DE69124415T2

DE69124415T2 - Verwendung von 15-Dehydroxy-16-Oxoprostaglandin bei der Behandlung von allergischen Erkrankungen

Info

Publication number: DE69124415T2
Application number: DE69124415T
Authority: DE
Inventors: Ryuji Ueno
Original assignee: Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo KK; R Tech Ueno Ltd
Current assignee: Sucampo GmbH
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-24
Publication date: 1997-05-15
Anticipated expiration: 2011-04-25
Also published as: GR3022706T3; DK0454429T3; AU639322B2; JPH07103030B2; ES2099736T3; CA2041240A1; EP0454429A2; DE69124415D1; KR970005173B1; ATE148344T1; JPH04330015A; AU7593091A; EP0454429B1; CA2041240C; EP0454429A3; KR910018028A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Behandlung allergischer Krankheiten, entzündlicher Erkrankungen, Krankheiten, die mit einem Antihistaminikum behandelbar sind, Krankheiten, die mit einem Leukotrien- Antagonisten behandelbar sind, Krankheiten, die mit einem Plättchen-aktivierenden Faktor-Antagonisten behandelbar sind, und Krankheiten, die durch Bronchodilatation behandelbar sind, das die Verabreichung einer 15-Dehydroxy-16- oxoprostaglandinverbindung an eine Person umfaßt.
Es ist heute gut belegt, daß Histamin als chemischer Mediator bei allergischen und entzündlichen Erkrankungen wirkt. Leukotriene, Verbindungen, von denen bekannt ist, daß sie langsam wirkende Substanzen sind (SRS, vom angelsächsischen Ausdruck "slow reacting substances"), sind ebenfalls als Mediatoren bei verschiedenen biologischen Reaktionen bekannt. Weiterhin wurde kürzlich gezeigt, daß langsam reagierende Substanzen (SRS), wie Leukotriene, bei Autoimmunkrankheiten (AID, vom angelsächischen Ausdruck "autoimmune diseases") beteiligt sind. Weiterhin wurde der Plättchen-aktivierende Faktor (PAF) als chemischer Mediator bei allergischen und entzündlichen Reaktionen akzeptiert.
Derzeit werden antihistaminische Mittel vielfach bei der Behandlung verschiedener allergischer und entzündlicher Erkrankungen verwendet. Obgleich Anti-Lipoxigenasen, Substanzen, die die Bildung von Leukotrienen inhibieren, und Plättchen-aktivierende Faktor-Antagonisten ebenfalls bei der Behandlung dieser Krankheiten versucht wurden, wurden bis jetzt noch keine zufriedenstellenden Ergebnisse erhalten.
Prostaglandine (im folgenden werden Prostaglandine als PGs bezeichnet) sind Verbindungen einer Klasse organischer Carbonsäuren, die in menschlichen und den meisten anderen Säugetiergeweben oder -organen vorhanden sind und die einen großen Bereich physiologischer Aktivität aufweisen. Natürlich vorkommende PGs besitzen als gemeinsames Strukturmerkmal das Prostansäureskelett α-Kette ω-kette
Einige synthetische Analoga besitzen etwas modifizierte Skelette. Die primären PGs werden auf Grund des Strukturmerkmals der fünfgliedrigen cydischen Gruppierung in PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs und PGJs unterteilt und ebenfalls aufgrund der Anwesenheit oder Abwesenheit von Unsättigung und Oxidation in der Kettengruppierung wie folgt bezeichnet:
tiefgestellte Zahl 1 --- 13,14-ungesättigt-15-OH
tiefgestellte Zahl 2 --- 5,6- und 13,14-diungesättigt-15-OH
tiefgestellte Zahl 3 ---5,6-, 13,14- und 17,18-triungesättigt-15-OH
Weiterhin werden PGFs entsprechend der Konfiguration der Hydroxygruppe in der 9-Stellung in α (Hydroxygruppe liegt in α-Konfiguration vor) und β (Hydroxygruppe liegt in β-Konfiguration vor) weiter unterteilt.
In der EP-A-0 391 218 wird die Verwendung von PGE&sub1;-, PGE&sub1;-Derivaten und PGE&sub1;-Analoga für die Atopieprophylaxe und die Behandlung weiterer allergischer Reaktionen beschrieben.
In der GB-A-2 217 602 werden unter anderem antientzündliche Zusammensetzungen beschrieben, die ein Zinksalz einer ungesättigten Fettsäure, eine polyungesättigte Fettsäure und den cyclischen Derivaten davon, wie Prostansäure, Prostensäuren und Prostaglandinen, enthalten.
Es ist bekannt, daß Prostaglandine verschiedene physiologische und pharmakologische Aktivitäten besitzen. Es ist weiterhin bekannt, daß die Anwesenheit der Hydroxygruppe in der 15-Stellung ein wichtiger Faktor für solche Aktivitäten ist. Schließlich ist bekannt, daß, wenn die Hydroxygruppe modifiziert wird,. beispielsweise zu einer Oxogruppe, die Aktivitäten verlorengehen, vergleiche beispielsweise Acta Physiol. scand 1966, 66, 509-510 und SHORT COMMUNICATIONS Japan J. Pharmacol. 31, 301 (1981).
Einige 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindungen werden in der japanischen Patentanmeldung Nr. 55930/1991 (U.S. Patentanmeldung Nr. 660
Wie oben angegeben, sind die Aktivitäten der primären PGs vielfältig, und eine Verbindung besitzt verschiedene gleichzeitig vorhandene Aktivitäten. Obgleich die Tatsache, daß eine Verbindung verschiedene Aktivitäten besitzt, zuerst vorteilhaft erscheint, ist die Anwesenheit von Aktivitäten, die bei den individuellen Fällen nicht nützlich sind, nicht erwünscht, da sie als Nebenwirkungen auftreten. Es ist daher wünschenswert, Verbindungen zu entwickeln, die nur eine besondere Aktivität oder eine beschränkte Zahl von Aktivitäten von den verschiedenen Aktivitäten der PGs besitzen. Es besteht ein kontinuierlicher Bedarf für Verbindungen dieser Art, die eine verbesserte chemische Stabilität besitzen und eine verringerte Geschwindigkeit beim metabolischen Abbau im lebenden Körper, verglichen mit den natürlichen PGs. Es wurde jetzt gefunden, daß, als Ergebnis ausgedehnter Forschungen für die Suche nach solchen Verbindungen, 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindungen ausgezeichnete Aktivitäten, wie antiallergische, antientzündliche, antihistaminische, Leukotrien-antagonistische, Plättchen-aktivierende Faktorantagonistische und bronchodilatierende Aktivitäten, besitzen.
Gemäß einer ersten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer allergischen Reaktion.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer entzündlichen Erkrankung.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Krankheit, die mit einem antihistaminischen Mittel behandelbar ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Krankheit, die mit einem Leukotrien-Antagonisten behandelbar ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Krankheit, die mit einem Plättchen-aktivierenden Faktor-Antagonisten behandelbar ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung einer 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Krankheit, die mit Bronchodilatation behandelbar ist.
Der Ausdruck "allergische Krankheit" bezeichnet eine Krankheit, die auf einer Reaktion beruht, die nachteilig auf einen lebenden Körper einwirkt und bei Zweitexposition gegenüber einer speziellen Substanz (Antigen oder Allergen, wie Pollen, Getreidemehl, Staub, luftgetragene tierische Substanzen, Lebensmittel, Arzneimittel, therapeutische Seren, Bakterien und Produkte davon etc.) durch in der allergischen Reaktion gebildete Antikörper hervorgerufen wird, d.h. durch die Exposition gegenüber der Substanz ausgelöst wird. Solche Krankheiten umfassen Heufieber (saisonaler Nasenkatarrh oder vasomotorische Rhinitis), Bronchialasthma, Serumkrankheit, Serumschock, allergische Dermatitis, allergische Gastritis, allergische Arthritis, allergische Konjunktivitis, allergische Diarrhoe, allergische Laryngitis, allergische Purpura (Schoenlein-Henoch-Purpura), allergische Neuritis, allergische Granulomatose, allergische Enzephalomyelitis, allergische Alveolitis, allergische Nephritis, allergische Rhinitis, allergisches Asthma, allergisches Ekzem etc.
Ferner werden erfindungsgemäß Krankheiten umfaßt, die als Autoimmunerkrankungen bekannt sind, die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Gewebsstörung gegen Eigenzellen durch die Produktion von Antikörpern, die mit Substanzen, die das Eigengewebe bilden, reaktiv sind, verursacht wird. Solche Erkrankungen umfassen rheumatoide Arthritis (RA), systemische Lupus erythematodes (SLE), progressive systemische Sklerose (PSS), Hashimoto-Erkrankung, Sjoegren-Syndrom, Hyperthroidismus, myasthenisches Syndrom, Behcet-Krankheit etc.
Der Ausdruck "entzündliche Erkrankung" bedeutet Läsionen, umfassend Kreislaufstörungen, Exsudatbildung, Degeneration, Hyperplasie etc, welche durch eine entzündliche Reaktion hervorgerufen werden, d.h. durch eine (physikalische, chemische, mikrobielle oder sonstwie parasitäre) Stimulierung hervorgerufen werden, die das dynamische Gleichgewicht der Funktion oder Struktur des lokalen Organs oder Gewebes des lebenden Körpers zerstören kann und Zeichen, wie Röte, Wärme, Schmerz, Schwellung und Funktionsverlust, haben kann. Diese Erkrankungen umfassen Konjunktivitis, Iritis, Uveitis, zentrale Retinitis, externe Otitis, akute suppurative Otitis media, Mastoiditis, Labyrinthitis, chronische Rhinitis, akute Rhinitis, Sinusitis, Pharyngitis, Tonsillitis, chronische Bronchitis, akute Bronchophonie, lobulare Pneumonie, Bronchopneumonie, primäre atypische Pneumonie, trockene Pleuritis, feuchte Pleuritis, Mediastinitis, akute rheumatische Endocarditis, bakterielle Endocarditis, Thrombophlebitis, Polyarthritis, akute Nephritis, chronische Nephritis, Cystitis, Paranephritis, Stomatitis, Ösophagitis, akute Gastritis, chronische Gastritis, ulcerative Colitis, akute Appendizitis, chronische Hepatitis, akute Hepatitis, cholangiolitische Hepatitis, Cholezystitis, chronische Pankreatitis, akute Pankreatitis, chronische Peritonitis, akute Peritonitis, Thyroiditis, Kontaktdermatitis, akute haemorrhagische Enzephalitis, eitrige Meningitis, Neuromyelitis optica, Alkoholpolyneuropathie, diabetische Polyneuropathie, Polymyositis, ossifizierende Myositis, degenerative Arthritis, rheumatoide Arthritis, Periarthritis scapulohumeralis, Osteitis deformans etc.
Histamin ist eine Substanz, die in vielen tierischen und menschlichen Geweben, aber insbesondere in den Granula der Mastzellen und der Basophilen vorkommt und als Antwort auf eine nicht-immunologische Stimulierung (traumatische oder toxische Stimulierung oder Stimulierung mit bestimmten Verbindungen, wie Verbindung 48/80) oder eine immunologische Stimulierung freigesetzt wird und allergische Symptome, wie Jucken, Ödem, Röte, Kontraktion der Bronchen etc., hervorruft.
Leukotriene (LTs) bezeichnen chemische Botenstoffe einer Entzündung, die in den Leukozyten oder Makrophagen gebildet werden, und drei konjugierte Doppelbindungen besitzen. Sie werden über den gleichen Weg wie die Prostaglandine biosynthetisiert und werden in A, B, C, D, E und Analoga klassifiziert. Sie besitzen eine starke Wirkung auf die Kontraktion der glatten Muskulatur (insbesondere der Bronchialmuskulatur), bewirken eine Erhöhung des Widerstands der Luftwege, fördern die mukomembranöse Sekretion der Tracheen und erhöhen die Kapillarpermeabilität, Leukozytenmigration und Leukozytenagglutination etc. Die Substanz, die als SRS-A bekannt ist und bei einer Entzündung freigesetzt wird, ist ein Gemisch aus LTC&sub4; und LTD&sub4;.
Der Blutplättchen-aktivierende Faktor (PAF) ist ein Phospholipid, das eine Aktivierung der Neutrophilen, Makrophagen und Blutplättchen hervorruft und aus Neutrophilen und den interstitiellen Nierenzellen als Antwort auf eine Stimulierung mit induzierenden Substanzen freigesetzt wird. Der biosynthetische Vorläufer davon ist der gleiche wie bei der Arachidonsäure. Diese Substanz besitzt zusätzlich zu den vorstehend aktivierenden Funktionen die Wirkung, daß sie die Kapillarpermeabilität erhöht und die Kontraktion der glatten Muskulatur fördert, den Blutdruck senkt und die Glykogenolyse in der Leber drosselt und Entzündung oder Anaphylaxie vermittelt.
Die glatte Muskulatur der Bronchen kontrahiert durch Stimulierung eines Histamin- oder Leukotrienrezeptors. Sie kontrahiert auch durch Bindung von Acetylcholin, das aus den peripheren parasymphatischen Nerven nach Stimulierung freigesetzt wird, an cholinerge Rezeptoren auf der Oberfläche der glatten Muskulatur. Wenn symphatische Nerven stimuliert werden, entspannen sich die glatten Muskeln durch Stimulierung ihrer ß-Rezeptoren mit Noradrenalin, das aus den peripheren sympathischen Nerven freigesetzt wird, oder mit Adrenalin, das aus dem Nebennierenmark freigesetzt wird, während sie bei Stimulierung ihrer α-Rezeptoren kontrahieren. Jedes Mittel, das die Aktivität besitzt, direkt oder indirekt den vorstehend erläuterten Kontraktionsmechanismus zu hemmen oder zu blockieren, fällt unter die Mittel, die eine Bronchodilatation verursachen.
Die hier verwendeten Ausdrücke "Behandlung" oder "Behandeln" beziehen sich auf jedes Mittel der Kontrolle einer Erkrankung bei einem Säugetier und umfassen die Verhütung der Erkrankung, die Heilung der Erkrankung, die Linderung der Erkrankung und das Stoppen oder Lindern der Entwicklung der Erkrankung.
Der Ausdruck "15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindungen", bezogen auf 15-Dehydroxy-16-oxo-PG-Verbindungen, umfaßt irgendwelche Prostaglandinderivate, bei denen die Hydroxygruppe in der 15-Stellung fehlt und die eine Oxogruppe in der 16-Stellung des Prostansäurekerns besitzen, unabhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit von Unsättigung (Doppel- oder Dreifachbindung).
Bei der Nomenklatur der 15-Dehydroxy-16-oxo-PG-Verbindungen wird hier das Zählsystem der Prostansäure, welches in der obigen Formel (A) dargestellt ist, verwendet.
In der Formel (A) wird ein Grundskelett mit 20 Kohlenstoffatomen dargestellt. Die 15-Dehydroxy-16-oxo-PG-Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind nicht auf solche beschränkt, die die gleiche Zahl von Kohlenstoffatomen aufweisen. Die Kohlenstoffatome in der Formel (A) werden als 2 bis 7 an der α-Kette bezeichnet, beginnend von dem α- Kohlenstoffatom, benachbart zu dem Carbonsäure-Kohlenstoffatom, welches als 1 bezeichnet wird und in Richtung auf den 5-gliedrigen Ring, 8 bis 12 an dem Ring, beginnend von dem Kohlenstoffatom, an das die α-Kette gebunden ist, und 13 bis 20 an der ω-Kette, beginnend von dem Kohlenstoffatom, benachbart zu dem Ring. Wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der α-Kette verringert ist, wird die Zahl in der Reihenfolge, beginnend von der Stellung 2, ausgelassen, und wenn die Zahl der Kohlenstoffatome der α-Kette erhöht ist, werden die Verbindungen als substituierte Derivate mit den entsprechenden Substituenten in der Stellung 1 anstelle der Carboxygruppe (C-1) bezeichnet. Wenn ähnlich die Zahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette erniedrigt ist, wird die Zahl in der Reihenfolge, beginnend von der Stellung 20, weggelassen, und wenn die Zahl der Kohlenstoffatome in der ω-Kette erhöht ist, werden die Verbindungen als substituierte Derivate mit den entsprechenden Substituenten in der Stellung 20 bezeichnet. Die Stereochemie der Verbindungen ist die gleiche wie die der obigen Formel (A), sofern nicht anders angegeben. Somit werden 15-Dehydroxy-16-oxo-PG-Verbindungen mit 10 Kohlenstoffatomen in der ω-Kette als 15- Dehydroxy-16-oxo-20-ethyl-PGs bezeichnet.
Die obige Formel drückt eine spezifische Konfiguration, welche die typischste ist, aus, und in der Beschreibung werden Verbindungen mit einer solchen Konfiguration ohne spezifische Bezugnahme auf sie angegeben.
Im allgemeinen besitzen PGDs, PGEs und PGFs eine Hydroxygruppe an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 9 und/oder 11, aber in der vorliegenden Beschreibung umfaßt der Ausdruck "15-Dehydroxy-16-oxo-PG-Verbindungen" PGs mit einer anderen Gruppe als der Hydroxygruppe in der Stellung 9 und/oder 11. Solche PGs werden als 9-Dehydroxy-9-substituierte-PG-Verbindungen oder 11-Dehydroxy-11-substituierte-PG-Verbindungen bezeichnet.
Wie oben angegeben, beruht die Nomenklatur der 15-Dehydroxy-16-oxo- PG-Verbindungen auf der Prostansäure. Diese Verbindungen können ebenfalls entsprechend der IUPAC-Nomenklatur bezeichnet werden. Einige Beispiele dieser Nomenklatur sind in den Herstellungsbeispielen angegeben.
Die 15-Dehydroxy-16-oxo-PG-Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können irgendwelche Derivate von PG sein, insoweit ihnen die Hydroxygruppe in der Stellung 15 fehlt und sie eine Oxogruppe in der Stellung 16 besitzen, und sie können eine Doppelbindung zwischen den Stellungen 13 und 14 (15-Dehydroxy-16-oxo-PG&sub1;-Verbindungen), zwei Doppelbindungen zwischen den Stellungen 13 und 14 wie auch zwischen den Stellungen 5 und 6 (15-Dehydroxy-16-oxo-PG&sub2;-Verbindungen) oder drei Doppelbindungen zwischen den Stellungen 13 und 14, Stellungen 5 und 6 wie auch den Stellungen 17 und 18 (15-Dehydroxy-16-oxo-PG&sub3;-Verbindungen) aufweisen, und sie können eine Einfachbindung zwischen den Stellungen 13 und 14 (13,14-Dihydro-15-dehydroxy- 16-oxo-PG-Verbindungen) besitzen.
Typische Beispiele von Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, sind 15-Dehydroxy-16-oxo-PGA, 15-Dehydroxy-16-oxo-PGD, 15-Dehydroxy-16-oxo-PGE, 15-Dehydroxy-16-oxo-PGF, 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-PGA, 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-PGD, 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-PGE und 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-PGF, worin PG die obige Definition besitzt, wie auch ihre Substitutionsprodukte oder Derivate.
Beispiele von Substitutionsprodukten und Derivaten umfassen Ester an der Carboxygruppe der α-Kette, pharmazeutisch oder physiologisch annehmbare Salze, ungesättigte Derivate mit einer Doppelbindung oder einer Dreifachbindung zwischen den Stellungen 2 und 3 oder den Stellungen 5 und 6, substituierte Derivate mit einem oder mehreren Substituenten an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen in den Stellungen 3, 5, 6, 16, 18, 19 und/oder 20 und Verbindungen mit einer Niedrigalkyl- oder Hydroxy(niedrig)alkylgruppe in der Stellung 9 und/oder 11 anstelle der Hydroxygruppe der obigen PGs.
Beispiele von Substituenten, die in bevorzugten Verbindungen vorhanden sind, sind wie folgt: Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 3, 18 und/oder 19 umfassen Niedrigalkyl, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, insbesondere Methyl und Ethyl. Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 17 umfassen Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl etc., Hydroxy und Halogenatome, beispielsweise Chlor, Fluor, Aryloxy, beispielsweise Trifluormethylphenoxy, etc. Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 18 umfassen Halogenatome, beispielsweise Chlor, Fluor etc. Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der 20-Stellung umfassen gesättigtes und ungesättigtes Niedrigalkyl, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, Niedrigalkoxy, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, und Niedrigalkoxy(niedrig)alkyl, beispielsweise C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy-C&sub1;&submin;&sub4;-alkyl. Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 5 umfassen Habgenatome, beispielsweise Chlor, Fluor etc. Substituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 6 umfassen eine Carbonyl-bildende Oxogruppe. Die Stereochemie von PGs mit einem Hydroxy-, Niedrigalkyl- oder Niedrig(hydroxy)alkylsubstituenten an dem Kohlenstoffatom in der Stellung 9 und/oder 11 kann α, β oder Gemische davon sein.
Diese Derivate können eine Alkoxy-, Phenoxy- oder Phenylgruppe am Ende der ω-Kette besitzen, wenn die Kette kürzer ist als bei den primären PGs.
Besonders bevorzugte Verbindungen sind solche mit Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl etc., ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, Fluor etc., in der Stellung 17, solche mit einem Halogenatom, beispielsweise Chlor, Fluor etc., in der Stellung 18, solche mit Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl etc., in der Stellung 20, solche mit einem Halogenatom, beispielsweise Chlor, Fluor etc., in der Stellung 5, solche mit einer Oxogruppe in der Stellung 6, solche mit einem Niedrigalkyl, beispielsweise Methyl, Ethyl etc., in der Stellung 19, solche mit Phenyl oder Phenoxy, die gegebenenfalls mit Halogen oder Halogenalkyl in der Stellung 17 anstelle des Restes der Alkylkette substituiert sind.
Eine Gruppe bevorzugter Verbindung, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet wird und die einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung entspricht, besitzt die Formel
worin X und Y Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Niedrigalkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl oder Oxo bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Substituenten X und Y eine andere Gruppe als Wasserstoff bedeutet und der 5-gliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung aufweist, Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet, A -CH&sub2;OH, -COCH&sub2;OH, -COOH oder ein funktionelles Derivat davon bedeutet, B -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH=CH-, -C C-CH&sub2;- oder - CH&sub2;-C C- bedeutet, R&sub1; einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten niedrigen oder mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Oxo oder Aryl substituiert ist, R&sub2; einen gesättigten oder ungesättigten niedrigen oder mittleren aliphatischen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Hydroxy, Oxo, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyloxy, Cyclo(niedrig)alkyl, Aryl oder Aryloxy substituiert ist.
Bei der obigen Formel soll der Ausdruck "ungesättigt" bei den Definitionen für R&sub1; und R&sub2; mindestens eine und gegebenenfalls mehr als eine Doppelbindung und/oder Dreifachbindung isoliert, getrennt oder in Reihe zwischen den Kohlenstoffatomen der Haupt- und/oder Nebenketten umfassen. Entsprechend der üblichen Nomenklatur wird eine Unsättigung zwischen zwei Reihenstellungen dargestellt, indem die niedrigere Zahl der beiden Stellungen angegeben wird. Und eine Unsättigung zwischen zwei weiter voneinander liegenden Stellungen wird angegeben, indem beide Stellungen angegeben werden. Die bevorzugte Unsättigung ist eine Doppelbindung an der Stellung 2 und eine Doppel- oder Dreifachbindung an der Stellung 5.
Der Ausdruck "niedriger oder mittlerer aliphatischer Kohlenwasserstoffrest" bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen (für eine Seitenkette sind 1 bis 3 Kohlenstoffatome bevorzugt) und bevorzugt 2 bis 8 Kohlenstoffatomen für R&sub1; und 2 bis 10 Kohlenstoffatomen für R&sub2;.
Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod.
Der Ausdruck "niedrig" innerhalb der Beschreibung umfaßt eine Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, sofern nicht anders angegeben.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" als Gruppe oder als Gruppierung in Hydroxy(niedrig)alkyl umfaßt gesättigte und geradkettige oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten, beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl und Hexyl.
Der Ausdruck "Niedrigalkoxy" bedeutet die Gruppe Niedrigalkyl-O-, worin Niedrigalkyl die oben gegebene Definition besitzt.
Der Ausdruck "Hydroxy(niedrig)alkyl" bedeutet Niedrigalkyl, das wie oben definiert ist, welches mit mindestens einer Hydroxygruppe substituiert ist, beispielsweise Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 1-Methyl-1-hydroxyethyl.
Der Ausdruck "Niedrigalkanoyloxy" bedeutet eine Gruppe der Formel RCO O-, worin RCO- eine Acylgruppe bedeutet, die durch Oxidation einer Niedrigalkylgruppe, wie oben definiert, gebildet wurde, beispielsweise Acetyl.
Der Ausdruck "Cyclo(niedrig)alkyl" bedeutet eine cyclische Gruppe, die durch Cyclisierung einer Niedrigalkylgruppe, wie oben definiert, gebildet wurde.
Der Ausdruck "Aryl" umfaßt unsubstituierte oder substituierte aromatische carbocyclische oder heterocyclische (bevorzugt monocyclische) Gruppen, beispielsweise Phenyl, Tolyl, Xylyl und Thienyl. Beispiele von Substituenten sind Halogen und Halogen(niedrig)alkyl, worin Halogen und Niedrigalkyl die oben gegebenen Definitionen besitzen.
Der Ausdruck "Aryloxy" bedeutet eine Gruppe der Formel ArO-, worin Ar Aryl, wie oben definiert, bedeutet.
Der Ausdruck "funktionelles Derivat" von Carboxy als A umfaßt die Salze (bevorzugt die pharmazeutisch annehmbaren Salze), Ester und Amide.
Geeignete "pharmazeutisch annehmbare Salze" umfassen übliche nichttoxische Salze, und sie können ein Salz mit einer anorganischen Base, beispielsweise ein Alkalimetallsalz (beispielsweise Natriumsalz, Kaliumsalz etc.) und ein Erdalkalimetallsalz (beispielsweise Calciumsalz, Magnesiumsalz etc.), ein Ammoniumsalz, ein Salz mit einer organischen Base, beispielsweise ein Aminsalz (beispielsweise Methylaminsalz, Dimethylaminsalz, Cyclohexylaminsalz, Benzylaminsalz, Piperidinsalz, Ethylendiaminsalz, Ethanolamin salz, Diethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Tris(hydroxymethylamino)ethansalz, Monomethylmonoethanolaminsalz, Procainsalz, Coffeinsalz etc.), ein Salz einer basischen Aminosäure (beispielsweise Argininsalz, Lysinsalz etc.), ein Tetraalkylammoniumsalz und ähnliches sein. Diese Salze können nach einem an sich bekannten Verfahren, beispielsweise aus der entsprechenden Säure und einer Base oder durch Salzaustausch, hergestellt werden.
Beispiele von Estern sind aliphatische Ester, beispielsweise Niedrigalkylester, beispielsweise Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, 1-Cyclopropylethylester etc., Niedrigalkenylester, beispielsweise Vinylester, Allylester etc., Niedrigalkinylester, beispielsweise Ethinylester, Propinylester etc., Hydroxy(niedrig)alkylester, beispielsweise Hydroxyethylester, Niedrigalkoxy(niedrig)alkylester, beispielsweise Methoxymethylester, 1-Methoxyethylester etc., und aromatische Ester, beispielsweise gegebenenfalls substituierte Arylester, beispielsweise Phenylester, Tosylester, t-Butylphenylester, Salicylester, 3,4-Dimethoxyphenylester, Benzamidophenylester etc., Aryl(niedrig)alkylester, beispielsweise Benzylester, Tritylester, Benzhydrylester etc. Beispiele von Amiden sind Mono- oder Diniedrigalkylamide, beispielsweise Methylamid, Ethylamid, Dimethylamid etc., Arylamide, beispielsweise Anilid, Toluidid, und Niedrigalkyl- oder Arylsulfonamide, beispielsweise Methylsulfonamid, Ethylsulfonamid, Tolylsulfonamid etc.
Bevorzugte Beispiele von A umfassen -COOH, -COOCH&sub3;, -COOCH&sub2;CH&sub3;, -COOCH(CH&sub3;)&sub2; und -CONHSO&sub2;CH&sub3;.
Die Konfiguration des Rings und der α- und/oder ω-Kette in der obigen Formel (I) kann gleich sein oder unterschiedlich sein wie die der primären PGs. Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls Gemische aus einer Verbindung mit primärer Konfiguration und einer mit nichtprimärer Konfiguration.
Beispiele typischer erfindungsgemäßer Verbindungen sind 15-Dehydroxy-16-oxo-PGEs, 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-PGEs und ihre beispielsweise 6-Oxoderivate Δ²-Derivate, 3R,S-Methylderivate, 5R,S-Fluorderivate, 5,5-Difluorderivate, 17R,S-Methylderivate, 17,17-Dimethylderivate, 17R,S- Fluorderivate, 17,17-Difluorderivate, 185-Methylderivate, 18R,S-Fluorderivate, 18,18-Difluorderivate, 19-Methylderivate, 20-Methylderivate, 20-Ethylderivate sowie 15-Dehydroxy-16-oxo-PGFs, 13, 14-Dihydro-15-dehydroxyl-16-oxo- PGFs, 15-Dehydroxy-16-oxo-PGDs, 13,14-Dihydro-15-dehydro-15-dehydroxy-16-oxo- PGDs, 15-Dehydroxy-16-oxo-PGAs, 13,14-Dehydro-15-dehydroxy-16-oxo-PGAs und ihre 17-Despropyl-17-trifluormethylphenoxyderivate.
Wenn die erfindungsgemäßen 15-Dehydroxy-16-oxo-PG-Verbindungen eine ungesättigte Bindung zwischen den Stellungen 13, 14 und 15 besitzen, können diese Verbindungen in Keto-Hemiacetal-Gleichgewicht vorliegen, wobei ein Hemiacetal zwischen der Hydroxygruppe in der Stellung 11 und dem Keton in der Stellung 16 gebildet wird.
Das Verhältnis beider tautomerer Isomeren, sofern vorhanden, variiert entsprechend der Struktur des Rests des Moleküls oder der Art von irgendeinem vorhandenen Substituenten, und manchmal kann ein Isomeres überwiegend im Vergleich mit dem anderen vorhanden sein. Bei der vorliegenden Erfindung umfassen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen beide Isomeren. Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen mittels einer Struktur oder eines Namens, der auf der Ketoform beruht, unabhängig von der Anwesenheit oder Abwesenheit von den Isomeren bezeichnet werden, soll bemerkt werden, daß eine solche Struktur oder ein solcher Name nicht die Eliminierung von Verbindungen des Hemiacetal-Typs beinhaltet.
Bei der vorliegenden Erfindung können irgendwelche der individuellen tautomeren Isomeren, ein Gemisch davon oder optische Isomere, ein Gemisch davon, ein racemisches Gemisch und andere Isomere, wie die sterischen Isomeren, für den gleichen Zweck verwendet werden.
Einige der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen können gemäß dem Verfahren hergestellt werden, wie es in der japanischen Patentanmeldung Nr. 55930/1991 beschrieben wird.
Alternativ können die Verbindungen gemäß Verfahren hergestellt werden, die analog zu den darin beschriebenen oder bekannten Verfahren sind.
Ein praktisches Herstellungsverfahren der 15-Dehydroxy-16-oxo-PG- Verbindungen umfaßt die folgenden Stufen, wobei P&sub1;, P&sub2;, P&sub3;, P&sub4;, P&sub5;, P&sub6; und P&sub7; je eine Schutzgruppe bedeuten, L eine Austrittsgruppe bedeutet, R&sub1;' -CH= CH- bedeutet, X' Niedrigalkyl bedeutet, A' Niedrigalkyl oder monocyclisches Aryl(niedrig)alkyl bedeutet, Q&sub1; und Q&sub2; H oder Halogen bedeuten, und R&sub2;' eine Gruppe bedeutet, die durch Entfernung von > C(Q&sub1;,Q&sub2;) aus R&sub2; gebildet worden ist.
Wie aus den obigen Schemata hervorgeht, umfassen die Verfahrensstufen von der Verbindung (1) zu der Verbindung (7) eine Reaktion für die Verlängerung der Kohlenstoffkette. Zuerst wird eine Austrittsgruppe (wie Tosyl) in das Corey-Lacton (1) mit einer geeigneten Schutzgruppe (beispielsweise 4- Phenylbenzoyl) (im Handel erhältlich) unter Bildung der Verbindung (2) eingeführt, welche mit einer Verbindung, die ein Cyanidion bildet, unter Bildung des Nitrils (3) umgesetzt wird. Die Schutzgruppenabspaltung davon ergibt die Verbindung (4), und unter Bildung der Verbindung (5) wird die Cyanogruppe hydrolysiert. Nach Einführung einer Schutzgruppe (bevorzugt Acyl, wie Acetyl) wird die Verbindung (6) erhalten. Die Carboxygruppe wird unter Bildung der Verbindung (7) reduziert, d.h. eine Verbindung, in der die Zahl der Kohlenstoffatome in der Kette um 1 erhöht ist.
Die Verbindung (7) wird (beispielsweise durch Collins-Oxidation) zu der Verbindung (8) oxidiert, welche mit (2-Oxoalkyl)phosphonat mit den gewünschten Q&sub1;, Q&sub2; und R&sub2;' umgesetzt wird, wobei die Verbindung (9) erhalten wird. Als Phosphonat wird (3,3-Difluor-2-oxoalkyl)phosphonat (wenn Q&sub1; und Q&sub2; Fluor bedeuten), (3,3-Dimethyl-2-oxoalkyl)phosphonat (wenn Q&sub1; und Q&sub2; Methyl bedeuten) oder (2-Oxo-4-phenylbutyl)phosphonat (wenn R&sub2;' Benzyl bedeutet) verwendet. Wenn eine 14,15-Dihydroverbindung hergestellt werden soll, wird die Verbindung (9) der Reduktion der Doppelbindung unter Bildung der Verbindung (10) unterworfen, und von dieser wird die Oxogruppe reduziert, wobei die Verbindung (11) erhalten wird, deren Hydroxygruppe unter Bildung der Verbindung (12) geschützt wird. Die Acylschutzgruppe für die Hydroxygruppe in der Stellung 11 wird entfernt, wobei die Verbindung (13) erhalten wird, und eine andere Schutzgruppe (wie Tetrahydropyranyl) wird unter Bildung der Verbindung (14) eingeführt, deren Lactonring zu dem entsprechenden Lacton (15) reduziert wird. In dieses wird eine α-Kette durch Wittig-Reaktion unter Bildung der Verbindung (16) eingeführt, welche zu der Verbindung (17) verestert wird, und die Schutzgruppe der Hydroxygruppe in der Stellung 16 wird unter Bildung der Verbindung (18) entfernt. Die Oxidation der Hydroxygruppen in den Stellungen 16 und 9 ergibt die Verbindung (19) und die Schutzgruppenabspaltung der Hydroxygruppe in der Stellung 11 ergibt die gewünschte Verbindung (20). Bei dem obigen Verfahren wird, wenn die Reduktion der Verbindung (9) zu der Verbindung (10) ausgelassen wird, die Verbindung, worin B -CH&sub2;-CH=CH= bedeutet, erhalten. Die Verbindung, worin B -CH=CH-CH&sub2; bedeutet, kann aus dem Corey-Lacton (1) erhalten werden, welches ohne Umsetzung für die Verlängerung der Kohlenstoffkette oxidiert wird, wobei der Aldehyd (24) erhalten wird, der mit einem (3-Hydroxyalkyl)triarylphosphoniumhalogenid (B) unter Bildung der Verbindung (25) umgesetzt wird. Diese Verbindung wird auf ähnliche Weise weiter verarbeitet, wie es für die Herstellung der Verbindung (12) beschrieben wird, um die gewünschte Verbindung herzustellen. Dies ist ein Gemisch aus cis- und trans-Verbindungen, bezogen auf die Doppelbindung in den Stellungen 13 und 14 und kann durch geeignete bekannte Maßnahmen getrennt werden. Die Verbindung, worin R&sub1;' -CH&sub2;-CH&sub2;- bedeutet, kann unter Verwendung eines geeignet ausgewählten Mittels zur Einführung der α-Kette oder durch Reduktion der Verbindung (18), gefolgt von der Oxidation und Schutzgruppenabspaltung über die Dihydroverbindung (33) und das Diketon (34), erhalten werden. Die Verbindung worin A' ein Wasserstoffatom bedeutet, wird nach der Hydrolyse der Verbindung (20) erhalten.
Gemäß einem anderen Verfahren wird die Verbindung (18) zu der Verbindung (21) hydrolysiert, welche mit einem Oxidationsmittel, beispielsweise Chromsäure, zu der Verbindung (22) oxidiert wird, und dann wird die Schutzgruppe der Hydroxygruppe in der Stellung 11 entfernt, wobei die gewünschte Verbindung (23) erhalten wird.
Gemäß einem weiteren Verfahren, bei dem die Verbindung (I), worin X eine andere Bedeutung als eine Hydroxygruppe hat (beispielsweise bedeutet X Niedrigalkyl) hergestellt werden soll, wird der Lactonring der Verbindung (13) unter Bildung der Verbindung (26) reduziert, in die die α-Kette durch Wittig-Reaktion unter Bildung der Verbindung (27) eingeführt wird. Die Hydroxygruppe in der Stellung 11 wird beispielsweise mit einer monocyclischen Arylsulfonylgruppe geschützt, wobei die Verbindung (28) erhalten wird, welche (beispielsweise durch Jones-Oxidation) zu der Verbindung (29) oxidiert wird. Diese wird mit einem Niedrigalkylkupferkomplex zu
umgesetzt, wobei G Alkyl bedeutet und wobei die Verbindung (30) erhalten wird, deren Schutzgruppe für die Hydroxygruppe in der Stellung 16 entfernt wird. Der erhaltene Alkohol (31) wird oxidiert, wobei die gewünschte Verbindung (32) erhalten wird.
Die PGD-Typ-Verbindungen können durch Reduktion der Verbindung (13) zu dem Lactol (36) erhalten werden, in das die α-Kette unter Bildung des Diols (37) eingeführt wird. Dieses wird in die 11-geschützte Verbindung (38), die Verbindung ohne Schutzgruppe an den Stellungen 9 und 11 (39), die 9-geschützte Verbindung (40), die Verbindung ohne Schutzgruppe in der Stellung 16 (41) und dann in das Diketon (42) überführt, bei dem die Schutzgruppe in Stellung 9 unter Bildung der Verbindung (43) entfernt wird.
Die Verbindungen des PGA-Typs können durch Oxidation der 16-schutzgruppenfreien Verbindung (44), welche aus der Verbindung (29) erhalten wird, zu der Verbindung (45) erhalten werden.
Die PGF-Typ-Verbindungen können nach Einführung einer Schutzgruppe in die Verbindung (27) unter Bildung der Verbindung (46), deren Schutzgruppe in der Seitenkette unter Bildung der Verbindung (47) abgespalten wird, die zu der Verbindung (48) oxidiert wird, und wobei dann die Schutzgruppen unter Bildung der Verbindung (49) abgespalten werden, erhalten werden. Die 6-Ketoverbindungen werden durch Umsetzung mit der 5,6-ethylenischen Verbindung (50) mit N-Bromsuccinimid oder bd unter Bildung der Verbindung (51) erhalten, welche mit DBU (1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en) behandelt wird. Die 5,6- Dehydroverbindungen (d.h. die acetylenischen Verbindungen) werden durch Reaktion mit dem Kupferenolat, welches aus der Verbindung (53) gebildet wird, und einem Kupferkomplex mit 6-Alkoxycarbonyl-1-iod-2-hexyn erhalten.
Die 15-Dehydroxy-16-oxo-PG-Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, besitzen Aktivitäten, die nützlich sind, um Arzneimittel für die Behandlung allergischer Krankheiten, Behandlung entzündlicher Erkrankungen, antihistaminischer Mittel, Leukotrien-Antagonisten, Blutplättchen-aktivierender Faktor-Antagonist oder Bronchodilatator herzustellen. Solche Aktivitäten können nach Standardverfahren für jede der Aktivitäten gemessen werden.
Die Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können als Arzneimittel für Tiere und Menschen verwendet werden, und sie werden üblicherweise systemisch oder lokal nach solchen Verfahren, wie durch Augen-, Nasenverabreichung oder orale Verabreichung, intravenöse Injektion (einschließlich Instillation), subkutane Injektion, Suppositorien und ähnliche, verabreicht. Die Dosis wird abhängig von dem einzelnen Tier oder menschlichen Patienten, dem Alter, dem Körpergewicht, dem zu behandelnden Symptom, der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg, der Dauer der Behandlung und ähnlichen abhängen. Zufriedenstellende Ergebnisse werden mit einer Dosis von 0,05 bis 100 µg/Auge, verabreicht lokal, oder 0,001 bis 500 mg/kg, verabreicht systemisch, in 2 bis 4 unterteilten Dosiseinheiten am Tag oder in einer Form mit verzögerter Freigabe erhalten.
Die Augenmittel, die erfindungsgemäß verwendet werden, umfassen Augentropfenlösungen, Augensalben und ähnliche. Die Augentropfenlösung kann hergestellt werden, indem der aktive Bestandteil in einer sterilen wäßrigen Lösung, wie einer physiologischen Kochsalzlösung oder einer gepufferten Lösung, gelöst wird oder als Kombination aus einem Feststoff und einer Lösung für die Auflösung des Feststoffs unter Herstellung eines fertig zu verwendenden Präparats. Die Augensalbe kann durch Mischen des aktiven Bestandteils mit einem Salbengrundstoff hergestellt werden. Die Nasenmittel, die erfindungsgemäß verwendet werden, umfassen Nasenlösungen, Nasensprays und ähnliche. Die Nasenlösung kann durch Auflösen des aktiven Bestandteils in einer sterilen wäßrigen Lösung, wie einer physiologischen Kochsalzlösung oder einer gepufferten Lösung, oder als Kombination aus einem Feststoff und einer Lösung für die Auflösung des Feststoffs zur Herstellung eines fertig zu verwendenden Präparats hergestellt werden. Das Nasenspray kann so hergestellt werden, daß der aktive Bestandteil in Form von Tropfen oder einer Flüssigkeit oder einem Staub durch ein Treibmittel, Gas oder komprimierte Luft versprüht wird.
Feste erfindungsgemäße Mittel für die orale Verabreichung umfassen Tabletten, Lutschbonbons, bukkale Mittel, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate und ähnliche. Die festen Zusammensetzungen können eine oder mehrere aktive Substanzen, vermischt mit mindestens einem inaktiven Verdünnungsmittel, beispielsweise Lactose, Cellulose, Kieselsäureanhydrid usw., enthalten. Die Zusammensetzungen können außer dem inaktiven Verdünnungsmittel Zusatzstoffe, beispielsweise Gleitmittel, Zerfallmittel, enthalten. Tabletten und Pillen können mit einem enterischen oder gastroenterischen Film, sofern erforderlich, überzogen sein, und weiterhin können sie mit zwei oder mehr Schichten überzogen sein. Zusätzlich können die Mittel in Form von Kapseln aus einer Substanz hergestellt, die leicht absorbiert wird, vorliegen. Die Mittel können in Form von bukkalen Mitteln vorliegen, wenn eine unmittelbare Wirkung gewünscht wird.
Flüssige Mittel für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch annehmbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe, Elixiere und ähnliche und enthalten ein üblicherweise verwendetes inaktives Verdünnungsmittel, beispielsweise gereinigtes Wasser oder Ethylalkohol. Die Mittel können Zusatzstoffe, beispielsweise Benetzungsmittel, Suspensionsmittel, Süßstoffe, Geschmacks- bzw. Aromastoffe, Parfums und Konservierungsmittel enthalten.
Die erfindungsgemäßen Mittel können in Form von Sprays vorliegen, die einen oder mehrere aktive Bestandteile enthalten, und welche nach gut bekannten Verfahren hergestellt werden. Erfindungsgemäße Injektionen für die nichtorale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen und Emulsionen. Die Mittel können andere Zusatzstoffe, beispiel sweise Konservierungsstoffe, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Dispersionsmittel und ähnliche enthalten. Diese werden durch Filtration, beispielsweise durch ein Bakterien zurückhaltendes Filter, Verarbeitung mit einem Sterilisationsmittel, Gassterilisation oder Bestrahlungssterilisation sterilisiert. Sie können unter Verwendung von sterilisiertem Wasser oder eines sterilisierten Lösungsmittels für die Injektion vor der Verwendung hergestellt werden.
Andere erfindungsgemäße Zubereitungen sind rektale oder vaginale Suppositorien. Diese können durch Vermischen von mindestens einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Suppositorien-Grundstoff hergestellt werden, und sie können gegebenenfalls zur Verbesserung der Absorption nichtionische grenzflächenaktive Mittel enthalten.
Die folgenden Herstellungsbeispiele, Zubereitungsbeispiele und Testbeispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Herstellungsbeispiel 1

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo- PGE&sub2;-methylester (20) [IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R)-2-(5,5- difluor-4-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat]

1-1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-Cyanomethyl-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (4)

p-Toluolsulfonylchlorid (30,3 g) wurde zu einer Lösung aus im Handel erhältlichem (-)-Corey-Lacton (1) (15,0 g) in Pyridin gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 15 Stunden gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, wobei das rohe Tosylat (2) erhalten wurde.
Das Tosylat (2) wurde in Dimethylsulfoxid gelöst, und Natriumcyanid (3,92 g) wurde zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei 60 bis 70ºC während 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gemäß einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei die rohe Cyanoverbindung (3) erhalten wurde. Die rohe Cyanoverbindung (3) wurde in Methanol gelöst, und Calciumcarbonat (2,76 g) wurde zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei die Titelverbindung (4) erhalten wurde.
Ausbeute: 3,93 g (51%)

1-2) Herstellung von Z-{(6R)-(1S,5R,7R)-7-Acetoxy-3-oxo-2-oxabicyclo[3.3.O]octyl}essigsäure (6)

(1S,5R,6R,7R)-6-Cyanomethyl-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (4) (1,25 g) wurde in 1N Natriumhydroxidlösung gelöst, das entstehende Gemisch wurde bei 100 bis 110ºC gerührt. Das Reaktionsgemisch konnte abkühlen, es wurde mit Chlorwasserstoffsäure neutralisiert und bei verringertem Druck konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden Ethylacetat und Methanol zugegeben, und die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert, wobei die rohe Carbonsäure (5) erhalten wurde. Zu der Carbonsäure (5) wurden Essigsäureanhydrid (20 ml) und Pyridin (10 ml) gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 15 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der erhaltenen Rückstand wurde mit 1N Chlorwasserstoffsäure behandelt, und das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei die rohe Titelverbindung (6) erhalten wurde.

1-3) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-(2-hydroxyethyl)-2- oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (7)

Das in 1-2) erhaltene Produkt, nämlich 2-[(6R)-(1S,5R,7R)-7-Acetoxy- 3-oxo-2-oxabicyclo[3.3.0]octyl]essigsäure (6) wurde in Ethylacetat gelöst, und die entstehende Lösung wurde auf 0ºC gekühlt. Bordimethylsulfidkomplex (0,65 ml) wurde zugegeben, und die Lösung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Methanol (6 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (7) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,803 g (51%, berechnet aus der Verbindung (4))

1-4) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-[(E)-5,5-difluor-4- oxo-2-octenyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (9)

Eine Lösung aus Oxalylchlorid (0,90 ml) in Methylenchlorid wurde auf -78ºC gekühlt, und Dimethylsulfoxid (DMSO) (1,64 ml) wurde zugegeben.
Zu dem entstehenden Gemisch wurde (1S,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-(2-hydroxyethyl)-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (7) (1,77 g) in Methylenchlorid gegeben. Nach 30 Minuten wurde die entstehende Lösung auf -30ºC erwärmt. Trimethylamin (3,28 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch wurde eine gesättigte Ammoniumchloridlösung gegeben. Das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei das rohe Aldehydprodukt (8) erhalten wurde.
Zu einer Lösung aus Thallium(I)-ethoxid (1,29 g) in Tetrahydrofuran (THF) wurde eine Lösung aus Dimethyl-(3,3-difluor-2-oxohexyl)phosphonat (1,39 g) in THF gegeben. Die entstehende Lösung wurde auf 0ºC gekühlt, anschließend wurde eine Lösung des Aldehyds (8) in THF zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 15 Stunden gerührt und mit Essigsäure neutralisiert. Eine wäßrige Kaliumiodidlösung wurde zugegeben, und die unlöslichen Materialien wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und der erhaltene Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (9) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,967 g (54%)

1-5) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-{5,5-difluor-4(R,S)- hydroxyoctyl}-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (11)

Palladium-auf-Kohle (0,200 g) wurde zu einer Lösung aus (1S,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-[(E)-5,5-difluor-4-oxo-2-octenyl]-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (9) (1,55 g) in Ethylacetat gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 15 Stunden unter Wasserstoffdruck gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert, wobei das rohe Keton (10) erhalten wurde.
Natriumborhydrid (0,169 g) wurde zu einer Lösung des rohen Ketons (10) in Methanol gegeben. Nach 30 Minuten wurde Essigsäure zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (11) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,52 g (97%)

1-6) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-{4(R,S)-t-Butyldimethylsiloxy- 5,5-difluoroctyl}-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (13)

Imidazol (1,78 g) und t-Butyldimethylsilylchlorid (1,97 g) wurden zu einer Lösung von (1S,5R,6R,7R)-7-Acetoxy-6-{5,5-difluor-4(R,S)-hydroxyoctyl}- 2-oxabicyclo[3.3.0)octan-3-on (11) (1,52 g) in N,N-Dimethylformamid gegeben. Die entstehende Lösung wurde 3 Tage gerührt.
Das Reaktionsgemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei das rohe Silylprodukt (12) erhalten wurde. Das erhaltene Silylprodukt (12) wurde in Methanol gelöst, und anschließend wurde Kaliumcarbonat (0,60 g) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und das erhaltene Produkt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (13) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,63 g (89%)

1-1) Herstellung von (1S,5R,6R,7R)-6-{4(R,S)-t-Butyldimethylsiloxy- 5,5-difluoroctyl}-7-tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (14)

Zu einer Lösung aus (1S,5R,6R,7R)-6-[4(R,S)-t-Butyldimethylsiloxy- 5,5-difluoroctyl)-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (13) (1,63 g) in Methylenchlorid wurden Dihydropyran (1,70 ml) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (20 mg) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das entstehende Gemisch nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, und der erhaltene Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (14) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,93 g (99%)

1-8) Herstellung von Methyl -(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t- butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-5-hydroxy-3- tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (17)

Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) (1,0 M, 11,5 ml) wurde zu einer Lösung von (1S,5R,6R,7R)-6-{4(R,S)-t-Butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-7- tetrahydropyranyloxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (14) (1,93 g) in Toluol gegeben. Nach 30 Minuten wurden Methanol und eine gesättigte Rochelle-Salz- Lösung zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei das rohe Lactol (15) erhalten wurde.
Zu einer Suspension aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (6,80 g) in THF wurde tropfenweise eine Lösung von Kalium-t-butoxid (1,0M, 30,7 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 15 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -40ºC gekühlt, und eine Lösung des Lactols (15), hergestellt wie oben, in Tetrahydrofuran wurde zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde bei 25ºC unter Rühren während 15 Stunden gehalten, und es wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei die rohe Carbonsäure (16) erhalten wurde.
Zu einer Lösung der rohen Carbonsäure (16) in Ether wurde eine Lösung von Diazomethan in Ether, hergestellt nach einem üblichen Verfahren, gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde der Säulenchromatographie mit Silicagel unterworfen, wobei die Titelverbindung (17) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,90 g (82%)

1-9) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,55)-2-{5,5-difluor-4(R,S)-hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (18)

Zu einer Lösung aus Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-Butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (17) (1,90 g) in Tetrahydrofuran wurde Tetrabutylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (1,0M, 15,7 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 3 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (18) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,16 g (75%)

1-10) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4- oxooctyl)-5-oxo-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (19)

Eine Lösung aus Oxalylchlorid (0,165 ml) in Methylchlorid wurde auf -78ºC gekühlt, und Dimethylsulfoxid (DMSO) (0,30 ml) wurde zugegeben.
Zu der obigen Lösung wurde eine Lösung aus Methyl-(Z)-7-[(1R)- (2R,3R,5S)-2-{5,5-difluor-4(R,S)-hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (18) (0,244 g) in Methylenchlorid gegeben. Das entstehende Gemisch wurde auf -25ºC erwärmt und 1 Stunde gerührt. Triethylamin (0,60 ml) wurde zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde weitere 30 Minuten gerührt, in 1N Chlorwasserstoffsäure gegossen und dann nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet. Das erhaltene Produkt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unter Bildung der Titelverbindung (19) unterworfen.
Ausbeute: 0,20 g (83%)

1-11) Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16- oxo-PGE&sub2;-methylester [Methyl-(Z)-7-((1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4-oxooctyl)- 5-oxo-3-hydroxycyclopentyl}hept-5-enoat (20)]

Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R)-2-{5,5-difluor-4-oxooctyl}-5-oxo-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (19) (0,20 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (4:2:1) gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei 45 bis 50ºC 3 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und das erhaltene Produkt wurde der Silicagelsäulenchromatographie und weiter einer Mitteldruckchromatographie an einer Rober-Säule (Merck & Co., Inc., ODS, Typ B) unterworfen, wobei die Titelverbindung (20) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,124 g (75%)
Verbindung (20) (Q&sub1;=Q&sub2;=F, R&sub2;'=Propyl, A'=Methyl)
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 0,98(t,3H,J=7Hz), 1,1-2,80 (m,22H), 3,11(m,1H), 3,68(s,3H), 4,12-4,27(m,0,73H), 4,32-4,47(m,0,27H), 5,25-5,54(m,2H)
MS (DI-EI) m/z 402(M&spplus;), 384(M&spplus;-H&sub2;O), 368(M&spplus;-HF-H&sub2;O), 353(M&spplus;-OCH&sub3;- H&sub2;O), 309(M&spplus;-C&sub4;H&sub7;F&sub2;)

Herstellungsbeispiel 2

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGE&sub2; (23) [IUPAC-Nomenklatur: (Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4-oxooctyl)-5- oxo-3-hydroxycyclopentyl}hept-5-enoesäure]

2-1) Herstellung von (Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4-oxooctyl)- 5-oxo-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl}hept-5-enoesäure (22)

1N Natriumhydroxidlösung (4,8 ml) wurde zu einer Lösung von Methyltrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (18) (0,457 g) in Methanol gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 4 Stunden gerührt und in an sich bekannter Weise unter Bildung des Dialkohols (21) behandelt.
Chromsäure (3,67 g) wurde zu Pyridin (5,93 ml) in Methylenchlorid gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde gerührt, und Celite wurde zugegeben. Eine Lösung des Diols (21) in Methylenchlorid wurde zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde Natriumbisulfat (30 g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, welches der Silicagelsäulenchromatographie (Mallinckrodt, CC-4) unterworfen wurde, wobei die Titelverbindung (22) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,231 g (53%)

2-2) Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16oxo-PGE&sub2; (23) [IUPAC-Nomenklatur: (Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4- oxooctyl)-5-oxo-3-hydroxycyclopentyl}hept-5-enoesäure]

Eine Lösung von (Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4-oxooctyl)-5- oxo-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl}hept-5-enoesäure (22) (0,231 g) in einem Lösungsmittelgemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran (4:2:1) wurde bei 45ºC 3,5 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bei verringertem Druck konzentriert, und der erhaltene Rückstand wurde der Mitteldruckchromatographie an einer Rober-Säule (Merck & Co., Inc., ODS, Typ B) unterworfen, wobei die Titelverbindung (23) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,110 g (58%)
Verbindung (23) (Q&sub1;=Q&sub2;=F, R&sub2;'=Propyl)
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 1,00(t,3H,J=7Hz), 1,10-2,80(m,22H), 4,12- 4,27(m,0,71H), 4,32-4,46(m,0,29H), 5,27-5,55(m,2H), 4,0-6,5(br.s,2H).
MS (DI-EI) m/z 388(M&spplus;), 370(M&spplus;-H&sub2;O).

Herstellungsbeispiel 3

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo- PGE&sub2;-isopropylester (20) [IUPAC-Nomenklatur: Isopropyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2- (5,5-difluor-4-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl}hept-5-enoat]

3-1) Herstellung von Isopropyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,55)-2-{4(R,S)-t- butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (17)

Zu einer Lösung der rohen Carbonsäure (16) in Acetonitril wurden Isopropyliodid (0,85 ml) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (1,29 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei 60 bis 65ºC während 2 Stunden gehalten. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (17) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,1 g (87%)

3-2) Herstellung von Isopropyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-hydroxy-5,5-difluoroctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5- enoat (18)

Zu einer Lösung der Verbindung (17) (1,1 g) in THF wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1M THF, 5,5 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde und 20 Minuten gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Produkt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (18) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,906 g (100%)

3-3) Herstellung von Isopropyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-(5,5- difluor-4-oxooctyl)-5-oxo-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl}hept-5-enoat (19)

Eine Lösung aus Oxalylchlorid in Methylenchlorid (2M, 3,5 ml) wurde auf -78ºC gekühlt, und anschließend wurde DMSO (1,1 ml) zugegeben. Eine Lösung der Verbindung (18) (0,906 g) in Methylenchlorid (11 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde in einem Temperaturbereich von -35 bis -25ºC 1,5 Stunden gerührt, und Triethylamin (2,1 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 20 Minuten wurde 1N Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (19) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,785 g (87,7%)

3-4) Herstellung von Isopropyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4- oxooctyl)-5-oxo-3-hydroxycyclopentyl}hept-5-enoat (20)

Eine Lösung der Verbindung (19) (0,785 g) in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, THF und Wasser (3:1:1, 70 ml) wurde bei 50ºC 4,5 Stunden aufbewahrt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (20) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,335 g
Verbindung (20) (Q&sub1;=Q&sub2;=F, R&sub2;'=Propyl, A'=Methyl)
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 0,94(t,3H,J=7,4Hz), 1,20(d,6H,J=6,2Hz), 1,3- 2,9(m,22H), 4,17(m,1H), 4,98(Hept,1H,J=6,2Hz), 5,22-5,52(m,2H).
MS (DI-ZI) m/z 430(M&spplus;), 412(M&spplus;-H&sub2;O), 371(M&spplus;-C&sub3;H&sub7;O), 353(M&spplus;-C&sub3;H&sub7;O- H&sub2;O).

Herstellungsbeispiel 4

Herstellung von 11,15-Didehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-11-methyl-16-oxo-PGE&sub2;-methylester (32) [IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-7-{(1R)- (1R,2S,3R)-2-(5,5-difluoroctyl

4-1) Herstellung von {1S,3(R,S),5R,6R,7R}-6-{4(R,S)-t-Butyldimethylsiloxyoctyl-5,5-difluoroctyl}-3,7-dihydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan (26)

Eine Lösung aus (1S,5R,6R,7R)-6-f4(R,S)-t-Butyldimethylsiloxy-5,5- difluoroctyl}-7-hydroxy-2-oxabicyclo[3.3.0]octan-3-on (13) (1,06 g) in Toluol wurde auf -78ºC gekühlt, und DIBAL-H (1,5M, 7,56 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Methanol (8 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde in an sich bekannter Weise aufgearbeitet, wobei das Lactol (26) erhalten wurde.

4-2) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-3,5-dihydroxycyclopentyl)hept-5-enoat (27)

Zu einer Suspension aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (6,7 g) in THF (5 ml) wurde tropfenweise Kalium-t-butoxid (1,OM, in THF-Lösung) (30,2 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und dann auf -40ºC gekühlt. Eine Lösung des Lactols (26) in THF (15 ml) wurde zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde über Nacht bei -20ºC gerührt. Die nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene rohe Carbonsäure wurde mit Diazomethan verestert. Das erhaltene Produkt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei das Diol (27) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,12 g (85%)

4-3) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-5-hydroxy-3-(p-toluolsulfonyl)cyclopentyl]hept-5-enoat (28)

Eine Lösung des Diols (27) (0,574 g) in Pyridin wurde auf -20ºC gekühlt, und anschließend wurde p-Toluolsulfonylchlorid (2,1 g) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde bei -20ºC und weitere 2 Stunden bei 0ºC gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei das Monotosylat (28) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,465 g (63%)

4-4) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R,2R)-2-{4(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl)-5-oxocyclopent-3-enyl]hept-5-enoat (31)

Eine Lösung des Monotosylats (15) (0,465 g) in Aceton (20 ml) wurde auf -30ºC gekühlt, und Jones-Reagens (0,9 ml) wurde tropfenweise zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde im Temperaturbereich von -20 bis 10ºC während 50 Minuten gerührt, und anschließend wurde Isopropanol (0,9 ml) zugegeben. Nach dem Rühren während 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Sil icagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei das α,β-ungesättigte Keton (29) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,201 g (71%)

4-5) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-{4(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-3-methyl-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat (30)

Kupfer(II)-iodid (0,313 g) wurde zu wasserfreiem Ether (15 ml) gegeben. Die entstehende Suspension wurde auf 0ºC gekühlt, und Methyllithium (1,4M, 2,35 ml) wurde zugegeben. Nachdem das entstehende Gemisch farblos und klar war, wurde eine Lösung des α,β-ungesättigten Ketons (29) in Ether (15 ml) zugegeben. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titel verbindung (30) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,201 g (71%)

4-6) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-{4(R,S)-hydroxy-5,5- difluoroctyl}-3-methyl-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat (31)

Fluorwasserstoffsäure (1 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung (30) (0,201 g) in Acetonitril (20 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei der Alkohol (31) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,138 g (88%)

4-7) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R,2S,3R)-2-(5,5-difluoroctyl-4- oxooctyl)-3-methyl-5-oxocyclopentyl]hept-5-enoat (32)

Celite (5 g) wurde zu Collins-Reagens, hergestellt aus Chromsäureanhydrid (1,2 g) und Pyridin, in Methylenchlorid (20 ml), gegeben, und anschließend wurde eine Lösung des Alkohols (31) (0,138 g) in Methylchlorid (10 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten gerührt und dann wie üblich aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titel verbindung (32) erhalten wurde.
Ausbeute: 81%
Verbindung (32) (X'=Methyl, Q&sub1;=Q&sub2;=F, R&sub2;'=Propyl, A'=Methyl)
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 0,97(t,3H,J=7,5Hz), 1,13(d,3H,J=6Hz), 1,35- 2,80(m,23H), 3,67(s,3H), 5,23-5,50(m,2H).
MS (DI-ZI) m/z 400(M&spplus;), 369(M&spplus;-CH&sub3;O).

Herstellungsbeispiel 5

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo- PGE&sub1;-methylester (32) [IUPAC-Nomenklatur: Methyl-7-{(1R)-(2R,3S)-2-(5,5- difluor-4-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl}hept-5-enoat]

5-1) Herstellung von 7-[(1R)-(2R,3S,5S)-2-(5,5-Difluor-4(R,S)-hydroxyoctyl}-5-hydroxy-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]heptanoat (33)

Palladium-auf-Kohle (Pd-C) (100 mg) wurde zu einer Lösung des Diols (18) (0,465 g) in Ethylacetat (30 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wurde über Nacht unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde bei verringertem Druck konzentriert, wobei die Dihydroverbindung (33) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,450 g (98%)

5-2) Herstellung von Methyl-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4- oxooctyl)-5-oxo-3-tetrahydropyranyloxycyclopentyl}heptanoat (34)

Celite (10 g) wurde zu Collins-Reagens, hergestellt aus Chromsäureanhydrid (3,67 g), in Methylenchlorid (20 ml), gegeben, und anschließend wurde die Dihydroverbindung (33) (0,450 g) zur Oxidation zugegeben. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei das Diketon (34) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,371 g (83%)

5-3) Herstellung von Methyl-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4- oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl}heptanoat (35)

Das Diketon (34) (0,371 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, THF und Wasser (1:3:1, 35 ml) gelöst, und die entstehende Lösung wurde über Nacht gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Rober-Säule (ODS) chromatographiert, wobei die Titelverbindung (35) erhalten wurde.
Verbindung (35) (Q&sub1;=Q&sub2;=F, R&sub2;'=Propyl, A'=Methyl)
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 0,98(t,3H,J=7,5Hz), 1,11-2,9(m,26H), 3,67(s,3H), 4,1-4,25(m,1H).
MS (DI-ZI) m/z 404(M&spplus;), 386(M&spplus;-H&sub2;O), 355(M&spplus;-H&sub2;O-CH&sub3;O)

Herstellungsbeispiel 6

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo- PGD&sub2;-methylester (43) [IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-7-((1R)-(2R,5S)-2-(5,5- difluor-4-oxooctyl)-5-hydroxy-3-oxocyclopentyl}hept-5-enoat]

6-1) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl)-3,5-dihydroxycyclopentyl]heptanoat (37)

Das Lacton (13) (1,06 g) in Toluol, gekühlt auf -78ºC, wurde mit DIBAL-H (1,5M in Toluol, 7,56 ml) reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde nach einem an sich bekannten Verfahren aufgearbeitet, wobei das Lactol (36) erhalten wurde. Kaliumbutoxid (1,0M in THF, 30,2 ml) wurde zu einer Suspension aus (4-Carboxybutyl)triphenylphosphoniumbromid (6,7 g) in THF gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur während 30 Minuten gerührt und dann auf -40ºC gekühlt. Eine Lösung des Lactols (36) in THF (15 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei -20ºC gerührt. Die nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene rohe Carbonsäure wurde mit Diazomethan verestert, und das Reaktionsgemisch wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei das Diol (37) erhalten wurde.
Ausbeute: 1,12 g (85%)

6-2) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-3-benzoyloxy-5-hydroxycyclopentyl]hept-5- enoat (38)

Eine Lösung des Diols (37) (0,564 g) und Pyridin (0,85 ml) in Methylenchlorid wurde auf -30ºC gekühlt. Benzoylchlorid (0,147 g) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Eine zusätzliche Menge (0,440 g) des Benzoylchlorids wurde zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und das Gemisch wurde bei -20ºC 2 Stunden gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Verbindung (38) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,567 g (77%)

6-3) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl)-3-benzoyloxy-5-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (39)

Dihydropyran (0,6 ml) wurde zu einer Lösung der Monobenzoatverbindung (38) (0,567 g) in Methylenchlorid gegeben, und das entstehende Gemisch wurde auf 0ºC gekühlt. Eine katalytische Menge an p-Toluolsulfonsäure wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (39) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,689 g

6-4) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-f4(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl)-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5-enoat (40)

Kaliumcarbonat (0,125 g) wurde zu einer Lösung der Verbindung (39) (0,689 g) in Methanol gegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Eine zusätzliche Menge (1,75 g) Kaliumcarbonat wurde zugegeben, und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei der Monoalkohol (40) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,479 g (87%, ausgehend von der Verbindung (38))

6-5) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-hydroxy-5,5-difluoroctyl}-3-hydroxy-5-tetrahydropyranyloxycyclopentyl]hept-5- enoat (41)

Tetrabutylammoniumfluorid (1,0M in THF, 3,95 ml) wurde zu einer Lösung des Monoalkohols (40) (0,479 g) in THF gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei das Diol (41) erhalten wurde.
Ausbeute: 72%

6-6) Herstellung von Methyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,5S)-2-(5,5-difluor-4- oxooctyl)-3-oxo-5-tetrahydropyranyloxycyclopentyl}hept-5-enoat (42)

Eine Lösung des Oxalylchlorids (0,24 ml) in Methylenchlorid wurde auf -78ºC gekühlt, und anschließend wurde DMSO (0,44 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde eine Lösung des Diols (41) (0,358 g) in Methylenchlorid tropfenweise zu dem entstehenden Gemisch gegeben. Nach 30 Minuten wurde das Gemisch auf -50ºC erwärmt und anschließend 1,5 Stunden gerührt. Dann konnte sich das Reaktionsgemisch auf -35ºC erwärmen, und Triethylamin (0,88 ml) wurde zugegeben. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei das Diketon (42) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,188 g (53%)

6-7) Herstellung von Methyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,5S)-2-(5,5-difluor-4- oxooctyl)-5-hydroxy-3-oxocyclopentyl}hept-5-enoat (43)

Das Diketon (42) (0,188 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, THF und Wasser (3:1:1, 25 ml) gelöst, und das erhaltene Gemisch wurde bei 40ºC 3,5 Stunden gehalten. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (43) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,112 g (72%)
Verbindung (43) (Q&sub1;=Q&sub2;=F, R&sub2;'=Propyl, A'=Methyl)
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 0,98(t,3H,J=7,5Hz), 1,4-2,8(m,22H), 3,69(s,3H), 4,1-4,5(m,1H), 5,4-5,6(m,2H).
MS (DI-ZI) m/z 402(M&spplus;), 384(M&spplus;-H&sub2;O), 353(M&spplus;-H&sub2;O-CH&sub3;O), 333(M&spplus;-H&sub2;O- CH&sub3;O-HF).

Herstellungsbeispiel 7

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo- PGA&sub2;-methylester (45) [IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-7-{(1R,2R)-2-(5,5- difluor-4-oxooctyl)-5-oxocyclopent-5-enyl)hept-5-enoat]

7-1) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R,2R)-2-{5,5-difluor-4-(R,S)- hydroxyoctyl}-5-oxocyclopentyl-3-enyl]hept-5-enoat (44)

Das α,β-ungesättigte Keton (29) (0,276 g) wurde in einer Lösung aus wäßrigem Fluorwasserstoff in Acetonitril (46%iger wäßriger Fluorwasserstoff:Acetonitril = 95:5) (20 ml) gelöst, und das entstehende Gemisch wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei der Alkohol (44) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,180 g

7-2) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R,2R)-2-{5,5-difluor-4- oxooctyl}-5-oxocyclopent-3-enyl]hept-5-enoat (45)

Oxalylchlorid (2M, in CH&sub2;Cl&sub2;) (0,47 ml) wurde in Methylenchlorid (12 ml) gelöst, und anschließend wurde DMSO (0,12 ml) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde auf -78ºC gekühlt, und eine Lösung aus dem Alkohol (44) (0,180 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei -50ºC 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde Triethylamin (0,23 ml) zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei -30ºC 30 Minuten gerührt.
Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (45) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,126 g (71%)
Verbindung (45) (Q&sub1;=Q&sub2;=F, R&sub2;'=Propyl, A'=Methyl)
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 1,00(t,3H,J=7,5Hz), 1,40-2,80(m,20H), 3,70(s,3H), 5,28-5,55(m,2H), 6,17(dd,1H,J=7,5,J=2,5), 7,63(dd,1H,J=7,5,J=2,5).
MS (DI-ZI) m/z 384(M&spplus;), 353(M&spplus;-CH&sub3;O).

Herstellungsbeispiel 8

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo- PGF2α-methylester (49) [IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,3R,5S)-2- (5,5-difluor-4-oxooctyl)-3,5-dihydroxycyclopentyl}hept-5-enoat]

8-1) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-3,5-ditetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]- hept-5-enoat (46)

Eine Lösung aus Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{4(R,S)-t-butyldimethylsiloxy-5,5-difluoroctyl}-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoat (27) (0,647 g) in Dichlormethan (10 ml) wurde auf -5ºC gekühlt, und anschließend wurden Dihydropyran (0,91 ml) und eine katalytische Menge an p-Toluolsulfonsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde allmählich auf Raumtemperatur erwärmt und 16 Stunden bei der gleichen Temperatur gehalten. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (46) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,893 g (100%)

8-2) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-difluor-4(R,S)-hydroxyoctyl}-3,5-di(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl)hept-5-enoat (47)

Tetrabutylammoniumfluorid (1M, in THF, 3,72 ml) wurde zu einer Lösung der Verbindung (46) (0,89 g) in THF gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 1 Stunde gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 0,676 g (95%)

8-3) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,S5)-2-{5,5-difluor-4- oxooctyl}-3,5-di(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]hept-5-enoat (48)

Die Verbindung (47) (0,43 ml) wurde gemäß der Swarn-Oxidation unter Verwendung von 2M Oxalylchlorid (0,76 ml), DMSO (0,22 ml) und Triethylamin (0,43 ml) in Dichlormethan (9 ml) oxidiert. Das Rohprodukt, das nach der üblichen Aufarbeitung erhalten wurde, wurde der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen, wobei die Titelverbindung (48) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,558 g (82%)

8-4) Herstellung von Methyl-(Z)-7-[(1R)-(2R,3R,5S)-2-{5,5-difluor-4- oxooctyl }-3,5-di(tetrahydropyranyloxy)cyclopentyl]hept-5-enoat (49)

Die Verbindung (48) (0,558 g) wurde in einer Lösungsmittelmischung aus Essigsäure, Wasser und THF (4:2:1, 49 ml) gelöst, und die entstehende Lösung wurde bei 45 bis 50ºC während 2,5 Stunden gehalten. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei die Titelverbindung (49) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,367 g (94%)
Verbindung (49) (Q&sub1;=Q&sub2;=F, R&sub2;'=Propyl, A'=Methyl)
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 0,95(t,3H), 1,1-3,0(m,24H), 3,66(s,3H), 3,95(s,1H), 4,14(s,1H), 5,28-5,52(m,2H).
MS (DI-ZI) m/z 404(M&spplus;), 386(H&spplus;-H&sub2;O), 368(H&spplus;-2H&sub2;O).

Herstellungsbeispiel 9

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-20-methyl- 16-oxo-PGE&sub2;-methylester (20) [IUPAC-Nomenklatur: Methyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,3R)- 2-(5,5-difluor-4-oxononyl)-5-oxo-3-hydroxycyclopentyl}hept-5-enoat

Die Titelverbindung (20) wurde aus der Verbindung (8) und Dimethyl(3,3-difluor-2-oxoheptyl)phosphonat gemäß dem Verfahren, wie es für die Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-20-methyl-16-oxo-PGE&sub2;- methylester beschrieben wurde, hergestellt.
Verbindung (20) (Q&sub1;=Q&sub2;=F, R&sub2;'=Butyl, A'=Methyl)
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 0,94(t,3H), 1,1-2,9(m,27H), 3,68(s,3H), 4,2(br.s,1/2H), 4,4(q,1/2H), 5,4(m,2H).
MS (DI-ZI) m/z 384(M&spplus;-H&sub2;O), 353(M&spplus;-H&sub2;O-CH&sub3;O).

Herstellungsbeispiel 10

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo- PGE&sub1;-isopropylester (35) [IUPAC-Nomenklatur: Isopropyl-7-{(1R)-(2R,3R)-2- (5,5-difluor-4-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl}hept-5-enoat]

Eine Lösung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo- PGE&sub2;-isopropylester (20) (0,303 g), erhalten gemäß Beispiel 3, in Ethylacetat (20 ml) wurde der Hydrierung mit einer katalytischen Menge an 5% Pd-C und Wasserstoffgas unterworfen. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, und das Filtrat wurde konzentriert, wobei das Rohprodukt erhalten wurde, welches auf einer Rober-Säule chromatographiert wurde, wobei die Titelverbindung (35) erhalten wurde.
Ausbeute: 0,223 g (73%)
Verbindung (35) (Q&sub1;=Q&sub2;=F, R&sub2;'=Propyl, A'=Isopropyl)
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ O,98(t,3H,J=7,5Hz), 1,21(d,6H,J=5,5Hz), 1,24- 2,82(m,27H), 4,1-4,5(m,1H), 4,99(Hept,1H,J=7,5Hz).

Herstellungsbeispiel 11

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo- PGE&sub2;-benzylester (20) [IUPAC-Nomenklatur: Benzyl-(Z)-7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5- difluor-4-oxooctyl)-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl)hept-5-enoat]

Die Titelverbindung (20) wurde wie in Beispiel 3 beschrieben hergestellt, ausgenommen, daß die rohe Carbonsäure (16) in Acetonitril unter Verwendung von Benzylbromid und DBU in Benzylester überführt wurde.
Verbindung (20) (Q&sub1;=Q&sub2;=F, R&sub2;'=Propyl, A'=Benzyl)
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 0,96(dt,3H,J=7,5Hz,J=7,5Hz), 1,1-2,8(m,23H), 4,18(m,0,7H), 4,36(m,0,3H), 5,11(s,2H), 5,38(m,2H), 7,35(s,5H).

Herstellungsbeispiel 12

Herstellung von 15-Dehydroxy-17,17-difluor-13,14-dihydro-16-oxo-PGE&sub1; [IUPAC-Nomenklatur: 7-{(1R)-(2R,3R)-2-(5,5-difluor-4-oxooctyl)-3-hydroxy-5- oxocyclopentyl}heptanoesäure]

Der Benzylester (20) (0,580 g), erhalten gemäß Beispiel 11, wurde der katalytischen Hydrierung in Ethanol (20 ml) unter Verwendung von 5% Pd-C (eine katalytische Menge) und Wasserstoffgas unterworfen. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit HPLC (OD-Säule) gereinigt, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Ausbeute: 0,426 g (90%)
¹HNMR (CDCl&sub3;) δ 0,98(t,3H,J=7,5Hz), 1,1-2,82(m,28H), 4,07-4,45(m,1H).
Die Verbindung, worin R&sub1;' -CO-CH&sub2;- oder R&sub1;' -C=C- bedeutet, kann wie folgt hergestellt werden.

Herstellungsbeispiel 13

Herstellung von 15-Dehydroxy-13,14-dihydro-6,16-dioxo-PGF1α-isopropylester (52)

Zu einer Lösung von 15-Dehydroxy-13,14-dihydro-16,16-ethylendioxy-11-tetrahydropyranyloxy-PGF2α (50) in einer Lösungsmittelmischung aus Tetrahydrofuran und Methylenchlorid wurde N-Bromsuccinimid äquimolar zu der Verbindung (50) zugegeben. Das entstehende Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Sihcagelsäule chromatographiert, wobei die Verbindung (51) (Q&sub1;=Q&sub2;=H, R&sub2;'=Propyl, P&sub4;=Tetrahydropyranyl, P&sub7;=Ethylen, A'=Isopropyl) erhalten wurde. DBU wurde zu einer Lösung der Verbindung (50) in Toluol gegeben, und das entstehende Gemisch wurde über Nacht bei 40ºC gerührt. Nach dem Kühlen mit Eis wurde das Reaktionsgemisch mit 1N Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Nach dem Rühren während 10 Minuten wurde die Lösung mit Ethylacetat extrahiert. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde an einer Silicagelsäule chromatographiert, wobei die Titelverbindung (52) erhalten wurde (die Symbole besitzen die gleichen Bedeutungen wie oben).

Herstellungsbeispiel 14

Herstellung von 15-Dehydroxy-5,6-dehydro-13,14-dihydro-16-oxo-PGE&sub2;- methylester

t-Butyllithium wurde tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zu einer Lösung aus 4,4-Ethylendioxyoctaniodid in Ether bei -78ºC gegeben, und das entstehende Gemisch wurde 3 Stunden gerührt. Eine Lösung aus Kupfer(I)-iodid und Tributylphosphin in Ether, zuvor abgekühlt auf -78ºC, wurde in einem Teil zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Minuten unter Bildung des Komplexes (α) gerührt. Eine Lösung aus 4R-t-Butyldimethylsilyloxy-2-cyclopenten-1-on (53) in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise im Verlauf von 95 Minuten zugegeben, und dann wurde weitere 15 Minuten gerührt. Das entstehende Gemisch wurde in ein Kühlbad bei -30ºC gegeben. Eine Lösung aus 8-Methoxycarbonyl-2-hexinyl-1-iodid (b) in HMPA wurde dazu zugegeben, und das entstehende Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 4,5 Stunden gerührt, und anschließend wurde es 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in eine gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung gegossen, und die organische Phase wurde abgetrennt. Das nach der üblichen Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde chromatographiert, wobei die Verbindung (54) (Q&sub1;=Q&sub2;=H, R&sub2;'=Propyl, P&sub6;=t-Butyldimethylsilyl, P&sub7;=Ethylen, A'=Isopropyl) erhalten wurde, von der die Schutzgruppen in an sich bekannter Weise abgespalten wurden, wobei die Titelverbindung erhalten wurde. Zubereitungsbeispiel 1 (Injizierbare Lösung)
Die obigen Bestandteile wurden vermischt und sterilisiert, wobei eine Lösung für die Injektion erhalten wurde. Zubereitungsbeispiel 2 (Pulver für die orale Verabreichung)
Die obigen Bestandteile wurden vermischt, wobei Pulver für die orale Verabreichung erhalten wurden. Zubereitungsbeispiel 3 (Weichgelatinekapseln)
Die obigen Bestandteile wurden vermischt und in Weichgelatinekapseln abgefüllt. Zubereitungsbeispiel 4 (Injizierbare Lösung)
Die obigen Bestandteile wurden vermischt und sterilisiert, wobei eine Lösung für die Injektion erhalten wurde. Zubereitungsbeispiel 5 (Augentropfenlösung)
Die obigen Bestandteile wurden in getrennte Ampullen gegeben. Die Ampullen wurden vermischt, und es wurde eine Lösung für die tatsächliche Verwendung erhalten.

Testbeispiel 1

Ein Meerschweinchen wurde getötet, indem es auf den Hinterkopfbereich geschlagen und dann von der femoralen Arterie ausgeblutet wurde. Die Trachea wurde entfernt, in longitudinaler Richtung an der entgegengesetzten Seite der glatten Muskeln eingeschnitten und in Teile von etwa 1 bis 1,5 cm längs des Knorpels geteilt. Sieben oder acht Teile wurden mit einem Seidenfaden in Ketten verbunden. Die Probe wurde mit 1,0 g Spannung in 15 ml Tyrod- Lösung bei 37ºC unter einen Strom von Mischgas von 95% 02 und 5% CO&sub2; gedehnt. Nach dem Ausruhen während 60 bis 90 Minuten für die Stabilisierung wurde die Probe mit 5,4x10&supmin;&sup4;M Histamin kontrahiert, und wenn die Kontraktion einen konstanten Wert erreichte, wurden die Testverbindungen akkumuliert alle 6 Minuten zugegeben, und dann wurden die Änderungen in der Spannung auf einem Rekorder (T-626D5, Nippon Denshi Kagaku, Japan) durch einen isometrischen Transducer (1T-1, LABOX, Fukukensha, Japan) aufgezeichnet.
Die Inhibierungsrate durch die Testverbindungen der Kontraktion durch Histamin wurde in Prozent angegeben, und IC&sub2;&sub0;- und IC&sub5;&sub0;-Werte wurden als die Konzentration der Testverbindungen für 20%ige und 50%ige Kontraktion bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1
Testverbindungen:
1: 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-17,17-difluor-PGE&sub2;-methylester
2: 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-17,17-difluor-PGE&sub2;
3: 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-17,17-difluor-PGE&sub2;-isopropylester
4: 13,14-Dihydro-11,15-didehydroxy-11-methyl-16-oxo-17,17-difluor-PGE&sub2;-methylester
5: 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-17,17-difluor-20-methyl-PGE&sub2;-methyl ester
6: 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-17,17-difluor-PGE&sub1;-methylester
7: 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-17,17-difluor-PGF2α-methylester

Testbeispiel 2

Ein Meerschweinchen wurde intraperitoneal mit 1,0-1,2 g/kg Urethan (Katayama Kagaku, Japan) anästhesiert. Dem Testtier wurde über die allgemeine Halsvene und die Trachea eine Kanüle eingelegt, und dann wurde Pancuroniumbromid intravenös in einer Menge von 0,3 mg/kg verabreicht, um die spontane Atmung des Testtiers zu beenden. Das Tier wurde künstlich unter Verwendung eines Atmungsgeräts für ein kleines Tier (SN-480-7, Shinano Seisakusho, Japan) und Bronchospasmus-Transducers (7020, Ugo Basile) beatmet. Die überströmende Luft bei 6 bis 9 ml(Luft)/Zeit, 60mal/Minute, und der Belastungsdruck von 10 cm H&sub2;O wurden auf einem Aufzeichnungsgerät (056-1001, Hitachi Seisakusho, Japan) über den Bronchospasmus-Transducer gemessen. Histamin (3 µg/kg) wurde mehrere Male in 30-Minuten-Intervallen verabreicht, und wenn sich die Zunahme in Luftwegwiderstand durch Histamin eingestellt hatte, wurden die Testverbindungen intravenös eine Minute vor der Verabreichung des Histamins (3 µg/kg) zur Induzierung einer Luftwegkonstriktion verabreicht. Der Unterschied des Luftwegwiderstands vor und nach der Verabreichung von Histamin wurde als 100% angenommen, und die Aktivität der Testverbindungen wurde als Prozent Inhibierung der Zunahme, bedingt durch Histamin, angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2
Testverbindungen 1,2,5 und 6: Siehe Testbeispiel 1

Testbeispiel 3

Ein Meerschweinchen wurde getötet, indem es auf den Hinterkopfbereich geschlagen und dann von der femoralen Arterie ausgeblutet wurde. Die Trachea wurde entfernt, in longitudinaler Richtung an der gegenüberliegenden Seite der glatten Muskel eingeschnitten und in Teile von etwa 1 bis 1,5 cm längs des Knorpels geteilt. Sieben oder acht Teile wurden mit einem Seidenfaden in Ketten verbunden. Die Probe wurde mit 1,0 g Spannung in 15 ml Tyrod- Lösung bei 37ºC unter einen Strom von Mischgas von 95% O&sub2; und 5% CO&sub2; gedehnt. Nach dem Ausruhen während 60 bis 90 Minuten für die Stabilisierung wurde die Probe mit 1x10&supmin;&sup8;M Leukotrien D&sub4; kontrahiert, und wenn die Kontraktion einen konstanten Wert erreichte, wurden die Testverbindungen akkumuliert, alle 6 Minuten zugegeben, und dann wurden die Änderungen in der Spannung mit einem Rekorder (T-626D5, Nippon Denshi Kagaku, Japan) mit einem isometrischen Transducer (IT-1, LABOX, Fukukensha, Japan) aufgezeichnet.
Die Inhibierungsrate durch die Testverbindungen der Kontraktion durch Leukotrien Du wurde in Prozent angegeben, und IC&sub2;&sub0;- und IC&sub5;&sub0;-Werte wurden als Konzentration der Testverbindungen für 20%ige und 50%ige Kontraktion bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
Testverbindungen 1 bis 7: Siehe Testbeispiel 1

Testbeispiel 4

Ein Meerschweinchen wurde intraperitoneal mit 1,2 g/kg Urethan (Katayama Kagaku, Japan) anästhesiert. Dem Testtier wurde über die allgemeine Halsvene und die Trachea eine Kanüle eingelegt, und dann wurde Pancuroniumbromid intravenös in einer Menge von 0,3 mg/kg verabreicht, um die spontane Atmung des Testtiers zu beenden. Das Tier wurde künstlich unter Verwendung eines Atmungsgeräts für ein kleines Tier (SN-480-7, Shinano Seisakusho, Japan) und Bronchospasmus-Transducer (7020, Ugo Basile) beatmet. Die überströmende Luft bei 7 bis 10 ml(Luft)/Zeit, 60mal/Minute und der Belastungsdruck von 10 cm H&sub2;O wurden auf einem Aufzeichnungsgerät (056-1001, Hitachi Seisakusho, Japan) über einen Bronchospasmus-Transducer gemessen. Wenn die Grundlinie stabilisiert war, wurde der Plättchen-aktivierende Faktor (PAF) (50 ng/kg) intravenös verabreicht. Die Erhöhung im Luftwegwiderstand wurde bestimmt, wobei der Wert bei vollständiger Okklusion der Trachea als maximale Kontraktion (100%) angenommen wurde. Die Testverbindungen wurden intravenös eine Minute vor der Verabreichung von PAF verabreicht. Der Unterschied in dem Luftwegwiderstand vor und nach der Verabreichung von 50 ng/kg PAF als 100% angenommen, und die Aktivität der Testverbindung wurden als Prozent Inhibierung der Erhöhung, bedingt durch PAF, angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben. Tabelle 4
Testverbindung 6: Vergleiche Testbeispiel 1

Testbeispiel 5

Ein Meerschweinchen wurde intraperitoneal mit 1,0-1,2 g/kg Urethan (Katayama Kagaku, Japan) anästhesiert. Dem Testtier wurde über die allgemeine Halsvene und die Trachea eine Kanüle eingelegt, und dann wurde Pancuroniumbromid intravenös in einer Menge von 0,3 mg/kg verabreicht, um die spontane Atmung des Testtiers zu beenden. Das Tier wurde künstlich unter Verwendung eines Atmungsgeräts für ein kleines Tier (SN-480-7, Shinano Seisakusho, Japan) und Bronchospasmus-Transducer (7020, Ugo Basile) beatmet. Die überströmende Luft bei 6 bis 9 ml(Luft)/Zeit, 60mal/Minute und der Belastungsdruck von 10 cm H&sub2;O wurden auf einem Aufzeichnungsgerät (056-1001, Hitachi Seisakusho, Japan) über einen Bronchospasmus-Transducer gemessen. Histamin (3 µg/kg) wurde mehrere Male in 30-Minuten-Intervallen verabreicht, und wenn die maximale Luftwegkonstriktion durch Histamin sichergestellt war, wurde eine Lösung der Testverbindung (10 µg/ml), atomisiert mit einem Ultraschall-Vernebelungsgerät (NE-U10B, Tateishi Denki, Japan) durch künstliche Inhalation während 2 Minuten (52,4 ng insgesamt) eine Minute vor der Verabreichung von Histamin (3 µg/kg) zur Induzierung der Luftwegkonstriktion verabreicht. Die Erhöhung im Luftwegwiderstand wurde bestimmt, wobei die Werte bei vollständiger Okklusion der Trachea als maximale Kontraktion (100%) angenommen wurde. Die Aktivität der Testverbindung wurde als Prozent Inhibierung der Erhöhung (als 100% angenommen), bedingt durch Histamin (3 µg/kg) angegeben. Die Ergebnisse sind in Tabelel 5 gezeigt. Tabelle 5
Testverbindung 6: Vergleiche Testbeispiel 1

Testbeispiel 6

Weibliche Wistar-Ratten (Gewicht: 90 g) wurden als Testtiere verwendet. Die Tiere erhielten die Testverbindungen, und 3 Minuten danach wurden 0,5 ml 0,5% Ebans-Blau/physiologische Kochsalzlösung durch die Schwanzvene verabreicht. Dann wurden unmittelbar danach 0,05 ml 0,1% Histaminhydrochlorid/physiologische Kochsalzlösung subkonjunktival in das obere Augenlid injiziert. Nach 30 Minuten wurden die Tiere durch vertebrale zervikale Dislozierung getötet, und die Kopfhaut wurde in Richtung auf das Augenlid abgezogen. Die Teile der Haut und Bindehaut, die Entzündung zeigten, wurden abgeschnitten und gewogen. Dann wurde die Bindehaut zerkleinert und über Nacht mit 4 ml Formaldehyd bei 40ºC unter Schütteln extrahiert. Der Farbstoff in der Bindehaut wurde durch Messung der Absorption des Extrakts bei 625 nm bestimmt. Die Verabreichung der Testverbindungen erfolgte durch Verabreichung einer Lösung jeder Verbindung (5 µg/Auge) in physiologischen Kochsalzlösung. Die Kontrolltiere erhielten die gleiche Menge an physiologischer Kochsalzlösung Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben. Tabelle 6
Testverbindungen 1 und 6: Vergleiche Testbeispiel 1
8: 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-17,17-difluor-PGD&sub2;-methylester
9: 13,14-Dihydro-15-dehydroxy-16-oxo-17,17-difluor-PGA&sub2;-methylester

Testbeispiel 7

Männliche Crj-Wistar-Ratten (7 Wochen alt) wurden passiv durch Injektion von 50 ml verdünnten Ratten-anti-EA-(Ei-Albumin)-Antiserum in der dorsalen Haut sensibilisiert.
Nach 48 Stunden wurde 1 ml eines Gemisches, bestehend aus gleichen Mengen 1% EA (Ei-Albumin) als Antigen in physiologischer Kochsalzlösung und 1% Evans-Blau in physiologischer Kochsalzlösung in die Schwanzvene zur Bestimmung der PCA-Reaktion injiziert. Nach 30 Minuten wurden die Tiere durch tiefe Anästhesierung getötet, und die dorsale Haut wurde abgetragen. Die Haut- und Nebenachsen des reagierten Teils, d.h. die pigmentmangelnden Stellen wurden gemessen, und der durchschnittliche Wert von ihnen wurde als Durchmesser genommen, aus dem die Fläche berechnet wurde. Die genannten Stellen wurden gestanzt, und die Menge des Pigments wurde nach dem folgenden Verfahren gemessen. Die ausgestanzten Stellen wurden in 1 ml wäßriges 1N Kaliumhydroxid eingetaucht und über Nacht bei 37ºC stehengelassen. Dann wurden 9 ml einer Mischlösung aus 0,6N H&sub3;PO&sub4;:Aceton (5:13) zugegeben, und das Gemisch wurde zentrifugiert. Der Überstand wurde auf die Absorption bei 620 nm unter Verwendung eines Absorptionsspektrophotometers analysiert. Die Pigmentmenge wurde durch eine Eichkurve bestimmt, welche unter Verwendung bekannter Mengen an Pigment erhalten wurde.
Die Testverbindung wurde in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und intravenös verabreicht. Die Kontrolltiere erhielten intravenös physiologische Kochsalzlösung (5 ml/kg) alleine.
Die Testergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben. Tabelle 7
Testverbindung: Vergleiche Testbeispiel 1
Aus den obigen Ergebnissen ist klar erkennbar, daß die Testverbindungen eine starke antagonistische Aktivität gegenüber Histamin, Leukotrien und dem Plättchen-aktivierenden Faktor (PAF), typische allergie- und entzündungsinduzierende Substanzen, besitzen.

Claims

1. Verwendung einer 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer allergischen Krankheit.

2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 17-Mono- oder -Dihalogen-15-dehydroxy- 16-oxoprostaglandinverbindung ist.

3. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-17-mono- oder -dihalogen- 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung ist.

4. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-17-mono- oder -difluor-15- dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung ist.

5. Verwendung einer 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer inflammatorischen Krankheit.

6. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 17-Mono- oder -Dihalogen-15-dehydroxy- 16-oxoprostaglandinverbindung ist.

7. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-17-mono- oder -dihalogen- 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung ist.

8. Verwendung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dihydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-17-mono- oder -difluor-15- dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung ist.

9. Verwendung einer 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, die mit einem antihistaminischen Mittel behandelbar ist.

10. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 17-Mono- oder -Dihalogen-15-dehydroxy- 16-oxoprostaglandinverbindung ist.

11. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-17-mono- oder -dihalogen- 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung ist.

12. Verwendung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-17-mono- oder -difluor-15- dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung ist.

13. Verwendung einer 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung einer Krankheit, die mit einem Leukotrien-Antagonisten behandelbar ist.

14. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 17-Mono- oder -Dihalogen-15-dehydroxy- 16-oxoprostaglandinverbindung ist.

15. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-17-mqno- oder -dihalogen- 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung ist.

16. Verwendung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-17-mono- oder -difluor-15- dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung ist.

17. Verwendung einer 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, die mit einem Blutblättchen aktivierenden Faktor-Antagonisten behandelbar ist.

18. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 17-Mono- oder -Dihalogen-15-dehydroxy- 16-oxoprostaglandinverbindung ist.

19. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-17-mono- oder -dihalogen- 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung ist.

20. Verwendung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-17-mono- oder -difluor-15- dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung ist.

21. Verwendung einer 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, die mit einem Bronchodilatator behandelbar ist.

22. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 17-Mono- oder -Dihalogen-15-dehydroxy- 16-oxoprostaglandinverbindung ist.

23. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-17-mono- oder -dihalogen- 15-dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung ist.

24. Verwendung nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung eine 13,14-Dihydro-17-mono- oder -difluor-15- dehydroxy-16-oxoprostaglandinverbindung ist.

25. Verwendung nach einem der Ansprüche 1, 5, 9, 13, 17 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß die 15-Ketoprostaglandinverbindung eine Verbindung ist, die durch die Formel (I)

dargestellt wird, worin X und Y Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl, Hydroxy(C&sub1;&submin;&sub6;)alkyl oder Oxo bedeuten, mit der Maßgabe, daß mindestens einer von X oder Y eine andere Gruppe als Wasserstoff bedeutet und der 5-gliedrige Ring mindestens eine Doppelbindung aufweist, Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet, A -CH&sub2;OH, -COCH&sub2;OH, -COOH oder ein funktionelles Derivat davon bedeutet, B -CH&sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-, -CH=CH-CH&sub2;-, -CH&sub2;-CH=CH-, -C C-CH&sub2;- oder -CH&sub2;-C C- bedeutet, R&sub1; einen zweiwertigen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C&sub1;&submin;&sub1;&sub4; Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Oxo oder Aryl substituiert ist, bedeutet, R&sub2; einen gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C&sub1;&submin;&sub1;&sub4; Kohlenwasserstoffrest, der unsubstituiert ist oder mit Halogen, Hydroxy, Oxo, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub6;-Alkanoyloxy, Cyclo(C&sub3;&submin;&sub6;)alkyl, Aryl oder Aryloxy substituiert ist, bedeutet.