JPH07100656B2 - 白内障処置剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】この発明は、プロスタサイクリン化合物の
白内障処置における新用途に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】プロスタサイクリンは、プロスタグラン
ジンＩ₂の別名である。プロスタグランジン類(以後プロ
スタグランジンはＰＧとして示す)はひとおよび他の哺
乳類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活
性を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在する
ＰＧ類は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を
有する。

【化１】 さらに、ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類およびＰＧＪ類に分類される
が、ＰＧＩ類はα鎖と５員環の間で閉環した下記の骨格
となっている。

【化２】 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持ってい
る。またこれらは、２重結合の数によって、 下付１・・・１個(１３−１４位) 下付２・・・２個(１３−１４位、５−６位） 下付３・・・３個(１３−１４位、５−６位および１７
−１８位) のように副分類される。天然ＰＧＩ₂は、血小板凝集抑
制作用および血圧降下作用を有することが知られてい
る。また、ＰＧＩ₂の６a位(９α位)の酸素がメチレンに
変った合成ＰＧ誘導体であるカルバサイクリン(別名９
(Ｏ)−メタノプロスタサイクリンまたは９(Ｏ)−メタノ
ＰＧＩ₂)は、血小板凝集抑制作用を有する。そのほか、
ＰＧＩ₂の６a位(９α位)の酸素が窒素に変り５位のメチ
レンが硫黄に変った化合物(９−デオキシ−９α,６−ニ
トリロ−５−チアＰＧＦ₁α)も知られている。しかし、
これらの化合物が白内障に関して有用な活性を有するこ
とは知られていない。

【０００３】

【発明の構成】この発明者等は、天然および合成プロス
タサイクリン骨格をもった化合物の生理作用について研
究の結果、これらの化合物が白内障の処置に有効である
ことを見出し、この発明を完成したのである。すなわ
ち、この発明は、プロスタサイクリン化合物を有効成分
とする、白内障処置剤を提供するものである。白内障は
水晶体の混濁を特徴とする疾患であるが、この発明にお
いて、白内障とは、水晶体の散乱光強度の増加、水晶体
の着色、核の硬化などとして観察されるような前白内障
期を包含する。この発明の処置剤は原因の如何を問わず
あらゆる白内障の処置、特に予防すなわち発症の防止に
用いることができる。このような白内障には、例えば老
人性白内障、外傷性白内障、栄養性白内障、糖尿病性白
内障、薬物中毒による白内障、放射線による白内障等が
含まれている。この発明において、「処置」の語は、予
防、治療、軽減、悪化防止または悪化の軽減を含めたあ
らゆる疾患の管理を包含する。前述のように、プロスタ
サイクリンはプロスタグランジンＩ₂の別名であるが、
この発明で「プロスタサイクリン化合物」という場合に
は、２重結合の数、水酸基の有無その他の置換基の存否
および鎖状部分の変形にかかわりなく、プロスタン酸の
６位と９位が１個の原子(例えばＣ、Ｏ、Ｓ、Ｎ等)を介
して閉環して生ずる化合物のあらゆる置換体または誘導
体を包含する。

【０００４】この発明のプロスタサイクリン化合物の命
名に際しては、式(Ｂ)で示したＰＧＩの骨格に基づきそ
の番号を用いるが、これは同時に式(Ａ)で示したプロス
タン酸の番号に基づくものである。前記式(Ａ)および
(Ｂ)はＣ−２０の基本骨格のものであるが、本発明では
炭素数がこれによって限定されるものではない。即ち、
基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし式
(Ａ)、(Ｂ)に共通する５員環に向って順に２〜５をα鎖
上の炭素に、６、６a(または９α)、７を式(Ｂ)に形成
された環に、８〜１２を式(Ａ)、(Ｂ)に共通する５員環
の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付しているが、炭
素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号を抹消
し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基(１位)
に代わる置換基がついたものとして命名する。同様に、
炭素数がω鎖上で減少する場合、２０位から炭素の番号
を順次減じ、ω鎖上で増加する場合、２１番目以後の炭
素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関し
ては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格が有す
る立体配置にしたがうものとする。例えば、１３−１４
位が飽和され、１５位に水酸基の代りにオキソ基を有
し、６a位(９α位)に酸素原子の代りに炭素原子(ＣＨ₂)
を有するＰＧＩ₂化合物は、１３,１４−ジヒドロ−１５
−ケト−６a−カルバ−ＰＧＩ₂[または１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−９(Ｏ)−メタノ−ＰＧＩ₂]と命名す
る。前述したように、この発明ではプロスタサイクリン
化合物をＰＧＩ骨格に基づいて命名するが、これをＩＵ
ＰＡＣ規則に基づいて命名することも可能である。この
場合、例えば上記化合物は、[３aＳ−[２Ｅ,３aα,４α
(１Ｅ,３Ｒ＊),５β６aα]]−５−[ヘキサヒドロ−５−
ヒドロキシ−４−(３−オキソオクチル)−２(１Ｈ)−ペ
ンタレニリデン]ペンタン酸である。

【０００５】置換体または誘導体の例は、上記閉環化合
物のα鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合
物、生理学的に許容し得る塩、２−３位、５−６位、６
−６a位(または９α位)、６−７位の炭素結合が２重結
合あるいは５−６位の炭素結合が飽和結合を有する化合
物、３位、５位、６位、１６位、１７位、１９位および
／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、６a位
(または９α位)が窒素の場合窒素上に置換基を有する化
合物、１１位の水酸基の代りに低級アルキル基またはヒ
ドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。こ
の発明において３位、１７位および／または１９位の炭
素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１〜４
のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基があ
げられる。１６位の炭素原子に結合する置換基として
は、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、
水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、トリ
フルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があげ
られる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふ
っ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原子に結
合する置換基としては、Ｃ_1-4アルキルのような飽和ま
たは不飽和の低級アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシのよう
な低級アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4アルキル
のような低級アルコキシアルキルを含む。５位の炭素原
子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲンを含
む。６a位(または９α位)の窒素原子の置換基として
は、Ｃ_1-4アルキル基、Ｃ_6-12アリール基およびＣ_7-13
アラルキル基を含む。１１位の炭素原子にヒドロキシ
基、低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキル置換
基を有する場合のこれらの基の立体配置はα,βまたは
それらの混合物であってもかまわない。さらに、上記誘
導体は、ω鎖が天然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端
にアルコキシ基、フェノキシ基、フェニル基等の置換基
を有するものであってもよい。

【０００６】特に好ましい化合物は、１６位の炭素に例
えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する
化合物、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合
物、１７位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲンを有す
る化合物、１９位の炭素に例えばメチル基、エチル基な
どの低級アルキル基を有する化合物、５位の炭素に塩
素、ふっ素などのハロゲンを有する化合物、６a位(また
は９α位)の窒素に低級アルキル基を有する化合物、２
０位の炭素に例えばメチル基、エチル基などの低級アル
キル基を有する化合物であり、また、１６位の炭素以後
のアルキル鎖の代わりにハロゲン原子またはハロゲン化
アルキル基等の置換基を有することもあるフェニル基あ
るいはフェノキシ基が１６位の炭素原子に結合した化合
物である。

【０００７】この発明に使用される好ましい化合物は式
(Ｉ)

【化３】 [式中、点線つき直線の記号は単結合または２重結合(但
し２重結合は３個の記号中１個しか存在し得ない)、Ｘ
は水素、ヒドロキシ、ハロ、低級アルキルまたはヒドロ
キシ(低級)アルキル、Ａは−ＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＣＨ₂Ｏ
Ｈ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体、Ｌは酸素原
子、炭素原子、イオウ原子または窒素原子、Ｍは−ＣＨ
₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−、Ｑはオ
キソ、

【化４】 (但し、Ｒ₃は水素または低級アルキル)、Ｒ₁は非置換ま
たはハロゲン、ヒドロキシオキソ、低級アルコキシ、低
級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、アリー
ルもしくはアリールオキシで置換された、二価の飽和ま
たは不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、Ｒ₂は非置
換またはオキソ、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコキ
シ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、
アリールまたはアリールオキシで置換された、飽和また
は不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基である]を有す
る。上式中、Ｒ₁およびＲ₂における「不飽和]の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１
つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。
好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結
合である。

【０００８】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数
１〜１４の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１
〜３のものが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好
ましくはＲ₁の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ₂
の場合炭素数６〜１２の炭化水素である。「ハロゲン」の
語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜
６を有する基を包含するものである。「低級アルキル」の
語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化
水素基を包含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチ
ルおよびヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低
級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フ
ェニルを意味する。「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語
は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記の
ようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−
メチル−１−ヒドロキシエチルである。「低級アルカノ
イルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−
は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシ
ル、例えばアセチル)で示される基を意味する。「シクロ
(低級)アルキル」の語は、上記のような低級アルキル基
が閉環して生ずる基を意味する。「アリール」の語は、置
換されていてもよい芳香性炭素環または複素環基(好ま
しくは単環性の基)を包含し、例えばフェニル、トリ
ル、キシリルおよびチエニルを含む。置換基としては、
ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基(ここで、ハロ
ゲン原子および低級アルキル基は前記の意味)が含まれ
る。「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−(ここで、Ａr
は上記のようなアリール基)で示される基を意味する。

【０００９】Ｚで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩(好ましくは、医薬上許容し得る塩)、
エステルおよびアミド類を含む。適当な「医薬上許容し
得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩
基との塩、例えばアルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリ
ウム塩等)、アルカリ土類金属塩(カルシウム塩、マグネ
シウム塩等)、アンモニウム塩、有機塩基との塩、例え
ばアミン塩(例えばメチルアミン、ジメチルアミン塩、
シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジ
ン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエ
タノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス
(ヒドロキシメチルアミノ)エタン塩、モノメチル−モノ
エタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カフェ
イン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リ
ジン塩等)テトラアルキルアンモニウム塩等があげられ
る。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から
常套の方法によってまたは塩交換によって製造し得る。
エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステ
ル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチル
エステル、イソブチルエステル、t−ブチルエステル、
ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル
等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエ
ステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステ
ル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、
ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(低級)ア
ルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキ
シエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)アルキルエ
ステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエ
ステル、トシルエステル、t−ブチルフェニルエステ
ル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフェニルエ
ステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により
置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリ
チルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール
(低級)アルキルエステルがあげられる。

【００１０】アミドとしては、メチルアミド、エチルア
ミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキル
アミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メ
チルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリ
ルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリ-ルスルホ
ニルアミド等があげられる。好ましいＺ基の例は、−Ｃ
ＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＯ
ＯＣＨ(CH₃)₂、−ＣＯＮＨＳＯ₂ＣＨ₃である。上記式
(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖の配置は、天然のプ
ロスタグランジン類の配置と同様かまたは異なっていて
もよい。しかしながら、この発明は、天然の配置を有す
る化合物および非天然の配置を有する化合物の混合物も
包含する。この発明で用いる化合物において、１３,１
４位が飽和し、１５位にオキソ基を有する場合に１１位
のヒドロキシと１５位のケト間のヘミアセタール形成に
より、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在
比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動
し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在するこ
ともあるが、この発明においてはこれら両者を含むもの
とし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケ
ト型の構造式または命名法によって化合物を表わすこと
があるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール
型の化合物を排除しようとするものではない。この発明
においては、個々の互変異性体、その混合物または光学
異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等
の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。こ
の発明に使用する化合物のあるものは、特開平２−１３
１４４６号等に記載の方法によって製造し得る。別法と
して、これらの化合物は、ここで記述したのと同様の方
法または既知方法によって製造し得る。上記プロスタサ
イクリン化合物は、白内障処置剤として有用である。

【００１１】プロスタサイクリン化合物の実際の製法は
次の段階を含む。合成チャート［Ｉ］に示すごとく、市
販の（１Ｓ,５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ）−６−(トリアルキルシロ
キシメチル)−３−ホルミル−７−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オクタ−２−エン(アル
デヒド体(１))に、(３−カルボキシプロピル)トリフェ
ニルホスフィンブロミドとカリウムt−ブトキシドから
調製したイリドを反応させ、さらにジアゾメタンと反応
させて、エステル体(２)を得る。このエステル体（２）
を、テトラｎ−ブチルアンモニウムフルオリド等を用い
て、脱シリル化してアルコール体(３)を得る。このアル
コール体（３）をコリンズ酸化してアルデヒド体(４)を
得、このアルデヒド体(４)に所望の置換基を有するジメ
チル(２−オキソ−３−置換−ヘプチル)ホスホネートと
水素化ナトリウムから調製したアニオンを反応させてω
鎖を導入する。ω鎖をパラジウム炭素の存在下水素化す
る。次いで保護基であるテトラヒドロピラニル基を酸を
用いて外して、目的とする化合物［Ｉ］のエステル体
（７）を得る。常法により加水分解することにより、カ
ルボン酸型の目的化合物を得ることができる。ω鎖導入
に用いられるホスホネートとして３位の置換基がふっ素
原子である例を実施例１に示すが、前述のごとくこの置
換基は塩素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、ベ
ンジル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基であってよ
い。Ｃ₁₃−Ｃ₁₄間の２重結合を有する化合物は、合成チ
ャートIIに示される方法により製造する。この方法で、
エステル体（２）は合成チャートＩに記載されたのと同
じ方法で製造することができ、水素気流下パラジウム炭
素の存在下水素化し、４−メトキシカルボニルブチル化
合物（２'）を得る。この化合物（２'）はテトラｎ−ブ
チルアンモニウムフルオリド等を用いて、脱シリル化し
てアルコール体(３')を得る。これをコリンズ酸化して
アルデヒド体(４')を得、このアルデヒド体(４)に所望
の置換基を有するジメチル(２−オキソ−３−置換−ヘ
プチル)ホスホネートと水素化ナトリウムから調製した
アニオンを反応させてω鎖を導入する。ω鎖をパラジウ
ム炭素の存在下水素化する。次いで保護基であるテトラ
ヒドロピラニル基を酸を用いて外して、エステル体
（７'）を得る。常法により加水分解することにより、
カルボン酸型の目的化合物を得ることができる。ω鎖導
入に用いられるホスホネートとして３位の置換基がふっ
素原子である例を実施例１に示すが、前述のごとくこの
置換基は塩素原子、メチル基、エチル基、フェニル基、
ベンジル基、水酸基、メトキシ基、エトキシ基であって
よい。

【００１２】１６,１６−ジフルオロ化合物（９）はジ
メチル（２−オキソ−３,３−ジフルオロヘプチル）ホ
スホネート由来のアニオンと合成チャートIIIに記載し
たアルデヒド（４'）とを反応させることにより製造す
ることができる。１３,１４−ジヒドロ−ＰＧＩ₂類は、
合成チャートIVにより製造することができる。合成チャ
ート［Ｉ］に示したのと同じ方法により製造することが
できる化合物（５）は、トリカルボニルクロム安息香酸
メチル錯体(例えば特開昭６１−３７７４０号公報)を用
いて水素化する(この場合環内二重結合と共役するα鎖
の二重結合は還元されて環とα鎖とが二重結合で結合し
た構造をとる)。得られた化合物を酸によりテトラヒド
ロピラニル基を除去することにより、目的とする［II］
のエステル体(１５)が得られる。別法としては、上記方
法で得られた化合物（１１）を水素化ほう素ナトリウム
で還元して、アルコールを得、そのアルコールをアルカ
リで加水分解してカルボン酸（１３）を得る。カルボン
酸（１５）はジョーンズ酸化後加水分解によりテトラヒ
ドロピラニル基を除去することにより得られる。合成チ
ャートIVでは化合物のカルボニル基に隣接する炭素上の
置換基はふっ素原子であるが、他の置換基であってよ
い。ジ不飽和化合物は、合成チャートＶに示した方法に
より化合物（５）から製造することができる。化合物
（５）のカルボニル基を水素化ほう素ナトリウムで還元
して、１５−ヒドロキシ化合物（５"）を得、その後ト
リカルボニルクロム安息香酸メチル錯体(例えば特開昭
６１−３７７４０号公報)を用いて水素化する(この場合
環内二重結合と共役するα鎖の二重結合は還元されて環
とα鎖とが二重結合で結合した構造をとる)。得られた
化合物（１２）をアルカリで水素化することにより酸
（１３'）を得、ジョーンズ酸化により酸化してケトン
（１４'）を得る。ケトン（１４'）から酸によりテトラ
ヒドロピラニル基を除去することにより、目的とするカ
ルボン酸(１５')が得られる。カルボニル基に隣接する
炭素上の置換基は前述のように別の原子または基であっ
てよい。１６,１６−ジフルオロ化合物はジメチル（２
−オキソ−３，３−ジフルオロヘプチル）ホスホネート
由来のアニオンと合成チャートVIに記載されたアルデヒ
ド（４）との反応により製造することができる。

【００１３】

【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【００１４】この発明で用いる化合物は動物およびヒト
用の薬剤として使用することができ、通常、全身的ある
いは局所的に点眼、経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下
注射、直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動
物またはひと等のような対象の種類、年令、体重、処置
されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間
等により変化するが、通常局所投与の場合５〜１００μ
ｇ／眼の投与量または１日２から４分割用量または持続
形態で全身投与する場合０.００１〜５００mg/kgの投与
量で通常十分な効果がえられる。この発明による点眼剤
としては、点眼液または眼軟膏等が含まれる。点眼液
は、有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩衝
液等に溶解させるかまたは用時溶解用に組合せて作られ
る。眼軟膏は、基剤に有効成分を混合して作られる。こ
の発明による経口投与のための固体組成物としては、錠
剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、顆粒剤
等が含まれる。このような固体組成物においては１つま
たはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不活性な
希釈剤、例えば、乳糖、マンニトール、ぶどう糖、ヒド
ロキシプロピルセルロース、微晶性セルロース、でんぷ
ん、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウムと混合される。組成物は常法に従って、不活性
な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウ
ムのような滑沢剤や繊維素グルコン酸カルシウムのよう
な崩壊剤、α,βまたはγ−シクロデキストリン、ジメ
チル−α−、ジメチル−β−、トリメチル−β−または
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン等のエー
テル化シクロデキストリン、グリコシル−,マルトシル
ーシクロデキストリン等の分枝シクロデキストリン、ホ
ルミル化シクロデキストリン、硫黄含有シクロデキスト
リン、ミソプロトール、りん脂質のような安定剤を含ん
でいてもよい。上記シクロデキストリン類を用いた場合
はシクロデキストリン類と包接化合物を形成して安定性
が増大する場合がある。また、りん脂質を用いたリポソ
ーム化することにより安定性が増大する場合がある。錠
剤または丸剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィ
ルムで被覆してもよいし、また、２以上の層で被覆して
もよい。更にゼラチンのような崩壊され得る物質のカプ
セル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、舌下
錠としてもよい。基剤としてはグリセリン、乳糖等を用
いればよい。 経口投与のための液体組成物としては、
乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等が例
示される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば
精製水、エタノール等を含んでいてもよい。この組成物
は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。

【００１５】経口投与のためのその他の組成物として
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。この
発明による非経口投与のための注射剤としては無菌の水
性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性
の液剤、懸濁剤用媒体としては、例えば注射用蒸留水、
生理食塩水およびリンゲル液が含まれる。非水性の液
剤、懸濁剤用媒体としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物
油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート
等がある。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾
過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。別の形態は坐薬または腟坐薬で
ある。これらの坐薬はカカオ脂等の体温で軟化する基剤
に有効成分を混合して作ることができ、適当な軟化温度
を有する非イオン界面活性剤を用いて吸収性を向上させ
てもよい。この発明はまた、処置すべき対象にこの発明
の処置剤を投与することからなる白内障の処置法を提供
するものである。

【００１６】

【実施例】以下、この発明を製造例、製剤例および試験
例によりさらに詳細に説明するが、これらはこの発明を
限定するものではない。 製造例１ １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６（ＲＳ）−フ
ルオロ−６,６ａ−デヒドロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₁メ
チルエステル（１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１
６(ＲＳ)−フルオロ−１５−ケト−９(Ｏ)−メタノ−△
^6(9α)−ＰＧＩ₁メチルエステル）の合成 １−１）(１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−６−(t−ブチルジメ
チルシロキシメチル)−３−[４−メトキシカルボニル−
１(ＥＺ)−ブテニル]−７−テトラヒドロピラニルオキ
シ−ビシクロ[３.３.０]オクタ−２−エン (２)の合成 市販の(１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−６−(t−ブチルジメチ
ルシロキシメチル)−３−ホルミル−７−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オクタ−２−エン
(１.００g) (１)を、(３−カルボキシプロピル)トリフ
ェニルホスフィンブロミドとカリウムt−ブトキシドか
ら調製したイリドと反応させた。常法の処理により粗カ
ルボン酸を得た。これをジアゾメタンのエーテル溶液と
反応させた。常法の処理により得た粗生成物をカラムク
ロマトグラフィー (ヘキサン／酢酸エチル１０:１)で精
製し、無色油状物として(１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−６−
(t−ブチルジメチルシロキシメチル)−３−[４−メトキ
シカルボニル−１(ＥＺ)−ブテニル]−７−テトラヒド
ロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オクタ−２−エ
ン(２)を得た。収量 ０.８５g (６７％)。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.０５ (６Ｈ,ｓ)、 ０.９
０ (９Ｈ,ｓ)、１.０５〜１.９５ (１０Ｈ,ｍ)、 ２.１
０〜３.１３ (７Ｈ,ｍ)、 ３.２７〜４.２２(５Ｈ,ｍ)、
３.６３ (３Ｈ,ｓ)、４.４５〜４.６９ (１Ｈ,ｍ）、５.
０５〜５.６５(２Ｈ,ｍ)、５.９７ (０.６７Ｈ,ｄ,Ｊ＝
１２Ｈz）、６.２２（０.３３Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈz）。 １−２）(１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−[４−メトキシカ
ルボニル−１(ＥＺ)−ブテニル]−６−ヒドロメチル−
７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]
オクタ−２−エン(３)の合成 製造例１−１）で得られた(１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−６
−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル）−３−
[４−メトキシカルボニル−１(ＥＺ)−ブテニル]−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オク
タ−２−エン（２）(０.８５g)をＴＨＦに溶解した。こ
の溶液中にＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フルオリドを加え、混合物を１８時間撹拌した。常法の
処理により得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィ
ー (ヘキサン／酢酸エチル１:１)で精製し、無色油状物
として(１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−[４−メトキシカル
ボニル−１(ＥＺ)−ブテニル]−６−ヒドロキシメチル
−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.
０]オクタ−２−エン(３)を得た。収量 ０.５９g (９６
％)。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ １.１８〜１.９３(１０
Ｈ,ｍ)、 ２.１６〜３.２８(８Ｈ,ｍ)、３.４２〜４.０７
(５Ｈ,ｍ)、 ３.６３ (３Ｈ,ｓ)、４.５５〜４.６４
(０.５Ｈ,ｍ）、４.６６〜４.７７ (０.５Ｈ,ｍ)、５.
３３ (０.６７Ｈ,dt,Ｊ＝７.５Ｈｚ,Ｊ＝１２.５Ｈ
ｚ）、５.４２〜５.６７（１.３３Ｈ,ｍ）、５.９９
（０.６７Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２.５Ｈｚ）、６.２６（０.３３
Ｈ,ｄ,Ｊ＝１５.５Ｈｚ）。

【００１７】１−３）（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−３−
［４−メトキシカルボニル−１（ＥＺ）−ブテニル］−
６−［４（ＲＳ）−フルオロ−３−オキソ−（Ｅ）−１
−オクテニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビ
シクロ［３.３.０］オクタ−２−エン（５）の合成 (１Ｓ,５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ）−３−［４−メトキシカルボニ
ル−１（ＥＺ）−ブテニル］−６−ヒドロキシメチル−
７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［３.３.
０］オクタ−２−エン(３)（０.２４０ｇ）を塩化メチ
レン中、０℃でコリンズ酸化した。反応液に硫酸水素ナ
トリウムを加え、濾過した。濾液を減圧濃縮して得た粗
アルデヒド（４）をＴＨＦに溶解し、ジメチル（２−オ
キソ−３−フルオロヘプチル）ホスホネート（０.６１
ｇ）と水素化ナトリウムから調製したアニオンと５０℃
で反応させ、５時間攪拌し酢酸を加えて中和した。常法
の処理により得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル６：１）で精製し、淡黄色油状
物として（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−３−［４−メトキ
シカルボニル−１（ＥＺ）−ブテニル］−６−［４（Ｒ
Ｓ）−フルオロ−３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニ
ル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ
［３.３.０］オクタ−２−エン（５）を得た。収量０.
２５０ｇ（３５％）。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７０〜１.０７ (３Ｈ,
ｍ)、 １.０６〜２.１４ (１５Ｈ,ｍ)、２.１５〜４.１６
（１１Ｈ,ｍ)、３.６６ (３Ｈ,ｓ)、 ４.４３〜４.７２
(１.５Ｈ,ｍ）、４.９６〜５.７１ (２.５Ｈ,ｍ)、５.９
５（０.６７Ｈ,ｄ,Ｊ＝１１Ｈｚ）、６.２４（０.３３
Ｈ,ｄ,Ｊ＝１６Ｈｚ)、６.３６〜６.７３（１Ｈ,ｍ）、
６.８３〜７.２３（１Ｈ,ｍ）。 １−４）（１Ｓ,５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ）−３−（４−メトキ
シカルボニルブチル）−６−［４（ＲＳ）−フルオロ−
３−オキソ−オクチル］−７−テトラヒドロピラニルオ
キシ−ビシクロ［３.３.０］オクタ−２−エン（６）の
合成 （１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−３−［４−メトキシカルボ
ニル−１（ＥＺ）−ブテニル］−６−［４（ＲＳ）−フ
ルオロ−３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［３.３.０］オ
クタ−２−エン（５）（０.０９４ｇ）を酢酸エチルに
溶解し、５wt％パラジウム炭素（０.００９４ｇ）を加
え、水素雰囲気下、１５℃で２時間攪拌した。反応液を
濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた粗生成物を硝酸
銀処理したシリカゲル（１５wt％）を用いてカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１２：１〜９：
１）し、淡黄色油状物として、（１Ｓ,５Ｓ,６Ｒ,７
Ｒ）−３−（４−メトキシカルボニル）−６−［４（Ｒ
Ｓ）−フルオロ−３−オキソオクチル］−７−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−ビシクロ［３.３.０］オクタ−２
−エン（６）を得た。収量０.０４２ｇ（４４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.６６〜１.０３ (３Ｈ,
ｍ)、 １.０３〜３.１２ (３１Ｈ,ｍ)、３.２４〜４.０２
(３Ｈ,ｍ)、 ３.６３ (３Ｈ,ｓ)、４.２７〜４.５３
(０.５Ｈ,ｍ）、４.５０〜４.７０ (１Ｈ,ｍ)、４.８３
〜５.０６ （０.５Ｈ,ｍ）、５.０６〜５.３３ (１Ｈ,
ｍ）。

【００１８】１−５）１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−１６（ＲＳ）−フルオロ−６,６ａ−デヒドロ−６
ａ−カルバ−ＰＧＩ₁（１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−１６（ＲＳ）−フルオロ−９（０）−メタノ−△
^6(9α)−ＰＧＩ₁メチルエステル）（７）の合成 （１Ｓ,５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ）−３−（４−メトキシカルボ
ニルブチル）−６−［４（ＲＳ）−フルオロ−３−オキ
ソオクチル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシ
クロ［３.３.０］オクタ−２−エン（６）（０.０８８
ｇ）を酢酸、水、およびＴＨＦの４：２：１混合溶媒に
溶解し、４５℃で４時間攪拌した。反応液を減圧濃縮
し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル６：１〜４：１）で精製し、淡黄色
油状物として１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
（ＲＳ）−フルオロ−６,６ａ−デヒドロ−６ａ−カル
バ−ＰＧＩ₁（１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
（ＲＳ）−フルオロ−９（０）−メタノ−△^6(9α)−Ｐ
ＧＩ_１メチルエステル）（７）を得た。収量０.０７２
ｇ（１００％）。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７３〜１.０５ (３Ｈ,
ｍ)、 １.０５〜３.１５ (２６Ｈ,ｍ)、３.４６〜４.０４
（１Ｈ,ｍ)、 ３.６３ (３Ｈ,ｓ)、４.３３〜４.５６
(０.５Ｈ,ｍ）、４.４８〜５.０７ (０.５Ｈ,ｍ)、５.０
７〜５.３６ (１Ｈ,ｍ）。

【００１９】製造例２ １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６（ＲＳ）−フ
ルオロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂（１３,１４−ジヒドロ
−１５−ケト−１６（ＲＳ）−フルオロ−９（０）−メ
タノ−ＰＧＩ_２）の合成 ２−１）（１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ）−７（Ｅ）−（４−
メトキシカルボニルブチリデン）−２−［４（ＲＳ）−
フルオロ−３−オキソ−オクチル］−３−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−ビシクロ［３.３.０］オクタン（８）
の合成 オートクレーブ中、（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−３−
［４−メトキシカルボニル−１（ＥＺ）−ブテニル］−
６−［４（ＲＳ）−フルオロ−３−オキソ−（Ｅ）−１
−オクテニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビ
シクロ［３.３.０］オクタ−２−エン（５）（０.１０
９ｇ）をアセトンに溶解し、トリカルボニルクロム・安
息香酸メチル錯体（０.０２３ｇ）を加え、脱気した。
水素加圧下（７０ｋｇ／ｃｍ_２）、１２５℃で２０時間
撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１０：
１〜７：１）で精製し、無色油状物として（１Ｓ,２Ｒ,
３Ｒ,５Ｓ）−７（Ｅ）−（４−メトキシカルボニルブ
チリデン）−２−［４（ＲＳ）−フルオロ−３−オキソ
−オクチル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシ
クロ［３.３.０］オクタン（１１）を得た。収量０.１
５７ｇ（９９％）。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７６〜１.０５ (３Ｈ,
ｍ)、 １.０５〜２.９１ (３１Ｈ,ｍ)、３.２７〜３.９８
(３Ｈ,ｍ)、 ３.６２ (３Ｈ,ｓ)、４.３１〜４.７２
(１.５Ｈ,ｍ）、４.７９〜５.３２（１.５Ｈ,ｍ）。 ２−２）（１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ）−７（Ｅ）−（４−
メトキシカルボニルブチリデン）−２−［４（ＲＳ）−
フルオロ−３（ＲＳ）−ヒドロキシオクチル］−３−テ
トラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［３.３.０］オク
タン（１２）の合成 （１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ）−７（Ｅ）−（４−メトキシ
カルボニルブチリデン）−２−［４（ＲＳ）−フルオロ
−３−オキソオクチル］−３−テトラヒドロピラニルオ
キシ−ビシクロ［３.３.０］オクタン（１１）（０.１
９７ｇ）をメタノールに溶解し、０℃で水素化ほう素ナ
トリウム（０.０１７ｇ）を加えた。３０分攪拌し、常
法により処理した。得られた粗生成物をカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン／酢酸エチル３：１）で精製し、
（１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ）−７（Ｅ）−（４−メトキシ
カルボニルブチリデン）−２−［４（ＲＳ）−フルオロ
−３（ＲＳ）−ヒドロキシオクチル］−３−テトラヒド
ロピラニルオキシ−ビシクロ［３.３.０］オクタン
（９）を得た。収量０.１８５ｇ（９３％）。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７２〜１.０５ (３Ｈ,
ｍ)、 １.０５〜２.６６ (３２Ｈ,ｍ)、３.２２〜４.１
５ (４Ｈ,ｍ)、３.６２（３Ｈ,ｓ)、４.４２〜４.６７
(１.５Ｈ,ｍ）、５.００〜５.３１（１Ｈ,ｍ）。

【００２０】２−３）(１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−７(Ｅ)
−(４−カルボキシブチリデン)−２−[４(ＲＳ)−フル
オロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル]−３−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オクタン(１
０)の合成 (１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−７(Ｅ)−(４−メトキシカルボ
ニルブチリデン)−２−[４(ＲＳ)−フルオロ−３(ＲＳ)
−ヒドロキシオクチル]−３−テトラヒドロピラニルオ
キシ−ビシクロ[３.３.０]オクタン(１２)(０.１８５g)
をメタノ−ルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
(６.５ｍｌ)を加え、室温で４時間攪拌した。常法の処
理により粗生成物として(１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−７
(Ｅ)−(４−カルボキシブチリデン)−２−[４(ＲＳ)−
フルオロ−３(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル]−３−テト
ラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オクタン
(１３)を得た。収量０.１８４g(定量的)。 ２−４）(１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−７(Ｅ)−(４−カルボ
キシブチリデン)−２−[４(ＲＳ)−フルオロ−３−オキ
ソオクチル]−３−テトラヒドロピラニルオキシビシク
ロ[３.３.０]オクタン(１４)の合成 (１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−７(Ｅ)−(４−メトキシカルボ
ニルブチリデン)−２−[４(ＲＳ)−フルオロ−３(ＲＳ)
−ヒドロキシオクチル]−３−テトラヒドロピラニルオ
キシビシクロ[３.３.０]オクタン(１３)(０.１８４g)を
約−１５〜−５℃でジョーンズ試薬で酸化した。４０分
撹拌後、イソプロパノール（０.４３ｍｌ）加え、混合
物を常法で処理した。得られた粗生成物を酸で処理した
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル１
５：１〜１０：１）（ＣＣ−４：マリネクロット・コー
ポレイション・リミテッド）で精製し、無色油状物とし
て(１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−７(Ｅ)−(４−カルボキシブ
チリデン)−２−[４(ＲＳ)−フルオロ−３−オキソオク
チル]−３−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ[３.
３.０]オクタン(１４)を得た。収量０.０７２g(４０
％)。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７２〜１.０４ (３Ｈ,
ｍ)、 ４.２０〜４.６８ (１.５Ｈ,ｍ）、４.７５〜５.３
３ (１.５Ｈ,ｍ)、６.５２〜８.５２（１Ｈ,brs）。 ２−５）１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６（Ｒ
Ｓ）−フルオロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂(１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−１６（ＲＳ）−フルオロ−９
（Ｏ）−メタノ−ＰＧＩ₂(１５)の合成 (１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−７(Ｅ)−(４−カルボキシブチ
リデン)−２−[４(ＲＳ)−フルオロ−３−オキソオクチ
ル］−３−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ[３.
３.０]オクタン(１４)(０.０７０g)を酢酸、水、および
ＴＨＦの４：２：１混合溶媒に溶解し、４５℃で４時間
攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をＣ
Ｃ−４のシリカゲルを用いてカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル３.５：１）で精製し、無色油
状物として１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
（ＲＳ）−フルオロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₁（１３,１
４−ジヒドロ−１５−ケト−１６（ＲＳ）−フルオロ−
９（０）−メタノ−ＰＧＩ_１メチルエステル）（１５）
を得た。収量０.０４８ｇ（８４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.６５〜１.０５ (３Ｈ,
ｍ)、 １.０５〜２.８５ (２５Ｈ,ｍ)、３.４３〜３.８２
(１Ｈ,ｍ)、４.２６〜４.５７ (０.５Ｈ,ｍ)、４.７６
〜５.３５ (１.５Ｈ,ｍ)、５.２０〜６.５７（２Ｈ,br
s）。

【００２１】製造例３ １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６（ＲＳ）−フ
ルオロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂メチルエステル（１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６(ＲＳ)−フルオロ−
９(０)−メタノ−ＰＧＩ_２メチルエステル（１５'）の
合成 （１Ｓ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−(Ｅ)−７−(４−メトキシカ
ルボニルブチリデン)−２−［４(ＲＳ)−フルオロ−３
−オキソ−オクチル]−３−テトラヒドロピラニルオキ
シ−ビシクロ［３.３.０］オクタン（１１）（０.０７
０ｇ）を酢酸、水、およびＴＨＦの４：２：１混合溶媒
に溶解し、４５℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮
し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル３.５：１）で精製し、無色油状物
として１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−1６(ＲＳ)−
フルオロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂メチルエステル（１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６（ＲＳ）−フル
オロ−９(０)−メタノ−ＰＧＩ₂メチルエステル（１
５'）を得た。収量０.０３８ｇ（６７％）。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７５〜１.０５ (３Ｈ,
ｍ)、 １.０５〜２.８７ (２６Ｈ,ｍ)、３.３７〜３.９
６ (１Ｈ,ｍ)、３.６４（３Ｈ,ｓ）、４.２８〜４.５３
(０.５Ｈ,ｍ）、４.７７〜５.３２ (１.５Ｈ,ｍ)。

【００２２】製造例４ １６（ＲＳ）−フルオロ−１５−ケト−６,６ａ−デヒ
ドロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₁メチルエステル（１６
（ＲＳ）−フルオロ−１５−ケト−９（Ｏ）−メタノ−
△^6(9α)）ＰＧＩ₁メチルエステル）の合成 ４−１）（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−６−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−３−［４−メトキシカ
ルボニル−１（ＥＺ）−ブテニル］−７−テトラヒドロ
ピラニルオキシビシクロ［３.３.０］オクタ−２−エン
（２）の合成 製造例１の１−１）と同じ方法で、標題化合物（２）を
製造した。 ４−２）（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−６−（ｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシメチル）−３−［４−メトキシカ
ルボニル−１（ＥＺ）−ブテニル］−７−テトラヒドロ
ピラニルオキシビシクロ［３.３.０］オクタ−２−エン
（２）（０.２１４ｇ）をメタノールに溶解し、１０％
パラジウム炭素(０.０５０ｇ)を加え、水素雰囲気下、
室温で４５分間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧
濃縮した。得られた粗生成物を硝酸銀処理したシリカゲ
ル(１０wt.％)を用いてカラムクロマトグラフィー(ヘキ
サン／酢酸エチル４０:１〜３０：１)し、無色油状物と
して(１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−６−(t−ブチルジメチル
シロキシメチル)−３−(４−メトキシカルボニルブチ
ル)−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[3.
３.０]オクタ−２−エン(３)を得た。収量０.１５１ｇ
(７０％)。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.０５ (６Ｈ,ｓ)、 ０.８
８ (９Ｈ,ｓ)、０.９７〜３.０３ (２１Ｈ,ｍ)、 ３.２３
〜４.１５(５Ｈ,ｍ)、３.６２ (３Ｈ,ｓ）、４.４５〜
４.６９ (１Ｈ,ｍ)、５.１０〜５.３３ (１Ｈ,ｍ）。 ４−３）（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−(４−メトキシ
カルボニルブチル)−６−ヒドロキシメチル−７−テト
ラヒドロピラニルオキシビシクロ［３.３.０］オクタ−
２−エン（３'）の合成 (１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−６−(t−ブチルジメチルシロ
キシメチル)−３−(４−メトキシメトキシブチル)−７
−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オ
クタ−２−エン(３')（０.２９４ｇ)をＴＨＦに溶解
し、n−ブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液
(１.１Ｍ,２.２ｍｌ)を加え、室温で１８時間攪拌し
た。常法の処理により得た粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィー （ヘキサン／酢酸エチル１：１）で精製し、
無色油状物として（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−(４−
メトキシカルボニルブチル)−６−ヒドロキシメチル−
７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ［３.３.
０］オクタ−２−エン（３'）を得た。収量０.２２８
ｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７６〜３.１３ (２２
Ｈ,ｍ)、 ３.２７〜４.１３ (５Ｈ,ｍ)、３.６３ (３Ｈ,
s)、 ４.４６〜４.７７ (１Ｈ,ｍ）、５.０２〜５.４２
(１Ｈ,ｍ)。

【００２３】４−４）（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−
(４−メトキシカルボニルブチル)−６−[４(ＲＳ)−フ
ルオロ−３−オキソ−(Ｅ)−１−オクテニル]−７−テ
トラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オクタ
−２−エン（５'）の合成 （１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−(４−メトキシメトキシ
ブチル)−６−ヒドロキシメチル−７−テトラヒドロピ
ラニルオキシビシクロ[３.３.０]オクタ−２−エン
（３'）（０.１２５ｇ）をＤＭＳＯに溶解し、トリエチ
ルアミン(０.９３ｍｌ)および三酸化イオウ・ピリジン
錯体(０.５０４ｇ)のＤＭＳＯ溶液を加え、室温で１.５
時間攪拌した。常法の処理により粗アルデヒド体(５)を
得た。これをＴＨＦに溶解し、ジメチル（２−オキソ−
３−フルオロヘプチル）ホスホネート（０.３４１ｇ）
と水素化ナトリウムから調製したアニオンと５０℃で反
応させた。３時間攪拌し酢酸を加えて中和した。常法の
処理により得た粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル７：１）で精製し、（１Ｓ,５
Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−(４−メトキシカルボニルブチル)
−６−[４(ＲＳ)−フルオロ−３−オキソ−(Ｅ)−１−
オクテニル]−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシ
クロ[３.３.０]オクタ−２−エン(５')を得た。収量０.
０８８ｇ（５６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７５〜１.０６ (３Ｈ,
ｍ)、 １.０５〜３.１４ (２７Ｈ,ｍ)、３.２６〜４.１３
(３Ｈ,ｍ)、 ３.６３ (３Ｈ,ｓ)、４.３８〜４.７１
(１.５Ｈ,ｍ）、５.０１〜５.４３ (１.５Ｈ,ｍ)、６.２
６〜６.６８ （１Ｈ,ｍ）、６.８０〜７.２６ (１Ｈ,
ｍ）。 ４−５）１６（ＲＳ）−フルオロ−１５−ケト−６,６
ａ−デヒドロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₁メチルエステル
（１６（ＲＳ）−フルオロ−１５−ケト−９（Ｏ）−メ
タノ−△^6(9α)−ＰＧＩ₁メチルエステル）（７'）の合
成 （１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−(４−メトキシカルボニ
ルブチル)−６−[４(ＲＳ)−フルオロ−３−オキソ−
(Ｅ)−１−オクテニル]−７−テトラヒドロピラニルオ
キシビシクロ[３.３.０]オクタ−２−エン（５'）（０.
０８８ｇ）を酢酸、水、およびＴＨＦの４：２：１混合
溶媒に溶解し、４５℃で３時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン／酢酸エチル３：１）で精製し、無色油状物
として１６（ＲＳ）−フルオロ−１５−ケト−６,６ａ
−デヒドロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₁メチルエステル
（１６(ＲＳ)−フルオロ−1５−ケト−９(Ｏ)−メタノ
−△^6(9α)−ＰＧＩ_１メチルエステル）（７'）を得
た。収量０.０６９ｇ（９６％）。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７２〜１.０４ (３Ｈ,
ｍ)、 １.０４〜３.１８ (２２Ｈ,ｍ)、３.６２（３Ｈ,
ｓ)、 ３.７０〜４.１２ (1Ｈ,ｍ)、４.４３〜４.６３
(０.５Ｈ,ｍ）、４.９８〜５.２３ (０.５Ｈ,ｍ)、５.1
８〜５.３５ (1Ｈ,ｍ）、６.５３（１Ｈ,dd,Ｊ＝１６Ｈ
z,Ｊ＝３Ｈz）、６.９８（１Ｈ,dd,Ｊ＝１６Ｈz,Ｊ＝９
Ｈz）。

【００２４】製造例５ １６,１６−ジフルオロ−１５−ケト−６,６ａ−デヒド
ロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₁メチルエステル（１６,１６
−ジフルオロ−１５−ケト−９（Ｏ）−メタノ−△
^6(9α)−ＰＧＩ₁メチルエステル）の合成 ５−１）（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−(４−メトキシ
カルボニルブチル)−６−[４,４−ジフルオロ−３−オ
キソ−(Ｅ)−１−オクテニル]−７−テトラヒドロピラ
ニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オクタ−２−エン
（８）の合成 （１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−(４−メトキシカルボニ
ルブチル)−６−ヒドロキシメチル−７−テトラヒドロ
ピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オクタ−２−エン
（３'）（０.１０８ｇ）をＤＭＳＯに溶解し、トリエ
チルアミン（０.９０ｍｌ）および三酸化イオウ・ピリ
ジン錯体（０.４８８ｇ）のＤＭＳＯ溶液を加え、室温
で３０分攪拌した。常法の処理により粗アルデヒド体
（５）を得た。これをＴＨＦに溶解し、ジメチル（２−
オキソ−３,３−ジフロオロヘプチル）ホスホネート
（０.４３５ｇ）と水素化ナトリウムから調製したアニ
オンと反応させた。４８時間加熱還流し、酢酸を加えて
中和した。常法の処理により得た粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル７：１）で精製
し、無色油状物として（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−
(４−メトキシカルボニルブチル)−６−[４,４−ジフル
オロ−３−オキソ−(Ｅ)−１−オクテニル]−７−テト
ラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オクタ−
２−エン (８）を得た。収量０.０９１ｇ（６４％）。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７６〜１.０５ (３Ｈ,
ｍ)、 １.０５〜３.１７ (２７Ｈ,ｍ)、３.２５〜４.１５
(３Ｈ,ｍ)、 ３.６３ (３Ｈ,s)、４.３５〜４.７５ (１
Ｈ,ｍ）、５.０９〜５.３７（１Ｈ,ｍ）、６.５６（１
Ｈ,dd,Ｊ＝１５Ｈz,Ｊ＝６Ｈz）、６.８６〜７.３７
(１Ｈ,ｍ)。 ５−２）１６,１６−ジフルオロ−１５−ケト−６,６ａ
−デヒドロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₁メチルエステル
（１６,１６−ジフルオロ−１５−ケト−９(Ｏ)−メタ
ノ−△^6(9α)−ＰＧＩ_１メチルエステル）（９）の合成 （１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−(４−メトキシカルボニ
ルブチル)−６−[４,４−ジフルオロ−３−オキソ−
(Ｅ)−１−オクテニル]−７−テトラヒドロピラニルオ
キシ−ビシクロ[３.３.０]オクタ−２−エン（８）
（０.０９１ｇ）を酢酸、水、およびＴＨＦの４：２：
１混合溶媒に溶解し、４５℃で３時間攪拌した。反応液
を減圧濃縮し、得られた粗生成物をカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）で精製し、無色
油状物として１６,１６−ジフルオロ−１５−ケト−６,
６ａ−デヒドロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₁メチルエステ
ル（１６,１６−ジフルオロ−１５−ケト−９(Ｏ)−メ
タノ−△^6(9α)−ＰＧＩ_１メチルエステル）（９）を得
た。収量０.０６０ｇ（８０％）。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７６〜１.０５ (３Ｈ,
ｍ)、 １.０５〜３.２１ (２２Ｈ,ｍ)、３.６２ (３Ｈ,
ｓ)、３.７３〜４.１７ (１Ｈ,ｍ）、５.０９〜５.４３
(１Ｈ,ｍ)、６.５６（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝１５Ｈz）、７.１２
（１Ｈ,dd,Ｊ＝１５Ｈｚ,Ｊ＝７.５Ｈz）。

【００２５】製造例６ １６（ＲＳ）−フルオロ−１５−ケト−９（Ｏ）−メタ
ノ−ＰＧＩ₂（１６(ＲＳ)−フルオロ−１５−ケト−９
(Ｏ)−メタノ−ＰＧＩ₂）の合成 ６−１）(１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−[４−メトキシカ
ルボニル−１(ＥＺ)−ブテニル]−６−ヒドロキシメチ
ル−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.
３.０]オクタ−２−エン(３)の合成 製造例１の１−２）と同様の方法で、化合物（３）を製
造した。 ６−２）（１Ｓ,５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ）−３−［４−メトキ
シカルボニル−１（ＥＺ）−ブテニル］−６−［４（Ｒ
Ｓ）−フルオロ−３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニ
ル］−７−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ［３.
３.０オクタ−２−エン（５）の合成 製造例１の１−３）と同様の方法で、化合物（５）を製
造した。 ６−３）（１Ｓ,５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ）−３−［４−メトキ
シカルボニル−１（ＥＺ）−ブテニル］−６−［４（Ｒ
Ｓ）−フルオロ−３（ＲＳ）−ヒドロキシ−（Ｅ）−１
−オクテニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシビシ
クロ［３.３.０］オクタ−２−エン（５"）の合成 (１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−[４−メトキシカルボニル
−１(ＥＺ)−ブテニル]−６−［４（ＲＳ）−フルオロ
−３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７−テトラ
ヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オクタ−２
−エン(５)(０.０８８g)をメタノールに溶解し、水素化
ほう素ナトリウム（０.００８ｇ）を加え、０℃で３０
分間攪拌した。常法の処理により、無色油状物として
(１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−[４−メトキシカルボニル
−１(ＥＺ)−ブテニル］−６−［４（ＲＳ）−フルオロ
−３（ＲＳ）−ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］
−７−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ［３.３.
０］オクタ−２−エン（５"）を得た。収量０.０８９
g。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.６７〜１.０３(３Ｈ,
ｍ)、 １.０３〜３.１９(２４Ｈ,ｍ)、３.２２〜４.３４
（４.５Ｈ,ｍ）,３.６２(３Ｈ,ｓ)、 ４.４０〜４.７４
（１.５Ｈ,ｍ）、５.０７〜６.３２（５Ｈ,ｍ）。

【００２６】６−４）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−７−
［４−メトキシカルボニルブチリデン）−２−［４（Ｒ
Ｓ）−フルオロ−３（ＲＳ）−ヒドロキシ−（Ｅ）−１
−オクテニル］−３−テトラヒドロピラニルオキシビシ
クロ［３.３.０］オクタ−２−エン（１２'）の合成 オートクレーブ中に(１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ)−３−[４−
メトキシカルボニル−１(ＥＺ)−ブテニル]−６−［４
（ＲＳ）−フルオロ−３（ＲＳ）−ヒドロキシ−（Ｅ）
−１−オクテニル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ
−ビシクロ[３.３.０]オクタ−２−エン(５")(０.０８
９g)を置き、酢酸に溶解し、トリカルボニルクロミウム
／メチル安息香酸錯体（０.０１１ｇ）を加え、オート
クレーブを脱ガスした。オートクレーブ中の混合物を７
０ｋｇ／ｃｍ²の水素気流下１２０℃１５時間撹拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、粗生成物をカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１）し
て、無色油状物として（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−７−
［４−メトキシカルボニルブチリデン）−２−［４（Ｒ
Ｓ）−フルオロ−３（ＲＳ）−ヒドロキシ−（Ｅ）−１
−オクテニル］−３−テトラヒドロピラニルオキシビシ
クロ［３.３.０］オクタ−２−エン（１２'）を得た。
収量：０.０７８ｇ（８７％）¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７０〜１.０４(３Ｈ,
ｍ)、 １.０４〜２.６７(２８Ｈ,ｍ)、３.２１〜４.３２
（４.５Ｈ,ｍ）,４.３６〜４.７５(１.５Ｈ,ｍ)、 ４.９
９〜５.３０（１Ｈ,ｍ）、５.３０〜５.９２（２Ｈ,
ｍ）。 ６−５）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−（Ｅ）−７−（４
−カルボキシブチリデン）−２−［４（ＲＳ）−フルオ
ロ−３（ＲＳ）−ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニ
ル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.
３.０]オクタ−２−エン(１３'）の合成 （１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｒ）−７−［４−メトキシカルボ
ニルブチリデン）−２−［４（ＲＳ）−フルオロ−３
（ＲＳ）−ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３
−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ［３.３.０］オ
クタ−２−エン（１２'）（０.１２９ｇ）をメタノール
に溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２ｍｌ）を加
え、室温で６時間撹拌した。常法処理後、無色油状物と
して（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−（Ｅ）−７−（４−カ
ルボキシブチリデン）−２−［４（ＲＳ）−フルオロ−
３（ＲＳ）−ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−
３−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]
オクタ−２−エン(１３'）を得た。収量：０.１４０ｇ¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７０〜１.０５(３Ｈ,
ｍ)、 １.０５〜２.７０(２７Ｈ,ｍ)、３.２６〜６.０６
（１０Ｈ,ｍ）。

【００２７】６−６）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−
（Ｅ）−７−（４−カルボキシブチリデン）−２−［４
（ＲＳ）−フルオロ−３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテ
ニル］−３−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ[３.
３.０]オクタン(１４'）の合成 （１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−（Ｅ）−７−（４−カルボ
キシブチリデン）−２−［４（ＲＳ）−フルオロ−３
（ＲＳ）−ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３
−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オ
クタ−２−エン(１３'）（０.１４０ｇ）を−１５℃〜
−２０℃でジョーンズ酸化した。混合物を３０分間撹拌
し、イソプロピルアルコールを混合物に加え、常法によ
り処理した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘ
キサン／酢酸エチル＝６：１〜５：１）で精製し、無色
油状物として（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−（Ｅ）−７−
（４−カルボキシブチリデン）−２−［４（ＲＳ）−フ
ルオロ−３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３−
テトラヒドロピラニルオキシビシクロ[３.３.０]オクタ
ン(１４'）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７５〜１.０４(３Ｈ,
ｍ)、 １.０４〜２.７８(２７Ｈ,ｍ)、３.２３〜４.１４
（３Ｈ,ｍ）、４.３７〜４.７３（１.５Ｈ,ｍ）、５.０
２〜５.３６（１.５Ｈ,ｍ）、６.３２〜６.６７（１Ｈ,
ｍ）、６.７３〜７.２６（１Ｈ,ｍ）。 ６−７） １６（ＲＳ）−フルオロ−１５−ケト−６ａ
−カルバ−ＰＧＩ₂（１６（ＲＳ）−フルオロ−１５−
ケト−９（Ｏ）−メタノ−ＰＧＩ₂）（１５'）の合成 （１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−（Ｅ）−７−（４−カルボ
キシブチリデン）−２−［４（ＲＳ）−フルオロ−３−
オキソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３−テトラヒドロ
ピラニルオキシビシクロ[３.３.０]オクタン(１４'）
（０.１０６ｇ）を酢酸、水、およびＴＨＦの４：２：
１混合溶媒に溶解し、４５℃で３.５時間攪拌した。反
応混合物を減圧下濃縮し、粗生成物をシリカゲル（ＣＣ
−４：マリンクロット・コーポレイション・リミテッド
から入手）を用いて、カラムクロマトグラフィー（ヘキ
サン／酢酸メチル＝６：１〜２：１）で精製し、１６
（ＲＳ）−フルオロ−１５−ケト−６ａ−カルバ−ＰＧ
Ｉ₂（１６（ＲＳ）−フルオロ−１５−ケト−９（Ｏ）
−メタノ−ＰＧＩ₂）（１５'）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７４〜１.０４(３Ｈ,
ｍ)、 １.０４〜２.８０(２１Ｈ,ｍ)、３.６７〜４.０７
（１Ｈ,ｍ）、４.４３〜４.６５（０.５Ｈ,ｍ）、４.９
９〜５.３７（１.５Ｈ,ｍ）、４.００〜５.６０（２Ｈ,
ｂｒｓ）、６.５１（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７Ｈｚ,Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、６.９４（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１７Ｈｚ,Ｊ＝７Ｈ
ｚ）。

【００２８】製造例７ １６,１６−ジフルオロ−１５−ケト−６ａ−カルバ−
ＰＧＩ₂（１６,１６−ジフルオロ−１５−ケト−９
（Ｏ）−メタノ−ＰＧＩ₂）の合成 ７−１）（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−３−[４−メトキシ
カルボニル−１(ＥＺ)−ブテニル]−６−［４,４−ジフ
ルオロ−３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オク
タ−２−エン（１６）の合成 （１Ｓ，５Ｓ,６Ｒ,７Ｒ）−３−[４−メトキシカルボ
ニル−１(ＥＺ)−ブテニル]−６−［４,４−ジフルオロ
−３−オキソ−（Ｅ）−１−ブテニル］−６−ヒドロキ
シメチル−７−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ
[３.３.０]オクタ−２−エン（３）（０.３３３ｇ）を
０℃で塩化メチレン中コリンズ酸化した。３０分後硫化
水素ナトリウムを反応混合物に加え、濾過した。濾液を
減圧下濃縮して粗アルデヒド（４）を得、それをＴＨＦ
に溶解し、ジメチル（２−オキソ−３,３−ジフルオロ
ヘプチル）ホスホネート（０.９７０ｇ）および水素化
ナトリウムから調製したアニオンと５０℃で反応させ、
１７時間撹拌後、反応生成物を酢酸で中和した。常法で
処理した粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン／酢酸エチル＝６：１）で精製し、無色油状物として
（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−３−[４−メトキシカルボニ
ル−１(ＥＺ)−ブテニル]−６−［４,４−ジフルオロ−
３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オクタ−２−
エン(１６）を得た。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７３〜１.０６(３Ｈ,
ｍ)、 １.０４〜２.９０(２３Ｈ,ｍ)、２.９０〜４.１７
（３Ｈ,ｍ）、３.６３（３Ｈ,ｓ）、４.４３〜４.７１
（１Ｈ,ｍ）、５.１０〜５.６６（２Ｈ,ｍ）、５.９４
（０.６７Ｈ,ｄ,Ｊ＝１２Ｈｚ）、６.５７（１Ｈ,ｄｄ,
Ｊ＝６Ｈｚ）、６.８６〜７.３３（１Ｈ,ｍ）。 ７−２）（１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−３−[４−メトキシ
カルボニル−１(ＥＺ)−ブテニル]−６−［４,４−ジフ
ルオロ−３（ＲＳ）ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニ
ル］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.
３.０]オクタ−２−エン(１７）の合成 （１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−３−[４−メトキシカルボニ
ル−１(ＥＺ)−ブテニル]−６−［４,４−ジフルオロ−
３−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７−テトラヒ
ドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オクタ−２−
エン(１６）（０.１９６ｇ）をメタノールに溶解し、水
素化ほう素ナトリウム（０.０１５ｇ）を０℃で加え、
混合物を３０分間撹拌した。常法で処理した後、（１
Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−３−[４−メトキシカルボニル−
１(ＥＺ)−ブテニル]−６−［４,４−ジフルオロ−３
（ＲＳ）ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７−
テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オク
タ−２−エン(１７）が無色油状物として得られた。収
量：０.１８４ｇ（９３％）。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７０〜１.０３(３Ｈ,
ｍ)、 １.０３〜２.７２(２４Ｈ,ｍ)、２.８５〜３.２３
（１Ｈ,ｍ）、３.２３〜３.９６（２Ｈ,ｍ）、３.６３
（３Ｈ,ｓ）、３.９６〜４.３５（１Ｈ,ｍ）、４.４６
〜４.６８（１Ｈ,ｍ）、５.０５〜６.３５（５Ｈ,
ｍ）。

【００２９】７−３）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−
（Ｅ）−７−（４−メトキシカルボニルブチリデン）−
２−［４,４−ジフルオロ−３（ＲＳ）ヒドロキシ−
（Ｅ）−１−オクテニル］−３−テトラヒドロピラニル
オキシビシクロ[３.３.０]オクタン(１８）の合成 （１Ｓ,５Ｓ,６Ｓ,７Ｒ）−３−[４−メトキシカルボニ
ル−１(ＥＺ)−ブテニル]−６−［４,４−ジフルオロ−
３（ＲＳ）ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−７
−テトラヒドロピラニルオキシ−ビシクロ[３.３.０]オ
クタ−２−エン(１７）（０.１８４ｇ）をアセトンに溶
解し、オートクレーブに入れ、トリカルボニルクロニウ
ム／メチル安息香酸複合体（０.０２１ｇ）を加え、オ
ートクレーブを脱ガスした。オートクレーブの混合物を
水素圧（７０ｋｇ／ｃｍ²）で１２０℃１５時間撹拌し
た。反応混合物を還元下濃縮し、得られた粗生成物をカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７：
２〜３：１）で精製し、無色油状物として（１Ｓ,２Ｓ,
３Ｒ,５Ｓ）−（Ｅ）−７−（４−メトキシカルボニル
ブチリデン）−２−［４,４−ジフルオロ−３（ＲＳ）
ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３−テトラヒ
ドロピラニルオキシビシクロ[３.３.０]オクタン(１
８）を得た。収量：０.１７５ｇ（９５％）¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７５〜１.０５(３Ｈ,
ｍ)、 １.０５〜２.６３(２８Ｈ,m)、３.２３〜４.００
（３Ｈ,m）、３.６２（３Ｈ,ｓ）、４.００〜４.６６
（１Ｈ,ｍ）、５.０３〜５.３２（１Ｈ,ｍ）、５.３３
〜６.０５（２Ｈ,ｍ）。 ７−４）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−（Ｅ）−７−（４
−カルボキシブチリデン）−２−［４,４−ジフルオロ
−３（ＲＳ）ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−
３−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ[３.３.０]オ
クタン(１９）の合成 （１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−（Ｅ）−７−（４−メトキ
シカルボニルブチリデン）−２−［４,４−ジフルオロ
−３（ＲＳ）ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−
３−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ[３.３.０]オ
クタン(１８）（０.１７５ｇ）をメタノールに溶解し、
１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、混合物を完全に清
澄になるまで撹拌した。常法により処理して（１Ｓ,２
Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−（Ｅ）−７−（４−カルボキシブチリ
デン）−２−［４,４−ジフルオロ−３（ＲＳ）ヒドロ
キシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３−テトラヒドロピ
ラニルオキシビシクロ[３.３.０]オクタン(１９）を得
た。収量：０.１７２ｇ。¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７０〜１.０３(３Ｈ,
ｍ)、 １.０３〜２.７３(２７Ｈ,ｍ)、３.２２〜４.３９
（４Ｈ,ｍ）、４.４０〜４.７２（１Ｈ,ｍ）、４.９８
〜５.３５（１Ｈ,ｍ）、５.３５〜６.０３（２Ｈ,
ｍ）、３.２２〜６.１３（２Ｈ,ｂｒｓ）。

【００３０】７−５）（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−
（Ｅ）−７−（４−カルボキシブチリデン）−２−
［４,４−ジフルオロ−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニ
ル］−３−テトラヒドロピラニルオキシビシクロ[３.
３.０]オクタン(２０）の合成 （１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−（Ｅ）−７−（４−カルボ
キシブチリデン）−２−［４,４−ジフルオロ−３（Ｒ
Ｓ）ヒドロキシ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３−テト
ラヒドロピラニルオキシビシクロ[３.３.０]オクタン
(１９）（０.１７２ｇ）を室温でコリンズ酸化した。混
合物を３０分間撹拌し、硫化水素ナトリウムを混合物に
加え、混合物を濾過した。濾液を濃縮した。粗生成物を
シリカゲル（ＣＣ−４）を用いてカラムクロマトグラフ
ィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０：１〜１０：１）で
精製し、（１Ｓ,２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−（Ｅ）−７−（４
−カルボキシブチリデン）−２−［４,４−ジフルオロ
−オキソ−（Ｅ）−１−オクテニル］−３−テトラヒド
ロピラニルオキシビシクロ[３.３.０]オクタン(２０）
を得た。収量：０.０５ｇ（３０％）¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.６６〜１.０３(３Ｈ,
ｍ)、 １.０３〜２.７５(２７Ｈ,ｍ)、３.２４〜４.０８
（３Ｈ,ｍ）、４.３６〜４.６８（１Ｈ,ｍ）、５.０７
〜５.３６（１Ｈ,ｍ）、６.５２（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝１５
Ｈｚ,Ｊ＝６Ｈｚ）、６.８３〜７.３０（１Ｈ,ｍ）、
７.２０〜８.２０（１Ｈ,brs）。 ７−６）１６,１６−ジフルオロ−１５−ケト−６ａ−
カルバ−ＰＧＩ₂（１６,１６−ジフルオロ−１５−ケト
−９（Ｏ）−メタノ−ＰＧＩ₂）（２１）の合成（１Ｓ,
２Ｓ,３Ｒ,５Ｓ）−（Ｅ）−７−（４−カルボキシブチ
リデン）−２−［４,４−ジフルオロ−オキソ−（Ｅ）
−１−オクテニル］−３−テトラヒドロピラニルオキシ
ビシクロ[３.３.０]オクタン(２０）（０.０５０ｇ）を
酢酸、水、およびＴＨＦの４：２：１混合溶媒に溶解
し、４５℃で３.５時間攪拌した。反応混合物を減圧下
濃縮し、粗生成物をシリカゲル（ＣＣ−４）を用いてカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４：
１）で精製して、無色油状物として１６,１６−ジフル
オロ−１５−ケト−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂（１６,１６
−ジフルオロ−１５−ケト−９（Ｏ）−メタノ−ＰＧＩ
₂）（２１）を得た。収量：０.０３３ｇ（８０％）¹ Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃) δ ０.７０〜１.０５(３Ｈ,
ｍ)、 １.０５〜２.９０(２１Ｈ,ｍ)、３.６５〜４.２０
（１Ｈ,ｍ）、５.０５〜５.４０（１Ｈ,ｍ）、４.８０
〜５.９５（２Ｈ,brs）、６.５３（１Ｈ,dd,Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）、７.０７（１Ｈ,dd,Ｊ＝１６Ｈｚ,Ｊ＝７.５Ｈ
ｚ）。

【００３１】製剤例１(注射用粉末) (重量部) ６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂［９(Ｏ)−メタノ−ＰＧＩ₂］ １ マンニトール ５ 滅菌水 ０.４ 上記成分を混合し、撹拌し、滅菌し、ろ過してから凍結
乾燥して注射用粉末を得た。 製剤例２(注射用溶液) (重量部) 13,１４−ジヒドロ−１６,１６−ジフルオロ− １５−ケト−６,６ａ−デヒドロ−６ａ−カルバ− ＰＧＩ₁［１３,１４−ジヒドロ−１６,１６− ジフルオロ−１５−ケト−９(Ｏ)−メタノ− △^6(9α)−ＰＧＩ₁ ０.２ 非イオン性界面活性剤 ２ 注射用滅菌水 ９８ 上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。 製剤例３ メタノール(１０ml)に１３,１４−ジヒドロ−１５−ケ
ト−１６Ｒ,Ｓ−フルオロ−６a−カルバ−ＰＧＩ₂メチ
ルエステル[１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６
Ｒ,Ｓ−フルオロ−９(Ｏ)−メタノ−ＰＧＩ₂メチルエス
テル](５０mg)を溶解し、さらに生成溶液をマンニトー
ル(１８.５g)と混合した。混合物をふるい(孔径:３０m
m)に掛け、３０℃で９０分間乾燥させてから再度ふるい
に掛けた。生成粉末を微粒子シリカゲル(アエロシル、
２００g)と混合し、混合物を３番硬ゼラチンカプセル
(１００)に充填した。カプセルは、１カプセル当たり
０.５mgの１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,
Ｓ−フルオロ−６a−カルバ−ＰＧＩ₂メチルエステル
[１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−１６Ｒ,Ｓ−フル
オロ−９(Ｏ)−メタノ−ＰＧＩ₂メチルエステル]を含有
する腸溶性カプセルである。

【００３２】製剤例４(経口投与用粉末) (重量部) １５−ケト−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₂［１６,１６− ジフルオロ−１５−ケト−９(Ｏ)−メタノ−ＰＧＩ₂] ５ 軽量無水けい酸 ５ アビセル ２０ ラクトース ７０ 上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。 製剤例５(ゼラチン軟カプセル) (重量部) １６Ｒ,Ｓ−フルオロ−１５−ケト−６,６ａ− デヒドロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₁メチルエステル ［１６Ｒ,Ｓ−フルオロ−１５−ケト−９(Ｏ)− メタノ−ＰＧＩ₁メチルエステル] １ パナセート(Panasate) ８９９ 上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。 製剤例６(点眼液) ６,６ａ−デヒドロ−６ａ−カルバ−ＰＧＩ₁△^6(9α)−ＰＧＩ₁ ［９（Ｏ）−メタノ−△^6(9α)−ＰＧＩ₁］ １０ｍｇ 生理食塩水 １０ｍｌ 上記成分を別個のバイヤルに充填し、用時溶解用点眼液
とする。

【００３３】試験例 (方法)ウイスター系ラット(３週齢、体重４０−５０ｇ)
を１群６匹として使用した。各群を３０％ガラクトース
含有飼料で飼育した。被験物質を生理食塩水(５ｍｌ／
ｋｇ)に溶解し、１日４回、皮下投与した。対照群に
は、生理食塩水(５ｍｌ／ｋｇ)のみを投与した。ラット
の眼の観察を毎日行い、水晶体の核の部分が明らかに不
透明になったものを白内障発症とした。試験開始２４日
目において、対照群ラットの全眼に白内障が発症した。
試験開始２４日目における各群の発症率を求めた。結果
を表に示す。 群（ｎ） 用量 (μｇ/ｋｇ/日) 試験開始後２４日目の発症率（％） 対照 − １００ 被験物質１ １００ ７５ 被験物質１ ２０ ８３ 被験物質２ ４００ ９２ 被験物質３ ４００ ７５ ＊１日４回の総投与量を示す。 被験物質１: ６a−カルバ−ＰＧＩ₂[９(Ｏ)−メタノ−
ＰＧＩ₂] 被験物質２: １５−ケト−６,６a−デヒドロ−６a−カ
ルバ−ＰＧＩ₁メチルエステル［１５−ケト−９（Ｏ）
−メタノ−△^6(9α)−ＰＧＩ₁メチルエステル］ 被験物質３: １１β−１５−ケト−６,６a−デヒドロ−
６a−カルバ−ＰＧＩ₁メチルエステル［１１β−１５−
ケト−９（Ｏ）−メタノ−△^6(9α)−ＰＧＩメチルエス
テル］

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プロスタサイクリン化合物を有効成分と
   する、白内障処置剤。
2. 【請求項２】 プロスタサイクリン化合物が、カルバサ
   イクリン(メタノプロスタサイクリン)化合物である、請
   求項１記載の剤。
3. 【請求項３】 プロスタサイクリン化合物が、プロスタ
   グランジンＩ化合物である、請求項１記載の剤。