KR0127297B1

KR0127297B1 - 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 이용한 간 담즙성 질병의 치료

Info

Publication number: KR0127297B1
Application number: KR1019900016811A
Authority: KR
Inventors: 우에노류지; 히로요시 오사마
Original assignee: 우에노 류; 가부시끼가이샤 우에노세이야꾸 오오요겡꾸쇼
Priority date: 1989-10-20
Filing date: 1990-10-20
Publication date: 1998-04-01
Also published as: EP0424156B1; ATE132749T1; EP0424156A2; EP0424156A3; KR910007531A; CA2027814C; JPH0571568B2; CA2027814A1; DE69024744D1; JPH03204816A; US5096927A; DE69024744T2; ES2085898T3; GR3018674T3; DK0424156T3

Abstract

15-케토프로스타글린딘 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 간 담즙성 질병의 치료용 약학 조성물

Description

15-케토-프로스타글란딘 화합물을 이용한 간 담즙성 질병의 치료

본 발명은 15-케토-프로스타글란딘 화합물을 함유하는 간담즙성 질병의 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.

프로스타글란딘류(이후로, 프로스타글란딘류는 PGs로 언급됨)는 인간 및 대부분의 다른 포유류의 조직 또는 기관에 함유되어 있고 광범위한 생리학적 활성을 나타내는 유기카르복실산의 한 부류에 속한다. 자연한 PGs는 공통적인 구조적 특성으로서 프로스타노산 골격을 가지고 있다.

몇몇 합성 유사체들은 약간 변형된 골격을 갖는다. 일차 PGs는 5-원소 고리부분의 구조적 특성에 의하여 PGAs,PGBs,PGCs,PGDs,PGEs,PGFs,PGHs,PGIs 및 PGJs로 분류되고, 또한 쇄부분에서 불포화 및 산화의 존재 또는 부재에 의하여 다음과 같이 분류된다:

하기숫자 1----13,14-불포화15-OH

하기숫자 2---5,6-및 13,14-이 불포화-15-OH

하기숫자 3---5,6-13,14-및 17,18살 불포화15-OH

더 나아가, PGFs는 9 위치에서 히드록시기의 배열에 따라 α(히드록시기가 α 배열상태) 및 β(히드록시기가 β 배열상태)로 하위분류된다.

PGE₁, PGE₂및 PGE₃는 혈관확장, 혈압강하, 위즙감소, 장-운동항진, 자궁수축, 이뇨, 기관지 확장 및 항-궤양 활성을 가진 것으로 공지되어 있다. 또한, PGF_1α, PGF_2α및 PGF_3α는 혈압강하, 혈관수축, 장-운동항진, 자궁수축, 황체-퇴행 및 기관지 수축활성을 가진 것으로 공지되어 있다.

미합중국 특허 제4,374,856호는 15-메틸-PGE₂및 16,16-디메틸-PGE₂의 간세포-보호작용을 개시하고 있다. 일본국 특허출원 제164512/1983호는 15-시클로알킬-6-옥소-PGE₁, 15-시클로알킬-PGI₁및 I₂, 15-시클로알킬-6,9α-니트로릴로-PGFI₁및 15-시클로알킬-6,9α-티오-PGI₁및 I₂의 세포(간세포포함)-보호작용을 개시하고 있다. 일본국 특허출원 제203911/1983호는 15,16,17 및 20 위치의 하나 또는 둘에 메틸기(s)를 갖는 몇몇 6-옥소-PGE₁및 PGI₂및 특별한 15-시클토펜틸-PGI₁의 세포(간세포 포함)-보호작용을 개시하고 있다. 일본국 특허출원 제129218/1987호는 4-또는 7-티아-PGE₁이 간질환의 치료용으로 사용될 수 있음을 개시하고 있다. 그런, 이 모든 화합물들은 15-케토-PGs 또는 그들의 유도체에 속하지 않는다.

유럽특허출원 제0,310,305호는 15-케토-PGs가 하제로서 사용될 수 있음을 기술하고 있다.

덧붙여서, 몇몇 15-케토(즉, 15위치에 히드록시기 대신에 옥소기를 가짐)프로스타글란딘류 및 13,14-디히드로-15-케토프로스타글란딘류가 일차 PGs의 대사과정 중 효소작용에 의해 자연적으로 생성된 물질로서 공지되어 있다(Acta Physiologica Scandinavica, 66, 509,1966). 15-케토프로스타글란딘 F_2α가 피임활성을 가지는 것도 역시 기술되어 있다. 그러나, 15-케토프로스타글란딘 화합물이 간담즙성 질병의 치료에 있어서 치료학적으로 유효하다는 것은 보고된 적이 없다.

15-케토프로스타글란딘 화합물의 생물학적 특성에 관한 광범위한 연구의 결과로서, 본 발명자들은 이 화합물들이 간담즙성 질병의 치료작용을 가짐을 발견하였다.

첫번째 국면에 있어서, 본 발명은 치료가 필요한 대상에게, 간 담즙성 질병의 치료에 있어서 유효한 양으로 15-케토프로스타글란딘 화합물을 투여함을 특징으로 하는, 간 담즙성 질병의 치료방법을 제공한다.

두번째 국면에 있어서, 본 발명은 간 담즙성 질병의 치료용 약제의 제조를 위한 15-케토프로스타글란틴 화합물의 용도를 제공한다.

세번째 국면에 있어서, 본 발명은 15-케토프로스타글란딘 화합물을 약학적으로 허용될 수 있는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 간 담즙성 질병의 치료용 약학 조성물을 제공한다.

여기에서 사용된 간 담즙성 질병이라는 용어는 간세포의 질병에 의한 또는 그를 수반하는 병인을 갖는 모든 상태 및 담도의 질병에 의한 또는 그를 수반하는 병인을 갖는 모든 상태를 의미하고 하기의 간 질환을 포함한다. 돌발성 간염, 지방간(특히 알코올성), 간성 혼수, 각종의 급성 또는 만성간염(예를 들면, 알코올성, 독성, A형-비루스성, B형-비루스성, 비-A 비-B형 비루스성, 혈청, 만성 활성 등), 간렌즈핵변성, 간비대증, 문맥압항진증, 폐색성 활달, 간장농양, 경변증(특히 알코올성 또는 담즙성), 기생충성, 간 질환, 간 농양, 간 결핵, 담낭염, 담성증, 담관염, 간산통, 지방 과민증 등.

여기에서 사용된 치료 또는 치료하는이라는 용어는 질병을 예방하고, 질병을 치유하고, 질병을 경감하고 질병의 진행을 억제하거나 완화시킴을 포함하는 포유류에 있어서 질병을 억제하는 모든 방법을 말한다.

15-케토-PG 화합물로서 언급된 15-케토프로스타글란딘 화합물이라는 용어는 13 및 14 위치 사이의 이중결합의 유무에 관계없이 프로스타노산핵의 15 위치에 히드록시기 대신 옥소기를 갖는 모든 프로스타글란딘 유도체들을 포함한다.

여기에서 15-케노-PG 화합물의 명명법은 상기에 나타낸 일반식(A)에 표시된 프로스타노산의 번호매김 시스템을 사용한다.

일반식(A)가 20개의 탄소원자를 갖는 기본 골격을 나타내기는 하지만, 본 발명에서 사용된 15-케토-PG화합물은 동수의 탄소원자를 갖는 것들에 한정되지 않는다.

일반식(A)에 있는 탄소원자들은 α-쇄 위에서는 1로 번호가 매겨진 카르복실 탄소원자에 인접한 α-탄소원자로부터 시작하여 5-원소고리쪽으로 2∼7로, 상기 고리 위에서는 α-쇄가 붙어있는 탄소원자로부터 시작하여 8∼12로 및 ω-쇄 위에서는 고리에 인접한 탄소원자로부터 시작하여 13∼20으로 번호가 매겨져 있다. α-쇄에서 탄소원자의 수가 감소될때는, 숫자는 2 위치로부터 시작하여 차례로 삭제되고, α-쇄에서 탄소원자의 수가 증가할 때는 화합물은 1 위치에서 카르복시기(C-1)대신에 각각의 치환체를 갖는 치환된 유도체로서 명명된다. 비슷하게, ω-쇄에서 탄소원자의 수가 감소할 때, 숫자는 20 위치로부터 시작하여 차례로 삭제되고, ω-쇄에서 탄소원자의 수가 증가될 때, 화합물은 20 위치에서 각각의 치환제를 갖는 치환된 유도체로서 명명된다. 화합물의 화학량론은 달리 지정되지 않는한 상기 일반식(A)의 것과 동일하다. 따라서, ω-쇄에 10개의 탄소원자를 갖는 15-케토-PG 화합물은 15-케토-20-에틸-PGs로 불리운다.

상기 일반식은 가장 대표적인 특정한 배열을 나타내고, 본 명세서에서 그러한 배열을 갖는 화합물들은 그에 대한 특별한 언급이 없이 표시된다.

통상적으로, PGDs,PGEs 및 PGFs는 9 및/또는 11 위치에서 탄소원자에 히드록시기를 갖지만 본 명세서에서 15-케토-PG-화합물이라는 용어는 9 및/또는 11 위치에서 히드록시기 이외의 기를 갖는 PGs를 포함한다. 그러한 PGs는 9-데히드록시-9-치환된-PG 화합물 또는 11-데히드록시-11-치환된-PG화합물로서 언급된다.

상기에서 언급된대로, 15-케토-PG화합물의 명명법은 프로스타노산에 기초를 둔다. 그렇지만, 이 화합물들은 또한 IUPAC 명명 시스템에 따라 명명될 수 있다. 예를들면, 13,14-디히드로-15-케토-16R,S-플로오로-PGE₂는 (Z)-7-{(1R,2R,3R)-3-히드록시-2-[(R4,S)-4-플루오로-3-옥소-1-옥틸]-5-옥소시클로펜틸}-헵트-5-에닉산이다. 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-11-데히드록시-11R-메틸-PGE₂메틸 에스테르는 메틸7-{(1R,2S,3S)-3-메틸-2-[3-옥소-1-데실]-5-옥소-시클로펜틸-헵트-5-에노에이트이다. 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE₂에틸에스테르는 에틸 7-{(1R,2S,3S)-3-히드록시-2-(7-메틸-3-옥소-1-옥틸)-5-옥소-시클로펜틸}-6-옥소-헵타노에이트이다. 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α이소프로필 에스테르는 이소프로필(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-(3-옥소-1-데실)-시클로-펜틸]-헵트-5-에노에이트이다. 13,14-디히드로-15-케토-20-메틸-PGF_2α메틸 에스테르는 메틸(Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-디히드록시-2-{3-옥소-1-노닐}-시클로펜틸]-헵트-5-에노에이트이다.

본 발명에서 사용된 15-케토-PG 화합물은 15 위치에서 히드록시기 대신에 옥소기를 가지는 한 PG의 모든 유도체일 수 있고, 13 및 14 위치 사이에서 하나의 이중결합(15-케토-PG 하기숫자1 화합물), 5 및 6 위치 뿐만 아니라 13 및 14 위치 사이에서 두개의 이중결합(15-케토-하기숫자 2의 화합물), 또는 17 및 18 위치 뿐만 아니라 13 및 14 위치, 5 및 6 위치 사이에서 3개의 이중결합(15-케토-하기숫자 3 화합물)을 가질 수 있으며, 13 및 14 위치 사이에서 단일결합(13,14-디히드로-15-케토-PG화합물)을 가질 수 있다.

본 발명에서 사용된 화합물의 대표적인 예는 15-케토-PGA, 15-케토-PGD, 15-케토-PGE, 15-케토-PGF, 13,14-디히드로-15-케토-PGA, 13,14-디히드로-15-케토-PGD, 13,14-디히드로-15-케토-PGF 및 13,14-디히드로-15-케토-PGF이고, 식중 그들의 유도체뿐만 아니라 상기에서 PG는 정의된 것과 같다.

상기의 PGs의 치환 생성물 또는 유도체의 예로는 α-쇄에 있는 가르복시기에서의 에스테르, 역학적으로 또는 생리학적으로 허용가능한 염류, 2 및 3 위치 또는 5 및 6 위치 사이에서 각각 이중결합 또는 3중 결합을 갖는 불포화유도체들, 3,6,16,17,19 및/또는 20 위치에서 탄소원자(들)에 치환체(들)를 갖는 치환된 유도체들 및 9 및/또는 11 위치에서 히드록시기 대신에 저급알킬기 또는 히드록시(저급)알킬기를 갖는 화합물이 있다.

바람직한 화합물에 존재하는 치환체들의 예는 하기와 같다:3,17 및/또는 19 위치에서 탄소원자 위의 치환체들은 저급알킬기, 예를들면, C₁∼₄알킬, 특히 메틸 및 에틸을 포함한다. 16-위치에서 탄소원자 위의 치환체들은 저급알킬기 예를들면, 메틸, 에틸 등, 히드록시 및 할로겐원자 예를들면, 염소, 불소, 아릴옥시 예를들면, 트리플루오토메틸페녹시 등을 포함한다. 20 위치에서 탄소원자 위의 치환체들은 포화 및 불포화 저급알킬 예를들면, C₁∼₄알킬, 저급알콕시 예를 들면, C₁∼₄알콕시 및 저급알콕시(저급)알킬 예를들면, C₁∼₄알콕시-C₁∼₄알킬을 포함한다. 6 위치에서 탄소원자 위의 치환체는 옥소기 형성 카르보닐을 포함한다. 9 및/또는 11 위치에서 탄소원자 위에 히드록시, 저급알킬 또는 저급(히드록시)알킬 치환체를 갖는 PGs의 입체화학은 α, β또는 그들의 혼합물일 수 있다.

상술한 유도체들은 일차 PGs보다 쇄가 더 짧은 ω-쇄의 말단에 알콕시, 페녹시 또는 페닐기를 가질 수 있다.

특히 바람직한 화합물들은 16 위치에 저급알킬 예를들면, 메틸, 에틸 등, 할로겐원자 예를들면, 클로로, 플루오로 등을 갖는 것들, 17 위치에 할로겐원자 예를들면, 클로로, 플루오로 등을 갖는 것들, 19위치에 저급알킬 예를들면, 메틸, 에틸 등을 갖는 것들, 6 위치에 욕소기를 갖는 것들, 20 위치에 저급알킬 예를들면, 메틸, 에틸 등을 갖는 것들 및 16 위치에 알킬쇄의 나머지 대신에 할로겐 또는 할로알킬로 임의로 치환된 페닐 또는 페녹시를 갖는 것들이다.

본 발명에서 사용된 일군의 바람직한 화합물들은 하기 일반식(Ⅰ)을 가진다.

식중, X 및 Y는 최소한 하나의 X 및 Y가 수소 이외의 기임을 조건으로 하여, 수소, 히드록시, 할로, 저급알킬, 히드록시(저급)알킬, 또는 옥소이고, 5-원소고리는 하나이상의 이중결합을 가질 수 있으며, Z는 수소 또는 할로이고, A는 -CH₂OH,-COCH₂OH,-COOH 또는 그의 관능 유도체이고, B는 -CH₂-CH₂,-CH=CH-또는 -C=C-이고, R₁은 비치환된 또는 할로, 옥소 또는 아릴로 치환된, 2가 포화된 또는 불포화된, 저급 또는 중급 지방족 탄화수소잔기이고, R₂는 비치환된 또는 할로, 히드록시, 옥소, 저급알콕시, 저급알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 아릴옥시로 치환된, 포화된 또는 불포화된, 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기임).

상기 일반식에서, R₁및 R₂의 정의 중 불포화된이라는 용어는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소원자들 사이에 고립되어, 분리되어 또는 연속으로 존재하는 최소한 하나의 그리고 임의적으로 하나이상의 이중결합 및/또는 삼중결합을 포함하는 의미이다.

통상적인 명명법에 따라, 두개의 연속적인 위치 사이의 불포화는 상기 두 위치중 더 낮은 번호를 표시함으로써 나타내고, 두개의 먼 위치 사이의 불포화는 그 위치들 모두를 표시함으로써 나타낸다. 바람직한 불포화는 2 위치에서의 이중결합 또는 5 위치에서의 3중결합이다.

저급 또는 중급 지방족 탄화수소잔기라는 용어는 1∼14 탄소원자(측쇄로서는, 1∼3 탄소원자가 바람직함) 및 바람직하게는 R₁은 2∼8 탄소원자 및 R₂는 2∼10 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 말한다.

할로라는 용어는 플루오로, 크로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.

명세서 전체를 통하여 저급이라는 용어는 달리 지정되지 않는 한 1∼16 탄소원자를 갖는 기를 포함하는 의미이다.

히드록시(저급)알킬 중의 기 또는 부분으로서 저급알킬이라는 용어는 1∼16 탄소원자를 함유하는 포화된 및 직쇄 또는 측쇄 탄화수소라디칼, 예를들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.

저급알콕시라는 용어는 저급알킬이 상기에 정의된 바와 같은 기 저급-알킬-0-를 말한다.

히드록시(저급)알킬이란 용어는 최소한 하나의 히드록시기, 예를들면, 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸로 치환된 상기에서 정의된 바와 같은 저급 알킬을 말한다.

저급 알카노일옥시라는 용어는 RCO-가 상기에서 정의된 바와 같은 저급 알킬기의 산화에 의해 형성된 아실기, 예를들면, 아세틸인 일반식:RCO-O-의 기를 말한다.

시클로(저급)알킬이란 용어는 상기에서 정의된 바와 같은 저급알킬기의 고리화반응에 의해 형성된 고리형기를 말한다.

아릴이란 용어는 비치환된 또는 치환된 방향족 탄소 고리형 또는 헤테로고리형(바람직하게는 단일 고리형)기, 예를들면 페닐, 토실, 크실릴 및 티에닐을 포함한다. 치환체의 예로는 할로 및 할로(저급)알킬이 있고, 할로 및 저급 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.

아릴옥시라는 용어는 일반식:ArO-(식중, Ar은 상기에서 정의된 바와 같은 아릴이다)의 기를 말한다.

A로서 카르복시의 관능 유도체라는 용어는 염류(바람직하게는 약학적으로 허용 가능한 염류), 에스테르류 및 아미드류를 포함한다.

적절한 약학적으로 허용 가능한 염류는 통상적인 비-독성 염류를 포함하고, 무기염기, 예를들면 알칼리금속염(예를들면, 나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(예를들면, 칼슘염, 마그네슘염 등)과의 염, 암모늄 염, 유기염기, 예를들면, 아민염(예를들면, 메릴아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸-모노에탄올아민염, 프로카인염, 카페인염 등), 염기성 아미노산염(예를들면, 아르기니염, 리신염 등), 테트라알킬암모늄염 등과의 염일 수 있다. 이 염들은 통상적인 방법에 의해, 예를들면 해당산 및 염기로부터 또는 염 상호교환에 의해 제조될 수 있다.

에스테르류의 예로는 지방족 에스테트류, 예를들면, 저급알킬에스테트 예, 에킬에스테르, 에틸에스테르, 프로필에스테르, 이소프로필에스테르, 부틸에스테르, 이소부틸에스텔, t-부틸에스테르, 펜틸에스테르, 1-시클로프로필에틸에스테르 등, 저급 알케닐에스테르 예. 비닐에스테르, 알릴에스테르 등 저급 알키닐에스테르 예. 에티닐 에스테르, 프로피닐에스테르 등, 히드록시(저급) 알킬에스테르 예. 히드록시에틸 에스테르, 저급 알콕시(저급)-알킬 에스테르 예. 메톡시메틸 에스테르, 1-메톡시에틸 에스테르 등, 및 방향족 에스테류류, 예를들면, 임의로 치환된 아릴 에스테르 예, 페닐 에스테르, 토실에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시-페닐 에스테르, 벤즈아미노페닐 에스테르 등, 아릴(저급) 알킬에스테르 예, 벤질에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르 등이 있다.

아미드류의 예로는 모노- 또는 디-저급 알킬 아미드류 예. 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 등, 아릴아미드 예. 아닐리드, 톨루이디드, 및 저급 알킬-또는 아릴-술포닐아미드 예. 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드, 톨릴술포닐아미드 등이 있다.

바람직한 A의 예로는 -COOH, -COOCH₃, -COOCH₂CH₃, -COOCH(CH₃)₂및 -CONHSO₂CH₃가 있다.

상기 일반식(I)에 있는 고리의 배열 및 α-및/또는 ω쇄는 일차 PGs에 있는 것과 동일하거나 다를 수 있다. 그렇지만, 본 발명은 일차 배열을 갖는 화합물 및 비일차 배열을 갖는 화합물의 혼합물도 역시 포함한다.

본 발명의 대표적인 화합물의 예로는 15-케토-PGs, 13,14-디히드로-15-케토-PGs 및 그들의 예를 들면, 6-케토-유도체들, 2-유도체들, 3R,S-메틸-유도체들, 16R,S-메틸-유도체들, 16,16-디메틸-유도체들, 16R,S-플루오로-유도체들, 16,16-디플루오로-유도체들, 17S-메틸-유도체들, 20-메틸-유도체들, 20-에틸-유도체들, 19-데스메틸유도체들 및 16-데스부틸-16-페녹시 유도체들이 있다.

본 발명의 15-케토-PG 화합물이 13 및 14 위치 사이에 포화된 결합을 가질때, 이 화합물들은 11 위치의 히드록시기 및 15 위치의 케톤 사이에 헤미아세탈을 형성함으로써 케토-헤미아세탈평형 상태에 있을 수 있다.

존재시에, 양쪽 토오토메리 이성질체의 비율은 분자의 나머지의 구조 또는 존재하는 치환체의 종류에 따라 변하고, 때로는, 하나의 이성질체가 다른 하나에 비하여 우세하게 존재할 수도 있다. 그렇지만, 본 발명에서는, 발명에 사용된 화합물들이 양쪽 이성질체를 포함하고 있다는 것을 알아야 한다. 더 나아가 본 발명에 사용된 화합물들이 이성질체의 존재 또는 부재에 관계없이 케토-형에 기초한 구조 또는 명칭으로 표시될 수 있다고 해도, 그러한 구조 또는 명칭이 화합물의 헤미아세탈형의 배제를 의도하지 않음을 알아야 한다.

본 발명에서, 어떠한 개별적인 토오토메리 이성질체들, 그들의 혼합물 또는 광학적 이성질체들, 그들의 혼합물, 라세미 혼합물 및 입체 이성질체와 같은 다른 이성질체들도 같은 목적으로 사용될 수 있다.

본 발명에서 사용된 몇가지 화합물들은 일본국 특허공개 공보 제 A-52753/1989, A-104040/1989, A-151519/1989호에 개시된 방법에 의해 제조할 수 있다.

다른 한편으로, 이 화합물들은 여기에 기술된 방법 또는 공지방법과 유사한 방법에 의해 제조할 수도 있다.

15-케토 화합물의 실질적인 제조는 하기 공정을 포함한다. 합성 도표 Ⅰ∼Ⅲ과 관련하여 상업적으로 구입가능한(-)-코레이락톤(1)의 콜린즈(collins)산화에 의해 제조된 알데히드(2)를 디메틸(2-옥소헵틸) 포스페이트 음이온과 반응시켜 α, β-불포화케톤(3)을 만들고, α, β-불포화케톤(3)을 환원시켜 상응하는 포화케톤(4)으로 만들고, 케톤(4)의 카르보닐기를 디올로 보호하여 상응하는 케탈(5)을 만들고, p-페닐벤조일기의 보호기를 제거하여 상응하는 알코올(6)을 만든후, 새롭게 유도된 히드록시기를 디히드로피란으로 보호함으로써 상응되는 데트라이드로피라닐 에테르(7)를 수득한다. 상기 방법에 따라 ω-쇄가 13,14-디히드로-15-케토-알킬기인 PGEs의 전구물질이 제조된다.

상기 테트라이드로피나닐 에테르(7)를 사용하여, 5,6- 및 7 위치에서 탄소원자로 구성된기가₅CH₂-₆C(O)-₇CH₂-인 6-케도PGE_1s(15)를 하기 공정에서 제조할 수 있다:테트라히드로피라닐에테르(7)을 예를들면, 디이소부틸알루미늄 히드라이드로 환원시켜 상응하는 락톨(8)을 만들고, 락톨(8)을 (4-카르복시부틸)트리페닐 포스포니움 브로마이드로부터 생성된 일리드와 반응시킨후 에트테르화(10)하고, NBS 또는 요오드로 5,6-이중결합 및 9위치의 히드록실기를 고리화하여 할로겐화 화합물(11)을 만들고, 화합물(11)을 예를들면, DBU로 할로겐 이탈반응시켜 6-케토화합물을 만든후 존스(Jones)산화 및 보호기의 제거를 실시한다.

더 나아가, 5,6 및 7 위치에서 탄소원자로 구성된 기가 -₇CH_ㅊ-₆CH=₅CH-인 PGE₂s(19)는 하기 공정에서 제조될 수 있다:합성도표 Ⅱ에 나타낸 것과 같이, 상기 테트라히드로피라닐 에테르(7)을 환원시켜 락톨(8)을 만들고, 생성된 락톨(8)을 (4-카르복시부틸)트리페닐 포스포니움 브로마이드로부터 유도된 일리드와 반응시켜 카르복실산(16)을 만든 후 에스테르화하여 에스테르(17)를 만들고, 에스테르(17)를 존스 산화시켜 화합물(18)을 만들고 보호기를 제거한다.

상기 테트라히드로피라닐 에테르(7)을 출발물질로서 사용하여, -CH₂CH=CH-를 갖는 PGE₂를 제조하기 위한 것과 같은 방법으로 -₇CH₂-₆CH₂-₅CH₂-를 갖는 화합물을 제조할 수 있고, 생성된 화합물(18)을 촉매환원시켜 5 및 6 위치 사이의 이중결합을 환원시킨 후 보호기를 제거한다.

-₇CH₂-₆C=₅C-를 갖는 5,6-데히드로-PGE₂s의 합성은 하기 일반식의 모노알킬구리착물 또는 디알킬구리착물을 6-알콕시카르보닐-1-이오도-2-헥신 또는 그의 유도체들과 함께 4R-t-부틸 디메틸실릴옥시-2-시클로펜텐-1온에 1,4-첨가하여 형성된 구리엔올테이트를 포획함으로써 실행될 수 있다:

11-β형 PGEs는 합성도표 Ⅲ에 따라 제조될 수 있다.

11위치에 히드록시기 대신 메틸기를 갖는 PGE 유도체들은 디메틸구리착물을 9-히드록시-11-토실레이트를 존스 산화시켜 수득한 PGA-형 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 다른 한편으로, 그들은 하기와 같이 제조될 수 있다:불포화케톤(3)을 환원시켜 생성된 포화케톤(4)의 카르보닐을 보호하고, P-페닐벤조일을 제거하고 생성된 알코올을 토실화하고, DBU로 처리하여 락톨을 형성하고, 비티히반응(wittig reaction)에 의해 α-쇼를 도입하고, 9 위치에서 알코올을 산화시켜 PGA-형 화합물을 만들고, 생성물을 디메틸구리악물과 반응시킴으로써 11 위치에 메틸기를 도입하여 11-메틸-PGE-형 화합물을 만들고, 이를 예를들면, 소디움 보로히드라이드로 환원시켜 11-메틸-PGF-형 화합물을 만든다. 11-히드록시메틸-PGE-형 화합물은 PGA-형 화합물의 벤조페논 증감된 메탄올의 광첨가에 의해 수득되고, 이를 예를들면 소디움 보로히드라이드로 환원시켜 11-히드록시메틸-PGF-형 화합물을 만든다. 16-모노- 또는 16,16-디-할로형 PGEs는 합성도표 Ⅳ에 따라 제조될 수 있다.

본 발명에 사용된 화합물들의 합성경로는 상기에 기술된 것에 한정되지 않고 상이한 보호, 환원 및/또는 산화방법을 사용하여 변화시킬 수 있다.

상응하는 다른 PG 화합물들도 유사하게 제조될 수 있다.

합성도표 Ⅰ

합성도표2

합성도표3

합성도표4

본 발명에서 사용된 화합물들은 간세포 또는 담낭세포에 유익한 활성을 가지므로, 이들은 악제의 제조에 사용될 수 있다. 그러한 활성들은 표준 방법에 의해 측정될 수 있다.

본 발명에서 사용된 화합물들은 동물 및 인간을 위한 약으로서 사용될 수 있고 통상적으로 경구투여, 정맥주사(점적주입 포함), 피하주사, 좌약 등과 같은 방법에 의해 전신으로 또는 국부적으로 사용된다. 투약량은 특정한 동물 또는 환자, 연령, 체중, 치료되어야할 증상, 목적치료효과, 투약경로, 치료기간 등에 따라 달라질 수 있으나, 0.001∼500mg/kg의 투약량을 하루에 2∼4회 분할된 용량 또는 지속된 형태로 투약함으로써 만족스러운 효과를 얻을 수 있다.

경구 투약을 위한 본 발명의 고체조성물로는, 정제, 트로치, 부칼(buccals), 칼슘, 알약, 분말, 과립 등이 있다. 일종 이상의 활성물질을 함유하는 고체 조성물은 최소한 하나의 불활성 희석제, 예를들면, 락토오즈, 만니틀, 글루코오즈, 히드록시 프로필셀룰로오즈, 미세결정상 셀룰로오즈, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 알루미네이트 메타실리케이트와 혼합된다. 조성물은 불활성 희석제 이외의 첨가물, 예를들면, 윤활제 예. 마그네슘 스테아테이트, 붕해제 예. 셀룰로오즈 칼슘글루코네이트, 안정제 예. α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 에테르화된 시클로덱스트린(예. 디메틸-α-, 디메틸-β-, 트리메틸-β-, 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린), 분지된 시클로덱스트린(예. 글루코실-또는 말토실-시클로덱스트린), 포트밀시크로덱스트린, 황-함유 시클로덱스트린, 미소프로톨 또는 포스포리피드를 함유할 수 있다. 그러한 시클로덱스트린은 포접(inclusion)화합물을 형성함으로써 화합물의 안정성을 증가시킬 수 있다. 안정성은 포스포리피드와 리포좀을 형성함으로써 종종 증가될 수 있다. 정제 및 알약은 필요에 따라 장용 또는 위장용 막, 예를들면, 백당, 젤라틴, 히드록시프로필셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈프탈레이트 등으로 피복될 수 있으며, 더나아가 둘 이상의 층으로 피복될 수 있다. 덧붙여서, 조성물은 쉽게 흡수되는 물질 예를들면, 젤라틴으로 만들어진 캡슐의 형태일 수 있다. 즉각적인 효과가 소망될때에는, 조성물은 부칼의 형태일 수 있다. 이 목적으로는, 염기, 예를들면, 글리세틴, 락토오즈가 사용될 수 있다.

경구 투여용의 액체조성물로는 약학적으로 허용가능한 유제, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭서(elixir)제등이 있고 통상적으로 사용되는 불호라성 희석제, 예를들면, 정수 또는 에틸 알코올을 함유한다. 조성물은 부가제, 예를들면, 습윤제, 현탁제, 감미료, 향미료, 향료 및 방부제를 함유할 수 있다.

본 발명의 조성물은 일종 이상의 활성성분을 함유할 수 있고 잘 공지된 방법에 따라 제조될 수 있는 분무제일 수 있다.

비-경구 투약을 위한 본 발명의 주사액은 세틸(serile)-수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 유제를 포함한다. 수용액 또는 현탁액의 희석제로는 예를들면, 주사용 증류수, 생리적 식염수 및 링게트액이 있다. 비수용액 및 현탁액용 희석제로는 예를들면, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 식물성 기름 예. 올리브유, 알코올류 예. 에탄올 및 폴리소르베이트가 있다. 조성물은 다른 부가제, 예를들면, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제 등을 함유할 수 있다. 이들은 멸균기와 복합하여 예를들면, 세균-보류 여과지를 통해 여과하거나, 기체 멸균법 또는 방사선 멸균법에 의해 멸균된다. 이들은 사용전에 주사용 멸균수 또는 멸균 용매를 생성함으로써 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 또 다른 조성물은 직장 또는 질 좌약이다. 이는 본 발명에 따른 최소한 일종의 활성 화합물을 좌약 기제 예를들면 카카오버터와 혼합함으로써 제조될 수 있고 흡수를 증진시키기 위해 임의로 비이온성 계면활성제를 함유할 수 있다.

본 발명의 보다 완전한 이해는 단지 설명할 목적으로 여기에 제공되고 본 발명의 범위를 제한하지 않는 하기의 제조예, 조성예 및 시험예를 참조함으로써 얻어질 수 있다.

[제조예 1]

메틸 16,16-디루오로-13,14-디히드로-15-케토-PGE₁(39)의 제조

1-1)(1S,5R,6R,7R)-6-히드록시메틸-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3·3·0]옥탄-3-은 (29)의 제조

시판되는 테트라히드로푸란에 용해된 코레이락톤(THP-형, 37.9g)의 용액에 테트라히드로푸란에 용해된 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 용액(1.0M, 300ml)을 가하고 생성된 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한다.

그리고나서 반응혼합물을 감압하에 농축시키고 잔류물을 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물(29)를 수득한다.

수율:21.70g(82.8%)

1-2)(1S,5R,6R,7R)-6-{(E)-4,4-디플루오로-5-옥소-2-옥테닐}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3·3·0]옥탄-3-은 (31)의 제조

메틸렌클로라이드에 용해된 옥살릴클로라이드의 용액(2.0M, 45.5ml)을 아르곤 분위기하의 -78℃에서 메틸렌클로라이드로 희석한다. 이 용액에 디메틸술폭시드(12.9ml)를 적가하고 생성된 혼합물을 10분동안 교반한다. 메틸렌클로라이드에 용해된(1S,5R,6R,7R)-6-히드록시메틸-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3·3·0]옥탄-3-은(29)(11.65g)의 용액을 적가하고 혼합물을 30분동안 교반한다. 그리고나서 트리에틸아민(56ml)을 적가하고 1시간동안 더 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 통상적인 방법으로 철리하여 알데히드(40)를 조생성물로서 수득한다.

메틸렌클로라이드에 용해된 탈륨에톡사이드(3.26ml)의 용액에 아르곤 분위기하에서 디메틸-3,3-디플루오로-2-옥소 헵틸포스페이트(11.9g)을 가하고 생성된 혼합물을 1시간동안 교반한다. 용액을 0℃로 냉각한 후에 메틸렌클로라이드에 용해된 상기에서 수득한 알데히드(40)의 용액을 상기용액에 적가하고 혼합물을 실온에서 14시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산, 셀라이트 및 포화된 요오드화칼륨수용액으로 처리하고 여과한다. 여액을 통상적인 방법으로 처리하고 조생성물을 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물(41)을 수득한다.

수율 : 7.787g(44.3%)

1-3)(1S,5R,6R,7R)-6-(4,4-디플루오로-5-옥소-옥틸)-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3·3·0]옥탄-3-은 (42)의 제조

에틸아세테이트에 용해된(1S,5R,6R,7R)-6-{(E)-4,4-디플루오로-5-옥소-2-옥테닐}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3·3·0]옥탄-3-은(41)(5.57g)의 용액에 5% Pd/C(촉매적 양)를 가하고 생성된 혼합물을 수소 분위기 하의 실온에서 7시간동안 진탕한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 감압하에 농축시켜 표제화합물(42)를 조생성물로서 수득한다.

수율 : 5.48g(97.8%)

1-4)(1S,5R,6R,7R)-6-{4,4-디플루오로-5(RS)-히드록시옥틸}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비클로[3·3·0]옥탄-3-은(43)의 제조

메탄올에 용해된(1S,5R,6R,7R)-6-(4,4-디플루오로-5-옥소옥틸)-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3·3·0]옥탄-3-은(42)(5.48g)의 용액에 0℃에서 소디움 보로히드라이드(0.800g)을 가하고 생성된 혼합물을 10분동안 교반한다. 반응혼합물을 통상적인 방법으로 처리하고 수록된 조생성물을 컬럼프로마토그래피하여 표제화합물(43)을 수득한다.

수율 : 5.46g(99.5%)

1-5)16,16-디플루오로-13,14-디히드로-11-테트라히드로피라닐옥시-PGF2α 메틸 에스테르(46)의 제조

틀루엔에 용해된(1S,5R,6R,7R)-6-{4,4-디히드로-5(RS)-히드록시옥틸}-7-테트라히드로피라닐옥시-2-옥사비시클로[3·3·0]옥탄-3-은(43)(2.579g) 을 아르곤 분위기 하에서 -78℃로 냉각시킨다. 이 용액에 톨루엔에 용해된 디이소부틸알루미늄히드라이의 용액(1.5M, 9.6ml)을 적가하고 30분동안 교반한다. 반응 혼합물을 메탄올 및 포화된 로셸염(Rochelle salt) 수용액으로 처리한다. 그리고나서 용액을 통상적인 방법으로 처리하여 락톨(44)을 조생성물로서 수득한다.

테트라히드로푸란에 용해된 4-카르복시부틸트리페닐 포스핀브로마이드(11.72g)의 현탁액에 아르곤 기체하에서 테트라히드로푸란에 용해된 3차-부록시화 칼륨의 용액(1.0M, 52.8ml)을 적가하고 생성된 혼합물을 20분동안 교반한다. 용액을 0℃로 냉각하고 테트라히드로푸란에 용해된 락톨(44)의 용액과 화합시킨다. 생성된 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반시키고나서 통상적인 방법으로 처리하여 카르복실산(45)을 조생성물로서 수득한다.

아세토니트릴에 용해된 카르복실산(45)의 용액에 아르곤 분위기 하에서 1,8-디아자비시클로[5·4·0]운덱-7-엔(DBU)(4.0ml) 및 요오드화메틸(1.7ml)을 가하고 생성된 용액을 60℃에서 30시간동안 교반한다. 용액을 통상적인 방법으로 처리하여 생성물을 컬럼크로마토그래피하여 표제 화합물(46)을 수득한다.

수율 : 2.737g(84.5%)

1-6)16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-11-테트라히드로피라닐옥시-PGE₂메틸 에스테르(47)의 제조

메틸렌클로라이드에 용해된, 크롬산무수물(16.18g) 및 피리딘(26.2ml)으로부터 제조된 콜린즈(Collins)시약의 용액에 메틸렌클로라이드에 용해된 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-11-테트라히드로피라닐옥시-PGF2α 메틸 에스테르(46)(2.646g)을 아르곤 분위기 하에서 -20℃에서 가한다. 생성된 혼합물을 동일 온도에서 2시간동안 및 -5℃에서 9시간동안 교반한다. 용액을 에테르 및 황산수소나트륨으로 처리하고 여과하다. 여액을 감압하에서 농축하고 잔류물을 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물(47)을 수득한다.

수율 : 1.890g(64.4%)

1-7)16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-PGE₂메틸에스테르(48)의 제조

아세트산:물:테트라히드로푸란(3:1:1)의 혼합된 용매에 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-11-테트라히드로피라닐옥시-PGE₂메틸에스테르(47)의 (2.809g)를 용해시키고 생선된 용액을 60℃에서 5시간동안 교반한다. 반응혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 크로마토그래피하여 표제화합물(48)을 수득한다.

수율 : 1.755g(75.5%)

1-8)16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-PGE₁메틸에스테르(49)의 제조

에틸아세테이트에 용해된 16,16-디플루오로-13,14-디히드로-15-케토-PGE₂메틸에스테르(48)(1.755g)의 용액에 Pd/C(촉매적 양)을 가하고 수소분위기하의 실온에서 6시간동안 진탕한다. 반응 혼합물을 여과한다. 여액을 농축시키고 잔류물을 컬럼크로마토그래피하여 표제화합물(49)을 수득한다.

수율 : 1.655g(93.9%)

¹H-NMR(CDC1₃)δ:0.87(3H, t, J=7Hz), 1.15∼2.05(23H,m), 2.11∼2.30(3H,m), 2.50(1H,dd,J=7.517Hz), 3.10∼3.20(1H,br), 3.71(3H,s), 4.05∼4.20(1H,m)

MS(DI-EI)m/z 404(M⁺), 355(M⁺-H₂O-CH₃O), 297(M⁺C₅H₉F₂)

[조성예 1]

(주사용 분말)

(중량부)

13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₂1

만니틀5

증류수0.4

상기 성분을 혼합하고, 교반하고, 멸균하고, 여과하고, 냉동건조시켜 주사용 분말을 수득한다.

[조성예 2]

(주사용 용액)

(중량부)

13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁0.2

비이온성 계면활성제2

증류수98

상기 성분을 혼합하고 멸균하여 주사용 용액을 수득한다.

[조성예 3]

만니틀(10ml)에 용해된 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-메틸-PGE₂(50mg)을 만니틀(18.5g)과 혼합한다. 혼합물을 체로치고(구멍크기가 직경 30mm 인체를 사용), 30℃에서 90분간 건조시키고 다시 체로친다. 이렇게 수득된 분말을 세립 실리카겔(Aerosil*, 200g)과 혼합하여 3호 경질젤라틴캡슐(100)에 채워 캡슐당 0.5mg의 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-메틸-PGE₂를 함유하는 장용 캡슐을 수득한다.

*상표

[조성예 4

(경구투여용 분말)

(중량부)

13,14-디히드로-6.15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁메틸에스테르5

경(light)무수 규산5

아비셀*20

락토오즈70

상기 성분을 혼합하여 경구투약용 분말을 수득한다.

*상표

[조성예 5]

(연질젤라틴 캡슐)

(중량부)

13,14-디히드로-6.15-디케토-19-메틸-PGE₁메틸에스테르1

경무수규산899

파나세이트*20

*상표

[조성예 6]

(장용 캡슐)

메탄올(10ml)에 용해된 16-데스부틸-13,14-디히드로-15-케토-16-m-트리플루오로-메틸페녹시-PGE_2α메틸에스테르(50mg)을 만니틀(18.5g)과 혼합한다. 혼합물을 체로치고(구멍크기가 직경 30mm 인체를 사용), 30℃에서 90분간 건조시키고 다시 체로친다. 이렇게 수득된 분말을 세립 실리카겔(Aerosil*, 200g)과 혼합하여 3호 경질 젤라틴 캡슐(100)에 채워 캡슐당 0.5mg의 13,14-디히드로-15-케토-16--데스부틸-16-m-트리플루오로메틸페녹시-PGE_2α메틸 에스테르를 함유하는 장용 캡슐을 수득한다.

*상표

상기 조성예들에서, 활성 성분은 본 발명에 사용된 화합물 내의 다른 어떠한 화합물로도 대치될 수 있다.

[시험예 1]

(방법)

16시간동안 굶긴 Crj:위스타(wistar)종 숫컷 쥐(중량 200∼220g, 생후 7주)에게 3ml/kg의 사염화탄소를 경구투여하여 급성간질환을 일으킨다. 24시간후에, 에테르 마취하에 혈액시료를 채취하고 그로부터 분리한 혈청을 생화학적 특성을 조사하기 위해 자동 분석기[Automatic analyser, AU550, Olympus Optics Co. Ltd]로 분석한다. 또한, 하기 점수에 근거하여 간의 상태를 외양으로써 평가한다.

0:중대한 변화없음

1:적갈색이며 형태변화 없음

2:무딘 가장자리, 엷은 적색 및 뚜렷한 표면구조를 가지며 비대됨

3:암갈색이며 더욱 비대됨

시험화합물을 0.5% 에탄생리적 식염수에 용해시키고 CCL₄를 경구투여하기 24시간, 0.5시간 전 및 6시간 후에 동물의 등에 피하투여한다. 시험화합물로서는 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₂가 사용된다. 동물들의 분류는 하기와 같다.

(결과)

혈액의 생화학적 시험결과가 표 1에 나타나 있다(표에서, GPT는 글루타믹 피루빅 트랜스아미나아제, GOT는 글루타믹 옥살아세틱 트랜스아미나아제, LDT는 락테이트 디히드로게나아제이고 γ-GTP는 감마 글루타밀트랜스펩티다아제이다) 수치는 평균 ±SD(표준편차)로 나타낸다.

간의 중량, 간/신체중량비 및 육안의 해부적 관찰(점수로 나타냄)은 표 2에 나타낸다.

표1

표2

둔넷(Dunnet)시험, *P0.05, **P0.01

육안의 해부적 관찰(점수)로 판단할때 분류군2에 비교하여 분류군5에서는 간의 괴사후 변성이 감소된다. 또한 상당하지는 않지만 같은 경향이 분류군 4에서도 관찰된다.

사염화탄소에 의한 간 중량의 증가량은 분류군 4 및 5에서는 약간 감소한다. 간/신체중량비의 증가량의 감소는 분류균5에서는 상당하다.

생화학적 시험중에서, 사염화탄소의 투여에 의한 GPT,GOT,LDH,γ-GTP 및 NH₃의 증가량은 분류군5에서 상당히 감소하고 GOT 및 LDH의 증가량의 감소는 분류군 3,4 및 5에서 공통적으로 관찰된다.

상기 결과들로부터 본 발명에서 사용된 화합물들이 실험적인 급성 간질환을 완화시키는데 효과적이라고 결론지을 수 있다.

[시험예 2]

(방법)

시험화합물로서 13,14-디히드로-15-케토-16R, S-플루오로-PGE₂를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법을 반복한다.

동물들의 분류는 시험예 1에서의 것과 동일하다.

(결과)

생화학적 시험 및 육안의 해부적 관찰(점수)의 결과가 표 3에 나타나 있다.

표3

둔넷(Dunnet)시험, *P0.05

상당하지만 않지만, 전 항목과 관련하여 분류군 5에 있어서 완화 경향이 관찰된다. 분류균 4에서는 GPT 및 NH3와 관련하여 동일한 경향이 관찰된다.

육안의 해부적 관찰중에서, 대조 표준 분류군과 비교하여 분류군 5에서 간의 괴사후 변성이 감소된다.

상기 결과들로부터 본 발명에서 사용된 화합물이 실험적인 급성 간질환을 완화시키는데 효과적이라고 결론지을 수 있다.

[시험예 3]

(방법)

시험 화합물로서 13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE₁에틸 에스테르-디메틸시클로 덱스트린 부가생성물(13,14-디히드로-6,15-디케토-19-메틸-PGE₁에틸 에스트레:디메틸시클로덱스트린=1:10)을 사용하는 것을 제외하고는 시험예 1의 방법을 반복한다.

동물들의 분류는 하기와 같다:

Phys.Sal.:생리적 식염수

DMCD:디메틸 시클로덱스트린

(결과)

결과는 표 4에 나타나 있다.

표4

둔넷(Dunnet)시험, **P0.01

혈액의 생화학적 시험에서, 분류군 6에 있어서 NH₃및 GPT와 관련하여 감소경향이 관찰된다.

상기 결과들로부터 본 발명에 사용된 화합물이 실험적인 급성 간질환을 완화시키는데 효과적이라고 결론지을 수 있다.

[시험예 4]

(방법)

시험 화합물로서 하기의 화합물들을 사용하는 것을 제외하고는 시험예 1의 방법을 반복한다.

1:13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₂메틸에스테르

2:13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-메틸-PGE₂

3:13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁메틸에스테르

4:13,14-디히드로-15-케토-16R, S-플루오로-PGE₁

5:13,14-디히드로-6,15-디케토-16R, S-플루오로-PGE₁에틸에스테르

6:13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE_2α메틸에스테르

7:13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGE_2α이소프로필 에스테르

8:13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁

9:13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-11-데이드록시-11-메틸-PGE₂메틸 에스테르

동물들의 분류는 하기와 같다:

Phys.Sal:생리적 식염수

(결과)

혈액의 생화학적 시험에 있어서, 분류군 2에서 사염화탄소에 의한 간중량의 증가량을 100%로 한 것과 비교하여 분류군 3에서 시험 화합물의 투여에 의해 발생한 감소량을 %로서 그 결과를 표 5에 나타낸다.

간/신체중량비 및 육안의 해부적 관찰(점수)이 표 6∼10에 나타나 있다.

표5

둔넷(Dunnet)시험, *P0.05, **P0.01

표6

표7

표8

표9

표10

[시험예 5]

(방법)

위스타종 숫컷 쥐(중량 200∼220g)를 5개의 동물 분류군으로 분류하고 16시간동안 굶긴다. 동물들에게 사염화탄소(3ml/kg)을 경구투여한다. 24시간후에 에테르 마취하에 동물들로부터 혈액을 채취하고 혈청중의 알칼린 포스파타아제 활성(ALP)을 측정한다. 하기에 기재된 시험 화합물을 생리적 식염수에 용해시키고 사염화탄소를 투여하기 24시간, 0.5시간 전 및 6시간 후에 동물의 등에 피하투여한다. 대조표준 분류군에게는 생리적 식염수를 투여한다.

시험 화합물

1:13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₂

2:13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE_2-메틸에스테르

3:13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20-메틸-PGE₂

4:13,14-디히드로-6,15-디케토-16R, S-플루오로-PGE₂에틸 에스테르

5:13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE_2a메틸에스테르

6:13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE₁메틸에스테르

7:13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF_2α이소프로필 에스테르

8:13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-11-데히드록시-11-메틸-PGE₂메틸에스테르

(결과)

알칼린 포스파타아제 활성의 증가량을 100%로 한 것과 비교하여 시험 화합물의 투여로 인한 감소량을 %로서 11에 그 결과를 나타낸다.

표11

상기 결과로부터 본 발명에서 사용된 화합물들이 간 담즙성 질병의 지시효소인 알칼리 포스파타아제 활성의 증가량을 감소시키는 활성을 가지므로 간 담즙성 질병의 치료제로서 유용하다고 결론지을 수 있다.

[시험예 6]

분류군당 5마리의 숫컷 Crj:위스타쥐(생후 7주, 중량 200∼220g)을 시험에 사용한다. 피하투여를 위해서, 시험 화합물을 0.5% 에탄올 생리적 식염수에 용해시키고 5mg/kg 체중의 투여량으로 투여한다.

쥐들을 18시간동안 굶긴다. 그리고나서 60% 에탄올(12ml/kg)을 경구투여한다. 시험 화합물을 에탄올을 투여하기 0.5시간 전, 2시간 및 8시간 후에 동물의 등에 피하투여한다. 24시간 후에 에테르 마취하에 각각의 동물들로부터 간을 떼어내어 중량을 측정한다. 시험 화합물로서는, 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플로오로-PGE₂를 사용한다.

동물들의 분류는 하기와 같다:

Phys.Sal.:생리 식염수

(결과)

그 결과를 표 12에 나타낸다.

표12

(수치는 평균±표준편차로 나타낸 것임)

비록 상당하지는 않지만 간 중량의 증가량의 감소 경향이 분류군 2와 비교할때 분류군 3에서 관찰되고, 분류군 4에서는 감소량이 상당하다.

상기 결과들로부터 본 발명의 화합물들이 에탄올로 인해 발생한 실험적인 급성 간질환을 완화하는데 효과적임을 알 수 있다.

Claims

15-케토프로스타글란딘 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 간 담즙성 질병의 치료용 약학 조성물.

제1항에 있어서, 간 담즙성 질병이 간질환임을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 간 담즙성 질병이 급성 간질환임을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 간 담즙성 질병이 담도 질병(biliart tract disorder)임을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 15-케토프로스타글란딘 화합물이 16-모노-또는 디-할로-15-케토프로스타글란딘 화합물임을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 15-케토프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노-또는 디-할로-15-케토프로스타글란딘 화합물임을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 15-케토프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노-또는 디-플루오로-15-케토프로스타글란딘 화합물임을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 15-케토프로스타글란딘 화합물이 6,15-디케토-프로스타글란딘 화합물임을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 15-케토프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-6,15-디케토-프로스타글란딘 화합물임을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 15-케토프로스타글란딘 화합물이 15-케토-19-알킬-프로스타글란딘 화합물임을 특징으로 하는 조성물.

제1항에 있어서, 상기 15-케토프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-19-알킬-프로스타글란딘 화합물임을 특징으로 하는 조성물.

15-케토프로스타글란딘 E 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유하는 간질환의 치료용 약학 조성물.

제12항에 있어서, 상기 15-케토프로스타글란딘 E 화합물이 16-모노-또는 디-할로-15-케토프로스타글란딘 E화합물임을 특징으로 하는 조성물.

제12항에 있어서, 상기 15-케토프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-16-모노-또는 디-할로-15-케토프로스타글란딘 E화합물임을 특징으로 하는 조성물.

제12항에 있어서, 상기 15-케토프로스타글란딘 E 화합물이 13,14-디히드로-16-모노-또는 디-플루오로-15-케토프로스타글란딘 E화합물임을 특징으로 하는 조성물.

제9항에 있어서, 상기 15-케토프로스타글란딘 화합물이 6,15-디케토-프로스타글란딘 E화합물임을 특징으로 하는 조성물.