DE69129921T2

DE69129921T2 - Behandlung von Katarakt mit 15-keto-Prostaglandinderivaten

Info

Publication number: DE69129921T2
Application number: DE69129921T
Authority: DE
Inventors: Ryuji Nishinomiya-Shi Hyogo-Ken Ueno
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: Sucampo GmbH
Priority date: 1990-04-04
Filing date: 1991-04-03
Publication date: 1999-01-14
Anticipated expiration: 2011-04-04
Also published as: US5686487A; TW224942B; TW249226B; CA2039420C; US5212324A; GR3027666T3; AU7404791A; KR970005172B1; EP0453127A2; ES2119762T3; AU644148B2; DK0453127T3; EP0453127A3; KR910018027A; ATE169219T1; EP0453127B1; CA2039420A1; DE69129921D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung von Katarakt durch Verabreichung einer 15-Ketoprostaglandinverbindung an ein Subjekt.
Prostaglandine (im folgenden werden Prostaglandine als PGs bezeichnet) sind Glieder einer Klasse einer organischen Carbonsäure, die in menschlichen und den meisten anderen Säugetiergeweben oder -organen vorhanden sind, und die einen großen Bereich physiologischer Aktivitäten aufweisen. Natürlich vorkommende PGs besitzen als gemeinsames Strukturmerkmal das Prostansäureskelett:
Einige synthetische Analoge besitzen etwas modifizierte Skelette. Die primären PGs werden aufgrund ihres Strukturmerkmals der 5-gliedrigen cyclischen Gruppierung in PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs und PGJs und ebenfalls durch Anwesenheit oder Abwesenheit von Unsättigung und Oxidation in der Kettengruppierung, wie:
Tiefzahl 1 - - - 13,14-ungesättigtes-15-OH
Tiefzahl 2 - - - 5,6- und 13,14-diungesättigtes-15-OH
Tiefzahl 3 - - - 5,6-13,14- und 17,18-triungesättigtes-15-OH
klassifiziert.
PGFs werden gemäß der Konfiguration der Hydroxygruppe in der Stellung 9 in α (Hydroxygruppe ist in alpha-Konfiguration) und β (Hydroxygruppe ist in beta-Konfiguration) subklassifiziert.
Es ist bekannt, daß natürlich vorkommende PGE1, PGE2 und PGE3 vasodilatatorische, blutdrucksenkende, magensaftreduzierende, darmhyperkinetische, Uterus-kontrahierende, diuretische, bronchodilatorische und antiulcerative Aktivitäten besitzen. Es ist weiter bekannt, daß PGF1α, PGF2α und PGF3α blutdruckerhöhende, Vasokontraktions-, darmhyperkinetische, Uterus-kontrahierende, luteoregressive und bronchokontrahierende Aktivitäten besitzen.
Zusätzlich sind einige der 15-Keto- (d. h. mit einer Oxogruppe in der Stellung 15 anstelle der Hydroxygruppe) prostaglandine und 13,14-Dihydro-15-ketoprostaglandine als Substanzen bekannt, die natürlich durch enzymatische Aktivitäten während des Metabolismus primärer PGAs gebildet werden (Acta Physiologica Scandinavica, 66, 509, 1966). Es wurde weiterhin berichtet, daß 15-Ketoprostaglandin F2α eine schwangerschaftsverhütende Aktivität besitzt.
In der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 310 305 wird beschrieben, daß 15-Keto-PGs als Abführmittel verwendet werden können. Es wurde jedoch nicht berichtet, daß 15-Ketoprostaglandinverbindungen eine Aktivität besitzen, die für die Behandlung von Katarakt nützlich ist.
Als Ergebnis ausgedehnter Untersuchungen der biologischen Eigenschaften von 15-Ketoprostaglandinverbindungen haben die genannten Erfinder gefunden, daß diese Verbindungen nützlich sind als Mittel zur Behandlung von Katarakt. Gemäß einer ersten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer 15-Ketoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Katarakt.
Gemäß einer zweiten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung für die Behandlung von Katarakt, welche eine 1 S-Ketoprostaglandinverbindung zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Verdünnungsmittel oder Exzipiens enthält.
Katarakt ist eine Krankheit, die durch Trübung der kristallinen Linse des Auges charakterisiert ist. Der Ausdruck "Katarakt" wie er hier verwendet wird, umfaßt einen Präkatarakt, der als Erhöhung der Intensität von zerstreutem Licht in der kristallinen Linse beobachtet wird, die Verfärbung der kristallinen Linse, die Verhärtung des Linsenkerns usw. Gemäß der Erfindung können 15-Keto-PG-Verbindungen bei allen Katarakten, insbesondere bei der Prophylaxe, d. h. bei der Verhinderung oder Entstehung des Beginns des Katarakts, unabhängig von seiner Ursache verwendet werden. Beispiele von Katarakt umfassen senilen Katarakt, traumatischen Katarakt, nahrungsmäßig bedingten Katarakt, diabetischen Katarakt, toxischen Katarakt, Bestrahlungskatarakt, usw.
Der Ausdruck "Behandlung" oder "behandeln" bedeutet irgendwelche Maßnahmen zur Kontrolle einer Krankheit in einem Säugetier, einschließlich der Prophylaxe der Krankheit, der Heilung der Krankheit, der Erleichterung der Krankheit, und die Eindämmung oder Erleichterung der Entwicklung der Krankheit.
Der Ausdruck "15-Ketoprostaglandinverbindungen" bedeutet 15-Keto-PG-Verbindungen, und umfaßt irgendwelche Prostaglandinderivate, die eine Oxogruppe anstelle der Hydroxygruppe in der 15-Stellung des Prostansäurerings besitzen, unabhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit der Doppelbindung zwischen den Stellungen 13 und 14.
Die Nomenklatur der 15-Keto-PG-Verbindungen, die hier verwendet wird, betrifft das Zählsystem der Prostansäure, die in der obigen Formel (A) dargestellt ist.
In der Formel (A) wird das Grundskelett mit 20 Kohlenstoffatomen gezeigt. Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten 15-Keto-PG-Verbindungen sind nicht als solche mit der gleichen Zahl von Kohlenstoffatomen beschränkt. Die Kohlenstoffatome in der Formel (A) werden als 2 bis 7 an der α-Kette, beginnend vom α-Kohlenstoffatom benachbart zu dem Carbonsäurekohlenstoffatom, welches als 1 bezeichnet wird, und in Richtung auf den 5-gliedrigen Ring, als 8 bis 12 an dem Ring, beginnend von dem Kohlenstoffatom an das die α-Kette gebunden ist, und 13 bis 20 an der ω-Kette, beginnend vom Kohlenstoffatom, benachbart zu dem Ring, numeriert. Wenn die Zahl in der α-Kette erniedrigt ist, wird die Zahl weggelassen, um von Stellung 2 beginnen zu können, und wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der α-Kette erhöht ist, werden die Verbindungen als substituierte Derivate mit den entsprechenden Substituenten in der Stellung 1 anstelle der Carboxygruppe (C-1) bezeichnet. Ähnlich, wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette erniedrigt ist, wird die Zahl weggelassen, um von der Stellung 20 aus zu beginnen, und wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette erhöht ist werden die Verbindungen als substituierte Derivate mit den entsprechenden Substituenten in der Stellung 20 bezeichnet. Die Stereochemie der Verbindungen ist gleich wie bei der obigen Formel (A), soweit nicht anders angegeben. So werden 15-Keto-PG-Verbindungen mit 10 Kohlenstoffatomen in der ω-Kette als 15-Keto-20-ethyl-PGs bezeichnet.
Die obige Formel drückt eine spezifische Konfiguration aus, welche die typischste ist, und in der vorliegenden Beschreibung werden Verbindungen mit einer solchen Konfiguration ohne spezifische Bezugnahme auf sie angegeben.
Allgemein besitzen PGDs, PGEs und PGFs eine Hydroxygruppe am Kohlenstoffatom in der 9- und/oder 11-Stellung. In der vorliegenden Beschreibung umfaßt der Ausdruck "15-Keto- PG-Verbindungen" PGs mit einer anderen Gruppe als einer Hydroxylgruppe in der Stellung 9 und/oder 11. Solche PGs werden als 9-Dehydroxy-9-substituierte-PG-Verbindungen oder 11- Dehydroxy-11-substituierte-PG-Verbindungen bezeichnet.
Wie oben angegeben, beruht die Nomenklatur der 15-Keto-PG-Verbindungen auf der Prostansäure. Diese Verbindungen können jedoch ebenfalls gemäß dem IUPAC-Bezeichnungssystem bezeichnet werden. Beispielsweise 13,14-Dihydro-15-keto-16R,S-fluor-PGE&sub2; ist (Z)-7- {(1R,2R,3R)-3-Hydroxy-2-[(4R,S)-fluor-3-oxo-1-octyl]-5-oxocyclopentyl}hept-5-ensäure. 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-11-dehydroxy-11R-methyl-PGE2-methylester ist Methyl-7- {(1R,2S,3S)-3-methyl-2-[3-oxo-1-decyl]-5-oxocyclopentyl}hept-5-enoat. 13,14-Dihydro-6,15- diketo-19-methyl-PGE2-ethylester ist Ethyl-7-{(1R,2S,3S)-3-hydroxy-2-(7-methyl-3-oxo-1- octyl)-5-oxocyclopentyl}-6-oxoheptanoat, 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2αisopropylester ist Isopropyl-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxo-1-decyl)-cyclopentyl]hept-5- enoat. 13,14-Dihydro-15-keto-20-methyl-PGF2α-methylester ist Methyl-(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)- 3,5-dihydroxy-2-{3-oxo-1-nonyl}cyclopentyl] hept-5-enoat.
Die 15-Keto-PG-Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, können irgendwelche Derivate von PG sein, solange sie eine Oxogruppe in der Stellung 15 anstelle der Hydroxygruppe besitzen, und sie können weiterhin eine Doppelbindung zwischen den Stellungen 13 und 14 (15-Keto-PG Tiefzahl 1-Verbindungen), zwei Doppelbindungen zwischen den Stellungen 13 und 14, wie auch zwischen den Stellungen 5 und 6 (15-Keto-PG Tiefzahl 2-Verbindungen) oder drei Doppelbindungen zwischen den Stellungen 13 und 14, Stellungen 5 und 6 wie auch zwischen den Stellungen 17 und 18 (15-Keto-PG Tiefzahl 3-Verbin dungen), und sie können eine Einfachbindung zwischen den Stellungen 13 und 14 (13,14-Dihydro-15-keto-PG-Verbindungen) besitzen.
Typische Beispiele von Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind 15-Keto-PGA, 15-Keto-PGD, 15-Keto-PGE, 15-Keto-PGF, 13,14-Dihydro-15- keto-PGA, 13,14-Dihydro-15-keto-PGD, 13,14-Dihydro-15-keto-PGE, und 13,14-Dihydro-15- keto-PGF, worin PG wie oben definiert ist, wie auch ihre Substitutionsprodukte oder Derivate.
Beispiele von substituierten Produkten oder Derivaten umfassen Ester an der Carboxygruppe der alpha-Kette, pharmazeutisch oder physiologisch annehmbare Salze, ungesättigte Derivate mit einer Doppelbindung oder einer Dreifachbindung zwischen den Stellungen 2 und 3 oder den Stellungen 5 und 6, bzw. substituierte Derivate mit einem oder mehreren Substituent(en) an einem oder mehreren Kohlenstoffatom(en) in den Stellungen 3, 5, 6, 16, 17, 19 und/oder 20 und Verbindungen mit niedrigen Alkyl- oder einer Hydroxy(niedrig)alkylgruppe in der Stellung 9 und/oder 11 anstelle der Hydroxygruppe der obigen PGs.
Beispiele von Substituenten, die in bevorzugten Verbindungen vorhanden sind, sind wie folgt: Substituenten am Kohlenstoffatom in der Stellung 3, 17 und/oder 19 umfassen Niedrigalkyl, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl und Ethyl. Substituenten am Kohlenstoffatom in der Stellung 16 umfassen Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, usw., Hydroxy- und Halogenatome, beispielsweise Chlor, Fluor, Aryloxy, beispielsweise Trifluormethylphenoxy, usw. Substituenten am Kohlenstoffatom in der Stellung 17 umfassen Halogenatom, beispielsweise Chlor, Fluor, usw. Substituenten am Kohlenstoffatom in der Stellung 20 umfassen gesättigtes und ungesättigtes Niedrigalkyl, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Niedrigalkoxy, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy und Niedrigalkoxy(niedrig)alkyl, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl. Substituenten am Kohlenstoffatom in der Stellung 5 umfassen Halogenatome, beispielsweise Chlor, Fluor usw. Substituenten am Kohlenstoffatom in der Stellung 6 umfassen eine Oxogruppe bildendes Carbonyl. Die Stereochemie der PGs mit Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrig(hydroxy)alkyl-Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 9 und/oder 11 können alpha, beta oder Gemische davon sein.
Diese Derivate können eine Alkoxy-, Phenoxy- oder Phenylgruppe am Ende der omega- Kette besitzen, wenn die Kette kürzer ist als die der primären PGs.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche mit einem Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, usw., einem Halogenatom, beispielsweise Chlor, Fluor usw. in der Stellung 16, solche mit einem Halogenatom, beispielsweise Chlor, Fluor usw. in der Stellung 17, solche mit Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl usw. in der Stellung 19, solche mit einem Halogenatom beispielsweise Chlor, Fluor, usw. in der Stellung 5, solche mit einer Oxogruppe in der Stellung 6, solche mit Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl, usw. in der Stellung 20 und solche mit Phenyl oder Phenoxy; welche gegebenenfalls mit Halogen oder Halogenalkyl in der Stellung 16 anstelle dem Rest der Alkylkette substituiert sind.
Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, besitzt die Formel
worin X und Y Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder Oxo bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens eins von X und Y eine Gruppe ausgenommen Wasserstoff bedeutet und der 5-gliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung aufweisen kann, Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet, A -CH&sub2;OH, -COCH&sub2;OH, -COOH oder die funktionellen Derivate bedeutet, B -CH&sub2;-CH&sub2;, -CH=CH- oder -C C- bedeutet, R&sub1; einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten, niedrigen oder mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert oder mit Halogen, Oxo oder Aryl substituiert ist, bedeutet, R&sub2; einen gesättigten oder ungesättigten, niedrigen oder mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy, Cyclo(niedrig)alkyl, Aryl oder Aryloxy substituiert ist, bedeutet.
Unter den Verbindungen der obigen Formel sind Verbindungen, die durch die folgende Formel dargestellt werden, neu, und ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
worin
L und M Wasserstoffatom, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Oxo bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer von L und M nicht Wasserstoff bedeutet, und daß der 5-gliedrige Ring eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen kann,
Q&sub1; und Q&sub2; ein Wasserstoffatom, Halogenatom oder ein C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten,
D -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C- oder -CO-CH&sub2;- bedeutet,
E -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH- bedeutet,
W -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH=CH- bedeutet,
Ra Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Cyclo- (C&sub3;&submin;&sub6;)-alkyl, monocyclisches Aryl, monocyclisches Aryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl oder monocyclisches Aroyl-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl bedeutet,
Rb eine Einfachbindung oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen bedeutet,
Rc C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, welches unsubstituiert oder substituiert ist mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, monocyclisches Aryl, welches unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen oder Halogen-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl oder monocyclisches Aryloxy, welches unsubsituiert ist oder substituiert ist mit Halogen oder Halogen-(C&sub1;&submin;&sub6;)-alkyl bedeutet,
oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze davon, wenn Ra ein Wasserstoffatom bedeutet,
mit der Maßgabe, daß Ra nicht H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, wenn die folgenden Bedingungen gleichzeitig erfüllt werden
D = -CH=CH- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-
E = -CH=CH-
L = -OH
M = -OH
Q&sub1; = H
Q&sub2; = H
W = -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-
-Rb-Rc = -(CH&sub2;)&sub3;-CH&sub3;
Da sie ein spezifisches Profil besitzen, weisen sie nur einen Teil der Wirkung (beispielsweise eine Wirkung zur Behandlung von Katarakt) der PGs auf, während der Rest der Wirkung fehlt, sind sie als selektive PG-artige Mittel nützlich.
In den obigen Formeln soll der Ausdruck "ungesättigt" in den Definitionen für R&sub1; und R&sub2; mindestens eine und gegebenenfalls mehr als eine Doppelbindung und/oder Dreifachbindung isoliert, getrennt oder in Reihe vorhanden zwischen Kohlenstoffatomen in den Haupt- und/oder Nebenketten, umfassen. Entsprechend der üblichen Nomenklatur wird eine Unsättigung zwischen zwei Reihenstellungen angegeben, indem die niedrigere Zahl von beiden Stellungen genannt wird, und eine Unsättigung zwischen zwei weiter voneinander entfernt liegenden Stellungen wird angegeben, indem beide Stellungen bezeichnet werden. Die bevorzugte Unsättigung ist eine Doppelbindung an der Stellung 2 und eine Doppel- oder Dreifachbindung in der Stellung 5.
Es ist bevorzugt, daß die Gruppe -CH=CH- in D cis-Konfiguration besitzt, und daß die Gruppe -CH=CH- in E trans-Konfiguration aufweist.
Der Ausdruck "niedriger oder mittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (für die Seitenkette sind 1 bis 3 Kohlenstoffatome bevorzugt) und bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatome für R&sub1; und 3 bis 10 Kohlenstoffatome für R&sub2;.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "Niedrig" bedeutet innerhalb der ganzen Beschreibung eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sofern nicht anders angegeben.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" als Gruppe oder Gruppierung in Hydroxy(niedrig)alkyl, monocyclisch-Aryl(niedrig)alkyl, monocyclisch-Aroyl(niedrig)alkyl oder Halogen(niedrig)alkyl umfaßt gesättigte und geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen, welche 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Der Ausdruck "Niedrigalkylen" bedeutet eine Gruppe, die durch Entfernung eines Wasserstoffatoms von der niedrigen Alkylgruppe, wie oben definiert, erhalten werden kann, und umfaßt beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen (Trimethylen), Tetramethylen, 2-Methyltetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, usw.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" bedeutet die Gruppe Niedrigalkyl-O-, worin Niedrigalkyl die oben gegebene Definition besitzt.
Der Ausdruck "Halogen(niedrig)alkyl" bedeutet eine niedrige Alkylgruppe, wie oben definiert, welche mit mindestens einem und bevorzugt 1 bis 3 Halogenatomen, wie oben definiert, substituiert ist, und umfaßt beispielsweise Chlormethyl, Brommethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, 1,2-Dichlormethyl, 1,2,2-Trichlorethyl, Chlorpropyl, Chlorbutyl, Chlorpentyl, Chlorhexyl usw.
Der Ausdruck "Hydroxy(niedrig)alkyl" bedeutet Niedrigalkyl, wie oben definiert, welches mit mindestens einer Hydroxygruppe substituiert ist, beispielsweise Hydroxymethyl, 1- Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 1-Methyl-1-hydroxyethyl.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoyloxy" bedeutet eine Gruppe der Formel: RCO-O- worin RCO- eine Acylgruppe bedeutet, die durch Oxidation einer niedrigen Alkylgruppe, wie oben definiert, gebildet wurde, beispielsweise Acetyl.
Der Ausdruck "Cyclo(niedrig)alkyl" bedeutet eine cyclische Gruppe, die durch Cyclisierung einer niedrigen Alkylgruppe, wie oben definiert, gebildet wurde.
Der Ausdruck "Aryl" umfaßt unsubstituierte oder substituierte aromatische carbocyclische oder heterocyclische (bevorzugt monocyclische) Gruppen, beispielsweise Phenyl, Tolyl, Xylyl und Thienyl. Beispiele von Substituenten sind Halogen und Halogen(niedrig)alkyl, worin Halogen und Niedrigalkyl die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Der Ausdruck "Aryloxy" bedeutet eine Gruppe der Formel: ArO- worin Ar Aryl, wie oben definiert, bedeutet.
Der Ausdruck "monocyclisches Aryl" umfaßt Phenyl, unsubstituiert oder substituiert mit niedrigen Alkylsubstituenten, beispielsweise Phenyl, Tolyl, Xylyl, Cumenyl usw.
Der Ausdruck "monocyclisches Aryloxy" bedeutet eine Gruppe, welche aus monocyclischem Aryl, wie oben definiert, und zweiwertigem Sauerstoff -O- miteinander verbunden besteht, und umfaßt beispielsweise Phenoxytolyloxy, Xylyloxy, Cumenyloxy usw.
Der Ausdruck "monocyclisches Aryl(niedrig)alkyl" bedeutet eine Gruppe, welche aus monocyclischem Aryl und niedrigem Alkyl, beide wie oben definiert, miteinander verbunden, besteht, und umfaßt beispielsweise Benzyl, Phenetyl, Tolylmethyl usw.
Der Ausdruck "monocyclisches Aroyl(niedrig)alkyl" bedeutet eine Gruppe, welche aus monocyclischem Aroyl, wie Benzoyl unsubstituiert oder substituiert mit einem niedrigen Alkyl substituenten und Niedrigalkyl, wie oben definiert, miteinander verbunden, besteht und umfaßt Phenacyl (Benzoylmethyl), Toluoylmethyl, Xyloylmethyl usw.
Der Ausdruck "funktionelles Derivat" von Carboxy wie A, umfaßt Salze (bevorzugt pharmazeutisch annehmbare Salze), Ester und Amide.
Geeignete "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfassen übliche nichttoxische Salze, und es kann ein Salz mit einer anorganischen Base sein, beispielsweise ein Alkalimetallsalz (beispielsweise ein Natriumsalz, Kaliumsalz, usw.), und ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise ein Calciumsalz, Magnesiumsalz, usw.), Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, beispielsweise ein Aminsalz (beispielsweise Methylaminsalz, Dimethylaminsalz, Cyclohexylaminsalz, Benzylaminsalz, Piperidinsalz, Ethylendiaminsalz, Ethanolaminsalz, Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Tris(hydroxymethylamino)ethansalz, Monomethylmonoethanolaminsalz, Procainsalz, Caffeinsalz, usw.), ein basisches Aminosäuresalz (beispielsweise ein Argininsalz, Lysinsalz, usw.), ein Tetraalkylammoniumsalz und ähnliche. Diese Salze können nach an sich bekannten Verfahren, beispielsweise aus der entsprechenden Säure und Base oder durch Salzaustausch hergestellt werden.
Beispiele von Estern sind aliphatische Ester, beispielsweise niedrige Alkylester, beispielsweise Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t- Butylester, Pentylester, 1-Cyclopropylethylester, usw., niedrige Alkenylester, beispielsweise Vinylester, Allylester, usw., niedrige Alkinylester, beispielsweise Ethinylester, Propinylester, usw., Hydroxy(niedrig)alkylester, beispielsweise Hydroxyethylester, niedrige Alkoxy(niedrig)alkylester beispielsweise Methoxymethylester, 1-Methoxyethylester, usw., und aromatische Ester, beispielsweise gegebenenfalls substituierte Arylester beispielsweise Phenylester, Tosylester, t-Butylphenylester, Salicylester, 3,4-Dimethoxyphenylester, Benzamidophenylester usw., Aryl(niedrig)alkylester, beispielsweise Benzylester, Tritylester, Benzhydrylester, usw. Beispiele von Amiden sind Mono- oder Diniedrigalkylamide, beispielsweise Methylamid, Ethylamid, Dimethylamid, usw., Arylamid beispielsweise Anilid, Toluidid und Niedrigalkyl- oder - arylsulfonylamid beispielsweise Methylsulfonylamid, Ethylsulfonylamid, Tolylsulfonylamid usw.
Bevorzugte Beispiele von A umfassen -COOH, -COOCH&sub3;, -COOCH&sub2;CH&sub3;, -COOCH(CH&sub3;)&sub2; und -CONHSO&sub2;CH&sub3;.
Die Konfiguration des Rings und der α- und/oder omega-Kette in der obigen Formel (I) kann gleich sein oder unterschiedlich sein von der der primären PGs. Jedoch umfaßt die vorliegende Erfindung ebenfalls ein Gemisch aus einer Verbindung mit einer primären Konfiguration und der mit einer nichtprimären Konfiguration.
Beispiele von typischen erfindungsgemäßen Verbindungen sind 15-Keto-PGs, 13,14- Dihydro-15-keto-PGs und ihre beispielsweise 6-Oxoderivate, Δ²-Derivate, 3R,S-Methylderivate, 5R,S-Fluorderivate, 5,5-Difluorderivate, 16R,S-Methylderivate, 16,16-Dimethylderivate, 16R,S-Fluorderivate, 16,16-Difluorderivate, 17S-Methylderivate, 17R,S-Fluorderivate, 17,17- Difluorderivate, 19-Methylderivate, 20-Methylderivate, 20-Ethylderivate, 19-Desmethylderivate, 2-Decarboxy-2-carboxylalkylderivate und 16-Desbutyl-16-phenoxyderivate.
Wenn die erfindungsgemäßen 15-Keto-PG-Verbindungen eine gesättigte Bindung zwischen den Stellungen 13 und 14 besitzen, können diese Verbindungen in Ketohemiacetalgleichgewicht durch Bildung eines Hemiacetals zwischen der Hydroxygruppe in der Stellung 11 und dem Lacton in der Stellung 15 vorliegen.
Das Verhältnis beider tautomeren Isomeren, wenn vorhanden, variiert in Abhängigkeit von der Struktur des Rests des Moleküls oder der Art von irgendeinem vorhandenen Substituenten und manchmal kann ein Isomeres überwiegend im Vergleich mit dem anderen vorhanden sein. Bei der vorliegenden Erfindung soll jedoch betont werden, daß die bei der Erfindung verwendeten Verbindungen beide Isomere umfassen. Die Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können durch eine Struktur oder einen Namen auf der Grundlage der Ketoform dargestellt werden, unabhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit der Isomeren, und es soll bemerkt werden, daß eine solche Struktur oder ein Name nicht den Hemiacetaltyp von Verbindungen ausschließt.
Bei der vorliegenden Erfindung können irgendwelche individuellen tautomeren Isomeren oder Gemische davon oder optischen Isomeren oder ein Gemisch davon, ein racemisches Gemisch und andere Isomere, wie sterische Isomere für den gleichen Zweck verwendet werden.
Einige der Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können gemäß den Verfahren hergestellt werden, wie sie in den japanischen Patentpublikationen (nichtgeprüft) Nrn. A-52753/1989, A-104040/1989, A-151519/1989 publiziert werden.
Alternativ können diese Verbindungen nach einem Verfahren hergestellt werden, das analog ist zu dem, wie es dort beschrieben wird, oder zu bekannten Verfahren.
Ein praktisches Herstellungsverfahren der 15-Keto-Verbindungen umfaßt die folgenden Stufen; unter Bezugnahme auf die Synthese-Charts I bis III, Umsetzung des Aldehyds (2), hergestellt durch Collins-Oxidation von im Handel erhältlichem (-)-Corey-Lacton (1) mit Dimethyl- (2-oxoheptyl)phosphatanion unter Bildung des α,β-ungesättigten Ketons (3), Reduktion des α,β-ungesättigten Ketons (3) zu dem entsprechenden gesättigten Keton (4), Schutz der Carbonylgruppe des Ketons (4) mit einem Diol des entsprechenden Ketals (5) und Schutz-gruppenabspaltung der p-Phenylbenzoylgruppe unter Bildung des entsprechenden Alkohols (6), gefolgt vom Schutz der neu gebildeten Hydroxygruppe mit Dihydropyran unter Bildung des entsprechenden Tetrahydropyranylethers (7). Gemäß dem obigen Verfahren kann eine Vorstufe der PGEs, worin die ω-Kette eine 13,14-Dihydro-15-keto-alkylgruppe ist, hergestellt werden. Unter Verwendung des obigen Tetrahydropyranylethers (7), können 6-Keto-PGE&sub1;s (15), bei denen eine Gruppe mit Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5, 6 und
ist, gemäß den folgenden Stufen hergestellt werden; Reduktion des Tetrahydropyranylethers (7) mit beispielsweise Diisobutylaluminiumhydrid unter Bildung des entsprechenden Lactols (8), Reaktion des Lactols (8) mit dem Ylid, welches aus (4-Carboxybutyl)triphenyl-phosphoniumbromid gebildet wurde, gefolgt von Veresterung (10), Cyclisierung zwischen der 5,6-Doppelbindung und der Hydroxylgruppe in der Stellung 9 mit NBS oder Iod unter Bildung der halogenierten Verbindung (11), Dehydrohalogenierung der Verbindung (11) mit beispielsweise DBU unter Bildung von der 6-Keto-Verbindung (13), gefolgt von Jones-Oxidation und Entfernung der Schutzgruppen.
Weiterhin können PGE&sub2;s (19), bei denen eine Gruppe aus Kohlenstoffatomen in den Stellungen 5, 6 und 7 aus
besteht, gemäß den folgenden Stufen hergestellt werden; wie es in dem Synthese-Chart II gezeigt wird, Reduktion des obigen Tetrahydropyranylethers (7) unter Bildung des Lactols (8), Reaktion des entstehenden Lactols (8) mit dem Ylid, welches sich von (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid ableitet, unter Bildung der Carbonsäure (16), gefolgt von der Veresterung unter Bildung des Esters (17), Jones-Oxidation der Ester (17) unter Bildung der Verbindung (18) und Entfernung der Schutzgruppen.
Unter Verwendung des obigen Tetrahydropyranylethers (7) als Ausgangsmaterial kann die Verbindung mit
unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie für die Herstellung von PGE2 mit -CH&sub2;CH=CH- und Unterwerfen der entstehenden Verbindung (18) der katalytischen Reduktion zur Reduzierung der Doppelbindung zwischen den Stellungen 5 und 6 gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppen, hergestellt werden.
Die Synthese von 5,6-Dehydro-PGE&sub2;s mit
kann durch Herstellung eines Kupferenolats, gebildet durch 1,4-Addition eines Monoalkylkupferkomplex oder eines Dialkylkupferkomplex der folgenden Struktur,
worin G Alkyl bedeutet,
an 4R-t-Butyldimethyisilyloxy-2-cyclopenten-1-on mit 6-Alkoxycarbonyl-1-10d-2-hexin oder den Derivaten, erfolgen.
Die 11-β-Typ-PGEs können gemäß dem Synthese-Chart III hergestellt werden.
PGE-Derivate mit einer Methylgruppe in der Stellung 11 anstelle von Hydroxy können durch Umsetzung eines Dimethylkupferkomplex mit einer PGA-Typ-Verbindung, erhalten durch Jones-Oxidation von 9-Hydroxy-11-tosylat, hergestellt werden. Alternativ können sie hergestellt werden durch Schutz des Carbonyl des gesättigten Ketons (4), gebildet durch Reduktion des ungesättigten Ketons (3), Eliminierung von p-Phenylbenzoyl und Tosylierung des gebildeten Alkohols, Behandlung mit DBU unter Bildung eines Lactols, Einführung der alpha-Kette durch Wittig-Reaktion, Oxidation des Alkohols in der Stellung 9 unter Bildung einer PGA-Typ-Verbindung und Umsetzung des Produkts mit Dimethylkupferkomplex zur Einführung der Methylgruppe in die Stellung 11, wobei eine 11-Methyl-PGE-Typ-Verbindung erhalten wird, die bei der Reduktion mit beispielsweise Natriumborhydrid eine 11-Methyl-PGF-Typ-Verbindung ergibt. Eine 11-Hydroxymethyl-PGE-Typ-Verbindung wird durch Benzophenon-sensibilisierte Photoaddition von Methanol an eine PGA-Typ-Verbindung, welche reduziert ist mit beispielsweise Natriumborhydrid, unter Bildung einer 11-Hydroxymethyl-PGF-Typ-Verbindung erhalten. Die 16-Mono- oder 16,16-Dihalogen-Typ-PGEs können gemäß dem Synthese-Chart 1 V hergestellt werden. Der Syntheseweg für die Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindungen verwendet werden, ist nicht auf die oben beschriebenen beschränkt und kann unter Verwendung verschiedener Schutz-, Reduktions- und/oder Oxidationsverfahren variiert werden.
Die neuen Verbindungen der Formel II können nach Verfahren hergestellt werden, die in den folgenden Synthese-Charts V bis XIII gezeigt werden, wobei P&sub1;, P&sub2;, P&sub3;, P&sub4;, P&sub5;, P&sub6; und P&sub7; je Schutzgruppen bedeuten und Q&sub1;, Q&sub2;, Rb und Rc die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Unter Bezugnahme auf den Synthese-Chart V wird die Verbindung (41) (beispielsweise eine Verbindung, worin Q&sub1; und Q&sub2; Wasserstoff bedeuten, die Verbindung 8, die in dem Synthese-Cart I auf Seite 37 des JP-A-52753/1989 beschrieben ist) mit einem Ylid umgesetzt, welches aus (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid gebildet wurde, wobei die Verbindung (42) gebildet wird, welche verestert wird, wobei die Verbindung (43) gebildet wird, die bei der Entfernung der Schutzgruppen die Verbindung (44) ergibt. Unter Bezugnahme auf das Synthese- Chart VI wird die obige Verbindung (43) durch Jones-Oxidation unter Bildung der Verbindung (45) oxidiert, welche die Verbindung (46) bei Entfernung der Schutzgruppen ergibt. Die Verbindungen, worin W -CH=CH-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-CH=CH- bedeutet, können durch Umsetzung der Verbindung (41) mit einem Ylid, gebildet aus (6-Carboxy-2-hexenyl)triphenylphosphoniumbromid oder (6-Carboxy-3-hexenyl)triphenylphosphoniumbromid und Behandlung der gebildeten Verbindung auf ähnliche Weise wie oben beschrieben hergestellt werden.
Gemäß einem anderen Beispiel wird unter Bezugnahme auf das Synthese-Chart VII die Verbindung (48), die durch Schutzgruppenabspaltung der Verbindung (47), die im Handel erhältlich ist, erhalten worden ist, durch Swern-Oxidation oxidiert, wobei der Aldehyd (49) erhalten wird, der mit 2-Oxoheptylphosphonat (beispielsweise dem 3,3-dihalogenierten Derivat) unter Bildung der Verbindung (50) umgesetzt wird. Die katalytische Reduktion davon ergibt die Verbindung (51), deren Ketongruppierung mittels Natriumborhydrid reduziert wird, wobei die Verbindung (52) erhalten wird. Diese wird weiter mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert, wobei das Lactol (53) erhalten wird. Bei der Umsetzung mit Carboxyhexylphosphoniumbromid ergibt es die Verbindung (54), welche zu der Verbindung (55) verestert, zu Verbindung (56) oxidiert wird, und wobei unter Schutzgruppenabspaltung die Verbindung (46) erhalten wird. Sofern gewünscht, kann diese zu der freien Säure (57) hydrolisiert werden. Gemäß dem Synthese-Chart VIII kann die obige Verbindung (55) katalytisch unter Bildung der Verbindung (58) hydriert werden, welche gemäß Swern-Oxidation unter Bildung der Verbindung (59) oxidiert wird, und dann wird nach der Schutzgruppenabspaltung die gewünschte Verbindung (60) erhalten.
Bei dem obigen Verfahren wird, wenn die Reduktion bei der Stufe von der Verbindung (50) zu der Verbindung (41) weggelassen wird, die Verbindung, worin Z gleich -CH=CH- bedeutet, erhalten.
Wenn die Verbindungen der Formel (I), worin L eine andere Bedeutung als OH besitzt (beispielsweise Niedrigalkyl), hergestellt werden soll, wird die Lactongruppierung in der Verbindung, die durch Entfernung der Schutzgruppe in der Stellung 11 und Einführung der Schutzgruppe in der Stellung 15 der Verbindung (52) erhalten wird, zu dem Lactol reduziert, und dann wird eine α-Kette in das Produkt gemäß Wittig-Reaktion eingeführt. Dann wird die Hydroxygruppe in der Stellung 11 mit einer niedrigen Alkan- oder monocyclischen Arylsulfonatgruppe geschützt und das Produkt wird der Oxidation (beispielsweise Jones) unterworfen, wobei die 10- En-9-on-Verbindung erhalten wird, die mit Niedrigalkyllithium unter Bildung einer 11-Niedrigalkyl-Verbindung umgesetzt wird. Verbindungen des PGD-Typs können durch Oxidation der Verbindungen, bei denen in 11-Stellung die Schutzgruppe abgespalten ist, erhalten werden. Verbindungen des PGA-Typs können aus den 10-En-9-on-Verbindungen erhalten werden. Zusätzlich können, wie es im Synthese-Chart IX dargestellt wird, 6-Keto-Verbindungen durch Umsetzung der Verbindung (43) mit N-Bromsuccinimid oder Iod unter Bildung der Verbindung (61), gefolgt von einer Behandlung mit DBU erhalten werden. Die 5,6-Dehydro (d. h. acetylenischen)-Verbindungen können gemäß Synthese-Chart X hergestellt werden durch Umsetzung des Kupferenolats, gebildet durch Umsetzung der Verbindung (63) mit einem Kupferkomplex mit 8- Alkoxycarbonyl-1-iod-2-octin. Mittel, mit denen eine gesättigte α-Kette eingeführt werden kann, werden, wie in Synthese-Chart XI dargestellt, hergestellt.
Gemäß einem weiteren Beispiel, gemäß dem Synthese-Chart XII, wird die Hydroxygruppe in der Stellung 15 der Verbindung (52) geschützt (beispielsweise durch eine Silyl- Schutzgruppe), wobei die Verbindung (65) erhalten wird, deren Lactongruppierung zu dem Lactol reduziert wird, wobei die Verbindung (66) erhalten wird, welche dann mit dem Mittel zur Einführung der α-Kette (beispielsweise ein Ylid, hergestellt aus (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid) umgesetzt wird, wobei die Verbindung (67) erhalten wird. Dann wird die Carboxygruppe unter Bildung der Verbindung (68) geschützt, und die Hydroxygruppe wird in der Stellung 9 unter Bildung der Verbindung (69) geschützt. Die Schutzgruppe in der Stellung 15 wird unter Bildung der Verbindung (70) entfernt, welche zu der Verbindung (71) oxidiert wird. Die Schutzgruppenabspaltung in den Stellungen 9 und 11 ergibt die gewünschte Verbindung (72).
Weiter wird, wie im Synthese-Chart XIII gezeigt, die Verbindung (54), wie im Synthese- Chart VII erhalten, mit einer Schutzgruppe, die durch katalytische Hydrierung entfernbar ist (beispielsweise Benzyl) wobei die Verbindung (55) gebildet wird, welche in der Stellung 9 oxi diert wird, und wobei die Schutzgruppe in der Stellung 11 abgespalten wird, wobei die Verbindung (46) erhalten wird. Die katalytische Hydrierung dieser Verbindung ergibt die gewünschte Verbindung (73).
Dementsprechend können andere PG-Verbindungen analog hergestellt werden. Synthese-Chart I Synthese-Chart I (Fortsetzung) Synthese-Chart II Synthese-Chart III Synthese-Chart IV Synthese-Chart V Synthese-Chart VI Synthese-Chart VII Synthese-Chart VIII Synthese-Chart IX Synthese-Chart X Synthese-Chart XI Synthese-Chart XII Synthese-Chart XIII
Da die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen eine Aktivität besitzen, die bedingt, daß sie nützlich zur Prophylaxe oder Heilung von Katarakt sind, können sie zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von Katarakt verwendet werden. Solche Aktivitäten können nach Standardverfahren, wie dem Galactose-induzierten Katarakt von Ratten, gemessen werden.
Die bei der vorliegenden Erfindung verwendeten Verbindungen können als Arzneimittel für Tiere und Menschen verwendet werden, und werden üblicherweise systemisch oder lokal gemäß solchen Verfahren, wie Verabreichung in den Augen, orale Verabreichung, intravenöse Injektion (einschließlich Instillation), subkutane Injektion, Suppositorien und ähnlichen verabreicht. Obgleich die Dosis in Abhängigkeit von dem besonderen Tier- oder Menschenpatienten, dem Alter, dem Körpergewicht, dem zu behandelnden Symptom, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Zeit der Behandlung und ähnlichem variiert, werden zufriedenstellende Wirkungen mit Dosismengen von 0,01-100 ug/Auge, verabreicht lokal, oder 0,001-500 mg/kg, verabreicht systemisch in 2 bis 4 unterteilten Dosiseinheiten am Tag, oder in einer Form mit verzögerter Freigabe erhalten.
Die Augenzusammensetzungen, die erfindungsgemäß verabreicht werden, umfassen Augenlösungen, Augensalben und ähnliche. Die Augenlösung kann hergestellt werden, indem ein aktiver Bestandteil in einer sterilen wässrigen Lösung, wie einer physiologischen Salzlösung oder einer gepufferten Lösung, oder in einem Gemisch aus einem Feststoff und einer Lösung zum Auflösen des Feststoffs unter Herstellung eines fertig verwendbaren Präparats, gelöst wird.
Die Augensalbe kann durch Mischen eines aktiven Bestandteils mit einer Salbengrundlage hergestellt werden.
Die feste Zusammensetzung für die orale Verabreichung, die erfindungsgemäß verwendet wird, umfaßt Tabletten, Lutschbonbons, buccal verabreichbare Mittel, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate und ähnliche. Die feste Zusammensetzung enthält eine oder mehrere aktive Substanzen im Gemisch mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, feine kristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminatmetasilicat. Die Zusammensetzung kann Zusatzstoffe zusätzlich zu dem inaktiven Verdünnungsmittel, beispielsweise Schmiermittel, beispielsweise Magnesiumstearat, ein Desintegrationsmittel, beispielsweise Cellulosecalciumgluconate, Stabilisatoren, beispielsweise α,β-, oder γ-Cyclodextrine, veretherte Cyclodextrine (beispielsweise Dimethyl-α-, Dimethyl-β-, Trimethyl-β-, oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrine), verzweigte Cyclodextrine (beispielsweise Glucosyl- oder Maltosylcyclodextrine), Formylcyclodextrine, Schwefelenthaltende Cyclodextrine, Misoprotole oder Phospholipide enthalten. Solche Cyclodextrine können die Stabilität der Verbindungen erhöhen, indem sie Einschlußverbindungen bilden. Die Stabilität kann oft durch Bildung von Liposomen mit Phospholipiden erhöht werden. Tabletten und Pillen können mit einem enterischen oder gastroenterischen Film, beispielsweise weißem Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulosephthalaten und ähnlichen, sofern erforderlich, überzogen werden, und weiterhin können sie mit zwei oder mehreren Schichten überzogen werden. Zusätzlich kann die Zusammensetzung in Form von Kapseln, hergestellt aus Substanzen, die leicht absorbiert werden, beispielsweise Gelatine, vorliegen. Die Zusammensetzung kann in Form von buccal verabreichbaren Mitteln, wenn eine unmittelbare Wirkung gewünscht wird, vorliegen. Zu diesem Zweck kann ein Grundstoff, beispielsweise Glycerin, Lactose usw., verwendet werden.
Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Elixiere und ähnliche und enthalten ein üblicherweise verwendetes inaktives Verdünnungsmittel, beispielsweise gereinigtes Wasser oder Ethylalkohol. Die Zusammensetzung kann Additive, beispielsweise Benetzungsmittel, Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacks- bzw. Aromamittel, Parfums und Konservierungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann in Form eines Sprays vorliegen, welches einen oder mehrere aktive Bestandteile enthalten kann und welches nach gut bekannten Verfahren hergestellt werden kann.
Eine erfindungsgemäße Injektion für die nichtorale Verabreichung umfaßt sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Verdünnungsmittel für wässrige Lösungen oder Suspensionen umfassen beispielsweise destilliertes Wasser für die Injektion, physiologische Kochsalzlösung und Ringers-Lösung. Verdünnungsmittel für die nichtwässrige Lösung und Suspension umfaßt beispielsweise Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöle, beispielsweise Olivenöl, Alkohole, beispielsweise Ethanol und Polysorbate. Die Zusammensetzung kann andere Additive, beispielsweise Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Dispersionsmittel und ähnliche enthalten. Diese werden sterilisiert, durch Filtration, beispielsweise durch einen Filter, welcher Bakterien zurückhält, durch Verarbeitung mit einem Sterilisationsmittel, durch Gassterilisation oder durch Bestrahlungssterilisation. Sie können hergestellt werden, indem sterilisiertes Wasser oder ein sterilisiertes Lösungsmittel für die Injektion vor der Verwendung verwendet wird.
Eine andere erfindungsgemäße Zubereitung ist ein rektales oder vaginales Suppositorium. Dieses kann durch Vermischen mit mindestens einer erfindungsgemäßen aktiven Verbindung, welche ein Suppositoriengrundstoff ist, beispielsweise Kakaobutter, hergestellt werden, und es kann gegebenenfalls ein nichtionisches grenzflächenaktives Mittel zur Verbesserung der Absorption enthalten.
Die folgenden Herstellungsbeispiele, Zubereitungsbeispiele und Testbeispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.

Herstellungsbeispiel 1

Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub1;-methylester (39)

1-1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-Hydroxymethyl-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (29)

Zu einer Lösung von im Handel erhältlichen (-)-Corey-Lacton (THP-Form, 37,9 g) in Tetrahydrofuran wird eine Lösung (1,0-M, 300 ml) aus Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran gegeben, und das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das entstehende Gemisch wird dann bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wird der Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (29) erhalten wird.
Ausbeute: 21,70 g (82,8%).

1-2) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-{(E)-4,4-Difluor-5-oxo-2-octenyl}-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-an (31)

Eine Lösung (2,0 M, 45,5 ml) aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid wurde mit Methylenchlorid unter Argonatmosphäre bei -78ºC verdünnt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise Dimethylsulfoxid (12,9 ml) gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Eine Lösung aus (15,5R,6R,7R)-6-Hydroxymethyl-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabixyclo[3.3.0]- octan-3-on (29) (11,65 g) in Methylenchlorid wurde tropfenweise zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde Triethylamin (56 ml) tropfenweise zugegeben, und es wurde eine weitere Stunde gerührt. Das entstehende Gemisch wurde nach einem üblichen Verfahren aufgearbeitet, wobei das rohe Aldehydprodukt (30) erhalten wurde.
Zu einer Lösung aus Thalliumethoxid (3,26 ml) in Methylenchlorid wurde unter Argonatmosphäre Dimethyl-3,3-difluor-2-oxoheptylphosphonat (11,9 g) gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Nach dem Abkühlen der Lösung auf 0ºC wurde eine Lösung des Aldehyds (30) erhalten, wie oben in Methylenchlorid tropfenweise zu der Lösung gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 14 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Essigsäure, Celit und einer gesättigten wässrigen Kaliumiodidlösung behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde nach dem üblichen Verfahren aufgearbeitet, und das Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (31) erhalten wurde. Ausbeute: 7,787 g (44,3%).

1-3) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-(4,4-Difluor-5-oxooctyl)-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (32)

Zu einer Lösung aus (1S,5R,6R,7R)-6-{(E)-4,4-Difluor-5-oxo-2-octenyl}-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (31) (5,57 g) in Ethylacetat wurde 5% Pd/C (katalytische Menge) gegeben, und das entstehende Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 7 Stunden geschüttelt. Das entstehende Gemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert, wobei die Titelverbindung (32) als Rohprodukt erhalten wurde. Ausbeute: 5,48 g (97,8%).

1-4) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-{4,4-Difluor-5(RS)-hydroxyoctyl}-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-an (33)

Zu einer Lösung aus (1S,5R,6R,7R)-6-(4,4-Difluor-S-oxooctyl)-7-tetrahydropyranyloxy- 2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (32) (5,48 g) in Methanol wurde Natriumborhydrid (0,800 g) bei 0ºC gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 10 Minuten gerührt. Das entstehende Ge misch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (33) erhalten wurde. Ausbeute: 5,46 g (99,5%).

1-5) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-11-O-tetrahydropyranyl-PGF2α methylester (36)

Eine Lösung aus (1S,5R,6R,7R)-6-{4,4-Dihydro-5(RS)-hydroxyoctyl}-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (33) (2,579 g) in Toluol wurde auf -78ºC unter Argonatmosphäre gekühlt. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung (1,5 M, 9,6 ml) aus Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol gegeben, und dann wurde 30 Minuten gerührt. Das entstehende Gemisch wurde mit Methanol aufgearbeitet, und eine gesättigte wässrige Rochelle-Salzlösung wurde zugegeben. Dann wurde das entstehende Gemisch in an sich bekannter Weise auf gearbeitet, wobei das rohe Lactolprodukt (34) erhalten wurde.
Zu einer Suspension aus 4-Carboxybutyltriphenylphosphmiuitnxrnid (11,72 g) in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Argonatmosphäre eine Lösung (1,0 M, 52,84 ml) aus Kaliumtert.-butoxid in Tetrahydrofuran gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 20 Minuten gerührt. Die Lösung wurde auf 0ºC gekühlt und mit einer Lösung aus Lactol (34) in Tetrahydrofuran vereinigt. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt, und dann nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei das rohe Carbonsäureprodukt (35) erhalten wurde.
Zu einer Lösung der Carbonsäure (35) in Acetonitril wurden unter Argonatmosphäre 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (4,0 ml) und Methyliodid (1,7 ml) gegeben, und die entstehende Lösung wurde bei 60ºC 30 Stunden gerührt. Die entstehende Lösung wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (36) erhalten wurde.
Ausbeute: 2,737 g (84,5%).

1-6) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-11-O-tetrahydropyranyl- PGE2-methylester (37)

Zu einer Lösung von Collins-Reagens, hergestellt aus Chromsäureanhydrid (16,18 g) und Pyridin (26,2 ml) nach einem an sich bekannten Verfahren, in Methylenchlorid, wurde eine Lösung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-11-O-tetrahydropyranyl-PGF2α-methylester (36) (2,646 g) in Methylenchlorid unter Argonatmosphäre bei -20ºC gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 2 Stunden und bei -5ºC 9 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit Ether und Natriumhydrogensulfat behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (37) erhalten wurde. Ausbeute: 1,890 g (64,4%)

1-7) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub2;-methylester (38)

In einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure: Wasser: Tetrahydrofuran (3 : 1 : 1) wurde 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-11-O-tetrahydroxypyranyl-PGE&sub2;-methylester (37) (2,809 g) gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei 60ºC 5 Stunden gerührt. Das entstehende Gemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde der Chromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (38) erhalten wurde. Ausbeute: 1,755 g (75,5%).

1-8) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub1;-methylester (39)

Zu einer Lösung aus 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub2;-methylester (38) (1,755 g) in Ethylacetat wurde Pd/C (katalytische Menge) gegeben, und das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur 6 Stunden geschüttelt. Das entstehende Gemisch wurde filtriert. Das Filtrat wurde konzentriert, und der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (39) erhalten wurde. Ausbeute: 1,655 g (93,8%).
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,87 (3H,t,J = 7 Hz), 1,15-2,05 (23H,m), 2,11-2,30 (3H,m), 2,50 (1H,dd,J = 7,5 und 17 Hz), 3,10-3,20 (1H,br), 3,71 (3H,s), 4,05-4,20 (1H,m)
MS (DI-EI) m/z 404 (M&spplus;), 355 (M&spplus;-H&sub2;O-CH&sub3;O), 297 (M&spplus;-C&sub5;H&sub9;F&sub2;)

Herstellungsbeispiel 2

Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub1; (40)

2-1) Herstellung von (15RS)-16,16-Difluor-13,14-dihydro-11-O-tetrahydropyranyl- PGF2αbenzylester (36)

Zu einer Lösung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-11-O-tetrahydropyranyl-PGF2« (35) (2,33 g) in Dichlormethan (300 ml) wurden DBU (2,1 ml) und Benzylbromid (2,2 ml) gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (36) erhalten wurde. Ausbeute: 2,522 g (96,1%)

2-2) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-11-O-tetrahydropyranyl- PGE&sub2;-benzylester (37)

Collins-Reagens wurde unter Verwendung von Chromsäureanhydrid (13,5 g) und Pyridin (21,8 ml) in Dichlormethan (300 ml) hergestellt, und dazu wurden Celit (40 g) und (15RS)- 16,16-Difluor-13,14-dihydro-11-O-tetrahydropyranyl-PGF2α-benzylester (36) (2,550 g) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet und der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (37) erhalten wurde. Ausbeute: 1,991 g (78,6%)

2-3) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE2-benzylester (38)

In einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäure: THF: Wasser (3 : 1 : 1, 50 ml) wurde 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-11-O-tetrahydropyranyl-PGE2-benzylester (37) (1,550 g) gelöst, und die Lösung wurde bei 50ºC während 4 Stunden gehalten. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (38) erhalten wurde. Ausbeute: 1,225 g (92,9%).

2-4) Herstellung von 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE1 (40)

Zu einer Lösung aus 16,16-Difluor-13,14-dihydro-15-keto-PGE1-benzylester (38) (0,844 g) in Ethylacetat (30 ml) wurde 5% Pd/C gegeben, und das Gemisch wurde unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (43) erhalten wurde. Ausbeute: 0,404 g.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,94 (t,3H,J = 7,5Hz), 1,20-2,70 (m,26H), 4,19 (m,1H), 4,80 (br,2H).
MS (DI-EI) m/z 390 (M&spplus;), 372 (M&spplus;-H&sub2;O), 354 (M&spplus;-2H&sub2;O)

Herstellungsbeispiel 3

Herstellung von 20-Ethyl-2-decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-15-keto- PGF2α-isopropylester (44)

[IUPAC-Nomenklatur: Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]-7-nonenoat]

3-1) Herstellung von (Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-hydroxy-3- (tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]-7-nonensäure (42)

Natriumhydrid (60%, 0,422 g) wurde mit Hexan unter Argonatmosphäre gewaschen. Dazu wurde Dimethylsulfoxid (DMSO, 10 ml) gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei 60ºC während 3 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das entstehende Gemisch mit 6-Carboxyhexyltriphenylphosphoniumbromid (2,49 g) behandelt, bei Raumtemperatur 2 Stunden und dann bei 45ºC während 1 Stunde gerührt und in Eis-Wasser gegossen. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung (42) erhalten wurde. Ausbeute: 1,68 g.

3-2) Herstellung von Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5- hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]-7-nonenoat (43)

Die Verbindung (42) (1,68 g) wurde nach einem an sich bekannten Verfahren mit 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]-7-undecen (DBU, 0,78 ml) verestert, und Isopropyliodid (0,35 ml) in Acetonitril (15 ml) wurde zugegeben. Der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (43) erhalten wurde. Ausbeute: 0,908 g (88%)

3-3) Herstellung von Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-3,5-dihydroxy-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]-7-nonenoat (44)

Die Verbindung (43) (0,305 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung (6 ml), welche aus Essigsäure, THF und Wasser (2 : 1 : 1) bestand, gelöst und bei 50ºC während 14 Stunden gehalten. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographle unterworfen, wobei die Titelverbindung (44) erhalten wurde. Ausbeute: 0,213 g (90%).
Verbindung (44) [Q&sub1; = Q&sub2; = H, Rb-Rc = Hexyl, P&sub3; = Isopropyl]
NMR (CDCl&sub3;) δ : 0,85 (t,3H,J = 6,5 Hz), 1,20 (d,6H,J = 6 Hz), 1,23-2,65 (m,34H), 3,86 (m,1H), 4,16 (m,1H), 4,99 (Hept,1H,J = 6Hz), 5,39 (m,2H)

Herstellungsbeispiel 4

Herstellung von 20-Ethyl-2-decarboxy-2-(2-carboxyethyl-13,14-dihydro-15-keto-PGE&sub2;- isopropylester (46) [IUPAC-Nomenklatur: Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-3-hydroxy-5-oxo-2- (3-oxodecyl)cyclopentyl]-7-nonenoat]

4-1) Herstellung von (Z)-9-(1R)-[(2R, 3R)-2-(3,3-Ethylendioxydecyl)-5-oxo-3- (tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]-7-nonenoat (45)

Oxalylchlorid (2M, 0,45 ml) und DMSO (0,13 ml) wurden zu Dichlormethan (5 ml) zuvor auf -70ºC gekühlt, gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 15 Stunden gerührt. Eine Lösung aus Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(3,3-ethylendioxydecyl)-5-hydroxy-(3-tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]-7-nonenoat (43) (0,35 g) in Dichlormethan (7 ml) wurde tropfenweise zu der obigen Lösung gegeben. Nach dem Rühren bei -55ºC während 15 Minuten wurde das entstehende Gemisch mit Triethylamin (0,25 ml) behandelt und auf 10ºC im Verlauf von 6 Stunden erwärmt. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (45) erhalten wurde. Ausbeute: 0,311 g (89%).

4-2) Herstellung von Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-3-hydroxy-5-oxo-2-(3-oxodecyl)cyclopentyl]-7-nonenoat (46)

Die Verbindung (45) (0,311 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung (S ml), bestehend aus Essigsäure, THF und Wasser (2 : 1 : 1), gelöst und bei 50ºC 3 Stunden gehalten. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (46) erhalten wurde. Ausbeute: 0,156 g (66%).
Verbindung (46) [Q&sub1; = Q&sub2; = H, Rb-Rc = Hexyl, P&sub3; = Isopropyl]
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,86 (t,3H,J = 6,5Hz), 1,20 (d,6H,J = 6Hz), 1,23-2,75 (m,33H), 4,20 (m,1H), 4,99 (Hept,1H,J = 6Hz), 5,15-5,50 (m,2H)

Herstellungsbeispiel 5

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-16,16-difluor-15-keto- PGE&sub2; (47) [IUPAC-Nomenklatur: (Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-2-(4,4-Difluor-3-oxooctyl)-3-hydroxy- 5-oxopentyl]-7-nonensäure

Herstellung der Ausgangsverbindung: (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid (e).
Ein Gemisch aus 7-Bromheptannitril (c) (10,0 g) und 40% Bromwasserstoffsäure (80 ml) wurde am Rückfluß 6 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert und dann nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde. Der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei 7-Bromheptansäure (d) erhalten wurde. Ausbeute: 7,60 g (69%)
Behandlung der 7-Bromheptansäure (d) (7,60 g) mit Triphenylphosphin (10,0 g) ergab (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid (e). Ausbeute: 16,0 g (93%).

Herstellung der gewünschten Verbindung

5-1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-(4,4-Difluor-3-oxooctenyl)-7-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0)octan-3-an (50)

Die Swern-Oxidation von (1S,5R,6R,7R)-6-Hydroxymethyl-7-(tetrahydropyranyloxy)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (48) (27,8 g), welches aus im Handel erhältlichem (1S,5R,6R,7R)- 6-(5-Butyldimethylsilyloxymethyl)-7-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-an (47) unter Verwendung von Oxalylchlorid (2,0M, 109,3 ml), DMSO (31,0 ml) und Trimethylamin (150 ml) in Dichlormethan (800 ml) erhalten wurde, ergab die Verbindung (49) (P&sub1; = Tetrahydropyranyl).
Die obige Verbindung (49) wurde mit Dimethyl-3,3-difluor-2-oxoheptylphosphonat (30,0 g) in Dichlormethan in Anwesenheit von Thalliummethoxid (8,23 ml) umgesetzt. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (50) erhalten wurde. Ausbeute: 24; 4 g (58%).

5-2) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-(4,4,-Difluor-3-oxooctyl)-7-tetrahydropyranyl- oxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (51)

Die Verbindung (50) (12,7 g) wurde katalytisch über 5%igem Palladium auf Kohle (katalytische Menge) in Ethylacetat (300 ml) unter Wasserstoffatmosphäre hydriert, wobei die Titelverbindung (51) erhalten wurde. Ausbeute: 12,5 g (99%).

5-3) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[4,4,-Difluor-3(R,S)-hydroxyoctyl]-7-tetrahydroxypyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-an (52)

Die Verbindung (51) (12,6 g) wurde mit Natriumborhydrid (1,25 g) in Methanol (400 ml) bei 0ºC reduziert, wobei die Titelverbindung (52) erhalten wurde. Ausbeute: 12,1 g (95,5%).

5-4) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[4,4-Difluor-3(R,S)-hydroxyoctyl]-7-tetrahydroxypyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3(R,S)-ol (53)

Die Verbindung (52)(12; 1 g) wurde mit Diisobutylaluminiumhydrid (1,5M, 65,1 ml) in Toluol (500 ml) bei -78ºC reduziert, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (53) erhalten wurde. Ausbeute: 11,1 g (91%)

5-5) Herstellung von Phenacyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-{4,4-difluor-(3RS)-hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]-7-nonenoat (55)

Natriumhydrid (60%, 1,63 g) wurde mit Pentan gewaschen. Dazu wurde DMSO (40 ml) gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei 65-70ºC 1,5 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde Carboxyhexylphosphoniumbromid (e) (9,61 g) zu dem Gemisch unter Bildung eines Ylids zugegeben. Eine Lösung der Verbindung (53) in DMSO (15 ml) wurde tropfenweise zu dem Ylid in Lösung gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei die Verbindung (54) erhalten wurde.
Ausbeute: 3,18 g (roh).
Die Verbindung (54) (0,795 g), Phenacylbromid (1,01 g) und Diisopropylethylamin (0,89 ml) wurden in Acetonitril (10 ml) gelöst und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 20 Minuten und dann bei 45ºC 30 Minuten gehalten. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (55) erhalten wurde. Ausbeute: 0,604 g.

5-6) Herstellung von Phenacyl-(Z)-9-(1R)-[(2R, 3R)-2-{4,4-difluor-3-oxooctyl}-5-oxo- 3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]-7-nonenoat (56)

DMSO (0,92 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung gekühlt auf -78ºC, von Oxalylchlorid (0,52 ml) in Dichlormethan (30 ml) gegeben. Die Verbindung (55) (0,609 g), gelöst in Dichlormethan (15 ml) wurde zu der obigen Lösung gegeben und das entstehende Gemisch wurde bei -30ºC bis -20ºC 1,5 Stunden gerührt. Das entstehende Gemisch wurde mit Triethylαmin (1,88 ml) behandelt und 30 Minuten gerührt. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (56) erhalten wurde. Ausbeute: 0,514 g (85%)

5-7) Herstellung von Phenacyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-2-{4,4-difluor-3-oxooctyl}-3- hydroxy-5-oxocyclopentyl]-7-nonenoat (46)

Die Verbindung (56) (0,514 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung (30 ml) bestehend aus Essigsäure, THF und Wasser (4 : 2 : 1) gelöst, und die Lösung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gehalten. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (46) erhalten wurde. Ausbeute: 0,272 g (61%)
Verbindung (46) [Q&sub1; = Q&sub2; = F, Rb-Rc = Butyl, P&sub3; = Phenacyl]
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,92 (t,3H,J = 7,5Hz), 1,2-2,9 (m,27H), 4,18 (m,1H), 5,4 (m,2H), 7,4- 8,0 (m,SH)

5-8) Herstellung von (Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-2-(4,4-Difluor-3-oxooctyl)-3-hydroxy-5- oxocyclopentyl]-7-nonensäure (57)

Eine Lösung der Verbindung (46) (0,272 g) in Essigsäure (10 ml) wurde mit Zink (3,5 g), welches in Portionen bei Raumtemperatur während 2,5 Stunden zugegeben wurde, behandelt. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und der Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (57) erhalten wurde. Ausbeute: 0,177 g (81%)
Verbindung (57) [Q&sub1; = Q&sub2; = F, Rb-Rc = Butyl]
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,93 (t,3H,J = 6,5 Hz), 1,15-2,95 (m,28H), 4,19 (m,1H), 5,36 (m,1H)

Herstellungsbeispiel 6.

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-16,16-difluor-15-keto- PGE&sub1;-isopropylester [IUPAC-Nomenklatur: Isopropyl-9-(1R)-[(2R,3R)~2-(4,4-difluor-3- oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl)nonanoat

6-1) Herstellung von Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-{4,4-difluor-(3RS)- hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]-7-nonenoat (55)

Die Verbindung (57) (0,802 g), erhalten gemäß Herstellungsbeispiel 5, DBU (0,76 ml) und Isopropyliodid (0,51 ml) wurden in Acetonitril (15 ml) gelöst und bei 50ºC während 1 Stunde gehalten. Die Verbindung (54) (0,492 g) wurde auf gleiche Weise behandelt. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung (55) erhalten wurde. Ausbeute (vereinigt): 0,315 g.

6-2) Herstellung von Isopropyl-9-(1R)-[(2R,3R)-2-{4,4-difluor-(3RS)-hydroxyoctyl}- 5-hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]-7-nonanoat (58)

Die Verbindung (55) (0,315 g) wurde katalytisch über Palladium auf Kohle (5%, 0,08 g) in Ethanol (20 ml) unter Wasserstoffatmosphäre hydriert, wobei die Titelverbindung (58) erhalten wurde. Ausbeute: 0,301 g (95%)

6-3) Herstellung von Isopropyl-9-(1R)-[(2R,3R)-2-{4,4-difluor-3-oxooctyl}-5-oxo-3- (tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]nonanoat (59)

Die Verbindung (58) (0,301 g) wurde der Swern-Oxidation unter Verwendung von Oxalylchlorid (0,34 ml), DMSO (0,61 ml) und Triethylamin (1,22 ml) in Dichlormethan unterworfen, wobei die Titelverbindung (59) erhalten wurde. Ausbeute: 0,288 g (96%)

6-4) Herstellung von Isopropyl-9-(1R)-[(2R,3R)-2-{4,4-difluor-3-oxooctyl}-3- hydroxy-5-oxocyclopentyl]nonanoat (60)

Die Verbindung (59) (0,288 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung (30 ml), bestehend aus Essigsäure, Wasser und THF (4 : 2 : 1), gelöst und die Lösung wurde bei 45ºC während 3,5 Stunden gehalten. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (60) erhalten wurde. Ausbeute: 0,184 g (76%)
Verbindung (60) [Q&sub1; = Q&sub2; = F, Rb-Rc = Butyl, P&sub3; = Isopropyl]
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,94 (t,3H,J = 6,5Hz), 1,24 (d,6H,J = 6Hz), 1,27-2,95 (m,31H), 4,19 (m,1H), 5,02 (Hept,1H,J = 6Hz).
Die Verbindungen der Formel I, worin D -CO-CH&sub2;- und solche, worin D -C C- bedeutet, können wie folgt hergestellt werden:

Herstellungsbeispiel 7

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-6,15-diketo-PGF1α- isopropylester

Die Verbindung (43), erhalten gemäß Herstellungsbeispiel 3, wird in einem Gemisch aus wasserfreiem Tetrahydrofuran und wasserfreiem Methylenchlorid gelöst. Eine geringe über schüssige Menge an N-Bromsuccinimid wird zu der Lösung bei 0ºC zugegeben, und das entstehende Gemisch wird 5 Minuten gerührt. Das entstehende Gemisch wird nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das rohe Produkt wird der Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Verbindung (61) erhalten wird. (Q&sub1; = Q&sub2; = H, Rb-Rc = Butyl, P&sub1;=Tetrahydropyranyloxy, P&sub2;=Ethylen, P&sub3;=Isopropyl). Diese wird in wasserfreiem Toluol gelöst. Die Lösung wird mit DBU behandelt und über Nacht bei 40ºC gerührt. Nach dem Abkühlen mit Eis wird die Lösung mit N-HCl angesäuert, 10 Minuten gerührt, und mit Ethylacetat extrahiert. Das entstehende Gemisch wird nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und der Rückstand wird der Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Verbindung (62) erhalten wird (die Symbole besitzen die gleichen Bedeutungen wie oben). Die Entfernung der Schutzgruppen in ähnlicher Weise wie bei Stufe 3-3) bei Herstellungsbeispiel 3 ergibt die Titelverbindung.

Herstellungsbeispiel 8

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-5,6-dehydro-13,14-dihydro-15-keto- PGE2-methylester

tert.-Butyllithium wird tropfenweise zu einer Lösung von 8-Methoxy-3,3-ethylendioxy-1- iodoctan (hergestellt gemäß JP-A-52753/1989) in Ether bei -78ºC im Verlauf von 30 Minuten gegeben, und das entstehende Gemisch wird 3 Stunden gerührt. Dann wird eine Lösung, gekühlt auf -78ºC, aus Kupfer(I)-iodid und Tributylphosphin in Ether zu dem obigen Gemisch in einen Teil gegeben, und das entstehende Gemisch wird 20 Minuten unter Bildung des Komplexes (a) gerührt. Eine Lösung aus 4R-tert.-Butyldimethylsilyoxy-2-cyclopenten-1-on (63) in Tetrahydrofuran wird tropfenweise zu dem Gemisch im Verlauf von 95 Minuten gegeben. Das entstehende Gemisch wird 15 Minuten gerührt und in ein Kühlbad bei -30ºC übertragen. Eine Lösung aus 8-Methoxycarbonyl-2-iodoctin (b) in HMPA wird zu dem gekühlten Gemisch gegeben, welches dann 4,5 Stunden gerührt wird. Es wird weiter bei Raumtemperatur während 12 Stunden gerührt, und dann wird das Gemisch in eine wässrige Ammoniumchloridlösung gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt und nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei ein Rohprodukt erhalten wird. Das Rohprodukt wird der Säulenchromatographie unterworfen, wobei die Verbindung (64) erhalten wird [Q&sub1; = Q&sub2; = H, Rb-Rc = Butyl, P&sub3; = Methyl, PS = Tertbutyldimethylsilyl]. Die Schutzgruppenabspaltung in an sich bekannter Weise ergibt die Titelverbindung.

Herstellungsbeispiel 9

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-16,16-difluor-15-keto- PGF2α methylester (72) [IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(4,4-difluor- 3-oxooctyl)-3,5-dihydroxycyclopentyl]-7-nonenoat

9-1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[3(R,S)-t-Butyldimethylsilyloxy-4,4-difluoroctyl]-7-(tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3(R,S)-ol (66)

Die Verbindung (52) [Q&sub1; = Q&sub2; = F, P&sub1; = Tetrahydropyranyl, Rb-Rc = Butyl] (1,26 g) wird mit Imidazol (2,63 g) und tert.-Butyldimethylsilylchlorid (2,91 g) in DMF (15 ml) behandelt, wobei der Silylether (65) erhalten wird. Ausbeute: 1,43 g (88%).
Der Silylether (65) (1,43 g) wird mit Diisobutylaluminiumhydrid in an sich bekannter Weise reduziert, wobei die Titelverbindung (66) erhalten wird. Ausbeute: 1,47 g (100%).

9-2) Herstellung von Methyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-{3(R,S)-tert.-butyldimethylsilyloxy-4,4-difluoroctyl}-5-hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]-7-nonenoat (68)

Ein Ylid wurde aus Natriumhydrid (60%, 0,934 g), DMSO (25 ml) und (6-Carboxyhexyl)triphenylphosphoniumbromid (5,50 g) in an sich bekannter Weise hergestellt. Das Ylid wurde zu einer Lösung der Verbindung (66) in Ether (8 ml) gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei die Carbonsäure (67) erhalten wurde, welche mit Diazomethan behandelt wurde. Das Produkt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (68) erhalten wurde. Ausbeute: 0,43 g (48%)

9-3) Herstellung von Methyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-{3(R,S)-tert.-butyldimethylsilyloxy-4,4-difluoroctyl}-3,5-(ditetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]-7-nonenoat (69)

Die Verbindung (68) (0,438 g) wurde zu dem Ditetrahydropyranylether unter Verwendung eines Überschusses an Dihydropyran und einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure in Dichlormethan (25 ml) umgewandelt. Das entstehende Gemisch wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Verbindung (69) erhalten wurde. Ausbeute: 0,494 g (99%).

9-4) Herstellung von Methyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(tert.-butyldimethylsilyloxy-3- oxooctyl)-3,5-(ditetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]-7-nonenoat (71)

Die Verbindung (69) (0,494 g) wurde in THF (10 ml) gelöst. Tetrabutylammoniumtrifluorid (1,0M, 5,6 ml) wurde zu der Lösung gegeben, und das entstehende Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Dann wurde das entstehende Gemisch nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei die Schutzgruppen-freie Verbindung (70) erhalten wurde. Ausbeute: 0,284 g (68%).
Die Verbindung (70) (0,284 g) wurde der Swern-Oxidation unter Verwendung von Oxalylchlorid (0,165 ml) und DMSO (0,3 ml) in Dichlormethan (10 ml) unterworfen. Das Produkt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Verbindung (71) erhalten wurde. Ausbeute: 0,251 g (89%).

9-5) Herstellung von Methyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(4,4-difluor-3-oxooctyl)-3,5- dihydroxycyclopentyl]-7-nonenoat (72)

Die Verbindung (71) wurde in einer Lösungsmittelmischung (30 ml), bestehend aus Essigsäure, Wasser und THF (4 : 2 : 1) gelöst, und die Lösung wurde bei 45 bis 50ºC während 3 Stunden gehalten. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (72) erhalten wurde. Ausbeute: 0,137 (76%).
Verbindung (72) (Q&sub1; = Q&sub2; = F, Rb-Rc = Butyl, P&sub3; = Methyl]
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,92 (t,3H,J = 7,5Hz), 1,2-2,9 (m,38H), 3,67 (s,3H), 3,70 (q,1H,J = 7,5 Hz), 4,25 (m,1H), 5,43 (m,2H)

Herstellungsbeispiel 10

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-16,16-difluor-15-keto- PGE1 (73) [IUPAC-Nomenklatur; (Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(4,4-Difluor-3-oxooctyl)-3- hydroxy-5-oxocyclopentyl]nonansäure]

10-1) Herstellung von Benzyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-3-{4,4-difluor-3(R,S)- hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]-7-nonenoat (55)

Die Verbindung (54) [Q&sub1; = Q&sub2; = F, P&sub1; = Tetrahydropyranyl, Rb-Rc = Butyl] (1,09 g) wurde in Acetonitril (20 ml) gelöst, und DBU (2,6 ml) und Benzylbromid (2,2 ml) wurden zu der Lösung zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei 45ºC während 1 Stunde und dann über Nacht bei 60ºC gehalten. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (65) erhalten wurde. Ausbeute: 0,213 g.

10-2) Herstellung von Benzyl-(Z)-9-(1R)-((2R,3R,5S)-2-(4,4-difluor-3-oxooctyl-3- tetrahydropyranyloxy)-5-oxocyclopentyl]-7-nonenoat (56)

Die Verbindung (55) (0,213 g) wurde der Swern-Oxidation unter Verwendung von Oxalylchlorid (0,23 ml), DMSO (0,41 ml) und Triethylamin (0,81 ml) in Dichlormethan (15 ml) unterworfen. Das Produkt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (56) erhalten wurde. Ausbeute: 0,181 g (86%).

10-3) Herstellung von Benzyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(4,4-difluor-3-oxooctyl)-3- hydroxy-5-oxocyclopentyl]-7-nonenoat (46)

Die Verbindung (56) (0,181 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung (25 ml), bestehend aus Essigsäure, Wasser und THF (4 : 2 : 1) gelöst, und die Lösung wurde bei 45ºC während 3,5 Stunden gehalten. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (46) erhalten wurde. Ausbeute: 0,140 g (91%).
Verbindung (46) [Q1 = Q&sub2; = F, Rb-Rc = Butyl, P&sub3; = Benzyl]
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,93 (t,3H,J = 7,5 Hz), 1,2-2,8 (m,27H), 4,20 (m,1H), 5,12 (s,2H), 5,2-5, 5 (m,2H), 7,35 (m,5H)

10-4) Herstellung von 9-(1R)-[(2R,3R,5S)-2-(4,4-Difluor-3-oxooctyl-3-hydroxy-5- oxocyclopentyl]nonansäure (73)

Die Verbindung (46) wurde in Ethylacetat (15 ml) gelöst. Palladium auf Kohle (50 mg) wurde zu der Lösung gegeben, und dann wurde unter Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration wurde das Filtrat konzentriert, und das gebildete Rohprodukt wurde der Lobar-Säulenchromatographie (ODS) unterworfen, wobei die Titelverbindung (73) erhalten wurde. Ausbeute: 0,077 g (65%)
Verbindung (73) [Q&sub1; = Q&sub2; = F, Rb-Rc = Butyl]
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,95 (t,3H,J = 7,5Hz), 1,2-2,8 (m,32H), 4,20 (m,1H)

Herstellungsbeispiel 11

Herstellung von 20-Ethyl-2-decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-16,16-difluor- 15-keto-PGE&sub1;-isopropylester (60) [IUPAC-Nomenklatur: Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-2- (4,4-difluor-3-oxodecyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-7-nonenoat]

Das Verfahren von Herstellungsbeispiel 6 wurde wiederholt, ausgenommen daß Dimethyl-(3,3-difluor-2-oxononyl)phosphonat verwendet wurde, wobei die Titelverbindung (60) erhalten wurde.
Verbindung (60) [Q&sub1; = Q&sub2; = F, Rb-Rc = Hexyl, P&sub3; = Isopropyl]
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,90 (t,3H,J = 7,5Hz), 1,32 (d,6H,J = 6Hz), 1,25-2,70 (m,34H), 3,15 (s,1H), 4,20 (m,1H), 5,00 (Hept,1H,J = 7,5Hz)

Herstellungsbeispiel 12

Herstellung von 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-15-keto-PGE2-Isopropylester (46) [IUPAC-Nomenklatur: Isopropyl-(Z)-9-(1R)-[(2R,3R)-2-(3-oxopentyl)-3-hydroxy- 5-oxocyclopentyl]-7-nonenoat]

Das Verfahren von Herstellungsbeispiel 4 wurde wiederholt, ausgenommen, daß Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat verwendet wurde, wobei die Titelverbindung (46) erhalten wurde.
Verbindung (46) [Q&sub1; = Q&sub2; = H, Rb-Rc = Butyl, P&sub3; = Isopropyl]
NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,89 (t,3H,J = 6,6Hz), 1,18 (d,6H,J = 6,2Hz), 1,15-3,0 (m,29H), 4,04 (m,1H), 4,99 (hept,1H,J = 6,2Hz), 5,37 (m,2H)

Zubereitungsbeispiel 1 (Pulver für die Injektion)

(Gew.-Teile)
13,14-Dihydro-1 S-keto-16,16-difluor-PGE&sub2; 1
Mannit 5
Destilliertes Wasser 0,4
Die obigen Bestandteile wurden vermischt, gerührt, sterilisiert, filtriert und lyophilisiert, wobei die Pulver für die Injektion erhalten wurden.

Zubereitungsbeispiel 2

(Injizierbare Lösung) (Gew.-Teile)
13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE 1 0,2
nichtionisches grenzflächenaktives Mittel 2
Destilliertes Wasser 98
Die obigen Bestandteile wurden vermischt und sterilisiert, wobei eine injizierbare Lösung erhalten wurde.

Zubereitungsbeispiel 3 (Enterische Kapseln)

13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-methyl-PGE&sub2; (50 mg), gelöst in Methanol (10 ml), wurde mit Mannit (18,5 g) vermischt. Das Gemisch wurde gesiebt (mit einem Sieb mit einer Porengröße von etwa 30 mm im Durchmesser), bei 30ºC 90 Minuten getrocknet und erneut gesiebt. Das so erhaltene Pulver wurde mit feinkörnigem Silicagel (Aerosil* (* Warenzeichen), 200 g) vermischt und in Nr. 3-harte Gelatinekapseln (100) gefüllt, wobei enterische Kapseln erhalten wurden, die 0,5 mg 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-methyl-PGE&sub2; pro Kapsel enthielten.

Zubereitungsbeispiel 4

(Pulver für die orale Verabreichung) (Gew.-Teile)
13,14-Dihydro-6,15-diketo-16,16-difluor-PGE 1-methylester 5
leichte wasserfreie Kieselsäure
Abicel* (* Warenzeichen) 20
Lactose
Die obigen Bestandteile wurden vermischt, wobei Pulver für die orale Verabreichung erhalten wurden.

Zubereitungsbeispiel 5

(Weiche Gelatinekapseln) (Gew.-Teile)
13,14-Dihydro-6,15-diketo-19-methyl-PGE1-methylester 1
leichte wasserfreie Kieselsäure 899
Panasate* (* Warenzeichen) 20
Die obigen Bestandteile wurden vermischt und in weiche Gelatinekapseln abgefüllt.

Zubereitungsbeispiel 6 (Enterische Kapseln)

16-Desbutyl-13,14-dihydro-15-keto-16-m-trifluormethylphenoxy-PGF2α methylester (50 mg), gelöst in Methanol (10 ml) wurden mit Mannit (18,5 g) vermischt. Das Gemisch wurde gesiebt (mit einem Sieb mit einer Porengröße mit einem Durchmesser von 30 mm), bei 30ºC 90 Minuten getrocknet, und dann erneut gesiebt. Das so erhaltene Pulver wurde mit feinkörnigem Silicagel (Aerosil* (* Warenzeichen), 200 g) vermischt und in Nr. 3-Hartgelatinekapseln (100) gefüllt, wobei enterische Kapseln erhalten wurden, welche 0,5 mg 13,14-Dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-m-trifluormethylphenoxy-PGF2α methylester pro Kapsel enthielten.

Zubereitungsbeispiel 7

(Pulver für die Injektion) (Gew.-Teile)
13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub1; 1
Mannit
destilliertes Wasser 0,4
Die obigen Bestandteile wurden vermischt, gerührt, sterilisiert, filtriert und lyophilisiert, wobei Pulver für die Injektion erhalten wurden.

Zubereitungsbeispiel 8

(Injizierbare Lösung) (Gew.-Teile)
13,14-Dihydro-6,15-diketo-5R,S-difluor-PGE 1 0,2
nichtionisches grenzflächenaktives Mittel 2
Destilliertes Wasser 98
Die obigen Bestandteile wurden vermischt und sterilisiert, wobei eine injizierbare Lösung erhalten wurde. Zubereitungsbeispiel 9

Zubereitungsbeispiel 10

(Weiche Gelatinekapseln) (Gew.-Teile)
13,14-Dihydro-15-keto-16-desbutyl-16-mtrifluormethylphenoxy-PGE2-methylester 1-
leichte wasserfreie Kieselsäure 899
Panasate* (* Warenzeichen) 20
Die obigen Bestandteile wurden vermischt und in weiche Gelatinekapseln eingefüllt.
In den obigen Zubereitungsbeispielen kann der aktive Bestandteil durch jede andere erfindungsgemäße Verbindung ersetzt werden.

Zubereitungsbeispiel 11 (Augenlösung)

13,14-Dihydro-1 S-keto-20-ethyl-PGF2α 10 mg
Physiologische Salzlösung 10 ml
Die obigen Bestandteile wurden in getrennte Phiolen gegeben. Die Phiolen wurden zur Herstellung einer Lösung für die tatsächliche Verwendung vermischt.

Testbeispiel 1

Wistar-Ratten (3 Wochen alt; Gewicht: 40 bis 50 g) wurden in 3 Gruppen unterteilt, wobei jede Gruppe aus S oder 6 Tieren (d. h. 10 oder 12 Augen) bestand. Die Gruppe 1 wurde als normale Vergleichsgruppe eingeteilt und mit normaler Diät gefüttert. Die Gruppen 2 und 3 wurden mit einer 50%igen Galactosediät gefüttert.
Die Gruppe 2 erhielt subkutan 2 mal eine 5 ml/kg-Dosis (morgens und abends) reine physiologische Salzlösung, während die Gruppe 3 ähnlich 2 mal Dosiseinheiten von 10 ug/kg Testverbindung, gelöst in 5 mg/kg physiologischer Salzlösung erhielt.
Als Testverbindung wurde 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub2; verwendet.
Die Augen der Ratten wurden jeden Tag beobachtet und der Tag, an dem der Kern der kristallinen Linse erkennbar opaque war, verglichen mit dem Kern der Gruppe 1 Tiere (Vergleich), wurde als Tag des Beginns des Katarakts genommen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben, wobei die numerischen Werte Katarakt/Gesamtaugen anzeigen. Tabelle 1 Gruppe (n) Tag
Aus den obigen Ergebnissen ist erkennbar, daß die Testverbindung Aktivität besitzt, um den experimentellen Katarakt zu inhibieren.

Testbeispiel 2

Wistar-Ratten (3 Wochen alt, Gewicht: 40 bis SO g) wurden in 5 Gruppen unterteilt, wobei jede Gruppe aus 6 Tieren (d. h. 12 Augen) bestand. Jede Gruppe wurde mit einer 30%igen Galactosediät gefüttert.
Die Augen der Ratten wurden jeden Tag beobachtet, und der Tag, an dem der Kern der kristallinen Linse erkennbar opaque war, wurde als Beginn des Katarakts genommen.
Der Testablauf war wie folgt:
Testverbindungen:
1 : 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub2;-methylester
2 : 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2α-isopropylester
3 : 13,14-Dihydro-15-keto-20-ethyl-PGF2α
Die Augenverabreichung erfolgte mit einer Lösung der Testverbindung, gelöst in physiologischer Salzlösung (5tl/Auge), verabreicht 3 mal täglich. Die subkutane Verabreichung erfolgte mit einer Lösung der Testverbindung in physiologischer Salzlösung (5 ml/kg), verabreicht 2 mal täglich.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben, wobei die numerischen Werte Katarakt/Gesamtaugen angeben. Tabelle 2
Aus den obigen Ergebnissen ist erkennbar, daß die Testverbindungen eine Aktivität für die Inhibierung des Versuchskatarakts aufweisen.

Testbeispiel 3

Wistar-Ratten (3 Wochen alt, Gewicht: 40 bis 50 g) wurden in 3 Gruppen eingeteilt, wobei jede Gruppe aus 6 Tieren (d. h. 12 Augen) bestand. Jeder Gruppe wurde eine 30%ige Galactosediät verabreicht.
Die Augen der Ratten wurden jeden Tag beobachtet, und der Tag an dem der Kern der kristallinen Linse erkennbar trüb war, wurde als Beginn der Katarakts angenommen.
Der Testablauf war wie folgt:
Testverbindung:
4 : 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub2;-isopropylester
Die Augenverabreichung erfolgte mit einer Lösung der Testverbindung, gelöst in physiologischer Salzlösung (5tl/Auge), verabreicht 3 mal täglich. Die subkutane Verabreichung erfolgte mit einer Lösung der Testverbindung in einer physiologischen Salzlösung (5ml/kg), verabreicht 2 mal täglich.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben, wobei die numerischen Werte die Rate (in %) des Beginns des Katarakts (Katarakt · 100/Gesamtaugen) angeben. Tabelle 3
Aus den obigen Ergebnissen ist erkennbar, daß die Testverbindungen eine Aktivität bei der Inhibierung des Versuchskatarakts aufweisen.

Testbeispiel 4

Wistar-Ratten (3 Wochen alt, Gewicht: 40 bis 50 g) wurden in 3 Gruppen eingeteilt, wobei jede Gruppe aus 6 Tieren (d. h. 12 Augen) bestand. Jeder Gruppe wurde eine 30%ige Galactosediät verabreicht.
Die Augen der Ratten wurden jeden Tag beobachtet, und der Tag an dem der Kern der kristallinen Linse erkennbar opaque war, wurde als Beginn der Katarakts angenommen.
Der Testablauf war wie folgt:
Testverbindungen:
5 : 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub1;-methylester
Die Augenverabreichung erfolgte mit einer Lösung der Testverbindung, gelöst in physiologischer Salzlösung (5tl/Auge), verabreicht 3 mal täglich. Die subkutane Verabreichung erfolgte mit einer Lösung der Testverbindung in einer physiologischen Salzlösung (5 ml/kg), verabreicht 4 mal täglich.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben, wobei die numerischen Werte die Rate (in %) des Beginns des Katarakts (Katarakt · 100/Gesamtaugen) angeben. Tabelle 4
Aus den obigen Ergebnissen ist erkennbar, daß die Testverbindungen eine Aktivität bei der Inhibierung des Versuchskatarakts besitzen.

Testbeispiel 5 (Vergleich)

Wistar-Ratten (3 Wochen alt, Gewicht: 40 bis 50 g) wurden in 7 Gruppen eingeteilt. Jeder Gruppe wurde eine 40%ige Galactosediät verabreicht.
Die Augen der Ratten wurden jeden Tag beobachtet, und der Tag, an dem der Kern der kristallinen Linse erkennbar opaque war, wurde als Beginn der Katarakts angenommen.
Der Testablauf war wie folgt:
Testverbindungen:
6: PGE&sub1;
7: PGD&sub2;
8: PGF2α
9: PGA&sub2;
10 : 16,16-Dimethyl-PGE&sub2;
11 : 6-Oxo-175,20-dimethyl-PGE 1
Die Verabreichung erfolgte mit einer Lösung der Testverbindung in einer physiologischen Salzlösung (5 ml/kg), subkutan verabreicht, zweimal täglich.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben, wobei die numerischen Werte die Rate (in %) des Beginns des Katarakts (Katarakt · 100/Gesamtaugen) anzeigen. Tabelle 5
Aus den obigen Ergebnissen ist erkennbar, daß die primären Typen der PGs mit einer Hydroxygruppe in der Stellung 15 keine erkennbare Inhibierung zeigen, und daß sie in einigen Fällen den Katarakt begünstigen.

Testbeispiel 6

Wistar-Ratten (3 Wochen alt, Gewicht: 40 bis SO g) wurden in 4 Gruppen eingeteilt, wobei jede Gruppe aus 9 Tieren (d. h. 18 Augen) bestand. Jeder Gruppe wurde eine 30%ige Galactosediät verabreicht.
Die Augen der Ratten wurden jeden Tag beobachtet, und der Tag an dem der Kern der kristallinen Linse erkennbar opaque war, wurde als Beginn der Katarakts angenommen.
Der Testablauf war wie folgt:
Testverbindungen:
12 : 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-19-desmethyl-PGE&sub2;-methylester
13 : 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-methyl-PGE&sub2;-methylester
14 : 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-ethyl-PGE&sub2;-methylester
Die Verabreichung erfolgte mit einer Lösung der Testverbindung in einer physiologischen Salzlösung (5tl/Auge), verabreicht 3 mal am Tag. Die Kontrollgruppe erhielt eine physiologische Salzlösung (5tl/Auge).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben, wobei die numerischen Werte die Rate (in %) des Beginns des Katarakts (Katarakt · 100/Gesamtaugen) angeben. Tabelle 6
Aus den obigen Ergebnissen ist erkennbar, daß die Testverbindungen eine Aktivität bei der Inhibierung des Versuchskatarakts zeigen.

Testbeispiel 7

Wistar-Ratten (3 Wochen alt, Gewicht: 50 bis 60 g) wurden in 6 Gruppen eingeteilt, wobei jede Gruppe aus 9 Tieren (d. h. 18 Augen) bestand. Jeder Gruppe wurde eine 30%ige Galactosediät verabreicht.
Die Augen der Ratten wurden jeden Tag beobachtet, und der Tag an dem der Kern der kristallinen Linse erkennbar opaque war, wurde als Beginn des Katarakts angenommen.
Der Testablauf war wie folgt:
Testverbindungen:
15 : 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub1;-isopropylester
16 : 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-ethyl-PGE&sub1;-isopropylester
17 : 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGE&sub1;-isopropylester
18 : 2-Decarboxy-2-(2-carboxyethyl)-13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20-ethyl-PGE&sub1;-isopropylester
19 : 13,14-Dihydro-15-keto-16,16-dimethyl-PGE&sub2;-ethylester
Die Verabreichung erfolgte mit einer Lösung der Testverbindung in einer physiologischen Salzlösung (5ml/kg), verabreicht 2 mal täglich. De Kontrollgruppe erhielt eine physiologische Salzlösung (5ml/kg).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben, wobei die numerischen Werte die Rate (in %) des Beginns des Katarakts (Katarakt · 100/Gesamtaugen) anzeigen. Tabelle 7
Aus den obigen Ergebnissen ist erkennbar, daß die Testverbindungen eine Aktivität bei der Inhibierung des Versuchskatarakts besitzen.

Claims

1. Verwendung einer 15-Ketoprostaglandinverbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Katarakts.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Ketoprostaglandinverbindung eine 16-Mono- oder -Dihalogen-15-ketoprostaglandinverbindung ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Ketoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-16-mono- oder -dihalogen-15-ketoprostaglandinverbindung ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Ketoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-16-mono- oder -difluor-15-ketoprostaglandinverbindung ist.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Ketoprostaglandinverbindung eine 15-Keto-20-niedrig-C&sub1;-C&sub6;-alkylprostaglandinverbindung ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Ketoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-15-keto-20-niedrig-C&sub1;-C&sub6;-alkylprostaglandinverbindung ist.

7. Verbindung der Formel

worin

L und M ein Wasserstoffatom, Hydroxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Oxo bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer von L und M nicht ein Wasserstoffatom bedeutet und daß der fünfgliedrige Ring eine oder zwei Doppelbindungen aufweisen kann,

Q&sub1; und Q&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl bedeuten,

D -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C- oder -CO-CH&sub2;- bedeutet,

E -CH&sub2;-CH&sub2;- oder -CH=CH- bedeutet,

W -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-CH&sub2; oder -CH&sub2;-CH=CH- bedeutet,

Ra ein Wasserstoffatom, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, monocyclisches Aryl, monocyclisches Aryl-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder monocyclisches Aroyl- (C&sub1;&submin;&sub6;) alkyl bedeutet,

Rb eine Einfachbindung oder C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylen bedeutet,

Rc C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, welches unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen, C&sub3;&submin;&sub6;-Cycloalkyl, welches unsubstituiert ist oder substituiert ist mit C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, monocyclisches Aryl, welches unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen oder Halogen-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, oder monocyclisches Aryloxy, welches unsubstituiert oder substituiert ist mit Halogen oder Halogen-(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl, bedeutet

oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz, wenn Ra ein Wasserstoffatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß Ra nicht H oder C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, wenn die folgenden Bedingungen gleichzeitig erfüllt werden

D = -CH=CH- oder -CH&sub2;-CH&sub2;-

E = -CH=CH-

L = -OH

M = -OH

Q&sub1; = H

Q&sub2; = H

W = -OH&sub2;-OH&sub2;-OH&sub2;-

-Rb-Rc = -(CH&sub2;)&sub3;-CH&sub3;

8. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Q&sub1; ein Fluoratom bedeutet.

9. Verbindung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß Q&sub2; ein Fluoratom bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß E -CH&sub2;CH&sub2;- bedeutet.

11. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß Rb eine Einfachbindung und Rc C&sub1;&submin;&sub6;- Alkyl bedeuten.

12. Verbindung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß L und M ein Wasserstoffatom, Hydroxy oder Oxo bedeuten und der fünfgliedrige Ring eine Doppelbindung enthalten kann, Q&sub1; und Q&sub2; ein Wasserstoffatom, ein Fluoratom oder Methyl bedeuten, D -CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-, -C C- oder -CO-CH&sub2;- bedeutet, E -CH&sub2;-CH&sub2;- oder - CH=CH- bedeutet, W -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, Ra ein Wasserstoffatom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Benzyl oder Phenacyl bedeutet und Rb-Rc Butyl oder Hexyl bedeuten.