JPS6366122A - 緑内障の局所治療用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ 緑内障（（ｌ　Ｉａｕｃｏｍａ　）は、霊長類を含めた
種々の哺乳動物が患る眼の疾患であり、眼内圧の増加（
眼球高圧）を特徴とする。ヒトにおけるこのような眼球
高圧は、水様液の毛様上皮から眼球後戻への分泌速度と
、主としてシュレンム管を介しての前房及び後戻からの
水様液の流出あるいは排出抵抗との間の平衡失調に起因
する。前記平衡失調の主原因は、水様液排出経路の閉塞
による流出抵抗の増加にあるものと一般に考えられてい
る。

慢性の緑内障は典型的には緩やかで漸進的な視野の喪失
を引き起し、もし何等かの治療がおこなわれない場合は
最終的には失明をもたらす。通常、＝　　６　− 初期的な治療には、特にピロカルビンやヂＥ　［ＴＩ　
−ルのような自律神軽作用作動桑又は拮抗薬の局所投ｒ
ｙが行なわれる。このような局所投句剤による治療が効
果を示さない場合は、炭酸脱水系酵素の全身的投与を行
なうことができる。このＪ、うな治療も有効でない場合
は、手術による緑内障の治療も行ない得る。

エイコザノイド及びその誘導体には、多くの生物学的に
有用な化合物が見られる。例えば天然由来の環式脂肪酸
であるプロスタグランジン（１〕Ｇ　）の群は種々の生
物学的活性を右づることが知られている。当初、羊精巣
及びヒ１〜精液の脂溶ｆ１仙出物として単離されたプロ
スタグランジンは多くの哺乳類組織にＪ：り産生される
ことが発見されｉ’−１１種々のプロスタグランジンの
活性には、平滑筋刺激、小動脈拡張、気管支拡張、血圧
（１ｔＴ’、胃液分泌阻害、脂肪分解及び血小板凝集、
陣痛、流産及び生理の誘発等がある。

これまでプロスタグランジン、特にＰＧＥ２の投与は、
ウサギ及びその他のいくつかの哺乳動物の眼の前眼房内
投与の実験から、眼内圧を上昇させるしのと考えられて
いた。

より最近になって、ＰＧＥ　　、ＰＧＦ　諏及びＰＧＤ
２のような基本プロスタグランジンが、猫及びアカゲザ
ルにおいて殆んど副作用を起すことなく眼内圧（ＩＯＰ
）を低下させることが示された（３）（４）（１１）。

しかし角膜がこれらの有機酸に対してかなり不透過であ
るので（２）、比較的高い濃度のこれ等のエイ−１′＋
Ｊノイドが使用されている。

これ等のプロスタグランジンをエステル化すると眼内圧
の低下能力が非常に改良されることが認められ、ＰＧＦ
２（ｘの場合では、種々のＰＧＦ　２．。

誘導体の１回当り１〜５ｎの投与により有意に眼内圧が
低下することが認められた。これ等のエステルの眼内圧
低下作用の増ｈｔ口よ、これ等の前眼房への透過の増加
と関連しているものど考えられる。

本出願のリフ？レンスとする本出願人による１９８２年
５Ｊ１３日出願のアメリカ特許出願Ｎｏ、　３７４１（
ｉ５（１９８６年７月　８回発行（７）７メリカ特許Ｎ
ｏ、　４５９９３５３　）も参照されたい。

該文献の中には、ＰＧＡ及びρＧＢを合む組成物の眼内
圧に対する作用に関連Ｊ゛るいくつかの記載がある。Ｎ
ａｋａｎｏ等は塩化す１〜リウム溶液中の１〜１００ｎ
／＃Ｉｉ！のＰＧＡ１あるいはＰＧＡ２の動脈内あるい
は静脈内注射を開示している（１０）。

Ｎａ１ｔａｎｏ等はこのような方法で犬においでＰＧＡ
を使用づると眼内圧を増加すると結論している。

ＴｒＺｅＣｉａｋＯＷＳｋ＋等はつυギにお番ノる眼内
圧の回復に対するＰＧＡ、、及びＰＧＤ２の局所投与の
効果を研究しており（１２）、ここでは眼内圧が人為的
に低下されいる。彼等は、ＰＧＡ　　及びＰ　Ｇ　Ｂ　
２の投与は、高張生理食塩水注射により誘起された眼内
圧低下効果を打ち消し、眼内圧を有意に高めると結論し
ている。

ＣｈｉａｎｇはＰＧＡ２の静脈内注入の眼内圧に対する
効果を調査した（６）。炭酸ナトリウム／平衡塩溶液中
のＰＧＡ２は一貫して高い眼内圧を生起した。また、Ｂ
ｅ１ｔｃｈ及びＥａｋｉｎＳは、石化プトリウム溶液中
のＰＧＡ１の前眼房内注射が眼内圧の持続的で大きな増
加を誘起することを見出した（１）。

この研究においては、注射の反復に応答する顕著な減少
が見られた。

上記に引用した開示内容は、−貫して本発明とは異なる
ものである。本発明の組成物中のＰＧの局所投与は、眼
内圧の持続した低下効果を誘起する。

Ｍ離酸形状のＰＧＡ１、ＰＧＡ２／、Ｆ’ＧＢ１及びＰ
ＧＩ３２を適当な形状で眼に局所投与すると、以前に調
べられた基本プロスタグランジン及びその他のエイコリ
ノイドについて見られた効果ど比較して、予測し得ない
程の大きさあるいは期間、あるいはその両方で、眼内圧
低下効果を承りことが、本明細書に記載した一連の実験
にまり史（＝Ｊ（〕られている。この実験においては、
Ｖ１１ＩＩＩｗＪ形状のＰＧＡ及びＰＧＢの局所投与に
より誘起された結膜の充血期間は、他のＰＧの同じ投！
う吊により誘起されるｂのより短いことも示されている
。これ等の実験全体から、以前にテス）・された基本プ
ロスタグランジン及びその他のエイコリノイドに比べて
、ＰＧＡ及びＰＧＢが眼内圧低下に（１３いて予測し得
ない治療効果を有していることが示される。

本明細書には記載していないが、遊１ｌｌｌｌｌｌｌ！
ｌ形状のＰＧＡ２が、Ｍ＠酸形状のＰ　Ｇ　Ｆ　２（Ｘ
に比べてより角膜を透過し易いことも実験により示され
る。

さらに本明細書に記載した実験により、Ｊ：り低能溶性
のＰＧＡ２″１ｎｌｌｌｌあるいはその他の眼内圧低下
剤に比べて、例えばＰＧＡ２−１−イソプロピル］ステ
ルのようなＰＧＡ２の１佼置の脂肪族］−ステルが、Ｊ
：り少ない投与量で有意な眼内圧低下効果を達成し得る
ことが示されている。

［発明の要旨］ 本発明は、プロスタグランジンΔ（ＰＧＡ）、プロスタ
グランジンＢ　（ＰＧＢ）　、プロスタグランジンＣ（
ＰＧＣ）、ＰＧＡ、　ＰＧＢ及びＰＧＣの誘導体、ＰＧ
Ａの抱合体及び抱合ＰＧＡＩ導体からなるｎＹから選択
された１種以上のプロスタグランジンの眼内圧を低下さ
せるのに有効な指を眼の表面に接触させ、眼内圧を低下
させてその低下した眼内圧を維持することからなる、患
者の高眼内圧あるいは緑内障の治療方法である。本明細
書中では、ＰＧＡはＰＧＡ１．ＰＧＡ２あるいはＰＧＡ
３の１種以上を示し、ＰＧＢはＰＧＢｌ。

ＰＧＢ２あるいはＰＧＢ３の１種以上を示し、ＰＧＣは
ＰＧＣ１、ＰＧＣ２あるいはＰＧＣ３の１種以上を示づ
ものであり、誘導体はこれ等のＰＧのエステルを含むも
のである。

適する患者はヒトを含む霊長類及びその他の動物であり
、特に猫や犬のようム家畜動物である。１ＰＧＡ、ＰＧ
△誘導体あるいはＰＧ△抱合体の有効量は約０．１／Ｉ
９〜約１０ｏｎの範囲で、特に約０．１履〜約５０μｇ
の範囲である。

ＰＧＢあるいはＰＧＢ誘導体の右効帛は約０．１埒〜約
１００μｇの範囲で、特に約０．１埒へ・約５０μｇの
範囲である。

ＰＧＣあるいはＰＧＣ誘導体のイＪ効吊は約０．１埒〜
約１１００Ｊ１の範囲で、特に約０．１μｇ〜約５０ｐ
３の範囲である。

本発明はさらに、ＰＧＡ、ＰＧ［１、Ｉ’）　Ｇ　Ｃ１
ＰＧΔ、ＰＧＢ及びＰＧＣの誘導体、ＰＧΔ抱合休及び
抱合ＰＧＡ誘導体からなる群から選択された１種以上の
プロスタグランジンの眼内圧を低下するのに有効な早と
眼薬用に使用し得る担体からなる、患者の眼〆の高眼内
圧あるいは緑内障の局所治療用組成物を提供する。

液体溶液の場合、有効量はｄ当り約４０〜約４０００１
１のプロスタグランジンを含む液体溶液の約１０〜約５
０ｐｉの投与量からなる。

軟膏の場合、有効量はｑ当り約４０〜約４０００１のプ
ロスタグランジンを含む軟膏の約１０〜約５０■からな
る。

本発明に有用なプロスタグランジンとしては、１〕ＧＡ
　　、ＰＧＡ２　、ＰＧＡ３、ＰＧＢ１、ＰＧＡ Ｂ２５）ＰＧＢ３、ＰＧＣ１、ＰＧＣ２５）ＰＧＣ３、
これ等のＰＧの丁ステル、ＰＧＡ抱合体及び抱合１）Ｇ
　Ａ誘導体がある。眼薬として使用し得る担体としては
、水溶液、軟膏及びビーノーツツ油あるいは鉱油のよう
な油が挙げられる。

［詳細な説明］ プロスタグランジンＡ　（ＰＧＡ）は下記構造式；を有
する化合物の群である。

１３位置炭素と１４位置炭素の間に２重結合を有する上
記化合物をＰＧＡ１と称する。５位置炭素と６位置炭素
の間に第２の２重結合を有づ−るらのをＰＧＡ２と称す
る。１７位置炭素と１８位置炭素の間に第３の２重結合
を有するものをＰＧＡ３と称′する。当業者には周知の
方法により、Ａ型プロスタグランジンの多数の誘導体を
製造し得る。

本発明の実施においては、１位置あるいは１５位回ある
いは１位置及び１５位回の両方におけるエステルを含む
ＰＧＡ誘導体を使用し得る１、特に有用なものは１位置
あるいは１５位回あるいは同位置にＪ５ける例えばメチ
ル、エチル、プロピルあるいはイソプロピルのような脂
肪族エステル、ベンジルのようなアリールアルキルエス
テル及び１位置及び１５位回の脂肪族ジエステルあるい
は脂肪族及びアリールアルキルの混合ジエステルである
。

さらに、ＰＧ△抱合体はＰＧＡの１１位置炭素に化学物
質を反応させて調製し得る。特に有用なものは、ＰＧＡ
にシスティンあるいはグルタチオンを反応さけて調製さ
れたスルフヒドリル抱合体である。

プロスタグランジンＢ　（ＰＧＢ）は下記構造式；を右
する化合物の群である。

１３位置炭素ど１４位置炭素の間に２重結合を有する上
記化合物をＰＧＢｌと称４る。５位Ｆ７炭素と６位置炭
素の間に第２の２重結合を右づるものをＰＧＢ２と称す
る。１７位置炭素と１８位置炭素の間に第３の２重結合
を有するものをＰＧＢ３と称する。当業者には周知の方
法ににす、Ｂ　’ｌｒｌプロスタグランジンの多数の誘
導体を製造し得る。

本発明の実施においては、１位置あるいは１５位回ある
いは１位置及び１５位回の両方にお【ノるエステルを含
むＰＧＢ誘導体を使用し得る。特に有用なものは１位置
あるいは１５位回あるいは同位置における例えばメチル
、エチル、プロピルあるい（，１イソプロピルのような
脂肪族エステル、ベンジルのようなアリールアルキルエ
ステル及び１位置及び１５位回の脂肪族ジエステルある
いは脂肪族及びアリールアルキルの混合ジエステルであ
る。

プロスタグランジンＣ（ＰＧＣ）は下記構造式：％式％ を有する化合物の群である。

１３位置炭素と１４位置炭素の間に２重結合を有する上
記化合物をＰＧＣｌと称する。５位置炭素と６位置炭素
の間に第２の２重結合を右するものをＰ　Ｇ　Ｃ２と称
する。１７位置炭素と１８位置炭素の間に第３の２重結
合を有するものをＰＧＣ３と称する。当業者には周知の
方法により、Ｃ型プロスタグランジンの多数の誘導体を
製造し得る。

本発明の実施においては、１位置あるいは１５位回ある
いは１位置及び１５位回の両方におけるエステルを含む
ＰＧ（、Ｊ導体を使用し得る。特に有用なものは１位置
あるいは１５位回あるいは同位置にお番）る例えばメチ
ル、エチル、プロピルあるいはイソプロピルような脂肪
族エステル、ベンジルのようなアリールアルキルエステ
ル及び１位首及び１５位首の脂肪族ジエステルあるいは
脂肪族及びアリールアルキルの混合ジエステルである。

患賃の眼の高眼内圧あるいは緑内障の治療について記載
する。適する患者は、ヒ１〜のような霊長類及び犬ある
いは猫のような家畜動物を含む。本方法は、プロスタグ
ランジン△（ＰＧＡ）、ブ［ＩスタブランジンＢ　（Ｐ
ＧＢ）　、プロスタグランジンＣ（ＰＧＣ）、ＰＧＡ、
ＰＧＢ及びＰＧＣの誘導体、ＰＧＡ抱合体及び抱合ＰＧ
Ａ誘導体から１，７る群から選択された１種以上のブ［
１スタグランジンの眼内圧を低下させるのに有効な伍を
眼の表面に接触させて眼内圧を低下させ、その低下した
眼内圧を頼持することからなる。

本記載のプロスタグランジンは、ＰＧＡ１、ＰＧＡ　　
、ＰＧＡ　　、ＰＧＢ　　、ＰＧ［３，、，ＰＧＢ　　
、ＰＧＣ、ＰＧＣあるいはＰＧＣ３の一種以上である。

好ましい誘導体の例としては、ＰＧＡ、ＰＧＢあるいは
ＰＧＣの１位置あるいは１５位首あるいは１位首と１５
位置両方の脂肪族エステル及びジエステル及びアリール
アルキルエステルがある。脂肪族エステルの好ましい例
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等である
。好ましいアリールアルキルエステルは１位置あるいは
１５位首あるいはでの両りのベンジルエステルである。

ＰＧΔ抱合体の好ましい例は、１１位置炭素のスルフヒ
ドリル抱合体であり、特にＰＧＡあるいは１）　ＧΔ誘
導体をシスティンあるいはゲルタデオンど反応させて形
成したそのような抱合体である。

患者の高眼内圧あるいは緑内障の治療には種々の投与パ
ターンを取り得る。好ましい例では、眼内圧を低下させ
低下した眼内圧を維持するのに有効な量のプロスタグラ
ンジンを、例えば角膜のよ−２〇　　− うな目の表面に、少なくとも毎日定期的に接触させるこ
とからなる。ＰＧＢ及びＰＧＣ，及びそれ等の誘導体に
よる好ましい治療は、眼内圧を低下させ低下した眼内圧
をｍ持するのに有効な吊の該プロスタグランジンを、例
えば角膜のにうイに眼の表面に、例えば旬日１〜４回の
ｊ、うに定期的に接触させることからなる。

本発明の実施においては、広範囲４ｒプロスタグランジ
ンの吊を使用し得るが、好ましい量は約０１１ｕ９〜約
５００埒であり、特に約０．１１〜約５０埒である。

ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＣ，ＰＧＡ、ＰＧＢ及びＰＧＣの
誘導体、ＰＧＡ抱合体及び抱合ＰＧＡ誘導体からなる群
から選択されＩこ１！ＩＩ！以」−のプロスタグランジ
ンの眼内圧を低下さけるのに有効な量と眼薬用に使用し
得る担体からなる、患者の高眼内圧あるいは緑内障の局
所治療用組成物について　２１　一 記載する。

本記載のプロスタグランジンは、ＰＧＡ１、ＰＧＡ２５
）ＰＧＡ３、ＰＧＢ１、ＰＧＢ２５）ＰＧＢ　　ＸＰＧ
Ｃ、ＰＧＣあるいはＰＧＣ３の一種以上である。

好ましい誘導体の例としては、ＰＧＡ、ＰＧＢあるいは
ＰＧＣの１位首あるいは１５位首あるいは１位首と１５
位置両方の脂肪族エステル及びジエステル及びアリール
アルキルエステルがある。脂肪族エステルの好ましい例
は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等である
。好ましいアリールアルキルエステルは１位置あるいは
１５位首あるいはその両方のベンジルエステルである。

本発明の実施において使用し得る眼薬用に適した担体に
は、例えば保存料を含有する生理食塩水あるいは等張溶
液のような水溶液、例えばピーナッツオイル及び鉱油の
ようなオイル、及び軟膏があるが、これ等に限定される
ものではない。本発明の軟膏は、炭化水素あるいは油付
ベースの半固体医薬調製物である。軟膏の好ましい例と
し−ではポリエヂレンー鉱油軟膏等がある。

本発明の組成物は典型的には殺菌され、所望によりこの
ような組成物に使用される当業者には周知の添加成分を
含有し得る。組成物は例えば、保存料、抗酸化剤、細菌
発育阻止剤、安定剤、溶解助剤、着色剤、乳化剤等を含
有し冑る。特にＰＧがＰＧＣである場合、安定剤の使用
が必要どなる。

液体溶液の場合、有効量はｄ当り約４０−、約４０００
μｇのプロスタグランジンを含む液体溶液の約１０・〜
約５０Ｉ１１の投与量からなる。

軟膏の場合、有効量はｇ当り約４０〜約１１０００／ｌ
のプロスタグランジンを含む軟膏の約１０へ・約５０ｍ
ｇからなる。

さらに、本発明の組成物の有効量を眼の表面に接触さけ
ることからなる、患者の眼の高眼内圧あるいは緑内障の
局所治療方法について記載する。

好ましい例においては、プロスタグランジンがＰＧＡの
場合は少なくとも毎日、プロスタグランジンがＰＧＢあ
るいはＰＧＣの場合は少なくとも日に１〜４回といった
間隔で定期的に接触を行なう。

本発明は、高眼内圧あるいは緑内障の改良された治療法
を提供する。ＰＧＡ、ＰＧＢ及びＰＧＣは、比較的低い
投与量で眼内圧を低下させるだけでなく、特にＰＧＡは
長時間継続される眼内圧の低下を誘起する。さらに本発
明のプロスタグランジンは、医源性作用が低いことにお
いて注目される。特に、これ等によって引起される結膜
の充血は、その他の眼内圧低下化合物に比べて極めてわ
ずかである。

実　−第一シリーズ 遊離の酸の形態のＰＧＡ１．Δ２．Ｂ１およびＢ２はＣ
ａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　（＾
ｎｎ　Ａｒｂｏｒ。

Ｈｉｃｈｉｇａｎ）から購入し、このＴｌ１ｌＩＩＩＦ
ｉ！２１ｏｎを先ずエタノール２５成に溶かし、次いで
眼薬用基剤（ビヒクル）溶液（づなわち、ポリソルベー
１−８０を０．５％と塩化ベンザルコニウムを０．０１
％、通常の生理食塩水に溶かした溶液）を０．５＃ｌＩ
！加えてＰＧ濃瓜を２０η／ｄとした。これを上記の基
剤溶液でざらに薄めて４０〜４０００巧／　ｍｉ！の範
囲の濃度とした（エタノール濃度は３％未満）。これら
の溶液のひとツヲ２５Ｊ１ｆ！（スな；Ｆ）チＰ　Ｇ　
１．０〜５００　ｐｇ　）とッテそれぞれのネコの片方
の目の角膜に局所投与した。

反対側の目はコント［１−ルとして、同容量の基剤溶液
をつけるかまたは何もしないでおいた。眼内圧はＡｌｃ
ｏｎ　Ａｐｐｌａｎａｔｉｏｎ　Ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏ
ｇｒａｐｈを用いて薬剤投与前に数回、および薬剤投与
後１．３．６゜２４時間、さらにある場合には０．５時
間後と２．０時間後にも測定した。それぞれネコの同一
の目を毎週１回より多く薬物試験に使ったことはなく、
いずれのネコも１週に２回より多く単一の薬物試験に使
ったことはない。いくつかのケースでは同じＰＧを同じ
濃度で１日に１回ずつ数日間投与した。

細隙灯を用いて目の検査をし、ＰＧ処置前とＰＧ投与３
．　Ｇｄ２よび２４時間後の前眼房中の発赤拡張（ｆｌ
ａｒｅ）の程度と細胞（ｃｅｌｌ）の存在について評価
した。これらの応答は既に記載されている（３）ように
して評価した。

精−一果 ＰＧＢ１ハ１．０〜１０．０＃／目ノ用ｆｆ１ｌｌｌＮ
内１ｆ（ＴＯＰ）の有意義な低下を引起こす（第１図）
。

１．０ｐｇの用量の場合最大の平均ＴＯＰ低下は処置後
１〜２時間で約４ｍＨ（］（平均３．９±１、試験した
目の数−９）であったが、このＩＯＰは３時間後までに
ほぼ正常なレベルに戻った。高めの用範囲４〜１０ＩＲ
ＩＲＨｇ）であり、持続時間はやｖＪ延長されいるがこ
の場合のＩＯＰも６時間後までにはほぼ正常なレベルに
戻った（第１図）。この４７圧効果に伴う発赤拡張はど
ちらの用量でも最小で、細胞反応（ｃｅｌｌｕｌａｒ　
ｒｅａｃｔｉｏｎ　）　ＩｒＬ高いｈの用量でも最小で
あった。ＰＧＢｌを１Ｒ局所投すした後はｍ胞または発
赤拡張は常にＧ、、ｔ？ＩＡ察されｔ【かった。

ＰＧＢ２を同じ用量で局所投与した後にも同様な応答が
観察されたく第２図）。ＰＧＢ２用量を５０および５０
０＃／目に増加するとＴＯＰ低ｒ効果の程度と持続時間
が増大したが、いずれの用量でも処置後２４時間ではＩ
ＯＰの右意義な低下はみられなかった。これらのＰＧｔ
３２の場合いずれの用石で局所投与してもその少なくと
もいくつかの目で発赤拡張と細胞が多少みられた。この
副作用の程度は用量に依存していた。

Ｐ　Ｇ　Ａ　２でも１．０１Ｒ／目という小量を局所投
与後１時間で有意義なＩＯＰ低下が得られた（第３図）
。５．１０または１００埒で局所投与すると用量に依存
してＩＯＰが低下し、これらのＩＯＰ低下は同様な用品
でＰＧＢ２を局所投与して得られた結果と同等であった
（第２図対第３図）。しかし、このＰ　Ｇ　Ａ　２の３
つの用量全てでＩＯＰの持続は予期に反して長く、基本
ＰＧ類やＰＧＢ２で得られた結果をはるかに越えていた
。ＰＧＡ２を５〜１００　ｐｇ局所投与してから２４時
間後のＩＯＰは反対側の］ント［］−ルの目のＩＯＰよ
り４〜６ｍＨ（１低い値にとどまっていた。１００　Ｉ
ｔｓｌ目の用量のＰＧＡ１でも同様に、処置後３時間ま
でに平均して８ＩｌＩＩＩＨｇ以上の大きなＩＯＰ低下
が達成された（第４図）。このＩＯＰ低下は稈麿ま３よ
び持続性において同じ用量のＰＧＢ２で得られ／ｊ眼圧
降下応答と似ていた。これらの知見は、Ａ型とＢ型のＰ
Ｇ類が思いがけない強力な眼圧降下剤であること、およ
びＰＧＡ２の降圧効果の持続性が基本ＰＧ類の一回の局
所投与で既に観察されていた眼圧降下の持続性と比較し
て予期できない程良いということを示している。

ＰＧＡ２を１．０ＩＪ９／目の用量で繰り返し投与する
とＩＯＰが低下し、このＰＧの眼圧降圧効果に起因する
タキフィラキシーはないことを示していたく第５図）。

実際４日間毎日ＰＧＡ２を投すするとその間ＩＯＰは次
第に低下した。その後ＰＧ処装を停止すると、既に処置
した目のＩ　ＯＰ　ｔ；Ｌ反対側のコントロールの目と
比べて最後の処置の３日後まで低いままでとどまってい
た。次いで処置を再開して１０日間連続に処置するとｌ
ＯＰは再び４日間に亘って次第に低下し、毎日の処置を
続けている限り低レベルにとどまっていた。各々の投与
後最初の３時間以内ではさらにＩＯＰが低下するという
エピソードがみられたが、処置の６日日〜１０日目まで
の間合処置後２４時間に亘って維持された眼圧降圧効果
は反対側のコントロールの目と比べて３−４１１＃ＩＨ
（＋の範囲であった。１７日間に亘って全部で１４回Ｐ
ＧＡ２を投与したＩＰＧ処置を中止した。その後ＩＯＰ
は次第に増大したが、既に処置された目のＩＯＰは最後
の処置から７日たっても反対側のコントロールの目と比
べていくらか低いままであった（第５図）。ＰＧＡ、、
１．Ｏ＃で処置した期間全体に亘ってこれらの目には細
胞や発赤拡張は全くみられなかった。これより高い用け
のＰ　Ｇ　Ａ　２　（５〜１０ｎ／目）で観察された発
赤拡張または細胞応答（ｃｅｌｌｕｌａｒ　ｒｅｓｐｏ
ｎｓｅ）でさえ、同程度のＩＯＰ低下を得るのに必要で
あることが既に判明しているずっと高めの伍のＰＧＦ２
７／７Ｍ酸を用いて観察されたのと同程度以下であった
。

これらの実験は、Ａ型およびＢ　ｔｔｑの誘ＩＰＧ類が
既に研究された基本ＰＧ類Ｊζりも思いが【ノなく大き
い眼圧降下能をもっていることを示している。

さらに上述の知見は、Ａ型のＰＧ類が基本ＰＧ類やその
エステルよりもずっと長期間に亘って低い１０Ｐを紺持
することを示している。従って、Ａ型およびＢ型、特に
Ａ型のＰＧ類が、慢性の生竹緑内障の長期に亘る処置に
対して、既に研究されている基本の１イコサノイド類や
そのＭ轡体とは違って際立った予期できない治療効果を
しっていると結論される。

実験−第二シリーズ 上で示されたように、１回の処置につき１巧の用量のＰ
ＧＡ２でネコの目を毎日処置している開眼内圧（ＩＯＰ
）は有意義に低下し、このＩＯＰ低下は前眼房内の観察
しうる発赤拡張も細胞も伴わなかった。これは、以前ネ
コに対して行なわれた、常に多少の発赤拡張や細胞応答
を引き起こす基本ＰＧ類またはＰＧＦ２（ｘのエステル
の眼圧降下剤を用いた研究（３）（５）とは逆である。

ヒトの目ではＰＧＦ２（ｘの降圧投与量の局所投与後３
０分に発赤拡張も細胞も観察されなかったが、処置した
目の全てで著しい結膜の充血がみられた（９）。

動物研究で遊離酸形または塩形のＰＧＦ２よりずっと強
力な眼圧降下剤であることが示されていたＰ　Ｇ　Ｆ　
２ａ　エステルもやはり、Ｇｉｕｆｆｒｅ　（９）が使
用したＰＧＦ２．の用量よりずっと低い用量（１〜１０
１０１ｌで用いたときヒトの目に粘膜の充血を引き起こ
すことが判明した。従って、ヒトの目に関する限りある
種のＰＧ類の眼球に及ぼす副作用としては細胞や発赤拡
張より粘膜の充血の方が重要であるように思われる。従
って、基本ＰＧ類やそのエステルに対して誘ｓｒ”ｃ類
の治療効果を比較検討する場合、眼圧降下能だけではな
（粘膜の充血を引き起こす性質も考えなりればならない
。

ネコの場合粘膜表面は眼瞼で完全に覆われているためネ
コの目で結膜の充血を研究するのは困ガまたはほとんど
不可能であり、一方１ノルの場合結膜の目視できる部分
の色素沈着が多いので結膜脈管を見るのは大幅に制限さ
れる。従って、ＰＧ類の結膜の充血を引き起こす相対的
な可能性は、ネコで有意義なＩＯＰ低下を引ぎ起こすこ
とが示されたＰＧＡユ、ＰＧＥ、、およびＰＧＦ２（ｘ
を用いてラビットの目に対して検討した。

ＰＧＡ２５ｕｉを典型的な眼薬用基剤溶液２５ｓｊ！に
溶かして局所投与すると、同じ基剤溶液に溶かしたＰＧ
Ｅ　　またはＰＧＦ２ａを同用量で用いて処理した目で
みられた粘膜の充血の程度と持続性に比べて穏やかな粘
膜の充血が短期間外じただ１〕だった（第６図）。ＰＧ
Ｆ　　　で処置した目で観察２α された粘膜の充血の最大の程度はＰＧＡ２で処置した目
で観察されたものよりひどく大きいというわけではない
が、ＰＧＦ　　　で処置した目の場合２α の充血の衰退傾向はＰＧＡ２で処置した目の場合と比べ
て非常にゆっくりであった。同じ用量のＰＧＥ２で処理
した目は、ＰＧＡ２かＰＧＦ２ａで処置した目の場合よ
り粘膜充血応答の最大程度がずっと大きく、その持続時
間がずっと長い。

これらのＰＧ類の用量を倍にする（５１１９／自から１
０埒／目にづる）とＰＧＡ２とＰＧＦ２．に対する結膜
の充血応答の持続と程度は増大したがＰＧＥ２の場合は
増大しなかった。このことはＰ　Ｇ　Ｅ　２の場合は５
埒でその応答が既に最大になっていたことを示している
。１０μｇのＰＧＡ２によって生じた最大の粘膜充血応
答の程度はＰＧＡ２５μｇの局所投与後３０分の時点で
みられた応答よりやや大きかった。この結膜充血は５ｎ
のＰＧＡ２でみられた持続特開も長いが、同用量のＰＧ
Ｆ２（ｘで生じた粘膜充血応答と比べて比較的急速な衰
退傾向を示したく第６図）、、同様な結果がＰＧＡ　　
、ＰＧＢｌおＪ：びＰＧＢ２でも得られま た。５ＩＪ！ｉ／目または５ｏｐ３７目の用量にれらの
１〕Ｇが引起す粘膜充血応答は同じ用量のＰＧＦ２．。

またはＰＧＡ２の場合と同等以下だった１゜この研究は
、ＰＧＦ　　　とＰＧＡ２が引起り一結２α 膜充血はその程度においてほぼ同等であるが、ＰＧＡ２
が引起ず結膜充血の持続性はＰＧ［２（ｘによるものよ
りずっと短いことを示している。づ゛なわち、ＰＧＡ　
　はＰＧＦ２（ｘＪ：り治療上有利である。ＰＧＦ　　
　と比較したＰＧＡ２の治療トの２α 有用性は、これら２つの薬剤の同用量での結膜充血に対
する影響の比較から明らかなものよりずっと大きいこと
を指摘しておかなければならない。

というのは、ＰＧＡ２はネコの目で１〜１０μｇの範囲
の用量で眼圧降圧効果をもつことが示されているのに対
し、ＰＧＦ　２（ｘの遊離の酸は数１０〜１００倍高い
用量でやつど同程度のＩＯＰ低下を示すだけだからであ
る。

従って次のように結論される。ＰＧＡ２は、眼圧降圧作
用がより強力であるというだけではなく、ＰＧＦ　２．
の降圧投与量の局所投与後ヒトで起こることが示されて
いる眼に対して悪い副作用である粘膜充血という観点か
らも、眼内高圧症および緑内障の処置に対して予期され
なかった有利な治療効果を示すものである。

実験−第三シリーズ 誘導プロスタグランジンの貯蔵溶液（５ｔｏｃｋｓｏｌ
ｕｔｉｏｎ）の製造に用いた手順は実験−第一シリーズ
に記載されている。以下に記載する溶液は２５μの容量
で局所投与した。

前記した現行の基剤（ｃｕｒｒｅｎｔ　ｖｏｈｌｃｌｃ
　）中でのＰＧＡ、、溶液の安定性を４箇月に口って７
ストした。初期貯蔵溶液（０，２■／ｄ、現行基剤中Ｐ
　Ｇ　Ａ　２　４Ｎ／　２５ＪＬｅ　）を透明なポリプ
ロピレン製微小遠心管（ａ＋ｉｃｒｏｃｅｎｔｒｉｒｕ
ｇｅ　ｔｕｂｅ）に入れ、室温で室内ケイ光灯や間接太
陽光から遮断しないで貯蔵した。ＰＧＡ２の降圧能のテ
ストは全て、この貯蔵溶液の試料を現行基剤で希釈して
０．０４■／ＩｄＯ）ｍａ＜２５１ｔｆｌ中ＰＧＡ２　
　Ｕｙの用量に相当）にして実施した。

ＰＧＡ２貯蔵溶液の調製直後この溶液の試料を０．０４
＊　／　ｄの濃度まで希釈し、この溶液２５ｐ（ＰＧＡ
２１１Ｊ９）を６匹のネコのそれぞれの片目に局所投与
した。既に実験の第一シリーズで記載したようにして、
眼内圧（ＴＯＰ）、および前眼房の房水の発赤拡張と細
胞浸潤をモニターした。

４９日および１２６日貯蔵した後、ＰＧＡ２貯蔵溶液の
降圧効果を同じ１／ｌ／！Ｖ／目の用量で再度テストし
た。

４９日貯蔵後に得られたＩＯＰ低下は新鮮な貯蔵溶液で
得られたＩＯＰ低下より多少大きく、かつ多少長く持続
した。しかし、１２６日後における応答は最初に得られ
たものと大差はなかった（第７図）。

現行基剤２５ｐに溶かしたＰＧＢ２　５Ｒを６匹のネコ
の片方の目に連続して８日間局所投与することにより、
長期にわたってＰＧＢ２で処置したときの薪圧効果を検
討した。Ｉ　Ｏ＋”、房水発赤拡張おにび前眼房の細胞
浸潤は１日目、５日目および８０目に周期的にモニター
し、７日目を除いて他の日にはＴＯＰの読取りと観察を
１回か２回行った。短期（スパイク）の■ＯＰ低下と持
続（２４時間）するｒＯＰ低下は１回目の処置の後より
もその後の処置の後の方が大きかった。最も低いＩ〇Ｐ
の値は４回目の処置後に得られた（第８図）。

−員した発赤拡張はほと／υどまたは全くなく、５０目
に片方の目の前眼房で細胞応答が認められた。

実験−第四シリーズ 材料と手法 １１１８いずれかのネコ（１，５〜３．（１ｇ）を調教
してでその目の生体顕微鏡検査と眼圧６１によるＩＯＰ
測定とのために必要な処理と周期的な拘束どを受けられ
るようにした。健康状態が良好０１体顕微鏡検査によっ
て目の炎症の兆しがない動物だ１ノを用いた。

はとんどの単一投与実験において、ＰＧ処行の前と３時
間、６時間および２４時間後に発赤拡張の程度と前眼房
の細胞の存在とを評価−するために眼圧計と細隙灯とに
よる検査を行なった。眼圧品１検査は１時間後にも行な
い、薬剤投与の０．５．１．３゜６および２４時間後に
は瞳孔の直径を既に記載されているようにして（１４）
測定した。これらの間隔を採用したのは、以前の研究で
、ＩＯＰと瞳孔直径はＰＧの局所投与の１時間後にかな
りまたは最大にまで低下する（１３）（５）のに対し、
発赤拡張と細胞応答はイれぞれ６時間後と２４時間後に
最も良く評価されることが示されているからである。

前眼房内の発赤拡張と細胞応答はいずれも前眼房の細隙
灯による生体顕微鏡検査に基づいて評価した。評価基準
は次の通り。０−チンダル効果なし、０．５一部分的に
暗闇に慣れた観察者だけが見分けられる位の小さいチン
ダル効果、１十−小さいが容易に見分けられる程度のチ
ンダル効果、２十−中くらいないし大きいチンダル効果
、３＋−ノイブリン塊を伴う大きいチンダル効果。細胞
応答の評価基準は次の通り。〇−細胞なし、０．５十−
前眼房の容量のほとんど全体にわたって走査したときに
少し細胞が認められる、１＋＝細隙灯の範囲のどこでも
いくらかの細胞がみられる、２（−粗略隙灯の範囲のど
こでも多くの細胞がみられる、３Ｉ−細胞が高密度で分
散しているかあるいは多少の細胞凝集が観察される。毒
物学での使用が唱λられている等級システムではなく以
上の評価基準を選択した理由は既に報告されている（１
４）。

眼内圧（ＩＯＰ）の測定は、０．５％の塩酸ブロパラ力
イン溶液を１滴局所投すして角膜麻酔をした後、圧縮酸
素に対して行なう較正浮遊チップ眼圧計（Ｐｈｅｕｍａ
ｔｏｎｏｇｒａｐｈ；八Ｉｃｏｎ、　Ｆｏｒｔ　Ｗｏｒ
ｔｈ。

Ｔｅｘａｓ　）を用いて意識のある動物に対して１）な
った。眼Ｂ測定に関するこれ以上の詳細は文献（１４）
を参照されたい。

残りのコントロールの目は同じ容量の基剤溶液で処置す
るかまたは未処置のままとした。これらの溶液の局所点
滴注入に対するネコの応答を、まぶたを閉じていた時間
の良さを含めた挙ＩＪＪ−１−の応答に基づいて評価し
た。声を出したり逃げようとしたりする明白な挙動上の
応答（ひどい不快を意味する）はこの研究で用いたいず
れの溶液でも起こらなかった。

ＰＧＦ　　　−ＩＥとＰＧＡ　　−ＩＥはＰｈａｒｍａ
ｃｉ２α　　　　　　　２ ａΔＢ　（Ｕｐｐｓａｌａ、　Ｓｗｅｄｅｎ）から入手
したもので、生理食塩水中に０．５％のポリソルベート
８０を含有する眼薬用基剤溶液に溶かした溶液であった
。希釈は全て、０．０１％塩化ベンザルコニウムをさら
に含有する同様な基剤を用いて行なった。ＰＧＡ２Ｍｆ
ｉＩ１１ｒ酸はＣａｙｍａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　（＾
ｎｎ　Ａｒｂｏｒ、　ＨＴ）から入手し、エタノールに
溶かし、塩化ベンザルコニウム基材溶液に希釈して必要
な濃度とした。いずれの溶液でも目に投与するには自動
マイクロピペット（［ｐｐｅｎｄｏｒｆ　）を用いて行
なった。このピペットはこれらの溶液２５．８±０．２
４η（測定は２１℃で１０回）に相当する２５μｌの用
量を投与できるように設定されていた。

１つの長期実験では最初にＰＧＦ　　　−ＩＥ２α を毎日１回０．５Ｉｉｇずつ８日間投与したａ最後のＰ
ＧＦ　　　−ＩＥ投投与２蒔 ２α 埒マタは１．０ｕｉＩの用量のＰＧＡ　　−ＩＥで３か
月間処首し、はとんどの平日の午前８：１４〜９：００
の間（９ＡＨ読み取り）の次のＰＧを投与でる前とほと
んどの平日の処置の１時間後、３時間後および６時間後
とに生体顕微鏡による目の検査を行なった。

髭−一里 いろいろな用量のＰＧＡ　　−ｒＥを局所投与しま た後に得られた眼内圧低下の杼時変化曲線は、このＰＧ
ニスデルが０．１〜１．２５μｇ／目の用量範囲で有効
にＩＯＰを低下することができることを示している（第
９Ａ図）。最大のＩＯＰ低下ＩＪ常にこの薬剤の局所投
与後１時間で起こり、０．　５ｐｇという低容量でも投
与後生なくとも２４時間Ｊ：で右意義なＩＯＰ低下が維
持されている。これに反してＰＧＦ２（ｘ−１−イソプ
ロピルエステル（ＰＧＦ２（ｘ−　ＩＥ）の場合は、１
１１ｇの用量で局所投与してやっと１０目を通じたＩＯ
Ｐ低下が維持され、しがもＰＧＡ２−　ＩＥを０．　７
５ＡＩＦ局所投与した後２４時間でみられたＩＯＰ低下
と大きさにおいて同等なレベルは２．５ｐｇの用量で投
与したときだけであった（第９Ｂ図）。

第１０Ａ図は、ＰＧＡ　　−ＴＥを０．７ＦＪｑｙｌｏ
所投与したときに応答するＩ’　Ｏ　Ｐ低下がその局所
投与３０分後右意義になったこと、およびこのＩＯＰ低
下にはある種のＰＧ類、特にＰＧＥ２を同様なＩＯＰ低
下を得るのに充分な用量で局所投与したときに起こるこ
とが以前見い出されていた初期の１０Ｐ増加というエピ
ソードを伴わなかったことを示シテイル。第１０Ｂ図は
ＰＧＡ　　−ＩＥを０．　７５日目ｇ局所投与しても（
処置しない）残りのコントロールの目では有意義なＩＯ
Ｐ低下が起らなかったことを示しており、これはずなわ
１５処置した目にお番プるＴＯＰ低下は全身性の効果に
よるものではなかったことを示す。以前に行なわれたい
くつかの研究では、ツクロウザルの目にある種のＰＧ類
を局所投与したとぎ、特にＰＧＦ　２（Ｘを片方の目に
局所投与すると、もう一方の目にも多少のＴＯＰ低下が
生じることがあった。

１群６匹の高眼圧症のネコの片方の目にＰＧＡ　　−　
ＩＥ　　０．５埒を毎日投与したとき完全に２４時間の
間随持されたＩＯＰ低下は、その前に同じ目を同じ用量
のＰＧＦ　　　−ＩＥで８日間毎口２α 処置したｍ闇に亘って得られたｆＯ］〕低下よりも大き
かった。ＩＯＰ低下はＰＧＡ　−ＩＥを毎日投与し始め
てから３〜４日の間は１１１７大し、ぞの接口々の処置
を続【プていく限り残りの非処置の目Ｊ：りも６〜８ｍ
低く紋持された（第１１図）。３１日目に処置の回数を
１日１回から２回に増やしてみたがＴＯＰがさらに低下
することはなかった。これはこのＰＧエステルの場合、
最大のＩＯＰ低下を維持するには１日１回処置で充分で
あることを示している。しかし、３８日目に用量を０５
埒／目から　１ｐ！ｌ／目に増やしたところＩＯＰ低下
はいくらか大きくなることが観察された。ＰＧＡ２−、
ＴＥｌｎで処置する回数を１日２回から１日１回に減ら
したところＩＯＰ低下量はほんの少しだけ小さくなった
。処置の７２日目から、１ｐｇのＰＧＡ２−ＩＥで処置
する回数を１日１回から２日に１回に減らしたどころ、
ＰＧＡ　　−ＩＥ１＃を局所投与したたび毎にその後４
８時間もかなり高いＴＯＰ低下が維持されていた。

第１１図に挙げた結果は、ＰＧＡ　　−ＩＥが長期処置
の期間中ＩＯＰ低下を２４時間さらには４８時間もｌＩ
ｔ持覆ることができるということを示している。

ネコの目に関するこれらの研究が示唆しているように、
ＰＧＡ２−　ＩＥは比較的少用量の１０１回投与による
緑内障の長期処置に適しており、このような１日１回の
処置という処方でたとえ緑内障の医療管理において有効
な応諾（ずなわち患石が処方に従うという確実性）が欠
けているために処置を１日忘れてしまったとしても、有
効な■ＯＰ低下が維持される。

以上の全結果が示しているにうに、ＰＧＡ２−ｒＥは、
実際の眼科において緑内障の治療に現在用いられている
局所投与用のどんな眼１Ｆ降下剤Ｊ：りもずっと少ない
用量で目に局所投りされたときに少なくとも２４時間の
期間に亘ってＩＯＰを低く維持することができる、最ら
右効くに眼圧ＩＬ’Ｆ　１”剤である。

本出願は、１９８６年３月１３日出願のアメリカ特許出
願Ｎｏ、　８３９０５６の、１９８６年７月３１日出願
の一部継続出前であるアメリカ特許出願Ｎｏ、　８９２
３８７の一部継続出願であり、両者の開示事項は本願の
リファレンスどづる。

本発明は、アメリカ保健福祉省、国立保健研究所よりの
認可番号ＥＹＯＯ３３３及びＥＹＯＯ４０２の下に、政
府援助により完成されたものであり、アメリカ政府は本
発明に関し権利を有するものである。

本明細南中で、括弧内の数字により示した引用刊行物の
完全なタイトルを以下に示す。これ等の刊行物の内容は
、本発明に関する従来技術をより完全に説明するための
本願のリファレンスとする。

Ｒｅｆｅｒ　１ｎｃｃｓ　： １、　　　Ｂｅ１ｔｃｈ、　Ｂ、Ｒ，ａｎｄ　Ｅａｋｉ
ｎｓ、　Ｋ、Ｅ、　ＴｈｅＥｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｐｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｉｎｔｒａｏ
ｃｕｌａｒＰｒｅｓｓｕｒｅ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｒａｂｂ
ｉｔ、　Ｂｒ１ｔ、　Ｊｏｕｒ、　Ｐｈａｒｉ＋　３７
（１）：　１！１８−１６７　（Ｓｅｐｔ、　１９６９
）。

２５）　　　　８ｉｔｏ、　　Ｌ、　　１．　　ａｎｄ
　　Ｂａｒｏｏｄｙ、　　Ｒ，八、：Ｔｈｅｐｅｎｅｔ
ｒａＮｏｎ　ｏｆ　ｅｘｏｇｅｎｏｕｓ　ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｄｉｎ　　ａｎｄａｒａｃｈｉｄｏｎｔｃ　ａｃ
ｉｄ　１ｎｔｏ、ａｎｄ　ｔｈｅｉｒ　ｄｉｓｔｒｉｂ
ｕｔｉｏｎｗｉｔｈｉｎ、　ｔｈｅ　ｍａｕ＋ａｌｉａ
ｎ　ｅｙｅ、　Ｃｕｒｒ、　Ｅｙｅ　Ｒｃｓ、　１　　
：６５９−６６９　　（１９８１／１９８２）。

３、　　　３ｉｊＱ、Ｌ、Ｚ、、Ｄｒａ（ｌａ、　　＾
、、　　Ｂｌａｎｃｏ、　　Ｊ、、　　ａｎｄＣａｍｒ
ａｓ、Ｃ，Ｂ、　　：　　Ｌｏｎｇ−ｔｅｒｎ＋　ｍａ
ｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｏｆｒｅｄｕｃｅｄ　　１ｎｔｒ
ａｏｃｕｌａｒ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｂｙ　ｄａｉｌｙ
　ｏｒｔｗｉｃｅ　ｄａｉｌｙ　ｔｏｐｉｃａｌ　　ａ
ｐｐｌｉｃａＨｏｎｓ　ｏｆ　　ｐｒｏｓｔａ−ｇｌａ
ｎｄｉｎｓ　ｔｏ　ｃａｔ　ｏｒ　ｒｈｅｓｕｓ　ｍｏ
ｎｋｅｙ　ｅｙｅｓ、Ｉｎｖｅｓｔ。

Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ１、　　Ｖｉｓ、　　Ｓｃｉ、　　
２４：　３１２−３１９　（１９８３）。

４、　　　　　Ｂｉｔｏ、Ｌ、Ｚ、、５ｒｉｎｉｖａｓ
ａｎ、Ｂ、口９、　Ｂａｒｏｏｃ＋ｙ。

Ｒ，Ａ、、　５ｃｈｕｂｅｒＬ、　ｔ１、；　Ｎｏｎ１
ｎｖａｓｉｖｃ　ｏｌ＋５ｅｒｖａｔｌｏｎｓｏｎ　ｅ
ｙｅｓ　　ｏｆ　　ｃａｔｓ　ａｆｔｅｒ　　ｌｏｎｇ
−ｔｅｒＩＩｌｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅｏｆ　　ｒｅｄ
ｕｃｅｄ　　１ｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　ｐｒｅｓｓｕｒ
ｅ　ｂｙ　ｔｏｐｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏ
ｒ　ｐｒｏｓｔａａｌａｎｄｉｎ　［２，Ｉｎｖｅｓｔ
。

Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ１、Ｖｉｓ　Ｓｃｉ、　　２４：　
３７Ｇ−３８０（１９８３）。

５、　　　　Ｂｉｔｏ、Ｌ、Ｚ、　　：　　Ｃｏｍｐａ
ｒｉｓｏｎ　　ｏｒ　　ｔｈｅ　　ｏｃｕｌａｒｈｙｐ
ｏｔｅｎｓｉｖｅ　ｅＮｉｃａｃｙ　ｏｆ　　ｅｉｃｏ
ｓａｎｏｉｄｓ　　ａｎｄｒｅｌａｔｅｄ　ｃｏｍｐｏ
ｕｎｄｓ、　　Ｆｘｐ、　　Ｅｙｅ、　　Ｒｅｓ、　　
３８：　１８１−１９４　　（１９８４）。

６、　　　Ｃｈｉａｎｇ、　Ｔ、Ｓ、　　：　Ｅｆｆｅ
ｃｔｓ　ｏｆ　ｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅａｎｄ　　ｐｒ
ｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅ　ｏｎ　　ｔｈｅ　ｏｃｕｌａｒ
　ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｔｏ　
　１ｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ　　１ｎｆｕｓｉｏｎ　ｏｆ
　ｐｒｏｓｔａ−ｇｌａｎｄｉｎ＾２．　　Ｐｒｏｓｔ
ａｐｌａｄｉｎｓ　４　：　４１５−４２０　（１９７
３）。

７、　　　　Ｅｌｉａｓｓｏｎ、　　Ｒ，ａｎｄ　　Ｂ
ｒｚｄｅｋｉｅｗｉｃｚ、　　Ｚ、　　：Ｔａｃｈｙｐ
ｈｙｌａｃｔｉｃ　　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｏ（ｔｈｅ　
　１ｓｏｌａｔｅｄ　　ｒａｔｕｔｅｒｕｓ　　ｔｏ　
　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　　＾、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏ１．Ｒｅｓ。

Ｃｏ＋ａＩ１１．　１　　：　　３９１−３９６　　（
１９６９）。

８、　　　　ｒｒｅａｓ、　　Ｈ，ａｎｄ　Ｇｒｏｌｌ
ｍａｎ、　　Ｓ、　　：　　Ｕｐｔａｋｅａｎｄ　ｂｉ
ｎｄｉｎｇ　ｏｆ　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　　
ｉｎ　ａ　ｍａｒｉｎｅｂｉｖａｌｖｅ、　　Ｈｏｄｉ
ｏｌｕｓ　　ｄｅＩＩｌｉｓｓｕｓ、　　Ｊ、　　Ｅｘ
ｐ、　　Ｚｏｏｌ。

里：　　２２５−２３５　　（１９８１）。

９、　　　Ｇｉｕｆｆｒｅ、Ｇ、：　　Ｔｈｅ　ｅｆｆ
ｅｃｔｓ　ｏｆ　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎ−ｄｉｎｓ　ｒ
２Ｉｎ　ｔｈｅ　ｈｕｍａｎ　ｅＶＱ、　Ｇｒａｅｆｅ
ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｃｌ１ｎ。

Ｅｘｐ、　　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏ１、　　２２２＋　　
１３９−１４１　　（１り８５）。

１０．　　　　ＮａｋａｎＯ，Ｊ、、Ｃｈａｒｔｇ、　
　八、Ｃ，に、　　ａｎｄ　　Ｎｓｔ＋ｅｒ。

Ｒ，Ｇ、：　　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　　ｐｒｏｓｔａ
ｇｌａｎｄｃｎｓ　　［１，［２，＾１゜＾２．　　ａ
ｎｄ　　Ｆ２　　ｏｎ　ｃａｎｉｎｅ　ｃａｒｏｔｉｄ
　　ａｒｔｅｒｉａｌ　　ｂｌｏｏｄｆｌｏｗ、ｃｅｒ
ｅｂｒｏｓｐｉｎａｌ　　ｆｌｕｉｄ　　ｐｒｅｓｓｕ
ｒｅ、ａｎｄｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　ｐｒｅｓｓｕｒ
ｅ、　　Ｊ、　　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ、　　３８：　　
３２−３９　　（１９７３）。

１１、　　５ｔｅｒｎ、Ｆ、＾、ａｎｄ　　Ｂｉｔｏ、
１．１．：　　Ａ、ｃｏｍｐａ−ｒｉｓｏｎ　ｐｆ　ｔ
ｈｅ　ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ　ａｎｄ　ｏｔｈｅｒ　
ｏｃｕｌａｒｅｆｆｅｃｔｓ　Ｏｆ　ｐｒＯ３ＩａｇＩ
ａｎｄｌｎ　［２ａｎｄ　　ｒ、、　　ｏｎ　ｃａｔａ
ｎｄ　　ｒｈｅｓｕｓ　ｍｏｎｋｅｙ　ｅｙｅｓ、　　
Ｉｎｖｅｓｔ、　　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ。

ｖｉｓ、ｓｃｉ、２２：　　５８８−５９８　　（１９
８２）。

１２５）　　　Ｔｒｚｅｃｉａｋｏｗｓｋｉ、　Ｊ、　
Ｐ、、　Ｃｈｉｏｕ、　Ｆ、　Ｙ、。

ｗａｔａｎａｂｅ、　に、　ａｎｄ　Ｃｈｔｏｕ、　Ｇ
、Ｃ，Ｙ、：　ｒｆｆｏｃｔｓ　ｏｆｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓ　ｏｎ　　１ｎｔｒａｏｃｕｌａｒ　　ｐ
ｒｅｓｓｕｒｅｒｅｃｏｖｅｒｙ　ｒａｔｅ　　ｉｎ　
ｒａｂｂｉｔｓ、　　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　
　２９（３）：　　４９７−５１０　　（Ｍａｒｃｈ　
　１９８５）。

１３、５ｔｅｒｎ、Ｆ、＾、　　ａｎｄ　　Ｂｉｔｏ、
　　Ｌ、Ｚ、：　　Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆ　　ｔｈ
ｅ　　ｈｙｐｏｔｅｎｓｉｖｅ　　ａｎｄ　　ｏｔｈｅ
ｒ　　ｏｃｕｌａｒ　　ｅｆｆｅｃｔｓｏｆ　ｐｒｏｓ
ｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　　Ｅ２ａｎｄ　　Ｆ２０ｎ　ｃ
ａｔ　ａｎｄｒｈｅｓｕｓ　　ｍｏｎｋｅｙ　　ｅｙｅ
ｓ、Ｉｎｖｅｓｔ、０ｐｈｔｈａ１．Ｖｉｓ、Ｓｃｉ。

２２　５８８−５９８　　（１９８２）。

１４、　　Ｂｉｔｏ、　Ｌ、Ｚ、、　Ｂａｒｏｏｄｙ、
　Ｒ，Ａ、　ａｎｄ　Ｈｉｒａｎｄａ。

０、　　Ｃ４：　　Ｅｉｃｏｓａｎｏｉｄｓ　　ａｓ　
　ａ　　ｎｅｗ　　ｃｌａｓｓ　　ｏｆ　　ｏｃｕｌａ
ｒ１＋ｙｐｏｔｃｎｓｉｖｅ　　ａｇｅｎｔｓ、１．Ｔ
ｈｅ　ａｐｐａｒｅｎｔ　　ｔｈｅｒａ−ｐｃｕｔｉｃ
　　ａｄｖａｎｔａｇｅｓ　　ｏｆ　　ｄｅｒｉｖｅｄ
　　ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓｏｆ　　ｔｈｅ　　
Ａ　　ａｎｄ　　Ｂ　　ｔｙｐｅ　　ａｓ　　ｃｏｍｐ
ａｒｅｄ　　ｔｏ　　ｐｒｉｍａｒｙｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎｓ　ｏｆ　　ｔｈｅ　　Ｅ、Ｆ　ａｎｄ　　
Ｄ　　ｔｙｐｅ、Ｅｘｐ。

ｒｙｅ　　Ｒｅｓ、、　　ｉｎ　　ｐｒｅｓｓ、　　（
９８７）。

【図面の簡単な説明】

第１図はＰＧＢｌがネコの目のＴＯＰに対して及ぼ１彰
響を示している。１．０巧／目（□）または１０ｎ／目
（−−−−）で局所投与したところ最大のＩＯＰ低下は
それぞれ約４ｍｍＨＱと約７Ｍ−５２＝ Ｈｏであった。投与かが大きい方の場合１０Ｐ低下効梁
の持続時間は６時間に延長された。各用量で観察された
発赤拡張（［）と細胞反応（Ｃ）の相対値を図中右下に
示す。 試験した動物の数（ｎ）も示しである。（尚、縦軸は実
験値（［ＸＰ）からコントロール値（ＣＯＮ）を差し引
いたＩＯＰ値を示ブ。） 第２図はＰＧＢ２がネコの目のｒＯＰに及ぼ１影響を示
している。ＰＧＢ２用邑を５０ＩＩｇ／１、１および５
００＃　／目に増大するとＩＯＰ低下効采の稈痕及び持
続時間が増加している。観察された発赤拡張と細胞反応
のデータが第１図ど同様に示されている。 第３図はＰＧＡ２がネコの目のＩＯＰに及ぼす影響を示
している。ＰＧＢ２と同様にＰＧ△２用量を増大すると
ＩＯＰ低下の程痕と持続時間がｊ（ｑ加する。観察され
た発赤拡張と細胞反応のデータが第１図と同様にして示
されている。 第４図はＰＧＡ１がネコの目のＩＯＰに及ぼす影響を示
している。１００ｉ／目の用量でＰＧＡ１は８ｍＨ（＋
という大きいＩＯＰ低下を引き起こす。 観察し１＝発赤拡張と細胞反応のデータを第１図と同様
にして示す。 第５図はＰＧＡ２を周期的に投与したときのネコの目の
ＩＯＰに対する影響を示している。 ＰＧＡ２を１．０ｐｇ／目で周期的に局所投与すると思
いがけなく長い期間のＩＯＰ低下がみられた。 この図は、ＰＧＡ２の眼圧降圧効果にはタキフィラキシ
ーがないということを示している。発赤拡張と細胞反応
はいずれもみられなかった。 第６図は実験−第一シリーズに記載した眼薬用基剤溶液
２５ｐｆ！に溶かしてラビットの目に局所投与したＰＧ
△　、ＰＧＥ　　およびＰＧＦ２（ｘの結膜の充血に対
する影響の程度と時間経過とを比較して示す図である。 第７図はＰＧＡ２溶液の安定性を示づデータである。作
成したばかり（−）　、４９ＦＩ　ｆｆ２　（−−−−
−−）および１２６日（多（−−−−）のＰＧＡ２溶液
を１．０巧／目の用量でネコの目に局所投与した。１２
６０経ったＰＧＡ２溶液でもＩＯＰ低下がＩＥＪられた
。 細胞も発赤拡張も瞳孔縮もみられなかった。 第８図は長期間に亘るＰＧＢ２処麿とそのＴ。 Ｐに対する効果を示す。Ｐ　Ｇ　Ｂ　２を５ｐ３／口の
用量で８日間連続してネコの目に局所投すした。最大の
ＩＯＰ低下は４日日にみられた（　ｆｆｉ　ｂ下のグラ
フ）。−員した発赤拡張ははとｌυどまたは全くみられ
ず（−１−）二のグラフ）、細胞反応ははどんどみられ
なかった（中央のグラフ）、。 第９Ａ図はＰＧＡ２イソブ［１ビル−■−ステル（ＰＧ
Ａ　−ＴＥ）を局所投ｉ’ｙしたときにネコの目におけ
るＩＯＰに対する影響を示している。最大のＩＯＰ低下
は常にこの薬剤の局所投与１時間後に起こり、０．５７
ｉという低容量でも投与後生なくとも２４時間後まで有
意義なＴＯＰ低下が保たれ／ｊ０ 第９Ｂ図はＰＧＦ２．、イソプロピルエステル（ＰＧＦ
　　　−ｒＥ）を局所投与したときにネコ２α の目におけるＩＯＰに対する影響を示している。 ＰＧＦ　　　−１−イソプロピルエステルは１μｇの用
２α 量で局所投与１時間後に亘ってＴＯＰ低下が維持された
が、２４時間後に０．７５μｇのＰＧＡ　　−ＩＦの局
所投与後みられたＩＯＰ低下と量的に同等なＩＯＰ低下
が観察されたのは２．５μｇの月間のときだけであった
。 第１０Ａ図はＰＧＡ　−ＩＥを０，７５埒局所投与しま たときのネコの目のＩＯＰに対する影響を示す。 この局所投与に応答したＩＯＰ低下はその投与後３０分
で有意義になり、このＴＯＰ低下に先立って最初にＩＯ
Ｐが増加したりし／に＃）−）７に、　、。 第１０Ｂ図は、０．７５ＰｇのＰＧＡ　−Ｉ　ＩＩを局
所１ｑ与してもネーコの残りのコンｌ−１］−ルのＩｎ
　（”　Ｇ、Ｌ右Ｉユ義なＩＯＰ低下が生じなかったこ
とを示している、。 第１１Ａ図は１ｆｉ￥６匹の高眼内ｎ症のネ」のハ／Ｊ
の目にＰＧＡ−１Ｅを０．５ＩＪ９または　１．ＯＮ繰
り返して投与したときの１０Ｐに３−１　！Ｉる影響を
示しでいる。ＩＯＰの低下は、ＰＧＡ　−１［をｆｉｊ
Ｉｉ投与し始めてから３〜４日の間は増大し、イの後毎
日または１０置の処置を続（」ている限り１ン１へロー
ルの目より６〜８　ｍｍ低く維持され！、：。この結果
は、ＰＧＡ　　−ＩＦは長期に０る処置の期間内ＩＯＰ
低下を２４時間またさらには４８時間も軒１槓できると
いうことを示している。各処１行は図の最１．。 部に垂直の短い棒で示しである。 第１１Ｂ図は第１１Ａ図にあげた同じＩ　ＯＰｉ’−タ
であって、処若し！ご目とコン１へ１１−ルの「１につ
いて別々に示したものである。 Ｆｉｇｕｒｅ　１ Ｆｉｇｕｒｅ　２ Ｆｉｇｕｒｅ　３ 　ＰＧＡ２ ＯＵＲ５ Ｆｉｇｕｒｅ　４ ＯＵＲ５ 手続補正書（方側 昭和６２年６月λを日 ２５）発明の名称　　　プロスタグランジンＡ、Ｂ及び
Ｃによる緑内障の治療方法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　　　　ザ・トラステイーズ・オブ・コロンビア
・ユニヴアーシティ・イン・ザ・シティ・オフ９ニユー
争ヨーク ４、代　理　人　　　東京都新宿区新宿１丁目１番１４
号　山田ピル５、補正指令の日付　　　昭和６２年５月
６日６、補正の対象　　　願書中、出願人の代表者の欄
、図面及び委任状 ７、補正の内容 （１）出願人の代表者を記載した適正な願書を別紙の通
り補充する。 ■黒色で鮮明に描いた適正な図面を別紙の通り補充する
。 （内容に変更たし）　　　　　　　■　　０■委任状及
び同訳文を別紙の通り補充する。 ’ｊｉ返　　　　（ 籠を 手続ネ甫正書（方式） ％式％ １、事件の表示　　　昭和６２年特許願第５８６８８号
２５）発明の名称　　　プロスタグランジンＡ、Ｂ及び
Ｃによる緑内障の治療方法 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 名　称　　　　ザ・トラスティーズ・オブ・コロンビア
・ユニヴアーシティ・イン・ザ・シティ・オブ・ニュー
・ヨーク ４、代　理　人　　　東京都新宿区新宿１丁目１番１４
号　山田ビル５、補正指令の日付　　　昭和６２年８月
５日６、補正により増加する発明の数 ８、補正の内容 （１）明細書中、第５６頁下から第５行目と下から第４
行目の間に［第１０図は、ネコの目にＰ　Ｇ　Ａ　２−
ＩＥ局所投与したときのＩＯＰの変化と対照の目のＩＯ
Ｐを示す図である。」 を挿入する。 ■　図中、第５６真下から第４行目に、「第１．ＯＡ図
は」とあるＩを「第１０図中Ａは」と補正する。 ■　図中、第５７頁第２行目に、［第１０Ｂ図は、１と
あるを「第１０図中Ｂは、」と補正する。 （４）　　図中、第５７頁第４行目と第５行目の間に、
［第１１図は、高眼内圧症のネコの「１にＰＧＡ２−Ｉ
Ｅを投与したときのＩＯＰの変化を示す図である。」 を挿入する。 ■　図中、第５７頁第５行目に、「第１１Ａ図は」とあ
るを「第１１図中Ａは」と補正する。 （６）　　図中、第５７頁下から第２行目に、「第１１
Ｂ図は第１１Ａ図にあげた」とあるを「第１１図中Ｂは
八にあげたものと」と補正する。

Claims (27)

【特許請求の範囲】
1. （１）プロスタグランジンＡ（ＰＧＡ）、プロスタグラ
   ンジンＢ（ＰＧＢ）、プロスタグランジンＣ（ＰＧＣ）
   、ＰＧＡ、ＰＧＢ及びＰＧＣの誘導体、ＰＧＡの抱合体
   及び抱合ＰＧＡ誘導体からなる群から選択された１種以
   上のプロスタグランジンの眼内圧を低下させるのに有効
   な量を眼の表面に接触させ、眼内圧を低下させてその低
   下した眼内圧を維持することからなる、患者の眼の高眼
   内圧あるいは緑内障の治療方法。
2. （２）患者が動物である特許請求の範囲第１項に記載の
   方法。
3. （３）患者が霊長類である特許請求の範囲第２項に記載
   の方法。
4. （４）ＰＧＡが１種以上のＰＧＡ＿１、ＰＧＡ＿２ある
   いはＰＧＡ＿３である特許請求の範囲第１項に記載の方
   法。
5. （５）ＰＧＡ、ＰＧＢ及びＰＧＣの誘導体が、ＰＧＡ、
   ＰＧＢ及びＰＧＣそれぞれの１位置あるいは１５位置あ
   るいはその両方の脂肪族エステルあるいはアリールアル
   キルエステルからなるものである特許請求の範囲第１項
   に記載の方法。
6. （６）誘導体が１位置及び１５位置の脂肪族ジエステル
   である特許請求の範囲第５項に記載の方法。
7. （７）誘導体が１位置の脂肪族エステルであつて、メチ
   ル、エチル、プロピルあるいはイソプロピルエステルで
   ある特許請求の範囲第５項に記載の方法。
8. （８）誘導体が１位置のアリールアルキルエステルであ
   って、ベンジルエステルである特許請求の範囲第５項に
   記載の方法。
9. （９）ＰＧＡ抱合体が１１位置でのＰＧＡのスルフヒド
   リル抱合体からなる特許請求の範囲第１項に記載の方法
   。
10. （１０）スルフヒドリル抱合体がグルタチオンのＰＧＡ
    との反応により得られた抱合体である特許請求の範囲第
    ９項に記載の方法。
11. （１１）スルフヒドリル抱合体がシステインのＰＧＡと
    の反応により得られた抱合体である特許請求の範囲第９
    項に記載の方法。
12. （１２）プロスタグランジンの量が約０．１μｇ〜約５
    ００μｇの範囲である特許請求の範囲第１項に記載の方
    法。
13. （１３）プロスタグランジンの量が約０．１μｇ〜約５
    ０μｇの範囲である特許請求の範囲第１２項に記載の方
    法。
14. （１４）ＰＧＢが１種以上のＰＧＢ＿１、ＰＧＢ＿２あ
    るいはＰＧＢ＿３である特許請求の範囲第１項に記載の
    方法。
15. （１５）ＰＧＣが１種以上のＰＧＣ＿１、ＰＧＣ＿２あ
    るいはＰＧＣ＿３である特許請求の範囲第１項に記載の
    方法。
16. （１６）接触を定期的に反復する特許請求の範囲第１項
    に記載の方法。
17. （１７）ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＣ、ＰＧＡ、ＰＧＢ及び
    ＰＧＣの誘導体及びＰＧＡ抱合体からなる群から選択さ
    れた１種以上のプロスタグランジンの眼内圧を低下する
    のに有効な量と眼薬用に使用し得る担体からなり、前記
    有効量が約４０〜約４０００μｇプロスタグランジン／
    ｍｌの約１０〜約５０μｌの投与量である、患者の眼の
    高眼内圧あるいは緑内障の局所治療用組成物。
18. （１８）ＰＧＡが１種以上のＰＧＡ＿１、ＰＧＡ＿２あ
    るいはＰＧＡ＿３である特許請求の範囲第１７項に記載
    の組成物。
19. （１９）眼薬用に使用し得る担体が水溶液又は軟膏から
    なる特許請求の範囲第１７項に記載の組成物。
20. （２０）水溶液が生理食塩水溶液である特許請求の範囲
    第１９項に記載の組成物。
21. （２１）水溶液が保存料を含有する等張溶液である特許
    請求の範囲第１９項に記載の組成物。
22. （２２）軟膏がピーナッツオイル又は鉱油からなる特許
    請求の範囲第１９項に記載の組成物。
23. （２３）軟膏がポリエチレンと鉱油の混合物からなる特
    許請求の範囲第１９項に記載の組成物。
24. （２４）軟膏が油性物質からなる特許請求の範囲第１９
    項に記載の組成物。
25. （２５）特許請求の範囲第１９項に記載の組成物の有効
    量を眼の表面に接触させることから成る、患者の眼の高
    眼内圧あるいは緑内障の局所治療方法。
26. （２６）接触を定期的に繰り返す特許請求の範囲第２５
    項に記載の方法。
27. （２７）定期的な接触を少なくとも毎日行なうことを特
    徴とする特許請求の範囲第２５項に記載の方法。