JPH0798751B2 - 点眼用組成物 - Google Patents
点眼用組成物Info
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- JPH0798751B2 JPH0798751B2 JP3147792A JP14779291A JPH0798751B2 JP H0798751 B2 JPH0798751 B2 JP H0798751B2 JP 3147792 A JP3147792 A JP 3147792A JP 14779291 A JP14779291 A JP 14779291A JP H0798751 B2 JPH0798751 B2 JP H0798751B2
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- JP
- Japan
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- dihydro
- keto
- lower alkyl
- ester
- ethyl
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Medicinal Preparation (AREA)
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、眼圧降下のための点
眼用組成物、さらに詳しくは、効果が向上し副作用が低
下した上記組成物に関するものである。
眼用組成物、さらに詳しくは、効果が向上し副作用が低
下した上記組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】この発明で成分(イ)として用いる化合物
である、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低
級アルキルプロスタグランジン類は、合成によって得ら
れるプロスタグランジン類似体である。プロスタグラン
ジン類(以後プロスタグランジンはＰＧとして示す)はひ
とおよび他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範
囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。
天然に存在するＰＧ類は一般的な構造特性として、プロ
スタン酸骨格を有する。
である、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低
級アルキルプロスタグランジン類は、合成によって得ら
れるプロスタグランジン類似体である。プロスタグラン
ジン類(以後プロスタグランジンはＰＧとして示す)はひ
とおよび他の哺乳類の組織または器官に含有され、広範
囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の１群である。
天然に存在するＰＧ類は一般的な構造特性として、プロ
スタン酸骨格を有する。
【化１】 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持ってい
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在およ
び不存在によっても 下付１．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ 下付２．．．５,６−および１３，１４−ジ不飽和−１
５−ＯＨ 下付３．．．５,６−、１３，１４−および１７,１８−
トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在およ
び不存在によっても 下付１．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ 下付２．．．５,６−および１３，１４−ジ不飽和−１
５−ＯＨ 下付３．．．５,６−、１３，１４−および１７,１８−
トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。
【０００３】さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基の配置に
よってα(水酸基がアルファー配置である)およびβ(水
酸基がベータ配置である)に分類される。上記成分(イ)
の化合物が眼圧降下作用を有することは、特開平２−１
０８号公報により公知である。同公報９頁右上欄下から
第３行には、上記成分を含む非水性液剤または懸濁剤を
製造する際の希釈剤として、ポリソルベートを用い得る
ことが記載されている。しかし、上記記載は、ポリソル
ベートを使用し得ることを述べているだけで、ポリソル
ベートがすぐれた効果、例えばこの発明の成分(イ)の効
果の向上または副作用の低下をもたらすことを、教えて
いるものではない。また、ポリソルベートと呼ばれるも
のは、ポリソルベート２０(ポリオキシエチレンソルビ
タンモノラウリン酸エステル)、ポリソルベート６０(ポ
リオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステ
ル)、ポリソルベート６５(ポリオキシエチレンソルビタ
ントリステアリン酸エステル)のようなポリオキシエチ
レンソルビタンの飽和脂肪酸エステルおよびポリソルベ
ート８０(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン
酸エステル)のような不飽和脂肪酸エステルを含むが、
上記の記載は脂肪酸部分の飽和・不飽和については言及
していないから、ポリソルベートの中で特に不飽和脂肪
酸エステルを意識しているものではなく、また不飽和脂
肪酸エステルが特にすぐれた効果をもたらすことを示す
を教えるものでもない。なお、特開昭６３−３１７７２
８号公報の７頁左上欄下から第５行−末行には、ファル
マシア社の製剤にＰＧＦ2αイソプロピルエステルとポ
リソルベート８０が含有されていることが記載されてい
るが、ＰＧＦ2αは天然形のＰＧであり、１３−１４位
の炭素がトランス２重結合を有し、１５位の炭素に水酸
基(α配置)を有する基本骨格をなす炭素数が２０の化合
物である。一方、本発明の１３,１４−ジヒドロ−１５
−ケト−２０低級アルキルＰＧ類は１３−１４位が飽和
し、従来天然形ＰＧの重要な活性基として知られている
１５位の水酸基の代りにオキソ基を有し、さらにω鎖の
炭素鎖が延長され、基本骨格をなす炭素数が２１以上で
ある化合物である。それ故、この記載は、この発明の成
分(イ)とポリソルベート８０の併用を示すものではな
く、ましてやその併用により効果の向上または副作用の
低下がもたらされることを教えるものでもない。
よってα(水酸基がアルファー配置である)およびβ(水
酸基がベータ配置である)に分類される。上記成分(イ)
の化合物が眼圧降下作用を有することは、特開平２−１
０８号公報により公知である。同公報９頁右上欄下から
第３行には、上記成分を含む非水性液剤または懸濁剤を
製造する際の希釈剤として、ポリソルベートを用い得る
ことが記載されている。しかし、上記記載は、ポリソル
ベートを使用し得ることを述べているだけで、ポリソル
ベートがすぐれた効果、例えばこの発明の成分(イ)の効
果の向上または副作用の低下をもたらすことを、教えて
いるものではない。また、ポリソルベートと呼ばれるも
のは、ポリソルベート２０(ポリオキシエチレンソルビ
タンモノラウリン酸エステル)、ポリソルベート６０(ポ
リオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸エステ
ル)、ポリソルベート６５(ポリオキシエチレンソルビタ
ントリステアリン酸エステル)のようなポリオキシエチ
レンソルビタンの飽和脂肪酸エステルおよびポリソルベ
ート８０(ポリオキシエチレンソルビタンモノオレイン
酸エステル)のような不飽和脂肪酸エステルを含むが、
上記の記載は脂肪酸部分の飽和・不飽和については言及
していないから、ポリソルベートの中で特に不飽和脂肪
酸エステルを意識しているものではなく、また不飽和脂
肪酸エステルが特にすぐれた効果をもたらすことを示す
を教えるものでもない。なお、特開昭６３−３１７７２
８号公報の７頁左上欄下から第５行−末行には、ファル
マシア社の製剤にＰＧＦ2αイソプロピルエステルとポ
リソルベート８０が含有されていることが記載されてい
るが、ＰＧＦ2αは天然形のＰＧであり、１３−１４位
の炭素がトランス２重結合を有し、１５位の炭素に水酸
基(α配置)を有する基本骨格をなす炭素数が２０の化合
物である。一方、本発明の１３,１４−ジヒドロ−１５
−ケト−２０低級アルキルＰＧ類は１３−１４位が飽和
し、従来天然形ＰＧの重要な活性基として知られている
１５位の水酸基の代りにオキソ基を有し、さらにω鎖の
炭素鎖が延長され、基本骨格をなす炭素数が２１以上で
ある化合物である。それ故、この記載は、この発明の成
分(イ)とポリソルベート８０の併用を示すものではな
く、ましてやその併用により効果の向上または副作用の
低下がもたらされることを教えるものでもない。
【０００４】ポリソルベート８０については、これが薬
剤の筋肉注射時の吸収を妨げることが知られている[ケ
ミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビュレタン
（Chem.Pharm.Bull.）２４巻２３８３−２３９０頁]の
で、この発明の成分(イ)と併用したとき、同じように薬
剤の吸収を妨げる可能性があることが予想される。ま
た、ポリソルベート８０はヒスタミン放出の誘因物質で
あることが報告されている［エイジェンツ・アンド・ア
クションズ（Agents and Actions）１６巻４７０−４７
７頁］ので、これをこの発明の成分(イ)のような薬剤と
共に投与すると刺激性を増す可能性があると考えられ
る。すなわち、ポリソルベートはこの発明の成分(イ)の
ような薬剤と併用すると効果を減弱し副作用を増加する
ことが予測されることはあっても、その反対に効果を向
上させ副作用を低下させることが予測されることは全く
なかったのである。
剤の筋肉注射時の吸収を妨げることが知られている[ケ
ミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビュレタン
（Chem.Pharm.Bull.）２４巻２３８３−２３９０頁]の
で、この発明の成分(イ)と併用したとき、同じように薬
剤の吸収を妨げる可能性があることが予想される。ま
た、ポリソルベート８０はヒスタミン放出の誘因物質で
あることが報告されている［エイジェンツ・アンド・ア
クションズ（Agents and Actions）１６巻４７０−４７
７頁］ので、これをこの発明の成分(イ)のような薬剤と
共に投与すると刺激性を増す可能性があると考えられ
る。すなわち、ポリソルベートはこの発明の成分(イ)の
ような薬剤と併用すると効果を減弱し副作用を増加する
ことが予測されることはあっても、その反対に効果を向
上させ副作用を低下させることが予測されることは全く
なかったのである。
【０００５】
【発明の構成】この発明者らは、この発明の成分(イ)と
種々の物質との併用によって効果が改善される可能性に
ついて検討した結果、驚くべきことに、ポリソルベート
８０のようなポリオキシエチレンソルビタンモノ高級不
飽和脂肪酸エステルによって、成分(イ)の効果が向上し
副作用が低下することを見出し、この発明を完成したの
である。すなわち、この発明は、(イ)１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−２０−低級アルキルＰＧ類またはそ
れらの塩類、またはそれらのエステル、および(ロ)ポリ
オキシエチレンソルビタンモノ高級不飽和脂肪酸エステ
ルを含有してなる、点眼用組成物を提供するものであ
る。この発明の成分(イ)において、１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−２０−低級アルキルＰＧ類(以下、こ
の発明の成分(イ)の酸と略記)は、天然のＰＧにおい
て、１３−１４位の２重結合の代りに単結合を有し、１
５位のヒドロキシ基の代りにケト基を有し、２０位に低
級アルキル基が結合した化合物およびその誘導体であ
る。ここで、低級アルキル基は、炭素原子数１−６のア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むが、炭素原
子数２−４のものが好ましく、エチルが最も好ましい。
この発明の成分(イ)の酸の命名に際しては式(Ａ)に示し
たプロスタン酸の番号を用いる。
種々の物質との併用によって効果が改善される可能性に
ついて検討した結果、驚くべきことに、ポリソルベート
８０のようなポリオキシエチレンソルビタンモノ高級不
飽和脂肪酸エステルによって、成分(イ)の効果が向上し
副作用が低下することを見出し、この発明を完成したの
である。すなわち、この発明は、(イ)１３,１４−ジヒ
ドロ−１５−ケト−２０−低級アルキルＰＧ類またはそ
れらの塩類、またはそれらのエステル、および(ロ)ポリ
オキシエチレンソルビタンモノ高級不飽和脂肪酸エステ
ルを含有してなる、点眼用組成物を提供するものであ
る。この発明の成分(イ)において、１３,１４−ジヒド
ロ−１５−ケト−２０−低級アルキルＰＧ類(以下、こ
の発明の成分(イ)の酸と略記)は、天然のＰＧにおい
て、１３−１４位の２重結合の代りに単結合を有し、１
５位のヒドロキシ基の代りにケト基を有し、２０位に低
級アルキル基が結合した化合物およびその誘導体であ
る。ここで、低級アルキル基は、炭素原子数１−６のア
ルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むが、炭素原
子数２−４のものが好ましく、エチルが最も好ましい。
この発明の成分(イ)の酸の命名に際しては式(Ａ)に示し
たプロスタン酸の番号を用いる。
【０００６】前記式(Ａ)はＣ−２０の基本骨格のもので
ある。この発明の成分(イ)の酸では炭素数がこれよりも
増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本骨格
を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向
って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを
５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付している
が、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号
を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基
(１位)に代わる置換基がついたものとして命名する。同
様に、炭素数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の
炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関
しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有
する立体配置に従うものとする。従って、ω鎖に１０個
の炭素原子を有する１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧ化合物を１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２
０−エチル−ＰＧ類と命名する。
ある。この発明の成分(イ)の酸では炭素数がこれよりも
増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本骨格
を構成する炭素の番号はカルボン酸を１とし５員環に向
って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜１２までを
５員環の炭素に、１３〜２０までをω鎖上に付している
が、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順次番号
を抹消し、α鎖上で増加する場合２位にカルボキシル基
(１位)に代わる置換基がついたものとして命名する。同
様に、炭素数がω鎖上で増加する場合、２１番目以後の
炭素原子は置換基として命名する。また、立体配置に関
しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨格の有
する立体配置に従うものとする。従って、ω鎖に１０個
の炭素原子を有する１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−ＰＧ化合物を１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２
０−エチル−ＰＧ類と命名する。
【０００７】上記式は最も典型的な配位である特定配置
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は 上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ類、
ＰＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９
位および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指す
が、この発明の１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２
０−低級アルキルプロスタグランジン化合物は９位およ
び／または１１位に他の基を有する化合物類まで拡張し
て包含する。上記化合物類は９−デヒドロキシ−９−置
換あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換化合物類と
称する。前述のように、この明細書では、この発明の成
分(イ)の酸の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。
これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧＥ2は
(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−
(３−オキソ−１−デシル)−５−オキソ−シクロペンチ
ル]−ヘプタ−５−エン酸である。１３,１４−ジヒドロ
−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピル
エステルは(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５
−ジヒドロキシ−２−(３−オキソ−１−デシル)シクロ
ペンチル]−ヘプタ−５−エン酸であり、１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−２０−メチル−ＰＧＦ2αメチル
エステルは(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５
−ジヒドロキシ−２−(３−オキソ−１−ノニル)−シク
ロペンチル]−ヘプタ−５−エン酸である。この発明の
成分(イ)の酸は１３−１４位が飽和し、１５位に水酸基
の代わりにオキソ基を有し、２０位に低級アルキル基を
有する限り、あらゆるＰＧの誘導体であり得、これらは
２重結合(ＰＧタイプ１化合物類)をもたないか、５位と
６位の間に１つの２重結合(ＰＧタイプ２化合物)、また
は５位と６位および１７位と１８位の間に２つの２重結
合(ＰＧタイプ３化合物)を有し得る。
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は 上記の配置を有するものとする。ＰＧＤ類、
ＰＧＥ類またはＰＧＦ類とは、一般にプロスタン酸の９
位および／または１１位に水酸基を持つ化合物を指す
が、この発明の１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２
０−低級アルキルプロスタグランジン化合物は９位およ
び／または１１位に他の基を有する化合物類まで拡張し
て包含する。上記化合物類は９−デヒドロキシ−９−置
換あるいは１１−デヒドロキシ−１１−置換化合物類と
称する。前述のように、この明細書では、この発明の成
分(イ)の酸の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。
これをＩＵＰＡＣに基づいて命名すると、例えば１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧＥ2は
(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ)−３−ヒドロキシ−２−
(３−オキソ−１−デシル)−５−オキソ−シクロペンチ
ル]−ヘプタ−５−エン酸である。１３,１４−ジヒドロ
−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピル
エステルは(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５
−ジヒドロキシ−２−(３−オキソ−１−デシル)シクロ
ペンチル]−ヘプタ−５−エン酸であり、１３,１４−ジ
ヒドロ−１５−ケト−２０−メチル−ＰＧＦ2αメチル
エステルは(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５
−ジヒドロキシ−２−(３−オキソ−１−ノニル)−シク
ロペンチル]−ヘプタ−５−エン酸である。この発明の
成分(イ)の酸は１３−１４位が飽和し、１５位に水酸基
の代わりにオキソ基を有し、２０位に低級アルキル基を
有する限り、あらゆるＰＧの誘導体であり得、これらは
２重結合(ＰＧタイプ１化合物類)をもたないか、５位と
６位の間に１つの２重結合(ＰＧタイプ２化合物)、また
は５位と６位および１７位と１８位の間に２つの２重結
合(ＰＧタイプ３化合物)を有し得る。
【０００８】この発明に用い得る代表的な化合物の例
は、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級ア
ルキル−ＰＧＡ1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
２０−低級アルキル−ＰＧＡ2、１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＡ3、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＢ
1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アル
キル−ＰＧＢ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２
０−低級アルキル−ＰＧＢ3、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＣ1、１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧ
Ｃ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級ア
ルキル−ＰＧＣ3、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
２０−低級アルキル−ＰＧＤ1、１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＤ2、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＤ
3、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級ア
ルキル−ＰＧＥ1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
２０−低級アルキル−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＥ3、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＦ
1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アル
キル−ＰＧＦ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２
０−低級アルキル−ＰＧＦ3等およびそれらの置換体ま
たは誘導体である。
は、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級ア
ルキル−ＰＧＡ1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
２０−低級アルキル−ＰＧＡ2、１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＡ3、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＢ
1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アル
キル−ＰＧＢ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２
０−低級アルキル−ＰＧＢ3、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＣ1、１３,１４−
ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧ
Ｃ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級ア
ルキル−ＰＧＣ3、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
２０−低級アルキル−ＰＧＤ1、１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＤ2、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＤ
3、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級ア
ルキル−ＰＧＥ1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−
２０−低級アルキル−ＰＧＥ2、１３,１４−ジヒドロ−
１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＥ3、１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル−ＰＧＦ
1、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アル
キル−ＰＧＦ2、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２
０−低級アルキル−ＰＧＦ3等およびそれらの置換体ま
たは誘導体である。
【０００９】置換体または誘導体の例は、上記化合物に
おいて、２−３位の炭素結合として２重結合または５−
６位の炭素結合として３重結合を有する化合物、３位、
５位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２
０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／また
は１１位のヒドロキシ基の代りに低級アルキル基または
ヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。
この発明において３位、１７位および／または１９位の
炭素原子に結合し得る置換基としては、例えば炭素数１
〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基
があげられる。１６位の炭素原子に結合し得る置換基と
しては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル
基、ヒドロキシ基、塩素、ふっ素などのハロゲン原子、
トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基が
あげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩
素、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原
子に結合し得る低級アルキル以外の置換基としては、Ｃ
1-4アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ1-4アルコ
キシ−Ｃ1-4アルキルのような低級アルコキシアルキル
を含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ
素などのハロゲンを含む。６位の炭素原子の置換基とし
ては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位お
よび／または１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級ア
ルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキル置換基を有する
場合のこれらの基の立体配置はα,βまたはそれらの混
合物であってもかまわない。
おいて、２−３位の炭素結合として２重結合または５−
６位の炭素結合として３重結合を有する化合物、３位、
５位、６位、１６位、１７位、１９位および／または２
０位の炭素に置換基を有する化合物、９位および／また
は１１位のヒドロキシ基の代りに低級アルキル基または
ヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である。
この発明において３位、１７位および／または１９位の
炭素原子に結合し得る置換基としては、例えば炭素数１
〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基
があげられる。１６位の炭素原子に結合し得る置換基と
しては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル
基、ヒドロキシ基、塩素、ふっ素などのハロゲン原子、
トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基が
あげられる。１７位の炭素原子の置換基としては、塩
素、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原
子に結合し得る低級アルキル以外の置換基としては、Ｃ
1-4アルコキシのような低級アルコキシ基、Ｃ1-4アルコ
キシ−Ｃ1-4アルキルのような低級アルコキシアルキル
を含む。５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ
素などのハロゲンを含む。６位の炭素原子の置換基とし
ては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位お
よび／または１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級ア
ルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキル置換基を有する
場合のこれらの基の立体配置はα,βまたはそれらの混
合物であってもかまわない。
【００１０】好ましいこの発明の成分(イ)は式(Ｉ)
【化２】 [式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ
(但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素
以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を
有していてもよい)、ＡはＣＯＯＨ、その塩類またはエ
ステル、Ｒ1は非置換またはハロ、オキソまたはアリー
ルで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂
肪族炭化水素残基、Ｒ2は非置換またはオキソ、ヒドロ
キシ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
シ、シクロ(低級)アルキル、アリールまたはアリールオ
キシで置換された、飽和または不飽和で直鎖部分の炭素
原子数が６以上の中級脂肪族炭化水素残基]を有する。
上式中、Ｒ1およびＲ2における「不飽和]の語は、主鎖ま
たは側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つま
たはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤
立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命
名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方
の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つ
の位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好
ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結合
または３重結合である。
級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ
(但し、ＸおよびＹの基のうち少なくとも１つは、水素
以外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を
有していてもよい)、ＡはＣＯＯＨ、その塩類またはエ
ステル、Ｒ1は非置換またはハロ、オキソまたはアリー
ルで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂
肪族炭化水素残基、Ｒ2は非置換またはオキソ、ヒドロ
キシ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキ
シ、シクロ(低級)アルキル、アリールまたはアリールオ
キシで置換された、飽和または不飽和で直鎖部分の炭素
原子数が６以上の中級脂肪族炭化水素残基]を有する。
上式中、Ｒ1およびＲ2における「不飽和]の語は、主鎖ま
たは側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも１つま
たはそれ以上の２重結合および／または３重結合を孤
立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命
名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和は若い方
の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つ
の位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。好
ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の２重結合
または３重結合である。
【００１１】「低〜中級脂肪族炭化水素」または「中級脂
肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４または６〜１４
の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１〜３のも
のが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好ましくは
Ｒ1の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ2の場合炭
素数６〜９の炭化水素である。「ハロゲン」の語は、ふっ
素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級」の語
は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する
基を包含するものである。「低級アルキル」の語は、炭素
原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包
含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよび
ヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低級アルキ
ルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フェニルを
意味する。「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なく
とも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアル
キルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１
−ヒドロキシエチルである。「低級アルカノイルオキシ」
の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のよ
うな低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばア
セチル)で示される基を意味する。「シクロ低級アルキ
ル」の語は、上記のような低級アルキル基が閉環して生
ずる基を意味する。
肪族炭化水素」の語は、炭素数１〜１４または６〜１４
の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１〜３のも
のが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好ましくは
Ｒ1の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ2の場合炭
素数６〜９の炭化水素である。「ハロゲン」の語は、ふっ
素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級」の語
は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する
基を包含するものである。「低級アルキル」の語は、炭素
原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包
含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチルおよび
ヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低級アルキ
ルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−フェニルを
意味する。「ヒドロキシ(低級)アルキル」の語は、少なく
とも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなアル
キルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１
−ヒドロキシエチルである。「低級アルカノイルオキシ」
の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−(ここで、ＲＣＯ−は上記のよ
うな低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例えばア
セチル)で示される基を意味する。「シクロ低級アルキ
ル」の語は、上記のような低級アルキル基が閉環して生
ずる基を意味する。
【００１２】「アリール」の語は、置換されていてもよい
芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を
包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエ
ニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換
低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アル
キル基は前記の意味)が含まれる。「アリールオキシ」の
語は、式ＡrＯ−(ここで、Ａrは上記のようなアリール
基)で示される基を意味する。Ａで示されるカルボキシ
ル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適当であ
る。適当な「医薬上許容される塩」としては、慣用される
非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属
塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩
(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、
有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベン
ジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタン
塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、
プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例
えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルアンモ
ニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応
する酸および塩基から常套の中和反応によってまたは塩
交換によって製造し得る。
芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基)を
包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよびチエ
ニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン置換
低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級アル
キル基は前記の意味)が含まれる。「アリールオキシ」の
語は、式ＡrＯ−(ここで、Ａrは上記のようなアリール
基)で示される基を意味する。Ａで示されるカルボキシ
ル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適当であ
る。適当な「医薬上許容される塩」としては、慣用される
非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属
塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ土類金属塩
(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アンモニウム塩、
有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えばメチルアミ
ン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベン
ジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エ
タノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノ
ールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルアミノ)エタン
塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、
プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性アミノ酸塩(例
えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラアルキルアンモ
ニウム塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応
する酸および塩基から常套の中和反応によってまたは塩
交換によって製造し得る。
【００１３】エステルとしては、メチルエステル、エチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチル
エステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチ
ルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。これらの
エステルは、例えば対応する酸およびアルコールから常
套のエステル化反応によってまたはエステル交換によっ
て製造し得る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
ＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ3)
である。上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖の配
置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまた
は異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天
然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化
合物の混合物も包含する。
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチル
エステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチ
ルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ(低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。これらの
エステルは、例えば対応する酸およびアルコールから常
套のエステル化反応によってまたはエステル交換によっ
て製造し得る。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−Ｃ
ＯＯＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ2ＣＨ3、−ＣＯＯＣＨ(ＣＨ3)
である。上記式(Ｉ)中、環、αおよび／またはω鎖の配
置は、天然のプロスタグランジン類の配置と同様かまた
は異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天
然の配置を有する化合物および非天然の配置を有する化
合物の混合物も包含する。
【００１４】この発明の典型的な化合物類の例は、１
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル
ＰＧＡ〜Ｆ類および△2−誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導
体、６−ケト誘導体、５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、５,５
−ジフルオロ誘導体、１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,
１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、
１６,１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導
体、１７Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１７,１７−ジフルオ
ロ誘導体、および１９−メチル誘導体である。この発明
の成分(イ)の酸のうち、１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−２０−低級アルキルＰＧにおいて、１１位のヒド
ロキシと１５位のケト間のヘミアセタール形成により、
ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。このよ
うな互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は
他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合
によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもある
が、この発明においてはこれら両者を含むものとし、こ
のような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構
造式または命名法によって化合物を表わすことがある
が、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化
合物を排除しようとするものではない。この発明におい
ては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性
体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異
性体も、同じ目的に使用することが可能である。この発
明の成分(イ)のあるものは、特開平２−１０８号に記載
の方法によって製造し得る。また一般に、これらの化合
物は、上記と同様の方法または環部分に関する既知合成
法を加味した方法によって製造し得る。
３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−低級アルキル
ＰＧＡ〜Ｆ類および△2−誘導体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導
体、６−ケト誘導体、５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、５,５
−ジフルオロ誘導体、１６Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、１６,
１６−ジメチル誘導体、１６Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、
１６,１６−ジフルオロ誘導体、１７Ｓ−メチル誘導
体、１７Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１７,１７−ジフルオ
ロ誘導体、および１９−メチル誘導体である。この発明
の成分(イ)の酸のうち、１３,１４−ジヒドロ−１５−
ケト−２０−低級アルキルＰＧにおいて、１１位のヒド
ロキシと１５位のケト間のヘミアセタール形成により、
ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。このよ
うな互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は
他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合
によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもある
が、この発明においてはこれら両者を含むものとし、こ
のような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構
造式または命名法によって化合物を表わすことがある
が、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化
合物を排除しようとするものではない。この発明におい
ては、個々の互変異性体、その混合物または光学異性
体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の異
性体も、同じ目的に使用することが可能である。この発
明の成分(イ)のあるものは、特開平２−１０８号に記載
の方法によって製造し得る。また一般に、これらの化合
物は、上記と同様の方法または環部分に関する既知合成
法を加味した方法によって製造し得る。
【００１５】１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト体の製
造法としては、市販の(−)コーリーラクトンを出発原料
とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これに
ジメチル(２−オキソアルキル)ホスホネートアニオンを
反応させて、α,β−不飽和ケトンを得、これを還元し
てケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反
応させてケタールとして保護し、次いで脱 p−フェニル
ベンゾイル化によってアルコールを得、この新たに生じ
た水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラ
ニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるＰＧ類の前駆
体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料として
造法としては、市販の(−)コーリーラクトンを出発原料
とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これに
ジメチル(２−オキソアルキル)ホスホネートアニオンを
反応させて、α,β−不飽和ケトンを得、これを還元し
てケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオールと反
応させてケタールとして保護し、次いで脱 p−フェニル
ベンゾイル化によってアルコールを得、この新たに生じ
た水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒドロピラ
ニルエーテルとする。これによって、ω鎖が１３,１４
−ジヒドロ−１５−ケトアルキル基であるＰＧ類の前駆
体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料として
【化３】 である６−ケト−ＰＧ1類はテトラヒドロピラニルエー
テルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトールを得、これに(４−カルボキシブチル)
トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを反
応させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重結合
と９位の水酸基とをＮＢＳまたはヨウ素を用いて環化し
て、ハロゲン化物を得、これをＤＢＵ等を用いて脱ハロ
ゲン化して、６−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保護
基を外すことによって得ることができる。
テルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトールを得、これに(４−カルボキシブチル)
トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを反
応させ、次いでエステル化した後、５−６位の二重結合
と９位の水酸基とをＮＢＳまたはヨウ素を用いて環化し
て、ハロゲン化物を得、これをＤＢＵ等を用いて脱ハロ
ゲン化して、６−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保護
基を外すことによって得ることができる。
【００１６】さらに、
【化４】 であるＰＧ2類は、上記テトラヒドロピラニルエーテル
を還元してラクトールを得、これに(４−カルボキシブ
チル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより
得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテル
を原料として、
を還元してラクトールを得、これに(４−カルボキシブ
チル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより
得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテル
を原料として、
【化５】 であるＰＧ1類を得るには、
【化６】 であるＰＧ2類と同様にし、得られた化合物の５−６位
の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことに
より得ることができる。５、６および７位の炭化水素鎖
の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことに
より得ることができる。５、６および７位の炭化水素鎖
【化７】 である５,６−デヒドロ−ＰＧ2類の合成は、下に示すよ
うなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
うなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
【化８】 を４Ｒ−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２−シクロ
ペンテン−１−オンに１,４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。
ペンテン−１−オンに１,４−付加して生じる銅エノレ
ートを６−カルボアルコキシ−１−ヨード−２−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。
【００１７】１１位の水酸基の代りにメチル基を有する
ＰＧ類の製造法としては、１１−トシレート体の９位の
水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡタイプ化合
物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、１１−
デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られ
る。あるいはｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得ら
れるアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理し
て得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティ
ヒ反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール
（９位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル
銅錯体を作用させることにより１１−デヒドロキシ−１
１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる。これを例えば水
素化ホウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒ
ドロキシ−１１−メチル−ＰＧＦタイプが合成しうる。
１１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
ＰＧ類は、上記で得られたＰＧＡタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチ
ル−ＰＧＥタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキ
シ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦタイプを合成しう
る。１６−フルオロ−ＰＧ類は、α,β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル(３−フルオロ−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよく、１９−メチ
ル−ＰＧ類はジメチル(６−メチル−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよい。本発明にお
いて合成法は、これに限定されるものではなく、保護方
法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。
ＰＧ類の製造法としては、１１−トシレート体の９位の
水酸基をジョーンズ酸化して得られるＰＧＡタイプ化合
物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、１１−
デヒドロキシ−１１−メチル−ＰＧＥタイプが得られ
る。あるいはｐ−フェニルベンゾイル基を脱離後に得ら
れるアルコールをトシレートとし、これをＤＢＵ処理し
て得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティ
ヒ反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール
（９位）を酸化してＰＧＡタイプとし、これへジメチル
銅錯体を作用させることにより１１−デヒドロキシ−１
１−メチル−ＰＧＥタイプが得られる。これを例えば水
素化ホウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒ
ドロキシ−１１−メチル−ＰＧＦタイプが合成しうる。
１１位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
ＰＧ類は、上記で得られたＰＧＡタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより１１−デヒドロキシ−１１−ヒドロキシメチ
ル−ＰＧＥタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより１１−デヒドロキ
シ−１１−ヒドロキシメチル−ＰＧＦタイプを合成しう
る。１６−フルオロ−ＰＧ類は、α,β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル(３−フルオロ−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよく、１９−メチ
ル−ＰＧ類はジメチル(６−メチル−２−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよい。本発明にお
いて合成法は、これに限定されるものではなく、保護方
法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。
【００１８】この発明で成分(ロ)として用いるポリオキ
シエチレンソルビタンモノ高級不飽和脂肪酸エステル
は、通常１５−２５モル、好ましくは約２０モルのエチ
レンオキシドを反応させたソルビタンのモノ高級不飽和
脂肪酸エステルであって、少量のジまたはトリエステル
を含有し得るものである。ここで、高級不飽和脂肪酸と
しては、炭素原子数１０−２４のものが含まれ、１４−
２０のものが好ましく、ミリストレイン酸、パルミトレ
イン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、リノール酸等が特
に好ましい。ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノ
オレイン酸エステルは、ポリソルベート８０とも称さ
れ、ソルレート（Sorlate）、ツイーン８０（Tween ８
０）、モニタン（Monitan）、オロソルブ（Olothorb）
等の商標で市販されている。この発明の成分(イ)は、眼
圧低下作用を有し、天然形のＰＧ類が示す一過性の眼圧
上昇作用を示さないので、この発明の組成物は、眼圧の
低下が望まれる種々の疾患および症状、例えば緑内障、
高眼圧症およびその他の眼圧上昇による疾患の処置に使
用される。ここにいう処置には、疾患の予防、治療、症
状の軽減、悪化防止、悪化の緩和等のあらゆる管理を含
む。また、この発明の組成物は、成分(ロ)を含むことに
より、成分(イ)の目的とする効果が向上し、したがって
用量を減少させることができ、または副作用が低下する
という利点を有する。この発明における成分(イ)と(ロ)
の配合割合は、特に限定されないが、通常１:１〜１:５
００の範囲内にあり、１:３〜１:２００が好ましく、
１:５〜１:１００が特に好ましい。この発明の組成物中
の成分(イ)の配合量は、患者の状態、病気の重さ、治療
目的、医師の判断および組成物の投与総量により異なる
が、通常０．００５〜２重量％の範囲内にあり、０．０
１〜１重量％が好ましい。この発明の組成物中の成分
(ロ)の配合量は、例えば成分(イ)の濃度により異なる
が、通常０．００５〜２０重量％の範囲内にあり、０．
０１〜１０重量％が好ましい。
シエチレンソルビタンモノ高級不飽和脂肪酸エステル
は、通常１５−２５モル、好ましくは約２０モルのエチ
レンオキシドを反応させたソルビタンのモノ高級不飽和
脂肪酸エステルであって、少量のジまたはトリエステル
を含有し得るものである。ここで、高級不飽和脂肪酸と
しては、炭素原子数１０−２４のものが含まれ、１４−
２０のものが好ましく、ミリストレイン酸、パルミトレ
イン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、リノール酸等が特
に好ましい。ポリオキシエチレン(２０)ソルビタンモノ
オレイン酸エステルは、ポリソルベート８０とも称さ
れ、ソルレート（Sorlate）、ツイーン８０（Tween ８
０）、モニタン（Monitan）、オロソルブ（Olothorb）
等の商標で市販されている。この発明の成分(イ)は、眼
圧低下作用を有し、天然形のＰＧ類が示す一過性の眼圧
上昇作用を示さないので、この発明の組成物は、眼圧の
低下が望まれる種々の疾患および症状、例えば緑内障、
高眼圧症およびその他の眼圧上昇による疾患の処置に使
用される。ここにいう処置には、疾患の予防、治療、症
状の軽減、悪化防止、悪化の緩和等のあらゆる管理を含
む。また、この発明の組成物は、成分(ロ)を含むことに
より、成分(イ)の目的とする効果が向上し、したがって
用量を減少させることができ、または副作用が低下する
という利点を有する。この発明における成分(イ)と(ロ)
の配合割合は、特に限定されないが、通常１:１〜１:５
００の範囲内にあり、１:３〜１:２００が好ましく、
１:５〜１:１００が特に好ましい。この発明の組成物中
の成分(イ)の配合量は、患者の状態、病気の重さ、治療
目的、医師の判断および組成物の投与総量により異なる
が、通常０．００５〜２重量％の範囲内にあり、０．０
１〜１重量％が好ましい。この発明の組成物中の成分
(ロ)の配合量は、例えば成分(イ)の濃度により異なる
が、通常０．００５〜２０重量％の範囲内にあり、０．
０１〜１０重量％が好ましい。
【００１９】この発明の組成物は、成分(イ)および(ロ)
以外に、点眼剤に慣用される種々の成分、例えば担体お
よび補助剤を含むことができる。この発明の組成物は、
溶液、乳液または懸濁液のような液体、またはゲル、眼
軟膏のような半固体の形をとることができる。水性の溶
液剤、懸濁剤用希釈剤としては蒸留水、生理食塩水が含
まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては、植
物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコー
ル、p−オクチルドデカノール等がある。また涙液と等
張にすることを目的として塩化ナトリウム、ほう酸、ク
エン酸ナトリウム等の等張化剤、pＨを例えば５．０〜
８．０程度に一定に保持することを目的としてほう酸緩
衝液、りん酸緩衝液等の緩衝剤を加えることができる。
さらに、亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール等の
安定剤、エデト酸ナトリウム等のキレート剤、グリセリ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポ
リマー等の増粘剤、メチルパラベン、プロピルパラベン
等の防腐剤を含んでいてもよい。これらは例えば細菌保
留フィルターを通す濾過、加熱滅菌等によって無菌化さ
れる。眼軟膏は、ワセリン、ゼレン５０、プラスチベー
ス、マクロゴール等を基剤とし、親水性を高めることを
目的として界面活性剤を加えることができる。また、カ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボ
キシビニルポリマーなどのゼリー剤等を含んでいてもよ
い。さらに、この発明の組成物は、細菌感染の防止また
は治療のために、クロラムフェニコール、ペニシリン等
の抗生物質を含むことができる。
以外に、点眼剤に慣用される種々の成分、例えば担体お
よび補助剤を含むことができる。この発明の組成物は、
溶液、乳液または懸濁液のような液体、またはゲル、眼
軟膏のような半固体の形をとることができる。水性の溶
液剤、懸濁剤用希釈剤としては蒸留水、生理食塩水が含
まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては、植
物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコー
ル、p−オクチルドデカノール等がある。また涙液と等
張にすることを目的として塩化ナトリウム、ほう酸、ク
エン酸ナトリウム等の等張化剤、pＨを例えば５．０〜
８．０程度に一定に保持することを目的としてほう酸緩
衝液、りん酸緩衝液等の緩衝剤を加えることができる。
さらに、亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール等の
安定剤、エデト酸ナトリウム等のキレート剤、グリセリ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポ
リマー等の増粘剤、メチルパラベン、プロピルパラベン
等の防腐剤を含んでいてもよい。これらは例えば細菌保
留フィルターを通す濾過、加熱滅菌等によって無菌化さ
れる。眼軟膏は、ワセリン、ゼレン５０、プラスチベー
ス、マクロゴール等を基剤とし、親水性を高めることを
目的として界面活性剤を加えることができる。また、カ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボ
キシビニルポリマーなどのゼリー剤等を含んでいてもよ
い。さらに、この発明の組成物は、細菌感染の防止また
は治療のために、クロラムフェニコール、ペニシリン等
の抗生物質を含むことができる。
【００２０】この発明はまた、処置すべき対象にこの発
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。以下、
製造例および試験例により、この発明の構成と効果を具
体的に説明する。
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。以下、
製造例および試験例により、この発明の構成と効果を具
体的に説明する。
【００２１】製造例 １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＡ2イソプロピルエステル、１３,１４−ジヒドロ−1
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ2イソプロピルエステ
ルおよび１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルの合成(合成チャ
ートI参照): (１) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソ−１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニル
ベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オク
タン(３)の合成: 市販の(−)−コーリーラクトン(１)(７ｇ)をジクロルメ
タン中コリンズ酸化し、アルデヒド(２)を得た。これを
ジメチル(２−オキソノニル)ホスホネート(４.９７ｇ)
アニオンと反応させ、１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−
６Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−１−トランス−デセ
ニル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)−シス
−ビシクロ[３.３.０]オクタン(３)を得た。 (２) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソデシル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)
−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン(４)の合成: 不飽和ケトン(３)(７.８０ｇ)を酢酸エチル(１７０ｍ
ｌ)中、５％Ｐd／炭素および水素を用いて還元した。常
法処理により得られた生成物(４)を次の反応に用いた。
ＧＡ2イソプロピルエステル、１３,１４−ジヒドロ−1
５−ケト−２０−エチル−ＰＧＥ2イソプロピルエステ
ルおよび１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エ
チル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステルの合成(合成チャ
ートI参照): (１) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソ−１−トランス−デセニル)−７Ｒ−(４−フェニル
ベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ［３.３.０］オク
タン(３)の合成: 市販の(−)−コーリーラクトン(１)(７ｇ)をジクロルメ
タン中コリンズ酸化し、アルデヒド(２)を得た。これを
ジメチル(２−オキソノニル)ホスホネート(４.９７ｇ)
アニオンと反応させ、１Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−
６Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−１−トランス−デセ
ニル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)−シス
−ビシクロ[３.３.０]オクタン(３)を得た。 (２) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３−オ
キソデシル)−７Ｒ−(４−フェニルベンゾイルオキシ)
−シス−ビシクロ［３.３.０］オクタン(４)の合成: 不飽和ケトン(３)(７.８０ｇ)を酢酸エチル(１７０ｍ
ｌ)中、５％Ｐd／炭素および水素を用いて還元した。常
法処理により得られた生成物(４)を次の反応に用いた。
【００２２】(３) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６
Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−(４−
フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.
０]オクタン(５)の合成: 飽和ケトン(４)を乾燥ベンゼン(１５０ｍｌ)中、エチレ
ングリコールおよびp−トルエンスルホン酸(触媒量)を
用いてケタール(５)とした。 (４) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−
エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−ヒドロキシ−シス
−ビシクロ[３.３.０]オクタン(６)の合成:ケタール
(５)を無水メタノール(１５０ｍｌ)に溶解し、炭酸カリ
ウム(２.７３ｇ)を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸を
加え中和した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢
酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水で洗浄後、乾燥し
た。常法処理により得られた粗生成物をクロマトグラフ
ィーし、アルコール(６)を得た。収量: ３.３１ｇ。
(５) ラクトール(７)の合成: アルコール(６)(０.８０ｇ)を−７８℃で乾燥トルエン
(８ｍｌ)中、ＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、ラクトール(７)
を得た。 (６) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2α(８)の合成: (４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロ
ミド（３.６５ｇ）から調整したイリドにラクトール
(７)のＤＭＳＯ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸
(８)を得た。 (７) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル
(９)の合成: カルボン酸(８)をアセトニトリル中、ＤＢＵおよびヨウ
化イソプロピルを用いて、１３,１４−ジヒドロ−１５,
１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイ
ソプロピルエステル(９)を得た。収量: ０.７１ｇ。
Ｒ−(３,３−エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−(４−
フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ[３.３.
０]オクタン(５)の合成: 飽和ケトン(４)を乾燥ベンゼン(１５０ｍｌ)中、エチレ
ングリコールおよびp−トルエンスルホン酸(触媒量)を
用いてケタール(５)とした。 (４) １Ｓ−２−オキサ−３−オキソ−６Ｒ−(３,３−
エチレンジオキシ−デシル)−７Ｒ−ヒドロキシ−シス
−ビシクロ[３.３.０]オクタン(６)の合成:ケタール
(５)を無水メタノール(１５０ｍｌ)に溶解し、炭酸カリ
ウム(２.７３ｇ)を加え、室温で終夜撹拌した。酢酸を
加え中和した後、減圧濃縮した。得られた粗生成物を酢
酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水で洗浄後、乾燥し
た。常法処理により得られた粗生成物をクロマトグラフ
ィーし、アルコール(６)を得た。収量: ３.３１ｇ。
(５) ラクトール(７)の合成: アルコール(６)(０.８０ｇ)を−７８℃で乾燥トルエン
(８ｍｌ)中、ＤＩＢＡＬ−Ｈで還元し、ラクトール(７)
を得た。 (６) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2α(８)の合成: (４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブロ
ミド（３.６５ｇ）から調整したイリドにラクトール
(７)のＤＭＳＯ溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸
(８)を得た。 (７) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル
(９)の合成: カルボン酸(８)をアセトニトリル中、ＤＢＵおよびヨウ
化イソプロピルを用いて、１３,１４−ジヒドロ−１５,
１５−エチレンジオキシ−２０−エチル−ＰＧＦ2αイ
ソプロピルエステル(９)を得た。収量: ０.７１ｇ。
【００２３】(８) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１
０)の合成: １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−
２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)
(０.７１ｇ)を酢酸／ＴＨＦ／水(３／１／１)に４０℃
に３時間保った。減圧濃縮して得られた粗生成物をクロ
マトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１
０)を得た。収量: ０.５５４ｇ。 (９) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＡ2イソプロピルエステル(１２)の合成: １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＦ2αイソプロピルエステル(１０)(０.１２５ｇ)およ
び塩化p−トルエンスルホニル(０.１１２ｇ)のピリジン
溶液(５ｍｌ)を０℃に２日間保った。常法処理によりト
シレート(１１)を得た。トシレート(１１)をアセトン
(８ｍｌ)中、−２５℃でジョーンズ酸化した。常法処理
後に得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＡ2
イソプロピルエステル(２)を得た。収量:０.０６０ｇ。 (10) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキ
シ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)の合成: １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−
２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)
(３.０５１ｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ｍ
ｌ)に溶解し、塩化t−ブチルジメチルシリル(１.０８８
ｇ)、イミダゾール(０.４９ｇ)を加え、室温で終夜撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をクロマ
トグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エ
チレンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメ
チルシロキシ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)
を得た。収量: ２.６４１ｇ。
−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１
０)の合成: １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−
２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)
(０.７１ｇ)を酢酸／ＴＨＦ／水(３／１／１)に４０℃
に３時間保った。減圧濃縮して得られた粗生成物をクロ
マトグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１
０)を得た。収量: ０.５５４ｇ。 (９) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＡ2イソプロピルエステル(１２)の合成: １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−Ｐ
ＧＦ2αイソプロピルエステル(１０)(０.１２５ｇ)およ
び塩化p−トルエンスルホニル(０.１１２ｇ)のピリジン
溶液(５ｍｌ)を０℃に２日間保った。常法処理によりト
シレート(１１)を得た。トシレート(１１)をアセトン
(８ｍｌ)中、−２５℃でジョーンズ酸化した。常法処理
後に得られた粗生成物をクロマトグラフィーし、１３,
１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＡ2
イソプロピルエステル(２)を得た。収量:０.０６０ｇ。 (10) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオ
キシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメチルシロキ
シ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)の合成: １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−
２０−エチル−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(９)
(３.０５１ｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(２５ｍ
ｌ)に溶解し、塩化t−ブチルジメチルシリル(１.０８８
ｇ)、イミダゾール(０.４９ｇ)を加え、室温で終夜撹拌
した。反応液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をクロマ
トグラフィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エ
チレンジオキシ−２０−エチル−１１−t−ブチルジメ
チルシロキシ−ＰＧＦ2αイソプロピルエステル(１３)
を得た。収量: ２.６４１ｇ。
【００２４】(11) １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−
エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１４)
の合成: １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−
２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｐ
ＧＦ2α イソプロピルエステル(１３)(０.１７１ｇ)を
常法に従い、塩化メチレン中、室温でコリンズ酸化(２
０当量）した。５０分後、反応液に硫酸水素ナトリウム
(１.１５ｇ)を加え濾過した。濾液を濃縮し、得られた
粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル
１０:１)した。１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチ
レンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１４)が得
られた。収量: ０.１５３ｇ(８９％)。 (12) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１５)の合成: １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−
２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｐ
ＧＥ2 イソプロピルエステル(１４)(０.０８９ｇ)をア
セトニトリルに溶解し、０℃でフッ化水素酸の４６％水
溶液(１ｍｌ)を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を
常法に従い処理して、得られた粗生成物をクロマトグラ
フィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステルを得た。収量:
０.０６３ｇ(９７％)。1ＨＮＭＲ: δ０.８６(３Ｈ,t,
Ｊ＝５Ｈz)、２.２０(６Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz)、１.０５
〜２.９６(２９Ｈ,m)、４.０１(１Ｈ,m)、４.９５(1Ｈ,
hept,Ｊ＝６.５Ｈz)、５.３４(２Ｈ,m)。Ｍass(ＥＩ):
m／z ４２２(Ｍ+)、４０４(Ｍ+−Ｈ2Ｏ)、３４５(Ｍ+−
Ｈ2Ｏ−i−Ｃ3Ｈ7Ｏ)。
エチレンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１４)
の合成: １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−
２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｐ
ＧＦ2α イソプロピルエステル(１３)(０.１７１ｇ)を
常法に従い、塩化メチレン中、室温でコリンズ酸化(２
０当量）した。５０分後、反応液に硫酸水素ナトリウム
(１.１５ｇ)を加え濾過した。濾液を濃縮し、得られた
粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチル
１０:１)した。１３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチ
レンジオキシ−２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１４)が得
られた。収量: ０.１５３ｇ(８９％)。 (12) １３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチ
ル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステル(１５)の合成: １３,１４−ジヒドロ−１５,１５−エチレンジオキシ−
２０−エチル−１１−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−Ｐ
ＧＥ2 イソプロピルエステル(１４)(０.０８９ｇ)をア
セトニトリルに溶解し、０℃でフッ化水素酸の４６％水
溶液(１ｍｌ)を加え、室温で４０分撹拌した。反応液を
常法に従い処理して、得られた粗生成物をクロマトグラ
フィーし、１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−
エチル−ＰＧＥ2 イソプロピルエステルを得た。収量:
０.０６３ｇ(９７％)。1ＨＮＭＲ: δ０.８６(３Ｈ,t,
Ｊ＝５Ｈz)、２.２０(６Ｈ,d,Ｊ＝６.５Ｈz)、１.０５
〜２.９６(２９Ｈ,m)、４.０１(１Ｈ,m)、４.９５(1Ｈ,
hept,Ｊ＝６.５Ｈz)、５.３４(２Ｈ,m)。Ｍass(ＥＩ):
m／z ４２２(Ｍ+)、４０４(Ｍ+−Ｈ2Ｏ)、３４５(Ｍ+−
Ｈ2Ｏ−i−Ｃ3Ｈ7Ｏ)。
【化９】
【化１０】
【化１１】
【化１２】
【００２５】試験例１ 日本白色種雄性うさぎ(体重２．５−３．５ｋｇ、１群
４−９匹)を固定し、０．４％塩酸オキシブプロカイン
で点眼麻酔した。うさぎを固定してから０．５−１時間
後の眼圧を０時間の値とし、下記の処方例を各々５０μ
ｌ点眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定に
は、空圧圧平電子眼圧計(アルコン社製)を用いた。各処
方例における最大眼圧下降値(平均)を以下に示す。
４−９匹)を固定し、０．４％塩酸オキシブプロカイン
で点眼麻酔した。うさぎを固定してから０．５−１時間
後の眼圧を０時間の値とし、下記の処方例を各々５０μ
ｌ点眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定に
は、空圧圧平電子眼圧計(アルコン社製)を用いた。各処
方例における最大眼圧下降値(平均)を以下に示す。
【００２６】 処方例１ (Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−{３−オキソデ シル}シクロペンチル]−ヘプタ−５−エン酸メチル(１３,１４−ジヒドロ−１５ −ケト−２０−エチルＰＧＦ2αメチルエステル、以下化合物Ａと略記) ０．０５ｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。 処方例２ 化合物Ａ ０．０５ｇ メチルセルロース ０．１ｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。 処方例３ 化合物Ａ ０．０５ｇ グリセリン ２．６ｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。
【００２７】処方例４ 化合物Ａ ０．０５ｇ ２−フェニルエタノール ０．４ｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。 処方例５ 化合物Ａ ０．０５ｇ ポリソルベート８０ ０．４ｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。
【００２８】試験例２ 日本白色種雄性うさぎ(体重２．５−３．５ｋｇ、１群
６匹)を固定し、０．４％塩酸オキシブプロカインで点
眼麻酔した。うさぎを固定してから０．５−１時間後の
眼圧を０時間の値とし、下記の処方例を各々５０μｌ点
眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定には、
空圧圧平電子眼圧計(アルコン社製)を用いた。各処方例
における最大眼圧下降値(平均)を以下に示す。さらに眼
圧測定時に充血などの副作用についても観察し、別表に
示す判定基準に基づき副作用を点数評価した。各処方例
における最大副作用評点(平均)を以下に示す。
６匹)を固定し、０．４％塩酸オキシブプロカインで点
眼麻酔した。うさぎを固定してから０．５−１時間後の
眼圧を０時間の値とし、下記の処方例を各々５０μｌ点
眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定には、
空圧圧平電子眼圧計(アルコン社製)を用いた。各処方例
における最大眼圧下降値(平均)を以下に示す。さらに眼
圧測定時に充血などの副作用についても観察し、別表に
示す判定基準に基づき副作用を点数評価した。各処方例
における最大副作用評点(平均)を以下に示す。
【００２９】 処方例６ (Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−３,５−ジヒドロキシ−２−{３−オキソ デシル}シクロペンチル]−ヘプタ−５−エン酸イソプロピル(１３,１４−ジヒド ロ−１５−ケト−２０−エチルＰＧＦ2αイソプロピルエステル、以下、化合物 Ｂと略記) ０．０５ｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。 処方例７ 化合物Ｂ ０．０５ｇ ポリソルベート８０ ０．４ｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。 処方例８ 化合物Ｂ ０．０５ｇ ポリソルベート８０ １．０ｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。
【００３０】 処方例９ 化合物Ｂ ０．０５ｇ ポリソルベート８０ ２．０ｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。 処方例１０ 化合物Ｂ ０．０５ｇ ポリソルベート８０ ５．０ｇ 塩化ナトリウム ０．８ｇ 滅菌精製水 適量 全量を１００ｍｌとする。
【００３１】 (別表) 副作用(眼反応)の評価基準 部位 眼反応の程度 評点 Ｉ．角膜 (Ａ)混濁の程度(最も濃い領域を判定する) 透明、混濁なし ０ 散在性および慢性の混濁、虹彩は はっきり認める １ 半透明で容易に識別可能、虹彩は やや不明瞭 ２ 乳濁、虹彩紋理認めず、瞳孔の大きさを 辛うじて認める ３ 白濁、虹彩は認めない ４ (Ｂ)該当する角膜混濁部の面積 ０〜１／４ １ １／４〜１／２ ２ １／２〜３／４ ３ ３／４〜４／４ ４ II．虹彩 (Ａ)正常 ０ 正常以上のひだ、うっ血、腫脹、角膜 周囲充血(いずれか１つ、または組合せ)、 多少とも対光反応あり １ 対光反応なし、出血、著しい組織破壊 (いずれか１つ) ２ III.結膜 (Ａ)発赤(眼瞼結膜および球結膜) 血管は正常 ０ 正常より明らかに血管は充血 １ び慢性、深紅色で個々の血管は 識別しにくい ２ び慢性の牛肉様の赤色 ３ (Ｂ)浮腫 腫脹なし ０ 正常より幾分腫脹(瞬膜を含む) １ 明らかな腫脹、眼瞼が少し外反 ２ 腫脹、眼瞼が半分閉じる ３ 腫脹、眼瞼が半分以上閉じる ４ (Ｃ)分泌物 分泌物は認められない ０ 正常より少し多い１ 分泌物があり、眼瞼とそのすぐ近くの 毛を濡らしている ２ 分泌物があり、眼瞼と毛の周囲のかなりの 部分を濡らしている ３ IV．閉眼 (Ａ) (腫脹によるものではないと思われる 閉眼について) 眼瞼が半分閉じる ０.５ 眼瞼が半分以上閉じる １ 角膜(Ｉ)＝Ａ×Ｂ×５ 虹彩(II)＝Ａ×２ 結膜(III)＝(Ａ＋Ｂ＋Ｃ)×２ 閉眼(IV)＝Ａ×２ 合計評点＝Ｉ＋II＋III＋IV 注)Ｉ〜IIIはドレーズ(Ｄraize)法(１９５９年)によ
る。上記の結果から、この発明の成分(ロ)の併用によ
り、成分(イ)の効果が上昇し副作用が低下することがわ
かった。
る。上記の結果から、この発明の成分(ロ)の併用によ
り、成分(イ)の効果が上昇し副作用が低下することがわ
かった。
Claims (6)
- 【請求項１】 (イ)１３,１４−ジヒドロ−１５−ケト
−２０−低級アルキルプロスタグランジン類またはそれ
らの塩類、またはそれらのエステル、および(ロ)ポリオ
キシエチレンソルビタンモノ高級不飽和脂肪酸エステル
を含有してなる、点眼用組成物。 - 【請求項２】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−低級アルキルプロスタグランジンＡ、
Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥもしくはＦ類、またはそれらの塩類、ま
たはそれらのエステルである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項３】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチルプロスタグランジン類、または
その塩類、またはその低級アルキルエステルである、請
求項１記載の組成物。 - 【請求項４】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−低級アルキルプロスタグランジンＦ2
α類、またはその塩類、またはその低級アルキルエステ
ルである、請求項１記載の組成物。 - 【請求項５】 成分(イ)が、１３,１４−ジヒドロ−１
５−ケト−２０−エチルプロスタグランジンＦ2α類、
またはその塩類、またはその低級アルキルエステルであ
る、請求項１記載の組成物。 - 【請求項６】 成分(ロ)が、ポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレイン酸エステルである、請求項１記載の組
成物。
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|---|---|---|---|
| JP13290990 | 1990-05-22 | ||
| JP2-132909 | 1990-05-22 | ||
| JP3147792A JPH0798751B2 (ja) | 1990-05-22 | 1991-05-22 | 点眼用組成物 |
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|---|---|
| JPH04253910A JPH04253910A (ja) | 1992-09-09 |
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| ES (1) | ES2067864T3 (ja) |
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| US20040076678A1 (en) * | 2002-08-21 | 2004-04-22 | Sucampo Ag | Opthalmic solution |
| AR043161A1 (es) * | 2003-02-14 | 2005-07-20 | Sucampo Pharmaceuticals Inc | Composicion oftalmica para tratar hipertension ocular y glaucoma |
| TWI495471B (zh) * | 2003-08-12 | 2015-08-11 | R Tech Ueno Ltd | 促進毛髮生長之組成物及方法 |
| US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
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- 1991-05-22 JP JP3147792A patent/JPH0798751B2/ja not_active Expired - Lifetime
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