KR20040029012A - 안내압항진 및 녹내장 치료용 방법 및 조성물 - Google Patents

안내압항진 및 녹내장 치료용 방법 및 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20040029012A
KR20040029012A KR10-2004-7002670A KR20047002670A KR20040029012A KR 20040029012 A KR20040029012 A KR 20040029012A KR 20047002670 A KR20047002670 A KR 20047002670A KR 20040029012 A KR20040029012 A KR 20040029012A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
keto
prostaglandin compound
dihydro
alkyl
composition
Prior art date
Application number
KR10-2004-7002670A
Other languages
English (en)
Inventor
우에노류지
Original Assignee
수캄포 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 수캄포 아게 filed Critical 수캄포 아게
Publication of KR20040029012A publication Critical patent/KR20040029012A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 치료를 요하는 포유동물 피험체의 눈에 일일 1 회 투여하는 것을 포함하는 안내압항진 및 녹내장의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법에 따르면, 상기 화합물의 단일 투여는 하루종일 피험체의 IOP 를 효과적으로 감소시킨다.

Description

안내압항진 및 녹내장 치료용 방법 및 조성물 {METHOD AND COMPOSITION FOR TREATMENT OF OCULAR HYPERTENSION AND GLAUCOMA}
프로스타글란딘 (이하, PG 라 함) 은 사람 또는 다른 포유동물의 조직이나 기관내에 함유되는 유기 카르복실산류의 일원이며, 광범위한 생리학적 활성을 나타낸다. 자연에서 발견되는 PG (1 차 PG) 는 일반적으로 하기 화학식 (A) 로 표시되는 프로스탄산 골격을 가진다:
한편, 1 차 PG 의 합성 유사체의 일부는 변형된 골격을 가진다. 1 차 PG 는 5-원 고리 부분의 구조에 따라서 PGA, PGB, PGC, PGD, PGE, PGF, PGG, PGH, PGI 및 PGJ 로 분류되며, 또한 탄소 사슬 부분에서 불포화 결합의 수 및 위치에 의해서 하기의 3 가지 유형으로 분류된다:
아래 첨자 1: 13,14-불포화-15-OH
아래 첨자 2: 5,6- 및 13,14-이불포화-15-OH
아래 첨자 3: 5,6-, 13,14-, 및 17,18-삼불포화-15-OH.
또한, PGF 는 9-위치에서 히드록실기의 배치에 따라서 α유형 (히드록실기가 α-배치를 가짐) 과 β유형 (히드록실기가 β-배치를 가짐) 으로 분류된다.
PGE1, PGE2및 PGE3은 혈관확장, 저혈압, 위 분비 감소, 장관 운동 증대, 자궁 수축, 이뇨, 기관지확장 및 항암 작용을 가지는 것으로 알려져 있다. PGF1α, PGF2α및 PGF3α는 고혈압, 혈관수축, 장관 운동 증대, 자궁 수축, 루테인체 위축 및 기관지수축 작용을 가지는 것으로 알려져 있다.
PGF2α는 PG 수용체의 하나인 FP 수용체와 강한 친화성을 가지며, 안내압 감소 효과를 가진다. 그러나, PGF2α또는 이의 에스테르의 눈 투여는 일시적인 IOP 증가를 일으킬 것이며, 결막 및 홍채에서의 강한 충혈, 유루 (流淚), 눈 점액, 눈꺼풀 봉합 등과 같은 부작용 때문에, PGF2α는 임상적으로 사용될 수 없다.
안내압항진 및 녹내장 치료용 약학 조성물로서 발매되는 "Xalatan" 점안액은 활성 성분으로서, 15-위치에서 히드록시기를 가지는 PG 유도체인 라타노프로스트 (latanoprost), 즉 13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르를 함유한다. PGF2α와 같이, 라타노프로스트는 FP 수용체와 강한 친화성을 가지며, 일일 1 회 눈 투여에 의해서 하루종일 IOP 를 감소시킬 수 있다.
일부의 15-케토(즉, 15-위치에서 히드록시기 대신 옥소기를 가짐)-PG 및 13,14-디히드로(즉, 13-위치와 14-위치 사이에 단일 결합)-15-케토-PG 는 1 차 PG 의 대사 동안에 효소의 작용에 의해서 자연 생성되는 물질이다. 또한, 몇몇 15-케토-PG 화합물은 IOP 감소 효과를 가지며, 안내압항진 및 녹내장의 치료에 효과적인 것으로 알려져 있다 (미국 특허 제 5,001,153 호, 제 5,151,444 호, 제 5,166,178 호 및 제 5,212,200 호, 이들 모두는 본원에서 참고로 인용된다).
15-케토-PG 화합물은 FP 수용체와 친화성을 실질적으로 갖지 않는 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 안내압항진 및 녹내장 치료용 약학 조성물로서 발매되는 "Rescula" 점안액은 활성 성분으로서, 15-위치에서 케토를 가지는 대사성 프로스타글란딘 유사체인 이소프로필 우노프로스톤 (unoprostone), 즉 13,14-디히드로-15-케토-20-에틸-PGF2α-이소프로필 에스테르를 함유하며, FP 수용체 및 다른 PG 수용체에 대한 효과를 실질적으로 갖지 못한다. IOP 를 하루종일 감소시키기 위해서는, 이소프로필 우노프로스톤을 일일 2 회 이상 투여하는 것이 필요하다.
이렇게, 15-위치에서 케토를 가지는 대사성 PG 유사체의 단일 투여에 의해서는, IOP 감소 효과를 하루종일 제공하는 것이 어려운 것으로 생각되었다.
한편, 부작용의 관점에서, 본 발명자는 15-위치에서 케토를 가지는 PG 화합물을 함유하는, FP 수용체 및 다른 PG 수용체와 친화성을 실질적으로 또는 실용적으로 갖지 않는 화합물이 홍채 색소침착을 실질적으로 유발하지 않으며 (미국 특허 출원 공고 번호 20020022644), 결막 충혈 등과 같은 안 과민상태를 실질적으로 야기하지 않는다는 (미국 임시 특허 출원 번호 60/308,589) 것을 이미 발견하였다.이들 인용 문헌은 본원에서 참고로 인용된다.
그러나, 15-위치에서 히드록시기를 가지는 라타노프로스트를 함유하는 "Xalatan" 점안액은 FP 수용체와 강한 친화성을 가지며, 또한 EP 수용체와 같은 다른 PG 수용체와도 친화성을 가진다. 이러한 이유로 인해, 결막 충혈 및 결막 부종과 같은 안 과민상태, 홍채 색소침착을 포함하는, 임상적으로 적용되는 투여량에서 "Xalatan" 점안액의 문제의 부작용이 보고되어 있다 (American Journal of Ophthalmology 2001;131:631-635, Survey of Ophthalmology 1997; 41:S105-S110, 이 인용 문헌은 본원에서 참고로 인용된다).
그러므로, 안내압항진 및 녹내장의 치료에서, 일일 1 회 투여에 의해, 부작용이 실질적으로 없거나 감소시키면서, 피험체의 IOP 를 효과적으로 감소시킬 수 있고, 하루동안 낮은 IOP 를 유지시킬 수 있는 약학 조성물을 개발하는 것이 요망된다.
본 발명은 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 치료에 유용한 조성물을 제공한다.
도 1 은 정상 원숭이에서 IOP 에 대한 0.005 % 의 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액 및 0.005 % 의 13,14-디히드로-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액의 국소 투여 효과를 보여준다: 시간 0 에서부터의 IOP 의 변화 (ΔIOP) 가 보여진다. 대조군과 비교해서**p < 0.01,*p < 0.05 (Dunnett's 시험).
도 2 는 정상 원숭이에서 IOP 에 대한 0.005 % 의 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액의 국소 투여 효과를 보여준다: 시간 0 에서부터의 IOP 의 변화 (ΔIOP) 가 보여진다.
도 3 은 정상 원숭이에서 IOP 에 대한 0.005 % 의 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액의 국소 투여 효과를 보여준다: 시간 0 에서부터의 IOP 의 변화 (ΔIOP) 가 보여진다.
본 발명자는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 생물학적 활성에 대해서 예의 연구를 하였으며, ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 일일 1 회 눈에 국소 투여함에 의해서 포유동물 피험체에서 IOP 를 하루동안 효과적으로 감소시킬 수 있다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 치료를 요하는 포유동물 피험체의 눈에 일일 1 회 투여하는 것을 포함하는 안내압항진 및 녹내장의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 포함하는, 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료용 안(眼) 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 피험체의 눈에 일일 1 회 투여된다.
본 발명은 또한 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료용 안 조성물을 제조하기 위한, ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 용도에 관한 것이며, 상기 조성물은 피험체의 눈에 일일 1 회 투여된다.
본 발명에서, "15-케토-프로스타글란딘 화합물" (이하, "15-케토-PG 화합물" 이라함) 은 5-원 고리의 배치, 이중 결합의 수, 치환기의 존재 또는 부재, 또는 α또는 ω사슬에서의 임의의 다른 변경에 상관없이, 프로스탄산 골격의 15-위치에서 히드록시기 대신 옥소기를 가지는 화합물의 임의의 유도체 또는 유사체 (치환된 유도체 포함) 를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 15-케토-PG 화합물의 명명은 상기 화학식 (A) 로 나타낸 프로스탄산의 번호매김 시스템에 기초한다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 화합물은 하기 화학식 (I) 로 표시된다:
[식중, L, M 및 N 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 상기 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;
B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;
R1은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소 잔기내의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있고;
Ra 는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 말단에서 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
상기 기재한 화합물중에서 특히 바람직한 화합물류는 하기 화학식 (II) 로 표시된다:
[식중, L 및 M 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 상기 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;
B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;
X1및 X2는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이며;
R1은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이고, 상기 지방족 탄화수소 잔기내의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있으며;
R2는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이고;
R3은 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기이다].
상기 화학식에서, R1및 Ra 에 대한 정의중 용어 "불포화" 는 주쇄 및/또는 측쇄의 탄소 원자들 사이에 단리, 분리 또는 연속해서 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 통상적인 명명법에 따르면, 2 개의 연속하는 위치 사이의 불포화 결합은 2 개의 위치중 낮은 수를 표시하여 나타내고, 2 개의 말단 위치 사이의 불포화 결합은 2 개의 위치 모두를 표시하여 나타낸다.
용어 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 R1의 탄소수가 1∼14 (측쇄의 경우, 탄소수 1∼3 이 바람직하다), 바람직하게는 1∼10, 특히 6∼10 이고, Ra 의탄소수가 1∼10, 특히 1∼8 인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "할로겐 원자" 는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
명세서 도처의 용어 "저급" 은 특별한 언급이 없는 한, 탄소수 1∼6 의 기를 포함하는 것을 의미한다.
용어 "저급 알킬" 은 탄소수 1∼6 의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 나타내며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "저급 알콕시" 는 저급 알킬-O- 의 기를 나타내며, 상기 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "히드록시(저급)알킬" 은 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸과 같은 하나 이상의 히드록시기로 치환되는 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬을 나타낸다.
용어 "저급 알카노일옥시" 는 화학식 RCO-O- (식중, RCO- 는 아세틸과 같은, 상기 정의한 바와 같은 저급 알킬기의 산화에 의해서 형성되는 아실기이다) 로 표시되는 기를 나타낸다.
용어 "시클로(저급)알킬" 은 상기에서 정의한 바와 같은 저급 알킬기의 고리화에 의해서 형성되는 시클릭기를 나타내며, 3 개 이상의 탄소 원자를 함유하고, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "시클로(저급)알킬옥시" 는 시클로(저급)알킬-O- 의 기를 나타내며, 상기 시클로(저급)알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "아릴" 은 비치환 또는 치환된 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게는, 모노시클릭기), 예를 들면 페닐, 톨릴 및 크실릴을 포함할 수 있다. 상기 치환기의 예는 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이며, 상기 할로겐 원자 및 저급 알킬은 상기에서 정의한 바와 같다.
용어 "아릴옥시" 는 화학식 ArO- (Ar 은 상기에서 정의한 바와 같은 아릴이다) 로 표시되는 기를 나타낸다.
용어 "헤테로시클릭기" 는 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자에서 선택되는 한가지 또는 두가지 유형의 헤테로원자 1∼4 개, 바람직하게는 1∼3 개와 탄소 원자가 임의 치환되는 5∼14, 바람직하게는 5∼10-원 고리인 모노- 내지 트리-시클릭, 바람직하게는 모노시클릭 헤테로시클릭기를 포함할 수 있다. 상기 헤테로시클릭기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 2-피롤리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴 및 페노티아지닐기를 포함한다. 상기 치환기의 예는 할로겐, 및 할로겐 치환 저급 알킬기를 포함하며, 상기 할로겐 및 저급 알킬기는 상기에서 정의한 것들이다.
용어 "헤테로시클릭-옥시기" 는 화학식 HcO- (식중, Hc 는 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로시클릭기이다) 로 표시되는 기를 의미한다.
A 의 용어 "작용성 유도체" 는 염 (바람직하게는, 약학적 허용염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적합한 "약학적 허용염" 은 통상적으로 사용되는 비독성 염, 예를 들면 알칼리 금속염 (예, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염 및 마그네슘염), 암모늄염과 같은 무기 염기와의 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들면 아민염 (예, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸모노에탄올아민염, 프로카인염 및 카페인염), 염기성 아미노산염 (예, 아르기닌염 및 리신염), 테트라알킬암모늄염 등을 포함한다. 이들 염은, 예를 들면 상응하는 산 및 염기로부터 통상적인 방법에 의하거나, 염 교환에 의해서 제조될 수 있다.
에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들면 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르와 같은 저급 알킬 에테르; 및 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 라우릴 에테르 및 세틸 에테르와 같은 중급 또는 고급 알킬 에테르; 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르와 같은 불포화 에테르; 비닐 에테르, 알릴 에테르와 같은 저급 알케닐 에테르; 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르와 같은 저급 알키닐 에테르; 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에테르; 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르와 같은 저급 알콕시(저급)알킬 에테르; 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르와 같은 임의 치환된 아릴 에테르; 및 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르와 같은 아릴(저급)알킬 에테르를 포함한다.
에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들면 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르와 같은 저급 알킬 에스테르; 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르와 같은 저급 알케닐 에스테르; 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르와 같은 저급 알키닐 에스테르; 히드록시에틸 에스테르와 같은 히드록시(저급)알킬 에스테르; 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르와 같은 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르; 및 예를 들면, 페닐 에스테르, 토실 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르와 같은 임의 치환된 아릴 에스테르; 및 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르와 같은 아릴(저급)알킬 에스테르를 포함한다.
A 의 아미드는 화학식 -CONR'R" (식중, R' 및 R" 는 각각 수소 원자, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-술포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐이다) 로 표시되는 기를 의미하며, 예를 들면 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드와 같은 저급 알킬 아미드; 아닐리드 및 톨루이디드와 같은 아릴아미드; 및 메틸술포닐아미드, 에틸술포닐아미드 및 톨릴술포닐아미드와 같은 알킬- 또는 아릴-술포닐아미드를 포함한다.
L 및 M 의 바람직한 예는 소위 PGF 형의 5-원 고리 구조를 가지는 히드록시를 포함한다.
바람직한 A 는 -COOH, 이의 약학적 허용염, 이의 에스테르 또는 아미드이다.
바람직한 B 는 소위 13,14-디히드로 형의 구조를 제공하는 -CH2-CH2- 이다.
X1및 X2의 바람직한 예는 이들의 하나 이상이 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 이들 모두가 할로겐, 특히 소위 16,16-디플루오로 형의 구조를 제공하는 불소이다.
바람직한 R1은 탄소수 1∼10, 바람직하게는 6∼10 의 탄화수소 잔기이다. R1상의 하나 이상의 탄소 원자, 바람직하게는 하나의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있다.
R1의 예는, 예를 들면 하기의 기를 포함한다:
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-O-CH2-,
-CH2-C≡C-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
바람직한 Ra 는 말단에서 아릴 또는 아릴옥시로 치환되는 탄소수 1∼10, 더욱 바람직하게는 1∼8 의 탄화수소 잔기이다.
상기 화학식 (I) 및 (II) 에서 α- 및/또는 ω사슬 및 고리의 배치는 1 차 PG 의 것과 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 또한 1 차 형 배치를 가지는 화합물과 비-1 차 형 배치의 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 전형적인 예는 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 F 화합물, 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-프로스타글란딘 화합물, 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물 및 이들의 유도체 또는 유사체이다.
본 발명의 15-케토-PG 화합물은 11-위치에서의 히드록시와 15-위치에서의 옥소 사이에 헤미아세탈의 형성에 의해 케토-헤미아세탈 평형에 있을 수 있다.
상기와 같은 이러한 호변 이성질체가 존재하는 경우, 양자의 호변 이성질체의 일부는 분자의 나머지의 구조 또는 존재하는 치환기의 종류에 의해서 변화한다. 때때로, 하나의 이성질체가 다른 것보다 우선적으로 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명에서 사용되는 15-케토-PG 화합물은 양자의 이성질체를 모두 포함하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 화합물은 상기 이성질체의 존재 또는 부재와 무관하게, 케토 형에 기초한 명칭 또는 구조식으로 나타낼 수 있으나, 이러한 구조 또는 명칭은 헤미아세탈 형 화합물을 배제하려는 의도가 아닌 것으로 이해해야 한다.
본 발명에서는, 개개의 호변 이성질체, 이의 혼합물, 또는 광학 이성질체, 이의 혼합물, 라세믹 혼합물, 및 기타 입체 이성질체와 같은 임의의 이성질체가 동일한 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 일부는 미국 특허 제 5,073,569 호, 제 5,166,174 호, 제 5,221,763 호, 제 5,212,324 호, 제 5,739,161 호 및 제 6,242,485 호 (이들 인용 문헌은 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "치료" 는 예방, 주의, 상태의 경감, 상태의 감쇠, 상태의 진행의 정지와 같은 임의의 제어 수단을 포함한다.
용어 "치료를 요하는 피험체" 는 안내압 감소가 필요한 질병, 예컨대 녹내장 및 안내압항진을 앓고 있는 피험체, 또는 상기 논의한 바와 같은 이러한 질병을 앓는데 민감한 피험체를 의미한다. 피험체는 사람을 포함한 임의의 포유동물 피험체일 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기에서 정의한 바와 같은 15-케토-PG 화합물은 안 조성물로서 제제화되어, 포유동물 피험체의 눈에 일일 1 회 국소적으로 적용될 수 있다. 본 발명의 안 조성물은 점안액 및 눈 연고와 같은 안과 분야에서 사용되는 국소적 눈 투여용의 임의의 형태일 수 있다. 안 조성물은 당업계에 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있다.
점안액은 활성 성분을 염수 및 완충 용액과 같은 멸균 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있거나, 또는 점안액 조성물은 사용전에 상기 수용액에 용해되는 활성 성분을 포함하는 배합된 분말 조성물로서 제공되는 것일 수 있다.
EP-A-0406791 호에 기재된 것과 같은 점안액이 본 발명에서 바람직하게 사용된다 (상기 인용 문헌은 본원에서 참고로 인용된다). 원하는 경우, 통상적인 점안액에 통상 사용되는 첨가제가 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 등장제 (예, 염화나트륨), 완충제 (예, 붕산, 인산일수소나트륨, 인산이수소나트륨), 방부제 (예, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드, 클로로부탄올), 증점제 (예, 락토오스, 만니톨, 말토오스와 같은 당류; 나트륨 히알루로네이트, 칼륨 히알루로네이트와 같은 히알루론산 또는 이의 염; 콘드로이틴 설페이트와 같은 무코다당류; 나트륨 폴리아크릴레이트, 카르복시비닐 중합체, 가교 폴리아크릴레이트) 를 포함할 수 있다.
점안액은 방부제를 함유하지 않는 멸균 단위 투여형 점안액으로서 제제화될 수 있다.
눈 연고는 또한 당업계에 공지된 통상적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 이것은 활성 성분을 멸균 조건하에서 공지의 눈 연고에 통상적으로 사용되는 기제 성분중에 혼합함으로써 제조될 수 있다. 눈 연고의 기제 성분의 예는 광유, 셀렌 (selen) 50, 플라스티베이스 (Plastibase) 및 매크로골 (macrogol) 을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 또한, 친수성을 증가시키기 위해서, 표면 활성제가 상기 조성물에 첨가될 수 있다. 눈 연고는 또한 필요한 경우, 방부제 등과 같은 상기에서 언급한 첨가제를 함유할 수 있다.
본 발명에 사용되는 활성 성분의 투여량은 피험체의 성별, 연령 및 체중, 치료하고자 하는 증상, 원하는 치료 효과, 투여 방법, 치료 기간 등에 따라서 변화될 수 있다. 전형적으로는, 0.0001∼10 % 의 활성 성분을 함유하는 점안액 조성물이 일일 1 회 투여될 수 있다. 눈 연고 조성물을 사용하는 경우에는, 0.0001∼10 % 의 활성 성분을 함유하는 조성물이 일일 1 회 적용될 수 있다.
본 발명의 안 조성물은 단일 활성 성분 또는 2 이상의 활성 성분의 배합물을 함유할 수 있다. 복수의 활성 성분의 배합물에서, 이들의 각각의 함량은 이들의 치료 효과 및 안전성을 고려해서 적절히 증가 또는 감소될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 본 발명의 목적에 반하지 않는 한, 다른 약학적 활성 성분을 적절히 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 안 조성물의 일일 1 회 투여는 하루동안 IOP 를 감소시킬 수 있다. 또한, 본 발명자들이 이미 발견한 바와 같이, 상기에서 정의한 15-케토-프로스타글란딘 화합물은 홍채 색소침착이나, 결막 충혈 등과 같은 안 과민상태를 실질적으로 유발하지 않는다.
본 발명은 하기 실시예로 더욱 상세히 설명하지만, 이들 실시예가 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
1) 시험 방법
수컷 시노몰거스 (cynomolgus) 원숭이 (8 원숭이, 체중 3.0∼4.5 ㎏) 를 사용하였다. 원숭이의 오른쪽 눈에, 30 μL/눈의 0.005 % 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액, 0.005 % 13,14-디히드로-17-페닐-18,19-20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 (라타노프로스트) 점안액 또는 부형제를 적어도 7 일 간격으로 1 회 투여하고, 각 동물에서의 IOP 를 측정하였다.
2) IOP 의 측정
동물을 케타민 염산염 (Ketalar50, Sankyo Co., Ltd.) 7.5∼10 ㎎/㎏ 의 근육내 주사로 전신 마취하여 앉은 위치에서 유지시키고, 0.4 % 옥시부프로카인 염산염 (Benoxil0.4 % 용액, Santen Pharmaceuticals Co., Ltd.) 으로 눈 표면을 마비시켰다. 그 후, 뉴마토노미터 (pneumatonometer) (Model 30 Classic, Mentor O & O, Inc.) 로 IOP 를 측정하였다. 시험 물질 투여전 (0 시간) 과 투여 2, 4, 8, 12 및 24 시간후에 IOP 를 측정하였다.
3) 통계학적 분석
각 시험군에서 수득한 시간 0 의 IOP 에서부터의 IOP 의 변화 (ΔIOP) 를 부형제 투여 대조군에서 수득한 것과 매 측정 시간마다 비교하였다. Dunnett's 다중 비교 시험으로 통계학적 분석을 실시하였다. 5 % 미만의 임계율이 통계학적으로 의미를 갖는 것으로 평가되었다.
4) 결과
결과를 도 1 에 나타냈다. 0.005 % 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액의 단일 투여는 투여 4, 8 및 12 시간후에 각각 2.3 ±0.4, 2.1 ±0.4 및 2.4 ±0.5 ㎜Hg 씩 IOP 를 현저히 감소시켰다.
임의의 측정 시점에서, 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 군의 ΔIOP 와 13,14-디히드로-17-페닐-18,19-20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 (라타노프로스트) 군의 ΔIOP 간에 현저한 차이는 없었다. 따라서, 상기 2 개의 물질은 강도 및 효과의 지속성 면에서 비슷한 IOP 감소 효과를 나타냈다.
이 결과는 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르가 단일 투여에 의해서 IOP 를 더 감소시킬 수 있으며, 하루동안 낮은 IOP 를 유지시킬 수 있다는 것을 나타낸다.
실시예 2
1) 시험 방법
수컷 시노몰거스 원숭이 (8 원숭이, 체중 3.0∼4.5 ㎏) 를 사용하였다. 원숭이의 오른쪽 눈에, 30 μL/눈의 0.005 % 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액 또는 0.005 % 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 점안액을 투여하고, 왼쪽 눈에 30 μL/눈의 염수를 투여하였다. 동물의 IOP 를 측정하였다.
2) IOP 의 측정
동물을 케타민 염산염 (Ketalar50, Sankyo Co., Ltd.) 7.5∼10 ㎎/㎏ 의 근육내 주사로 전신 마취하여 앉은 위치에서 유지시키고, 0.4 % 옥시부프로카인 염산염 (Benoxil0.4 % 용액, Santen Pharmaceuticals Co., Ltd.) 으로 눈 표면을 마비시켰다. 그 후, 뉴마토노미터 (Model 30 Classic, Mentor O & O, Inc.) 로 IOP 를 측정하였다. 시험 물질 투여전 (0 시간) 과 투여 2, 4, 8, 12 및 24 시간후에 IOP 를 측정하였다.
3) 결과
각 시험 눈 (왼쪽 눈) 에서 수득한 시간 0 의 IOP 에서부터의 IOP 의 변화 (ΔIOP) 를 부형제 투여 눈 (대조군) 에서 수득한 것과 매 측정 시간마다 비교하였다. 결과를 도 2 및 도 3 에 나타냈다.
이들 결과는 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 및 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-PGF2α-이소프로필 에스테르 모두가 단일 투여에 의해서 IOP 를 더 감소시킬 수 있으며, 하루동안 낮은 IOP 를 유지시킬 수 있다는 것을 나타낸다.

Claims (18)

  1. ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 치료를 요하는 포유동물 피험체의 눈에 일일 1 회 투여하는 것을 포함하는 안내압항진 및 녹내장의 치료 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물인 방법:
    [식중, L, M 및 N 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 상기 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;
    B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;
    R1은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소 잔기내의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있고;
    Ra 는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 말단에서 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
  3. 제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-프로스타글란딘 화합물인 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 방법.
  7. ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 유효량을 포함하는, 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료용 안(眼) 조성물에 있어서, 상기 조성물은 피험체의 눈에 일일 1 회 투여되는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 하기 화학식 (I) 로 표시되는 화합물인 조성물:
    [식중, L, M 및 N 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 상기 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;
    B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;
    R1은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소 잔기내의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있고;
    Ra 는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 말단에서 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
  9. 제 7 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
  10. 제 7 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
  12. 제 7 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 조성물.
  13. 포유동물 피험체의 안내압항진 및 녹내장 치료용 안 조성물을 제조하기 위한, ω사슬의 말단에서 고리 구조를 가지는 15-케토-프로스타글란딘 화합물의 용도에 있어서, 상기 조성물은 피험체의 눈에 일일 1 회 투여되는 용도.
  14. 제 13 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 하기 화학식 (I) 로표시되는 화합물인 용도:
    [식중, L, M 및 N 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬 또는 옥소이고, 상기 L 및 M 중 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있고;
    A 는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 이들의 작용성 유도체이며;
    B 는 -CH2-CH2-, -CH=CH- 또는 -C ≡C- 이고;
    R1은 치환되지 않거나, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로시클릭기로 치환되는 포화 또는 불포화 2 가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소 잔기내의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 산소, 질소 또는 황 원자로 치환될 수 있고;
    Ra 는 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로시클릭기 또는 헤테로시클릭-옥시기로 말단에서 치환되는 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
  15. 제 13 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-프로스타글란딘 화합물인 용도.
  16. 제 13 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페닐-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 용도.
  17. 제 13 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-18-페닐-19,20-디노르-프로스타글란딘 화합물인 용도.
  18. 제 13 항에 있어서, 15-케토-프로스타글란딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-17-페녹시-18,19,20-트리노르-프로스타글란딘 화합물인 용도.
KR10-2004-7002670A 2001-08-23 2002-08-22 안내압항진 및 녹내장 치료용 방법 및 조성물 KR20040029012A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US31411001P 2001-08-23 2001-08-23
US60/314,110 2001-08-23
PCT/JP2002/008446 WO2003018025A1 (en) 2001-08-23 2002-08-22 Method and composition for treatment of ocular hypertension and glaucoma

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20040029012A true KR20040029012A (ko) 2004-04-03

Family

ID=23218598

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7002670A KR20040029012A (ko) 2001-08-23 2002-08-22 안내압항진 및 녹내장 치료용 방법 및 조성물

Country Status (12)

Country Link
US (1) US20030060511A1 (ko)
EP (1) EP1420793A1 (ko)
JP (1) JP2004521960A (ko)
KR (1) KR20040029012A (ko)
CN (1) CN1575178A (ko)
AR (1) AR036276A1 (ko)
BR (1) BR0205932A (ko)
CA (1) CA2458230A1 (ko)
MX (1) MXPA04001604A (ko)
NO (1) NO20031779D0 (ko)
WO (1) WO2003018025A1 (ko)
ZA (1) ZA200302911B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003215820A1 (en) * 2002-03-28 2003-10-13 Sucampo Ag Method for treating ocular hypertension and glaucoma
US20040225014A1 (en) * 2003-02-14 2004-11-11 Sucampo Ag Method for treating ocular hypertension and glaucoma
US10206813B2 (en) 2009-05-18 2019-02-19 Dose Medical Corporation Implants with controlled drug delivery features and methods of using same
US8889735B2 (en) 2011-04-07 2014-11-18 Sucampo Ag Method for treating asthenopia

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3932389A (en) * 1974-12-11 1976-01-13 Pfizer Inc. 2-Descarboxy-2-(tetrazol-5-yl)-11-desoxy-15-substituted-.omega.-pentanorprostaglandins
US5212200A (en) * 1987-09-18 1993-05-18 R-Tech Ueno, Ltd. Ocular hypotensive agents
US5321128A (en) * 1988-09-06 1994-06-14 Kabi Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5296504A (en) * 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
WO1990002553A1 (en) * 1988-09-06 1990-03-22 Pharmacia Ab Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US6187813B1 (en) * 1990-04-10 2001-02-13 Pharmacia & Upjohn Aktiebolag Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
DE68928551T2 (de) * 1988-10-01 1998-04-23 R Tech Ueno Ltd Oculare hypotensive Mittel
US5194429A (en) * 1988-10-01 1993-03-16 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Ocular hypotensive agents
CA2039420C (en) * 1990-04-04 1996-12-10 Ryuji Ueno Treatment of cataract with 15-keto-prostaglandin compounds
DK0458588T3 (da) * 1990-05-22 1995-03-13 R Tech Ueno Ltd Behandling af okulær hypertension med en synergistisk kombination til okulær administration
CA2046069C (en) * 1990-07-10 2002-04-09 Ryuji Ueno Treatment of inflammatory diseases with 15-keto-prostaglandin compounds
AU687906B2 (en) * 1993-12-15 1998-03-05 Alcon Laboratories, Inc. Use of certain prostaglandin analogues to treat glaucoma and ocular hypertension
TW420611B (en) * 1995-03-10 2001-02-01 R Tech Ueno Ltd Pharmaceutical composition containing prostanoic acid compounds for the treatment of optic nerve disorder
WO1997023225A1 (en) * 1995-12-22 1997-07-03 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop
US6458836B1 (en) * 2000-03-16 2002-10-01 Sucampo, A.G. Treatment of ocular hypertension and glaucoma
US20020035148A1 (en) * 2000-07-20 2002-03-21 Ryuji Ueno Treatment of ocular hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
AR036276A1 (es) 2004-08-25
WO2003018025A1 (en) 2003-03-06
NO20031779L (no) 2003-04-22
BR0205932A (pt) 2004-02-17
NO20031779D0 (no) 2003-04-22
MXPA04001604A (es) 2004-07-08
ZA200302911B (en) 2003-10-14
US20030060511A1 (en) 2003-03-27
EP1420793A1 (en) 2004-05-26
JP2004521960A (ja) 2004-07-22
CA2458230A1 (en) 2003-03-06
CN1575178A (zh) 2005-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5686819B2 (ja) 黄斑浮腫を処置するための医薬組成物
JP2012197308A (ja) 眼科用組成物
EP1317269A2 (en) Composition containing a 15-keto prostaglandin compound for treating of ocular hypertension and glaucoma
US8114911B2 (en) Prostaglandin compounds for the treatment of obesity
KR960010437B1 (ko) 상승병용을 이용한 안고혈압 치료
US8889735B2 (en) Method for treating asthenopia
US20050014837A1 (en) Method for treating ocular hypertension and glaucoma
KR20040029012A (ko) 안내압항진 및 녹내장 치료용 방법 및 조성물
KR20040023707A (ko) 안내압항진 및 녹내장의 치료
US20040225014A1 (en) Method for treating ocular hypertension and glaucoma
AU2002326160A1 (en) Method and composition for treatment of ocular hypertension and glaucoma
US20030220396A1 (en) Method for treating ocular hypertension and glaucoma
US20040254247A1 (en) Method and composition for treatnment of ocular hypertension and glaucoma
AU2002355693A1 (en) Treatment of ocular hypertension and glaucoma
AU2002255346A1 (en) Method for treatingocular hypertension and glaucoma

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid