 95 Minuten zugegeben, und dann wurde weitere 15 Minuten gerührt. Das entstehende Gemisch wurde in ein Kühlbad bei -30ºC gegeben. Eine Lösung von 8-Methoxycarbonyl-2- hexinyl-1-iodid (b) in HMPA wurde zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 4,5 Stunden gerührt, und anschließend 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen, und die organische Phase wurde abgetrennt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde chromatographiert, wobei die Verbindung (54) erhalten wurde (X&sub1;=X&sub2;=H, R&sub2;-R&sub3;= Propyl, P&sub6;=t-Butyldimethylsilyl, P&sub7;=Ethylen, R'&sub1;=Isopropyl), von der bei der üblichen Aufarbeitung die Schutzgruppen abgespalten wurden, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.

Claims

1. Verbindung der Formel

worin

L und M ein Wasserstoffatom, Hydroxy, Niedrigalkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder Oxo bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten L und M nicht ein Wasserstoffatom bedeutet und daß der fünfgliedrige Ring eine oder zwei Doppelbindungen aufweist,

X&sub1; und X&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder Niedrigalkyl bedeuten,

Y -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C- oder -CO-CH&sub2;- bedeutet,

Z -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CM=CH-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH=CH- bedeutet,

R1 ein Wasserstoffatom, Niedrigalkyl, Niedrigcycloalkyl, monocyclisches Aryl, monocyclisches Aryl(niedrig)alkyl oder monocyclisches Aroyl(niedrig)alkyl bedeutet,

R&sub2; eine Einfachbindung oder Niedrigalkylen bedeutet,

R&sub3; Niedrigalkyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen, Niedrigcycloalkyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Niedrigalkyl, monocyclisches Aryl, welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit Halogen oder Halo(niedrig)alkyl, oder monocyclisches Aryloxy, welches unsubstituiert ist oder substuiert mit Halogen oder Halo(niedrig)alkyl, bedeutet,

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, wenn R&sub1; ein Wasserstoffatom bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X&sub1; ein Fluoratom bedeutet.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin X&sub2; ein Fluoratom bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Y -CH= CHbedeutet.

5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;bedeutet.

6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R&sub2; eine Einfachbindung und R&sub3; Niedrigalkyl bedeuten.

7. Verbindung nach Anspruch 1,worin L und M Wasserstoffatome, Hydroxy oder Oxo bedeuten und der fünfgliedrige Ring eine Doppelbindung aufweisen kann, X&sub1; und X&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder Methyl bedeuten, y -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C- oder -CO-CH&sub2;- bedeutet, Z -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH-CH&sub2;- bedeutet, R&sub1; ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, lsopropyl, Benzyl oder Phenacyl bedeutet und R&sub2;-R&sub3; Butyl oder Hexyl bedeuten.