JPH0643313B2 - 緑内障の局所治療用組成物 - Google Patents
緑内障の局所治療用組成物Info
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- JPH0643313B2 JPH0643313B2 JP62058688A JP5868887A JPH0643313B2 JP H0643313 B2 JPH0643313 B2 JP H0643313B2 JP 62058688 A JP62058688 A JP 62058688A JP 5868887 A JP5868887 A JP 5868887A JP H0643313 B2 JPH0643313 B2 JP H0643313B2
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
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- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 ［発明の背景］ 緑内障(glaucoma)は、霊長類を含めた種々の哺乳動物が
患る眼の疾患であり、眼内圧の増加（眼球高圧）を特徴
とする。ヒトにおけるこのような眼球高圧は、水様液の
毛様上皮から眼球後房への分泌速度と、主としてシュレ
ンム管を介しての前房及び後房からの水様液の流出ある
いは排出抵抗との間の平衡失調に起因する。前記平衡失
調の主原因は、水様液排出経路の閉塞による流出抵抗の
増加にあるものと一般に考えられている。
患る眼の疾患であり、眼内圧の増加（眼球高圧）を特徴
とする。ヒトにおけるこのような眼球高圧は、水様液の
毛様上皮から眼球後房への分泌速度と、主としてシュレ
ンム管を介しての前房及び後房からの水様液の流出ある
いは排出抵抗との間の平衡失調に起因する。前記平衡失
調の主原因は、水様液排出経路の閉塞による流出抵抗の
増加にあるものと一般に考えられている。
慢性の緑内障は典型的には緩やかで漸進的な視野の喪失
を引き起し、もし何等かの治療がおこなわれない場合は
最終的には失明をもたらす。通常、初期的な治療には、
特にピロカルピンやチモロールのような自律神経作用作
動薬又は拮抗薬の局所投与が行なわれる。このような局
所投与剤による治療が効果を示さない場合は、炭酸脱水
素酵素の全身的投与を行なうことができる。このような
治療も有効でない場合は、手術による緑内障の治療も行
ない得る。
を引き起し、もし何等かの治療がおこなわれない場合は
最終的には失明をもたらす。通常、初期的な治療には、
特にピロカルピンやチモロールのような自律神経作用作
動薬又は拮抗薬の局所投与が行なわれる。このような局
所投与剤による治療が効果を示さない場合は、炭酸脱水
素酵素の全身的投与を行なうことができる。このような
治療も有効でない場合は、手術による緑内障の治療も行
ない得る。
エイコサノイド及びその誘導体には、多くの生物学的に
有用な化合物が見られる。例えば天然由来の環式脂肪酸
であるプロスタグランジン（ＰＧ）の群は種々の生物学
的活性を有することが知られている。当初、羊精巣及び
ヒト精液の脂溶性抽出物として単離されたプロスタグラ
ンジンは多くの哺乳類組織により産生されることが発見
された。
有用な化合物が見られる。例えば天然由来の環式脂肪酸
であるプロスタグランジン（ＰＧ）の群は種々の生物学
的活性を有することが知られている。当初、羊精巣及び
ヒト精液の脂溶性抽出物として単離されたプロスタグラ
ンジンは多くの哺乳類組織により産生されることが発見
された。
種々のプロスタグランジンの活性には、平滑筋刺激、小
動脈拡張、気管支拡張、血圧低下、胃液分泌阻害、脂肪
分解及び血小板凝集、陣痛、流産及び生理の誘発等があ
る。
動脈拡張、気管支拡張、血圧低下、胃液分泌阻害、脂肪
分解及び血小板凝集、陣痛、流産及び生理の誘発等があ
る。
これまでプロスタグランジン、特にＰＧＥ２の投与は、
ウサギ及びその他のいくつかの哺乳動物の眼の前眼房内
投与の実験から、眼内圧を上昇させるものと考えられて
いた。
ウサギ及びその他のいくつかの哺乳動物の眼の前眼房内
投与の実験から、眼内圧を上昇させるものと考えられて
いた。
より最近になって、ＰＧＥ２，ＰＧＦ２α及びＰＧＤ２
のような基本プロスタグランジンが、猫及びアカゲザル
において殆んど副作用を起すことなく眼内圧（ＩＯＰ）
を低下させることが示された(3)(4)(11)。しかし角膜が
これらの有機酸に対してかなり不透過であるので(2)、
比較的高い濃度のこれ等のエイコサノイドが使用されて
いる。これ等のプロスタグランジンをエステル化すると
眼内圧の低下能力が非常に改良されることが認められ、
ＰＧＦ２αの場合では、種々のＰＧＦ２α誘導体の１回
当り１〜５μｇの投与により有意に眼内圧が低下するこ
とが認められた。これ等のエステルの眼内圧低下作用の
増加は、これ等の前眼房への透過の増加と関連している
ものと考えられる。本出願のリファレンスとする本出願
人による1982年５月３日出願のアメリカ特許出願NO.374
165（1986年７月８日発行のアメリカ特許NO.4599353）
も参照されたい。
のような基本プロスタグランジンが、猫及びアカゲザル
において殆んど副作用を起すことなく眼内圧（ＩＯＰ）
を低下させることが示された(3)(4)(11)。しかし角膜が
これらの有機酸に対してかなり不透過であるので(2)、
比較的高い濃度のこれ等のエイコサノイドが使用されて
いる。これ等のプロスタグランジンをエステル化すると
眼内圧の低下能力が非常に改良されることが認められ、
ＰＧＦ２αの場合では、種々のＰＧＦ２α誘導体の１回
当り１〜５μｇの投与により有意に眼内圧が低下するこ
とが認められた。これ等のエステルの眼内圧低下作用の
増加は、これ等の前眼房への透過の増加と関連している
ものと考えられる。本出願のリファレンスとする本出願
人による1982年５月３日出願のアメリカ特許出願NO.374
165（1986年７月８日発行のアメリカ特許NO.4599353）
も参照されたい。
該文献の中には、ＰＧＡ及びＰＧＢを含む組成物の眼内
圧に対する作用に関連するいくつかの記載がある。Naka
no等は塩化ナトリウム溶液中の１〜100μｇ／ｍのＰ
ＧＡ１あるいはＰＧＡ２の動脈内あるいは静脈内注射を
開示している(10)。Nakano等はこのような方法で犬にお
いてＰＧＡを使用すると眼内圧を増加すると結論してい
る。Trzeciakowski等はウサギにおける眼内圧の回復に
対するＰＧＡ２及びＰＧＢ２の局所投与の効果を研究し
ており(12)、ここでは眼内圧が人為的に低下されいる。
彼等は、ＰＧＡ２及びＰＧＢ２の投与は、高張生理食塩
水注射により誘起された眼内圧低下効果を打ち消し、眼
内圧を有意に高めると結論している。
圧に対する作用に関連するいくつかの記載がある。Naka
no等は塩化ナトリウム溶液中の１〜100μｇ／ｍのＰ
ＧＡ１あるいはＰＧＡ２の動脈内あるいは静脈内注射を
開示している(10)。Nakano等はこのような方法で犬にお
いてＰＧＡを使用すると眼内圧を増加すると結論してい
る。Trzeciakowski等はウサギにおける眼内圧の回復に
対するＰＧＡ２及びＰＧＢ２の局所投与の効果を研究し
ており(12)、ここでは眼内圧が人為的に低下されいる。
彼等は、ＰＧＡ２及びＰＧＢ２の投与は、高張生理食塩
水注射により誘起された眼内圧低下効果を打ち消し、眼
内圧を有意に高めると結論している。
ChiangはＰＧＡ２の静脈内注入の眼内圧に対する効果を
調査した(6)。炭酸ナトリウム／平衡塩溶液中のＰＧＡ
２は一貫して高い眼内圧を生起した。また、Beitch及び
Eakinsは、塩化ナトリウム溶液中のＰＧＡ１の前眼房内
注射が眼内圧の持続的で大きな増加を誘起することを見
出した(1)。この研究においては、注射の反復に応答す
る顕著な減少が見られた。
調査した(6)。炭酸ナトリウム／平衡塩溶液中のＰＧＡ
２は一貫して高い眼内圧を生起した。また、Beitch及び
Eakinsは、塩化ナトリウム溶液中のＰＧＡ１の前眼房内
注射が眼内圧の持続的で大きな増加を誘起することを見
出した(1)。この研究においては、注射の反復に応答す
る顕著な減少が見られた。
上記に引用した開示内容は、一貫して本発明とは異なる
ものである。本発明の組成物中のＰＧの局所投与は、眼
内圧の持続した低下効果を誘起する。
ものである。本発明の組成物中のＰＧの局所投与は、眼
内圧の持続した低下効果を誘起する。
遊離酸形状のＰＧＡ１、ＰＧＡ２、ＰＧＢ１及びＰＧＢ
２を適当な形状で眼に局所投与すると、以前に調べられ
た基本プロスタグランジン及びその他のエイコサノイド
について見られた効果と比較して、予測し得ない程の大
きさあるいは期間、あるいはその両方で、眼内圧低下効
果を示すことが、本明細書に記載した一連の実験により
裏付けられている。この実験においては、遊離酸形状の
ＰＧＡ及びＰＧＢの局所投与により誘起された結膜の充
血期間は、他のＰＧの同じ投与量により誘起されるもの
より短いことも示されている。これ等の実験全体から、
以前にテストされた基本プロスタグランジン及びその他
のエイコサノイドに比べて、ＰＧＡ及びＰＧＢが眼内圧
低下において予測し得ない治療効果を有していることが
示される。
２を適当な形状で眼に局所投与すると、以前に調べられ
た基本プロスタグランジン及びその他のエイコサノイド
について見られた効果と比較して、予測し得ない程の大
きさあるいは期間、あるいはその両方で、眼内圧低下効
果を示すことが、本明細書に記載した一連の実験により
裏付けられている。この実験においては、遊離酸形状の
ＰＧＡ及びＰＧＢの局所投与により誘起された結膜の充
血期間は、他のＰＧの同じ投与量により誘起されるもの
より短いことも示されている。これ等の実験全体から、
以前にテストされた基本プロスタグランジン及びその他
のエイコサノイドに比べて、ＰＧＡ及びＰＧＢが眼内圧
低下において予測し得ない治療効果を有していることが
示される。
本明細書には記載していないが、遊離酸形状のＰＧＡ２
が、遊離酸形状のＰＧＦ２αに比べてより角膜を透過し
易いことも実験により示される。さらに本明細書に記載
した実験により、より低脂溶性のＰＧＡ２遊離酸あるい
はその他の眼内圧低下剤に比べて、例えばＰＧＡ２-1-
イソプロピルエステルのようなＰＧＡ２の１位置の脂肪
族エステルが、より少ない投与量で有意な眼内圧低下効
果を達成し得ることが示されている。
が、遊離酸形状のＰＧＦ２αに比べてより角膜を透過し
易いことも実験により示される。さらに本明細書に記載
した実験により、より低脂溶性のＰＧＡ２遊離酸あるい
はその他の眼内圧低下剤に比べて、例えばＰＧＡ２-1-
イソプロピルエステルのようなＰＧＡ２の１位置の脂肪
族エステルが、より少ない投与量で有意な眼内圧低下効
果を達成し得ることが示されている。
［発明の要旨］ 本発明は、プロスタグランジンＡ（ＰＧＡ）、プロスタ
グランジンＢ（ＰＧＢ）、プロスタグランジンＣ（ＰＧ
Ｃ）、ＰＧＡ，ＰＧＢ及びＰＧＣの誘導体、ＰＧＡの抱
合体及び抱合ＰＧＡ誘導体からなる群から選択された１
種以上のプロスタグランジンの眼内圧を低下させるのに
有効な量を眼の表面に接触させ、眼内圧を低下させてそ
の低下した眼内圧を維持することからなる、患者の高眼
内圧あるいは緑内障の治療方法である。本明細書中で
は、ＰＧＡはＰＧＡ１，ＰＧＡ２あるいはＰＧＡ３の１
種以上を示し、ＰＧＢはＰＧＢ１，ＰＧＢ２あるいはＰ
ＧＢ３の１種以上を示し、ＰＧＣはＰＧＣ１，ＰＧＣ２
あるいはＰＧＣ３の１種以上を示すものであり、誘導体
はこれ等のＰＧのエステルを含むものである。
グランジンＢ（ＰＧＢ）、プロスタグランジンＣ（ＰＧ
Ｃ）、ＰＧＡ，ＰＧＢ及びＰＧＣの誘導体、ＰＧＡの抱
合体及び抱合ＰＧＡ誘導体からなる群から選択された１
種以上のプロスタグランジンの眼内圧を低下させるのに
有効な量を眼の表面に接触させ、眼内圧を低下させてそ
の低下した眼内圧を維持することからなる、患者の高眼
内圧あるいは緑内障の治療方法である。本明細書中で
は、ＰＧＡはＰＧＡ１，ＰＧＡ２あるいはＰＧＡ３の１
種以上を示し、ＰＧＢはＰＧＢ１，ＰＧＢ２あるいはＰ
ＧＢ３の１種以上を示し、ＰＧＣはＰＧＣ１，ＰＧＣ２
あるいはＰＧＣ３の１種以上を示すものであり、誘導体
はこれ等のＰＧのエステルを含むものである。
適する患者はヒトを含む霊長類及びその他の動物であ
り、特に猫や犬のような家畜動物である。
り、特に猫や犬のような家畜動物である。
ＰＧＡ、ＰＧＡ誘導体あるいはＰＧＡ抱合体の有効量は
約0.1μｇ〜約100μｇの範囲で、特に約0.1μｇ〜約50
μｇの範囲である。
約0.1μｇ〜約100μｇの範囲で、特に約0.1μｇ〜約50
μｇの範囲である。
ＰＧＢあるいはＰＧＢ誘導体の有効量は約0.1μｇ〜約1
00μｇの範囲で、特に約0.1μｇ〜約50μｇの範囲であ
る。
00μｇの範囲で、特に約0.1μｇ〜約50μｇの範囲であ
る。
ＰＧＣあるいはＰＧＣ誘導体の有効量は約0.1μｇ〜約1
00μｇの範囲で、特に約0.1μｇ〜約50μｇの範囲であ
る。
00μｇの範囲で、特に約0.1μｇ〜約50μｇの範囲であ
る。
本発明はさらに、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＣ、ＰＧＡ、Ｐ
ＧＢ及びＰＧＣの誘導体、ＰＧＡ抱合体及び抱合ＰＧＡ
誘導体からなる群から選択された１種以上のプロスタグ
ランジンの眼内圧を低下するのに有効な量と眼薬用に使
用し得る担体からなる、患者の眼の高眼内圧あるいは緑
内障の局所治療用組成物を提供する。
ＧＢ及びＰＧＣの誘導体、ＰＧＡ抱合体及び抱合ＰＧＡ
誘導体からなる群から選択された１種以上のプロスタグ
ランジンの眼内圧を低下するのに有効な量と眼薬用に使
用し得る担体からなる、患者の眼の高眼内圧あるいは緑
内障の局所治療用組成物を提供する。
液体溶液の場合、有効量はｍ当り約40〜約4000μｇの
プロスタグランジンを含む液体溶液の約10〜約50μの
投与量からなる。
プロスタグランジンを含む液体溶液の約10〜約50μの
投与量からなる。
軟膏の場合、有効量はｇ当り約40〜約4000μｇのプロス
タグランジンを含む軟膏の約10〜約50mgからなる。
タグランジンを含む軟膏の約10〜約50mgからなる。
本発明に有用なプロスタグランジンとしては、ＰＧ
Ａ１、ＰＧＡ２、ＰＧＡ３、ＰＧＢ１、ＰＧＢ２、ＰＧ
Ｂ３、ＰＧＣ１、ＰＧＣ２、ＰＧＣ３、これ等のＰＧの
エステル、ＰＧＡ抱合体及び抱合ＰＧＡ誘導体がある。
眼薬として使用し得る担体としては、水溶液、軟膏及び
ピーナッツ油あるいは鉱油のような油が挙げられる。
Ａ１、ＰＧＡ２、ＰＧＡ３、ＰＧＢ１、ＰＧＢ２、ＰＧ
Ｂ３、ＰＧＣ１、ＰＧＣ２、ＰＧＣ３、これ等のＰＧの
エステル、ＰＧＡ抱合体及び抱合ＰＧＡ誘導体がある。
眼薬として使用し得る担体としては、水溶液、軟膏及び
ピーナッツ油あるいは鉱油のような油が挙げられる。
［詳細な説明］ プロスタグランジンＡ（ＰＧＡ）は下記構造式： を有する化合物の群である。
13位置炭素と14位置炭素の間に２重結合を有する上記化
合物をＰＧＡ１と称する。５位置炭素と６位置炭素の間
に第２の２重結合を有するものをＰＧＡ２と称する。17
位置炭素の18位置炭素の間に第３の２重結合を有するも
のをＰＧＡ３と称する。当業者には周知の方法により、
Ａ型プロスタグランジンの多数の誘導体を製造し得る。
合物をＰＧＡ１と称する。５位置炭素と６位置炭素の間
に第２の２重結合を有するものをＰＧＡ２と称する。17
位置炭素の18位置炭素の間に第３の２重結合を有するも
のをＰＧＡ３と称する。当業者には周知の方法により、
Ａ型プロスタグランジンの多数の誘導体を製造し得る。
本発明の実施においては、１位置あるいは15位置あるい
は１位置及び15位置の両方におけるエステルを含むＰＧ
Ａ誘導体を使用し得る。特に有用なものは１位置あるい
は15位置あるいは両位置における例えばメチル，エチ
ル，プロピルあるいはイソプロピルのような脂肪族エス
テル、ベンジルのようなアリールアルキルエステル及び
１位置及び15位置の脂肪族ジエステルあるいは脂肪族及
びアリールアルキルの混合ジエステルである。
は１位置及び15位置の両方におけるエステルを含むＰＧ
Ａ誘導体を使用し得る。特に有用なものは１位置あるい
は15位置あるいは両位置における例えばメチル，エチ
ル，プロピルあるいはイソプロピルのような脂肪族エス
テル、ベンジルのようなアリールアルキルエステル及び
１位置及び15位置の脂肪族ジエステルあるいは脂肪族及
びアリールアルキルの混合ジエステルである。
さらに、ＰＧＡ抱合体はＰＧＡの11位置炭素に化学物質
を反応させて調製し得る。特に有用なものは、ＰＧＡに
システインあるいはグルタチオンを反応させて調製され
たスルフヒドリル抱合体である。
を反応させて調製し得る。特に有用なものは、ＰＧＡに
システインあるいはグルタチオンを反応させて調製され
たスルフヒドリル抱合体である。
プロスタグランジンＢ（ＰＧＢ）は下記構造式； を有する化合物の群である。
13位置炭素と14位置炭素の間に２重結合を有する上記化
合物をＰＧＢ１と称する。５位置炭素と６位置炭素の間
に第２の２重結合を有するものをＰＧＢ２と称する。17
位置炭素と18位置炭素の間に第３の２重結合を有するも
のをＰＧＢ３と称する。当業者には周知の方法により、
Ｂ型プロスタグランジンの多数の誘導体を製造し得る。
合物をＰＧＢ１と称する。５位置炭素と６位置炭素の間
に第２の２重結合を有するものをＰＧＢ２と称する。17
位置炭素と18位置炭素の間に第３の２重結合を有するも
のをＰＧＢ３と称する。当業者には周知の方法により、
Ｂ型プロスタグランジンの多数の誘導体を製造し得る。
本発明の実施においては、１位置あるいは15位置あるい
は１位置及び15位置の両方におけるエステルを含むＰＧ
Ｂ誘導体を使用し得る。特に有用なものは１位置あるい
は15位置あるいは両位置における例えばメチル，エチ
ル，プロピルあるいはイソプロピルのような脂肪族エス
テル、ベンジルのようなアリールアルキルエステル及び
１位置及び15位置の脂肪族ジエステルあるいは脂肪族及
びアリールアルキルの混合ジエステルである。
は１位置及び15位置の両方におけるエステルを含むＰＧ
Ｂ誘導体を使用し得る。特に有用なものは１位置あるい
は15位置あるいは両位置における例えばメチル，エチ
ル，プロピルあるいはイソプロピルのような脂肪族エス
テル、ベンジルのようなアリールアルキルエステル及び
１位置及び15位置の脂肪族ジエステルあるいは脂肪族及
びアリールアルキルの混合ジエステルである。
プロスタグランジンＣ（ＰＧＣ）は下記構造式； を有する化合物の群である。
13位置炭素と14位置炭素の間に２重結合を有する上記化
合物をＰＧＣ１と称する。５位置炭素と６位置炭素の間
に第２の２重結合を有するものをＰＧＣ２と称する。17
位置炭素と18位置炭素の間に第３の２重結合を有するも
のをＰＧＣ３と称する。当業者には周知の方法により、
Ｃ型プロスタグランジンの多数の誘導体を製造し得る。
合物をＰＧＣ１と称する。５位置炭素と６位置炭素の間
に第２の２重結合を有するものをＰＧＣ２と称する。17
位置炭素と18位置炭素の間に第３の２重結合を有するも
のをＰＧＣ３と称する。当業者には周知の方法により、
Ｃ型プロスタグランジンの多数の誘導体を製造し得る。
本発明の実施においては、１位置あるいは15位置あるい
は１位置及び15位置の両方におけるエステルを含むＰＧ
Ｃ誘導体を使用し得る。特に有用なものは１位置あるい
は１５位置あるいは両位置における例えばメチル，エチ
ル，プロピルあるいはイソプロピルような脂肪族エステ
ル、ベンジルのようなアリールアルキルエステル及び１
位置及び15位置の脂肪族ジエステルあるいは脂肪族及び
アリールアルキルの混合ジエステルである。
は１位置及び15位置の両方におけるエステルを含むＰＧ
Ｃ誘導体を使用し得る。特に有用なものは１位置あるい
は１５位置あるいは両位置における例えばメチル，エチ
ル，プロピルあるいはイソプロピルような脂肪族エステ
ル、ベンジルのようなアリールアルキルエステル及び１
位置及び15位置の脂肪族ジエステルあるいは脂肪族及び
アリールアルキルの混合ジエステルである。
患者の眼の高眼内圧あるいは緑内障の治療について記載
する。適する患者は、ヒトのような霊長類及び犬あるい
は猫のような家畜動物を含む。本方法は、プロスタグラ
ンジンＡ（ＰＧＡ）、プロスタグランジンＢ（ＰＧ
Ｂ）、プロスタグランジンＣ（ＰＧＣ）、ＰＧＡ，ＰＧ
Ｂ及びＰＧＣの誘導体、ＰＧＡ抱合体及び抱合ＰＧＡ誘
導体からなる群から選択された１種以上のプロスタグラ
ンジンの眼内圧を低下させるのに有効な量を眼の表面に
接触させて眼内圧を低下させ、その低下した眼内圧を維
持することからなる。
する。適する患者は、ヒトのような霊長類及び犬あるい
は猫のような家畜動物を含む。本方法は、プロスタグラ
ンジンＡ（ＰＧＡ）、プロスタグランジンＢ（ＰＧ
Ｂ）、プロスタグランジンＣ（ＰＧＣ）、ＰＧＡ，ＰＧ
Ｂ及びＰＧＣの誘導体、ＰＧＡ抱合体及び抱合ＰＧＡ誘
導体からなる群から選択された１種以上のプロスタグラ
ンジンの眼内圧を低下させるのに有効な量を眼の表面に
接触させて眼内圧を低下させ、その低下した眼内圧を維
持することからなる。
本記載のプロスタグランジンは、ＰＧＡ１、ＰＧＡ２、
ＰＧＡ３、ＰＧＢ１、ＰＧＢ２、ＰＧＢ３、ＰＧＣ１、
ＰＧＣ２あるいはＰＧＣ３の一種以上である。
ＰＧＡ３、ＰＧＢ１、ＰＧＢ２、ＰＧＢ３、ＰＧＣ１、
ＰＧＣ２あるいはＰＧＣ３の一種以上である。
好ましい誘導体の例としては、ＰＧＡ、ＰＧＢあるいは
ＰＧＣの１位置あるいは15位置あるいは１位置と15位置
両方の脂肪族エステル及びジエステル及びアリールアル
キルエステルがある。脂肪族エステルの好ましい例は、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル等である。好
ましいアリールアルキルエステルは１位置あるいは15位
置あるいはその両方のベンジルエステルである。
ＰＧＣの１位置あるいは15位置あるいは１位置と15位置
両方の脂肪族エステル及びジエステル及びアリールアル
キルエステルがある。脂肪族エステルの好ましい例は、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル等である。好
ましいアリールアルキルエステルは１位置あるいは15位
置あるいはその両方のベンジルエステルである。
ＰＧＡ抱合体の好ましい例は、11位置炭素のスルフヒド
リル抱合体であり、特にＰＧＡあるいはＰＧＡ誘導体を
システインあるいはグルタチオンと反応させて形成した
そのような抱合体である。
リル抱合体であり、特にＰＧＡあるいはＰＧＡ誘導体を
システインあるいはグルタチオンと反応させて形成した
そのような抱合体である。
患者の高眼内圧あるいは緑内障の治療には種々の投与パ
ターンを取り得る。好ましい例では、眼内圧を低下させ
低下した眼内圧を維持するのに有効な量のプロスタグラ
ンジンを、例えば角膜のような目の表面に、少なくとも
毎日定期的に接触させることからなる。ＰＧＢ及びＰＧ
Ｃ、及びそれ等の誘導体による好ましい治療は、眼内圧
を低下させ低下した眼内圧を維持するのに有効な量の該
プロスタグランジンを、例えば角膜のような眼の表面
に、例えば毎日１〜４回のように定期的に接触させるこ
とからなる。
ターンを取り得る。好ましい例では、眼内圧を低下させ
低下した眼内圧を維持するのに有効な量のプロスタグラ
ンジンを、例えば角膜のような目の表面に、少なくとも
毎日定期的に接触させることからなる。ＰＧＢ及びＰＧ
Ｃ、及びそれ等の誘導体による好ましい治療は、眼内圧
を低下させ低下した眼内圧を維持するのに有効な量の該
プロスタグランジンを、例えば角膜のような眼の表面
に、例えば毎日１〜４回のように定期的に接触させるこ
とからなる。
本発明の実施においては、広範囲なプロスタグランジン
の量を使用し得るが、好ましい量は約0.1μｇ〜約500μ
ｇであり、特に約0.1μｇ〜約50μｇである。
の量を使用し得るが、好ましい量は約0.1μｇ〜約500μ
ｇであり、特に約0.1μｇ〜約50μｇである。
ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＣ、ＰＧＡ，ＰＧＢ及びＰＧＣの
誘導体、ＰＧＡ抱合体及び抱合ＰＧＡ誘導体からなる群
から選択された１種以上のプロスタグランジンの眼内圧
を低下させるのに有効な量と眼薬用に使用し得る担体か
らなる、患者の高眼内圧あるいは緑内障の局所治療用組
成物について記載する。
誘導体、ＰＧＡ抱合体及び抱合ＰＧＡ誘導体からなる群
から選択された１種以上のプロスタグランジンの眼内圧
を低下させるのに有効な量と眼薬用に使用し得る担体か
らなる、患者の高眼内圧あるいは緑内障の局所治療用組
成物について記載する。
本記載のプロスタグランジンは、ＰＧＡ１、ＰＧＡ２、
ＰＧＡ３、ＰＧＢ１、ＰＧＢ２、ＰＧＢ３、ＰＧＣ１、
ＰＧＣ２あるいはＰＧＣ３の一種以上である。
ＰＧＡ３、ＰＧＢ１、ＰＧＢ２、ＰＧＢ３、ＰＧＣ１、
ＰＧＣ２あるいはＰＧＣ３の一種以上である。
好ましい誘導体の例としては、ＰＧＡ、ＰＧＢあるいは
ＰＧＣの１位置あるいは15位置あるいは１位置と15位置
両方の脂肪族エステル及びジエステル及びアリールアル
キルエステルがある。脂肪族エステルの好ましい例は、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル等である。好
ましいアリールアルキルエステルは１位置あるいは15位
置あるいはその両方のベンジルエステルである。
ＰＧＣの１位置あるいは15位置あるいは１位置と15位置
両方の脂肪族エステル及びジエステル及びアリールアル
キルエステルがある。脂肪族エステルの好ましい例は、
メチル，エチル，プロピル，イソプロピル等である。好
ましいアリールアルキルエステルは１位置あるいは15位
置あるいはその両方のベンジルエステルである。
本発明の実施において使用し得る眼薬用に適した担体に
は、例えば保存料を含有する生理食塩水あるいは等張溶
液のような水溶液、例えばピーナッツオイル及び鉱油の
ようなオイル、及び軟膏があるが、これ等に限定される
ものではない。本発明の軟膏は、炭化水素あるいは油性
ベースの半固体医薬調製物である。軟膏の好ましい例と
してはポリエチレン−鉱油軟膏等がある。
は、例えば保存料を含有する生理食塩水あるいは等張溶
液のような水溶液、例えばピーナッツオイル及び鉱油の
ようなオイル、及び軟膏があるが、これ等に限定される
ものではない。本発明の軟膏は、炭化水素あるいは油性
ベースの半固体医薬調製物である。軟膏の好ましい例と
してはポリエチレン−鉱油軟膏等がある。
本発明の組成物は典型的には殺菌され、所望によりこの
ような組成物に使用される当業者には周知の添加成分を
含有し得る。組成物は例えば、保存料、抗酸化剤、細菌
発育阻止剤、安定剤、溶解助剤、着色剤、乳化剤等を含
有し得る。特にＰＧがＰＧＣである場合、安定剤の使用
が必要となる。
ような組成物に使用される当業者には周知の添加成分を
含有し得る。組成物は例えば、保存料、抗酸化剤、細菌
発育阻止剤、安定剤、溶解助剤、着色剤、乳化剤等を含
有し得る。特にＰＧがＰＧＣである場合、安定剤の使用
が必要となる。
液体溶液の場合、有効量はｍ当り約40〜約4000μｇの
プロスタグランジンを含む液体溶液の約10〜約50μの
投与量からなる。
プロスタグランジンを含む液体溶液の約10〜約50μの
投与量からなる。
軟膏の場合、有効量はｇ当り約40〜約4000μｇのプロス
タグランジンを含む軟膏の約10〜約50mgからなる。
タグランジンを含む軟膏の約10〜約50mgからなる。
さらに、本発明の組成物の有効量を眼の表面に接触させ
ることからなる、患者の眼の高眼内圧あるいは緑内障の
局所治療方法について記載する。
ることからなる、患者の眼の高眼内圧あるいは緑内障の
局所治療方法について記載する。
好ましい例においては、プロスタグランジンがＰＧＡの
場合は少なくとも毎日、プロスタグランジンがＰＧＢあ
るいはＰＧＣの場合は少なくとも日に１〜４回といった
間隔で定期的に接触を行なう。
場合は少なくとも毎日、プロスタグランジンがＰＧＢあ
るいはＰＧＣの場合は少なくとも日に１〜４回といった
間隔で定期的に接触を行なう。
本発明は、高眼内圧あるいは緑内障の改良された治療法
を提供する。ＰＧＡ、ＰＧＢ及びＰＧＣは、比較的低い
投与量で眼内圧を低下させるだけでなく、特にＰＧＡは
長時間継続される眼内圧の低下を誘起する。さらに本発
明のプロスタグランジンは、医源性作用が低いことにお
いて注目される。特に、これ等によって引起される結膜
の充血は、その他の眼内圧低下化合物に比べて極めてわ
ずかである。
を提供する。ＰＧＡ、ＰＧＢ及びＰＧＣは、比較的低い
投与量で眼内圧を低下させるだけでなく、特にＰＧＡは
長時間継続される眼内圧の低下を誘起する。さらに本発
明のプロスタグランジンは、医源性作用が低いことにお
いて注目される。特に、これ等によって引起される結膜
の充血は、その他の眼内圧低下化合物に比べて極めてわ
ずかである。
実験−第一シリーズ 遊離の酸の形態のＰＧＡ１，Ａ２，Ｂ１およびＢ２はCa
yman Chemical Company(Ann Arbor,Michigan)から購入
し、この遊離酸10μｇを先ずエタノール25μに溶か
し、次いで眼薬用基剤（ビヒクル）溶液（すなわち、ポ
リソルベート80を0.5％と塩化ベンザルコニウムを0.01
％、通常の生理食塩水に溶かした溶液）を0.5ｍ加え
てＰＧ濃度を20mg／ｍとした。これを上記の基剤溶液
でさらに薄めて40〜4000μｇ／ｍの範囲の濃度とした
（エタノール濃度は３％未満）。これらの溶液のひとつ
を25μ（すなわちＰＧ1.0〜500μｇ）とってそれぞれ
のネコの片方の目の角膜に局所投与した。反対側の目は
コントロールとして、同容量の基剤溶液をつけるかまた
は何もしないでおいた。眼内圧はAlcon Applanation Pn
eumatonographを用いて薬剤投与前に数回、および薬剤
投与後1,3,6,24時間、さらにある場合には0.5時間後と
2.0時間後にも測定した。それぞれネコの同一の目を毎
週１回より多く薬物試験に使ったことはなく、いずれの
ネコも１週に２回より多く単一の薬物試験に使ったこと
はない。いくつかのケースでは同じＰＧを同じ濃度で１
日に１回ずつ数日間投与した。
yman Chemical Company(Ann Arbor,Michigan)から購入
し、この遊離酸10μｇを先ずエタノール25μに溶か
し、次いで眼薬用基剤（ビヒクル）溶液（すなわち、ポ
リソルベート80を0.5％と塩化ベンザルコニウムを0.01
％、通常の生理食塩水に溶かした溶液）を0.5ｍ加え
てＰＧ濃度を20mg／ｍとした。これを上記の基剤溶液
でさらに薄めて40〜4000μｇ／ｍの範囲の濃度とした
（エタノール濃度は３％未満）。これらの溶液のひとつ
を25μ（すなわちＰＧ1.0〜500μｇ）とってそれぞれ
のネコの片方の目の角膜に局所投与した。反対側の目は
コントロールとして、同容量の基剤溶液をつけるかまた
は何もしないでおいた。眼内圧はAlcon Applanation Pn
eumatonographを用いて薬剤投与前に数回、および薬剤
投与後1,3,6,24時間、さらにある場合には0.5時間後と
2.0時間後にも測定した。それぞれネコの同一の目を毎
週１回より多く薬物試験に使ったことはなく、いずれの
ネコも１週に２回より多く単一の薬物試験に使ったこと
はない。いくつかのケースでは同じＰＧを同じ濃度で１
日に１回ずつ数日間投与した。
細隙灯を用いて目の検査をし、ＰＧ処置前とＰＧ投与3,
6および24時間後の前眼房中の発赤拡張(flare)の程度と
細胞(cell)の存在について評価した。これらの応答は既
に記載されている(3)ようにして評価した。
6および24時間後の前眼房中の発赤拡張(flare)の程度と
細胞(cell)の存在について評価した。これらの応答は既
に記載されている(3)ようにして評価した。
結果 ＰＧＢ１は1.0〜10.0μｇ／目の用量で眼内圧（ＩＯ
Ｐ）の有意義な低下を引起こす（第１図）。1.0μｇの
用量の場合最大の平均ＩＯＰ低下は処置後１〜２時間で
約４mmＨｇ（平均3.9±１、試験した目の数＝９）であ
ったが、このＩＯＰは３時間後までにほぼ正常なレベル
に戻った。高めの用量（10μｇ／目）では最大の平均Ｉ
ＯＰ低下はかなり大きめ（１時間で平均6.8±0.9、目の
数＝８、範囲４〜10mmＨｇ）であり、持続時間はやや延
長されいるがこの場合のＩＯＰも６時間後までにはほぼ
正常なレベルに戻った（第１図）。この降圧効果に伴う
発赤拡張はどちらの用量でも最小で、細胞反応(cellula
r reaction)は高い方の用量でも最小であった。ＰＧＢ
１を１μｇ局所投与した後は細胞または発赤拡張は常に
は観察されなかった。
Ｐ）の有意義な低下を引起こす（第１図）。1.0μｇの
用量の場合最大の平均ＩＯＰ低下は処置後１〜２時間で
約４mmＨｇ（平均3.9±１、試験した目の数＝９）であ
ったが、このＩＯＰは３時間後までにほぼ正常なレベル
に戻った。高めの用量（10μｇ／目）では最大の平均Ｉ
ＯＰ低下はかなり大きめ（１時間で平均6.8±0.9、目の
数＝８、範囲４〜10mmＨｇ）であり、持続時間はやや延
長されいるがこの場合のＩＯＰも６時間後までにはほぼ
正常なレベルに戻った（第１図）。この降圧効果に伴う
発赤拡張はどちらの用量でも最小で、細胞反応(cellula
r reaction)は高い方の用量でも最小であった。ＰＧＢ
１を１μｇ局所投与した後は細胞または発赤拡張は常に
は観察されなかった。
ＰＧＢ２を同じ用量で局所投与した後にも同様な応答が
観察された（第２図）。ＰＧＢ２用量を50および500μ
ｇ／目に増加するとＩＯＰ低下効果の程度と持続時間が
増大したが、いずれの用量でも処置後24時間ではＩＯＰ
の有意義な低下はみられなかった。これらのＰＧＢ２の
場合いずれの用量で局所投与してもその少なくともいく
つかの目で発赤拡張と細胞が多少みられた。この副作用
の程度は用量に依存していた。
観察された（第２図）。ＰＧＢ２用量を50および500μ
ｇ／目に増加するとＩＯＰ低下効果の程度と持続時間が
増大したが、いずれの用量でも処置後24時間ではＩＯＰ
の有意義な低下はみられなかった。これらのＰＧＢ２の
場合いずれの用量で局所投与してもその少なくともいく
つかの目で発赤拡張と細胞が多少みられた。この副作用
の程度は用量に依存していた。
ＰＧＡ２でも1.0μｇ／目という小量を局所投与後１時
間で有意義なＩＯＰ低下が得られた（第３図）。５，10
または100μｇで局所投与すると用量に依存してＩＯＰ
が低下し、これらのＩＯＰ低下は同様な用量でＰＧＢ２
を局所投与して得られた結果と同等であった（第２図対
第３図）。しかし、このＰＧＡ２の３つの用量全てでＩ
ＯＰの持続は予期に反して長く、基本ＰＧ類やＰＧＢ２
で得られた結果をはるかに越えていた。ＰＧＡ２を５〜
100μｇ局所投与してから24時間後のＩＯＰは反対側の
コントロールの目のＩＯＰより４〜６mmＨｇ低い値にと
どまっていた。100μｇ／目の用量のＰＧＡ１でも同様
に、処置後３時間までに平均して８mmＨｇ以上の大きな
ＩＯＰ低下が達成された（第４図）。このＩＯＰ低下は
程度および持続性において同じ用量のＰＧＢ２で得られ
た眼圧降下応答と似ていた。これらの知見は、Ａ型とＢ
型のＰＧ類が思いがけない強力な眼圧降下剤であるこ
と、およびＰＧＡ２の降圧効果の持続性が基本ＰＧ類の
一回の局所投与で既に観察されていた眼圧降下の持続性
と比較して予期できない程長いということを示してい
る。
間で有意義なＩＯＰ低下が得られた（第３図）。５，10
または100μｇで局所投与すると用量に依存してＩＯＰ
が低下し、これらのＩＯＰ低下は同様な用量でＰＧＢ２
を局所投与して得られた結果と同等であった（第２図対
第３図）。しかし、このＰＧＡ２の３つの用量全てでＩ
ＯＰの持続は予期に反して長く、基本ＰＧ類やＰＧＢ２
で得られた結果をはるかに越えていた。ＰＧＡ２を５〜
100μｇ局所投与してから24時間後のＩＯＰは反対側の
コントロールの目のＩＯＰより４〜６mmＨｇ低い値にと
どまっていた。100μｇ／目の用量のＰＧＡ１でも同様
に、処置後３時間までに平均して８mmＨｇ以上の大きな
ＩＯＰ低下が達成された（第４図）。このＩＯＰ低下は
程度および持続性において同じ用量のＰＧＢ２で得られ
た眼圧降下応答と似ていた。これらの知見は、Ａ型とＢ
型のＰＧ類が思いがけない強力な眼圧降下剤であるこ
と、およびＰＧＡ２の降圧効果の持続性が基本ＰＧ類の
一回の局所投与で既に観察されていた眼圧降下の持続性
と比較して予期できない程長いということを示してい
る。
ＰＧＡ２を1.0μｇ／目の用量で繰り返し投与するとＩ
ＯＰが低下し、このＰＧの眼圧降圧効果に起因するタキ
フィラキシーはないことを示していた（第５図）。実際
４日間毎日ＰＧＡ２を投与するとその間ＩＯＰは次第に
低下した。その後ＰＧ処置を停止すると、既に処置した
目のＩＯＰは反対側のコントロールの目と比べて最後の
処置の３日後まで低いままでとどまっていた。次いで処
置を再開して10日間連続に処置するとＩＯＰは再び４日
間に亘って次第に低下し、毎日の処置を続けている限り
低レベルにとどまっていた。各々の投与後最初の３時間
以内ではさらにＩＯＰが低下するというエピソードがみ
られたが、処置の６日目〜10日目までの間各処置後24時
間に亘って維持された眼圧降圧効果は反対側のコントロ
ールの目と比べて３〜４mmＨｇの範囲であった。17日間
に亘って全部で14回ＰＧＡ２を投与した後ＰＧ処置を中
止した。その後ＩＯＰは次第に増大したが、既に処置さ
れた目のＩＯＰは最後の処置から７日たっても反対側の
コントロールの目と比べていくらか低いままであった
（第５図）。ＰＧＡ２1.0μｇで処置した期間全体に亘
ってこれらの目には細胞や発赤拡張は全くみられなかっ
た。これより高い用量のＰＧＡ２（５〜10μｇ／目）で
観察された発赤拡張または細胞応答(cellular respons
e)でさえ、同程度のＩＯＰ低下を得るのに必要であるこ
とが既に判明しているずっと高めの量のＰＧＦ２遊離酸
を用いて観察されたのと同程度以下であった。
ＯＰが低下し、このＰＧの眼圧降圧効果に起因するタキ
フィラキシーはないことを示していた（第５図）。実際
４日間毎日ＰＧＡ２を投与するとその間ＩＯＰは次第に
低下した。その後ＰＧ処置を停止すると、既に処置した
目のＩＯＰは反対側のコントロールの目と比べて最後の
処置の３日後まで低いままでとどまっていた。次いで処
置を再開して10日間連続に処置するとＩＯＰは再び４日
間に亘って次第に低下し、毎日の処置を続けている限り
低レベルにとどまっていた。各々の投与後最初の３時間
以内ではさらにＩＯＰが低下するというエピソードがみ
られたが、処置の６日目〜10日目までの間各処置後24時
間に亘って維持された眼圧降圧効果は反対側のコントロ
ールの目と比べて３〜４mmＨｇの範囲であった。17日間
に亘って全部で14回ＰＧＡ２を投与した後ＰＧ処置を中
止した。その後ＩＯＰは次第に増大したが、既に処置さ
れた目のＩＯＰは最後の処置から７日たっても反対側の
コントロールの目と比べていくらか低いままであった
（第５図）。ＰＧＡ２1.0μｇで処置した期間全体に亘
ってこれらの目には細胞や発赤拡張は全くみられなかっ
た。これより高い用量のＰＧＡ２（５〜10μｇ／目）で
観察された発赤拡張または細胞応答(cellular respons
e)でさえ、同程度のＩＯＰ低下を得るのに必要であるこ
とが既に判明しているずっと高めの量のＰＧＦ２遊離酸
を用いて観察されたのと同程度以下であった。
これらの実験は、Ａ型およびＢ型の誘導ＰＧ類が既に研
究された基本ＰＧ類よりも思いがけなく大きい眼圧降下
能をもっていることを示している。さらに上述の知見
は、Ａ型のＰＧ類が基本ＰＧ類やそのエステルよりもず
っと長期間に亘って低いＩＯＰを維持することを示して
いる。従って、Ａ型およびＢ型、特にＡ型のＰＧ類が、
慢性の単性緑内障の長期に亘る処置に対して、既に研究
されている基本のエイコサノイド類やその誘導体とは違
って際立った予期できない治療効果をもっていると結論
される。
究された基本ＰＧ類よりも思いがけなく大きい眼圧降下
能をもっていることを示している。さらに上述の知見
は、Ａ型のＰＧ類が基本ＰＧ類やそのエステルよりもず
っと長期間に亘って低いＩＯＰを維持することを示して
いる。従って、Ａ型およびＢ型、特にＡ型のＰＧ類が、
慢性の単性緑内障の長期に亘る処置に対して、既に研究
されている基本のエイコサノイド類やその誘導体とは違
って際立った予期できない治療効果をもっていると結論
される。
実験−第二シリーズ 上で示されたように、１回の処置につき１μｇの用量の
ＰＧＡ２でネコの目を毎日処置している間眼内圧（ＩＯ
Ｐ）は有意義に低下し、このＩＯＰ低下は前眼房内の観
察しうる発赤拡張も細胞も伴わなかった。これは、以前
ネコに対して行なわれた、常に多少の発赤拡張や細胞応
答を引き起こす基本ＰＧ類またはＰＧＦ２αのエステル
の眼圧降下剤を用いた研究(3)(5)とは逆である。ヒトの
目ではＰＧＦ２αの降圧投与量の局所投与後前眼房に発
赤拡張も細胞も観察されなかったが、処置した目の全て
で著しい結膜の充血がみられた(9)。動物研究で遊離酸
形または塩形のＰＧＦ２よりずっと強力な眼圧降下剤で
あることが示されていたＰＧＦ２αエステルもやはり、
Giuffre(9)が使用したＰＧＦ２αの用量よりずっと低い
用量（１〜10μｇ）で用いたときヒトの目に結膜の充血
を引き起こすことが判明した。従って、ヒトの目に関す
る限りある種のＰＧ類の眼球に及ぼす副作用としては細
胞や発赤拡張より結膜の充血の方が重要であるように思
われる。従って、基本ＰＧ類やそのエステルに対して誘
導ＰＧ類の治療効果を比較検討する場合、眼圧降下能だ
けではなく結膜の充血を引き起こす性質も考えなければ
ならない。
ＰＧＡ２でネコの目を毎日処置している間眼内圧（ＩＯ
Ｐ）は有意義に低下し、このＩＯＰ低下は前眼房内の観
察しうる発赤拡張も細胞も伴わなかった。これは、以前
ネコに対して行なわれた、常に多少の発赤拡張や細胞応
答を引き起こす基本ＰＧ類またはＰＧＦ２αのエステル
の眼圧降下剤を用いた研究(3)(5)とは逆である。ヒトの
目ではＰＧＦ２αの降圧投与量の局所投与後前眼房に発
赤拡張も細胞も観察されなかったが、処置した目の全て
で著しい結膜の充血がみられた(9)。動物研究で遊離酸
形または塩形のＰＧＦ２よりずっと強力な眼圧降下剤で
あることが示されていたＰＧＦ２αエステルもやはり、
Giuffre(9)が使用したＰＧＦ２αの用量よりずっと低い
用量（１〜10μｇ）で用いたときヒトの目に結膜の充血
を引き起こすことが判明した。従って、ヒトの目に関す
る限りある種のＰＧ類の眼球に及ぼす副作用としては細
胞や発赤拡張より結膜の充血の方が重要であるように思
われる。従って、基本ＰＧ類やそのエステルに対して誘
導ＰＧ類の治療効果を比較検討する場合、眼圧降下能だ
けではなく結膜の充血を引き起こす性質も考えなければ
ならない。
ネコの場合結膜表面は眼瞼で完全に覆われているためネ
コの目で結膜の充血を研究するのは困難またはほとんど
不可能であり、一方サルの場合結膜の目視できる部分の
色素沈着が多いので結膜脈管を見るのは大幅に制限され
る。従って、ＰＧ類の結膜の充血を引き起こす相対的な
可能性は、ネコで有意義なＩＯＰ低下を引き起こすこと
が示されたＰＧＡ２，ＰＧＥ２およびＰＧＦ２αを用い
てラビットの目に対して検討した。
コの目で結膜の充血を研究するのは困難またはほとんど
不可能であり、一方サルの場合結膜の目視できる部分の
色素沈着が多いので結膜脈管を見るのは大幅に制限され
る。従って、ＰＧ類の結膜の充血を引き起こす相対的な
可能性は、ネコで有意義なＩＯＰ低下を引き起こすこと
が示されたＰＧＡ２，ＰＧＥ２およびＰＧＦ２αを用い
てラビットの目に対して検討した。
ＰＧＡ２５μｇを典型的な眼薬用基剤溶液25ｍに溶か
して局所投与すると、同じ基剤溶液に溶かしたＰＧＥ２
またはＰＧＦ２αを同用量で用いて処置した目でみられ
た結膜の充血の程度と持続性に比べて穏やかな結膜の充
血が短期間生じただけだった（第６図）。ＰＧＦ２αで
処置した目で観察された結膜の充血の最大の程度はＰＧ
Ａ２で処置した目で観察されたものよりひどく大きいと
いうわけではないが、ＰＧＦ２αで処置した目の場合の
充血の衰退傾向はＰＧＡ２で処置した目の場合と比べて
非常にゆっくりであった。同じ用量のＰＧＥ２で処理し
た目は、ＰＧＡ２かＰＧＦ２αで処置した目の場合より
結膜充血応答の最大程度がずっと大きく、その持続時間
がずっと長い。
して局所投与すると、同じ基剤溶液に溶かしたＰＧＥ２
またはＰＧＦ２αを同用量で用いて処置した目でみられ
た結膜の充血の程度と持続性に比べて穏やかな結膜の充
血が短期間生じただけだった（第６図）。ＰＧＦ２αで
処置した目で観察された結膜の充血の最大の程度はＰＧ
Ａ２で処置した目で観察されたものよりひどく大きいと
いうわけではないが、ＰＧＦ２αで処置した目の場合の
充血の衰退傾向はＰＧＡ２で処置した目の場合と比べて
非常にゆっくりであった。同じ用量のＰＧＥ２で処理し
た目は、ＰＧＡ２かＰＧＦ２αで処置した目の場合より
結膜充血応答の最大程度がずっと大きく、その持続時間
がずっと長い。
これらのＰＧ類の用量を倍にする（５μｇ／目から10μ
ｇ／目にする）とＰＧＡ２とＰＧＦ２αに対する結膜の
充血応答の持続と程度は増大したがＰＧＥ２の場合は増
大しなかった。このことはＰＧＥ２の場合は５μｇでそ
の応答が既に最大になっていたことを示している。10μ
ｇのＰＧＡ２によって生じた最大の結膜充血応答の程度
はＰＧＡ２５μｇの局所投与後30分の時点でみられた応
答よりやや大きかった。この結膜充血は５μｇのＰＧＡ
２でみられた持続時間も長いが、同用量のＰＧＦ２αで
生じた結膜充血応答と比べて比較的急速な衰退傾向を示
した（第６図）。同様な結果がＰＧＡ１，ＰＧＢ１およ
びＰＧＢ２でも得られた。５μｇ／目または50μｇ／目
の用量でこれらのＰＧが引起す結膜充血応答は同じ用量
のＰＧＦ２αまたはＰＧＡ２の場合と同等以下だった。
ｇ／目にする）とＰＧＡ２とＰＧＦ２αに対する結膜の
充血応答の持続と程度は増大したがＰＧＥ２の場合は増
大しなかった。このことはＰＧＥ２の場合は５μｇでそ
の応答が既に最大になっていたことを示している。10μ
ｇのＰＧＡ２によって生じた最大の結膜充血応答の程度
はＰＧＡ２５μｇの局所投与後30分の時点でみられた応
答よりやや大きかった。この結膜充血は５μｇのＰＧＡ
２でみられた持続時間も長いが、同用量のＰＧＦ２αで
生じた結膜充血応答と比べて比較的急速な衰退傾向を示
した（第６図）。同様な結果がＰＧＡ１，ＰＧＢ１およ
びＰＧＢ２でも得られた。５μｇ／目または50μｇ／目
の用量でこれらのＰＧが引起す結膜充血応答は同じ用量
のＰＧＦ２αまたはＰＧＡ２の場合と同等以下だった。
この研究は、ＰＧＦ２αとＰＧＡ２が引起す結膜充血は
その程度においてほぼ同等であるが、ＰＧＡ２が引起す
結膜充血の持続性はＰＧＦ２αによるものよりずっと短
いことを示している。すなわち、ＰＧＡ２はＰＧＦ２α
より治療上有利である。ＰＧＦ２αと比較したＰＧＡ２
の治療上の有用性は、これら２つの薬剤の同用量での結
膜充血に対する影響の比較から明らかなものよりずっと
大きいことを指摘しておかなければならない。というの
は、ＰＧＡ２はネコの目で１〜10μｇの範囲の用量で眼
圧降圧効果をもつことが示されているのに対し、ＰＧＦ
２αの遊離の酸は数10〜100倍高い用量でやっと同程度
のＩＯＰ低下を示すだけだからである。
その程度においてほぼ同等であるが、ＰＧＡ２が引起す
結膜充血の持続性はＰＧＦ２αによるものよりずっと短
いことを示している。すなわち、ＰＧＡ２はＰＧＦ２α
より治療上有利である。ＰＧＦ２αと比較したＰＧＡ２
の治療上の有用性は、これら２つの薬剤の同用量での結
膜充血に対する影響の比較から明らかなものよりずっと
大きいことを指摘しておかなければならない。というの
は、ＰＧＡ２はネコの目で１〜10μｇの範囲の用量で眼
圧降圧効果をもつことが示されているのに対し、ＰＧＦ
２αの遊離の酸は数10〜100倍高い用量でやっと同程度
のＩＯＰ低下を示すだけだからである。
従って次のように結論される。ＰＧＡ２は、眼圧降圧作
用がより強力であるというだけではなく、ＰＧＦ２αの
降圧投与量の局所投与後ヒトで起こることが示されてい
る眼に対して悪い副作用である結膜充血という観点から
も、眼内高圧症および緑内障の処置に対して予期されな
かった有利な治療効果を示すものである。
用がより強力であるというだけではなく、ＰＧＦ２αの
降圧投与量の局所投与後ヒトで起こることが示されてい
る眼に対して悪い副作用である結膜充血という観点から
も、眼内高圧症および緑内障の処置に対して予期されな
かった有利な治療効果を示すものである。
実験−第三シリーズ 誘導プロスタグランジンの貯蔵溶液(stocksolution)の
製造に用いた手順は実験−第一シリーズに記載されてい
る。以下に記載する溶液は25μの容量で局所投与し
た。
製造に用いた手順は実験−第一シリーズに記載されてい
る。以下に記載する溶液は25μの容量で局所投与し
た。
前記した現行の基剤(current vehicle)中でのＰＧＡ２
溶液の安定性を４箇月に亘ってテストした。初期貯蔵溶
液（0.2mg／ｍ、現行基剤中ＰＧＡ２４μｇ／25μ
）を透明なポリプロピレン製微小遠心管(microcentri
fuge tube)に入れ、室温で室内ケイ光灯や間接太陽光か
ら遮断しないで貯蔵した。ＰＧＡ２の降圧能のテストは
全て、この貯蔵溶液の試料を現行基剤で希釈して0.04mg
／ｍの濃度（25μ中ＰＧＡ２１μｇの用量に相当）
にして実施した。
溶液の安定性を４箇月に亘ってテストした。初期貯蔵溶
液（0.2mg／ｍ、現行基剤中ＰＧＡ２４μｇ／25μ
）を透明なポリプロピレン製微小遠心管(microcentri
fuge tube)に入れ、室温で室内ケイ光灯や間接太陽光か
ら遮断しないで貯蔵した。ＰＧＡ２の降圧能のテストは
全て、この貯蔵溶液の試料を現行基剤で希釈して0.04mg
／ｍの濃度（25μ中ＰＧＡ２１μｇの用量に相当）
にして実施した。
ＰＧＡ２貯蔵溶液の調製直後この溶液の試料を0.04mg／
ｍの濃度まで希釈し、この溶液25μ（ＰＧＡ２１μ
ｇ）を６匹のネコのそれぞれの片目に局所投与した。既
に実験の第一シリーズで記載したようにして、眼内圧
（ＩＯＰ）、および前眼房の房水の発赤拡張と細胞浸潤
をモニターした。49日および126日貯蔵した後、ＰＧＡ
２貯蔵溶液の降圧効果を同じ１μｇ／目の用量で再度テ
ストした。
ｍの濃度まで希釈し、この溶液25μ（ＰＧＡ２１μ
ｇ）を６匹のネコのそれぞれの片目に局所投与した。既
に実験の第一シリーズで記載したようにして、眼内圧
（ＩＯＰ）、および前眼房の房水の発赤拡張と細胞浸潤
をモニターした。49日および126日貯蔵した後、ＰＧＡ
２貯蔵溶液の降圧効果を同じ１μｇ／目の用量で再度テ
ストした。
49日貯蔵後に得られたＩＯＰ低下は新鮮な貯蔵溶液で得
られたＩＯＰ低下より多少大きく、かつ多少長く持続し
た。しかし、126日後における応答は最初に得られたも
のと大差はなかった（第７図）。
られたＩＯＰ低下より多少大きく、かつ多少長く持続し
た。しかし、126日後における応答は最初に得られたも
のと大差はなかった（第７図）。
現行基剤25μに溶かしたＰＧＢ２５μｇを６匹のネコ
の片方の目に連続して８日間局所投与することにより、
長期にわたってＰＧＢ２で処置したときの降圧効果を検
討した。ＩＯＰ、房水発赤拡張および前眼房の細胞浸潤
は１日目、５日目および８日目に周期的にモニターし、
７日目を除いて他の日にはＩＯＰの読取りと観察を１回
か２回行った。短期（スパイク）のＩＯＰ低下と持続
（24時間）するＩＯＰ低下は１回目の処置の後よりもそ
の後の処置の後の方が大きかった。最も低いＩＯＰの値
は４回目の処置後に得られた（第８図）。一貫した発赤
拡張はほとんどまたは全くなく、５回目に片方の目の前
眼房で細胞応答が認められた。
の片方の目に連続して８日間局所投与することにより、
長期にわたってＰＧＢ２で処置したときの降圧効果を検
討した。ＩＯＰ、房水発赤拡張および前眼房の細胞浸潤
は１日目、５日目および８日目に周期的にモニターし、
７日目を除いて他の日にはＩＯＰの読取りと観察を１回
か２回行った。短期（スパイク）のＩＯＰ低下と持続
（24時間）するＩＯＰ低下は１回目の処置の後よりもそ
の後の処置の後の方が大きかった。最も低いＩＯＰの値
は４回目の処置後に得られた（第８図）。一貫した発赤
拡張はほとんどまたは全くなく、５回目に片方の目の前
眼房で細胞応答が認められた。
実験−第四シリーズ 材料と手法 雌雄いずれかのネコ(1.5〜3.0kg)を調教しててその目の
生体顕微鏡検査と眼圧計によるＩＯＰ測定とのために必
要な処理と周期的な拘束とを受けられるようにした。健
康状態が良好で生体顕微鏡検査によって目の炎症の兆し
がない動物だけを用いた。
生体顕微鏡検査と眼圧計によるＩＯＰ測定とのために必
要な処理と周期的な拘束とを受けられるようにした。健
康状態が良好で生体顕微鏡検査によって目の炎症の兆し
がない動物だけを用いた。
ほとんどの単一投与実験において、ＰＧ処置の前と３時
間、６時間および24時間後に発赤拡張の程度と前眼房の
細胞の存在とを評価するために眼圧計と細隙灯とによる
検査を行なった。眼圧計検査は１時間後にも行ない、薬
剤投与の0.5,1,3,6および24時間後には瞳孔の直径を既
に記載されているようにして(14)測定した。これらの間
隔を採用したのは、以前の研究で、ＩＯＰと瞳孔直径は
ＰＧの局所投与の１時間後にかなりまたは最大にまで低
下する(13)(5)のに対し、発赤拡張と細胞応答はそれぞ
れ６時間後と24時間後に最も良く評価されることが示さ
れているからである。
間、６時間および24時間後に発赤拡張の程度と前眼房の
細胞の存在とを評価するために眼圧計と細隙灯とによる
検査を行なった。眼圧計検査は１時間後にも行ない、薬
剤投与の0.5,1,3,6および24時間後には瞳孔の直径を既
に記載されているようにして(14)測定した。これらの間
隔を採用したのは、以前の研究で、ＩＯＰと瞳孔直径は
ＰＧの局所投与の１時間後にかなりまたは最大にまで低
下する(13)(5)のに対し、発赤拡張と細胞応答はそれぞ
れ６時間後と24時間後に最も良く評価されることが示さ
れているからである。
前眼房内の発赤拡張と細胞応答はいずれも前眼房の細隙
灯による生体顕微鏡検査に基づいて評価した。評価基準
は次の通り。０＝チンダル効果なし、0.5＝部分的に暗
闇に慣れた観察者だけが見分けられる位の小さいチンダ
ル効果、1+＝小さいが容易に見分けられる程度のチンダ
ル効果、2+＝中くらいないし大きいチンダル効果、3+＝
フィブリン塊を伴う大きいチンダル効果。細胞応答の評
価基準は次の通り。０＝細胞なし、0.5+＝前眼房の容量
のほとんど全体にわたって走査したときに少し細胞が認
められる、1+＝細隙灯の範囲のどこでもいくらかの細胞
がみられる、2+＝細隙灯の範囲のどこでも多くの細胞が
みられる、3+＝細胞が高密度で分散しているかあるいは
多少の細胞凝集が観察される。毒物学での使用が唱えら
れている等級システムではなく以上の評価基準を選択し
た理由は既に報告されている(14)。
灯による生体顕微鏡検査に基づいて評価した。評価基準
は次の通り。０＝チンダル効果なし、0.5＝部分的に暗
闇に慣れた観察者だけが見分けられる位の小さいチンダ
ル効果、1+＝小さいが容易に見分けられる程度のチンダ
ル効果、2+＝中くらいないし大きいチンダル効果、3+＝
フィブリン塊を伴う大きいチンダル効果。細胞応答の評
価基準は次の通り。０＝細胞なし、0.5+＝前眼房の容量
のほとんど全体にわたって走査したときに少し細胞が認
められる、1+＝細隙灯の範囲のどこでもいくらかの細胞
がみられる、2+＝細隙灯の範囲のどこでも多くの細胞が
みられる、3+＝細胞が高密度で分散しているかあるいは
多少の細胞凝集が観察される。毒物学での使用が唱えら
れている等級システムではなく以上の評価基準を選択し
た理由は既に報告されている(14)。
眼内圧（ＩＯＰ）の測定は、0.5％の塩酸プロパラカイ
ン溶液を１滴局所投与して角膜麻酔をした後、圧縮酸素
に対して行なう較正浮遊チップ眼圧計（Pheumatonograp
h;Alcon,Fort Worth,Texas）を用いて意識のある動物に
対して行なった。眼圧測定に関するこれ以上の詳細は文
献(14)を参照されたい。
ン溶液を１滴局所投与して角膜麻酔をした後、圧縮酸素
に対して行なう較正浮遊チップ眼圧計（Pheumatonograp
h;Alcon,Fort Worth,Texas）を用いて意識のある動物に
対して行なった。眼圧測定に関するこれ以上の詳細は文
献(14)を参照されたい。
残りのコントロールの目は同じ容量の基剤溶液で処置す
るかまたは未処置のままとした。これらの溶液の局所点
滴注入に対するネコの応答を、まぶたを閉じていた時間
の長さを含めた挙動上の応答に基づいて評価した。声を
出したり逃げようとしたりする明白な挙動上の応答（ひ
どい不快を意味する）はこの研究で用いたいずれの溶液
でも起こらなかった。
るかまたは未処置のままとした。これらの溶液の局所点
滴注入に対するネコの応答を、まぶたを閉じていた時間
の長さを含めた挙動上の応答に基づいて評価した。声を
出したり逃げようとしたりする明白な挙動上の応答（ひ
どい不快を意味する）はこの研究で用いたいずれの溶液
でも起こらなかった。
ＰＧＦ２α−ＩＥとＰＧＡ２−ＩＥはPharmaciaＡＢ(Up
psala,Sweden)から入手したもので、生理食塩水中に0.5
％のポリソルベート80を含有する眼薬用基剤溶液に溶か
した溶液であった。希釈は全て、0.01％塩化ベンザルコ
ニウムをさらに含有する同様な基剤を用いて行なった。
ＰＧＡ２遊離酸はCayman Chemical(Ann Arbor,MI)から
入手し、エタノールに溶かし、塩化ベンザルコニウム基
材溶液に希釈して必要な濃度とした。いずれの溶液でも
目に投与するには自動マイクロピペット(Eppendorf)を
用いて行なった。このピペットはこれらの溶液25.8±0.
24mg（測定は21℃で10回）に相当する25μの用量を投
与できるように設定されていた。
psala,Sweden)から入手したもので、生理食塩水中に0.5
％のポリソルベート80を含有する眼薬用基剤溶液に溶か
した溶液であった。希釈は全て、0.01％塩化ベンザルコ
ニウムをさらに含有する同様な基剤を用いて行なった。
ＰＧＡ２遊離酸はCayman Chemical(Ann Arbor,MI)から
入手し、エタノールに溶かし、塩化ベンザルコニウム基
材溶液に希釈して必要な濃度とした。いずれの溶液でも
目に投与するには自動マイクロピペット(Eppendorf)を
用いて行なった。このピペットはこれらの溶液25.8±0.
24mg（測定は21℃で10回）に相当する25μの用量を投
与できるように設定されていた。
１つの長期実験では最初にＰＧＦ２α−ＩＥを毎日１回
0.5μｇずつ８日間投与した。最後のＰＧＦ２α−ＩＥ
投与24時間後から同じ目を0.5μｇまたは1.0μｇの用量
のＰＧＡ２−ＩＥで３か月間処置し、ほとんどの平日の
午前８：14〜９：00の間（9AM読み取り）の次のＰＧを
投与する前とほとんどの平日の処置の１時間後、３時間
後および６時間後とに生体顕微鏡による目の検査を行な
った。
0.5μｇずつ８日間投与した。最後のＰＧＦ２α−ＩＥ
投与24時間後から同じ目を0.5μｇまたは1.0μｇの用量
のＰＧＡ２−ＩＥで３か月間処置し、ほとんどの平日の
午前８：14〜９：00の間（9AM読み取り）の次のＰＧを
投与する前とほとんどの平日の処置の１時間後、３時間
後および６時間後とに生体顕微鏡による目の検査を行な
った。
結果 いろいろな用量のＰＧＡ２−ＩＥを局所投与した後に得
られた眼内圧低下の経時変化曲線は、このＰＧエステル
が0.1〜1.25μｇ／目の用量範囲で有効にＩＯＰを低下
することができることを示している（第９Ａ図）。最大
のＩＯＰ低下は常にこの薬剤の局所投与後１時間で起こ
り、0.5μｇという低容量でも投与後少なくとも24時間
まで有意義なＩＯＰ低下が維持されている。これに反し
てＰＧＦ２α-1-イソプロピルエステル（PGF２α−Ｉ
Ｅ）の場合は、１μｇの用量で局所投与してやっと１日
目を通じたＩＯＰ低下が維持され、しかもＰＧＡ２−Ｉ
Ｅを0.75μｇ局所投与した後24時間でみられたＩＯＰ低
下と大きさにおいて同等なレベルは2.5μｇの用量で投
与したときだけであった（第９Ｂ図）。
られた眼内圧低下の経時変化曲線は、このＰＧエステル
が0.1〜1.25μｇ／目の用量範囲で有効にＩＯＰを低下
することができることを示している（第９Ａ図）。最大
のＩＯＰ低下は常にこの薬剤の局所投与後１時間で起こ
り、0.5μｇという低容量でも投与後少なくとも24時間
まで有意義なＩＯＰ低下が維持されている。これに反し
てＰＧＦ２α-1-イソプロピルエステル（PGF２α−Ｉ
Ｅ）の場合は、１μｇの用量で局所投与してやっと１日
目を通じたＩＯＰ低下が維持され、しかもＰＧＡ２−Ｉ
Ｅを0.75μｇ局所投与した後24時間でみられたＩＯＰ低
下と大きさにおいて同等なレベルは2.5μｇの用量で投
与したときだけであった（第９Ｂ図）。
第10Ａ図は、ＰＧＡ２−ＩＥを0.75μｇ局所投与したと
きに応答するＩＯＰ低下がその局所投与30分後有意義に
なったこと、およびこのＩＯＰ低下にはある種のＰＧ
類、特にＰＧＥ２を同様なＩＯＰ低下を得るのに充分な
用量で局所投与したときに起こることが以前見い出され
ていた初期のＩＯＰ増加というエピソードを伴わなかっ
たことを示している。第10Ｂ図はＰＧＡ２−ＩＥを0.75
μｇ局所投与しても（処置しない）残りのコントロール
の目では有意義なＩＯＰ低下が起らなかったことを示し
ており、これはすなわち処置した目におけるＩＯＰ低下
は全身性の効果によるものではなかったことを示す。以
前に行なわれたいくつかの研究では、フクロウザルの目
にある種のＰＧ類を局所投与したとき、特にＰＧＦ２α
を片方の目に局所投与すると、もう一方の目にも多少の
ＩＯＰ低下が生じることがあった。
きに応答するＩＯＰ低下がその局所投与30分後有意義に
なったこと、およびこのＩＯＰ低下にはある種のＰＧ
類、特にＰＧＥ２を同様なＩＯＰ低下を得るのに充分な
用量で局所投与したときに起こることが以前見い出され
ていた初期のＩＯＰ増加というエピソードを伴わなかっ
たことを示している。第10Ｂ図はＰＧＡ２−ＩＥを0.75
μｇ局所投与しても（処置しない）残りのコントロール
の目では有意義なＩＯＰ低下が起らなかったことを示し
ており、これはすなわち処置した目におけるＩＯＰ低下
は全身性の効果によるものではなかったことを示す。以
前に行なわれたいくつかの研究では、フクロウザルの目
にある種のＰＧ類を局所投与したとき、特にＰＧＦ２α
を片方の目に局所投与すると、もう一方の目にも多少の
ＩＯＰ低下が生じることがあった。
１群６匹の高眼圧症のネコの片方の目にＰＧＡ２−ＩＥ
0.5μｇを毎日投与したとき完全に24時間の間維持され
たＩＯＰ低下は、その前に同じ目を同じ用量のＰＧＦ
２α−ＩＥで８日間毎日処置した期間に亘って得られた
ＩＯＰ低下よりも大きかった。ＩＯＰ低下はＰＧＡ２−
ＩＥを毎日投与し始めてから３〜４日の間は増大し、そ
の後日々の処置を続けていく限り残りの非処置の目より
も６〜８mm低く維持された（第11図）。31日目に処置の
回数を１日１回から２回に増やしてみたがＩＯＰがさら
に低下することはなかった。これはこのＰＧエステルの
場合、最大のＩＯＰ低下を維持するには１日１回処置で
充分であることを示している。しかし、38日目に用量を
0.5μｇ／目から１μｇ／目に増やしたところＩＯＰ低
下はいくらか大きくなることが観察された。ＰＧＡ２−
ＩＥ１μｇで処置する回数を１日２回から１日１回に減
らしたところＩＯＰ低下量はほんの少しだけ小さくなっ
た。処置の72日目から、１μｇのＰＧＡ２−ＩＥで処置
する回数を１日１回から２日に１回に減らしたところ、
ＰＧＡ２−ＩＥ１μｇを局所投与したたび毎にその後48
時間もかなり高いＩＯＰ低下が維持されていた。
0.5μｇを毎日投与したとき完全に24時間の間維持され
たＩＯＰ低下は、その前に同じ目を同じ用量のＰＧＦ
２α−ＩＥで８日間毎日処置した期間に亘って得られた
ＩＯＰ低下よりも大きかった。ＩＯＰ低下はＰＧＡ２−
ＩＥを毎日投与し始めてから３〜４日の間は増大し、そ
の後日々の処置を続けていく限り残りの非処置の目より
も６〜８mm低く維持された（第11図）。31日目に処置の
回数を１日１回から２回に増やしてみたがＩＯＰがさら
に低下することはなかった。これはこのＰＧエステルの
場合、最大のＩＯＰ低下を維持するには１日１回処置で
充分であることを示している。しかし、38日目に用量を
0.5μｇ／目から１μｇ／目に増やしたところＩＯＰ低
下はいくらか大きくなることが観察された。ＰＧＡ２−
ＩＥ１μｇで処置する回数を１日２回から１日１回に減
らしたところＩＯＰ低下量はほんの少しだけ小さくなっ
た。処置の72日目から、１μｇのＰＧＡ２−ＩＥで処置
する回数を１日１回から２日に１回に減らしたところ、
ＰＧＡ２−ＩＥ１μｇを局所投与したたび毎にその後48
時間もかなり高いＩＯＰ低下が維持されていた。
第11図に挙げた結果は、ＰＧＡ２−ＩＥが長期処置の期
間中ＩＯＰ低下を24時間さらには48時間も維持すること
ができるということを示している。ネコの目に関するこ
れらの研究が示唆しているように、ＰＧＡ２−ＩＥは比
較的少用量の１日１回投与による緑内障の長期処置に適
しており、このような１日１回の処置という処方でたと
え緑内障の医療管理において有効な応諾（すなわち患者
が処方に従うという確実性）が欠けているために処置を
１日忘れてしまったとしても、有効なＩＯＰ低下が維持
される。
間中ＩＯＰ低下を24時間さらには48時間も維持すること
ができるということを示している。ネコの目に関するこ
れらの研究が示唆しているように、ＰＧＡ２−ＩＥは比
較的少用量の１日１回投与による緑内障の長期処置に適
しており、このような１日１回の処置という処方でたと
え緑内障の医療管理において有効な応諾（すなわち患者
が処方に従うという確実性）が欠けているために処置を
１日忘れてしまったとしても、有効なＩＯＰ低下が維持
される。
以上の全結果が示しているように、ＰＧＡ２−ＩＥは、
実際の眼科において緑内障の治療に現在用いられている
局所投与用のどんな眼圧降下剤よりもずっと少ない用量
で目に局所投与されたときに少なくとも24時間の期間に
亘ってＩＯＰを低く維持することができる、最も有効な
眼圧降下剤である。
実際の眼科において緑内障の治療に現在用いられている
局所投与用のどんな眼圧降下剤よりもずっと少ない用量
で目に局所投与されたときに少なくとも24時間の期間に
亘ってＩＯＰを低く維持することができる、最も有効な
眼圧降下剤である。
本出願は、1986年３月１３日出願のアメリカ特許出願N
O.839056の、1986年７月３１日出願の一部継続出願であ
るアメリカ特許出願NO.892387の一部継続出願であり、
両者の開示事項は本願のリファレンスとする。
O.839056の、1986年７月３１日出願の一部継続出願であ
るアメリカ特許出願NO.892387の一部継続出願であり、
両者の開示事項は本願のリファレンスとする。
本発明は、アメリカ保健福祉省、国立保健研究所よりの
認可番号EY00333及びEY00402の下に、政府援助により完
成されたものであり、アメリカ政府は本発明に関し権利
を有するものである。
認可番号EY00333及びEY00402の下に、政府援助により完
成されたものであり、アメリカ政府は本発明に関し権利
を有するものである。
本明細書中で、括弧内の数字により示した引用刊行物の
完全なタイトルを以下に示す。これ等の刊行物の内容
な、本発明に関する従来技術をより完全に説明するため
の本願のリファレンスとする。
完全なタイトルを以下に示す。これ等の刊行物の内容
な、本発明に関する従来技術をより完全に説明するため
の本願のリファレンスとする。
Referinces： 1.Beitch,B.R.and Eakins,K.E.The Effect of Prostagl
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ogenous prostagladin and arachidonic acid into,and
their distribution within,the mammalian eye.Curr.
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ng-term maintenance of reduced intraocular pressur
e by daily or twice deily topical applications of
prostaglandins to cat or rhesus monkey eyes.Inves
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long-term maintenance of reduced intraocular pres
sure by topical application of prostaglandin E2.In
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rone on the ocular hypertensive response to intrav
enous infusion of prostaglandin A2.Prostagladins
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esponse of the isolated rat uterus to prostaglandi
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potensive and other ocular effects of prostaglandi
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ar pressure recovery rate in rabbits.Prostaglandin
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esponse of the isolated rat uterus to prostaglandi
ns A.Pharmacol.Res.Comm.1：391-396(1969). 8.Freas,W.and Grollman,S.：Uptake and binding of p
rostaglandins in a marine bivalve,Modiolus demissu
s.J.Exp.Zool.216：225-235(1981). 9.Giuffre,G.：The effects of prostaglandins F2 in
the human eye.Graefes Arch.Clin.Exp.Ophthalmol.22
2：139-141(1985). 10.Nakano,J.,Chang,A.C.K.and Fisher,R.G.：Effects
of.prostaglandens E1,E2,A1,A2,and F2 on canine car
otid arterial blood flow,cerebrospinal fluid press
ure,and intraocular pressure.J.Neurosurg.38：32-39
(1973). 11.Stern,F.A.and Bito,L.Z.：A.comparison pf the hy
potensive and other ocular effects of prostaglandi
n E2 and F2 on cat and rhesus monkey eyes.Invest.O
phthalmol.Vis.Sci.22：588-598(1982). 12.Trzeciakowski,J.P.,Chiou,F.Y.,Watanabe,K.and Ch
iou,G.C.Y.：Effects of prostaglandins on intraocul
ar pressure recovery rate in rabbits.Prostaglandin
s 29(3)：497-510(March 1985). 13.Stern,F.A.and Bito,L.Z.：Comparison of the hypo
tensive and other ocular effects of prostaglandins
E2 and F2 on cat and rhesus monkey eyes.Invest.Op
hthal.Vis.Sci.22588-598(1982). 14.Bito,L.Z.,Baroody,R.A.and Miranda,O.C.：Eicosan
oids as a new class of ocular hypotensive agents.
1.The apparent therapeutic advantages of derived p
rostaglandins of the A and B type as compared to p
rimary prostaglandins of the E,F and D type.Exp.Ey
e Res.,in press.(987).
第１図はＰＧＢ１がネコの目のＩＯＰに対して及ぼす影
響を示している。1.0μｇ／目 または10μｇ／目（−−−）で局所投与したところ最大
のＩＯＰ低下はそれぞれ約４mmＨｇと約７mmＨｇであっ
た。投与量が大きい方の場合ＩＯＰ低下効果の持続時間
は６時間に延長された。各用量で観察された発赤拡張
(F)と細胞反応(C)の相対値を図中右下に示す。 試験した動物の数(n)も示してある。（尚、縦軸は実験
値(EXP)からコントロール値(CON)を差し引いたＩＯＰ値
を示す。） 第２図はＰＧＢ２がネコの目のＩＯＰに及ぼす影響を示
している。ＰＧＢ２用量を50μｇ／目および500μｇ／
目に増大するとＩＯＰ低下効果の程度及び持続時間が増
加している。観察された発赤拡張と細胞反応のデータが
第１図と同様に示されている。 第３図はＰＧＡ２がネコの目のＩＯＰに及ぼす影響を示
している。ＰＧＢ２と同様にＰＧＡ２用量を増大すると
ＩＯＰ低下の程度と持続時間が増加する。観察された発
赤拡張と細胞反応のデータが第１図と同様にして示され
ている。 第４図はＰＧＡ１がネコの目のＩＯＰに及ぼす影響を示
している。100μｇ／目の用量でＰＧＡ１は８mmＨｇと
いう大きいＩＯＰ低下を引き起こす。観察した発赤拡張
と細胞反応のデータを第１図と同様にして示す。 第５図はＰＧＡ２を周期的に投与したときのネコの目の
ＩＯＰに対する影響を示している。ＰＧＡ２を1.0μｇ
／目で周期的に局所投与すると思いがけなく長い期間の
ＩＯＰ低下がみられた。この図は、ＰＧＡ２の眼圧降圧
効果にはタキフィラキシーがないということを示してい
る。発赤拡張と細胞反応はいずれもみられなかった。 第６図は実験−第一シリーズに記載した眼薬用基剤溶液
25μに溶かしてラビットの目に局所投与したＰＧ
Ａ２、ＰＧＥ２およびＰＧＦ２αの結膜の充血に対する
影響の程度と時間経過とを比較して示す図である。 第７図はＰＧＡ２溶液の安定性を示すデータである。作
成したばかり 49日後 および126日後（−−−）のＰＧＡ２溶液を1.0μｇ／目
の用量でネコの目に局所投与した。126日経ったＰＧＡ
２溶液でもＩＯＰ低下が得られた。細胞も発赤拡張も瞳
孔縮もみられなかった。 第８図は長期間に亘るＰＧＢ２処置とそのＩＯＰに対す
る効果を示す。ＰＧＢ２を５μｇ／目の用量で８日間連
続してネコの目に局所投与した。最大のＩＯＰ低下は４
日目にみられた（最も下のグラフ）。一貫した発赤拡張
はほとんどまたは全くみられず（一番上のグラフ）、細
胞反応はほとんどみられなかった（中央のグラフ）。 第９Ａ図はＰＧＡ２イソプロピルエステル（ＰＧＡ２−
ＩＥ）を局所投与したときにネコの目におけるＩＯＰに
対する影響を示している。最大のＩＯＰ低下は常にこの
薬剤の局所投与１時間後に起こり、0.5μｇという低容
量でも投与後少なくとも24時間後まで有意義なＩＯＰ低
下が保たれた。 第９Ｂ図はＰＧＦ２αイソプロピルエステル（ＰＧＦ
２α−ＩＥ）を局所投与したときにネコの目におけるＩ
ＯＰに対する影響を示している。ＰＧＦ２α-1-イソプ
ロピルエステルは１μｇの用量で局所投与第１日目中に
亘ってＩＯＰ低下が維持されたが、24時間後に0.75μｇ
のＰＧＡ２−ＩＥの局所投与後みられたＩＯＰ低下と量
的に同等なＩＯＰ低下が観察されたのは2.5μｇの用量
のときだけであった。 第10図は、ネコの目にＰＧＡ２−ＩＥを局所投与したと
きのＩＯＰの変化と対照の目のＩＯＰを示す図である。 第10図中ＡはＰＧＡ２−ＩＥを0.75μｇ局所投与したと
きのネコの目のＩＯＰに対する影響を示す。この局所投
与に応答したＩＯＰ低下はその投与後30分で有意義にな
り、このＩＯＰ低下に先立って最初にＩＯＰが増加した
りしなかった。 第10図中Ｂは、0.75μｇのＰＧＡ２−ＩＥを局所投与し
てもネコの残りのコントロールの目では有意義なＩＯＰ
低下が生じなかったことを示している。 第11図は、高眼内圧症のネコの目にＰＧＡ２−ＩＥを投
与したときのＩＯＰの変化を示す図である。 第11図中Ａは１群６匹の高眼内圧症のネコの片方の目に
ＰＧＡ２−ＩＥを0.5μｇまたは1.0μｇ繰り返して投与
したときのＩＯＰに対する影響を示している。ＩＯＰの
低下は、ＰＧＡ２−ＩＥを毎日投与し始めてから３〜４
日の間は増大し、その後毎日または１日置の処置を続け
ている限りコントロールの目より６〜８mm低く維持され
た。この結果は、ＰＧＡ２−ＩＥは長期に亘る処置の期
間内ＩＯＰ低下を24時間またさらには48時間も維持でき
るということを示している。各処置は図の最上部に垂直
の短い棒で示してある。 第11図中はＡにあげた同じＩＯＰデータであって、処置
した目とコントロールの目について別々に示したもので
ある。
響を示している。1.0μｇ／目 または10μｇ／目（−−−）で局所投与したところ最大
のＩＯＰ低下はそれぞれ約４mmＨｇと約７mmＨｇであっ
た。投与量が大きい方の場合ＩＯＰ低下効果の持続時間
は６時間に延長された。各用量で観察された発赤拡張
(F)と細胞反応(C)の相対値を図中右下に示す。 試験した動物の数(n)も示してある。（尚、縦軸は実験
値(EXP)からコントロール値(CON)を差し引いたＩＯＰ値
を示す。） 第２図はＰＧＢ２がネコの目のＩＯＰに及ぼす影響を示
している。ＰＧＢ２用量を50μｇ／目および500μｇ／
目に増大するとＩＯＰ低下効果の程度及び持続時間が増
加している。観察された発赤拡張と細胞反応のデータが
第１図と同様に示されている。 第３図はＰＧＡ２がネコの目のＩＯＰに及ぼす影響を示
している。ＰＧＢ２と同様にＰＧＡ２用量を増大すると
ＩＯＰ低下の程度と持続時間が増加する。観察された発
赤拡張と細胞反応のデータが第１図と同様にして示され
ている。 第４図はＰＧＡ１がネコの目のＩＯＰに及ぼす影響を示
している。100μｇ／目の用量でＰＧＡ１は８mmＨｇと
いう大きいＩＯＰ低下を引き起こす。観察した発赤拡張
と細胞反応のデータを第１図と同様にして示す。 第５図はＰＧＡ２を周期的に投与したときのネコの目の
ＩＯＰに対する影響を示している。ＰＧＡ２を1.0μｇ
／目で周期的に局所投与すると思いがけなく長い期間の
ＩＯＰ低下がみられた。この図は、ＰＧＡ２の眼圧降圧
効果にはタキフィラキシーがないということを示してい
る。発赤拡張と細胞反応はいずれもみられなかった。 第６図は実験−第一シリーズに記載した眼薬用基剤溶液
25μに溶かしてラビットの目に局所投与したＰＧ
Ａ２、ＰＧＥ２およびＰＧＦ２αの結膜の充血に対する
影響の程度と時間経過とを比較して示す図である。 第７図はＰＧＡ２溶液の安定性を示すデータである。作
成したばかり 49日後 および126日後（−−−）のＰＧＡ２溶液を1.0μｇ／目
の用量でネコの目に局所投与した。126日経ったＰＧＡ
２溶液でもＩＯＰ低下が得られた。細胞も発赤拡張も瞳
孔縮もみられなかった。 第８図は長期間に亘るＰＧＢ２処置とそのＩＯＰに対す
る効果を示す。ＰＧＢ２を５μｇ／目の用量で８日間連
続してネコの目に局所投与した。最大のＩＯＰ低下は４
日目にみられた（最も下のグラフ）。一貫した発赤拡張
はほとんどまたは全くみられず（一番上のグラフ）、細
胞反応はほとんどみられなかった（中央のグラフ）。 第９Ａ図はＰＧＡ２イソプロピルエステル（ＰＧＡ２−
ＩＥ）を局所投与したときにネコの目におけるＩＯＰに
対する影響を示している。最大のＩＯＰ低下は常にこの
薬剤の局所投与１時間後に起こり、0.5μｇという低容
量でも投与後少なくとも24時間後まで有意義なＩＯＰ低
下が保たれた。 第９Ｂ図はＰＧＦ２αイソプロピルエステル（ＰＧＦ
２α−ＩＥ）を局所投与したときにネコの目におけるＩ
ＯＰに対する影響を示している。ＰＧＦ２α-1-イソプ
ロピルエステルは１μｇの用量で局所投与第１日目中に
亘ってＩＯＰ低下が維持されたが、24時間後に0.75μｇ
のＰＧＡ２−ＩＥの局所投与後みられたＩＯＰ低下と量
的に同等なＩＯＰ低下が観察されたのは2.5μｇの用量
のときだけであった。 第10図は、ネコの目にＰＧＡ２−ＩＥを局所投与したと
きのＩＯＰの変化と対照の目のＩＯＰを示す図である。 第10図中ＡはＰＧＡ２−ＩＥを0.75μｇ局所投与したと
きのネコの目のＩＯＰに対する影響を示す。この局所投
与に応答したＩＯＰ低下はその投与後30分で有意義にな
り、このＩＯＰ低下に先立って最初にＩＯＰが増加した
りしなかった。 第10図中Ｂは、0.75μｇのＰＧＡ２−ＩＥを局所投与し
てもネコの残りのコントロールの目では有意義なＩＯＰ
低下が生じなかったことを示している。 第11図は、高眼内圧症のネコの目にＰＧＡ２−ＩＥを投
与したときのＩＯＰの変化を示す図である。 第11図中Ａは１群６匹の高眼内圧症のネコの片方の目に
ＰＧＡ２−ＩＥを0.5μｇまたは1.0μｇ繰り返して投与
したときのＩＯＰに対する影響を示している。ＩＯＰの
低下は、ＰＧＡ２−ＩＥを毎日投与し始めてから３〜４
日の間は増大し、その後毎日または１日置の処置を続け
ている限りコントロールの目より６〜８mm低く維持され
た。この結果は、ＰＧＡ２−ＩＥは長期に亘る処置の期
間内ＩＯＰ低下を24時間またさらには48時間も維持でき
るということを示している。各処置は図の最上部に垂直
の短い棒で示してある。 第11図中はＡにあげた同じＩＯＰデータであって、処置
した目とコントロールの目について別々に示したもので
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭51−115463（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−1418（ＪＰ，Ａ) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 81（５）（1974）要約番号21424ｄ Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ 95 （19）（1981）要約番号162713ｙ
Claims (8)
- 【請求項１】プロスタグランジンＡ（ＰＧＡ）；プロス
タグランジンＢ（ＰＧＢ）；プロスタグランジンＣ（Ｐ
ＧＣ）；ＰＧＡ，ＰＧＢ，及びＰＧＣの誘導体；並びに
ＰＧＡ抱合体からなる群から選択された１種以上のプロ
スタグランジンの眼内圧を低下するのに有効な量と、眼
薬用に使用し得る担体とからなり、前記有効量が約40〜
約4000μｇプロスタグランジン／mlの約10〜約50μｌの
投与量である、患者の眼の高眼内圧あるいは緑内障の局
所治療用組成物。 - 【請求項２】ＰＧＡがＰＧＡ１，ＰＧＡ２あるいはＰＧ
Ａ３である特許請求の範囲第１項に記載の組成物。 - 【請求項３】眼薬用に使用し得る担体が水溶液または軟
膏からなる特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項４】水溶液が生理食塩水溶液である特許請求の
範囲第３項記載の組成物。 - 【請求項５】水溶液が保存料を含有する等張溶液である
特許請求の範囲第３項記載の組成物。 - 【請求項６】軟膏がピーナッツオイルまたは鉱油からな
る特許請求の範囲第３項記載の組成物。 - 【請求項７】軟膏がポリエチレンと鉱油の混合物からな
る特許請求の範囲第３項記載の組成物。 - 【請求項８】軟膏が油性物質からなる特許請求の範囲第
３項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US83905686A | 1986-03-13 | 1986-03-13 | |
| US839056 | 1986-03-13 | ||
| US89238786A | 1986-07-31 | 1986-07-31 | |
| US892387 | 1986-07-31 | ||
| US07/022,046 US4883819A (en) | 1986-07-31 | 1987-03-05 | Use of A, B and C prostaglandins and derivatives thereof to treat ocular hypertension and glaucoma |
| US22046 | 1987-03-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6366122A JPS6366122A (ja) | 1988-03-24 |
| JPH0643313B2 true JPH0643313B2 (ja) | 1994-06-08 |
Family
ID=27361778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62058688A Expired - Lifetime JPH0643313B2 (ja) | 1986-03-13 | 1987-03-13 | 緑内障の局所治療用組成物 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0242580B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0643313B2 (ja) |
| DE (1) | DE3785602T2 (ja) |
| ES (1) | ES2053458T3 (ja) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4824857A (en) * | 1986-05-16 | 1989-04-25 | Yasumasa Goh | Use of prostaglandin D2 -active substances |
| ATE76750T1 (de) * | 1987-04-03 | 1992-06-15 | Univ Columbia | Anwendung eines prostaglandins in mischung mit einem adrenergischen blocker zur verminderung des augen-innendruckes. |
| ATE82499T1 (de) * | 1987-09-18 | 1992-12-15 | R Tech Ueno Ltd | Okulare hypotensivagenzien. |
| US5151444B1 (en) * | 1987-09-18 | 1999-07-06 | R Tech Ueno Ltd | Ocular hypotensive agents |
| US5166178B1 (en) * | 1987-09-18 | 1998-07-21 | R Tech Ueno Ltd | Ocular hypotensive agents |
| US5212200A (en) * | 1987-09-18 | 1993-05-18 | R-Tech Ueno, Ltd. | Ocular hypotensive agents |
| US6420422B1 (en) | 1987-09-18 | 2002-07-16 | Sucampo Pharmaceuticals, Inc. | Ocular hypotensive agents |
| WO1990002553A1 (en) * | 1988-09-06 | 1990-03-22 | Pharmacia Ab | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5296504A (en) * | 1988-09-06 | 1994-03-22 | Kabi Pharmacia | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US6187813B1 (en) | 1990-04-10 | 2001-02-13 | Pharmacia & Upjohn Aktiebolag | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| US5321128A (en) * | 1988-09-06 | 1994-06-14 | Kabi Pharmacia Ab | Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
| ES2069881T3 (es) * | 1990-03-08 | 1995-05-16 | Shionogi & Co | Derivado de 15-desoxiprostaglandina. |
| DK0458588T3 (da) * | 1990-05-22 | 1995-03-13 | R Tech Ueno Ltd | Behandling af okulær hypertension med en synergistisk kombination til okulær administration |
| CA2042934C (en) * | 1990-05-22 | 2002-04-23 | Ryuji Ueno | Treatment of ocular hypertension with an ocular synergistic combination |
| DE69116224T2 (de) * | 1990-05-22 | 1996-05-23 | R Tech Ueno Ltd | Behandlung von intraokularem Druck mit einer synergischen Kombination |
| US5270049A (en) * | 1990-11-09 | 1993-12-14 | Allergan, Inc. | 2-decarboxyl-2-aminoalkyl-prostaglandins as ocular hypotensives |
| TW210287B (ja) * | 1991-03-01 | 1993-08-01 | Kabushikaisha Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo | |
| US5468778A (en) * | 1992-09-24 | 1995-11-21 | Allergan, Inc. | Method of lowering intraocular pressure by administering a pharmaceutical composition containing 7-(5-substituted cyclopentyl) and 7-(5-substituted-cyclopentenyl) 5-heptenoic acids and derivatives |
| US5385945A (en) * | 1992-10-21 | 1995-01-31 | Allergan, Inc. | 7-(5-substituted cyclopentyl) and (5-substituted cyclopentenyl) heptyl alcohols, heptylamines and heptanoic acid amides, and method of lowering intraocular pressure in the eye of a mammal by administration of these novel compounds |
| CA2138181A1 (en) * | 1993-12-15 | 1995-06-16 | Verney L. Sallee | Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
| SE9403160D0 (sv) * | 1994-09-21 | 1994-09-21 | Pharmacia Ab | Method and means for prevention and treatment of secondary cataract |
| SE9403158D0 (sv) * | 1994-09-21 | 1994-09-21 | Pharmacia Ab | New use of prostaglandins |
| SE9900672D0 (sv) | 1999-02-25 | 1999-02-25 | Synphora Ab | Method and composition for prevention of scar formation in glaucoma filtration bleb and drainage fistula |
| US20040058313A1 (en) * | 2002-04-24 | 2004-03-25 | Abreu Marcio Marc | Compositions, targets, methods and devices for the therapy of ocular and periocular disorders |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3986764A (en) * | 1975-03-31 | 1976-10-19 | Gte Automatic Electric Laboratories Incorporated | Panel for supporting a pair of elongated mating connectors and selectively locking them together |
| US4599353A (en) * | 1982-05-03 | 1986-07-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
-
1987
- 1987-03-13 ES ES87103714T patent/ES2053458T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-13 DE DE8787103714T patent/DE3785602T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-13 EP EP87103714A patent/EP0242580B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-13 JP JP62058688A patent/JPH0643313B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ８１（５）（１９７４）要約番号２１４２４ｄＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒａｃｔｓ９５（１９）（１９８１）要約番号１６２７１３ｙ |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3785602D1 (de) | 1993-06-03 |
| EP0242580A3 (en) | 1990-05-02 |
| DE3785602T2 (de) | 1993-09-02 |
| ES2053458T3 (es) | 1994-08-01 |
| EP0242580A2 (en) | 1987-10-28 |
| JPS6366122A (ja) | 1988-03-24 |
| EP0242580B1 (en) | 1993-04-28 |
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Legal Events
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