JPH03218315A

JPH03218315A - ガス交換機能不全処置剤

Info

Publication number: JPH03218315A
Application number: JP2319575A
Authority: JP
Inventors: Takashi Ueno; 隆司上野; Hiroyoshi Nagama; 長間　弘宜
Original assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
Current assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK
Priority date: 1989-11-22
Filing date: 1990-11-21
Publication date: 1991-09-25
Anticipated expiration: 2010-10-04
Also published as: JPH0791192B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、１５−ケト−プロスタグランジン化合物の
肺機能障害処置における新用途に関するものである。

［従来の技術コプロスタグランジン類（以後プロスタグランジンはＰＧ
として示す）はひとおよび他の噛乳類の組織または器官
に含有され、広範囲の生理学的活性を示す有機カルポン
酸の１群である。天然に存在するＰＧ類は一般的な構造
特性として、プロスタン酸骨格を有する。

（α鎖）一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、
ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、
ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても下付１．．．１３，１４一不飽和−１５
−ＯＨ下付２．．．５．６−および１３．１４−ジ不飽
和−１５−ＯＨ下付３．　．　．　５．６−、１３．　１４−および１
７．　１８トリ不飽和−１５−ＯＨとして、分類される。

さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置によってα（水
酸基がアルファ一配置である）およびβ（水酸基がベー
タ配置である）に分類される。

特開昭５８−１６４５１２号は、１５−シクロアルキル
−６−オキソーＰＧＥ，、１５−シクロアルキルーＰＧ
Ｉ，および１２、１５−シクロアルキル−６，９α−ニ
トリロ一ＰＣＩ，、並びに１５−シクロアルキル−６，
９α−チオーＰＧＩＩおよびＩ２が細胞障害に対する保
護作用を有することを記載し、特開昭５８−２０３９１
１号は、ある種の１５、１６、１７、２０位の１つまた
は２つ３にメチル基を有する６−オキソーＰＧＥＩ類およびＰＣ
Ｉ．類並びに特定の１５−シクロペンチルーＰＧＩＩ類
が細胞障害に対する保護作用を有することを記載し、特
開昭５９−７３５２２号は、ある種のＰＧＤ２またはＰ
ＧＥ，誘導体が脳神経細胞の酸素欠乏性疾患治療剤とな
り得ることを記載している。しかし、これらは何れも１
５−ケトＰＧまたはその誘導体に該当するものではない
。

１５−ケトーＰＧ類は下剤として使用し得ることが、ヨ
ーロッパ特許出願公開第０３１０３０５号に記載されて
いる。

［発明の構成コこの発明者は、１５−ケトーＰＧ化合物の生物活性につ
いて研究の結果、これらが肺機能障害処置剤として使用
し得ることを見出してこの発明を完成したのである。

すなわち、この発明は、１５−ケト−プロスタグランジ
ン化合物を有効成分とする、肺機能障害処置剤を提供す
るものである。

この発明において、「肺機能障害」とは、肺にお４けるガス交換機能の異常あるいは不全に基づくかまたは
それを伴なうあらゆる症状を包含し、これは、吸気中に
含まれる酸素の呼吸上皮細胞への透過障害、呼吸上皮細
胞から肺毛細管細胞を経る血液内への透過障害、血液内
における赤血球への取込み（ヘモグロビンとの結合）障
害のいずれかが関係する症候および疾患である。このよ
うな症候および疾患の具体例としては、薬物（麻薬、毒
物など）、異物吸入、一酸化炭素中毒、酸欠状態気管収
縮発作（煙、塵、化学刺激物質などによる）、肺気管支
損傷、肺挫傷あるいはショック等に基づく呼吸困難また
は呼吸不全、肺水腫、無気腫、肺塞栓、肺血栓、肺梗塞
、肺腺維症、肺気腫、気管支炎、気管支喘息、成人呼吸
窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、新生児呼吸窮迫症候群（ＩＲ
ＤＳ）、肺動脈狭窄症、肺うっ血、肺高血圧症、慢性閉
息性肺疾患、先天性心疾患、両側頚動脈体摘出、乳幼児
急死症候群、尿毒症または麻薬、麻酔薬による中枢抑制
などがあげられる。

この発明において、「処置」の語は、予防、治療、軽減
、悪化防止または悪化の軽減を含めたあらゆる疾患の管
理を包含する。

「１５−ケト−プロスタグランジン化合物」は１５−ケ
トーＰＧ化合物と略称し、１３および１４位の間の２重
結合の存在または不存在に関係なくプロスタン酸骨格の
１５位に水酸基の代わりにオキソ基を持つあらゆるプロ
スタグランジン誘導体を含む。

この発明の１５一ケトーＰＧ化合物類の命名に際しては
式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる。

前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本
発明では炭素数がこれによって限定されるものではない
。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を
１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に
、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までをω
鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、
２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２位
にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたもの
として命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する場
合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加す
る場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名す
る。また、立体配置に関しては、特にことわりのないか
ぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとする
。

従って、ω鎖に１０個の炭素原子を有する１５ーケトー
ＰＧ化合物を１５一ケトー２０−エチル−ＰＧ類と命名
する。

上記式は最も典型的な配位である特定配置を示すが、こ
の明細書において、特にことわらない限り化合物は上記
の配置を有するものとする。

ＰＧＤ，ＰＧＥあるいはＰＧＦ類とは、一般にプロスタ
ン酸の９位および／または１１位に水酸基を持つ化合物
を指すが、この発明の１５−ケト−プロスタグランジン
化合物は９位および／または１１位に他の基を有する化
合物類まで拡張して包含する。上記化合物類は９−デヒ
ドロキシ−９−置換あるいは１１−デヒドロキシ−１１
−置換化合物類と称する。

７前述のように、本明細書では１５−ケトーＰＧ化合物の
命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。

これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３．
１４−ジヒドロー１５一ケトー１６Ｒ，Ｓ−フルオロー
ＰＧＥ２は（Ｚ）−　７　−　＋（Ｉ　Ｒ，　２　Ｒ，
　３Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−［（４Ｒ．Ｓ）一フル
オロ−３−オキソーオクチル］−５−オキソーシク口ペ
ンチル｝−へブタ−５−エン酸；１３，１４ジヒドロ−
１５一ケトー１６．１６−ジフルオロ−ＰＧＥ２は（Ｚ
）−７−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ）−２（４．４−ジフル
オロ−３−オキソーオクチル）＝３−ヒドロキシー５−
オキソーシク口ペンチルコーへブタ−５−エン酸；１３
，１４−ジヒドロ−１５一ケトー′２０−エチル−１１
−デヒドロキシ＝１１Ｒ−メチルーＰＧＥ２メチルエス
テルはメチル　７−｛（ＩＲ．２Ｓ．３Ｓ）−３−メチ
ル−２−［３ーオキソーデシル］一５−オキソシクロペ
ンチル｝一へブタ−５−エノエート；１３．１４−ジヒ
ドロ−６．１５−ジケトー１９−メチルーＰＧＥ２エチ
ルエステルはエチル　７−１（ＩＲ．２Ｓ，３Ｓ）−８３−ヒドロキシ−２−（７−メチル−３−オキソーオク
チル）−５−オキソーシク口ペンチル｝−６−オキソヘ
プタノエートである。１３．１４−ジヒドロ−１５一ケ
トー２０−エチルーＰＧＦ２αイソブロビルエステルは
イソプロビル（Ｚ）−　７　−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ．
５Ｓ）−３．５−ジヒドロキシ−２−｛３−オキソーデ
シル｝シクロペンチル］ーヘブタ−５−エノエートであ
り；１　３，　１４−ジヒドロ−１５一ケトー２０−メ
チルーＰＧＦ２αメチルエステルはメチル　（Ｚ）−７
−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ，５８）−３．５−ジヒドロキ
シ−２−（３−オキソーノニル）一シクロペンチル｝一
へブタ−５エノエートである。

この発明において用いられる１５−ケト一ＰＧ化合物は
１５位に水酸基の代わりにオキソ基を有するあらゆるＰ
Ｇの誘導体であり得、これらは飽和体でもよく、また１
３−１４位に二重結合（１５−ケトーＰＧタイプ１化合
物）、１３−１４位と５−６位に二重結合（１５−ケト
ーＰＧタイプ２化合物）、または５−６位、１３−１４
位および１７−１８位に二重結合（１５−ケトーＰＧタ
イブ３化合物）を有し得る。また、１３．１４−ジヒド
ロ体も含まれる。

本発明に用い得る代表的な例は、１５−ケトーＰＧＡ，
１５−ケトーＰＧＤ，１５−ケトーＰＧＥ，１５−ケト
ーＰＧＦ，１３．１４−ジヒドロー１５一ケトーＰＧＡ
，１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトーＰＧＤ，１３．
１４−ジヒドロ−１５一ケトーＰＧＥ，１３．１４−ジ
ヒドロ−１５ケトーＰＧＦ並びにそれらの置換体および
それらの誘導体である。

置換体または誘導体の例は、上記１５−ケトＰＧ化合物
のα鎖末端のカルポキシル基がエステル化された化合物
、生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合が２重
結合あるいは５−６位の炭素結合が３重結合を有する化
合物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１９位およ
び／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９位
および／または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基
またはヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等
である。

この発明において３位、１７位および／または１９位の
炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜
４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基が
あげられる。１６位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、フッ素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげ
られる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふ
っ素等のハロゲンがあげられる。２０位の炭素原子に結
合する置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽和
または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルキルのよ
うな低級アルコキシ基、ｃＩ−４アルコキシーＣ１−４
アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位
の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロ
ゲンを含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボ
ニル基を形成するオキソ基を含む。９位または１１位の
炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低級（ヒ
１ｌドロキシ）アルキル置換基を有する場合のこれらの基の
立体配置はα，βまたはそれらの混合物であってもかま
わない。

さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化
合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノキシ基、フエニ
ル基等の置換基を有するものであってもよい。

特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例えばメチル基
、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物、塩素
、フッ素などのハロゲン原子を有する化合物、１９位の
炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基
を有する化合物、５位の炭素に塩素、ふっ素などのハロ
ゲンを有する化合物、６位の炭素にオキソ基を有する化
合物、２０位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの
低級アルキル基を有する化合物であり、また、１６位の
炭素以後のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハ
ロゲン化アルキル基等の置換基を有することもあるフェ
ニル基あるいはフェノキシ基が１６位の炭素原子に結合
した化合物である。

１２− この発明に使用される好ましい化合物は式■ λ ［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキ
ソ（但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以
外の基であり、５員環は少な《とも１つの２重結合を有
していてもよい）、２は水素またはハロゲン、ＡはーＣ　Ｈ　２　０　Ｈ　，　　Ｃ　Ｏ　Ｃ　Ｈ　２
　０　Ｈ　１Ｃ００Ｈまたはその官能性誘導体、ＢはーＣＨ，−ＣＨ，−、−ＣＨ＝ＣＨ−一Ｃ＝Ｃ− Ｒ１は非置換またはハロゲン、オキソもしくはアリール
で置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂肪
族炭化水素残基、Ｒ２は非置換またはハロゲン、ヒドロ
キシ、オキソ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
シ、シクロ（低級）アルキル、アリールまたはアリール
オキシで置換された、飽和または不飽和、低〜中級脂肪
族炭化水素残基である］を有する。

上式中、Ｒ１およびＲ２における「不飽和］の語は、主
鎖または側鎮の炭素原子間の結合として、少なくとも１
つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。

好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結
合または３重結合である。

「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４の
直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数１〜３のもの
が好ましいコを有する炭化水素を意味し、好ましくはＲ
１の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ２の場合炭
素数６〜１２の炭化水素である。

「ハロゲン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素
を包含する。

「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１
〜６を有する基を包含するものである。

「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖また
は分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、例えばメチル、エ
チル、プロビル、イソプロビル、ブチル、イソブチル、
ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。

「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意
義である低級アルキルーＯ−フエニルを意味する。

「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少な《とも１
つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアルキルを
意味し、例えばヒドロキシメチル、１一ヒドロキシエチ
ル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒド
ロキシエチルである。

「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−１５０−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキルが
酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される
基を意味する。

「シクロ（低級）アルキル」の語は、上記のような低級
アルキル基が閉環して生ずる基を意味する。

「アリール」の語は、置換されていてもよい芳香性炭素
環または複素環基（好ましくは単環性の基）を包含し、
例えばフエニル、トリル、キシリルおよびチェニルを含
む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換低級アル
キル基（ここで、ハロゲン原子および低級アルキル基は
前記の意味）が含まれる。

「アリールオキシ」の語は、式Ａｒｃ−（ここで、Ａｒ
は上記のようなアリール基）で示される基を意味する。

Ａで示されるカルポキシル基の「官能性誘導体」の語は
、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エステルお
よびアミド類を含む。

適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非
毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばア−１６− ルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカ
リ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、ア
ンモニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩（例え
ばメチルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルア
ミン塩、ペンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジ
アミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩
、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル
アミノ）エタン塩、モノメチルーモノエタノールアミン
塩、リジン塩、ブロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基
性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）テト
ラアルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩
類は、例えば対応する酸および塩基から常套の方法によ
ってまたは塩交換によって製造し得る。

エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロビルエステル、イソプロビルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、
ペンチルエステル、１−シク口プロビルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル
、プロビニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒ
ドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）ア
ルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキル
エステルのような脂肪族エステルおよび例えばフエニル
エステル、トシルエステル、ｔ−プチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、３．４−ジメトキシフェニルエ
ステル、ペンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（
低級）アルキルエステルがあげられる。

アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチ
ルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニ
リド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニ
ルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニル
アミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド
等があげられる。

好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ，−ＣＯＯＣＨ８、　
Ｃ　Ｏ　Ｏ　Ｃ　Ｈ　２　Ｃ　Ｈ　ｓ、　Ｃ　Ｏ　Ｏ　
Ｃ　Ｈ　（ＣＨ３）　２、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３であ
る。

上記式（１）中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、
天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっていてもよい
。しかしながら、この発明は、天然の配置を有する化合
物および非天然の配置を有する化合物の混合物も包含す
る。

この発明の典型的な化合物類の例は、１５−ケトーＰＧ類、１３．１４−ジヒドロ−１５一ケ
トーＰＧ類および６−オキソ誘導体、△２一誘導体、３
Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、５Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体、５
．５−ジフルオロ誘導体、１６Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、
１６．１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ，Ｓ−フルオロ誘
導体、１　６．　１６−ジフルオ口誘導体、１７Ｓ−メ
チル誘導体、１７Ｒ，Ｓ一フルオロ誘導体、１７．１７
−ジフルオ口誘導体、１９−メチル誘導体、２０−メチ
ル誘導体、２０−エチル誘導体、１９−デスメチル誘導
体および１６−デスブチル−１６−フエノキシ誘導体１
９である。

この発明で用いる１５−ケトーＰＧ化合物において、１
３．１４位が飽和している場合に１１位のヒドロキシと
１５位のケト間のへミアセタール形成により、ケトーヘ
ミアセクール平衡を生ずる場合がある。

このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在
比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し
、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在すること
もあるが、この発明においてはこれら両者を含むものと
し、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト
型の構造式または命名法によって化合物を表わすことが
あるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型
の化合物を排除しようとするものではない。

この発明においては、個々の互変異性体、その混合物ま
たは光学異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体
異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能で
ある。

この発明に使用する化合物のあるものは、特開−２０昭６４−５２７５３号、特開平１−１０４０４０号、特
開平１−１５１５１９号等に記載の方法によって製造し
得る。別法として、これらの化合物は、ここで記述した
のと同様の方法または既知方法によって製造し得る。

上記１５−ケトーＰＧＥ化合物は、肺におけるガス交換
機能不全を予防または治療し、さらにこれらに対する細
胞の防御能を向上し、または死滅を抑制する作用を有す
るので、肺機能障害処置剤として有用である。このよう
な活性は、標準的方法例えばシアン化カリウム誘発致死
モデルを用いて測定することができる。

この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤とし
て使用することができ、通常、全身的あるいは局所的に
経口、静脈注射（点滴を含む）、皮下注射、直腸内投与
などの方法で使用される。投与量は動物またはひと等の
ような対象の種類、年令、体重、処置されるべき症状、
所望の治療効果、投与方法、処置期間等により変化する
が、通常１日２から４分割用量または持続形態で投与す
る場合０．００１〜５　０　０　ｍｇ／ｋｇの投与量で
通常十分な効果かえられる。

この発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒
剤等が含まれる。このような固体組成物においては１つ
またはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性
な希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒ
ドロキシプ口ピルセルロース、微品性セルロース、でん
ぷん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活
性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシ
ウムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのよ
うな崩壊剤、α，βまたはγ−シクロデキストリン、ジ
メチルーα−、ジメチルーβ−、トリメチルーβ一また
はヒドロキシプ口ピルーβ−シクロデキストリン等のエ
ーテル化シクロデキストリン、グリコシルー，マルトシ
ルーシク口デキストリン等の分校シクロデキストリン、
ホルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキス
トリン、ミソプロトール、りん脂質のような安定剤を含
んでいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場
合はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定
性が増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポ
ソーム化することにより安定性が増大する場合がある。

錠剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキ
シプ口ピルセルロース、ヒドロキシプ口ピルメチルセル
ロースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフ
ィルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆し
てもよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカ
プセル剤としてもよい。

速効性を必要とするときは、舌下錠としてもよい。

基剤としてはグリセリン、乳糖等を用いればよい。

経口投与のための液体組成物としては、乳剤、液剤、懸
濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例示される。一般
的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノ
ール等を含んでいてもよい。

この組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤の
ような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、−２３防腐剤を含有していてもよい。

経口投与のためのその他の組成物としては、１つまたは
それ以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により
処方されるスプレー剤が含まれる。

この発明による非経口投与のための注射剤としては無菌
の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。

水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留
水、生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。

非水性の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリ
ソルベート等がある。このような組成物は、さらに防腐
剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでい
てもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを
通す濾過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌に
よって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を
製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することもできる。

２４− 別の形態は坐薬または腟坐薬である。これらの坐薬はカ
カオ脂等の体温で軟化する基剤に有効成分を混合して作
ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン界面活
性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。

この発明の肺機能障害処置剤は、中毒性の頭痛、被刺激
性冗進、錯乱、目まい、視力障害、嘔気、失神、昏睡、
けいれん、呼吸低下、発汗過度、発熱、白血球増加、出
血傾向、アルブミン尿、振戦、睡気、低血圧等の処置に
利用される。

この発明はまた、処置すべき対象にこの発明の処置剤を
投与することからなる、肺機能障害処置法を提供するも
のである。

この発明はまた、処置すべき対象にこの発明の処置剤を
投与することからなる、肺による血液内酸素取込み障害
処置法を提供するものである。

［実施例］以下、この発明を合成例、製剤例および試験例によりさ
らに詳細に説明するが、これらはこの発明を限定するも
のではない。

合成例１１６．１６−ジフルオロ−１３．１４−ジヒドロ−１５
一ケトーＰＧＥ，メチルエステル（１２）の合成法１−１）　　（１８，５Ｒ，６Ｒ．７Ｒ）−６−ヒドロ
キシメチル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オ
キサビシク口［３．　３．　０］オクタン−３−オン（
２）の合成市販の（一）コーリーラクトン（ＩＸＴＨＰ保護体Ｘ３
７．９ｇ）のテトラヒド口フラン溶液にフッ化テトラブ
チルアンモニウムのテトラヒド口フラン溶液（１．　０
Ｍ，　３　０　０ｍＩ！）を加え、室温で３時間攪拌し
た。

反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をカラムクロマト
グラフィーに供したところ、表題化合物（２）が得られ
た。

収量：２１．　７　０ｇ（８　２．　８％）１−２）（
ＩＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ｉ（Ｅ）−４．４−ジ
フルオロ−５−オキソー２−オクテニル｝−７−テトラ
ヒド口ビラニルオキシ−２−オキサビシク口［３．　３
．　０］オクタン−３−オン（４）の合成アルゴン雰囲気下、−７８℃で、塩化オキザリルの塩化
メチレン溶液（２．　０Ｍ，　４　５．　５ｍＡ）を塩
化メチレンに溶解し、ジメチルスルホキシド（１２．９
ｍｌ！）を滴下し、１０分攪拌した。これに（ＩＳ，５
Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ヒドロキシメチル−７一テトラ
ヒド口ビラニルオキシ−２−オキサビシク口［３．　３
．　０］オクタン−３−オン（２）（１　１．　６５ｇ
）の塩化メチレン溶液を滴下し、３０分攪拌し、トリエ
チルアミン（５６ｍｌ）を滴下しさらに１時間攪拌した
。反応液を常法に従って処理し、粗生成物としてアルデ
ヒド体（３）を得た。

アルゴン雰囲気下、タリウムエトキシド（３．２６１Ｉ
ｌ）の塩化メチレン溶液に３．３−ジフルオロ２−オキ
ソヘプチルホスホン酸ジメチル（１１．９ｇ）を加え１
時間攪拌した。０℃に冷却し、上で調製したアルデヒド
（３）の塩化メチレン溶液を加え、室温で１４時間攪拌
した。反応液に酢酸、セライト、飽和ヨウ化カリウム水
を加え、濾過した。濾２７液を常法により処理し、得られた粗生成物をカラムクロ
マトグラフィーに供したところ表題化合物（４）が得ら
れた。

収量：７．　７　８　７ｇ（４　４．　３％）１−２）
（ＩＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４．４−ジフルオ
ロ−５−オキソオクチル）−７−テトラヒド口ビラニル
オキシ−２−オキサビシク口［３．３．０］オクタン−
３−オン（５）の合成（ＩＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６
−（（Ｅ）−４．４＝ジフルオロ−５−オキソー２−オ
クテニル｝−７−テトラヒド口ビラニルオキシ−２−オ
キサビシク口［３．３．Ｏコオクタン−３−オン（４Ｘ
５．　５　７ｇ）の酢酸エチル溶液に、５％パラジウム
ー炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温で７時間
攪拌した。反応液゛を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、粗
生成物として表題化合物（５）を得た。

収量：５．４８ｇ（９７．８％）１−３）（ＩＳ，５Ｒ，’６Ｒ，７Ｒ）−６−｛４．４
−ジフルオロ−５（ＲＳ）一ヒドロキシオクチル｝一７
−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビ２８シクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（６）の合成
（ＩＳ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−（４．４−ジフルオ
ロ−５−オキソオクチル）−７−テトラヒドロピラニル
オキシ−２−オキサビシクロ［３．　３．　０］オクタ
ン−３−オン（５Ｘ５．　４　８ｇ）のメタノール溶液
に、θ℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．　８　００ｇ
）を加え、１０分攪拌した。反応物を常法により処理し
、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィーに供し
たところ表題化合物（６）が得られた。

収量：５、４　６ｇ（９　９．　５％）１−４）　　１
６．１６−ジフルオロ−１３．１４−ジヒドロ−１１−
テトラヒド口ビラニルオキシーＰＧＦ２αメチルエステ
ル（９）の合成アルゴン雰囲気下、（Ｉ　Ｓ，　５Ｒ．
　６Ｒ，　７Ｒ）−６−｛４．４−ジヒドロ−５（ＲＳ
）一ヒドロキシオクチル｝−７−テトラヒドロピラニル
オキシ−２ーオキサビシクロ［３．　３．　０１オクタ
ン−３−オン（６８２．　５　７　９ｇ）のトルエン溶
液を−７８℃に冷却し、ジイソブチルアルミニウムヒド
リドのトルエン溶液（１．５Ｍ，　９．６ｍｌ）を滴下
し、３０分攪拌した。反応液にメタノール、飽和ロッシ
エル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物と
して、ラクトール体（７）を得た。

アルゴン雰囲気下、臭化４−カルポキシブチルトリフェ
ニルホスフィン（１１．　７　２ｇ）のテトラヒドロフ
ラン懸濁液に、カリウムｔ−ブトキシドのテトラヒド口
フラン溶液（１．　０Ｍ，　５　２．　８　４ｍ７！）
を滴下し、２０分攪拌した。この液を０℃に冷却し、上
で調製したラクトール体（７）のテトラヒド口フラン溶
液を加え、室温で１５時間攪拌した。

反応液を常法により処理し、粗生成物としてカルボン酸
体（８）を得た。

アルゴン雰囲気下、カルボン酸体（８）のアセトニトリ
ル溶液に、１．８−ジアザビシク口［５．４．０］ウン
デセ−７−エン（ＤＢＵＸ４．０ｍｌ）およびヨウ化メ
チル（１．７ｍ／）を加え、６０℃で３時間攪拌した。

常法の処理により得られた粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィーに供したところ、表題化合物（９）が得られた
。

収量：２．　７　３　７ｇ（８　４．　５％）１−５）
　　１６．１６−ジフルオロ−１３．１４一ジヒドロ−
１５一ケトー１１−テトラヒドロピラニルオキシーＰＧ
Ｅ２メチルエステル（１０）の合成アルゴン雰囲気下、無水クロム酸（１６．　１　８ｇ）
、ビリジン（２６．２ｍｌ）から常法により調製したコ
リンズ試薬の塩化メチレン溶液に、−２０℃で、１６．
１６−ジフルオロ−１３．１４−ジヒドロ１１−テトラ
ヒド口ビラニルオキシーＰＧＦ２αメチルエステル（９
Ｘ２、６４６ｇ）の塩化メチレン溶液を加え、２時間攪
拌した。−５℃に昇温しでさらに９時間攪拌した。反応
液に、エーテル、硫酸水素ナトリウムを加え、濾過した
。濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィーに供
したところ、表題化合物（１０）が得られた。

収量：１．　８　９　０ｇ（６　４．　４％）１−６）
　　１６．１６−ジフルオロ−１３．１４−ジヒドロー
１５一ケトーＰＧＥ２メチルエステル（１３１一１）の合成１６．１６−ジフルオロ−１３．１４−ジヒドロ−１５
一ケトー１１−テトラヒドロピラニルオキシーＰＧＥ２
メチルエステル（１０Ｘ２、８０９ｇ）を酢酸、水、テ
トラヒド口フランの３：１：１混合溶媒に溶解し、６０
℃で５時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、カラムク
ロマトグラフイーに供したところ、表題化合物（１１）
が得られた。

収量：１．７５５ｇ（７５．５％）１−７）　　１６．１６−ジフルオロ−１３．１４ジヒ
ドロ−１５一ケトーＰＧＥ．メチルエステル（１１）の
合成１６．１６−２フルオロ−１３．１４−ジヒドロ１５−
ケトーＰＧＥ２メチルエステル（１１）（１，７５５ｇ
）の酢酸エチル溶液に５％パラジウムー炭素（触媒量）
を加え、水素雰囲気下、室温で６時間攪拌した。反応液
を濾過し、濾液を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフ
ィーに供したところ、表題化合物（１１）が得られた。

収量：１．６５５ｇ（９３．８％）３２ ’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ０．８　７（３Ｈ，ｔ．
Ｊ＝７Ｈｚ）、１．１５〜２．０５（２３Ｈ，ｍ）、２
．１１〜２．３０（３Ｈ，ｍ）、２．５０（ＩＨ，ｄｄ
．Ｊ＝７．５および１７ＨＺ）、３．１０　〜３．２０
（ＩＨ，ｂｒ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、４．０５〜４
．２０（ＩＨ，ｍ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）Ｉａ／ｚ４　０　４
　（Ｍ　　）、３５５（Ｍ　　−Ｈ２０−ＣＨ３０）、
２９７（ＭＣｓＨ９Ｆ２）ｏ合成例２１６．１６−ジフルオロ−１３．１４−ジヒドロ−１５
一ケトーＰＧＥＩ（１６）の合成２−１）（１５ＲＳ）
−１６．１６−ジフルオロ−１３．１４−ジヒドロ−１
１−テトラピラニルオキシーＰＧＦ．α カルボン酸体（８０２．　３　３ｇ）のジクロロメタン
溶液（３００＋１）に、ＤＢｕ（２．１ｍＡ’）及び臭
化ベンジル（２．２ｍＡ’）を加え、室温で１．５時間
撹拌した。

常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラム精製し
、ベンジルエステル（１３）を得た。

収量＋２．５２２９（９６．１％）２−２）　　１６．１６−ジフルオロ−１３．１４ジヒ
ドロ−１５一ケトー１１−テトラピラニルオキシーＰＧ
Ｅ２ベンジルエステル（１４）ジクロ口メタン（３００
＋＋ｊ！）中、無水クロム酸（１３．５９）およびピリ
ジン（２１、８ｍ／）を用い、コリンズ試薬を調整した
。これへセライト（４０９）を加え、−２０℃で上記ベ
ンジルエステル（１３８２．５５０ｇ）を酸化した。常
法処理後に得られた粗生成物をシリカゲル精製し、標記
化合物（１４）を得た。

収量：　１．９１１９（７８．６％）２−３）　　１６．１６−ジフルオロ−１３．１４−ジ
ヒドロー１５一ケトーＰＧＥ２ベンジルエステル（１５
）ＰＧＥ２ベンジルエステル（１　４）（１．　５　５　
０９）を、酢酸−ＴＨＦ一水（３−１−１、５０ｍＡ）
に溶解し、５０℃に４時間保った。常法処理により得た
粗生成物を、シリカゲルカラム精製し、ＰＧＥ２ベンジ
ルエステル（１５）を得た。

収量：　１．２５５ｇ（９２．９％）２−４）　　１６．１６−ジフルオロ−１３．　１４ジ
ヒドロ−１５一ケトーＰＧＥ＋（１６）ＰＧＥ２ベンジ
ルエステル（１　５８０．　８　４　４９）を、酢酸エ
チル（３０ｍＡ’）中、５％パラジウムー炭素を用い接
触還元した。カラム精製し、１６．１６−ジフルオロ−
１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトーＰＧＥＩ（１６）
を得た。

収量：０．４０４ｙ ’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＬｓ）δ０．９４（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、１．２０　〜２．７０（２６Ｈ，ｍ）
、４．１９（ＩＨ．ｍ）、４．　８　０　（２Ｈ，ｂｒ
）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ　　３　９　
０　（Ｍつ、３７２（Ｍ”−Ｈ２０）、３５４（Ｍ”　
　２Ｈ２０）。

経路を下記反応式に示す。

１２４６ＨＯ３７１００１１１２０１４０１５０１６・１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６．１６−ジ
フルオ口ーＰＧＥ， ’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩｓ）δ０．９３（３Ｈ，ｔ．Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、１．２０−２．７０（２４Ｈ，ｍ）、
４．２０（ＩＨ．ｍ）、５．４０（２Ｈ，ｍ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ，　３　８　
８　（Ｍつ、３７０（Ｍ”−Ｈ２０）、３　５　２　（
Ｍ”−　２　Ｈ２０）。

・１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６．１６ジフ
ルオロ−１９−デスメチルーＰＧＥ２’Ｈ　ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣＩｓ）ｔ１．９８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
１．４０−２．７０（２２Ｈ，ｍ）、４、２０（ＩＨ，
ｍ）、５．４０（ｍ．２Ｈ）Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ　　３　７　４
　（Ｍつ、３５６（Ｍ”−Ｈ２０）、３　３　８　（Ｍ
”−　２　Ｈｇｏ）・１３．１４−ジヒドロー１５一ケ
トー１６．１６−ジフルオロ−２０−メチルーＰＧＥ２
’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、１．２０−２．７０（２６Ｈ，ｍ，）
、４．２０（ＩＨ，ｍ）、５．４１（２Ｈ，ｍ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）ｌ１／ｚ　　４　０
　２　（Ｍつ、−３９− ３８４（Ｍ”−Ｈ，０）、３　６　６　（Ｍ”−　２　
Ｈ２０）。

・１　３．　１　４−ジヒドロ−１５一ケトー１６．１
６＝ジフルオロ−１１−デヒドロキシ−１１−メチルー
ＰＧＥ２メチルエステル ’Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３）δ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、１．　１　４（３Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝６
Ｈｚ）、１．２５２．　８　０（２　２Ｈ，ｍ）、３．
　６　８（３Ｈ，ｓ）、５．３８（２Ｈ，ｍ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　−　Ｅ　Ｉ　）ｍ／ｚ　　４　０　
０　（Ｍつ、３　６　９　（Ｍ”−　Ｃ　Ｈ３０）。

・１３．１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６．１６−ジ
フルオローＰＧＥ２イソプロビルエステル’Ｈ　ＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）δ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ
）、１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３０
−２．７０（ｍ．２Ｈ）、２．７８（ＩＨ，）、５．０
０（ＩＨ．ｈｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．３８（２Ｈ，
ｍ）。

Ｍａｓｓ（Ｄ　Ｉ　一Ｅ　Ｉ　）ｍ／　ｚ　　４　３　
０　（Ｍつ、４１２（Ｍ＋−Ｈ２０）。

ＩＨ　ＮＭＲ：日立製作所　Ｒ−９０Ｈ溶媒　重クロロ
ホルム４０Ｍａｓｓ：日立製作所　Ｍ−８０ＢＥＩ法：イオン化電圧　７０ｅＶ製剤例１（注射用粉末）（重量部）１３．１４−ジヒドロー１５一ケトー１６．１６−ジフルオロＰＧＥ，マンニトール滅菌水上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、から凍結乾燥して注射用粉末を得た。

製剤例２（注射用溶液）（重量部）１３．１４−ジヒドロ−１５−ケト１６．１６−ジフルオ口ＰＧＥ，メチルエステル　　　　　　　　　　　　　０．２非イ
オン性界面活性剤　　　　　　　　　　２注射用滅菌水
　　　　　　　　　　　　　　９８上記成分を混合して
から滅菌して注射可能な溶液を得た。

製剤例３メタノール（１０ｍｌ）に１３．１４−ジヒドロ−１５
一ケトー１６．１６−ジフルオロ−２０−メチルーＰＧ
Ｅ２（５０１０ｇ）を溶解し、さらに生成溶液をマンニ
トール（１８．　　５ｇ）と混合した。混合物をふるい
（孔径：３０ｍｍ）に掛け、３０℃で９０分間乾燥させ
てから再度ふるいに掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲ
ル（アエロシル、２００ｇ）と混合し、混合物を３番硬
ゼラチンカプセル（１００）に充填した。カプセルは、
１カプセル当たり０．５ｍｇの１３．１４−ジヒドロ−
１５一ケトー１６．１６−ジフルオロ−２０−メチルー
ＰＧＥ２を含有する腸溶性カプセルである。

製剤例４（経口投与用粉末）（重量部）１３．１４−ジヒドロ−６．１５− ジケトー１６．１６−ジフルオ口一ＰＧＥ，メチルエステル軽質無水けい酸アビセル乳糖上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。

製剤例５（ゼラチン軟カプセル）（重量部）１３．１４−ジヒドロ−６．１５一ジケトー５．５−ジフルオ口一ＰＧＥ，メチルエステル
　　　　　　　　　　　　　１軽質無水けい酸　　　　
　　　　　　　　　８９９バナセート（Ｐａｎａｓａｔ
ｅ）　　　　　　　　　　　２０上記成分を混合して、
ゼラチン軟カプセルに充填した。

製剤例６（腸溶性カプセル）メタノール（１０翼！）に１６−デスブチル−１３．１
４−ジヒドロ−１５一ケトー１６−（ＩＩ１−１リフル
オ口メチル）フェノキシーＰＧＦ２α（５０１９）を溶
解し、さらに生成溶液をマンニトール（１８．５９）と
混合した。混合物をふるい（孔径：３０ｍｍ）に掛け、
３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふるいに掛けた。

生成粉末を微粒子シリカゲル（アエロシル、２００ｇ）
と混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル（１００）
に充填した。カプセルは、４３１カプセル当たり０，５即の１３．１４−ジヒドロ−１
５一ケトー１６−デスブチル−１６−ｍトリフルオロメ
チルフエノキシーＰＧＦ２αを含有する腸溶性カプセル
である。

製剤例７（注射用粉末）（重量部）１３．　１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６−デスブチ
ル−１６−ｍ−　｝リフルオロメチルフエノキシーＰＧ
Ｆ２α ツイン８０マンニトール滅菌水上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、から凍結乾燥して注射用粉末を得た。

製剤例８（注射用溶液）１３．　１４−ジヒドロー６．　１５−ジケト５Ｒ，Ｓ
−フルオローＰＧＥ，非イオン性界面活性剤注射用滅菌水（重量部）０．２２９８４４一上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。

製剤例９（経口投与用粉末）（重量部）１３．　１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６ーデスブチ
ル−１６−ｍ−　トリフルオローメチルフェノキシーＰ
ＧＦ２α　　　　　　　５軽質無水けい酸　　　　　　
　　　　　　　５アビセル　　　　　　　　　　　　　
　　　　２０乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　
　７０上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。

製剤例１０（ゼラチン軟カプセル）（重量部）１３．　１４−ジヒドロー１５一ケトー１６デスブチル
−１６−ＩＩ１−トリフルオロメチルフエノキシーＰＧ
Ｅ２１軽質無水けい酸８９９バナセート（Ｐａｎａｓａｔｅ）２０上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。

上記製剤例において、活性成分は、この発明で使用する範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。

試験例１供試動物としてＳｌｃ−ｄｄＹ系雄性マウス（５週齢、
体重２７〜３０９）１０〜１２／群を用いた。

皮下投与のため、試験化合物を１０１１１２／ｈ９体重
宛て投薬できるようにリンゲル液に溶解した。経口投与
の場合は、試験化合物を２０ｍＩ４／＆ｇ体重宛て投薬
できるように蒸留水に溶解した。

マウスを体重毎に層別に分け、各群の平均が等しくなる
ように１群１２匹ずつにわけた。

１０＋Ｉｌ／ｂｙ体重宛て投薬できるようにリンゲル液
で調製した試験化合物溶液を投薬した。

投薬の５分後に、Ｋ　Ｃ　Ｎ　４　１９／ｋ９を静脈内
投与し、心拍を指標として生存時間を測定した。

結果を第１表に示す。

第１表ｔ検定　　　　本本）ｐ＜　　Ｏ．ｏｆ　　　　　＊）
０．０５＜　　ｐ＜　　０．０１試験化合物１：１３．
１４−ジヒドロ−１５−ケト１６．　１６−ジフルオ口
ーＰＧＥ，試験例２供試動物としてＣｒｊ：ウイスタ−（Ｗｉｓｔｅｒ）系
雄性ラット（７週齢、体重２　０　０−２　５　０ｇ）
５／群を用いた。

皮下投与のため、試験化合物を５ｍＡ’／ｋｇ体重宛て
投与できるように生理食塩水に溶解した。

試験化合物溶液を背部より皮下投与した。

投与の３０分後に硫酸アンモニウム［（ＮＨ４）２Ｓ０
４］６００冨１／ｋｇを腹腔内投与し、（ＮＨ４）２Ｓ
−４７Ｏ４投与後３０分における生存率を求めた。結果を第２
表に示す。

なお、対照は生理食塩水のみを投与した。この場合（Ｎ
Ｈ４）ｚＳＯｉ投与後１０分前後で呼吸困難に起因する
強直性けいれんが発現し、投与後３０分までに全例死亡
した。

第２表用量　　　　　生存率（％）（μｇ／ｋｇ）対照　　　　００化合物１　　１　　　　　　　２０１０　　　　　　　８０試験化合物１：　試験例１に記載の化合物試験例３試験化合物を代えた以外は、試験例２と同様に試験した
。結果を第３、４表に示す。

第３表用量　　　　　生存率（％）（μｇ／ｋｇ）対照　　　　　００４８化合物２　　１００　　　　　　　　４０試験化合物２
　：　１３，１４−ジヒドロー１５一ケト１６，　１６
−ジフルオ口一ＰＧＥ２メチルエステル第４表用量　　　　　生存率（％）（μ９／ｈ９）対照　　　　　０　　　　　　　　３０化合物２　　１
００　　　　　　　　６０試験化合物３：１３．１４−
ジヒドロー１５−ケトー１６．　１６−ジフルオローＰ
ＧＥ　，試験例４供試動物としてＣｒｊ：ウィスター（Ｗｉｓｔｅｒ）系
雄性ラット（７週齢、体重２００−２５０９）５匹／群
を用いた。

皮下投与のため、試験化合物を５肩１ｌｈｇ宛投与でき
るように生理食塩水に溶解した。試験化合物溶液は、背
部より皮下投与した。

投与（７）３０分後に硫酸アンモニウム［（ＮＨ＜）ｘ
Ｓ　０　４］　６　０　０　ｍｙ／　ｋ９を腹腔内投与
した。硫酸アンモニウム投与後３０分まで生存したラッ
トは、クロロホルム下して致死させ、肺を摘出し重量を
測定した。硫酸アンモニウム投与後３０分までに斃死し
たラットは斃死後速やかに肺を摘出し重量を測定した。

対照として生理食塩水のみを投与したラットについても
、同様に肺を摘出し重量測定した。

測定した肺重量の結果から、対照の肺重量増加に対比し
て、試験化合物投与による肺重量増加抑制率を求めた。

結果を第５−１３表に示す。

第５表用量（μｇ／ｈｇ）肺重量増加抑制率（％）１００　　
　　　　　　６６．１化合物２化合物３化合物４化合物５第６表用量（ＩＩｇ／ｋｇ）　　肺重量増加抑制率（％）１０
０　　　　　　１０２．８第７表用量（μ９／ｈ９）　　肺重量増加抑制率（％）１０　
　　　　　４９．０第８表用量（μｇ／ｈｇ）　　肺重量増加抑制率（％）１００
　　　　　　７５．　　２第９表用量（μｇ／ｋｇ）肺重量増加抑制率（％）１００　　
　　　　７９．８第１０表用量（μｇ／ｋｇ）肺重量増加抑制率（％）化合物６１００　　　　　　　４６．５５１〜第１１表用量（μ９／＆９）肺重量増加抑制率（％）化合物７　
　１００　　　　　　　４６．　　５第１２表用量（μ９／ｋ９）肺重量増加抑制率（％）化合物８　
１００　　　　　　４５．　　７第１３表用量（μ９／ｋ９）肺重量増加抑制率（％）化合物９　
１００　　　　　　４７．　３試験化合物１：前記に同じ２：前記に同じ３：前記に同じ４　：　１３．　１４−ジヒドロー１５一ケトー１６．
１６−ジフルオローＰＧＥ，メチルエステル５：１３，１４−ジヒドロ−１５一ケトー１６．　１６
−ジフルオロ−１９−デスメチルーＰＧＥ２６　：　１
３，　１４−ジヒドロ−１５−ケトー１６．　１６−ジ
フルオロ−２０−メチルーＰＧＥ　２７　：　１３．　
１４−ジヒドロー１５一ケトー１６．　１６−ジフルオ
ロ−１１−デヒドロキシ−１１−メチルーＰＧＥ２メチ
ルエステル８：１３．１４−ジヒドロ−６．１５−ジケトー５５−
ジフルオローＰＧＥ，メチルエステル

Claims

【特許請求の範囲】

（１）１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効成
分とする、肺機能障害処置剤。
（２）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１６
−モノまたはジハロ−１５−ケト−プロスタグランジン
化合物である、請求項１記載の剤。
（３）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジハロ−１５−ケ
ト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記載の
剤。
（４）１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３
，１４−ジヒドロ−１６−モノまたはジフルオロ−１５
−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１記
載の剤。
（５）処置がガス交換機能不全を対象とするものである
、請求項１記載の剤。
（６）処置が肺水腫を対象とするものである、請求項１
記載の剤。