JPH07100655B2

JPH07100655B2 - 白内障処置剤

Info

Publication number: JPH07100655B2
Application number: JP9820291A
Authority: JP
Inventors: 隆司上野
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1990-04-04
Filing date: 1991-04-02
Publication date: 1995-11-01
Anticipated expiration: 2010-11-01
Also published as: JPH04253909A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、１５−ケト−プロス
タグランジン化合物の白内障処置における新用途に関す
るものである。

【従来の技術】

【０００２】プロスタグランジン類(以後プロスタグ
ランジンはＰＧとして示す)はひとおよび他の哺乳類の
組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性を示
す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰＧ類
は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有す
る。

【化１】一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持ってい
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類およびＰＧＪ類に分類され、さ
らに鎖部分が、不飽和結合および酸化の存在および不存
在によっても下付１．．．１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ下付２．．．５,６−および１３,１４−ジ−不飽和−１
５−ＯＨ下付３．．．５,６−、１３,１４−および１７,１８−
トリ不飽和−１５−ＯＨとして、分類される。さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基
の配置によってα(水酸基がアルファー配置である)およ
びβ(水酸基がベータ配置である)に分類される。

【０００３】天然ＰＧＥ₁、ＰＧＥ₂およびＰＧＥ₃は血
管拡張、血圧降下、胃液分泌減少、腸管運動亢進、子宮
収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性をもつことが
知られている。また、天然ＰＧＦ₁α、ＰＧＦ₂αおよび
ＰＧＦ₃αは血圧上昇、血管収縮、腸管運動亢進性、子
宮収縮、黄体退行および気管収縮活性を有することが知
られている。また、幾つかの１５−ケト(すなわち、水
酸基の代わりに１５位にオキソ基を持つ)ＰＧ類および
１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧは、天然ＰＧ
の代謝中に酵素の作用によって自然に産生される物質と
して知られている[アクタ・フィジオロジカ・スカンジ
ナビカ(Ａcta Ｐhysiologica Ｓcandinavica)、６６
巻、５０９頁、１９６６年]。さらに、１５−ケト−Ｐ
ＧＦ₂αは抗妊娠活性を持つことも報告されている。ま
た、１５−ケト−ＰＧＥ類は下剤として使用し得ること
が、ヨーロッパ特許出願公開第０３１０３０５号に記載
されている。しかしながら、１５−ケト−ＰＧ類が白内
障に有効であることは知られていない。

【０００４】

【発明の構成】この発明者は、１５−ケト−ＰＧ化合物
の生物活性について研究の結果、これらを白内障処置剤
として使用し得ることを見出してこの発明を完成したの
である。すなわち、この発明は、１５−ケト−プロスタ
グランジン化合物を有効成分とする、白内障処置剤を提
供するものである。白内障は水晶体の混濁を特徴とする
疾患であるが、この発明において、白内障とは、水晶体
の散乱光強度の増加、水晶体の着色、核の硬化などとし
て観察されるような前白内障期を包含する。この発明の
処置剤は原因の如何を問わずあらゆる白内障の処置、特
に予防すなわち発症の防止に用いることができる。この
ような白内障には、例えば老人性白内障、外傷性白内
障、栄養性白内障、糖尿病性白内障、薬物中毒による白
内障、放射線による白内障等が含まれている。

【０００５】この発明において、「処置」の語は、予防、
治療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含めたあらゆ
る疾患の管理を包含する。「１５−ケト−プロスタグラ
ンジン化合物」は、以下１５−ケト−ＰＧ化合物と略称
するが、いずれも１３および１４位の間の２重結合の存
在または不存在に関係なくプロスタン酸骨格の１５位に
水酸基の代わりにオキソ基を持つあらゆるプロスタグラ
ンジン誘導体を含む。この発明の１５−ケト−ＰＧ化合
物類の命名に際しては式(Ａ)に示したプロスタン酸の番
号を用いる。前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のもので
あるが、本発明では炭素数がこれによって限定されるも
のではない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカ
ルボン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖
上の炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２
０までをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少
する場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加す
る場合２位にカルボキシル基(１位)に代わる置換基がつ
いたものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減
少する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上
で増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基とし
て命名する。また、立体配置に関しては、特にことわり
のないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うも
のとする。従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１
５−ケト−ＰＧ化合物を１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
Ｇ類と命名する、また、α鎖に９個の炭素原子を有する
１５−ケト−ＰＧ化合物を２−デカルボキシ−２−（２
−カルボキシエチル）−１５−ケト−ＰＧ類と命名す
る。上記式は最も典型的な配位である特定配置を示す
が、この明細書において、特にことわらない限り化合物
は上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ、ＰＧＥあ
るいはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９位および
／または１１位に水酸基を持つ化合物を指すが、この発
明の１５−ケト−プロスタグランジン化合物は９位およ
び／または１１位に他の基を有する化合物類まで拡張し
て包含する。上記化合物類は９−デヒドロキシ−９−置
換あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換化合物類と
称する。

【０００６】前述のように、本明細書では１５−ケト−
ＰＧ化合物の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。
これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フルオロ−
ＰＧＥ₂は(Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキ
シ−２−[(４Ｒ,Ｓ)−フルオロ−３−オキソ−１−オク
チル]−５−オキソ−シクロペンチル}−ヘプト−５−エ
ン酸;１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
−１１−デヒドロキシ１１Ｒ−メチル−ＰＧＥ₂メチル
エステルはメチル７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ)−３−メチ
ル−２−[３−オキソ−１−デシル]−５−オキソシクロ
ペンチル}−ヘプト−５−エノエート;１３,１４−ジヒ
ドロ−６,１５−ジケト−１９−メチル−ＰＧＥ₂エチル
エステルはエチル７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｓ)−３−ヒド
ロキシ−２−(７−メチル−３−オキソ−１−オクチル)
−５−オキソ−シクロペンチル}−６−オキソヘプタノ
エートである。１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２
０−エチル−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステルはイソプ
ロピル(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジ
ヒドロ−２−{３−オキソ−１−デシル}シクロペンチ
ル]−ヘプト−５−エノエートであり;１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−２０−メチル−ＰＧＦ₂αメチルエ
ステルはメチル (Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−
３,５−ジヒドロキシ−２−{３−オキソ−１−ノニル}
−シクロペンチル}−ヘプト−５−エノエートである。

【０００７】本発明において用いられる１５−ケト−Ｐ
Ｇ化合物類は１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有す
るあらゆるＰＧの誘導体類であり得、これらは飽和体で
もよく、さらに１３−１４位に二重結合(１５−ケト−
ＰＧタイプ１化合物類)、１３−１４位と５−６位に二
重結合(１５−ケト−ＰＧタイプ２化合物)、または１３
−１４位、５−６位および１７−１８位に二重結合(１
５−ケト−ＰＧタイプ３化合物)を有し得る。また、１
３,１４−ジヒドロ体も含まれる。本発明に用い得る代
表的な例は、１５−ケト−ＰＧＡ、１５−ケト−ＰＧ
Ｄ、１５−ケト−ＰＧＥ、１５−ケト−ＰＧＦ、１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＡ、１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−ＰＧＤ、１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−ＰＧＥ、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−ＰＧＦ並びにそれらの置換体およびそれらの誘導体
である。

【０００８】置換体または誘導体の例は、上記１５−ケ
ト−ＰＧ類のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化さ
れた化合物、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素
結合が２重結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合
を有する化合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、
１９位および／または２０位の炭素に置換基を有する化
合物、１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒ
ドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。こ
の発明において３位、１７位および／または１９位の炭
素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４
のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があ
げられる。１６位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげ
られる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふ
っ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原子に結
合する置換基としては、Ｃ_1-4アルキルのような飽和ま
たは不飽和の低級アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシのよう
な低級アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル
のような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原
子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲンを含
む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニル基を
形成するオキソ基を含む。１１位の炭素原子にヒドロキ
シ基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキル置
換基を有する場合のこれらの基の立体配置はα,βまた
はそれらの混合物であってもかまわない。さらに、上
記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖
末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置
換基を有するものであってもよい。特に好ましい化合物
は、１６位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低
級アルキル基を有する化合物、塩素、ふっ素などのハロ
ゲン原子を有する化合物、１７位の炭素に塩素、ふっ素
などのハロゲンを有する化合物、１９位の炭素に例えば
メチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合
物、５位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲンを有する
化合物、６位の炭素にオキソ基を有する化合物、２０位
の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル
基を有する化合物であり、また、１６位の炭素以後のア
ルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハロゲン化アル
キル基等の置換基を有することもあるフェニル基あるい
はフェノキシ基が１６位の炭素原子に結合した化合物で
ある。

【０００９】この発明に使用される好ましい化合物は式
（Ｉ）

【化２】 [式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキル、またはオキソ
(但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以外の
基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有して
いてもよい)、Ｚは水素またはハロゲン、Ａは−ＣＨ₂Ｏ
Ｈ、−ＣＯＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘
導体、Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡
Ｃ−、Ｒ₁は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリ
ールで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級
脂肪族炭化水素残基、Ｒ₂は非置換またはオキソ、ヒドロ
キシ、ハロゲン、低級アルコキシ、低級アルカノイルオ
キシ、低級シクロアルキル、アリールまたはアリールオ
キシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族
炭化水素残基である]を有する。

【００１０】上記式の化合物のうち好ましい化合物の一
群としては一般式（II）

【化３】 [式中、ＬおよびＭは水素、ヒドロキシ、低級アルキ
ル、ヒドロキシ(低級)アルキル、またはオキソ(但し、
ＬおよびＭの基の内少なくとも１つは水素以外の基であ
り、５員環は少なくとも１つの２重結合を有してしても
よい)、Ｑ₁およびＱ₂は水素、ハロゲンまたは低級アル
キル、Ｄは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡
Ｃ−または−ＣＯ−ＣＨ₂−、Ｅは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ま
たは−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｗは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、
−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−または−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ
ａは水素原子、低級アルキル基、低級シクロアルキル
基、単環性アリール基、単環性アリール低級アルキル基
または単環性アロイル低級アルキル基、Ｒｂは単結合ま
たは低級アルキレン基、Ｒｃは非置換もしくはハロゲン
置換低級アルキル基、非置換もしくは低級アルキル置換
低級シクロアルキル基、非置換またはハロゲンもしくは
ハロ低級アルキルで置換された単環性アリール基、非置
換またはハロゲンもしくはハロ低級アルキルで置換され
た単環性アリールオキシ基を意味する]で示される化合
物またはＲａが水素の場合その塩類を提供するものであ
る。

【００１１】上式中、Ｒ₁およびＲ₂における「不飽和]の
語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少な
くとも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３
重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味す
る。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不
飽和は若い方の位置番号を表示することにより示し、連
続しない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示
して示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５
位の２重結合または３重結合である。Ｄにおける基−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−はシス結合を有するのが好ましく、Ｅにおけ
る基−ＣＨ＝ＣＨ−はトランス結合を有するのが好まし
い。

【００１２】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数
１〜１４の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１
〜３のものが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好
ましくはＲ₁の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ₂
の場合炭素数６〜１２の炭化水素である。「ハロゲン」の
語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜
６を有する基を包含するものである。「低級アルキル」の
語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化
水素基、単環性アリール低級アルキル基、単環性アロイ
ル低級アルキル基またはハロ低級アルキル基を包含し、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよびヘキシル
を含む。「低級アルキレン基」の語は、上記のような低級
アルキル基から水素を１個除いて得られる基であり、例
えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレ
ン、２−メチルテトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン等を含む。「低級アルコキシ」の語は、低級ア
ルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フェニ
ルを意味する。「ハロ低級アルキル基」の語は、少なくと
も１個、好ましくは１−３個の上記のようなハロゲンを
有する上記のような低級アルキル基を包含し、例えばク
ロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、トリフル
オロメチル、１,２−ジクロロエチル、１,２,２−トリ
クロロエチル、クロロプロピル、クロロブチル、クロロ
ペンチル、クロロヘキシル等を含む。「ヒドロキシ(低
級)アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で
置換された上記のようなアルキルを意味し、例えばヒド
ロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
エチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルであ
る。「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−
(ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが酸化
されて生じるアシル、例えばアセチル)で示される基を
意味する。「低級シクロアルキル基」の語は、炭素原子３
個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生
ずる基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。「アリール」の
語は、置換されていてもよい芳香性炭素環または複素環
基(好ましくは単環性の基)を包含し、例えばフェニル、
トリル、キシリルおよびチエニルを含む。置換基として
は、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基(ここで、
ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含
まれる。「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−(ここで、
Ａrは上記のようなアリール基)で示される基を意味す
る。「単環性アリール基」の語は、低級アルキル置換基を
有するか有しないフェニル基を包含し、例えばフェニ
ル、トリル、キシリル、クメニル等を含む。「単環性ア
リール低級アルキル基」の語は、上記のような単環性ア
リール基と低級アルキル基が結合して生ずる基であり、
例えばベンジル、フェネチル、トリルメチル等を含む。
「単環性アロイル低級アルキル基」の語は、低級アルキ
ル置換基を有する有しないベンゾイル基のような単環性
アロイル基が上記のような低級アルキル基と結合して生
ずる基であり、例えばフェナシル（ベンゾイルメチ
ル）、トリルメチル、キシリルメチル等を含む。「単環
性アリールオキシ基」の語は、上記のような単環性アリ
ール基が酸素原子(−Ｏ−)と結合して生ずる基であり、
例えばフェノキシ、トリルオキシ、キシリルオキシ、ク
メニルオキシ等を含む。

【００１３】Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、
エステルおよびアミド類を含む。適当な「医薬上許容し
得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩
基との塩、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリ
ウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネ
シウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例え
ばアミン塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン塩、
シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジ
ン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス
(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノ
エタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェ
イン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リ
ジン塩等)テトラアルキルアンモニウム塩等があげられ
る。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から
常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、
ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、
ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)ア
ルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエ
ステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエ
ステル、トシルエステル、t−ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエ
ステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール
(低級)アルキルエステルがあげられる。アミドとして
は、メチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド等の
モノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリド、トルイ
ジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エ
チルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のア
ルキルもしくはアリールスルホニルアミド等があげられ
る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣ
Ｈ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、
−ＣＯＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である。

【００１４】上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖
の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様か
または異なっていてもよい。しかしながら、この発明
は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置を有
する化合物の混合物も包含する。この発明の典型的な化
合物類の例は、１５−ケト−ＰＧ類、１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−ＰＧ類および６−オキソ誘導体、△
²−誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、６−ケト誘導体、
５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、５,５−ジフルオロ誘導体、
１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,１６−ジメチル誘導
体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１６,１６−ジフルオ
ロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−フルオ
ロ誘導体、１７,１７−ジフルオロ誘導体、１９−メチ
ル誘導体、２０−メチル誘導体、２０−エチル誘導体、
１９−デスメチル誘導体、２−デカルボキシ−２−（２
−カルボキシエチル）誘導体および１６−デブチル−１
６−フェノキシ誘導体である。この発明で用いる１５−
ケト−ＰＧＥ化合物において、１３,１４位が飽和して
いる場合に１１位のヒドロキシと１５位のケト間のヘミ
アセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生
ずる場合がある。このような互変異性体が存在する場
合、両異性体の存在比率は他の部分の構造または置換基
の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧
倒的に存在することもあるが、この発明においてはこれ
ら両者を含むものとし、このような異性体の存在の有無
にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化
合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであっ
てヘミアセタール型の化合物を排除しようとするもので
はない。この発明においては、個々の互変異性体、その
混合物または光学異性体、その混合物、ラセミ体、その
他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用すること
が可能である。

【００１５】この発明に使用する化合物のあるものは、
特開昭６４−５２７５３号、特開平１−１０４０４０
号、特開平１−１５１５１９号、特願平３−２９３１０
号等に記載の方法によって製造し得る。別法として、こ
れらの化合物は、ここで記述したのと同様の方法または
既知方法によって製造し得る。

【００１６】上記１５−ケト−ＰＧ化合物は、白内障処
置剤として有用である。この発明で用いる化合物は動物
およびヒト用の薬剤として使用することができ、通常、
全身的あるいは局所的に点眼、経口、静脈注射(点滴を
含む)、皮下注射、直腸内投与などの方法で使用され
る。投与量は動物またはひと等のような対象の種類、年
令、体重、処置されるべき症状、所望の治療効果、投与
方法、処置期間等により変化するが、通常局所投与の場
合０．０１〜１００μｇ／眼の投与量または１日２から
４分割用量または持続形態で全身投与する場合０.００
１〜５００ｍｇ／ｋｇの投与量で通常十分な効果がえら
れる。

【００１７】この発明による点眼剤としては、点眼液ま
たは眼軟膏等が含まれる。点眼液は、有効成分を無菌の
水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかま
たは用時溶解用に組合せて作られる。眼軟膏は、基剤に
有効成分を混合して作られる。この発明による経口投与
のための固体組成物としては、錠剤、トローチ、舌下
錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。この
ような固体組成物においては１つまたはそれ以上の活性
物質が、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えば、乳
糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微晶性セルロース、でんぷん、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や
繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α,βま
たはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチ
ル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキス
トリン、グリコシル−,マルトシルーシクロデキストリ
ン等の分枝シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキ
ストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトー
ル、りん脂質のような安定剤を含んでいてもよい。上記
シクロデキストリン類を用いた場合はシクロデキストリ
ン類と包接化合物を形成して安定性が増大する場合があ
る。また、りん脂質を用いたリポソーム化することによ
り安定性が増大する場合がある。錠剤または丸剤は必要
により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートな
どの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆しても
よいし、また、２以上の層で被覆してもよい。更にゼラ
チンのような崩壊され得る物質のカプセル剤としてもよ
い。速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。
基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。経
口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸濁
剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一般的
に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノー
ル等を含んでいてもよい。この組成物は不活性な希釈剤
以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味
剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

【００１８】経口投与のためのその他の組成物として
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この
発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水
性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性
の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、
生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。非水性の液
剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾
過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。別の形態は坐薬または腟坐薬で
ある。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤
に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度
を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させ
てもよい。この発明はまた、処置すべき対象にこの発明
の処置剤を投与することからなる、白内障の処置法を提
供するものである。

【００１９】

【実施例】以下、この発明を合成例、製剤例および試験
例によりさらに詳細に説明するが、これらはこの発明を
限定するものではない。合成例１１６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ₁メチルエステル(１２)の合成法１−１) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ヒドロキシメチ
ル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシ
クロ[３.３.０]オクタン−３−オン(２)の合成市販の(−)コーリーラクトン(１)(ＴＨＰ保護体)(３７.
９ｇ)のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラブチル
アンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ、３０
０ｍｌ)を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧
下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーに
供したところ、表題化合物(２)が得られた。収量：２１.７０ｇ(８２.８％) １−２) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{(Ｅ)−４,４−
ジフルオロ−５−オキソ−２−オクテニル}−７−テト
ラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.
０]オクタン−３−オン(４)の合成アルゴン雰囲気下、−７８℃で、塩化オキザリルの塩化
メチレン溶液(２.０Ｍ、４５.５ｍｌ)を塩化メチレンに
溶解し、ジメチルスルホキシド(１２.９ｍｌ)を滴下
し、１０分攪拌した。これに(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−
６−ヒドロキシメチル−７−テトラヒドロピラニルオキ
シ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−オン
(２)(１１.６５ｇ)の塩化メチレン溶液を滴下し、３０
分攪拌し、トリエチルアミン(５６ｍｌ)を滴下しさらに
１時間攪拌した。反応液を常法に従って処理し、粗生成
物としてアルデヒド体(３)を得た。アルゴン雰囲気下、
タリウムエトキシド(３.２６ｍｌ)の塩化メチレン溶液
に３,３−ジフルオロ−２−オキソヘプチルホスホン酸
ジメチル(１１.９ｇ)を加え１時間攪拌した。０℃に冷
却し、上で調製したアルデヒド(３)の塩化メチレン溶液
を加え、室温で１４時間攪拌した。反応液に酢酸、セラ
イト、飽和ヨウ化カリウム水を加え、濾過した。濾液を
常法により処理し、得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフィーに供したところ表題化合物(４)が得られた。収量:７.７８７ｇ(４４.３％)

【００２０】１−３) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
(４,４−ジフルオロ−５−オキソオクチル)−７−テト
ラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.
０]オクタン−３−オン(５)の合成 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{(Ｅ)−４,４−ジフルオ
ロ−５−オキソ−２−オクテニル}−７−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−３−オン(４)(５.５７ｇ)の酢酸エチル溶液に、５
％パラジウム−炭素(触媒量)を加え、水素雰囲気下、室
温で７時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧下濃
縮し、粗生成物として表題化合物(５)を得た。収量:５.４８ｇ(９７.８％) １−４) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{４,４−ジフル
オロ−５(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル}−７−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オ
クタン−３−オン(６)の合成 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(４,４−ジフルオロ−５
−オキソオクチル)−７−テトラヒドロピラニルオキシ
−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−オン
(５)(５.４８ｇ)のメタノール溶液に、０℃で水素化ホ
ウ素ナトリウム(０.８００ｇ)を加え、１０分攪拌し
た。反応物を常法により処理し、得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィーに供したところ表題化合物(６)
が得られた。収量:５.４６ｇ(９９.５％)

【００２１】１−５) １６,１６−ジフルオロ−１３,
１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ＰＧＦ₂αメチルエステル(９)の合成アルゴン雰囲気下、(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−{４,
４−ジヒドロ−５(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル}−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.
３.０]オクタン−３−オン(６)(２.５７９ｇ)のトルエ
ン溶液を−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウム
ヒドリドのトルエン溶液(１.５Ｍ、９.６ｍｌ)を滴下
し、３０分攪拌した。反応液にメタノール、飽和ロッシ
ェル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物と
して、ラクトール体(７)を得た。アルゴン雰囲気下、臭
化４−カルボキシブチルトリフェニルホスフィン(１１.
７２ｇ)のテトラヒドロフラン懸濁液に、カリウムt−ブ
トキシドのテトラヒドロフラン溶液(１.０Ｍ,５２.８４
ｍｌ)を滴下し、２０分攪拌した。この液を０℃に冷却
し、上で調製したラクトール体(７)のテトラヒドロフラ
ン溶液を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液を常法
により処理し、粗生成物としてカルボン酸体(８)を得
た。アルゴン雰囲気下、カルボン酸体(８)のアセトニト
リル溶液に、１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデ
セ−７−エン(ＤＢＵ)(４.０ｍｌ)およびヨウ化メチル
(１.７ｍｌ)を加え、６０℃で３時間攪拌した。常法の
処理により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ーに供したところ、表題化合物(９)が得られた。収量:
２.７３７ｇ(８４.５％) １−６) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−
ＰＧＥ₂メチルエステル(１０)の合成アルゴン雰囲気下、無水クロム酸(１６.１８ｇ)、ビリ
ジン(２６.２ｍｌ)から常法により調製したコリンズ試
薬の塩化メチレン溶液に、−２０℃で、１６,１６−ジ
フルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１１−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−ＰＧＦ₂αメチルエステル(９)(２.６
４６ｇ)の塩化メチレン溶液を加え、２時間攪拌した。
−５℃に昇温してさらに９時間攪拌した。反応液に、エ
ーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した。濾液を
減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供したとこ
ろ、表題化合物(１０)が得られた。収量:１.８９０ｇ(６４.４％)

【００２２】１−７) １６,１６−ジフルオロ−１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂メチルエステル
(１１)の合成１６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−１１−テトラヒドロピラニルオキシ−ＰＧＥ₂メ
チルエステル(１０)(２.８０９ｇ)を酢酸、水、テトラ
ヒドロフランの３:１:１混合溶媒に溶解し、６０℃で５
時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムクロマト
グラフィーに供したところ、表題化合物(１１)が得られ
た。収量:１.７５５ｇ(７５.５％) １−８) １６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−ＰＧＥ₁メチルエステル(１１)の合成１６,１６−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−ＰＧＥ₂メチルエステル(１１)(１.７５５ｇ)の酢
酸エチル溶液に５％パラジウム−炭素(触媒量)を加え、
水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液を濾過
し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに
供したところ、表題化合物(１１)が得られた。収量:１.６５５ｇ(９３.８％)¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ０.８７(３Ｈ,t,Ｊ＝７Ｈz)、
１.１５〜２.０５(２３Ｈ,ｍ)、２.１１〜２.３０(３
Ｈ,ｍ)、２.５０(１Ｈ,dd,Ｊ＝７.５および１７Ｈz)、
３.１０〜３.２０(１Ｈ,br)、３.７１(３Ｈ,s)、４.０
５〜４.２０(１Ｈ,ｍ)。Ｍass(Ｄ１−Ｅ１)ｍ／z４０４
(Ｍ⁺)、３５５(Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ−ＣＨ₃Ｏ)、２９７(Ｍ⁺−Ｃ
₅Ｈ₉Ｆ₂)。

【００２３】合成例２２０−エチル−２−デカルボキシ−２−（２−カルボキ
シエチル）−１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｆ₂αイソプロピルエステル［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)−９
−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ
−２−(３−オキソデシル)シクロペンチル］−７−ノネ
ン酸イソプロピルエステル］(１６)の製造２−１）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(３,３−エチレンジオキシデシル)−５−ヒドロキシ−
３−(テトラピラニルオキシ)シクロペンチル］−７−ノ
ネン酸(１４) アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム(６０％,０.４２
２g)をヘキサンで洗浄し、これにジメチルスルホキシド
(ＤＭＳＯ、１０ml)を加え６０℃に３時間保った。室温
とした後、６−カルボキシヘキシルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド(２.４９g)を加え３０分間撹拌した。
（１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ）−６−（３−エチレンジオキ
シオクチル）−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−
オキサビシクロ［３.３.０］オクタン−３−オン(１３)
のＤＭＳＯ(１１ml)溶液を加え、室温で２時間、４５℃
で１時間撹拌後、氷水に注いだ。常法処理により、標題
化合物(１４)を得た。収量 : １.６８g ２−２）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(３,３−エチレンジオキシデシル)−５−ヒドロキシ−
３−(テトラピラニルオキシ)シクロペンチル］−７−ノ
ネン酸イソプロピルエステル(１６) 化合物(１４)(１.６８g)をアセトニトリル(１５ml)中、
１,８−ジアザビシクロ［５.４.０］−７−ウンデセン
（ＤＢＵ、０.７８ml)及びよう化イソプロピル(０.３５
ml)とを用いて常法によりエステル化し、標題化合物(１
６)を得た。生成物はシリカゲルカラムで精製した。収量 : ０.９０８g(８８％) ２−３）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−〔(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,
５−ジヒドロキシ−２−(３−オキソデシル)シクロペン
チル〕−７−ノネン酸イソプロピルエステル(１６) 化合物(１５)(０.３０５)gを、酢酸:ＴＨＦ:水(２:１:
１)混合溶媒(６ml)に溶解し、５０℃に１４時間保っ
た。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラムで
精製し標題化合物(１６)を得た。収量 : ０.２１３g(９０％) 化合物(１６)（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｈ、Ｒｂ−Ｒｃ＝ヘキシル、
Ｐ₃＝イソプロピル）ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.８５(t,
３Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),１.２０(d,６Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),１.２
３〜２.６５(m,３４Ｈ),３.８６(m,１Ｈ),４.１６(m,１
Ｈ),４.９９(Ｈept,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),５.３９(m,２Ｈ)

【００２４】合成例３２０−エチル−２−デカルボキシ−２−（２−カルボキ
シエチル）−１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧ
Ｅ₂イソプロピルエステル［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)−９−
(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−５−オキソ
−２−(３−オキソデシル)シクロペンチル］−７−ノネ
ン酸イソプロピルエステル］(１８)の製造３−１）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(３,
３−エチレンジオキシデシル)−５−オキソ−３−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］−７−ノネ
ン酸イソプロピルエステル(１７) ジクロロメタン(５ml)を−７０℃に冷却し、これに２Ｍ
塩化オギザリル(０.４５ml)およびＤＭＳＯ(０.１３ml)
を加え１５分間撹拌した。これに(Ｚ)−９−(１Ｒ)
［(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(３,３−エチレンジオキシデ
シル)−５−ヒドロキシ−３−(テトラピラニルオキシ)
シクロペンチル］−７−ノネン酸イソプロピルエステル
(１５)(０.３５０g)のジクロロメタン(７ml)溶液を滴下
した。これを−５５℃に昇温し１５分間撹拌後、トリエ
チルアミン(０.２５ml)を加え１０℃まで６時間で昇温
した。常温処理して得た粗生成物を、シリカゲルカラム
で精製し、標題化合物(１７)を得た。収量 : ０.３１１g(８９％) ３−２）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒド
ロキシ−５−オキソ−２−(３−オキソデシル)シクロペ
ンチル］−７−ノネン酸イソプロピルエステル(１８) 化合物(１７)(０.３１１g)を酢酸 :ＴＨＦ:１Ｋ(２:１:
１)混合溶媒(５ml)に溶解し、５０℃に３時間保った。
常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラムで精製
し、標題化合物(１８)を得た。収量 : ０.１５６g(６６％) 化合物(１８)（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｈ、Ｒｂ−Ｒｃ＝ヘキシル、
Ｐ₃＝イソプロピル）ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.８６(t,
３Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),１.２０(d,６Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),１.２
３〜２.７５(m,３３Ｈ),４.２０(m,１Ｈ),４.９９(Ｈep
t,１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),５.１５〜５.５０(m,２Ｈ)

【００２５】合成例４２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ₂［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２
Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフルオロ−３−オキソオクチ
ル)−３−ヒドロキシ−５−オキソペンチル］−７−ノ
ネン酸］(２９)の製造原料化合物の製造 (６−カルボキシヘキシル)トリフェニルホスホニウムブ
ロミド(ｅ)７−ブロモヘプタンニトリル(ｃ)(１０.０g)
を４０％臭化水素酸(８０ml)に加え、６時間加熱還流し
た。水で稀釈後、エーテルで抽出した。常法処理により
得た粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、７−ブロモ
ヘプタン酸(ｄ)を得た。収量 : ７.６０g(６９％) ７−ブロモヘプタン酸(ｄ)(７.６０g)とトリフェニルホ
スフィン(１０.０g)とから(６−カルボキシヘキシル)ト
リフェニルホスホニウムブロミド(ｅ)を得た。収量 : １６.０g(９３％) 目的化合物の製造４−１）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(４,４−ジフル
オロ−３−オキソオクテニル)−７−(テトラヒドロピラ
ニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタ
ン−３−オン(２２) 市販の(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(５−ブチルジメチ
ルシリルオキシメチル)−７−(テトラヒドロピラニルオ
キシ)−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３
−オン(１９)から得た(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ヒ
ドロキシメチル−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−
２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−３−オン
（２０)(２７.８g)を、ジクロルメタン(８００ml)中、
塩化オギザリル(２.０Ｍ、１０９.３ml)ＤＳＭＯ(３１.
０ml)及びトリメチルアミン(１５０ml)を用いてスワー
ン酸化し化合物(２１)（Ｐ₁＝テトラヒドロピラニル）
を得た。上記化合物(２１)をジメチル３,３−ジフルオ
ロ−２−オキソヘプチルホスホネート(３０.０g)と、タ
リウムメトキシド(８.２３ml)の存在下ジクロルメタン
中で反応させた。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲ
ルカラムで精製し標題化合物(２２)を得た。収量：２４.４g(５８％) ４−２）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−(４,４−ジフル
オロ−３−オキソオクチル)−７−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−２−オキサビシクロ［３,３,０］オクタン−
３−オン(２３) 上記化合物(２２)(１２.７g)を酢酸エチル(３００ml)
中、５％パラジウム−炭素(触媒量)及び水素ガスを用い
て接触還元し、標題化合物(２３)を得た。収量：(１２.５g)(９９％) ４−３）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−［４,４−ジフル
オロ−３(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシオクチル］−７−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,
０］オクタン−３−オン(２４) 上記化合物(２３)(１２.６g)をメタノール(４００ml)中
０℃において水素化ほう素ナトリウム(１.２５g)で還元
し、標題化合物(２４)を得た。収量 : １２.１g(９５.５％) ４−４）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−［４,４−ジフル
オロ−３(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシオクチル］−７−(テトラ
ヒドロピラニルオキシ)−２−オキサビシクロ［３,３,
０］オクタン−３(Ｒ,Ｓ)−オール(２５) 上記化合物(２４)(１２.１g)をトルエン(５００ml)中、
−７８℃において水素化ジイソブチルアルミニウム
（１.５Ｍ、６５.１ml)で還元し、シリカゲルカラムで
精製して標題化合物(２５)を得た。収量 : １１.１g(９１％) ４−５）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
［４,４−ジフルオロ−(３ＲＳ)−ヒドロキシオクチ
ル］−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオ
キシ)シクロペンチル}−７−ノネン酸フェナシルエステ
ル(２７) 水素化ナトリウム(６０％,１.６３g)をペンタンで洗
い、これにＤＭＳＯ(４０ml)を加え６５〜７０℃に１.
５時間保った。室温とし、カルボキシヘキシルホスホニ
ウムブロミド（ｅ）（９.６１ｇ）を加えてイリドとし
た。これに上記化合物（２５）(２.００g)のＤＭＳＯ
(１５ml)溶液を滴下し、１夜室温に放置した。常法処理
により標題化合物(２６)を得た。収量 : ３.１８(粗生成物) 上記化合物(２６)(０.７９５g)、フェナシルブロミド
(１.０１g)、及びジイソプロピルエチルアミン(０.８９
ml)をアセトニトリル(１０ml)に溶解し、室温に２０分
間、４５℃に３０分間保った。常法処理によりえた粗生
成物をシリカゲルカラムで精製し、標題化合物(２７)を
得た。収量 : ０.６０４g ４−６）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,
４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−５−オキソ−
３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］−
７−ノネン酸フェナシルエステル(２８) 塩化オギザリル(０.５２ml)のジクロロメタン溶液(３０
ml)を−７８℃に冷却し、これにＤＭＳＯ(０.９２ml)を
滴下した。これに上記化合物(２７)(０.６０９g)のジク
ロロメタン溶液(１５ml)を加え、−３０℃〜−２０℃で
１.５時間撹拌した。トリエチルアミン(１.８８ml)を加
え３０分間撹拌した。常法処理により得られた粗生成物
をシリカゲルカラムで精製して標題化合物（２８）を得
た。収量 : ０.５１４g(８５％) ４−７）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,
４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキ
シ−５−オキソシクロペンチル］−７−ノネン酸フェナ
シルエステル(１８) 上記化合物(２８)(０.５１４g)を酢酸：水：ＴＨＦ(４:
２:１)混合溶媒(３０ml)に溶かし、室温で一夜保った。
シリカゲルカラムで精製し、標題化合物(Ｚ)−９−(１
Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフルオロ−３−オ
キソオクチル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペ
ンチル］−７−ノネン酸フェナシルエステル(１８)を得
た。収量 : ０.２７２g(６１％) 化合物（１８）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒｂ−Ｒｃ＝ブチル、
Ｐ₃＝フェナシル）ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９２(t,３
Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、１.２−２.９(m,２７Ｈ)、４.１８
(m,１Ｈ)、５.４（m,２Ｈ）、７.４−８.０（m,５Ｈ）
４−８）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,
４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキ
シ−５−オキソ］−７−ノネン酸(２９)上記化合物(１
８)(０.２７２g)を酢酸(１０ml)に溶解し、室温で亜鉛
(３.５g)を少量ずつ加え２.５時間撹拌した。常法処理
により得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製して
標題化合物（２９）を得た。収量 : ０.１７７g(８１％) 化合物(２９)（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒｂ−Ｒｃ＝ブチル）Ｎ
ＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９３(t,３Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),１.
１５〜２.９５(m,２８Ｈ),４.１９(m,１Ｈ),５.３６(m,
１Ｈ)

【００２６】合成例５２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ₁イソプロピル［ＩＵＰＡＣ名：９−(１Ｒ)
−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジフロロ−３−オキソ
オクチル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル］−ノナン酸イソプロピルエステル］(３２)の製造５−１）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
［４,４−ジフルオロ(３ＲＳ)−ヒドロキシオクチル］
−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)
シクロペンチル}−７−ノネン酸イソプロピルエステル
(２７) 実施例３で得た化合物(２６)(０.８０２g)、ＤＢＵ(０.
７６ml)、及びよう化イソプロピル(０.５１ml)をアセト
ニトリル(１５ml)に溶解し、５０℃に１時間保った。更
に化合物(２６)(０.４９２g)を同様にして反応させ、標
題化合物（２７）を得た。収量：０.３１５g(両反応合わせて) ５−２）９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ)−２−［４,４−ジ
フルオロ−(３ＲＳ)−ヒドロキシオクチル］−５−ヒド
ロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペン
チル}−ノナン酸イソプロピルエステル(３０) 上記化合物(２７)(０.３１５g)をエタノール(２０ml)
中、パラジウム−炭素(５％)(０.０８g)及び水素を用い
て接触還元して標題化合物（３０）を得た。収量：０.３０１g(９５％) ５−３）９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジ
フルオロ−３−オキソオクチル)−５−オキソ−３−(テ
トラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル］−ノナン
酸イソプロピルエステル(３１) 塩化オギザリル(０.３４ml)、ＤＭＳＯ(０.６１ml)及び
トリエチルアミン(１.２２ml)を用いジクロロメタン中
で上記化合物(３０)(０.３０１g)をスワーン酸化し標題
化合物(３１)を得た。収量：０.２８８g(９６％) ４−４）９−(１Ｒ)−［(２Ｒ,３Ｒ)−２−(４,４−ジ
フルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキシ−５
−オキソシクロペンチル］−ノナン酸イソプロピルエス
テル(３２) 上記化合物(３１)(０.２８８g)を酢酸：水：ＴＨＦ
(４:２:１)混合溶媒(３０ml)に溶解し、４５℃に３.５
時間保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製して標題化合物（３２）を得た。収量：０.１８４g(７６％) 化合物(３２)（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒｂ−Ｒｃ＝ブチル、Ｐ
₃＝イソプロピル）ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９４(t,３
Ｈ,Ｊ＝６.５Ｈz),１.２４(d,６Ｈ,Ｊ＝６Ｈz),１.２７
〜２.９５(m,３１Ｈ),４.１９(m,１Ｈ),５.０２(Ｈept,
１Ｈ,Ｊ＝６Ｈz)式（Ｉ）においてＹが−ＣＯ−ＣＨ₂−
の化合物およびＹが−Ｃ≡Ｃ−の化合物は、次のように
して製造することができる。

【００２７】合成例６２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−ＰＧＦ₁αイソ
プロピルエステルの製造合成例２で得た化合物（１５）を無水テトラヒドロフラ
ンと無水塩化メチレンに溶解し、０℃で少過剰量のＮ−
ブロモスクシンイミドを加え５分間撹拌する。常法によ
り後処理して得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー
で精製して化合物（３３）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｈ、Ｒｂ−Ｒｃ
＝ブチル、Ｐ₁＝テトラヒドロピラニル、Ｐ₂＝エチレ
ン、Ｐ₃＝イソプロピル）を得る。これを無水トルエン
に溶解し、ＤＢＵを加え４０℃で一夜撹拌する。氷冷
後、１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、１０分間撹拌後酢酸エ
チルで抽出する。常法により後処理して得た粗生成物を
カラムクロマトグラフィーで精製して化合物（３４）
（記号の意味は前と同じ）を得る。これを合成例２の工
程２−３）と同様に脱保護して標題化合物を得る。

【００２８】合成例７２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−
５,６−デヒドロ−１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
ＰＧＥ₂メチルエステルの製造８−メトキシ−３,３−エチレンジオキシ−１−ヨード
オクタン（特開昭６４−５２７５３号）のエーテル溶液
に−７８℃で第３級ブチルリチウムを３０分間で滴下
し、３時間撹拌する。これに、−７８℃に冷却したよう
化第１銅およびトリブチルホスフィンのエーテル溶液を
一度に加え、２０分間撹拌して錯体（ａ）とする。さら
に、４Ｒ−第３級ブチルジメチルシリルオキシ−２−シ
クロペンテン−１−オン（３５）のテトラヒドロフラン
溶液を９５分間で滴下し、１５分間撹拌後−３０℃の冷
却浴に移す。８−メトキシカルボニル−１−ヨードオク
チン（ｂ）のＨＭＰＡ溶液を加え、４.５時間撹拌す
る。さらに室温で１２時間撹拌後飽和塩化アンモニウム
水溶液に注ぎ有機層を分取する。常法により後処理して
得た粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、化合物
（３６）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｈ、Ｒｂ−Ｒｃ＝ブチル、Ｐ₃＝
メチル、Ｐ₅＝第３級ブチルジメチルシリル）を得る。
これを常法により脱保護して標題化合物を得る。

【００２９】合成例８２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル−１
３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１５−ケ
ト−ＰＧＦ₂αメチルエステル）［ＩＵＰＡＣ名：(Ｚ)
−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(４,４−ジフ
ルオロ−３−オキソオクチル)−３,５−ジヒドロキシシ
ロクペンチル]−７−ノネン酸メチルエステル］(４４)
の製造８−１）(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[３(Ｒ,Ｓ)−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−４,４−ジフルオロオク
チル]−７−(テトラヒドロピラニルオキシ)−２−オキ
サビシクロ[３.３.０]オクタン−３(Ｒ,Ｓ)−オール(３
８) 化合物(２４)（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｐ₁＝テトラヒドロピラ
ニル、Ｒｂ−Ｒｃ＝ブチル）(１.２６g)を、ＤＭＦ(１
５ｍｌ)中、イミダゾール(２.６３g)、及び塩化ｔ−ブ
チルジメチルシラン(２.９１g)を用いシリルエーテル
(３７)とした。収量：１.４３g(８８％) 得られたシリルエーテル(３７)(１．４３g)を、水素化
ジイソブチルアルミニウムを用い常法で還元し、標題化
合物(３８)とした。収量：１.４７g(１００％) ８−２）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[３(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４,４−
ジフルオロオクチル]−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒ
ドロピラニルオキシ)シロクペンチル}−７−ノネン酸メ
チルエステル(４０) 水素化ナトリウム(６０％、０.９３４g)、ＤＭＳＯ(２
５ｍｌ)及び(６−カルボキシヘキシル)トリフェニルホ
スホニウムブロミド(５.５０g)から、常法によりイリド
を得た。これに上記化合物(３８)のエーテル溶液(８ｍ
ｌ)を加え２時間室温で攪拌した。常法処理後に得たカ
ルボン酸(３９)をジアゾメタンで処理した。シリカゲル
カラムで精製し、標題化合物(４０)を得た。収量: ０.４３g(４８％) ８−３）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[３(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−４,４−
ジフルオロオクチル]−３,５−(ジテトラヒドロピラニ
ルオキシ)シクロペンチル}−７−ノネン酸メチルエステ
ル(４１) 上記化合物(４０)(０.４３８g)をジクロルメタン(２５
ｍｌ)中過剰のジヒドロピラン及び触媒量のp−トルエン
スルホン酸を用いてジテトラヒドロピラニルエーテル化
し、標題化合物（４１）とした。シリカゲルカラムで精
製した。収量：０.４９４g(９９％) ８−４）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(t−ブチルジメチルシリルオキシ−３−オキソオクチ
ル)−３,５−(ジテトラヒドロピラニルオキシ)シクロペ
ンチル]−７−ノネン酸メチルエステル(４３) 上記化合物（４１)(０.４９４g)をＴＨＦ(１０ｍｌ)に
溶解し、３ふっ化テトラブチルアンモニウム(１.０Ｍ、
５.６ｍｌ)を加え、室温で一夜放置した。常法処理後、
シリカゲルカラムで精製し脱保護体(４２)を得た。収量：０.２８４g(６８％) 得られた上記化合物(４２)(０.２８４g)をジクロルメタ
ン(１０ｍｌ)中、塩化オギザリル(０.１６５ｍｌ)、Ｄ
ＭＳＯ(０.３ｍｌ)を用いてスワン酸化した。シリカゲ
ルカラム精製し標題化合物(４３)を得た。収量：０.２５１ｇ(８９％) ８−５）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(４,４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３,５−ジ
ヒドロキシシクロペンチル]−７−ノネン酸メチルエス
テル(４４) 上記化合物(４３)(０.２５１ｇ)を酢酸−水−ＴＨＦ
(４:２:１)混合溶媒(３０ｍｌ)に溶解し４５〜５０℃に
３時間保った。常法処理して得た粗生成物をシリカゲル
カラムで精製し、標題化合物(４４)を得た。収量：０.１３７ｇ(７６％) 化合物（４４）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒｂ−Ｒｃ＝ブチル、
Ｐ₃＝メチル）ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９２(t,３Ｈ,Ｊ
＝７.５Ｈz)、１.２−２.９(m,３８Ｈ)、３.６７(s,３
Ｈ)、３.７０（q,１Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz）、４.２５（m,１
Ｈ）、５.４３（m,２Ｈ）

【００３０】合成例９２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ−１５−ケ
ト−ＰＧＥ₁［ＩＵＰＡＣ名：（Ｚ）−９−(１Ｒ)−
[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(４,４−ジフルオロ−３−オ
キソオクチル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペ
ンチル]ノナン酸］(４５)の製造９−１）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−{(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[４,４−ジフルオロ−３(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシオクチル]
−５−ヒドロキシ−３−(テトラヒドロピラニルオキシ)
シクロペンチル}−７−ノネン酸ベンジルエステル(２
７) 化合物(２６)（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｐ₁＝テトラヒドロピラ
ニル、Ｒｂ−Ｒｃ＝ブチル）(１.０９ｇ)を、アセトニ
トリル(２０ｍｌ)に溶解し、ＤＢＵ(２.６ｍｌ)及びベ
ンジルブロミド(２.２ｍｌ)を加えて、４５℃に１時
間、６０℃に一夜保った。常法処理後に得た粗生成物を
シリカゲルカラムで精製し、標題化合物(２７)を得た。収量：０.２１３ｇ９−２）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(４,４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−(テト
ラヒドロピラニルオキシ)−５−オキソシクロペンチル]
−７−ノネン酸ベンジルエステル(２８) 上記化合物(２７)(０.２１３ｇ)を、ジクロルメタン(１
５ｍｌ)中、塩化オギザリル(０.２３ｍｌ)、ＤＭＳＯ
(０.４１ｍｌ)及びトリエチルアミン(０.８１ｍｌ)を用
いてスワン酸化した。シリカゲルカラムで精製し標題化
合物(２８)を得た。収量: ０．１８１ｇ(８６％) ９−３）(Ｚ)−９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(４,４−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒド
ロキシ−５−オキソシクロペンチル]−７−ノネン酸ベ
ンジルエステル(１８) 上記化合物(２８)(０.１８１ｇ)を酢酸−水−ＴＨＦ
(４:２:１)混合溶媒(２５ｍｌ)に溶解し４５℃に３.５
時間保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製し、標題化合物（１８）を得た。収量：０．１４０ｇ(９１％) 化合物（１８）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒｂ−Ｒｃ＝ブチル、
Ｐ₃＝ベンジル）ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９３(t,３Ｈ,
Ｊ＝７.５Ｈz)、１.２−２.８(m,２７Ｈ)、４.２０(m,
１Ｈ)、５.１２（s,２Ｈ）、５.２−５.５（m,２Ｈ）、
７.３５（m,５Ｈ）９−４）９−(１Ｒ)−[(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(４,４
−ジフルオロ−３−オキソオクチル)−３−ヒドロキシ
−５−オキソシクロペンチル]ノナン酸(４５) 上記化合物(１８)(０.１４０ｇ)を酢酸エチル(１５ｍ
ｌ)に溶解し、パラジウム−炭素(５０ｍｇ)及び水素を
用いて接触還元した。触媒を濾別後、濾液を濃縮して得
た生成物をローバーカラム(ＯＤＳ)を用いて精製し、標
題化合物（４５）を得た。収量：０．０７７ｇ(６５％）化合物（４５）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒｂ−Ｒｃ＝ブチル）
ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ：０.９５(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈz)、
１.２−２.８(m,３２Ｈ)、４.２０(m,１Ｈ)

【００３１】合成例１０２０−エチル−２−デカルボキシ−２−（２−カルボキ
シエチル）−１３,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフル
オロ−１５−ケト−ＰＧＥ₁イソプロピルエステル［Ｉ
ＵＰＡＣ名：（Ｚ）−９−（１Ｒ）−［（２Ｒ,３Ｒ）
−２−（４,４−ジフルオロ−３−オキソデシル）−３
−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］−ノネン酸
イソプロピルエステル］（３２）の製造アルキルホスホネートとしてジメチル（３,３−ジフル
オロ−２−オキソノニル）ホスホネートを用いた以外
は、実施例４と同様にして標題化合物（３２）を得た。
化合物（３２）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒｂ−Ｒｃ＝ヘキシ
ル、Ｐ₃＝イソプロピル）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．
９０（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３２（ｄ,６Ｈ,
６Ｈｚ）、１．２５−２．７０（ｍ,３４Ｈ）、３．１
５（ｓ,１Ｈ）、４．２０（ｍ,１Ｈ）、５．００（Ｈep
t,１Ｈ,７．５Ｈｚ）

【００３２】合成例１１２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）−１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−ＰＧＥ₂イソプロピル
エステル［ＩＵＰＡＣ名：（Ｚ）−９−（１Ｒ）−
［（２Ｒ,３Ｒ）−２−（３−オキソペンチル）−３−
ヒドロキシ−５−オキクソシクロペンチル］−ノネン酸
イソプロピルエステル］（１８）の製造アルキルホスホネートとしてジメチル（２−オキソヘプ
チル）ホスホネートを用いた以外は、実施例２と同様に
して標題化合物（１８）を得た。化合物（１８）（Ｑ₁
＝Ｑ₂＝Ｈ、Ｒｂ−Ｒｃ＝ブチル、Ｐ₃＝イソプロピル）
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：０．８９（ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６．
６Ｈｚ）、１．１８（ｄ,６Ｈ,６．２Ｈｚ）、１．１５
−３．０（ｍ,２９Ｈ）、４．０４（ｍ,１Ｈ）、４．９
９（Ｈｅｐｔ．１Ｈ,６．２Ｈｚ）、５．３７（ｍ,２
Ｈ）

【００３３】経路を下記反応式に示す。下記反応式中、
Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃、Ｐ₄、Ｐ₅、Ｐ₆およびＰ₇は保護基、
Ｑ₁、Ｑ₂、ＲｂおよびＲｃは前と同じ意味である。反応式１

【化４】

【化５】反応式２

【化６】反応式３

【化７】反応式４

【化８】

【化９】反応式５

【化１０】反応式６

【化１１】反応式７

【化１２】反応式８

【化１３】反応式９

【化１４】

【化１５】反応式１０

【化１６】

【００３４】製剤例１(注射用粉末) （重量部）１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジフルオロ−ＰＧＥ２１マンニトール５滅菌水０.４上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、ろ過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。製剤例２(注射用溶液) （重量部）１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジメチル−ＰＧＥ２０.２非イオン性界面活性剤２注射用滅菌水９８上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。

【００３５】製剤例３メタノール(１０ｍl)に１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−１６,１６−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ
₂(５０ｍｇ)を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール
(１８．５ｇ)と混合した。混合物をふるい(孔径:３０ｍ
ｍ)に掛け、３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふる
いに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロシ
ル、２００ｇ)と混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプ
セル(１００)に充填した。カプセルは、１カプセル当た
り０．５ｍｇの１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ₂を含有す
る腸溶性カプセルである。

【００３６】製剤例４(経口投与用粉末) （重量部）１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジフルオロ−ＰＧＦ２αメチルエステル５軽量無水けい酸５アビセル２０ラクトース７０上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。製剤例５(ゼラチン軟カプセル) （重量部）１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０− メチル−ＰＧＥ₂メチルエステル１パナセート(Panasate) ８９９上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。

【００３７】製剤例６(腸溶性カプセル) メタノール(１０ｍｌ)に１６−デスブチル−１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−１６−(ｍ−トリフルオロメ
チル)フェノキシ−ＰＧＦ₂αメチルエステル(５０ｍｇ)
を溶解し、さらに生成溶液をマンニトール(１８．５ｇ)
と混合した。混合物をふるい(孔径:３０ｍｍ)に掛け、
３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふるいに掛けた。
生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロシル、２００ｇ)と
混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル(１００)に充
填した。カプセルは、１カプセル当たり０．５ｍｇの１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル−
１６−ｍ−トリフルオロメチルフェノキシ−ＰＧＦ₂α
メチルエステルを含有する腸溶性カプセルである。

【００３８】製剤例７(注射用粉末) （重量部）１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジフルオロ−ＰＧＥ１１マンニトール５滅菌水０.４上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、濾過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。製剤例８(注射用溶液) （重量部）１３,１４−ジヒドロ−６,１５−ジケト−５Ｒ,Ｓ− フルオロ−ＰＧＥ１０.２非イオン性界面活性剤２注射用滅菌水９８上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。製剤例９(経口投与用粉末) （重量部）１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６− ジフルオロ−１９−デスメチル−ＰＧＥ２メチルエステル５軽量無水けい酸５アビセル２０ラクトース７０上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。

【００３９】製剤例１０(ゼラチン軟カプセル) （重量部）１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６−デスブチル− １６−ｍ−トリフルオロメチル−フェノキシ− ＰＧＥ２メチルエステル１パナセート(Panasate) ８９９上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。
上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用す
る範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。製剤例１１(点眼液) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル− ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル１０ｍｇ生理食塩水１０ｍｌ上記成分を別個のバイヤルに充填し、用時溶解用点眼液
とする。

【００４０】試験例１ (方法)ウイスター系ラット(３週齢、体重４０−５０ｇ)
を１群５−６匹(１０−１２眼)として使用した。１群は
正常対照群として正常飼料で飼育し、２、３群は５０％
ガラクトース含有飼料で飼育した。２群には生理食塩水
のみを５ｍｌ／ｋｇ、３群には被験物質を生理食塩水
(５ｍｌ／ｋｇ)に溶解し１０μｇ／ｋｇを毎日朝夕２
回、皮下投与した。被験物質は１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−１６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ₂を用い
た。ラットの眼の観察を毎日行い、水晶体の核の部分が
１群(対照)と比較して明らかに不透明になった日を白内
障発症日とした。結果を第１表に示す。以上の結果より、本発明化合物は実験的白内障に対する
抑制作用を有することがわかった。

【００４１】試験例２ウイスター系ラット(３週齢、体重４０−５０ｇ)を１群
６匹(１２眼)として使用した。各群は３０％ガラクトー
ス含有飼料で飼育した。ラットの眼の観察を毎日行い、
水晶体の核の部分が明らかに不透明になった日を白内障
発症日とした。投与区分は次の通りとした。被験物質１：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−ＰＧＥ₂メチルエステル２：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル３：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル
−ＰＧＦ₂α 点眼投与の場合は、被験物質を生理食塩水(５μｌ／眼)
に溶解し、これを１日３回投与した。皮下投与の場合
は、被験物質を生理食塩水(５ｍｌ／ｋｇ)に溶解し、こ
れを１日２回投与した。結果を第２表に示す。

【００４２】試験例３ウイスター系ラット(３週齢、体重４０−５０ｇ)を１群
６匹(１２眼)として使用した。各群は３０％ガラクトー
ス含有飼料で飼育した。ラットの眼の観察を毎日行い、
水晶体の核の部分が明らかに不透明なった日を白内障発
症日とした。投与区分は次の通りとした。被験物質４：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−ＰＧＥ₂イソプロピルエステル点眼投与の場合は、被験物質を生理食塩水(５μｌ／眼)
に溶解し、これを１日３回投与した。皮下投与の場合
は、被験物質を生理食塩水(５ｍｌ／ｋｇ)に溶解し、こ
れを１日２回投与した。結果を第３表に示す。 (数字は白内障発症率(％)(白内障眼数／全眼数×１０
０)を示す。)

【００４３】試験例４ウイスター系ラット(３週齢、体重４０−５０ｇ)を１群
６匹(１２眼)として使用した。各群は３０％ガラクトー
ス含有飼料で飼育した。ラットの眼の観察を毎日行い、
水晶体の核の部分が明らかに不透明になった日を白内障
発症日とした。投与区分は次の通りとした。被験物質５: １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−ＰＧＥ₁メチルエステル点眼投与の場合、被験物質を生理食塩水(５μｌ／眼)に
溶解し、これを１日３回投与した。皮下投与の場合は、
被験物質を生理食塩水(５ｍｌ／ｋｇ)に溶解し、これを
１日４回投与した。結果を第４表に示す。 (数字は白内障発症率(％)(白内障眼数／全眼数×１０
０)を示す。)

【００４４】試験例５ウイスター系ラット(３週齢、体重４０−５０ｇ)を使用
した。各群は４０％ガラクトース含有飼料で飼育した。
ラットの眼の観察を毎日行い、水晶体の核の部分が明ら
かに不透明になった日を白内障発症日とした。投与区分
は次の通りとした。被験物質６：ＰＧＥ₁〃７：ＰＧＤ₂ 〃８：ＰＧＦ₂α 〃９：ＰＧＡ₂ 〃 10：１６,１６−ジメチル−ＰＧＥ₂ 〃 11：６−オキソ−１７Ｓ,２０−ジメチル−ＰＧ
Ｅ１被験物質を生理食塩水(５ｍｌ／ｋｇ)に溶解し、これを
１日２回皮下投与した。結果を第５表に示す。 (数字は白内障発症率(％)(白内障眼数／全眼数×１０
０)を示す。)以上の結果より、１５位に水酸基を有す
る、いわゆる天然型ＰＧは実験的白内障に対する抑制作
用が認められず、むしろ、促進傾向が認められるものも
あった。

【００４５】試験例６ウイスター系ラット（３週齢、体重４０−５０ｇ）を１
群９匹（１８眼）として使用した。各群は３０％ガラク
トース含有飼料で飼育した。ラットの眼の観察を毎日行
い、水晶体の核の部分が明らかに不透明になった日を白
内障発症日とした。被験物質は生理食塩水（５μｌ／
眼）に溶解し、これを１日３回点眼投与した。対照とし
ては、生理食塩水（５μｌ／眼）のみを用いた。投与区
分は次の通りとした。被験物質１２：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオロ−１９−デスメチル−ＰＧＥ₂メチ
ルエステル被験物質１３：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオロ−２０−メチル−ＰＧＥ₂メチルエ
ステル被験物質１４：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ₂メチルエ
ステル結果を第６表に示す。（数字は白内障発症率（％）（白内障眼数／全眼数×１
００）を示す。）

【００４６】試験例７ウイスター系ラット（３週齢、体重５０−６０ｇ）を１
群９匹（１８眼）として使用した。各群は３０％ガラク
トース含有飼料で飼育した。ラットの眼の観察を毎日行
い、水晶体の核の部分が明らかに不透明になった日を白
内障発症日とした。被験物質は生理食塩水（５ｍｌ／ｋ
ｇ）に溶解し、これを１日２回皮下投与した。対照とし
ては、生理食塩水（５ｍｌ／ｋｇ）のみを用いた。投与
区分は次の通りとした。被験物質１５：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオロ−ＰＧＥ₁イソプロピルエステル被験物質１６：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ₁イソプロ
ピルエステル被験物質１７：２−デカルボキシ−２−（２−カルボキ
シエチル）−１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,
１６−ジフルオロ−ＰＧＥ₁イソプロピルエステル被験
物質１８：２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエ
チル）−１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６,１６
−ジフルオロ−２０−エチル−ＰＧＥ₁イソプロピルエ
ステル被験物質１９：１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６,１６−ジメチル−ＰＧＥ₂エチルエステル結果を第７表に示す。（数字は白内障発症率（％）（白内障眼数／全眼数×１
００）を示す。）

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
を有効成分とする、白内障処置剤。
【請求項２】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１６−モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタグ
ランジン化合物である、請求項１記載の剤。
【請求項３】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ−
１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項
１記載の剤。
【請求項４】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１３,１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオ
ロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請
求項１記載の剤。
【請求項５】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、１５−ケト−２０−低級アルキル−プロスタグラン
ジン化合物である、請求項１記載の剤。
【請求項６】１５−ケト−プロスタグランジン化合物
が、２−デカルボキシ−２−（２−カルボキシエチル）
−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求
項１記載の剤。