JP2004521960A - 高眼圧症および緑内障の処置のための方法および組成物 - Google Patents

高眼圧症および緑内障の処置のための方法および組成物 Download PDF

Info

Publication number
JP2004521960A
JP2004521960A JP2003522543A JP2003522543A JP2004521960A JP 2004521960 A JP2004521960 A JP 2004521960A JP 2003522543 A JP2003522543 A JP 2003522543A JP 2003522543 A JP2003522543 A JP 2003522543A JP 2004521960 A JP2004521960 A JP 2004521960A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
keto
prostaglandin compound
dihydro
alkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2003522543A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2004521960A5 (ja
Inventor
上野　隆司
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sucampo GmbH
Original Assignee
Sucampo GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sucampo GmbH filed Critical Sucampo GmbH
Publication of JP2004521960A publication Critical patent/JP2004521960A/ja
Publication of JP2004521960A5 publication Critical patent/JP2004521960A5/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

処置を必要とする哺乳類対象の眼に１日１回ω鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効量投与することを含む高眼圧症および緑内障の処置方法を提供する。本方法によると、該化合物の単回投与により対象の眼圧が一日中効果的に低下する。

Description

【０００１】
（技術分野）
本発明は哺乳類対象の高眼圧症および緑内障の処置方法に関する。本発明はまた、処置に有用な組成物を提供する。
【０００２】
（背景技術）
プロスタグタンジン（類）（以下ＰＧ（類）と称する）は、ヒトまたはその他の哺乳類の組織および器官に含まれ、広範な生理活性を示す有機カルボン酸のクラスのメンバーである。天然にみられるＰＧ類（天然ＰＧ類）は一般に下記式（Ａ）に示されるプロスタン酸骨格を有する。
【化４】
Figure 2004521960
【０００３】
一方、天然ＰＧ類の合成アナログの中には、修飾された骨格を有するものもある。天然ＰＧ類は、五員環部分の構造によって、ＰＧＡ類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類され、さらに、炭素鎖部分の不飽和結合の数および位置によって以下の３つのタイプに分類される：
添字１：１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ
添字２：５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ
添字３：５，６−、１３，１４−、および１７，１８−トリ不飽和−１５−ＯＨ。
【０００４】
さらにＰＧＦ類は、９−位のヒドロキシル基の配置によって、αタイプ（ヒドロキシル基がα−配置である）およびβタイプ（ヒドロキシル基がβ−配置である）に分類される。
【０００５】
ＰＧＥ１、ＰＧＥ２およびＰＧＥ３は、血管拡張、血圧低下、胃液分泌減少、腸管運動促進、子宮収縮、利尿、気管支拡張および抗潰瘍活性を有することが知られている。ＰＧＦ１α、ＰＧＦ２αおよびＰＧＦ３αは、血圧上昇、血管収縮、腸管運動促進、子宮収縮、黄体萎縮および気管支収縮活性を有することが知られている。
【０００６】
ＰＧＦ２αは、ＰＧレセプターの一つであるＦＰレセプターに対して強い親和性を有し、そして眼圧降下効果を有する。しかし、ＰＧＦ２αまたはそのエステルの眼投与は、一過性の眼圧上昇を引き起こし、そして結膜および虹彩での強い充血、流涙、眼脂、まぶたの閉じなどの副作用を生ずることから、ＰＧＦ２αを臨床使用することはできない。
【０００７】
高眼圧症および緑内障の処置用医薬組成物として眼投与されている、「キサラタン（Ｘａｌａｔａｎ）（登録商標）」という点眼剤は、その活性成分として、１５−位にヒドロキシ基を有するＰＧ誘導体であるラタノプロスト、即ち、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール―ＰＧＦ２α―イソプロピルエステルを含有する。ＰＧＦ２αと同様にラタノプロストはＦＰレセプターに対して強い親和性を有し、１日１回の眼投与によって一日中眼圧を降下させることができる。
【０００８】
１５−ケト（即ち、１５−位にヒドロキシル基ではなくオキソ基を有する）−ＰＧ類および１３，１４−ジヒドロ（即ち、１３−位と１４−位の間が単結合である）−１５−ケト−ＰＧ類の一部には、天然ＰＧ類の代謝における酵素の作用によって自然に生じる物質がある。また、１５−ケト−ＰＧ化合物の一部には、眼圧降下効果を有し、高眼圧症および緑内障の処置に有効なものがあることも知られている（引用により本出願にそのすべての内容が含まれる、米国特許第５００１１５３号；５１５１４４４号；５１６６１７８号および５２１２２００号）。
【０００９】
１５−ケト−ＰＧ化合物はＦＰレセプターに対して実質的に親和性を有さないことが知られている。例えば、高眼圧症および緑内障の処置用の医薬組成物として眼投与されている、「レスキュラ（Ｒｅｓｃｕｌａ）（登録商標）」という点眼剤は、その活性成分として１５−位にケトを有する代謝型プロスタグランジンアナログであるイソプロピルウノプロストン、即ち、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−２０−エチル−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステルを含み、ＦＰレセプターやその他のＰＧレセプターに対して実質的に作用しない。一日中眼圧を降下させるためには、イソプロピルウノプロストンを少なくとも１日２回投与する必要がある。
【００１０】
このように、１５−位にケトを有する代謝型ＰＧアナログの単回投与により一日中眼圧を降下させる効果を提供することは難しいと考えられてきた。
【００１１】
一方、副作用の観点からは、本発明者はすでに、１５−位がケト体のＰＧ化合物を含むＦＰレセプターやその他のＰＧレセプターに対して実質的にまたは事実上親和性を有さない化合物が、虹彩への色素沈着を実質的に引き起こさず（米国特許出願公報第２００２００２２６４４号）、結膜の充血などの眼刺激を実質的に引き起こさない（米国仮特許出願第６０／３０８５８９号）ということを見出している。これらの引用文献の内容は、引用により本出願に含まれる。
【００１２】
しかし、１５−位にヒドロキシ基を有するラタノプロストを含有する点眼剤「キサラタン（登録商標）」は、ＦＰレセプターに対して強い親和性を有し、ＥＰレセプターなどのその他のＰＧレセプターに対しても親和性を有する。このため、虹彩への色素沈着、結膜充血のような眼刺激および結膜浮腫を含む、臨床投与用量における点眼剤「キサラタン（登録商標）」の問題のある副作用が報告されている（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ ２００１； １３１： ６３１−６３５， Ｓｕｒｖｅｙ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ １９９７； ４１： Ｓ１０５−Ｓ１１０，これら引用文献は引用により本出願にその内容が含まれる）。
【００１３】
それゆえ、高眼圧症および緑内障の処置において対象の眼圧を効果的に降下させることができ、実質的に副作用がないか、あるいは副作用が少ない、１日１回の投与で一日中眼圧を降下させておくことができる医薬組成物の開発が望まれている。
【００１４】
（発明の開示）
本発明者は１５−ケト−プロスタグランジン化合物の生物活性について鋭意検討した結果、ω鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１日１回の眼局所投与によって哺乳類対象において一日中眼圧を効果的に降下させることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１５】
したがって、本発明は処置を必要とする哺乳類対象の眼に、ω鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の有効量を１日１回投与することを含む、高眼圧症および緑内障の処置方法に関する。
【００１６】
本発明はまた、ω鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効量含有し、対象の眼に１日１回投与される哺乳類対象の高眼圧症および緑内障の処置用眼科用組成物にも関する。
【００１７】
本発明はさらに、哺乳類対象の高眼圧症および緑内障の治療用眼科用組成物の製造のための、ω鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の使用にも関し、該組成物は対象の眼に１日１回投与される。
【００１８】
本発明において、「１５−ケト−プロスタグランジン化合物」（以後「１５−ケト−ＰＧ化合物」と称する）は、五員環の配置、二重結合の数、置換基の有無、あるいはα鎖またはω鎖におけるその他の修飾にかかわりなく、プロスタン酸骨格の１５−位においてヒドロキシ基の代わりにオキソ基を有する化合物のあらゆる誘導体またはアナログ（置換された誘導体を含む）を含むものであってよい。
【００１９】
本出願において用いる１５−ケト−ＰＧ化合物の命名法は、上記式（Ａ）に表されたプロスタン酸の番号付けシステムに基づく。
【００２０】
本発明において用いられる好適な化合物は下記式（Ｉ）で表される：
【化５】
Figure 2004521960
［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は１または複数の二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和２価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素残基における１または複数の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄原子によって置換されていてもよい；そして、
Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された、飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基］。
【００２１】
（発明の好適な態様）
上述の化合物の中で特に好ましい化合物の群を下記式（ＩＩ）によって示す：
【化６】
Figure 2004521960
［式中、ＬおよびＭは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は１または複数の二重結合を有していてもよい）；
Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−；
Ｘ１およびＸ２は、水素、低級アルキルまたはハロゲン；
Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和２価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素残基における１または複数の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄原子によって置換されていてもよい；
Ｒ２は、単結合または低級アルキレン；そして、
Ｒ３は、シクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基］。
【００２２】
上記式中、Ｒ１およびＲａの定義における「不飽和」の語は、主鎖および／または側鎖の炭素原子間の結合として、１つまたはそれ以上の二重結合および／または三重結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和結合は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続しない２つの位置間の不飽和結合は両方の位置番号を表示して示す。
【００２３】
「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素原子数１〜１４の直鎖または分枝鎖（ただし、側鎖は炭素原子数１〜３のものが好ましい）を有する炭化水素基を意味し、好ましくはＲ１の場合炭素原子数１〜１０、特に６〜１０、Ｒａの場合炭素原子数１〜１０、特に１〜８の炭化水素基である。
【００２４】
「ハロゲン原子」の語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。
【００２５】
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜６を有する基を包含するものである。
【００２６】
「低級アルキル」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝状の飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを含む。
【００２７】
「低級アルコキシ」の語は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００２８】
「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のような低級アルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−１−ヒドロキシエチルである。
【００２９】
「低級アルカノイルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記のような低級アルキル基が酸化されて生じるアシル基、例えばアセチル）で示される基を意味する。
【００３０】
「シクロ（低級）アルキル」の語は、炭素原子３個以上を含む上記のような低級アルキル基が閉環して生ずる環状基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含む。
【００３１】
「シクロ（低級）アルキルオキシ」の語は、シクロ（低級）アルキルが上述と同意義であるシクロ（低級）アルキル−Ｏ−基を意味する。
【００３２】
「アリール」の語は、非置換または置換の芳香性炭化水素環基を包含し、（好ましくは単環式基の）、例えばフェニル、トリル、キシリルが例示される。置換基としては、ハロゲン原子、ハロ（低級）アルキル（ここで、ハロゲン原子および低級アルキルは前記の意味）が含まれる。
【００３３】
「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒは上記のようなアリール）で示される基を意味する。
【００３４】
「複素環基」の語としては、置換されていてもよい炭素原子および、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１種または２種のヘテロ原子を１〜４個、好ましくは１〜３個含む、５〜１４員環、好ましくは５〜１０員環の、単環式〜３環式、好ましくは単環式の複素環基が含まれる。複素環基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、フラザニル基、ピラニル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジル基、ピラジニル基、２−ピロリニル基、ピロリジニル基、２−イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、２−ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、インドリル基、ベンゾチエニル基、キノリル基、イソキノリル基、プリニル基、キナゾリニル基、カルバゾリル基、アクリジニル基、フェナントリジニル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズイミダゾリニル基、ベンゾチアゾリル基、フェノチアジニル基などが例示される。置換基としてはハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲンおよび低級アルキル基は前記の意味）が例示される。
【００３５】
「複素環オキシ基」の語は、式ＨｃＯ−（ここでＨｃは上記のような複素環基）で示される基を意味する。
【００３６】
Ａの「官能性誘導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）、エーテル、エステルおよびアミド類を含む。
【００３７】
適当な「医薬上許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩；または有機塩基との塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−モノエタノールアミン塩、プロカイン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン塩、リジン塩等）、テトラアルキルアンモニウム塩等が挙げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩基から常套の反応によってまたは塩交換によって製造し得る。
【００３８】
エーテルの例としてはアルキルエーテル、例えば、メチルエーテル、エチルエーテル、プロピルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、ｔ−ブチルエーテル、ペンチルエーテル、１−シクロプロピルエチルエーテル等の低級アルキルエーテル、オクチルエーテル、ジエチルヘキシルエーテル、ラウリルエーテル、セチルエーテル等の中級または高級アルキルエーテル、オレイルエーテル、リノレニルエーテル等の不飽和エーテル、ビニルエーテル、アリルエーテル等の低級アルケニルエーテル、エチニルエーテル、プロピニルエーテル等の低級アルキニルエーテル、ヒドロキシエチルエーテル、ヒドロキシイソプロピルエーテルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエーテル、メトキシメチルエーテル、１−メトキシエチルエーテル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエーテル、および例えばフェニルエーテル、トシルエーテル、ｔ−ブチルフェニルエーテル、サリチルエーテル、３，４−ジメトキシフェニルエーテル、ベンズアミドフェニルエーテル等の所望により置換されたアリールエーテル、ベンジルエーテル、トリチルエーテル、ベンズヒドリルエーテル等のアリール（低級）アルキルエーテルが挙げられる。
【００３９】
エステルとしては、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエチルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニルエステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキシ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例えばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブチルフェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等のアリール（低級）アルキルエステルが挙げられる。
【００４０】
Ａのアミドは、式−ＣＯＮＲ’Ｒ”（式中、Ｒ’およびＲ”はそれぞれ水素原子、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルおよび低級アルキニル）で示される基であり、例えばメチルアミド、エチルアミド、ジメチルアミド、ジエチルアミド等の低級アルキルアミド、アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等が挙げられる。
【００４１】
好ましいＬおよびＭの例は、いわゆるＰＧＦタイプと称される５員環構造を有するヒドロキシを含む。
【００４２】
好ましいＡは、−ＣＯＯＨ、その医薬上許容し得る塩、エステルまたはアミドである。
【００４３】
好ましいＢは、いわゆる１３，１４−ジヒドロタイプの構造を提供する−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００４４】
好ましいＸ１およびＸ２の例は、少なくともそれらの１つがハロゲンであり、より好ましくはそれらの両方がハロゲンであり、特にいわゆる１６，１６−ジフルオロタイプの構造を提供するフッ素が好ましい。
【００４５】
好ましいＲ１は、炭素原子数１〜１０であり、特に好ましくは炭素原子数６〜１０の炭化水素残基である。１または複数の炭素原子、好ましくはＲ１の１つの炭素原子は酸素、窒素または硫黄原子で置換されていてもよい。
【００４６】
Ｒ１の具体例としては、例えば、次のものが挙げられる。
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、
−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、
−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−
。
【００４７】
好ましいＲａは、その末端が、アリールまたはアリールオキシ基で置換された、１−１０炭素原子、より好ましくは１−８炭素原子を有する炭化水素残基である。
【００４８】
上記式（Ｉ）および（ＩＩ）における環、および、α−および／またはω−鎖の配置は、天然ＰＧ類の配置と同じであっても異なっていてもよい。しかしながら、この発明は、天然タイプの配置を有する化合物および非天然タイプの配置を有する化合物の混合物も包含する。
【００４９】
本発明において用いる化合物の典型的な例は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジンＦ化合物、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８−フェニル−１９，２０−ジノール−プロスタグランジン化合物、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェノキシ−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物およびそれらの誘導体またはアナログである。
【００５０】
本発明の１５−ケト−ＰＧ化合物は、１１位のヒドロキシと１５位のオキソ間のへミアセタール形成により、ケト−ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。
【００５１】
このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在比率は該分子の他の部分の構造または置換基の種類により変動し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在することもあるが、この発明において用いられる１５−ケト−ＰＧ化合物はこれら両者を含むものとする。このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト型の構造式または命名法によって化合物を表わすことがあるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型の化合物を排除しようとするものではない。
【００５２】
この発明においては、個々の互変異性体、その混合物、または光学異性体、その混合物、ラセミ混合物、その他の立体異性体等の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。
【００５３】
本発明において用いられる化合物の一部は米国特許第５０７３５６９号、５１６６１７４号、５２２１７６３号、５２１２３２４号、５７３９１６１号、および６２４２４８５号（これらの引用文献は引用により本出願にその内容が含まれる）に開示された方法によって製造し得る。
【００５４】
「処置」の語は、病状の予防、治療、症状の軽減、症状の減退、症状の進行の阻止などのあらゆる制御手段を含む。
【００５５】
「そのような処置を必要とする対象」の語は、眼圧の降下が望まれる、例えば、緑内障および高眼圧症などの疾患をわずらう対象、または、上記のような疾患を患いやすい対象を意味する。対象はヒトを含むいかなる哺乳類対象であってもよい。
【００５６】
本発明によると、上記の１５−ケト−ＰＧ化合物は眼科用組成物として処方され、哺乳類対象に１日１回眼局所投与される。本発明の眼科用組成物は点眼剤および眼軟膏などの眼科分野において用いられる眼局所投与用のいかなる形態であってもよい。眼科用組成物は、当該技術分野でよく知られている方法で調製すればよい。
【００５７】
点眼剤は活性成分を無菌の水溶液、例えば食塩水、緩衝液等に溶解させることによって調製し得る。点眼組成物は、用時溶解用の活性成分を含有する混合粉末組成物であってもよい。
【００５８】
ＥＰ−Ａ−０４０６７９１号に記載されているもののような点眼剤が本発明に用いるのに好ましい（引用文献はその内容が引用により本出願に含まれる）。所望であれば、従来からの点眼剤に通常用いられていた添加剤を加えてもよい。そのような添加剤には等張化剤（例えば塩化ナトリウム）、緩衝剤（例えばホウ酸、リン酸１水素ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム）、保存剤（例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール）、増粘剤（例えばラクトース、マンニトール、マルトースなどの糖類；ヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウムなどのヒアルロン酸またはその塩；コンドロイチン硫酸などのムコ多糖；ポリアクリル酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、架橋されたポリアクリル酸）が含まれる。
【００５９】
点眼剤は保存剤を含まない無菌のユニット・ドーズ・タイプ点眼剤として調剤してもよい。
【００６０】
眼軟膏も当該技術分野で従来から知られている方法で調製することができる。例えば、活性成分を無菌条件下で既知の眼軟膏に従来から用いられている基剤成分と混合することによって調製できる。眼軟膏用基剤成分の例には、ワセリン、ゼレン５０、プラスチベース（Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ）およびマクロゴール（ｍａｃｒｏｇｏｌ）が含まれるがそれらに限定されるわけではない。さらに、親水性を増加させるために界面活性剤を組成物に添加してもよい。眼軟膏はまた、所望であれば保存剤などの上記の添加剤を含んでいてもよい。
【００６１】
本発明において用いられる活性成分の投与量は、対象の性別、年齢、体重、処置すべき症状、望まれる処置効果、投与方法、処置期間などによって変動する。典型的には、０．０００１％−１０％の活性成分を含有する点眼剤組成物を１日１回点眼する。眼軟膏組成物を用いる場合、０．０００１％−１０％の活性成分を含有する組成物を１日１回投与する。
【００６２】
本発明の眼科用組成物は、単一の活性成分を含んでいてもよいし、２またはそれ以上の活性成分を組み合わせて含んでいてもよい。複数の活性成分の組み合わせにおいて、それぞれの含量はそれらの処置効果および安全性を考慮して好適なように増加または減少させるとよい。
【００６３】
さらに、本発明の組成物は本発明の目的に反しない限り、その他の医薬上活性な成分を含んでいてもよい。
【００６４】
本発明によると、本発明の眼科用組成物の１日１回の投与により、一日中眼圧を降下させておくことができる。さらに、本発明者らによって既に見出されているように、上記の１５−ケト−プロスタグランジン化合物は、虹彩への色素沈着や結膜充血などの眼刺激を実質的に引き起こさない。
【００６５】
本発明を以下の実施例に言及してさらに詳細に記載するが、これらは本発明を限定する意図のものではない。
【００６６】
実施例１
１）試験方法
雄性カニクイザル（８匹のサル、体重３．０−４．５ｋｇ）を用いた。サルの右眼に３０μＬ／眼の０．００５％１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル点眼剤、０．００５％１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（ラタノプロスト）点眼剤、または媒体を、少なくとも７日間間隔をあけて１回投与し、それぞれの動物の眼圧を測定した。
【００６７】
２）眼圧の測定
７．５−１０ｍｇ／ｋｇの塩酸ケタミン（ケタラール（登録商標）５０、三共（株））の筋内注射によって全身麻酔をかけて動物を座った位置で固定し、その眼表面を０．４％オキシブプロカイン塩酸塩（ベノキシール（登録商標）０．４％溶液、参天製薬（株））によって麻酔をかけた。その後、眼圧をニューマトノメーター（ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒ）（Ｍｏｄｅｌ ３０ Ｃｌａｓｓｉｃ， Ｍｅｎｔｏｒ Ｏ ＆ Ｏ， Ｉｎｃ）を用いて測定した。試験物質の投与前（０時間）および投与２、４、８、１２および２４時間後に眼圧を測定した。
【００６８】
３）統計分析
各試験群から得た時間０からの眼圧変化（△眼圧）を、各測定時において媒体−投与対照群において得た眼圧変化と比較した。統計分析をダンネット多重比較試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｔｅｓｔ）によって行った。危険率５％未満を統計的に有意であると評価した。
【００６９】
４）結果
結果を図１に示す。０．００５％１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル点眼剤の単回投与により、投与後４、８および１２時間後の眼圧がそれぞれ、２．３±０．４、２．１±０．４および２．４±０．５ｍｍＨｇ、有意に降下した。
【００７０】
測定のいずれの時点においても１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステルの群と１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル（ラタノプロスト）の群とで△眼圧の間に有意差はなかった。したがって、これら２つの物質は効果の強度および持続時間の点では同様の眼圧降下効果を示した。
【００７１】
この結果は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステルは単回投与によって、眼圧を降下させることができ、そして降下した眼圧を一日中維持することができるということを示す。
【００７２】
実施例２
１）試験方法
雄性カニクイザル（８匹のサル、体重３．０−４．５ｋｇ）を用いた。サルの右眼に３０μＬ／眼の０．００５％１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８−フェニル−１９，２０−ジノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル点眼剤、または、０．００５％１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェノキシ−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル点眼剤を投与し、左眼に３０μＬ／眼の生理食塩水を投与した。動物の眼圧を測定した。
【００７３】
２）眼圧の測定
７．５−１０ｍｇ／ｋｇの塩酸ケタミン（ケタラール（登録商標）５０、三共（株））の筋内注射によって全身麻酔をかけて動物を座った位置で固定し、その眼表面を０．４％オキシブプロカイン塩酸塩（ベノキシール（登録商標）０．４％溶液、参天製薬（株））によって麻酔をかけた。その後、眼圧をニューマトノメーター（ｐｎｅｕｍａｔｏｎｏｍｅｔｅｒ）（Ｍｏｄｅｌ ３０ Ｃｌａｓｓｉｃ， Ｍｅｎｔｏｒ Ｏ ＆ Ｏ， Ｉｎｃ）を用いて測定した。試験物質の投与前（０時間）および投与２、４、８、１２および２４時間後に眼圧を測定した。
【００７４】
３）結果
各測定時において各試験眼（左眼）から得た時間０からの眼圧変化（△眼圧）を、媒体投与眼（対照群）において得た眼圧変化と比較した。結果を図２および図３に示す。
【００７５】
これらの結果は、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８−フェニル−１９，２０−ジノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステルおよび１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェノキシ−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステルの両方が、単回投与によって眼圧を降下させることができ、そして降下した眼圧を一日中維持することができるということを示す。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、０．００５％１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル点眼剤と、０．００５％１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル点眼剤の局所投与の、正常サルの眼圧に対する効果を示す：時間０からの眼圧変化（△眼圧）が示される。対照と比較して、＊＊ｐ＜０．０１、＊ｐ＜０．０５（ダンネット試験（Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ ｔｅｓｔ））。
【図２】図２は、０．００５％１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８−フェニル−１９，２０−ジノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル点眼剤の局所投与の、正常サルの眼圧に対する効果を示す：時間０からの眼圧変化（△眼圧）が示される。
【図３】図３は、０．００５％１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェノキシ−１８，１９，２０−トリノール−ＰＧＦ２α−イソプロピルエステル点眼剤の局所投与の、正常サルの眼圧に対する効果を示す：時間０からの眼圧変化（△眼圧）が示される。

Claims (18)

  1. 処置を必要とする哺乳類対象の眼に、ω鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の有効量を、１日１回投与することを含む、高眼圧症および緑内障の処置方法。
  2. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が下記式（Ｉ）によって表される化合物である請求項１に記載の方法：
    Figure 2004521960
    ［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は１または複数の二重結合を有していてもよい）；
    Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
    Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
    Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和２価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素残基における１または複数の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄原子によって置換されていてもよい；
    Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された、飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基］。
  3. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１に記載の方法。
  4. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項１に記載の方法。
  5. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８−フェニル−１９，２０−ジノール−プロスタグランジン化合物である、請求項１に記載の方法。
  6. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェノキシ−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項１に記載の方法。
  7. ω鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物を有効量含有し、対象の眼に１日１回投与される、哺乳類対象の高眼圧症および緑内障の処置用眼科用組成物。
  8. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が下記式（Ｉ）で表される化合物である、請求項７に記載の組成物：
    Figure 2004521960
    ［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は１または複数の二重結合を有していてもよい）；
    Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
    Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
    Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和２価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素残基における１または複数の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄原子によって置換されていてもよい；そして、
    Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された、飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基］。
  9. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項７に記載の組成物。
  10. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項７に記載の組成物。
  11. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８−フェニル−１９，２０−ジノール−プロスタグランジン化合物である、請求項７に記載の組成物。
  12. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェノキシ−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項７に記載の組成物。
  13. ω鎖末端に環構造を有する１５−ケト−プロスタグランジン化合物の、哺乳類対象の高眼圧症および緑内障の処置用眼科用組成物の製造のための使用であって、該組成物が対象の眼に１日１回投与されるものである使用。
  14. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が下記式（Ｉ）によって表される化合物である、請求項１３に記載の使用。
    Figure 2004521960
    ［式中、Ｌ、ＭおよびＮは、水素原子、ヒドロキシ、ハロゲン原子、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキルまたはオキソ（ここでＬおよびＭの少なくとも１つは水素以外の基であり、五員環は１または複数の二重結合を有していてもよい）；
    Ａは、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能性誘導体；
    Ｂは、−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−；
    Ｒ１は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和２価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素残基における１または複数の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄原子によって置換されていてもよい；そして、
    Ｒａは、末端がシクロ（低級）アルキル、シクロ（低級）アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環−オキシ基で置換された、飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素残基］。
  15. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−プロスタグランジン化合物である、請求項１３に記載の使用。
  16. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェニル−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項１３に記載の使用。
  17. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１８−フェニル−１９，２０−ジノール−プロスタグランジン化合物である、請求項１３に記載の使用。
  18. １５−ケト−プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−１５−ケト−１７−フェノキシ−１８，１９，２０−トリノール−プロスタグランジン化合物である、請求項１３に記載の使用。
JP2003522543A 2001-08-23 2002-08-22 高眼圧症および緑内障の処置のための方法および組成物 Withdrawn JP2004521960A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31411001P 2001-08-23 2001-08-23
PCT/JP2002/008446 WO2003018025A1 (en) 2001-08-23 2002-08-22 Method and composition for treatment of ocular hypertension and glaucoma

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2004521960A true JP2004521960A (ja) 2004-07-22
JP2004521960A5 JP2004521960A5 (ja) 2005-03-17

Family

ID=23218598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003522543A Withdrawn JP2004521960A (ja) 2001-08-23 2002-08-22 高眼圧症および緑内障の処置のための方法および組成物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20030060511A1 (ja)
EP (1) EP1420793A1 (ja)
JP (1) JP2004521960A (ja)
KR (1) KR20040029012A (ja)
CN (1) CN1575178A (ja)
AR (1) AR036276A1 (ja)
BR (1) BR0205932A (ja)
CA (1) CA2458230A1 (ja)
MX (1) MXPA04001604A (ja)
NO (1) NO20031779L (ja)
WO (1) WO2003018025A1 (ja)
ZA (1) ZA200302911B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012137987A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-11 Sucampo Ag Method for treating asthenopia

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005519978A (ja) * 2002-03-28 2005-07-07 スキャンポ・アーゲー 高眼圧症および緑内障の処置方法
US20040225014A1 (en) * 2003-02-14 2004-11-11 Sucampo Ag Method for treating ocular hypertension and glaucoma
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932389A (en) * 1974-12-11 1976-01-13 Pfizer Inc. 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-.omega.-pentanorprostaglandins
US5212200A (en) * 1987-09-18 1993-05-18 R-Tech Ueno, Ltd. Ocular hypotensive agents
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US6187813B1 (en) * 1990-04-10 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
WO1990002553A1 (en) * 1988-09-06 1990-03-22 Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5296504A (en) * 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5194429A (en) * 1988-10-01 1993-03-16 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Ocular hypotensive agents
EP0366279B1 (en) * 1988-10-01 1994-09-21 R-Tech Ueno Ltd. Ocular hypotensive agents
CA2039420C (en) * 1990-04-04 1996-12-10 Ryuji Ueno Treatment of cataract with 15-keto-prostaglandin compounds
DK0458588T3 (da) * 1990-05-22 1995-03-13 R Tech Ueno Ltd Behandling af okulær hypertension med en synergistisk kombination til okulær administration
CA2046069C (en) * 1990-07-10 2002-04-09 Ryuji Ueno Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds
AU687906B2 (en) * 1993-12-15 1998-03-05 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
TW420611B (en) * 1995-03-10 2001-02-01 R Tech Ueno Ltd Pharmaceutical composition containing prostanoic acid compounds for the treatment of optic nerve disorder
AU7680096A (en) * 1995-12-22 1997-07-17 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop
US6458836B1 (en) * 2000-03-16 2002-10-01 Sucampo, A.G. Treatment of ocular hypertension and glaucoma
US20020035148A1 (en) * 2000-07-20 2002-03-21 Ryuji Ueno Treatment of ocular hypertension

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012137987A1 (en) * 2011-04-07 2012-10-11 Sucampo Ag Method for treating asthenopia
US8889735B2 (en) 2011-04-07 2014-11-18 Sucampo Ag Method for treating asthenopia

Also Published As

Publication number Publication date
NO20031779D0 (no) 2003-04-22
ZA200302911B (en) 2003-10-14
WO2003018025A1 (en) 2003-03-06
CN1575178A (zh) 2005-02-02
EP1420793A1 (en) 2004-05-26
BR0205932A (pt) 2004-02-17
KR20040029012A (ko) 2004-04-03
AR036276A1 (es) 2004-08-25
NO20031779L (no) 2003-04-22
CA2458230A1 (en) 2003-03-06
MXPA04001604A (es) 2004-07-08
US20030060511A1 (en) 2003-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012197308A (ja) 眼科用組成物
JP2004504350A (ja) 高眼圧症および緑内障処置用組成物
EP1267882B1 (en) Prostaglandins for the treatment of eye disease caused by light irradiation like photoretinitis
US20050261373A1 (en) Prostaglandin compounds for the treatment of obesity
AU2001239551A1 (en) Apoptosis inhibiting composition comprising a 15-keto-prostaglandin or derivative thereof
US20050014837A1 (en) Method for treating ocular hypertension and glaucoma
US6458836B1 (en) Treatment of ocular hypertension and glaucoma
JP2004521960A (ja) 高眼圧症および緑内障の処置のための方法および組成物
WO2003011178A2 (en) Method for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US20040225014A1 (en) Method for treating ocular hypertension and glaucoma
US20040076678A1 (en) Opthalmic solution
US8580851B2 (en) Ophthalmic solution
US20030220396A1 (en) Method for treating ocular hypertension and glaucoma
AU2002326160A1 (en) Method and composition for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US20040254247A1 (en) Method and composition for treatnment of ocular hypertension and glaucoma
AU2002255346A1 (en) Method for treatingocular hypertension and glaucoma
AU2002355693A1 (en) Treatment of ocular hypertension and glaucoma

Legal Events

Date Code Title Description
A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20050628