JP2014510022A - 眼精疲労の処置方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、眼精疲労、調節障害または眼痛を処置する方法であって、特定のプロスタグランジン化合物を哺乳類対象に投与することを含む方法に関する。本発明はまた、眼精疲労、調節障害または眼痛を処置するための、特定のプロスタグランジン化合物を含む組成物に関する。
Description
本発明は、眼精疲労の予防上および治療上の処置方法に関する。
眼精疲労は、眼の衰弱または疲労を特徴とし、痛み、充血眼、頭痛、視界の曇りもしくはかすみおよび、間欠性の複視をしばしば伴う。これらの徴候は、読書やコンピューター作業などの退屈な視作業の後に生じる傾向がある。眼精疲労は、屈折異常、視調節異常または近視（myopia）（近視(nearsightedness)または近視(shortsightedness)）を含む、単眼視もしくは両眼視の異常、老視、遠視および乱視によるものでありうる。慣用的な処置には、ビタミンＢ１、Ｂ６もしくはＢ１２を含む点眼剤の使用があげられるが、これは満足な処置ではない。
脂肪酸誘導体はヒトまたは他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在する幾つかの脂肪酸誘導体は一般に、式（Ａ）に示すプロスタン酸骨格を有する。
一方、いくつかのプロスタグランジン（ＰＧ）の合成類似体は修飾された骨格を持っている。天然PG類は５員環部分の構造によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに炭素鎖部分の不飽和結合の数と位置によって、以下の３つのタイプに分類される。
タイプ１（下付１）：13,14-不飽和-15-OH
タイプ２（下付２）：5,6-および13,14-ジ不飽和-15-OH
タイプ３（下付３）：5,6-、13,14-および17,18-トリ不飽和-15-OH。
タイプ１（下付１）：13,14-不飽和-15-OH
タイプ２（下付２）：5,6-および13,14-ジ不飽和-15-OH
タイプ３（下付３）：5,6-、13,14-および17,18-トリ不飽和-15-OH。
さらに、PGF類は９位のヒドロキシ基の配置によってαタイプ（ヒドロキシ基がα配置である）およびβタイプ（ヒドロキシ基がβ配置である）に分類される。
ＰＧは種々の薬理学的および生理学的な活性、例えば血管拡張作用、炎症誘導、血小板凝集、子宮筋刺激、腸管筋刺激、抗腫瘍効果などを有することが知られている。
ＰＧは眼科分野で、例えば眼圧の低下または緑内障の処置に用いられる薬剤として知られている。例えば、(+)-イソプロピル (Z)-7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-3, 5-ジヒドロキシ-2-[(3R)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンチル]シクロペンチル]-5-ヘプテノアート (一般名:ラタノプロスト)、イソプロピル (5Z)-7-((1R, 2R, 3R, 5S)-3, 5-ジヒドロキシ-2-{(1E,3R)-3-ヒドロキシ-4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]ブタ-l-エニル}シクロペンチル)ヘプタ-5-エノアート (一般名:トラボプロスト)、(5Z)-7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-3, 5-ジヒドロキシ-2-[(1E, 3S)-3-ヒドロキシ-5-フェニルペンタ-l-エン-l-イル]シクロペンチル}-N-エチルヘプタ-5-エナミド (一般名:ビマトプロスト)および1-メチルエチル(5Z)-7-{(1R, 2R, 3R, 5S)-2-[(1E)-3, 3-ジフルオロ-4-フェノキシ-1-ブテニル]-3, 5-ジヒドロキシシクロペンチル}-5-ヘプテノアート (一般名:タフルプロスト)は、緑内障および／または高眼圧症の処置用の、眼科用液剤として、それぞれキサラタン（登録商標）、トラバタン（登録商標）、ルミガン（登録商標）およびタプロス（登録商標）の名前で市販されている。
プロスタン酸骨格の１５位にオキソ基(15-ケト型) および13-14位の間に単結合と、15位にオキソ基を有する (13, 14-ジヒドロ-15-ケト型)のプロストンは、天然のＰＧの代謝の間に酵素反応によって天然に産生する物質として知られる脂肪酸誘導体であり、何らかの治療上の効果を有する。プロストン類は、米国特許第5,073,569号、第5,534,547号、第5,225,439号、第5,166,174号、第5,428,062号、第5,380,709号、第5,886,034号、第6,265,440号、第5,106,869号、第5,221,763号、第5,591,887号、第5,770,759号および第5,739,161号明細書に記載されており、これらの参考文献の内容は、引用により本明細書内に包含される。
プロストン類は、眼科分野で、例えば眼圧の低下および緑内障の処置(米国特許第5,001,153号、第5,151,444号、第5,166,178号、第5,194,429号および第5,236,907号明細書)、白内障の処置(米国特許第5,212,324号および第5,686,487号明細書)、脈絡膜の血流増加 (米局特許第5,221,690号明細書)、視神経障害の処置(米局特許第5,773,471号明細書)に有用であることが知られており、これらの参考文献の内容は、参照により本明細書内に包含される。(+) -イソプロピル (Z) -7-[(1R, 2R, 3R, 5S)-3, 5 -ジヒドロキシ-2 -(3-オキソデシル) シクロペンチル]ヘプタ-5-エノアート (一般名:イソプロピルウノプロストン)を含む眼科用液剤は、レスキュラ（登録商標）の名前で、緑内障および高眼圧症の処置用の医薬品として市販されている。
しかしながら、脂肪酸誘導体がどのようにして眼精疲労に作用するのかは知られていない。
局面の一において、本発明は、哺乳類対象において眼精疲労を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に、式（Ｉ）
［式中、
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、該5員環は少なくとも１つの二重結合を有してもよく;
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
であり、ここで、
R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄により置換されてよい。］
によって示される脂肪酸誘導体を有効量投与することを含む、
方法を提供する。
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、該5員環は少なくとも１つの二重結合を有してもよく;
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄により置換されてよい。］
によって示される脂肪酸誘導体を有効量投与することを含む、
方法を提供する。
他の局面において、本発明は、哺乳類対象において調節機能障害を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に、L、M、N、A、B、Z、R1およびRaが上で定義した通りである、式（Ｉ）で表される脂肪酸誘導体を、有効量投与することを含む、方法を提供する。
他の局面において、本発明は、哺乳類対象において眼痛を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に、L、M、N、A、B、Z、R1およびRaが上で定義した通りである、式（Ｉ）で表される脂肪酸誘導体を、有効量投与することを含む、
方法を提供する。
方法を提供する。
さらなる局面において、本発明は、上記を処置する医薬組成物であって、L、M、N、A、B、Z、R1およびRaが上で定義した通りである、式（Ｉ）で表される脂肪酸誘導体を有効量含む、医薬組成物を提供する。
なおさらなる局面において、本発明は、上記を処置するための、または上記の処置における医薬組成物の製造のための、有効量の、L、M、N、A、B、Z、R1およびRaが上で定義した通りである、式（Ｉ）で表される脂肪酸誘導体の使用を提供する。
本明細書中で用いる脂肪酸誘導体の命名は上記式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号付けシステムに基づく。
式（A）は、C-20脂肪酸誘導体の基本骨格を示すが、本発明は同じ炭素原子数を持つものに限定されない。式（A）において、脂肪酸誘導体の基本骨格を構成する炭素原子の番号は、カルボン酸から始まり（1と番号付け）、5員環に向かって2〜7をα鎖上の炭素原子に、8〜12を5員環の炭素原子に、13〜20をω鎖上の炭素原子に付している。炭素原子数がα鎖上で減少する場合、2位から順次番号を抹消し；α鎖上で炭素原子数が増加する場合、2位にカルボキシ基（C-1）に代わる各置換基を有する置換化合物として化合物を命名する。同様に、ω鎖上で炭素原子数が減少する場合、20位から番号を順次抹消し；ω鎖上で炭素原子数が増加する場合、21位以上の炭素原子は、20位の置換基として命名する。化合物の立体配置は、特にことわりのない限り、上記式（A）と同じである。
一般的に、PGD、PGEおよびPGFはそれぞれ、9位および／または11位にヒドロキシ基を有する脂肪酸誘導体を表すが、本明細書中では、これらはまた、9および／または11位にヒドロキシ基以外の置換基を有するものをも包含する。かかる化合物は、9-デオキシ- 9-置換-脂肪酸誘導体または11-デオキシ-11-置換-脂肪酸誘導体とよばれる。ヒドロキシ基のかわりに水素を有する脂肪酸誘導体は、単純に9-または11-デオキシ-脂肪酸誘導体と命名される。
上述のように、脂肪酸誘導体の命名はプロスタン酸骨格に基づく。化合物が天然のＰＧと類似の部分的構造を有する場合には、「PG」の略語を利用することがある。したがって、α鎖の炭素原子が2個延長された脂肪酸誘導体、すなわち、α鎖の炭素原子数が9である脂肪酸誘導体は、2-デカルボキシ-2-(2-カルボキシエチル) -PG化合物と命名する。同様に、α鎖の炭素原子数が11である脂肪酸誘導体は、2-デカルボキシ-2-(4-カルボキシブチル) -PG化合物と命名する。また、ω鎖の炭素原子が2個延長された、すなわち、ω鎖の炭素原子数が10である脂肪酸誘導体は、20-エチル-PG化合物と命名する。なお、これらの化合物はIUPAC命名法に基づいて命名することも可能である。
上記脂肪酸誘導体の置換化合物または誘導体を含む類似体の例には、α鎖末端のカルボキシ基がエステル化された脂肪酸誘導体；α鎖が延長された脂肪酸誘導体；それらの生理学的に許容される塩；2-3位に二重結合を、または5-6位に三重結合を有する脂肪酸誘導体；3、5、6、16、17、18、19および／または20位の炭素原子上に置換基を有する脂肪酸誘導体；9位および／または11位にヒドロキシ基の代わりに低級アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキル基を有する脂肪酸誘導体が含まれる。
本発明において、3、17、18および／または19位の炭素原子の好ましい置換基には、1-4個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルおよびエチルが含まれる。16位の炭素原子の好ましい置換基には、低級アルキル、例えばメチルおよびエチル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素、およびアリールオキシ、例えばトリフルオロメチルフェノキシが含まれる。17位の炭素原子の好ましい置換基には、低級アルキル、例えばメチルおよびエチル、ヒドロキシ、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素、アリールオキシ、例えばトリフルオロメチルフェノキシが含まれる。20位の炭素原子の好ましい置換基には、飽和または不飽和の低級アルキル、例えばC1-4アルキル、低級アルコキシ、例えばC1-4アルコキシ、および低級アルコキシアルキル、例えばC1-4アルコキシ-C1-4アルキルが含まれる。5位の炭素原子の好ましい置換基には、ハロゲン原子、例えば塩素およびフッ素などがある。6位の炭素原子の好ましい置換基には、カルボニル基を形成するオキソ基が含まれる。9位および11位の炭素原子にヒドロキシ、低級アルキルまたはヒドロキシ(低級)アルキル置換基を有するPG類の立体配置は、α、βまたはそれらの混合でありうる。
さらに、上記の類似体または誘導体は、天然のPG類よりもω鎖が短く、その切断型ω鎖の末端にアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、フェノキシおよびフェニルのような置換基を有してよい。
本発明で用いる脂肪酸誘導体は、式（Ｉ）：
［式中、
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、該5員環は少なくとも１つの二重結合を有してもよく；
Aは、-CH3もしくは-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
であり、ここで、
R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは、酸素、窒素または硫黄で置換されてよい。］
で表される。
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここで、ＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、該5員環は少なくとも１つの二重結合を有してもよく；
Aは、-CH3もしくは-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは、酸素、窒素または硫黄で置換されてよい。］
で表される。
本明細書で用いる好ましい化合物は、式(II)：
［式中、
LおよびMは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、該5員環は１つ以上の二重結合を有してよく；
Aは、-CH3もしくは-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-または-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
であり、ここで、
R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
X1およびX2は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；
R2は、単結合または低級アルキレンであり；そして
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素、もしくは硫黄により置換されていてよい。］
で示される。
LおよびMは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、該5員環は１つ以上の二重結合を有してよく；
Aは、-CH3もしくは-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-または-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
X1およびX2は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；
R2は、単結合または低級アルキレンであり；そして
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基であり、脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素、もしくは硫黄により置換されていてよい。］
で示される。
上記式において、R1およびRaについての定義における「不飽和」なる用語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間に孤立して、分離してまたは連続して存在する、少なくとも１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を含むことを意図している。通常の命名法に従って、２つの連続した位置の間の不飽和結合は、２つの位置の低い数を表示することによって表され、２つの遠位の間の不飽和結合は、その両方の位置を表示することによって表される。
「低級または中級の脂肪族炭化水素」なる用語は、1〜14個の炭素原子（側鎖については、1〜3個の炭素原子が好ましい）、好ましくは1〜10個、特に1〜8個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。
「ハロゲン原子」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
「低級」なる用語は、本明細書を通して、特にことわりのない限り、1〜6個の炭素原子を有する基を含むことを意図する。
「低級アルキル」なる用語は、1〜6個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
「低級アルキレン」なる用語は、1〜6個の炭素原子を含有する、直鎖または分枝鎖の、二価の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｔ−ブチレン、ペンチレンおよびヘキシレンを含む。
「低級アルコキシ」なる用語は、低級アルキル-O-の基を意味し、ここで低級アルキルは上記に定義する通りである。
「ヒドロキシ(低級)アルキル」なる用語は、少なくとも１つのヒドロキシ基、例えばヒドロキシメチル、1-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシエチルおよび1-メチル-1-ヒドロキシエチルにより置換されている、上記に定義する低級アルキルを意味する。
「低級アルカノイルオキシ」なる用語は、式RCO-O-により表される基を意味し、ここでRCO-は、上記に定義する低級アルキル基の酸化により形成されるアシル基、例えばアセチルである。
「シクロ(低級)アルキル」なる用語は、上記に定義する低級アルキル基の環化により形成されるが、3以上の炭素原子を含有する、環状基を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
「シクロ(低級)アルキルオキシ」なる用語は、シクロ(低級)アルキル-O-の基を意味し、ここでシクロ(低級)アルキルは上記に定義する通りである。
「アリール」なる用語は、非置換または置換芳香族炭化水素環（好ましくは単環式の基）、例えば、フェニル、トリル、キシリルを含みうる。置換基の例は、ハロゲン原子およびハロ(低級)アルキルであり、ここでハロゲン原子および低級アルキルは上記に定義する通りである。
「アリールオキシ」なる用語は、式ArO-により表される基を意味し、ここでArは上記に定義するアリールである。
「複素環基」なる用語は、置換されてよい炭素原子、および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選択される1種または2種のヘテロ原子を1〜4個、好ましくは1〜3個有する、5〜14員、好ましくは5〜10員環の、単環式〜三環式の、好ましくは単環式の複素環基を含みうる。複素環基の例は、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピラニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジニル、２−ピロリニル、ピロリジニル、２−イミダゾリニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ、インドリル、ベンゾチエニル、キノリル、イソキノリル、プリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナントリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンズイミダゾリニル、ベンゾチアゾリル、フェノチアジニルを含む。この場合、置換基の例は、ハロゲン、およびハロゲン置換低級アルキル基を含み、ここでハロゲン原子および低級アルキル基は上記の通りである。
「複素環オキシ基」なる用語は、式HcO-により表される基を意味し、ここでHcは上記の複素環基である。
Aの「官能性誘導体」なる用語は、塩（好ましくは医薬上許容される塩）、エーテル、エステルおよびアミドを含む。
好適な「医薬上許容される塩」は、慣用される非毒性塩、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、アンモニウム塩のような無機塩基との塩；または、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩およびカフェイン塩）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩およびリジン塩）、テトラアルキルアンモニウム塩のような有機塩基との塩を含む。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によって、または塩交換によって製造しうる。
エーテルの例には、アルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテルおよび１−シクロプロピルエチルエーテルのような低級アルキルエーテル；およびオクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテルおよびセチルエーテルのような中級または高級アルキルエーテル；オレイルエーテルおよびリノレニルエーテルのような不飽和エーテル；ビニルエーテル、アリルエーテルのような低級アルケニルエーテル；エチニルエーテルおよびプロピニルエーテルのような低級アルキニルエーテル；ヒドロキシエチルエーテルおよびヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエーテル；メトキシメチルエーテルおよび１−メトキシエチルエーテルのような低級アルコキシ(低級)アルキルエーテル；フェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテルおよびベンズアミドフェニルエーテルのような、置換されてよいアリールエーテル；およびベンジルエーテル、トリチルエーテルおよびベンズヒドリルエーテルのようなアリール(低級)アルキルエーテルが含まれる。
エステルの例には、脂肪族エステル、例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステルおよび１−シクロプロピルエチルエステルのような低級アルキルエステル；ビニルエステルおよびアリルエステルのような低級アルケニルエステル；エチニルエステルおよびプロピニルエステルのような低級アルキニルエステル；ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)アルキルエステル；メトキシメチルエステルおよび１−メトキシエチルエステルのような低級アルコキシ(低級)アルキルエステル；および、例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステルおよびベンズアミドフェニルエステルのような、置換されてよいアリールエステル；およびベンジルエステル、トリチルエステルおよびベンズヒドリルエステルのようなアリール(低級)アルキルエステルが含まれる。
Aのアミドは、式-CONR’R’’で表される基を意味し、ここでR’およびR’’はそれぞれ水素、低級アルキル、アリール、アルキル−もしくはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニルであり、例えば、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミドおよびジエチルアミドのような低級アルキルアミド；アニリドおよびトルイジドのようなアリールアミド；メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミドおよびトリルスルホニルアミドのようなアルキルもしくはアリールスルホニルアミドを含む。
好ましいLおよびMの例には、水素、ヒドロキシ、オキソがあり、特に、ＬおよびＭがともにヒドロキシであるか、ＬがオキソでありＭが水素もしくはヒドロキシである。
好ましいAの例は、-COOH、その医薬上許容される塩、エステルまたはアミドである。
好ましいX1およびX2の例は、ともにハロゲン原子であることであり、より好ましくは、フッ素原子であって、これは16,16-ジフルオロタイプと称される。
好ましいR1は、1〜10個の炭素原子、好ましくは6〜10個の炭素原子を含有する炭化水素残基である。さらに、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置換されてよい。
R1の例には、例えば、以下の基が含まれる：
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-、
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-および
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-、
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-、
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-および
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-。
好ましいRaは、1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜8個の炭素原子を含有する炭化水素である。Raは1個の炭素原子を有する1または2の側鎖を有しうる。さらに、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は、酸素、窒素または硫黄により置換されてよい。
本発明の脂肪酸誘導体の典型的な例は、(Z)-7-[(1R, 2R, 3R, 5S) -3 , 5-ジヒドロキシ-2-(3-オキソデシル) シクロペンチル]ヘプタ-5-エン酸およびその誘導体または類似体である。本発明の最も好ましい脂肪酸誘導体の例は、(+)-イソプロピル (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3, 5-ジヒドロキシ-2-(3-オキソデシル) シクロペンチル]ヘプタ-5-エノアート (本明細書中、イソプロピルウノプロストン) である。
上記の式（I）および（II）において環およびαおよび／またはω鎖の立体配置は、天然のPG類と同じか、または異なっていてもよい。しかしながら、本発明は、天然タイプの立体配置を有する化合物および非天然タイプの立体配置の化合物の混合物も含む。
本発明において、13および14位の間にジヒドロを有し、15位にケト（=O）を有する脂肪酸誘導体は、11位のヒドロキシと15位のケトの間にヘミアセタールが形成されることにより、ケト-ヘミアセタール平衡の状態にありうる。
例えば、X1およびX2の両方がハロゲン原子、特にフッ素原子である場合は、該化合物は互変異性体として二環式化合物を含むことが確認されている。
かかる上記互変異性体が存在する場合、両互変異性体の比率は分子の残りの構造または存在する置換基の種類により変動する。場合により、一方の異性体が他方と比較して圧倒的に存在することもある。しかし、本発明は両方の異性体を含むと解されたい。
さらに、本発明で用いる脂肪酸誘導体は、二環式化合物およびその類似体または誘導体を含む。
二環式化合物は、式（III）
［式中、
Aは、-CH3、または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
X1’およびX2’は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
Yは、
であり、ここで、
R4’およびR5’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4’およびR5’が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく、
R1は、非置換、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；
R2’は、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基により置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり；脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは水素、窒素または硫黄で置換されてよく、
R3’は水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基である。］
で表される。
Aは、-CH3、または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
X1’およびX2’は、水素、低級アルキル、またはハロゲンであり；
Yは、
R4’およびR5’は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4’およびR5’が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく、
R1は、非置換、またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；
R2’は、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基により置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり；脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは水素、窒素または硫黄で置換されてよく、
R3’は水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基である。］
で表される。
さらに、本発明で用いる化合物は、異性体の存在の有無にかかわらずケト型に基づく式または名称により表しうるが、かかる構造または名称はヘミアセタール型の化合物を除外することを意図するものではないことに留意されたい。
本発明においては、いずれかの異性体、例えば、個々の互変異性体、それらの混合物、または光学異性体、それらの混合物、ラセミ混合物、および他の立体異性体を、同じ目的に用いうる。
本発明で用いるいくつかの化合物は、米国特許第5,073,569号、第5,166,174、第5,221,763号、第5,212,324号、第5,739,161号および第6,242,485号明細書（これらの引用文献は引用により本明細書に組み込まれる）に開示されている方法により製造しうる。
本発明によると、哺乳類対象は、本発明に用いる化合物を投与することによって、本発明により処置されうる。該対象は、いずれの哺乳類対象であってもよく、ヒトを含む。化合物は、全身または局所適用しうる。通常、化合物は、経口投与、静脈内注射 (点滴を含む)、眼局所投与(例えば、眼周囲 (例えば、テノン下)、結膜下、眼球内、硝子体内、前房内、網膜下、上脈絡膜、および眼球後投与)等によって投与することが出来る。
投与量は、動物の系統、年齢、体重、処置すべき症状、所望の治療効果、投与経路、処置期間等に応じて変化しうる。１日に0.00001〜500mg/kg、より好ましくは0.0001〜100mg/kg量を、１日に1〜4回全身投与または連続投与することにより、満足のいく効果が得られうる。
本化合物は、従来法により投与に適した医薬組成物として製剤化するのが好ましい。かかる組成物は、経口投与、眼局所投与、注射またはかん流に適したもの、ならびに外用薬でありうる。
本発明の組成物は生理学的に許容しうる添加剤をさらに含んでいてもよい。かかる添加剤には本発明の化合物と併用される成分を含み、例えば、賦形剤、希釈剤、増量剤、溶剤、潤滑剤、補助剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、カプセル化剤、軟膏基剤、坐薬用基剤、エアゾール化剤、乳化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤、防腐剤、抗酸化剤、矯味剤、芳香剤、着色剤、機能性物質、例えばシクロデキストリン、生分解性高分子、安定剤が挙げられる。これらの添加剤は当該技術分野で周知であり、製剤学に関する一般書籍に記載されているものから選択してよい。
本発明の組成物における上記に規定の化合物の量は、組成物の処方に応じて変化させてよく、一般に0.000001〜10.0％、より好ましくは0.00001〜5.0％、最も好ましくは0.0001-1％でありうる。
経口投与のための固体組成物の例には、錠剤、トローチ剤、舌下錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤等がある。固体組成物は１以上の活性成分と少なくとも１つの不活性希釈剤を混合して調製してもよい。該組成物はさらに、不活性希釈剤以外の添加剤、例えば、潤滑剤、崩壊剤および安定剤を含んでよい。錠剤および丸剤は、必要であれば、腸溶性または胃腸溶性フィルムによって被覆してもよい。
錠剤および丸剤は２以上の層によって被覆してもよい。それらは徐放性物質に吸着させても、またはマイクロカプセル化してもよい。さらに、本組成物は、ゼラチン等の易分解性物質を用いてカプセル化してもよい。それらは、脂肪酸またはそのモノ、ジもしくはトリグリセリドのような適切な溶媒にさらに溶解させて軟カプセルとしてもよい。即効性が必要な場合は舌下錠を用いてもよい。
経口投与のための液体組成物の例としては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤等が挙げられる。かかる組成物は、常套的に用いられる不活性希釈剤、例えば精製水またはエチルアルコールをさらに含んでもよい。該組成物は、不活性希釈剤以外の添加剤、例えば湿潤剤や懸濁剤といった補助剤、甘味剤、香味剤、芳香剤および防腐剤を含んでいてもよい。
本発明の組成物は、１以上の活性成分を含有する噴霧用組成物の形態であってもよく、これは公知の方法にしたがって調製することが出来る。
非経口投与のための本発明の注射用組成物の例としては、滅菌した水性もしくは非水性液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
水溶液剤または懸濁剤のための希釈剤としては、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水およびリンゲル液が挙げられる。
液剤および懸濁剤のための非水性希釈剤には、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコールおよびポリソルベートが含まれうる。該組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤等の添加剤をさらに含んでもよい。それらは、例えば細菌保留フィルターを通して濾過することによって、滅菌剤を配合することによって、またはガスもしくは放射性同位体照射滅菌によって滅菌してよい。
注射用組成物は、使用前に注射用の滅菌溶媒に溶解させる滅菌粉末組成物として提供することもできる。
本化合物は、眼科用組成物、例えば、点眼液および眼軟膏剤として製剤されてもよい。かかる剤形は、眼科分野に用いられる眼局所投与のための全ての眼科用製剤を含みうる。
点眼剤は、活性成分を滅菌水溶液、例えば、生理食塩水および緩衝用液に溶解することによって調製されてよい。点眼液は、使用前に溶解される粉末組成物として、または使用前に溶解される粉末組成物を組合せることにより提供されうる。眼軟膏剤は、活性成分を基剤に混合することにより調製される。製剤は常套の方法に従って調製される。
浸透圧調節剤には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、ホウ酸、ホウ砂、水酸化ナトリウム、塩酸、マンニトール、イソソルビトール、プロピレングリコール、グルコースおよびグリセリンが挙げられるが、眼科分野において通常用いられる限り、それらに限定するものではない。
さらに、眼科分野において通常用いられる添加剤を、所望により本発明の組成物に添加してもよい。かかる添加剤としては、例えば、緩衝剤(例えば、ホウ酸、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウムなど)、防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノールなど)、増粘剤(例えば、糖類、例えば、ラクトース、マンニトール、マルトースなど; 例えば、ヒアルロン酸またはその塩、例えば、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなど；例えば、ムコ多糖、例えば、コンドロイチン硫酸など；例えば、ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋ポリアクリレートなど)が挙げられ、これらはいずれも引用により本明細書に含まれる。
本発明の組成物を眼軟膏剤として調製する際に、該組成物は、上記添加剤の他に、通常用いられる眼軟膏基剤を含んでいてもよい。かかる眼軟膏基剤としては、これらに限定されないが、油性基剤、例えば、ワセリン、流動パラフィン、ポリエチレン、セレン50、プラスチベース、マクロゴールまたはそれらの組合せ;界面活性剤などにより乳化された油性相と水性相を有する乳濁基剤;および水溶性基剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
本発明において、好ましい実施形態は、眼科用組成物が、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まないことを包含する。本明細書において用いられる「眼科用組成物は、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない」なる語とは、該組成物が塩化ベンザルコニウムを含有しないか、または該組成物が可能な限り少ない塩化ベンザルコニウムを含有することを意味する。本発明において、眼科用組成物は、塩化ベンザルコニウムを、0.01%より低い濃度、好ましくは0.005%以下、より好ましくは0.003%以下の濃度で含有してよい。
本発明の点眼液は、防腐剤、例えば塩化ベンザルコニウムを含まない滅菌単位用量型(1日型または単回単位用量型)製剤として製剤してもよい。
さらに、眼科用組成物には、眼の後部まで持続的に活性化合物を提供するために、徐放性の剤形、例えば、ゲル製剤、リポソーム製剤、脂質マイクロエマルジョン製剤、ミクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤およびインプラント製剤が含まれる。
本発明で使用する点眼液の活性成分の濃度および投与回数は、使用する化合物、対象の種類(例えば、動物またはヒト)、年齢、体重、処置する徴候、所望の治療効果、投与方法、投与用量、処置期間などにより変化する。したがって、好適な濃度および投与回数を所望により選択できる。本発明の一形態であるイソプロピルウノプロストンの例を挙げると、0.0001〜1.0%、好ましくは0.001〜0.5%、例えば0.001〜0.15%または0.001〜0.06%のイソプロピルウノプロストンを含有する製剤を、通常、成人に1〜10回/日投与することができる。
本発明で用いる眼科用組成物のいくつかは、米国特許公報第2011/0275715号に記載されている方法によって製造できる（本引用文献は、引用により本明細書中に包含される）。
本発明によって、本発明の脂肪酸誘導体は眼精疲労の処置に有用である。
本明細書中で、眼精疲労は、眼の疲労、眼の痛み、かすみ目、充血眼（充血）、間欠性複視、頭痛、肩こりおよび吐き気などの徴候が起こる眼の状態をさす。かかる徴候は、読書、コンピューター作業、または退屈な視作業を伴う他の閉鎖的な活動の後に起こりうる。
眼精疲労は眼の衰弱または疲労を特徴とし、しばしば眼痛、充血眼、頭痛、視界のくもりもしくはかすみ、および間欠性の複視を伴うため、本発明はさらに、１つ以上の眼精疲労に関連する、もしくは伴う徴候または症状の処置を含む。眼精疲労に関連する、もしくは伴う徴候または症状の例として、眼痛、充血眼、頭痛、視界のくもりもしくはかすみ、間欠性複視、眼脂、調節機能障害、明暗適応障害、眼球運動障害または眼の周りの筋肉の運動機能障害、例えば眼瞼けいれんおよび、それらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。
さらに、本発明によって、本発明の脂肪酸誘導体は、調節能の改善および調節障害の処置に有用である。
本明細書中で、「調節」は、脊椎動物の眼が、距離が変わるにつれて、対象物の明瞭な像（焦点）を維持するために光強度を変える過程をさす。調節障害の例は、近視（myopia）（近視(nearsightedness)もしくは近視(shortsightedness)）、老視、遠視(hyperopia)（すなわち、遠視(farsightedness)、乱視、調節麻痺および調節けいれんを含むが、これらに限定されない。
態様の一において、本発明の脂肪酸誘導体は距離の変化によって対象物に焦点を合わせる、毛様体筋の能力を改善するのに有用である。
他の態様において、本発明の脂肪酸誘導体は、調節性眼精疲労の処置に有用である。眼精疲労の一タイプである「調節性眼精疲労」は、屈折異常（例えば、近視（myopia）（近視(nearsightedness)もしくは近視(shortsightedness)、遠視(hyperopia)（すなわち、遠視(farsightedness)、乱視、視力にあっていないコンタクトレンズもしくは眼鏡の使用）、または調節障害（例えば、老視、毛様体筋麻痺、調節けいれん）により引き起こされうる。
パーキンソン病の患者は、眼瞼けいれん、まばたきの不足、開眼失行、両眼離反運動の低下、上方視の低下、かすみ目、上方視欠損、輻輳不全を含む、またはこれらから由来する眼精疲労および調節障害があることが知られている。
本発明のさらなる局面において、本発明の脂肪酸誘導体は、パーキンソン病を罹患する対象の眼精疲労および調節障害を処置するのに有用である。パーキンソン病を罹患している対象で見られる、眼精疲労および調節障害は、本発明の脂肪酸誘導体によって処置されうるものであり、これらはパーキンソン病の病因、対象に投与した抗パーキンソン病薬（例えば、ドーパミン受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン）、抗コリン作用薬（例えば塩酸トリヘキシフェニジル）、またはそれらの両方により引き起こされうる。パーキンソン病罹患対象で見られる眼精疲労に関連する、もしくは伴う徴候または症状の例および調節障害の例は、上述したものと同じである。
本発明のさらなる局面において、本発明の脂肪酸誘導体は、眼痛を処置するのに有用である。
当業者は、本発明の提供する方法に基づいて、かかる方法に有用な医薬組成物が製造されること；上記化合物がかかる方法に有用な医薬組成物の製造に用いられること；ならびに上記化合物が、上記の疾患の処置に用いられることを理解しうる。したがって、本発明によって、上記化合物を含む、上記の疾患を処置するための医薬組成物；上記疾患の処置のための医薬組成物の使用のための、上記化合物の使用；および上記疾患の処置のための、上記化合物の使用などもまた提供される。
本明細書において用いる「処置すること」または「処置」なる用語は、予防的および治療的な処置を含み、予防、治療、症状の軽減、症状の減弱、進行の阻害などのあらゆる管理手段を含む。
本発明の医薬組成物は、本発明の目的に反しない限り、単一の活性成分または2つ以上の活性成分の組合せを含んでよい。複数の活性成分の組合せにおいて、それぞれの含有量は、その治療効果および安全性を考慮して適宜増減してよい。
本発明のさらなる詳細は、以下の実施例を参照してすすめるが、これは本発明を限定することを意図するものではない。
実施例１
かすみ目のある対象が、イソプロピルウノプロストン0.12 %を含む点眼を受けた。単回投与の後、眼脂およびかすみ目は改善した。一方、プラシーボの単回投与後では、眼脂およびかすみ目は改善しなかった。
かすみ目のある対象が、イソプロピルウノプロストン0.12 %を含む点眼を受けた。単回投与の後、眼脂およびかすみ目は改善した。一方、プラシーボの単回投与後では、眼脂およびかすみ目は改善しなかった。
実施例２
眼痛のある対象が、イソプロピルウノプロストン0.12 %を含む点眼を受けた。単回投与の後、眼痛は改善した。一方、プラシーボの単回投与後では、眼痛は改善しなかった。
眼痛のある対象が、イソプロピルウノプロストン0.12 %を含む点眼を受けた。単回投与の後、眼痛は改善した。一方、プラシーボの単回投与後では、眼痛は改善しなかった。
実施例３
老眼鏡を用いても対象物に焦点を合わせるのが困難な対象が、イソプロピルウノプロストン0.12%を含む点眼を１日に２回受けた。該対象は、老視で乱視であった。７日間投与した後、該対象は投与前よりも、容易にそしてすばやく対象物に焦点を合わせることができ、かかる改善は３週間持続した。
老眼鏡を用いても対象物に焦点を合わせるのが困難な対象が、イソプロピルウノプロストン0.12%を含む点眼を１日に２回受けた。該対象は、老視で乱視であった。７日間投与した後、該対象は投与前よりも、容易にそしてすばやく対象物に焦点を合わせることができ、かかる改善は３週間持続した。
本結果より、本発明の化合物は調節機能を改善するのに有用であることを示唆している。
Claims (64)
- 哺乳類対象における眼精疲労を処置するための医薬組成物であって、かかる処置を必要とする対象に、式（Ｉ）
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、該5員環は少なくとも１つの二重結合を有してよく;
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄により置換されてよい。］
で表される脂肪酸誘導体を、有効量投与することを含む、医薬組成物。 - 該眼精疲労に関連するまたは伴う、眼痛、眼脂またはかすみ目を処置する、請求項１に記載の医薬組成物。
- 該眼精疲労が調節性眼精疲労である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 該眼精疲労に関連するまたは伴う、老視、遠視または乱視を処置する、請求項１に記載の医薬組成物。
- 哺乳類対象における、調節障害を処置するための医薬組成物であって、かかる処置を必要とする対象に、式（Ｉ）
で表される、脂肪酸誘導体を治療上有効量投与することを含む、医薬組成物。 - 該調節障害が老視、遠視または乱視である、請求項５に記載の医薬組成物。
- 哺乳類対象における、眼痛を処置するための医薬組成物であって、かかる処置を必要とする対象に、式（Ｉ）:
で表される、脂肪酸誘導体を、治療上有効量投与することを含む、医薬組成物。 - ZがC=Oである、請求項１〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
- Bが-CH2-CH2-である、請求項１〜８のいずれかに記載の医薬組成物。
- Lがヒドロキシまたはオキソ、Mが水素またはヒドロキシ、Nが水素、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oである、請求項１〜９のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである、請求項１〜１０のいずれかに記載の医薬組成物。
- 局所投与用の組成物として製剤される、請求項１〜１１のいずれかに記載の医薬組成物。
- 該組成物が、眼の局所投与用の眼科用組成物である、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 該眼科用組成物が点眼剤として製剤される、請求項１３に記載の医薬組成物。
- 該点眼剤が、防腐剤を含まない、滅菌単位用量型として製剤される、請求項１４に記載の医薬組成物。
- かかる眼科用の組成物が実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 式(I):
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、該5員環は少なくとも１つの二重結合を有してよく;
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄により置換されてよい。］
で表される脂肪酸誘導体の、哺乳類対象における眼精疲労を処置するための医薬組成物の製造のための使用。 - 該眼精疲労に関連するまたは伴う、眼痛、眼脂またはかすみ目を処置する、請求項１７に記載の使用。
- 眼精疲労が調節性眼精疲労である、請求項１７に記載の使用。
- 該眼精疲労に関連するまたは伴う、老視、遠視または乱視を処置する、請求項１７に記載の使用。
- 式(I) :
で表される脂肪酸誘導体の、哺乳類対象における調節性障害を処置するための医薬組成物の製造のための使用。 - 該調節障害が老視、遠視または乱視である、請求項２１に記載の使用。
- 式(I) :
で表される脂肪酸誘導体の、哺乳類対象における眼痛を処置するための、医薬組成物の製造のための使用。 - ZがC=Oである、請求項１７〜２３のいずれかに記載の使用。
- Bが-CH2-CH2-である、請求項１７〜２４のいずれかに記載の使用。
- Lがヒドロキシまたはオキソ、Mが水素またはヒドロキシ、Nが水素、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oである、請求項１７〜２５のいずれかに記載の使用。
- 該脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである、請求項１７〜２６のいずれかに記載の使用。
- 医薬組成物が、局所投与用組成物として製剤される、請求項１７〜２６のいずれかに記載の使用。
- 該組成物が、眼の局所投与のための、眼科用組成物である、請求項２８に記載の使用。
- かかる眼科用組成物が、点眼剤として製剤される、請求項２９に記載の使用。
- 該点眼剤が、防腐剤を含まない、滅菌単位用量型として製剤される、請求項３０に記載の使用。
- かかる眼科用組成物が、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない、請求項３１に記載の使用。
- 哺乳類対象の眼精疲労の処置における、有効量の、式(I):
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、該5員環は少なくとも１つの二重結合を有してよく;
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄により置換されてよい。］
で表される、脂肪酸誘導体の使用。 - 該眼精疲労に関連するまたは伴う、眼痛、眼脂、またはかすみ目を処置する、請求項３３に記載の使用。
- 眼精疲労が調節性眼精疲労である、請求項３４に記載の使用。
- 該眼精疲労に関連するまたは伴う、老視、遠視または乱視を処置する、請求項３３に記載の使用。
- 哺乳類対象の調節障害の処置における、有効量の、式(I) :
で表される、脂肪酸誘導体の使用。 - 該調節障害が老視、遠視または乱視である、請求項３７に記載の使用。
- 哺乳類対象の眼痛の処置における、有効量の、式(I) :
で表される、脂肪酸誘導体の使用。 - ZがC=Oである、請求項３３〜３９のいずれかに記載の使用。
- Bが-CH2-CH2-である、請求項３３〜４０のいずれかに記載の使用。
- Lがヒドロキシまたはオキソ、Mが水素またはヒドロキシ、Nが水素、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oである、請求項３３〜４１のいずれかに記載の使用。
- 該脂肪酸誘導体がイソプロピルウノプロストンである、請求項３３〜４２のいずれかに記載の使用。
- 該脂肪酸誘導体が、局所投与用組成物として製剤される、請求項３３〜４３のいずれかに記載の使用。
- 該組成物が、眼の局所投与のための眼科用組成物である、請求項４４に記載の使用。
- 該眼科用組成物が、点眼剤として製剤される、請求項４５に記載の使用。
- 該点眼剤が、防腐剤を含まない、滅菌単位用量型として製剤される、請求項４６に記載の使用。
- 該眼科用組成物が、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない、請求項４７に記載の使用。
- 哺乳類対象における眼精疲労の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の、式(I):
L、MおよびNは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、低級アルカノイルオキシまたはオキソであり、ここでLおよびMの少なくとも１つは水素以外の基であり、該5員環は少なくとも１つの二重結合を有してよく;
Aは、-CH3または-CH2OH、-COCH2OH、-COOHまたはそれらの官能性誘導体であり；
Bは、単結合、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-C≡C-CH2-または-CH2-C≡C-であり；
Zは、
R4およびR5は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシまたはヒドロキシ(低級)アルキルであり、R4およびR5が同時にヒドロキシおよび低級アルコキシであることはなく；
R1は、非置換、またはハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基により置換された、二価の飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素中の少なくとも１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄により置換されてよく；そして
Raは、非置換、またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基によって置換された、飽和または不飽和の低級または中級の脂肪族炭化水素残基；低級アルコキシ；低級アルカノイルオキシ；シクロ(低級)アルキル；シクロ(低級)アルキルオキシ；アリール；アリールオキシ；複素環基；複素環オキシ基であり、該脂肪族炭化水素の炭素原子の少なくとも１つは酸素、窒素または硫黄により置換されてよい。］
で表される、脂肪酸誘導体を投与することを含む、方法。 - 該眼精疲労に関連する、または伴う、眼痛、眼脂またはかすみ目を処置する、請求項４９に記載の方法。
- 該眼精疲労が調節性眼精疲労である、請求項４９に記載の方法。
- 該眼精疲労に関連する、または伴う、老視、遠視または乱視を処置する、請求項４９に記載の方法。
- 哺乳類対象における、調節障害の処置方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の、式(I)
で表される、脂肪酸誘導体を投与することを含む、方法。 - 該調節障害が老視、遠視または乱視である、請求項５３に記載の方法。
- 哺乳類対象における眼痛を処置する方法であって、かかる処置を必要としている対象に、有効量の、式(I) :
で表される、脂肪酸誘導体を投与することを含む、方法。 - ZがC=Oである、請求項４９〜５５のいずれかに記載の方法。
- Bが-CH2-CH2-である、請求項４９〜５６のいずれかに記載の方法。
- Lがヒドロキシまたはオキソ、Mが水素またはヒドロキシ、Nが水素、Bが-CH2-CH2-であり、ZがC=Oである、請求項４９〜５７のいずれかに記載の使用。
- 該脂肪酸誘導体が、イソプロピルウノプロストンである、請求項４９〜５８のいずれかに記載の方法。
- 該脂肪酸誘導体が、局所投与用の組成物として製剤される、請求項４９〜５９のいずれかに記載の方法。
- 該組成物が、眼の局所投与用の眼科用組成物である、請求項６０に記載の方法。
- 該眼科用組成物が、点眼剤として製剤される、請求項６１に記載の方法。
- 該点眼剤が、防腐剤を含まない、滅菌単位用量型として製剤される、請求項６２に記載の方法。
- 該眼科用組成物が、実質的に塩化ベンザルコニウムを含まない、請求項６３に記載の方法。
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