JPH04253910A - 点眼用組成物 - Google Patents
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
眼用組成物、さらに詳しくは、効果が向上し副作用が低
下した上記組成物に関するものである。
物である、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−
低級アルキルプロスタグランジン類は、合成によって得
られるプロスタグランジン類似体である。プロスタグラ
ンジン類(以後プロスタグランジンはPGとして示す)
はひとおよび他の哺乳類の組織または器官に含有され、
広範囲の生理学的活性を示す有機カルボン酸の1群であ
る。 天然に存在するPG類は一般的な構造特性として、プロ
スタン酸骨格を有する。
。天然PG類は5員環の構造特性によって、PGA類、
PGB類、PGC類、PGD類、PGE類、PGF類、
PGG類、PGH類、PGI類およびPGJ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても 下付1...13,14−不飽和−15−OH下付2.
..5,6−および13,14−ジ不飽和−15−OH 下付3...5,6−、13,14−および17,18
−トリ不飽和−15−OH として、分類される。
よってα(水酸基がアルファー配置である)およびβ(
水酸基がベータ配置である)に分類される。上記成分(
イ)の化合物が眼圧降下作用を有することは、特開平2
−108号公報により公知である。同公報9頁右上欄下
から第3行には、上記成分を含む非水性液剤または懸濁
剤を製造する際の希釈剤として、ポリソルベートを用い
得ることが記載されている。しかし、上記記載は、ポリ
ソルベートを使用し得ることを述べているだけで、ポリ
ソルベートがすぐれた効果、例えばこの発明の成分(イ
)の効果の向上または副作用の低下をもたらすことを、
教えているものではない。また、ポリソルベートと呼ば
れるものは、ポリソルベート20(ポリオキシエチレン
ソルビタンモノラウリン酸エステル)、ポリソルベート
60(ポリオキシエチレンソルビタンモノステアリン酸
エステル)、ポリソルベート65(ポリオキシエチレン
ソルビタントリステアリン酸エステル)のようなポリオ
キシエチレンソルビタンの飽和脂肪酸エステルおよびポ
リソルベート80(ポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレイン酸エステル)のような不飽和脂肪酸エステルを
含むが、上記の記載は脂肪酸部分の飽和・不飽和につい
ては言及していないから、ポリソルベートの中で特に不
飽和脂肪酸エステルを意識しているものではなく、また
不飽和脂肪酸エステルが特にすぐれた効果をもたらすこ
とを示すを教えるものでもない。なお、特開昭63−3
17728号公報の7頁左上欄下から第5行−末行には
、ファルマシア社の製剤にPGF2αイソプロピルエス
テルとポリソルベート80が含有されていることが記載
されているが、PGF2αは天然形のPGであり、13
−14位の炭素がトランス2重結合を有し、15位の炭
素に水酸基(α配置)を有する基本骨格をなす炭素数が
20の化合物である。一方、本発明の13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−20低級アルキルPG類は13−1
4位が飽和し、従来天然形PGの重要な活性基として知
られている15位の水酸基の代りにオキソ基を有し、さ
らにω鎖の炭素鎖が延長され、基本骨格をなす炭素数が
21以上である化合物である。それ故、この記載は、こ
の発明の成分(イ)とポリソルベート80の併用を示す
ものではなく、ましてやその併用により効果の向上また
は副作用の低下がもたらされることを教えるものでもな
い。
剤の筋肉注射時の吸収を妨げることが知られている[ケ
ミカル・アンド・ファーマシューティカル・ビュレタン
(Chem.Pharm.Bull.)24巻2383
−2390頁]ので、この発明の成分(イ)と併用した
とき、同じように薬剤の吸収を妨げる可能性があること
が予想される。また、ポリソルベート80はヒスタミン
放出の誘因物質であることが報告されている[エイジェ
ンツ・アンド・アクションズ(Agents and
Actions)16巻470−477頁]ので、これ
をこの発明の成分(イ)のような薬剤と共に投与すると
刺激性を増す可能性があると考えられる。すなわち、ポ
リソルベートはこの発明の成分(イ)のような薬剤と併
用すると効果を減弱し副作用を増加することが予測され
ることはあっても、その反対に効果を向上させ副作用を
低下させることが予測されることは全くなかったのであ
る。
と種々の物質との併用によって効果が改善される可能性
について検討した結果、驚くべきことに、ポリソルベー
ト80のようなポリオキシエチレンソルビタンモノ高級
不飽和脂肪酸エステルによって、成分(イ)の効果が向
上し副作用が低下することを見出し、この発明を完成し
たのである。すなわち、この発明は、(イ)13,14
−ジヒドロ−15−ケト−20−低級アルキルPG類ま
たはそれらの塩類、またはそれらのエステル、および(
ロ)ポリオキシエチレンソルビタンモノ高級不飽和脂肪
酸エステルを含有してなる、点眼用組成物を提供するも
のである。この発明の成分(イ)において、13,14
−ジヒドロ−15−ケト−20−低級アルキルPG類(
以下、この発明の成分(イ)の酸と略記)は、天然のP
Gにおいて、13−14位の2重結合の代りに単結合を
有し、15位のヒドロキシ基の代りにケト基を有し、2
0位に低級アルキル基が結合した化合物およびその誘導
体である。ここで、低級アルキル基は、炭素原子数1−
6のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等を含むが、
炭素原子数2−4のものが好ましく、エチルが最も好ま
しい。 この発明の成分(イ)の酸の命名に際しては式(A)に
示したプロスタン酸の番号を用いる。
である。この発明の成分(イ)の酸では炭素数がこれよ
りも増加しているが、番号は同様につける。即ち、基本
骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸を1とし5員環
に向って順に2〜7までをα鎖上の炭素に、8〜12ま
でを5員環の炭素に、13〜20までをω鎖上に付して
いるが、炭素数がα鎖上で減少する場合、2位から順次
番号を抹消し、α鎖上で増加する場合2位にカルボキシ
ル基(1位)に代わる置換基がついたものとして命名す
る。同様に、炭素数がω鎖上で増加する場合、21番目
以後の炭素原子は置換基として命名する。また、立体配
置に関しては、特にことわりのないかぎり、上記基本骨
格の有する立体配置に従うものとする。従って、ω鎖に
10個の炭素原子を有する13,14−ジヒドロ−15
−ケト−PG化合物を13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−20−エチル−PG類と命名する。
を示すが、この明細書において、特にことわらない限り
化合物は 上記の配置を有するものとする。PGD類、
PGE類またはPGF類とは、一般にプロスタン酸の9
位および/または11位に水酸基を持つ化合物を指すが
、この発明の13,14−ジヒドロ−15−ケト−20
−低級アルキルプロスタグランジン化合物は9位および
/または11位に他の基を有する化合物類まで拡張して
包含する。上記化合物類は9−デヒドロキシ−9−置換
あるいは11−デヒドロキシ−11−置換化合物類と称
する。前述のように、この明細書では、この発明の成分
(イ)の酸の命名はプロスタン酸骨格に基づいて行う。 これをIUPACに基づいて命名すると、例えば13,
14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチルPGE2は
(Z)−7−[(1R,2R,3R)−3−ヒドロキシ
−2−(3−オキソ−1−デシル)−5−オキソ−シク
ロペンチル]−ヘプタ−5−エン酸である。13,14
−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGF2αイ
ソプロピルエステルは(Z)−7−[(1R,2R,3
R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−(3−オキソ
−1−デシル)シクロペンチル]−ヘプタ−5−エン酸
であり、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メ
チル−PGF2αメチルエステルは(Z)−7−[(1
R,2R,3R,5S)−3,5−ジヒドロキシ−2−
(3−オキソ−1−ノニル)−シクロペンチル]−ヘプ
タ−5−エン酸である。この発明の成分(イ)の酸は1
3−14位が飽和し、15位に水酸基の代わりにオキソ
基を有し、20位に低級アルキル基を有する限り、あら
ゆるPGの誘導体であり得、これらは2重結合(PGタ
イプ1化合物類)をもたないか、5位と6位の間に1つ
の2重結合(PGタイプ2化合物)、または5位と6位
および17位と18位の間に2つの2重結合(PGタイ
プ3化合物)を有し得る。
、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−低級アル
キル−PGA1、13,14−ジヒドロ−15−ケト−
20−低級アルキル−PGA2、13,14−ジヒドロ
−15−ケト−20−低級アルキル−PGA3、13,
14−ジヒドロ−15−ケト−20−低級アルキル−P
GB1、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−低
級アルキル−PGB2、13,14−ジヒドロ−15−
ケト−20−低級アルキル−PGB3、13,14−ジ
ヒドロ−15−ケト−20−低級アルキル−PGC1、
13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−低級アルキ
ル−PGC2、13,14−ジヒドロ−15−ケト−2
0−低級アルキル−PGC3、13,14−ジヒドロ−
15−ケト−20−低級アルキル−PGD1、13,1
4−ジヒドロ−15−ケト−20−低級アルキル−PG
D2、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−低級
アルキル−PGD3、13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−20−低級アルキル−PGE1、13,14−ジヒ
ドロ−15−ケト−20−低級アルキル−PGE2、1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−20−低級アルキル
−PGE3、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20
−低級アルキル−PGF1、13,14−ジヒドロ−1
5−ケト−20−低級アルキル−PGF2、13,14
−ジヒドロ−15−ケト−20−低級アルキル−PGF
3等およびそれらの置換体または誘導体である。
おいて、2−3位の炭素結合として2重結合または5−
6位の炭素結合として3重結合を有する化合物、3位、
5位、6位、16位、17位、19位および/または2
0位の炭素に置換基を有する化合物、9位および/また
は11位のヒドロキシ基の代りに低級アルキル基または
ヒドロキシ(低級)アルキル基を有する化合物等である
。 この発明において3位、17位および/または19位の
炭素原子に結合し得る置換基としては、例えば炭素数1
〜4のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基
があげられる。16位の炭素原子に結合し得る置換基と
しては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル
基、ヒドロキシ基、塩素、ふっ素などのハロゲン原子、
トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基が
あげられる。17位の炭素原子の置換基としては、塩素
、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。20位の炭素原子
に結合し得る低級アルキル以外の置換基としては、C1
−4アルコキシのような低級アルコキシ基、C1−4ア
ルコキシ−C1−4アルキルのような低級アルコキシア
ルキルを含む。5位の炭素原子の置換基としては、塩素
、ふっ素などのハロゲンを含む。6位の炭素原子の置換
基としては、カルボニル基を形成するオキソ基を含む。 9位および/または11位の炭素原子にヒドロキシ基、
低級アルキルまたは低級(ヒドロキシ)アルキル置換基
を有する場合のこれらの基の立体配置はα,βまたはそ
れらの混合物であってもかまわない。
級アルキル、ヒドロキシ(低級)アルキルまたはオキソ
(但し、XおよびYの基のうち少なくとも1つは、水素
以外の基であり、5員環は少なくとも1つの2重結合を
有していてもよい)、AはCOOH、その塩類またはエ
ステル、R1は非置換またはハロ、オキソまたはアリー
ルで置換された、二価の飽和または不飽和、低〜中級脂
肪族炭化水素残基、R2は非置換またはオキソ、ヒドロ
キシ、ハロ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ
、シクロ(低級)アルキル、アリールまたはアリールオ
キシで置換された、飽和または不飽和で直鎖部分の炭素
原子数が6以上の中級脂肪族炭化水素残基]を有する。 上式中、R1およびR2における「不飽和]の語は、主
鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも1
つまたはそれ以上の2重結合および/または3重結合を
孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の
命名法に従って、連続する2つの位置間の不飽和は若い
方の位置番号を表示することにより示し、連続しない2
つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して示す。 好ましい不飽和は、2位の2重結合および5位の2重結
合または3重結合である。
脂肪族炭化水素」の語は、炭素数1〜14または6〜1
4の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数1〜3の
ものが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好ましく
はR1の場合炭素数2〜8の炭化水素であり、R2の場
合炭素数6〜9の炭化水素である。「ハロゲン」の語は
、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。「低級
」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数1〜6を
有する基を包含するものである。「低級アルキル」の語
は、炭素原子数1〜6の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水
素基を包含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル
およびヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低
級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−O−フ
ェニルを意味する。「ヒドロキシ(低級)アルキル」の
語は、少なくとも1つのヒドロキシ基で置換された上記
のようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、
1−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシエチルおよび1
−メチル−1−ヒドロキシエチルである。「低級アルカ
ノイルオキシ」の語は、式RCO−O−(ここで、RC
O−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるア
シル、例えばアセチル)で示される基を意味する。「シ
クロ低級アルキル」の語は、上記のような低級アルキル
基が閉環して生ずる基を意味する。
い芳香性炭素環または複素環基(好ましくは単環性の基
)を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルおよび
チエニルを含む。置換基としては、ハロゲン、ハロゲン
置換低級アルキル基(ここで、ハロゲン原子および低級
アルキル基は前記の意味)が含まれる。「アリールオキ
シ」の語は、式ArO−(ここで、Arは上記のような
アリール基)で示される基を意味する。Aで示されるカ
ルボキシル基の塩類としては、医薬上許容される塩が適
当である。適当な「医薬上許容される塩」としては、慣
用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアル
カリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩等)、アルカリ
土類金属塩(カルシウム塩、マグネシウム塩等)、アン
モニウム塩、有機塩基との塩、例えばアミン塩(例えば
メチルアミン、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミ
ン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジア
ミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、トリス(ヒドロキシメチルア
ミノ)エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩
、リジン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等)、塩基性
アミノ酸塩(例えばアルギニン塩、リジン塩等)テトラ
アルキルアンモニウム塩等があげられる。これらの塩類
は、例えば対応する酸および塩基から常套の中和反応に
よってまたは塩交換によって製造し得る。
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル
、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチルエ
ステル、ペンチルエステル、1−シクロプロピルエチル
エステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、
アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニル
エステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエス
テル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ(
低級)アルキルエステル、メトキシメチルエステル、1
−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ(低級)
アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えば
フェニルエステル、トリルエステル、t−ブチルフェニ
ルエステル、サリチルエステル、3,4−ジメトキシフ
ェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所
望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステ
ル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のア
リール(低級)アルキルエステルがあげられる。これら
のエステルは、例えば対応する酸およびアルコールから
常套のエステル化反応によってまたはエステル交換によ
って製造し得る。好ましいA基の例は、−COOH、−
COOCH3、−COOCH2CH3、−COOCH(
CH3)である。上記式(I)中、環、αおよび/また
はω鎖の配置は、天然のプロスタグランジン類の配置と
同様かまたは異なっていてもよい。しかしながら、この
発明は、天然の配置を有する化合物および非天然の配置
を有する化合物の混合物も包含する。
,14−ジヒドロ−15−ケト−20−低級アルキルP
GA〜F類および△2−誘導体、3R,S−メチル誘導
体、6−ケト誘導体、5R,S−フルオロ誘導体、5,
5−ジフルオロ誘導体、16R,S−メチル誘導体、1
6,16−ジメチル誘導体、16R,S−フルオロ誘導
体、16,16−ジフルオロ誘導体、17S−メチル誘
導体、17R,S−フルオロ誘導体、17,17−ジフ
ルオロ誘導体、および19−メチル誘導体である。この
発明の成分(イ)の酸のうち、13,14−ジヒドロ−
15−ケト−20−低級アルキルPGにおいて、11位
のヒドロキシと15位のケト間のヘミアセタール形成に
より、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。 このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在
比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し
、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在すること
もあるが、この発明においてはこれら両者を含むものと
し、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト
型の構造式または命名法によって化合物を表わすことが
あるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型
の化合物を排除しようとするものではない。この発明に
おいては、個々の互変異性体、その混合物または光学異
性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の
異性体も、同じ目的に使用することが可能である。この
発明の成分(イ)のあるものは、特開平2−108号に
記載の方法によって製造し得る。また一般に、これらの
化合物は、上記と同様の方法または環部分に関する既知
合成法を加味した方法によって製造し得る。
造法としては、市販の(−)コーリーラクトンを出発原
料とし、これをコリンズ酸化してアルデヒドを得、これ
にジメチル(2−オキソアルキル)ホスホネートアニオ
ンを反応させて、α,β−不飽和ケトンを得、これを還
元してケトンを得、該ケトンのカルボニル基をジオール
と反応させてケタールとして保護し、次いで脱 p−フ
ェニルベンゾイル化によってアルコールを得、この新た
に生じた水酸基をジヒドロピランで保護し、テトラヒド
ロピラニルエーテルとする。これによって、ω鎖が13
,14−ジヒドロ−15−ケトアルキル基であるPG類
の前駆体を得る。上記テトラピラニルエーテルを原料と
して
テルをジイソブチルアルミニウムヒドリドなどを用いて
還元しラクトールを得、これに(4−カルボキシブチル
)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリドを
反応させ、次いでエステル化した後、5−6位の二重結
合と9位の水酸基とをNBSまたはヨウ素を用いて環化
して、ハロゲン化物を得、これをDBU等を用いて脱ハ
ロゲン化して、6−ケト体を得、ジョーンズ酸化後、保
護基を外すことによって得ることができる。
を還元してラクトールを得、これに(4−カルボキシブ
チル)トリフェニルホスホニウムブロミドから得たイリ
ドを反応させてカルボン酸を得、次いでエステル化した
後、ジョーンズ酸化し、次いで保護基を外すことにより
得ることができる。上記テトラヒドロピラニルエーテル
を原料として、
の二重結合を接触還元し、次いで、保護基を外すことに
より得ることができる。5、6および7位の炭化水素鎖
ようなモノアルキル銅錯体あるいはジアルキル銅錯体
化8】 を4R−t−ブチルジメチルシリルオキシ−2−シクロ
ペンテン−1−オンに1,4−付加して生じる銅エノレ
ートを6−カルボアルコキシ−1−ヨード−2−ヘキシ
ンあるいはこれの誘導体で捕捉することにより合成し得
る。
PG類の製造法としては、11−トシレート体の9位の
水酸基をジョーンズ酸化して得られるPGAタイプ化合
物に、ジメチル銅錯体を作用させることにより、11−
デヒドロキシ−11−メチル−PGEタイプが得られる
。あるいはp−フェニルベンゾイル基を脱離後に得られ
るアルコールをトシレートとし、これをDBU処理して
得られる不飽和ラクトンをラクトールとし、ウイティヒ
反応を用いてα−鎖を導入後、得られるアルコール(9
位)を酸化してPGAタイプとし、これへジメチル銅錯
体を作用させることにより11−デヒドロキシ−11−
メチル−PGEタイプが得られる。これを例えば水素化
ホウ素ナトリウムで還元することにより11−デヒドロ
キシ−11−メチル−PGFタイプが合成しうる。 11位の水酸基の代わりにヒドロキシメチル基を有する
PG類は、上記で得られたPGAタイプに対してベンゾ
フェノンを増感剤として用い、メタノールを光付加する
ことにより11−デヒドロキシ−11−ヒドロキシメチ
ル−PGEタイプが合成できる。これを例えば水素化ホ
ウ素ナトリウムで還元することにより11−デヒドロキ
シ−11−ヒドロキシメチル−PGFタイプを合成しう
る。16−フルオロ−PG類は、α,β−不飽和ケトン
を得る際にジメチル(3−フルオロ−2−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよく、19−メチ
ル−PG類はジメチル(6−メチル−2−オキソアルキ
ル)ホスホネートアニオンを用いればよい。本発明にお
いて合成法は、これに限定されるものではなく、保護方
法、酸化還元法等は適宜適当な手段を採用すればよい。
キシエチレンソルビタンモノ高級不飽和脂肪酸エステル
は、通常15−25モル、好ましくは約20モルのエチ
レンオキシドを反応させたソルビタンのモノ高級不飽和
脂肪酸エステルであって、少量のジまたはトリエステル
を含有し得るものである。ここで、高級不飽和脂肪酸と
しては、炭素原子数10−24のものが含まれ、14−
20のものが好ましく、ミリストレイン酸、パルミトレ
イン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、リノール酸等が特
に好ましい。ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモ
ノオレイン酸エステルは、ポリソルベート80とも称さ
れ、ソルレート(Sorlate)、ツイーン80(T
ween 80)、モニタン(Monitan)、オロ
ソルブ(Olothorb)等の商標で市販されている
。この発明の成分(イ)は、眼圧低下作用を有し、天然
形のPG類が示す一過性の眼圧上昇作用を示さないので
、この発明の組成物は、眼圧の低下が望まれる種々の疾
患および症状、例えば緑内障、高眼圧症およびその他の
眼圧上昇による疾患の処置に使用される。ここにいう処
置には、疾患の予防、治療、症状の軽減、悪化防止、悪
化の緩和等のあらゆる管理を含む。また、この発明の組
成物は、成分(ロ)を含むことにより、成分(イ)の目
的とする効果が向上し、したがって用量を減少させるこ
とができ、または副作用が低下するという利点を有する
。この発明における成分(イ)と(ロ)の配合割合は、
特に限定されないが、通常1:1〜1:500の範囲内
にあり、1:3〜1:200が好ましく、1:5〜1:
100が特に好ましい。この発明の組成物中の成分(イ
)の配合量は、患者の状態、病気の重さ、治療目的、医
師の判断および組成物の投与総量により異なるが、通常
0.005〜2重量%の範囲内にあり、0.01〜1重
量%が好ましい。この発明の組成物中の成分(ロ)の配
合量は、例えば成分(イ)の濃度により異なるが、通常
0.005〜20重量%の範囲内にあり、0.01〜1
0重量%が好ましい。
ロ)以外に、点眼剤に慣用される種々の成分、例えば担
体および補助剤を含むことができる。この発明の組成物
は、溶液、乳液または懸濁液のような液体、またはゲル
、眼軟膏のような半固体の形をとることができる。水性
の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては蒸留水、生理食塩水
が含まれる。非水性の溶液剤、懸濁剤用希釈剤としては
、植物油、流動パラフィン、鉱物油、プロピレングリコ
ール、p−オクチルドデカノール等がある。また涙液と
等張にすることを目的として塩化ナトリウム、ほう酸、
クエン酸ナトリウム等の等張化剤、pHを例えば5.0
〜8.0程度に一定に保持することを目的としてほう酸
緩衝液、りん酸緩衝液等の緩衝剤を加えることができる
。 さらに、亜硫酸ナトリウム、プロピレングリコール等の
安定剤、エデト酸ナトリウム等のキレート剤、グリセリ
ン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポ
リマー等の増粘剤、メチルパラベン、プロピルパラベン
等の防腐剤を含んでいてもよい。これらは例えば細菌保
留フィルターを通す濾過、加熱滅菌等によって無菌化さ
れる。眼軟膏は、ワセリン、ゼレン50、プラスチベー
ス、マクロゴール等を基剤とし、親水性を高めることを
目的として界面活性剤を加えることができる。また、カ
ルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、カルボ
キシビニルポリマーなどのゼリー剤等を含んでいてもよ
い。さらに、この発明の組成物は、細菌感染の防止また
は治療のために、クロラムフェニコール、ペニシリン等
の抗生物質を含むことができる。
明の組成物の眼圧低下有効量を投与することからなる、
高眼圧・緑内障処置法を可能にするものである。以下、
製造例および試験例により、この発明の構成と効果を具
体的に説明する。
GA2イソプロピルエステル、13,14−ジヒドロ−
15−ケト−20−エチル−PGE2イソプロピルエス
テルおよび13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−
エチル−PGF2αイソプロピルエステルの合成(合成
チャートI参照): (1) 1S−2−オキサ−3−オキソ−6R−(3
−オキソ−1−トランス−デセニル)−7R−(4−フ
ェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ[3.3.
0]オクタン(3)の合成: 市販の(−)−コーリーラクトン(1)(7g)をジク
ロルメタン中コリンズ酸化し、アルデヒド(2)を得た
。これをジメチル(2−オキソノニル)ホスホネート(
4.97g)アニオンと反応させ、1S−2−オキサ−
3−オキソ−6R−(3,3−エチレンジオキシ−1−
トランス−デセニル)−7R−(4−フェニルベンゾイ
ルオキシ)−シス−ビシクロ[3.3.0]オクタン(
3)を得た。 (2) 1S−2−オキサ−3−オキソ−6R−(3
−オキソデシル)−7R−(4−フェニルベンゾイルオ
キシ)−シス−ビシクロ[3.3.0]オクタン(4)
の合成:不飽和ケトン(3)(7.80g)を酢酸エチ
ル(170ml)中、5%Pd/炭素および水素を用い
て還元した。常法処理により得られた生成物(4)を次
の反応に用いた。
−6R−(3,3−エチレンジオキシ−デシル)−7R
−(4−フェニルベンゾイルオキシ)−シス−ビシクロ
[3.3.0]オクタン(5)の合成: 飽和ケトン(4)を乾燥ベンゼン(150ml)中、エ
チレングリコールおよびp−トルエンスルホン酸(触媒
量)を用いてケタール(5)とした。 (4) 1S−2−オキサ−3−オキソ−6R−(3
,3−エチレンジオキシ−デシル)−7R−ヒドロキシ
−シス−ビシクロ[3.3.0]オクタン(6)の合成
:ケタール(5)を無水メタノール(150ml)に溶
解し、炭酸カリウム(2.73g)を加え、室温で終夜
撹拌した。酢酸を加え中和した後、減圧濃縮した。得ら
れた粗生成物を酢酸エチルで抽出し、希重曹水、食塩水
で洗浄後、乾燥した。常法処理により得られた粗生成物
をクロマトグラフィーし、アルコール(6)を得た。収
量: 3.31g。 (5) ラクトール(7)の合成: アルコール(6)(0.80g)を−78℃で乾燥トル
エン(8ml)中、DIBAL−Hで還元し、ラクトー
ル(7)を得た。 (6) 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレ
ンジオキシ−20−エチル−PGF2α(8)の合成:
(4−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウムブ
ロミド(3.65g)から調整したイリドにラクトール
(7)のDMSO溶液を加え、終夜撹拌し、カルボン酸
(8)を得た。 (7) 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレ
ンジオキシ−20−エチル−PGF2αイソプロピルエ
ステル(9)の合成: カルボン酸(8)をアセトニトリル中、DBUおよびヨ
ウ化イソプロピルを用いて、13,14−ジヒドロ−1
5,15−エチレンジオキシ−20−エチル−PGF2
αイソプロピルエステル(9)を得た。収量: 0.7
1g。
ケト−20−エチル−PGF2αイソプロピルエステル
(10)の合成: 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ
−20−エチル−PGF2αイソプロピルエステル(9
)(0.71g)を酢酸/THF/水(3/1/1)に
40℃に3時間保った。減圧濃縮して得られた粗生成物
をクロマトグラフィーし、13,14−ジヒドロ−15
−ケト−20−エチル−PGF2αイソプロピルエステ
ル(10)を得た。収量: 0.554g。 (9) 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−
エチル−PGA2イソプロピルエステル(12)の合成
:13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−
PGF2αイソプロピルエステル(10)(0.125
g)および塩化p−トルエンスルホニル(0.112g
)のピリジン溶液(5ml)を0℃に2日間保った。常
法処理によりトシレート(11)を得た。トシレート(
11)をアセトン(8ml)中、−25℃でジョーンズ
酸化した。常法処理後に得られた粗生成物をクロマトグ
ラフィーし、13,14−ジヒドロ−15−ケト−20
−エチル−PGA2 イソプロピルエステル(2)を得
た。収量:0.060g。 (10) 13,14−ジヒドロ−15,15−エチ
レンジオキシ−20−エチル−11−t−ブチルジメチ
ルシロキシ−PGF2αイソプロピルエステル(13)
の合成:13,14−ジヒドロ−15,15−エチレン
ジオキシ−20−エチル−PGF2αイソプロピルエス
テル(9)(3.051g)をN,N−ジメチルホルム
アミド(25ml)に溶解し、塩化t−ブチルジメチル
シリル(1.088g)、イミダゾール(0.49g)
を加え、室温で終夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得
られた粗生成物をクロマトグラフィーし、13,14−
ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ−20−エチ
ル−11−t−ブチルジメチルシロキシ−PGF2αイ
ソプロピルエステル(13)を得た。収量: 2.64
1g。
,15−エチレンジオキシ−20−エチル−11−t−
ブチルジメチルシロキシ−PGE2 イソプロピルエス
テル(14)の合成: 13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジオキシ
−20−エチル−11−t−ブチルジメチルシロキシ−
PGF2α イソプロピルエステル(13)(0.17
1g)を常法に従い、塩化メチレン中、室温でコリンズ
酸化(20当量)した。50分後、反応液に硫酸水素ナ
トリウム(1.15g)を加え濾過した。濾液を濃縮し
、得られた粗生成物をクロマトグラフィー(ヘキサン/
酢酸エチル10:1)した。13,14−ジヒドロ−1
5,15−エチレンジオキシ−20−エチル−11−t
−ブチルジメチルシロキシ−PGE2 イソプロピルエ
ステル(14)が得られた。収量: 0.153g(8
9%)。 (12) 13,14−ジヒドロ−15−ケト−20
−エチル−PGE2 イソプロピルエステル(15)の
合成:13,14−ジヒドロ−15,15−エチレンジ
オキシ−20−エチル−11−t−ブチルジメチルシロ
キシ−PGE2 イソプロピルエステル(14)(0.
089g)をアセトニトリルに溶解し、0℃でフッ化水
素酸の46%水溶液(1ml)を加え、室温で40分撹
拌した。反応液を常法に従い処理して、得られた粗生成
物をクロマトグラフィーし、13,14−ジヒドロ−1
5−ケト−20−エチル−PGE2 イソプロピルエス
テルを得た。収量: 0.063g(97%)。1HN
MR: δ0.86(3H,t,J=5Hz)、2.2
0(6H,d,J=6.5Hz)、1.05〜2.96
(29H,m)、4.01(1H,m)、4.95(1
H,hept,J=6.5Hz)、5.34(2H,m
)。Mass(EI): m/z 422(M+)、4
04(M+−H2O)、345(M+−H2O−i−C
3H7O)。
4−9匹)を固定し、0.4%塩酸オキシブプロカイン
で点眼麻酔した。うさぎを固定してから0.5−1時間
後の眼圧を0時間の値とし、下記の処方例を各々50μ
l点眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定に
は、空圧圧平電子眼圧計(アルコン社製)を用いた。各
処方例における最大眼圧下降値(平均)を以下に示す。
ジヒドロキシ−2−{3−オキソデシル}シクロペンチ
ル]−ヘプタ−5−エン酸メチル(13,14−ジヒド
ロ−15−ケト−20−エチルPGF2αメチルエステ
ル、以下化合物Aと略記)
0.05g塩化ナトリウム
0.8g滅菌精製水
適量 全量を100mlとする。 処方例2 化合物A
0.05
gメチルセルロース
0.1g塩化ナ
トリウム
0.8g滅菌精製水
適量 全量を100m
lとする。 処方例3 化合物A
0.05
gグリセリン
2.6g
塩化ナトリウム
0.8g滅菌精
製水
適量 全量を1
00mlとする。
0.05
g2−フェニルエタノール
0.4g塩化ナトリウ
ム
0.8g滅菌精製水
適量 全量を100mlとす
る。 処方例5 化合物A
0.05
gポリソルベート80
0.4g塩化ナト
リウム
0.8g滅菌精製水
適量 全量を100ml
とする。
6匹)を固定し、0.4%塩酸オキシブプロカインで点
眼麻酔した。うさぎを固定してから0.5−1時間後の
眼圧を0時間の値とし、下記の処方例を各々50μl点
眼して経時的に眼圧を測定した。なお、眼圧測定には、
空圧圧平電子眼圧計(アルコン社製)を用いた。各処方
例における最大眼圧下降値(平均)を以下に示す。さら
に眼圧測定時に充血などの副作用についても観察し、別
表に示す判定基準に基づき副作用を点数評価した。各処
方例における最大副作用評点(平均)を以下に示す。
5−ジヒドロキシ−2−{3−オキソデシル}シクロペ
ンチル]−ヘプタ−5−エン酸イソプロピル(13,1
4−ジヒドロ−15−ケト−20−エチルPGF2αイ
ソプロピルエステル、以下、化合物Bと略記)
0.05g塩化ナト
リウム
0.8g滅菌精製水
適量 全量を100ml
とする。 処方例7 化合物B
0.05
gポリソルベート80
0.4g塩化ナト
リウム
0.8g滅菌精製水
適量 全量を100ml
とする。 処方例8 化合物B
0.05
gポリソルベート80
1.0g塩化ナト
リウム
0.8g滅菌精製水
適量 全量を100ml
とする。
0.05
gポリソルベート80
2.0g塩化ナト
リウム
0.8g滅菌精製水
適量 全量を100ml
とする。 処方例10 化合物B
0.05
gポリソルベート80
5.0g塩化ナト
リウム
0.8g滅菌精製水
適量 全量を100ml
とする。
)の評価基準 部位 眼反応
の程度
評点I.角膜 (A)混濁の程度(最も濃い領域
を判定する) 透明、混濁
なし
0 散在性およ
び慢性の混濁、虹彩は は
っきり認める
1 半
透明で容易に識別可能、虹彩は
やや不明瞭
2
乳濁、虹彩紋理認めず、瞳孔の大きさを
辛うじて認める
3
白濁、虹彩は認めない
4
(B)該当する角膜混濁部の面積
0〜1/4
1
1/4〜1/2
2
1/2〜3/4
3
3/4〜4/4
4II.
虹彩 (A)正常
0
正常以上のひだ、うっ血、腫
脹、角膜 周囲充血(いず
れか1つ、または組合せ)、
多少とも対光反応あり
1 対
光反応なし、出血、著しい組織破壊
(いずれか1つ)
2III.結膜
(A)発赤(眼瞼結膜および球結膜)
血管は正常
0
正常より明らかに血管は充血
1
び慢性、深紅色で個々の血管は
識別しにくい
2
び慢性の牛肉様の赤色
3 (
B)浮腫 腫脹なし
0 正常より幾分腫脹
(瞬膜を含む) 1
明らかな腫脹、眼瞼が少し外反
2
腫脹、眼瞼が半分閉じる
3
腫脹、眼瞼が半分以上閉じる
4 (C)分泌物 分泌物は認められない
0
正常より少し多い1
分泌物があり、眼瞼とそのすぐ近く
の 毛を濡らしている
2
分泌物があり、眼瞼と毛
の周囲のかなりの 部分を
濡らしている
3IV.閉眼 (A) (腫脹によるものではな
いと思われる 閉眼につい
て) 眼瞼が半分閉じる
0.
5 眼瞼が半分以上閉じる
1角膜
(I)=A×B×5 虹彩(II)=A×2 結膜(III)=(A+B+C)×2 閉眼(IV)=A×2 合計評点=I+II+III+IV 注)I〜IIIはドレーズ(Draize)法(195
9年)による。上記の結果から、この発明の成分(ロ)
の併用により、成分(イ)の効果が上昇し副作用が低下
することがわかった。
Claims (6)
- 【請求項1】 (イ)13,14−ジヒドロ−15−
ケト−20−低級アルキルプロスタグランジン類または
それらの塩類、またはそれらのエステル、および(ロ)
ポリオキシエチレンソルビタンモノ高級不飽和脂肪酸エ
ステルを含有してなる、点眼用組成物。 - 【請求項2】 成分(イ)が、13,14−ジヒドロ
−15−ケト−20−低級アルキルプロスタグランジン
A、B、C、D、EもしくはF類、またはそれらの塩類
、またはそれらのエステルである、請求項1記載の組成
物。 - 【請求項3】 成分(イ)が、13,14−ジヒドロ
−15−ケト−20−エチルプロスタグランジン類、ま
たはその塩類、またはその低級アルキルエステルである
、請求項1記載の組成物。 - 【請求項4】 成分(イ)が、13,14−ジヒドロ
−15−ケト−20−低級アルキルプロスタグランジン
F2α類、またはその塩類、またはその低級アルキルエ
ステルである、請求項1記載の組成物。 - 【請求項5】 成分(イ)が、13,14−ジヒドロ
−15−ケト−20−エチルプロスタグランジンF2α
類、またはその塩類、またはその低級アルキルエステル
である、請求項1記載の組成物。 - 【請求項6】 成分(ロ)が、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレイン酸エステルである、請求項1記載
の組成物。
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