DE68928551T2

DE68928551T2 - Oculare hypotensive Mittel

Info

Publication number: DE68928551T2
Application number: DE68928551T
Authority: DE
Inventors: Tomio Oda; Ryuji Ueno; Ryuzo Ueno
Original assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK; R Tech Ueno Ltd
Current assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK; R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1988-10-01
Filing date: 1989-09-29
Publication date: 1998-04-23
Anticipated expiration: 2009-09-30
Also published as: DE68928551D1; EP0366279A3; EP0366279A2; ATE162074T1; DE68918391T2; ATE111736T1; EP0580268A3; EP0366279B1; EP0580268A2; DE68918391D1; EP0580268B1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft hypotensive Augenmittel bzw. augeninnendrucksenkende Mittel oder Mittel, die zur Behandlung von Glaukom verwendet werden, die Prostaglandine oder 15-Ketoprostaglandine enthalten, in denen das Kohlenstoffatom in der 20- Stellung mit einer Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist.
Prostaglandine (die im folgenden als PGs bezeichnet werden) ist der Name, der einer Gruppe von Fettsäuren verliehen wurde, die verschiedene physiologische Aktivitäten zeigt und in menschlichen und tierischen Geweben und Organen vorhanden sind. PGs enthalten im wesentlichen das Prostansäureskelett der folgenden Formel:
und einige synthetische Produkte können das obige Skelett mit einiger Modifizierung enthalten.
PGs werden in verschiedene Typen entsprechend dem fünf-gliedrigen Ring unterteilt, beispielsweise Prostaglandine der A-Reihen (PGAs): Prostaglandine der J-Reihen (PGJs):
und ähnliche. Weiter werden sie in PG&sub1;s, die eine 5,6-Einfachbindung enthalten: Kette
PG&sub2;s, die eine 5,6-Doppelbindung enthalten: Kette
und PG&sub3;s, die 5,6- und 17,18-Doppelbindungen enthalten: Kette
klassifiziert.
Es ist bekannt, daß PGs verschiedene pharmakologische und physiologische Aktivitäten besitzen, beispielsweise bewirken sie eine Vasodilatation, eine Induzierung der Entzündung, eine Blättchenaggregation, eine Kontraktion der Uterusmuskulatur, eine Kontraktion der Eingeweide und ähnliche. Jedoch besitzen PGs ebenfalls verschiedene andere Aktivitäten, daher gibt es gewisse Schwierigkeiten bei ihrer Verwendung als Arzneimittel. Wenn PGs verabreicht werden, um eine einzige pharmazeutische Aktivität zu erreichen, zeigen sie oft andere Aktivitäten als Nebenwirkungen. Daher haben die Untersuchungen von PGs als Arzneimittel darauf abgezielt, die Notwendigkeit der pharmazeutischen Hauptaktivität zu verstärken. Diese Untersuchungen waren bis jetzt ungenügend.
Von den PGs ist beispielsweise bekannt, daß PGAs, PGDs, PGEs, PGFs eine augeninnendrucksenkende Potenz besitzen.
Beispielsweise wird in der Japanischen Patentanmeldung KOKAI Nr.1418/1984, für die eine Priorität aufgrund der U.S Ser. Nr.374165 (1982) beansprucht wird, von Laszlo Z. Bite berichtet, daß PGF&sub2; eine hohe augeninnendrucksenkende Aktivität besitzt und daß 15-Keto- PGF&sub2; diese ebenfalls, jedoch geringer, besitzt. In der Japanischen Patentanmeldung KOKAI Nr. 66122/1988, für die Prioritäten von drei U.S. Anmeldungen, nämlich Ser. Nm. 839056 (1986), 892387 (1986) und 022046 (1987) in Anspruch genommen werden, wird berichtet, daß PGA, PGB und PGC zur Behandlung von Glaukom verwendet werden können.
Wenn jedoch eine topische Anwendung dieser PGs erfolgt, und sie topisch Kaninchenaugen verabreicht werden, ist diese von einem augeninnendruckerhöhenden Ansprechen begleitet und es werden ebenfalls eine ausgeprägte Bindehaut- und Irishyperämie und weitere Nebenwirkungen, wie eine Tränenbildung, eine Augenverschleimung, ein Lidschluß und ähnliche Erscheinungen beobachtet. Dementsprechend treten einige Schwierigkeiten auf, wenn PGs als Arzneimittel für Glaukom oder als augeninnendrucksenkende Mittel verwendet werden.

Zusammenfassung der Erfindung

Es wurde getunden, daß PGs, bei denen die Zahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette erhöht ist, beispielsweise PGs, bei denen das Kohlenstoffatom in der 20-Stellung mit einer Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist, (die im folgenden als 20-substituierte PGs bezeichnet werden) oder 15-Keto-PGs, bei denen das Kohlenstoffatom in der 20-Stellung durch eine Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist (die im folgenden als 20-substituierte-15-Keto-PGs bezeichnet werden), eine Verringerung des intraocularen Drucks bewirken, ohne daß ein transientes augeninnendruckerhöhendes Ansprechen, welches PGs üblicherweise zeigen, einhergeht. Sie besitzen weiterhin eine verstärkte augeninnendrucksenkende Potenz, und sie zeigen die augeninnendrucksenkende Wirkung ohne transientes augeninnendruckerhöhendes Ansprechen und mit absolut keinen oder extrem geringen Nebenwirkungen, wie Hyperämie der Bindehaut oder der Iris, übermäßigem Tränenfluß, Augenlidtalg, ein geschlossenes Auge und ähnliche.

Genaue Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft eine augeninnendrucksenkende Zusammensetzung oder eine Zusammensetzung zur Behandlung von Glaukom, welche PGs oder 15-Keto-PGs enthält, bei denen das Kohlenstoffatom in der 20-Stellung durch eine Kohlenwasserstoffgruppe substituiert ist (d.h. 20-substituierte-PGs oder 15-Keto-20-substituierte-PGs) als aktive Bestandteile enthält.
In der vorliegenden Beschreibung werden 20-substituierte-PGs und 20-substituierte-15- Keto-PGs wie folgt angegeben. D.h. bei beiden werden die Kohlenstoffe, die die α-Kette, (ω- Kette und den 5-gliedrigen Ring ergeben, entsprechend dem Gründskelett wie folgt numeriert: Kette
D.h. in dem Grundskelett werden die Bestandteilkohlenstoffe auf solche Weise numeriert, daß das Kohlenstoffatom in der Carbonsäure C-1 ist, und die α-Kette C-2 - C-7 enthält, wobei die Zahl in Richtung auf den Ring zunimmt, der 5-gliedrige Ring enthält C-8 - C-12 und die ω-Kette enthält C-13 - C-20. Wenn die Kohlenstoffatome der α-Kette weniger sind, wird die Zahl der Kohlenstoffatome folgend auf C-2 auf geeignete Weise verlagert, und wenn mehr als 7 vorhanden sind, wird die Verbindung entsprechend bezeichnet, mit der Maßgabe, daß das Kohlenstoffatom an der 2-Stellung einen Substituenten anstatt der Carboxylgruppe (an der 1-Stellung) trägt, und wenn mehr als 8 vorhanden sind, werden die Kohlenstoffatome in der 21-Stellung und danach als Substituenten angesehen. Die Konfiguration wird entsprechend dem obigen wesentlichen Skelett, sofern nicht anders angegeben, bezeichnet.
Beispielsweise bedeuten PGD, PGE und PGF Verbindungen mit einer Hydroxylgruppe in den 9- und/oder 11-Stellungen. Bei der vorliegenden Erfindung umfassen PGs solche mit anderen Gruppen anstelle der Hydroxylgruppe in der 9- und/oder 11-Stellung, diese werden als 9- Dehydroxy-9-substituierte oder 11-Dehydroxy-11-substituierte Verbindungen bezeichnet.
20-substituierte-PGs oder 20-substituierte-15-Keto-PGs, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können PGs sein, worin 20-substituierte-PG&sub1;s oder 20-substituierte- 15-Keto-PG&sub1;s, die eine 5,6-Einfachbindung enthalten. 20-substituierte-PG&sub2;s oder 20- substituierte-15-Keto-PG&sub2;s, die eine 5,6-Doppelbindung enthalten, 20-substituierte-PG&sub3;s oder 20-substituierte-15-Keto-PG&sub3;s, die sowohl 5,6- als auch 17,18-Doppelbindungen enthalten, können verwendet werden.
Typische Beispiele für PGs, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, werden im folgenden angegeben:
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGA&sub1;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGA&sub2;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGA&sub3;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGB&sub1;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGB&sub2;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGB&sub3;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGC&sub1;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGC&sub2;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGC&sub3;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGD&sub1;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGD&sub2;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGD&sub3;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGE&sub1;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGE&sub2;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGE&sub3;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGF&sub1;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGF&sub2;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGF&sub3;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGJ&sub1;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGJ&sub2;s,
20-substituierte oder 20-substituierte-15-Keto-PGJ&sub3;s oder ähnliche. Derivate, Ester oder Salze dieser PGs können ebenfalls verwendet werden.
Diese 20-substituierten-PGs oder 20-substituierten-15-Keto-PGs zeigen eine starke augeninnendrucksenkende Potenz, ohne daß sie ein transientes augeninnendruckerhöhendes Ansprechen, und Nebenwirkungen, wie ausgeprägte Bindehaut- oder Irishyperämie, Tränenbildung, Lidschluß und ähnliches zeigen oder diese extrem verringert zeigen. Dementsprechend sind diese 20-substituierten-PGs oder 20-substituierten-15-Keto-PGs extrem wirksam als augeninnendrucksenkende Mittel. Abhängig von solcher augeninnendrucksenkenden Wirkung können sie für die Glaukomtherapie verwendet werden.
Bei der vorliegenden Ertindung ist die augeninnendrucksenkende Wirkung von 20-substituierten-PGs oder 20-substituierten-15-Keto-PGs besonders ausgeprägt bei Pro staglandinen der folgenden Formel:
bedeutet (worin R Hydroxyl, Hydroxyalkyl oder Alkyl bedeutet); Y eine gesättigte oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoftkette bedeutet (wobei ein Teil der Kohlenstoffatome, die die Kohlenwasserstoffkette darstellen, eine Carbonylgruppe bilden kann, und die Kohlenwasserstoffkette substituiert sein kann mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen);
Z einen C&sub5;&submin;&sub1;&sub0;-gesättigten oder ungesättigten aliphatischen, alicyclischen, Aralkyl oder aromatischen Kohlenwasserstoffrest (die Kohlenwasserstoftreste können mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sein), bedeutet] oder die physiologisch annehmbaren Salze, die sich von den Verbindungen der allgemeinen Formel [I] ableiten, oder von solchen Verbindungen, die eine veresterte Carboxylgruppe aufweisen.
Eine gesättigte oder ungesättigte C&sub2;&submin;&sub6;-Kohlenwasserstoffkette Y umfaßt eine geradkettige Kohlenwasserstoftkette, wie ein Alkyl, Alkenyl, Alkinyl oder ähnliche. Insbesondere ist eine Kohlenwasserstoffkette mit 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
Beispielsweise umfaßt die ungesättigte Kohlenwasserstoffkette Y PGs, bei denen die Kohlenstoffe in den 2-3-Stellungen oder in den 5-6-Stellungen ungesättigt miteinander verbunden sind.
Einige der Kohlenstoffe, die die Kohlenwasserstoftkette Y bilden, können eine Carbonylgruppe bilden. Das typische Beispiel umfaßt 6-Keto-PG&sub1;s, worin der Kohlenstoff in der 6- Stellung eine Carbonylgruppe darstellt.
Die Kohlenstoffkette Y kann mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sein. Solche Atome oder Gruppen umfassen beispielsweise ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom; eine Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl; eine Hydroxylgruppe. Das typische Beispiel sind PGs mit einer oder mehreren Alkylgruppen in der 3-Stellung.
Die Kohlenwasserstoffgruppe Z ist eine C&sub5;-C&sub1;&sub0;-Alkylgruppe, bevorzugt C&sub5;-C&sub9;-Alkylgruppe, die eine oder mehrere Verzweigung(en) aufweisen kann. Bevorzugte Beispiele für die Kohlenwasserstoffgruppe Z sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, t-Butyl und ähnliche, und am meisten bevorzugt ist eine Alkylgruppe ohne Verzweigung.
Der Kohlenwasserstoffz kann mit einem oder mehreren Atomen oder Gruppen substituiert sein. Solche Atome oder Gruppen umfassen ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom; eine Alkylgruppe, wie Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- oder eine Isopropenylgruppe; eine Alkoxygruppe, wie Methoxy- oder Ethoxygruppe; eine Hydroxylgruppe; eine Phenylgruppe; eine Phenoxygruppe und ähnliche. Die Stellung des oder der substituierten Atom(e) oder Gruppe(n) ist nicht beschränkt, aber typischerweise kann sie die 16-, 17, 19- und/oder 20- Stellung in der ω-Kette sein.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen mit ein oder zwei gleichen oder unterschiedlichen Atomen in der 16-Stellung, beispielsweise mit einem Halogenatom, wie einem Fluoratom oder einem Substituenten, beispielsweise einer Alkylgruppe, wie Methyl-, Ethyl-, Hydroxylphenyl-, die eine oder mehrere Substituenten enthalten können, Benzyl-, Phenoxy- oder eine Cycloalkylgruppe, wie eine Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die in der 16-Stellung als Substituenten vorhanden sind; mit einer Alkylgruppe, wie einer Methylgruppe in der 17- oder 19-Stellung; mit einer Alkylgruppe, wie einer Methyl- Ethyl-, Isopropyl-, Isopropenylgruppe oder einer Alkoxygruppe, wie Methoxy-, Ethoxy- oder Propoxygruppe in der 20-Stellung.
PGs können die Verbindungen PGD, PGE, PGF umfassen, die eine Hydroxylgruppe in der 9- und/oder 11-Stellung enthalten. Bei der vorliegenden Erfindung umfassen die PGs weiterhin Verbindungen mit einer Hydroxyalkyl- oder Alkylgruppe anstelle der Hydroxylgruppe in der 9- und/oder 11-Stellung. Dementsprechend umfassen die 20-substituierten-PGs oder 20substituierten-15-Keto-PGs gemäß der vorliegenden Erfindung die Verbindungen der allgemeinen Formel [1], worin R eine Hydroxyl-, Hydroxyalkyl- oder Alkylgruppe bedeutet. Eine solche Hydroxyalkylgruppe umfaßt bevorzugt eine Hydroxymethyl- oder 1-Hydroxyethylgruppe, 2- Hydroxyethyl- oder 1-Methyl-1-hydroxyethylgruppe. Als Alkylgruppe ist eine niedrige Alkylgruppe, insbesondere eine Methyl- oder Ethylgruppe bevorzugt.
Die Konfiguration von R an dem Kohlenstoffatom in der 9- und/oder 11-Stellung kann eine α,β-Konfiguration oder ein Gemisch davon sein.
Die erfindungsgemäßen PGs können Salze oder Verbindungen mit einer veresterten Carboxylgruppe sein. Solche Salze umfassen physiologisch annehmbare Salze, beispielsweise solche mit einem Alkalimetall, wie Natrium, Kalium; solche mit einem Erdalkalimetall, wie Calcium, Magnesium; solche mit einem physiologisch annehmbaren Ammonium- oder Aminsalz, wie Ammoniumoxid, Methylamin, Dimethylamin, Cyclopentylamin, Benzylamin, Piperidin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Monomethylmonoethanolamin, Tromethamin, Lysin, Tetraalkylammomumsalz oder ähnliche. Solche Ester umfassen beispielsweise die Methyl-, Ethyl, Propyl-, Butyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, 2-Ethylhexyl-, geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylester, die eine unsättigte Bindung enthalten können; beispielsweise Ester mit einer alicyclischen Gruppe, wie Cyclopropyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe; Ester, die eine aromatische Gruppe enthalten, wie eine Benzyl- oder Phenylgruppe (wobei die aromatische Gruppe einen oder mehrere Substituenten enthalten kann); einen Hydroxyalkyl- oder Alkoxyalkylester, wie einen Hydroxyethyl-, Hydroxyisopropyl-, Polyhydroxyisopropyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl- oder Methoxyisopropylester; einen Alkylsilylester, beispielsweise einen Trimethylsilyl- oder Triethylsilylester; einen Tetrahydropyranylester.
Bevorzugte Ester umfassen beispielsweise geradkettige oder verzweigtkettige niedrige Alkylester, wie einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, n-Butyl-, Isopropyl- oder t-Butylester; oder einen Benzylester; einen Hydroxyalkylester, wie einen Hydroxyethyl oder Hydroxylsopropylester.
Die Carboxylgruppe in der 1-Stellung der erfindungsgemäßen 20-substituierten-PGs oder 20-substituierten-15-Keto-PGs kann irgendeine der oben beschriebenen Gruppen sein. Unter diesen sind Ester, insbesondere die C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylester, insbesondere Isopropylester, im Hinblick auf die Wichtigkeit der augeninnendrucksenkenden Wirkung bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen 20-substituierten-PGs oder 20-substituierten-15-Keto-PGs umfassen Isomere der obigen Verbindungen. Beispiele solcher Isomeren umfassen Keto-hemiacetal- Tautomere zwischen den C&sub6;-Carbonyl und C&sub9;-Hydroxyl oder optische Isomere; geometrische Isomere und andere.
Das Gemisch der Isomeren, beispielsweise ein racemisches Gemisch, Tautomere der Hydroxylverbindung und Hemiacetale kann ähnliche Wirkung wie die entsprechende Verbindung zeigen.
Bei der vorliegenden Erfindung können besonders bevorzugte 20-substituierte-PGs oder 20-substituierte-15-Keto-PGs eine 5,6-Einfach- oder Doppelbindung oder eine Carbonylgruppe am Kohlenstoffatom der 6-Stellung enthalten. Eine andere bevorzugte Gruppe sind 20-substituierte- oder 20-substituierte-15-Keto-PGs, worin das Kohlenstoffatom in der 16-Stellung mit einem Halogenatom oder einer Alkylgruppe substituiert sein kann.
Besonders zeigen Verbindungen mit C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, beispielsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Butylgruppe in der 20-Stellung, d.h. mit verlängerter -Kette, eine verstärkte augeninnendrucksenkende Wirkung mit geringen Nebenwirkungen, wie Hyperämie. Dementsprechend sind solche Verbindungen bevorzugt.
Bei der vorliegenden Erfindung werden die PGs entsprechend dem Prostansäureskelett bezeichnet. Wenn sie gemäß IUPAC bezeichnet werden, entspricht beispielsweise PGE&sub1; der 7- [(1R,2R,3R)-3-Hydroxy-2-[(E)-(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]-5-oxo-cyclopenyl]-heptansäure; PGE&sub2; der (Z)-7-[(1R,2R,3R)-3-Hydroxy-2-[(E)-(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]-5-oxocyclpentyl]hept-5-ensäure; 20-Ethyl-PGE&sub1; der 7-{(1R,2R,3R)-3-Hydroxy-2-[(E)-(3S)-3-hydroxy-1- decenyl)-5-oxocyclopentyl}heptansäure, und 15-Keto-20-ethyl-PGE&sub1; ist 7-{(1R,2R,3R)-3- Hydroxy-2-[(E)-(3S)-3-oxo-1decenyl]-5-oxocyclopentyl}heptansäure. PGF&sub1; α entspricht der 7- [(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(E)-(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]cyclopentyl]heptansäure; PGF&sub2;α ist (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-[(E)-(3S)-3-hydroxy-1-octenyl]cyclopentyl]- 5-heptensäure; daher ist 20-Ethyl-PGF&sub1;α 7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-{(E)-(3S)-3- hydroxy-1-decenyl}-cyclopentyl)heptansäure und 15-Keto-20-ethyl-PGF&sub1;α ist 7- [(1R,2R,3R,5 S)-3,5-Dihydroxy-2-{(E)-(3S)-3-oxo-1-decenyl}cyclopentyl]heptansäure. PGF&sub2;α ist (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2-{(E)-(3S)-3-hydroxy-1-octenyl}cyclopentyl]-5- heptansäure und 15-Keto-20-ethyl-PGF&sub2;α ist (Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-Dihydroxy-2{(E)- (3S)-3-oxo-1-octenyl}cyclopentyl]-5-heptansäure. Andere PGs können auf gleiche Weise bezeichnet werden.
Bei dem Verfahren zur Herstellung von 20-substituierten-PGs wird ein im Handel erhältliches (-)-Corey-Lacton, welches als Ausgangsmaterial verwendet wird, der Collins-Oxidation unterworfen, wobei ein Aldehyd erhalten wird. Der Aldehyd kann mit einem Dimethyl-(2-oxoalkyl)phosphonatanion, welches die gewünschte Länge einer Alkylgruppe enthält, unter Bildung eines α,β-ungesättigten Ketons umgesetzt werden (um 20-Methyl-PGs zu erhalten wird das Dimethyl-(2-oxooctyl)phosphonatanion verwendet).
Das erhaltene α,β-ungesättigte Keton wird unter Verwendung von Natriumborhydrid unter Bildung einer α,β-ungesättigten Hydroxylverbindung reduziert, die Hydroxylgruppe davon wird mit THP (siehe Synthesechart 1) geschützt. Die Vorstufe der 20-substituierten-PGs, die eine eingeführte ω-Kette enthält, und gemäß dem obigen Verfahren erhalten wurde, kann gemäß einem allgemeinen Verfahren zur Herstellung von PGs in 20-substituierte-PGs überführt werden.
Die 15-Keto-20-substituierten-PGs können durch Umsetzung der Carbonylgruppe des α, β-ungesättigten Ketons, das gemäß dem Verfahren, wie es zur Herstellung von 20-substituierten-PGs mit Diolen beschrieben wurde, um es als Ketal zu schützen, und Entfernung der p- Phenylbenzoylgruppe aus dem entstehenden Produkt, wobei ein Alkohol erhalten wird, hergestellt werden. Die Hydroxylgruppe des Alkohols wird mit Dihydropyran geschützt, wobei ein Tetrahydropyranylether erhalten wird. Bei dem obigen Verfahren kann eine Vorstufe von 15- Keto-20-substituierten-PGs erhalten werden (vergleiche Synthesechart II).
PGs, die eine Methylgruppe anstelle einer Hydroxygruppe in der 11-Stellung enthalten, können wie folgt hergestellt werden: PGA, das durch Jones-Oxidation der Hydroxygruppe in der 9-Stellung des 11-Tosylats erhalten wird, wird mit einem Dimethylkupferkomplex unter Bildung von 11-Dehydroxy-11-methyl-PGE umgesetzt. Alternativ kann ein Alkohol, der nach Eliminierung der p-Phenylbenzoylgruppe erhalten wurde, in eine Tosylat überführt werden. Ein ungesättigtes Lacton, das durch DBU-Behandlung des Tosylats erhalten wurde, wird in das Lactol überführt. Nach der Einführung einer α-Kette unter Verwendung der Wittig-Reaktion wird der entstehende Alkohol (9-Stellung) unter Bildung von PGA oxidiert. Das PGA kann mit dem Dimethylkupferkomplex unter Bildung von 11-Dehydroxy- 11-methyl-PGE umgesetzt werden. Das entstehende Produkt wird unter Verwendung von Natriumborhydrid oder einer ähnlichen Verbindung reduziert, wobei 11-Dehydroxy-11-methyl-PGF erhalten wird.
PGs, die eine Hydroxymethylgruppe anstelle einer Hydroxylgruppe in der 11-Stellung enthalten, werden wie folgt hergestellt: 11-Dehydroxy-11-hydroxymethyl-PGE wird durch Benzophenon-sensibilisierte Photoaddition von Methanol an PGAs hergestellt. Das entstehende Produkt wird beispielsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid reduziert, wobei 11-Dehydroxy-11-hydroxymethyl-PGFS erhalten werden.
16-Fluor-PGs können unter Verwendung von Dimethyl-(3-fluor-2-oxoalkyl)phosphonat anion bei der Herstellung eines α,β-ungesättigten Ketons erhalten werden. Ähnlich können 19- Methyl-PGs unter Verwendung eines Dimethyl-(6-methyl-2-oxoalkyl)phosphonatanions erhalten werden.
Die erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren sind nicht beschränkt und geeignete Maßnahmen zum Schutz der Oxidation, Reduktion und ähnlichen können verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen 20-substituierten-PGs oder 20-substituierten-15-Keto-PGs können als Arzneimittel für Tiere und Menschen verwendet werden, und allgemein werden sie für die systemische oder lokale Anwendung durch orale Verabreichung, intravenöse Injektion, subkutane Injektion, Suppositorien, Augenwasser, Augensalben und ähnliche eingesetzt. Die Dosis variiert abhängig von den Tieren oder den Menschen, dem Alter, dem Gewicht, dem Zustand, der therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Behandlungszeit und ähnlichem.
Die erfindungsgemäße feste Zubereitung für die orale Verabreichung umfaßt Tabletten, Präparate, Granulate und ähnliche. In einer solch festen Zubereitung kann eine oder können mehrere aktive Bestandteile mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon, Magnesiumaluminatmetasilicat und ähnlichen vermischt sein. Entsprechend der üblichen Aufarbeitung kann die Zubereitung Additive außer dem inaktiven Verdünnungsmittel, beispielsweise ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat; ein Zerfallmittel, wie ein faserlörmiges Calciumgluconat; einen Stabilisator, wie verethertes Cyclodextrin, beispielsweise α,β- oder γ-Cyclodextrin, Dimethyl-α-, Dimethyl-β-, Trimethyl-β- oder Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, verzweigtes Cyclodextrin, wie Glucosyl-, Maltosylcyclodextrin, formyliertes Cyclodextrin, Cyclodextrin, welches Schwefel enthält, Mitthoprotol, Phospholipid und ähnliche enthalten. Wenn die obigen Cyclodextrine verwendet werden, kann sich manchmal eine Einschlußverbindung mit Cyclodextrinen bilden, wodurch die Stabilität erhöht wird. Alternativ kann ein Phospholipid manchmal zur Bildung eines Liposoms verwendet werden, was eine verbesserte Stabilität ergibt.
Tabletten oder Pillen können mit Überzugsmaterialien, die im Magen oder im Darm löslich sind, wie Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose, Rydroxypropylmethylcellulose phthalat oder ähnlichen oder mit mehr als zwei Schichten beschichtet werden. Weiterhin können sie als Kapseln mit absorbierbaren Substanzen, wie Gelatine, vorliegen.
Eine flüssige Zubereitung für die orale Verabreichung kann eine pharmazeutisch annehmbare Emulsion, Lösung, Suspension, Sirup, Elixier, wie als allgemein verwendete inaktive Verdünnungsmittel beispielsweise gereinigtes Wasser, Ethanol oder ähnliche enthalten. Eine solche Zubereitung kann zusätzlich zu dem inaktiven Verdünnungsmittel Adjuvantien, wie Benetzungsmittel und Suspensionen, Süßstoffe, Geschmacks- bzw. Aromamittel, Konservierungsmittel und ähnliche enthalten.
Andere Zubereitungen für die orale Verabreichung umfassen ein Spray, welches nach an sich bekannten Verfahren formuliert wurde, und welches eines oder mehrere aktive Bestandteile enthalten kann.
Eine erfindungsgemäße Injektion für die parenterale Verabreichung umfaßt sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen und Suspensionen, Emulsionen und ähnliche.
Ein Verdünnungsmittel für eine solche wässrige Lösung und Suspension umfaßt beispielsweise injizierbares destilliertes Wasser, physiologische Kochsalzlösung und Ringer-Lösung.
Ein Verdünnungsmittel für eine nichtwassnge Lösung und eine Suspension umfaßt beispielsweise Propylenglycol, Polyethylenglycol, Pflanzenöl, wie Olivenöl, Alkohole wie Ethanol, Polysorbat und ähnliche. Eine solche Zubereitung kann Adjuvantien, wie Konservierungsmittel, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Dispersionsmittel, Stabilisatoren und ähnliche enthalten. Diese werden sterilisiert, beispielsweise durch Filtration durch einen Filter, welcher Bakterien zurückhält, mit Germiziden, verarbeitet durch Gassterilisation oder Radiosterilisation sterilisiert. Sie können verwendet werden, indem eine sterile feste Zusammensetzung hergestellt wird, und diese für die Injektion vor der Verwendung in sterilem Wasser oder einem sterilen Lösungsmittel gelöst wird.
Das erfindungsgemäße Augenwasser kann eine sterile wässrige oder nichtwässrige Lösung, Suspension und ähnliche enthalten. Das Verdünnungsmittel für eine solche wässrige Lösung oder Suspension umfaßt beispielsweise destilliertes Wasser oder physiologische Kochsalzlösung. Das Verdünnungsmittel für die nichtwässrige Lösung oder Suspension kann ein genießbares Öl, flüssiges Paraffin, Mineralöl, Propylenglycol, p-Octyldodecanol und ähnliches umfassen. Damit sie gegenüber Tränen isoton sind, können isotone Mittel, wie Natriumchlorid, Benzalkoniumchlorid, Phedrinchlorid, Procainchlorid, Chloramphenicol, Natriumcitrat eingearbeitet werden oder damit der pH-Wert konstant verbleibt, können Puffer, wie Borat- oder Phosphatpuffer verwendet werden. Stabilisatoren, wie Natriumsulfit, Natriumcarbonat, EDTA, Propylenglycol; Verdickungsmittel, wie Glycerin, Carboxymethylcellulose, Carboxyvinylpolymer; Verdünnungsmittel, wie Polysorbat, Macrogole, Aluminiummonostearat; Konservierungs-mittel, wie Paraben, Benzylalkohol, Sorbinsäure; und weiter Wiederauflösungsmittel und Träger können miteinander verarbeitet werden. Das Augenwasser kann beispielsweise durch Filtration durch einen Filter, welcher Bakterien zurückhält, oder durch Wärmesterilisation sterilisiert werden. Zur Herstellung von Augenwasser sind der pH-Wert und die lonenstärke des Mittels besonders wichtig, und sie können auf geeignete Weise zu dem optimalen Wert abhängig von den Typen und Mengen an anderen aktiven Bestandteilen oder verwendeten Additiven eingestellt werden.
Die erfindungsgemäße Augensalbe kann Vaseline, Selen 50, Plastibase, Macrogole als Grundstoffe und grenzflächenaktive Mittel, wie Polysorbat, Tween, gereinigtes Lanolin, eine gelartige Masse, wie Carboxymethylcellulose, Methylcellulose, Carboxyvinylpolymer zur Verstärkung der Hydrophilie enthalten.
Das erfindungsgemäße augeninnendrucksenkende Mittel kann als Arzneimittel für Glaukom unter Verwendung seiner augeninnendrucksenkenden Potenz verwendet werden. Wenn die erfindungsgemäßen Mittel als Arzneimittel zur Behandlung von Glaukom verwendet werden, können sie mit an sich bekannten cholinergen augeninnendrucksenkenden Mitteln (z.B. Pilocarpin, Carbachol, die eine ausgezeichnete miotische Aktivität aufiveisen), Anticholinesterasen (beispielsweise Demecarium, D.F.P., Echothiophat), Physostigminsalicylat, Pilocarpinhydrochlorid als Miotica, Mannit, Glycerin, Isosorbid als hyperosmotisches Mittel für die intravenöse Injektion, Chlorbutanol, Benzalkoniumchlorid, Propylparaben, Methylparaben, Ethylparaben, Butylparaben als Konservierungsmittel für Augentropfen, Penicillin, Sulfonamid, Chloram-phenicol, Cortison, Chlorpheniramin zur Prophylaxe und Behandlung anderer Entzündungen verarbeitet werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

BEISPIEL 1 (Herstellung von 20-substituierten-PGs; vergleiche Synthese-Chart I)

1 - 1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-(3-Oxo-(E)-1-decenyl)-7-(4-phenylbenzoyloxy)- 2-oxabicyclo[3.3.Ojoctan-3-on (3):
Im Handel erhältliches (-)-Corey-Lacton (1) (7,0 g) wurde der Collins-Oxidation in Dichlormethan unter Bildung des Aldehyds (2) unterworfen. Der Mdehyd (2) wurde mit dem Anion, erhalten aus Dimethyl-(2-oxononyl)phosphonat (4,97 g) umgesetzt, wobei die Titelverbindung (3) erhalten wurde. Ausbeute: 5,71 g
1 - 2) Herstellung von (1S, 5R,6R,7R)-6-[3(S)-Hydroxy-(E)-1-decenyl]-7-(4-phenyl-benzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (4a):
Das ungesättigte Keton (3) (3,03 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Methanol (60 ml) und THF (7 ml) gelöst. Zu der erhaltenen Lösung wurde Cer(III)-chlorid 7H&sub2;O (2,38 g) bei -20ºC zugegeben, und dann wurde bei der gleichen Temperatur 10 Minuten gerührt, danach wurde Natriumborhydrid (0,25 g) zugegeben und es wurde weitere 5 Minuten gerührt. Die rohe Verbindung, die bei der üblichen Aufarbeitung erhalten wurde, wurde unter Verwendung der Säulenchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung (4a) als Verbindung mit niedriger Polarität und die 3R-Hydroxyverbindung (4b) der Titelverbindung (4a) als Verbindung mit höherer Polarität erhalten wurde. Ausbeute: 4,58 g (4a: 35-Hydroxyverbindung)
1 - 3) Herstellung von (1S, 5R,6R,7R)-7-(4-Phenylbenzoyloxy)-6-[3 (S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-(E)-1-decenyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (5):
Die 3S-Hydroxyverbindung (4a) (4,58 g) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst, und mit Dihydropyran in Anwesenheit einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure- 1H&sub2;O umgesetzt. Nach der üblichen Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch säulenchromatographiert, wobei die Titelverbindung (5) erhalten wurde. Ausbeute: 5,03 g
1 - 4) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-7-Hydroxy-6-[3(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-(E)- 1-decenyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (6):
Der Tetrahydropyranylether (5) (5,03 g) wurde in trockenem Methanol (300 nil) gelöst, dazu wurde Kaliumcarbonat (1,49 g) zugegeben und dann wurde bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt. Die bei der üblichen Aufarbeitung rohe Verbindung wurde säulenchromatographiert, wobei die Titelverbindung (6) erhalten wurde. Ausbeute: 3,25 g
1 - 5) Herstellung von (1S,2R5,5R,6R,7R)-3,7-Dihydroxy-6-[(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-(E)-1-decenyl]-2-oxabicyclo[3.3.0)octan (7):
Der Alkohol (6) (2,00 g) wurde in trockenem Toluol (40 ml) unter Verwendung von DIBAL-H bei -70ºC reduziert. Das Lactol (7) wurde bei der üblichen Aufarbeitung erhalten.
1 - 6) Herstellung von 20-Ethyl- 15S-(2-tetrahydropyranyloxy)-PGF&sub2;α (8):
In Dimethylsulfoxid wurde das Lactol (7) mit einem Ylid, hergestellt aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (8,33 g) umgesetzt. Die Titelverbindung(en) wurde(n) durch übliche Aufarbeitung erhalten.
1 - 7) Herstellung von 20-Ethyl-15S-(2-tetrahydropyranyloxy)-PGF&sub2;α-isopropylester (9):
Die Carbonsäure (8) wurde in Acetonitril (50 ml) gelöst, dazu wurden DBU (1,1 g) und Isopropyliodid (2,5 g) gegeben. Das Gemisch wurde bei 45ºC 5 Stunden gerührt. Die bei der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohverbindung wurde säulenchromatographiert, wobei die Titelverbindung (9) erhalten wurde. Ausbeute: 1,00 g
1 - 8) Herstellung von 11R-(t-13utyldimethylsiloxy)-20-ethyl-15S-(2-tetrahydropyranyloxy)-PGF&sub2;α-isopropylester (10):
Der Isopropylester (9) (0,37 g) wurde in trockenem DMF (3 ml) gelöst und mit Imidazol (0,059 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (0,132 g) umgesetzt. Die bei der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohverbindung wurde durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei die Titelverbindung (10) erhalten wurde. Ausbeute: 0,26 g
1 - 9) Herstellung von 11R-(t-Butyldimethylsiloxy)-20-ethyl-15S-(2-tetrahydropyranyloxy)-PGE&sub2;-isopropylester (11):
Der 11-Silylether (10) (0,303 g) in Aceton (20 ml) wurde unter Verwendung von Jones- Reagens bei -40ºC oxidiert, wobei die Titelverbindung (11) erhalten wurde. Ausbeute: 0,27 g
1 - 10) Herstellung von 20-Ethyl-PGE&sub2;-isopropylester (12) und 20-Ethyl-PGA&sub2;-isopropylester (13):
11R-(t-Butyldimethylsiloxy)-20-ethyl-15S-(2-tetrahydropyranyloxy)-PGE&sub2;-isopropylester (11) (0,27 g) wurde in eine Lösungsmittelmischung aus Essigsaure/Wasser (7/1) (20 ml) bei 65ºC 15 Stunden gerührt. Das beim Konzentrieren bei verringertem Druck erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographiert, wobei die Titelverbindung (12) als farbloses Öl (Verbindung mit höherer Polarität) und die Titelverbindung (13) als farbloses Öl (Verbindung niedrigerer Polarität) erhalten wurde. Ausbeuten an 20-Ethyl-PGE&sub2;-isopropylester (12) und 20- Ethyl-PGA&sub2;-isopropylester (13) betrugen 0,040 g bzw. 0,080 g.
1 - 11) Herstellung von 20-Ethyl-PGF&sub2;α:-isopropylester (14):
20-Ethyl-15S-(2-tetrahydropyranyloxy)-PGF&sub2;α:-isopropylester (9) (0,60 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure/Wasser/THF (3/1/1) (20 ml) gelöst und dann bei 40-45ºC 3 Stunden gehalten. Das beim Konzentrieren bei verringertem Druck erhaltene Rohprodukt wurde säulenchromatographiert, wobei die Titelverbindung als farbloses Material erhalten wurde. Ausbeute: 0,023 g
¹H-NMR und Massenspektren von 20-Ethyl-PGF&sub2;α:-isopropylester werden im folgenden angegeben:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,86 (3H,t,J=6Hz), 1,18 (6H,d,J=7Hz), 1,10- 2,60 (26H,m), 3,17 (1H,m), 3,70- 4,23 (3H,m), 4,95 (1H,hept,J=7Hz), 5,20- 5,60 (4H,m)
Masse (EI) m/z 424(M&spplus;), 406 (M&spplus;-H&sub2;O), 388 (M&spplus;-2H&sub2;0), 370 (M&spplus;-3H&sub2;O)
¹H-NMR und Massenspektren von 20-Ethyl-PGE&sub2;-isopropylester werden im folgenden angegeben:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,88 (3H,t,J=5Hz), 1,23 (6H,d,J=7Hz), 1,04 - 2,90 (25H,m), 3,11 (1H,m), 3,85 - 4,23 (2H,m), 4,96 (1H,hept,J=7Hz), 5,33 (2H,m), 5,58 (2H,m)
Masse (EI) m/z 422 (M&spplus;), 404 (M&spplus;-H&sub2;O), 386 (M&spplus;-2H&sub2;O), 345 (M&spplus;-H&sub2;O-iC&sub3;H&sub7;O)
¹H-NMR und Massenspektren von 20-Ethyl-PGA&sub2;-isopropylester werden im folgenden angegeben:
¹H-NMR(CDCl&sub3;) δ: 0,73-1,05 (3H,m), 1,21 (6H,d,J=6Hz), 1,03- 2,70 (22H,m), 3,19 (1H,m), 4,05 (1H,m), 4,96 (1H,hept,J=6Hz), 5,36 (2H,m), 5,56 (2H,m), 6,14 (1H,d,J=6Hz), 7,46 (1H,dd,J=6Hz,J=2,5Hz)
Masse (EI) m/z 404 (M&spplus;), 386 (M&spplus;-H&sub2;O), 345 (M&spplus;-i-C&sub3;H&sub7;O), 327 (M&spplus;-H&sub2;O-i- C&sub3;H&sub7;O)
Die ¹H-NMR-Spektren wurden auf einem HITACHI R-90H (erhältlich von K.K. Hitachi Seisaku-sho) unter Verwendung von schwerem Chloroform als Lösungsmittel aufgenommen.
Die Massenspektrographie wurde mit einem Massenspektrometer M-808 (erhältlich von K.K. Hitachi Seisaku-sho) mit einem direkten Einlaßsystem bei 70ev flir ein Ionisierungspotential aufgenommen.

BEISPIEL 2 (Herstellung von 15-Keto-20-substituierten PGs)

1. (Herstellung von 15-Keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (10') vergleiche Synthese-Chart II): 1 - 1) Herstellung von (15,5R,6R,7R)-6-[3,3 Ethylenoxy-(E)-1-decenyl]-7-(4-phenylbenzoyloxy)2-oxabicyclo[3.3.0)octan-3-on (3'):
Im Handel erhältliches (-)-Corey-Lacton (1) (7 g) wurde der Collins-Oxidation in Dichlormethan unterworfen, wobei Aldehyd (2') erhalten wurde. Der Aldehyd (2') wurde mit Dimethyl-(2-oxononyl)phosphonat(4,97g)anion umgesetzt, wobei die Titelverbindung (3') erhalten wurde.
1 - 2) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[3,3-Ethylenoxy-(E)-1-decenyl]-7-(4-phenylbenzoyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (4'):
Das ungesättigte Keton (3') (2,0 g), erhalten gemäß dem obigen Verfahren, wurde über Nacht mit Ethylenglycol (12 g) in Benzol (100 ml) in Anwesenheit einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure-1H&sub2;O unter Entfernung des gebildeten Wassers am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde chromatographiert (Hexan/Ethylacetat = 2/1 - 1/1), wobei die Titelverbindung (4') erhalten wurde. Ausbeute: 1,98 g
1 - 3) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[3,3-Ethylendioxy-(E)-1-decenyl]-7-hydroxy-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (5'):
Das Ketal (4') (1,98 g) wurde mit Kaliumcarbonat (0,6 g) in Methanol (50 ml) behandelt, wobei der Titelalkohol (5') erhalten wurde. Ausbeute: 1,12 g
1 - 4) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[3,3 -Ethylendioxy-(E)-1-decenyl]-7-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan (6'):
Der Alkohol (5'), erhalten gemäß dem obigen Verfahren (1 - 3) (0,88 g), wurde mit Dihydropyran in Anwesenheit einer katalytischen Menge von Pyridium-p-Toluolsulfonat in Methylenchlorid (50 ml) umgesetzt, wobei die Titelverbindung Tetrahydropyranylether (6') erhalten wurde. Ausbeute: 1,07 g
1 - 5) Herstellung von (1S,2R5,5R,6R,7R)-6-[3,3-Ethylendioxy-(E)-1-decenyl]-2-hydroxy-7-(2-tetrahydropyranyloxy)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan (7'):
Der Tetrahydropyranylether (6') (1,07 g) wurde in Toluol (20 ml) unter Verwendung von DIBAL-H bei -70ºC reduziert. Das entstehende Produkt wurde nach an sich bekannter Weise aufgearbeitet, wobei die Titelverbindung Lactol (7') erhalten wurde.
1 - 6) Herstellung von 15,15-Ethylendioxy-20-ethyl-11R-(2-tetrahydropyranyloxy)- PGF&sub2;α (8'):
Das Lactol (7') wurde mit einem Ylid, hergestellt aus (4-Carboxybutyl)triphenyl-phosphoniumbromid (4,5 g) und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur umgesetzt. Bei der üblichen Aufarbeitung der Titelverbindung wurde die Carbonsäure (8') erhalten.
1 - 7) Herstellung von 15,15-Ethylendioxy-20-ethyl-11R-(2-tetrahydropyranyloxy)- PGF&sub2;α:-isopropylester (9')
Die Titelverbindung Isopropylester (9') wurde durch Veresterung der Carbonsäure (81) unter Verwendung von Isopropyliodid und DBU in Acetonitril (20 ml) hergestellt. Ausbeute: 1,0g
1 - 8) Herstellung von 15-Keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (10'):
15,1 5-Ethylendioxy-20-ethyl-11R-(2-tetrapyranyloxy)-PGF&sub2;α:-isopropylester (9') (0,195 g) wurde zu einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäurelthf/Wasser (3/1/1) (15 mi) gegeben und bei 40 - 50ºC 3 Stunden gehalten. Die nach Konzentrierung des Reaktionsgemisches bei verringertem Druck erhaltene Rohverbindung wurde chromatographiert, wobei die Titelverbindung (10') als farbloses öliges Produkt erhalten wurde. Ausbeute: 0,142 g
Das ¹H-NMR und Massenspektren der Titelverbindung (10') sind wie folgt:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,87 (3H,t,J=6Hz), 1,10 (6H,d,J=7Hz), 1,05 - 2,65 (26H,m), 4,05 (1H,m), 4,19 (1H,m), 4,96 (1H,hept,J=6Hz), 5,34 (2H,m), 6,12 (1H,d,J=16Hz), 6,65 (1H,dd,J= 1 6Hz,J=9Hz)
Masse (EI) m/z 422(M&spplus;), 404(M&spplus;-H&sub2;O), 386(M&spplus;-2H&sub2;O), 360, 345
(2) Herstellung von 15-Keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester (12'):
2 - 1) 15,15-Ethylendioxy-20-ethyl-11R-(2-tetrahydropyranyloxy)-PGE&sub2;-isopropylester (11'):
Die Verbindung (9'), erhalten bei dem obigen Verfahren (1 - 7) (0,311 g), wurde mit Jones-Reagens bei -40ºC in Aceton (15 ml) oxidiert, wobei die Titelverbindung (11') erhalten wurde. Ausbeute: 0,245 g
2 - 2) Herstellung von 15-Keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester (12'):
Die Verbindung (11') (0,240 g) wurde zu einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure/THF/Wasser (3/1/1) (15 ml) gegeben und bei 35 - 45ºC 2 Stunden gehalten. Die Rohverbindung, erhalten nach Konzentrieren des entstehenden Gemisches bei verringertem Druck, wurde chromatographiert, wobei die Titelverbindung (12') als farbloses öliges Produkt erhalten wurde. Ausbeute: 0,148 g
Die ¹H-NMR- und Massenspektren des erhaltenen 15-Keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylesters (12') sind wie folgt:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ 0,87 (3H,t,J=6Hz), 1,20 (6H,d,J=6Hz), 1,03 - 2,95 (25H,m), 4,01 - 4,38 (1H,m), 4,94 (1H,hept,J=6Hz), 5,32 (2H,m), 6,21 (1H,d,J=16Hz), 6,71 (1H,dd,J= 1 6Hz,J=8Hz)
Masse (EI) m/z 420(M&spplus;), 402 (M&spplus;-H&sub2;O), 343 (M&spplus;-H&sub2;O-iC&sub3;H&sub7;O)
(3) Herstellung von 15-Keto-20-ethyl-PGA&sub2;-isopropylester (23') (vergleiche Synthese- Chart III):
3 - 1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-[3-(S)-Hydroxy-(E)-1-decenyl)-7-(4-phenyl benzoyloxy)-2-oxabicyclo[[3.3.0]octan-3-on (13'):
In einer Lösungsmittelmischung aus trockenem THF (7 ml) und trockenem Methanol (60 mi) wurde das α,β-ungesättigte Keton (3') (3,03 g) gelöst, zu dem Cerchlorid (2,38 g) zugegeben. Das Gemisch wurde bei -20ºC 10 Minuten geruhrt, und Natriumborhydrid (0,249 g) wurde zugegeben, und dann wurde 5 Minuten gerührt. Das entstehende Produkt wurde gemäß üblicher Aufarbeitung behandelt, und dann wurde das erhaltene Rohprodukt chromatographiert, wobei die 3 5-Hydroxylverbindung (1,18 g) und ein Gemisch aus der 35- und 3R-Hydroxylverbindung (1,39 g) erhalten wurde.
Das Gemisch aus 3S-Hydroxylverbindung und 3R-Hydroxylverbindung (1,39 g) wurde mit Jones-Reagens oxidiert, wobei das α,β-ungesättigte Keton (3') erhalten wurde, welches einem Reduktionsverfahren erneut unterworfen wurde. Dieses Verfahren wurde wiederholt, wobei die 3S-Hydroxylverbindung (13') 4,58 g (gesamt) erhalten wurde.
3 - 2) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-7-(4-Phenylbenzoyloxy)-6-[3(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-(E)-1-decenyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3 -on (14'):
Der Alkohol (13') (4,58 g) wurde mit Dihydropyran in trockenem Methylendichlorid (100 ml) in Anwesenheit einer katalytischen Menge von p-Toluolsulfonsäure-1H&sub2;O behandelt, wobei die Titelverbindung Tetrahydropyranylether (14') erhalten wurde. Ausbeute: 5,03 g
3 - 3) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-7-Hydroxy-6-[3(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)-(E)- 1-decenyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (15'):
Der Tetrahydropyranylether (14') (5,03 g) wurde mit Kaliumcarbonat (1,49 g) in trockenem Methanol (300 ml) bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt, wobei die Titelverbindung (15') erhalten wurde. Ausbeute: 3,25 g
3 - 4) Herstellung von (1S, 5R,6R,7R)-2,7-Dihydroxy-6-[3(S)-(2-tetrahydropyranyloxy)- (E)-1-decenyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan (16'):
Der Alkohol (15') wurde unter Verwendung von DIBAL-H bei -78ºC in Toluol (60 ml) reduziert, wobei die Titelverbindung Lactol (16') erhalten wurde.
3 - 5) Herstellung von 15S-(2-Tetrahydropyranyloxy)-20-ethyl-PGF&sub2;α (17'):
Das Lactol (16') wurde mit einem Ylid, hergestellt aus (4-Carboxybutyl)triphenyl-phosphoniumbromid (13,5 g) und Natriumhydrid in Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur über Nacht behandelt. Bei der üblichen Aufarbeitung wurde die Titelverbindung (17') erhalten. Ausbeute: 4,53 g
3 - 6) Herstellung von 15S-(2-Tetrahydropyranyloxy)-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester (18'):
Die erhaltene Carbonsäure (17') (2,8 g) wurde mit Isopropyliodid (2,5 g) und DBU (1,1 g) in Acetonitril (50 ml) bei 45ºC 5 Stunden verestert, wobei die Titelverbindung Isopropylester (18') erhalten wurde. Ausbeute: 1,0 g
3 - 7) Herstellung von 15 S-(2-Tetrahydropyranyloxy)-20-ethyl-11R-(t-butyldimethylsilyloxy)-PGF&sub2;α-isopropylester (19'):
Das Diol (18') (0,37 g), erhalten gemäß dem Verfahren (3 - 6) wurde mit t-Butyldimethylsilylchlorid (0,132 g) und Imidazol (0,0594 g) in DMF (3 ml) behandelt, wobei die Titelverbindung Silylether (19') erhalten wurde. Ausbeute: 0,26 g
3 - 8) Herstellung von 15S-(2-Tetrahydropyranyloxy)-20-ethyl-11R-(t-butyldimethylsilyloxy)-PGE&sub2;α-isopropylester (20'):
Der Silylether (19') (0,302 g) wurde unter Verwendung von Jones-Reagens bei -40 bis -35ºC in Aceton (20 ml) oxidiert, wobei die Titelverbindung (20') erhalten wurde. Ausbeute: 0,27 g
3 - 9) Herstellung von 20-Ethyl-PGA&sub2;-isopropylester (22') und 20-Ethyl-PGE&sub2;-isopropylester (21'):
Die Verbindung (20') (0,27 g), erhalten gemäß dem Verfahren von (3 - 8) wurde in Essigsäure, 70%iger Lösung (23 ml) gelöst, und bei 65ºC 15 Stunden gehalten. Ein Rohprodukt, erhalten durch Konzentrieren des entstehenden Gemisches unter verringertem Druck wurde chromatographiert, wobei die Verbindung (22') (Ausbeute: 0,080 g) und die Verbindung (21') (0,040 g) erhalten wurde.
3 - 10) Herstellung von 15-Keto-20-ethyl-PGA&sub2;-isopropylester (23'):
Die erhaltene Verbindung (22') (0,025 g) wurde mit Jones-Reagens bei -40 bis -35ºC in Aceton (5 ml) oxidiert, wobei die Titelverbindung (23') erhalten wurde. Ausbeute: 0,023 g
Das ¹H-NMR-Spektrum des 15-Keto-20-ethyl-PGA&sub2;-isopropylesters (23') ist wie folgt:
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 0,87 (3H,t,J=5,5Hz), 1,22 (6H,d,J=7Hz), 1,03 -2,75 (25H,m), 3,35 (1H,m), 4,96 (1H,hept,J=7Hz), 5,37 (2H,m), 6,12 (1H,d,J=16Hz), 6,23 (1H,dd,J=6Hz), 6,69 (1 H,dd,J= 1 6Hz,J=7, 5Hz), 7,46 (1H,dd,J=6Hz,J=2, 5Hz)
Die ¹H-NMR-Spektren wurden mit einem HITACHI R-90H (erhältlich von K.K. Hitachi Seisaku-sho) unter Verwendung von schwerem Chloroform als Lösungsmittel aufgenommen.
Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer M-80B (erhältlich von K.K. Hitachi Seisaku-sho) mit einem direkten Einlaßsystem bei 70eV ionisiertem Potential bestimmt.

BEISPIEL 3 (Bewertung des intraocularen Drucks und der Hyperämie)

Für die Zwecke der Tonometrie wurden weiße japanische männliche Kaninchen (2,0 - 3,0 kg) in Kaninchenfesthaltevorrichtungen fixiert. Nach der topischen Anästhesie mit 0,4% Oxybuprocainhydrochlorid wurde der Innenaugeninnendruck unter Verwendung eines pneumatischen Applanationstonometers (hergestellt von Japan Alcon) gemessen. Nach der topischen Anwendung von 50 µl der Suspensionen der Testarzneimittel in physiologischer Kochsalzlösung auf einem Auge wurde der intraoculare Druck gemessen, und die Verringerung des intraocularen Drucks (%), die mit jedem Testarzneimittel verursacht wurde, wurde berechnet. Gleichzeitig wurde das Ausmaß der Bindehauthyperämle beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Das Ausmaß der Bindehauthyperämie
- :keine
+- :kaum sichtbare Hyperämie
+ : geringe Hyperämie
++ : mäßige Hyperämie
+++ :starke Hyperämie Tabelle 1
*: Es wurden ein Lidschluß und starke Hyperämie beobachtet.

Testarzneimittel

1. 20-Ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester
2. 20-Ethyl-PGE&sub2;-isopropylester
3. 20-Ethyl-PGA&sub2;-isopropylester
4. 15-Keto-20-ethyl-PGF&sub2;α
5. 15-Keto-20-ethyl-PGF&sub2;α-isopropylester
6. 15-Keto-20-ethyl-PGE&sub2;-isopropylester
7. 15-Keto-20-ethyl-PGA&sub2;-isopropylester
8. 15-Keto-PGF&sub2;-α
9. 15-Keto-PGE&sub2;
10. PGF&sub2;α
11. PGF&sub2;α-Isopropylester
12. PGE&sub2; Synthese-Chart I-1 Synthese-Chart I-2 Synthese-Chart II-1 Synthese-Chart II-2 Synthese-Chart III

Claims

1. Verwendung einer Zubereitung, enthaltend eine Menge eines 13, 14-ungesättigten-15-ketoprostaglandins des Typs A, E oder F, mit einem oder mehreren kohlenwasserstoffsubstituent(en) in der 20-Stellung, eines physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters davon als wirksames augeninnendrucksenkendes Mittel und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung des Augeninnenüberdrucks.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ester Alkylester in der Carboxylgruppe in der Endstellung der α-Kette sind.

3. Verwendung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Alkylester ein Isopropylester ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Salze Alkalimetall-, Ammonium- oder Aminsalze sind.

5. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der kohlenwasserstoffsubstituent eine gesättigte oder ungesättigte C&sub1;-C&sub4;-Alkylgruppe, die ein Verzweigung aufweisen kann, ist.

6. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Ketoprostaglandine 15-Ketoprostaglandin-As sind.

7. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Ketoprostaglandine 15-Ketoprostaglandin-Es sind.

8. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Ketoprostaglandine 15-Ketoprostaglandin-Es sind.

9. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das 13,14-ungesättigte-15-Ketoprostaglandin durch die Formel [I]

dargestellt wird, worin A

bedeutet, worin R Hydroxyl, Hydroxyalkyl oder Alkyl bedeutet, Y eine gesättigte oder ungesättigte C&sub2;-C&sub6;-Kohlenwasserstoffkette bedeutet, Z eine C&sub6;-C&sub1;&sub0; gesättigte oder ungesättigte aliphatische, alicyclische Aralkyl- oder aromatische Kohlenwasserstoffgruppe bedeutet, oder die physiologisch annehmbaren Salze, die sich von der allgemeinen Formel [I] ableiten, oder solche mit einer veresterten Carboxylgruppe.

10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet daß die Aralkylgruppe Phenylalkyl ist.

11. Verwendung einer Zusammensetzung, umfassend ein Prostaglandin des Typs A, E oder F oder ein 13,14-ungesättigtes-15-Ketoprostaglandin des Typs A, E oder F, das einen oder mehrere Kohlenwasserstoffsubstituent(en) in der 20-Stellung aufweist, ein physiologisch annehmbares Salz oder ein Ester davon als effektives augeninnendrucksenkendes Mittel und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger für die Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaukom.