JPH04330015A - 生化学的拮抗及び疾患処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、１５−デヒドロキシ
−１６−オキソ−プロスタグランジン化合物の新用途に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】今日、アレルギーや炎症疾患において、
ヒスタミンがケミカルメディエーターの１つであること
は、広く知られており、また遅延反応物質として知られ
るロイコトリエンも種々のメディエーターとして知られ
ている。さらに、近年、自己免疫疾患においてロイコト
リエンなどの遅延反応物質が関与していることが示され
ている。また、近年、アレルギー反応や炎症反応のケミ
カルメディエーターの１つとして血小板活性化因子の存
在が認識されつつある。そして、現在、アレルギーや炎
症疾患の処置としては、いわゆる抗ヒスタミン剤が広く
用いられ、また、ロイコトリエンの産生を阻害する抗リ
ポキシゲナーゼや血小板活性化因子アンタゴニストなど
も研究されているが、未だ十分な結果を得るにいたって
いない。

【０００３】一方、プロスタグランジン類（以後プロス
タグランジンはＰＧとして示す）はひとおよび他の哺乳
類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性
を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰ
Ｇ類は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有
する。

【化１】 一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持っている
。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ類、
ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ類、
ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分類さ
れ、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在および不
存在によっても 下付１．．．１３，１４−不飽和−１５−ＯＨ下付２．
．．５，６−および１３，１４−ジ不飽和−１５−ＯＨ 下付３．．．５，６−、１３，１４−および１７，１８
−トリ不飽和−１５−ＯＨ として、分類される。さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基
の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）お
よびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】前述したように、天然
のＰＧ類の作用は多彩であり、しかも１つの化合物が種
々の作用を同時に有する。しかし、このことは、長所の
ようにみえるが、ある場合には目的としない作用の存在
は却って不都合であり、副作用として排斥される。した
がって、ＰＧ類が有する諸作用のうち、特定の作用のみ
を有する化合物の開発は望ましいことである。この発明
者は、このような化合物を探索して研究を続けた結果、
１５−デヒドロキシ−１６−オキソＰＧ化合物が、例え
ばすぐれた抗アレルギー作用および抗炎症作用等を有す
ることを見出し、この発明を完成したのである。

【０００５】

【発明の構成】すなわち、この発明は、１５−デヒドロ
キシ−１６−オキソＰＧ化合物を有効成分とする、アレ
ルギー疾患および炎症疾患処置剤、抗ヒスタミン剤、ロ
イコトリエン拮抗剤、血小板活性化因子拮抗剤および気
管支拡張剤を提供するものである。

【０００６】アレルギー疾患は、アレルギー反応、すな
わち一定の細胞内で特異物質（抗原またはアレルゲン。 例えば花粉、穀類、じんあい、動物性空気運搬物質、食
物、薬剤、治療血清、細菌およびその産生物質等）に対
する抗体ができ、再びその物質に出会ったとき起こる反
応が生体に防御的でなく有害に作用する反応に基づく疾
患である。これには、枯草熱（季節性鼻カタル、血管運
動性鼻炎）、気管支ぜん息、血清病、血清ショック、ア
レルギー性皮膚炎、アレルギー性胃炎、アレルギー性関
節炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性下痢、アレル
ギー性喉頭炎、アレルギー性紫斑病、アレルギー性神経
炎、アレルギー性肉芽腫、アレルギー性脳脊髄炎、アレ
ルギー性肺胞炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性鼻炎
、アレルギー性ぜん息、アレルギー性湿疹等が含まれる
。さらに本発明においては自己の組織を構成する成分に
反応する抗体が産生されることにより、自己の細胞に対
して組織障害を起こすいわゆる自己免疫疾患を包含する
。これには慢性関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマ
ドーデス（ＳＬＥ）、全身性進行性硬化症（ＰＳＳ）、
橋本病、シェーグレン症候群、甲状腺機能亢進症、筋無
力症候群、ベーチェット病が含まれる。

【０００７】炎症疾患は、炎症反応、すなわち生体の局
所に臓器組織の機能または構造の動的平衡を破るような
刺激（物理学的、化学的、微生物その他の寄生による刺
激）が加わったとき起る循環障害、滲出、変性、過形成
などからなる病変群であって、その徴候は紅潮、発熱、
疼痛、腫張、機能障害である。これには結膜炎、虹彩炎
、ぶどう膜炎、中心性網膜炎、外耳炎、急性化膿性中耳
炎、乳様突起炎、内耳炎、慢性鼻炎、急性鼻炎、副鼻腔
炎、喉頭炎、扁桃炎、慢性気管支炎、急性細気管支炎、
大葉性肺炎、小葉性肺炎、原発性異型肺炎、乾性肋膜炎
、湿性肋膜炎、縦隔洞炎、急性リウマチ性心内膜炎、細
菌性心内膜炎、血栓性静脈炎、多発性動脈炎、急性腎炎
、慢性腎炎、膀胱炎、腎周囲炎、口内炎、食道炎、急性
胃炎、慢性胃炎、潰瘍性大腸炎、急性虫垂炎、慢性肝炎
、急性肝炎、細胆肝炎、胆のう炎、慢性膵炎、急性膵炎
、慢性腹膜炎、急性腹膜炎、甲状腺炎、接触皮膚炎、急
性出血性脳炎、化膿性髄膜炎、視束脊髄炎、酒精性多発
性神経炎、糖尿病性多発性神経炎、多発性筋炎、化骨性
筋炎、変質性関節炎、リウマチ様関節炎、肩甲関節周囲
炎、変形性肩炎等が含まれる。

【０００８】ヒスタミンは、種々の組織に存在するが大
部分が肥満細胞および好塩基球に含まれ、非免疫刺激（
外傷、毒素、ある種の化合物例えば化合物４８／８０）
または免疫刺激に応じて遊離され、かゆみ、浮腫、発赤
、気管支収縮等のアレルギー症状を生じ、胃酸分泌を刺
激する物質である。

【０００９】ロイコトリエン（ＬＴ）は、白血球やマク
ロファージで合成され、３個の共役２重結合をもち、プ
ロスタグランジンと同じ経路で生合成される炎症のケミ
カルメディエーター物質で、Ａ〜Ｅの５種類と類縁体が
ある。これらは、平滑筋（特に気管支）収縮作用が強く
、気道抵抗上昇、気管粘膜分泌促進、血管透過性上昇、
白血球運動増加、白血球遊走、白血球凝集等の作用を有
する。炎症時に遊離するＳＲＳ−ＡはＬＴＣ４とＬＴＤ
４の混合物である。

【００１０】血小板活性化因子（ＰＡＦ）は、好中球、
マクロファージの白小板活性化を起すりん脂質で、誘因
物質の刺激に応じて好中球、腎間質細胞から放出される
。その生合成の前駆体はアラキドン酸と共通である。 これは、上記活性化作用に加えて、血管透過性上昇、平
滑筋収縮、血圧降下、肝臓でのグリコーゲン分解促進作
用をもち、炎症やアナフィラキシーを仲介する。

【００１１】気管支平滑筋は、ヒスタミン受容体および
ロイコトリエン受容体の刺激により収縮する。また、副
交感神経を刺激すると末梢からアセチルコリンが放出さ
れ、平滑筋表面のコリン受容体と結合して収縮する。交
感神経を刺激すると末梢からノルアドレナリンが、副腎
髄質からアドレナリンが放出され、平滑筋のβ受容体を
刺激して弛緩させるが、α受容体の刺激は収縮を起す。 上記収縮機構を直接または間接に妨害作用をもつ薬物は
すべて気管支拡張薬の概念に含まれるとされている。こ
の発明において、「処置」の語は、予防、治療、軽減、
悪化防止または悪化の軽減を含めたあらゆる疾患の管理
を包含する。

【００１２】この発明において、１５−デヒドロキシ−
１６−オキソＰＧ化合物とは、不飽和結合（２重または
３重結合）の存在または不存在に関係なくプロスタン酸
骨格の１５位に水酸基がなく１６位にオキソ基を持つあ
らゆるプロスタグランジン誘導体を含む。この発明の１
５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧ化合物の命名に
際しては式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用いる
。前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものであるが、
本発明では炭素数がこれによって限定されるものではな
い。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボン酸
を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素
に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０までを
ω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する場合
、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合２
位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がついたも
のとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少する
場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で増加
する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として命名
する。また、立体配置に関しては、特にことわりのない
かぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うものとす
る。従って、例えばω鎖に１０個の炭素原子を有する１
５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧ化合物を１５−
デヒドロキシ−１６−オキソ−２０−エチル−ＰＧ類と
命名する。上記式は最も典型的な配位である特定配置を
示すが、この明細書において、特にことわらない限り化
合物は　上記の配置を有するものとする。一般に、ＰＧ
Ｄ類、ＰＧＥ類およびＰＧＦ類は９位および／または１
１位の炭素上にヒドロキシ基を有するが、この発明では
１５−デヒドロキシ−１６−オキソＰＧ化合物は９位お
よび／または１１位にヒドロキシ以外の基を有するＰＧ
類をも含む。このようなＰＧ類は９−デヒドロキシ−９
−置換ＰＧ類または１１−デヒドロキシ−１１−置換Ｐ
Ｇ類と命名する。

【００１３】前述のように、この発明の化合物の命名は
プロスタン酸骨格に基づいて行うが、これをＩＵＰＡＣ
に基づいて命名することも可能である。両命名法による
化合物の命名の例は実施例中に示す。

【００１４】この発明において用いられる１５−デヒド
ロキシ−１６−オキソ−ＰＧ化合物は１５位に水酸基が
なく１６位にオキソ基を有するあらゆるＰＧ誘導体であ
り得、これらは飽和体でもよく、さらに例えば１３−１
４位に二重結合、１３−１４位と５−６位に二重結合、
または１３−１４位、５−６位および１８−１９位に二
重結合を有し得る。また、１３，１４−ジヒドロ体も含
まれる。この発明に用い得る化合物の代表的な例は、１
５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧＡ、１５−デヒ
ドロキシ−１６−オキソ−ＰＧＤ、１５−デヒドロキシ
−１６−オキソ−ＰＧＥ、１５−デヒドロキシ−１６−
オキソ−ＰＧＦおよびこれらの１３，１４−ジヒドロ体
並びにそれらの置換体および誘導体である。

【００１５】置換体または誘導体の例は、上記ＰＧ類の
α鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、
生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合または５
−６位の炭素結合が２重結合または３重結合を有する化
合物、３位、５位、６位、１７位、１８位、１９位、お
よび／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９
位または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基または
ヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等である
。この発明において３位、１８位および／または１９位
の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数１
〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル基
があげられる。１７位の炭素原子に結合する置換基とし
ては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基
、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、ト
リフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基があ
げられる。１８位の炭素原子の置換基としては、塩素、
ふっ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原子に
結合する置換基としては、Ｃ１−４アルキルのような飽
和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ１−４アルコキシ
のような低級アルコキシ基、Ｃ１−４アルコキシ−Ｃ１
−４アルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。 ５位の炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などの
ハロゲンを含む。６位の炭素原子の置換基としては、カ
ルボニル基を形成するオキソ基を含む。９位および／ま
たは１１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルま
たは低級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する場合の
これらの基の立体配置はα，βまたはそれらの混合物で
あってもかまわない。さらに、上記誘導体は、ω鎖が天
然のＰＧ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、
フェノキシ基、フェニル基等の置換基を有するものであ
ってもよい。

【００１６】特に好ましい化合物は、１７位の炭素に例
えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する
化合物、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合
物、１８位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲンを有す
る化合物、２０位の炭素に例えばメチル基、エチル基な
どの低級アルキル基を有する化合物、５位の炭素に塩素
、ふっ素などのハロゲンを有する化合物、６位の炭素に
オキソ基を有する化合物、１９位の炭素に例えばメチル
基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物であ
り、また、１７位の炭素以後のアルキル鎖の代わりにハ
ロゲン原子またはハロゲン化アルキル基等の置換基を有
することもあるフェニル基あるいはフェノキシ基が１７
位の炭素原子に結合した化合物である。

【００１７】この発明に使用される好ましい化合物は式
（Ｉ）

【化２】 ［式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキ
ソ（但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以
外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有
していてもよい）、Ｚは水素またはハロゲン、Ａは−Ｃ
Ｈ２ＯＨ、−ＣＯＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官
能性誘導体、Ｂは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−、−ＣＨ
＝ＣＨ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ
−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ１は非置換または
ハロゲン、オキソもしくはアリールで置換された、二価
の飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、Ｒ
２は非置換またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級
アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）
アルキル、アリールまたはアリールオキシで置換された
、飽和または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基であ
る］を有する。上式中、Ｒ１およびＲ２における「不飽
和］の語は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として
、少なくとも１つまたはそれ以上の２重結合および／ま
たは３重結合を孤立、分離または連続して含むことを意
味する。 通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和
は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続し
ない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して
示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の
２重結合または３重結合である。

【００１８】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素
数１〜１４の直鎖または分枝鎖［ただし、側鎖は炭素数
１〜３のものが好ましい］を有する炭化水素を意味し、
好ましくはＲ１の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、
Ｒ２の場合炭素数２〜１０の炭化水素である。「ハロゲ
ン」の語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含す
る。 「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１
〜６を有する基を包含するものである。「低級アルキル
」の語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和
炭化水素基を包含し、例えばメチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチルおよびヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語
は、低級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−
Ｏ−を意味する。「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語
は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された上記の
ようなアルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１
−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−
メチル−１−ヒドロキシエチルである。「低級アルカノ
イルオキシ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ
−は上記のような低級アルキルが酸化されて生じるアシ
ル、例えばアセチル）で示される基を意味する。「シク
ロ（低級）アルキル」の語は、上記のような低級アルキ
ル基が閉環して生ずる基を意味する。「アリール」の語
は、置換されていてもよい芳香性炭素環または複素環基
（好ましくは単環性の基）を包含し、例えばフェニル、
トリル、キシリルおよびチエニルを含む。置換基として
は、ハロゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、
ハロゲン原子および低級アルキル基は前記の意味）が含
まれる。 「アリールオキシ」の語は、式ＡｒＯ−（ここで、Ａｒ
は上記のようなアリール基）で示される基を意味する。

【００１９】Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る塩）
、エステルおよびアミド類を含む。適当な「医薬上許容
し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、無機
塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カ
リウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、マ
グネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基との塩、
例えばアミン塩（例えばメチルアミン、ジメチルアミン
塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン塩、ピペ
リジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールアミン塩、
ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリ
ス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノメチル−
モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロカイン塩、カ
フェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばアルギニン
塩、リジン塩等）テトラアルキルアンモニウム塩等があ
げられる。これらの塩類は、例えば対応する酸および塩
基から常套の方法によってまたは塩交換によって製造し
得る。

【００２０】エステルの例としては、メチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、ｔ−ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステル
、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ（低
級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよび例
えばフェニルエステル、トシルエステル、ｔ−ブチルフ
ェニルエステル、サリチルエステル、３，４−ジメトキ
シフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステル等
の所望により置換されたアリールエステル、ベンジルエ
ステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル等
のアリール（低級）アルキルエステルがあげられる。ア
ミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジメチル
アミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、アニリ
ド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスルホニル
アミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホニルア
ミド等のアルキルもしくはアリールスルホニルアミド等
があげられる。 好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３、−
ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ
ＯＮＨＳＯ２ＣＨ３である。

【００２１】上記式（Ｉ）中、環、αおよび／またはω
鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっ
ていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置
を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混
合物も包含する。この発明の典型的な化合物類の例は、
１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧＥ類、１３，
１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−
ＰＧＥ類およびそれらの６−オキソ誘導体、△２−誘導
体、３Ｒ，Ｓ−メチル誘導体、５Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導
体、５，５−ジフルオロ誘導体、１７Ｒ，Ｓ−メチル誘
導体、１７，１７−ジメチル誘導体、１７Ｒ，Ｓ−フル
オロ誘導体、１７，１７−ジフルオロ誘導体、１８Ｓ−
メチル誘導体、１８Ｒ，Ｓ−フルオロ誘導体、１８，１
８−ジフルオロ誘導体、１９−メチル誘導体、２０−メ
チル誘導体、および２０−エチル誘導体並びに１５−デ
ヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧＦ類、１３，１４−ジ
ヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧＦ類
、１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧＤ類、１３
，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６−オキソ
−ＰＧＤ類、１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧ
Ａ類、１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１
６−オキソ−ＰＧＡ類およびそれらの１７−デプロピル
−１７−トリフルオロメチルフェノキシ誘導体である。

【００２２】この発明で用いる化合物において、１３，
１４，１５位が飽和している場合に１１位のヒドロキシ
と１６位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−
ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。 このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在
比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動し
、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在すること
もあるが、この発明においてはこれら両者を含むものと
し、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケト
型の構造式または命名法によって化合物を表わすことが
あるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール型
の化合物を排除しようとするものではない。この発明に
おいては、個々の互変異性体、その混合物または光学異
性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等の
異性体も、同じ目的に使用することが可能である。

【００２３】［製造法］この発明の化合物のうち、１５
−デヒドロキシ−１６−オキソＰＧ化合物は、次の反応
式にしたがって製造することができる（例えば特願平３
−５５９３０号参照）。下記反応式中、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ
３およびＰ４は保護基、Ａ’は脱離基、Ｙ’は−ＣＨ＝
ＣＨ−、Ｒ１’は低級アルキル基、Ｒ２は前と同じ意味
である。

【化３】

【化４】

【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【００２４】上記の反応式において、化合物（１）から
（７）に至る反応は増炭反応である。まず、適当な保護
基（例えば４−フェニルベンゾイル）を有するコーリー
（Ｃｏｒｅｙ）ラクトン（１）（市販）に脱離基（例え
ばトシル）を導入し、化合物（２）とする。これに、シ
アンイオン発生化合物を反応させて、ニトリル（３）を
得る。保護基を脱離して（４）とし、シアノ基を加水分
解して（５）を得る。保護基（好ましくは、アシル、例
えばアセチル）を導入して（６）とし、カルボキシ基を
還元して、炭素数が１個増加した化合物（７）を得る。 化合物（７）を酸化（例えばコリンズ酸化）して（８）
とし、これに目的とするＲ２を有する（２−オキソアル
キル）ホスホン酸エステルを反応させて（９）を得る。 例えば、１７，１７−ジフルオロ体を目的とする場合は
（３，３−ジフルオロ−２−オキソアルキル）−ホスホ
ン酸エステル、１７，１７−ジメチル体を目的とする場
合は（３，３−ジメチル−２−オキソアルキル）−ホス
ホン酸エステル、１８−フェニル体を目的とする場合は
（４−フェニル−２−オキソアルキル）−ホスホン酸エ
ステルを用いればよい。１４，１５−ジヒドロ体を目的
とする場合、これを還元して（１０）とし、さらにオキ
ソ基を還元して（１１）とした後、保護して（１２）を
得る。１１位のアシル保護基を脱離して（１３）とし、
別の保護基（例えばテトラヒドロピラニル）を導入して
（１４）とし、ラクトンをラクトール（１５）に還元す
る。ウイテイッヒ反応によりα鎖を導入して（１６）と
し、エステル化して（１７）とし、１６位を脱保護して
（１８）を得る。１６位を酸化して（１９）とした後、
１１位を脱保護すると、目的とする化合物（２０）が得
られる。上記の製造法中、化合物（９）から（１０）を
得る還元を省くと、Ｂが−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−の化合
物が得られる。また、α鎖導入剤を適宜選択すると、Ｙ
’が−ＣＨ２−ＣＨ２−または−ＣＨ＝ＣＨ−の化合物
が得られる。ＡがＣＯＯＨの化合物は、化合物（２０）
を加水分解して得られる。

【００２５】別法として、化合物（１８）を加水分解し
て（２１）とし、これを例えばクロム酸のような酸化剤
で酸化して（２２）を得、１１位を脱保護すると、目的
化合物である（２３）得られる。さらに、一般式（Ｉ）
においてＸがＯＨ以外（例えば低級アルキル）の化合物
を目的とする場合は、化合物（１３）のラクトンをラク
トール（２６）に還元し、ウイテイッヒ反応によりα鎖
を導入して（２７）とし、１１位を例えば単環アリール
スルホン酸基で保護して（２８）とし、酸化（例えばジ
ョーンズ）して（２９）とし、例えば低級アルキル銅錯
体を反応させて（３０）とする。これを１６位脱保護後
、得られたアルコール（３１）を酸化して目的とする（
３２）を得ることができる。ＰＧＤ型化合物は、化合物
（１３）を還元してラクトール体（３６）とし、α鎖導
入によりジオール体（３７）とした後、１１−保護体（
３８）、ジ保護体（３９）、９−保護体（４０）、１６
−脱保護体（４１）を経て、酸化してジケトン体（４２
）を得、９−脱保護して（４３）を得ることができる。 ＰＧＡ型化合物は、化合物（２９）から得た１６−脱保
護体（４４）を酸化して（４５）とすることにより得ら
れる。ＰＧＦ型化合物は、化合物（２７）に保護基を導
入して（４６）とし、側鎖を脱保護して（４７）を得、
酸化して（４８）とした後脱保護して（４９）とするこ
とにより得られる。なお、６−ケト化合物は例えば５，
６−エチレン体（５０）にＮ−ブロムスクシンイミドま
たはよう素を反応させて（５１）とし、これをＤＢＵで
処理すると得られる。５，６−デヒドロ化合物（すなわ
ちアセチレン体）は、化合物（５３）に銅錯体を反応さ
せて生じる銅エノレートに６−アルコキシカルボニル−
１−ヨードヘキシンを反応させて得られる。

【００２６】［効果］上記１５−デキドロキシ−１６−
オキソ−ＰＧ化合物は、アレルギー疾患処置剤、炎症疾
患処置剤、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン拮抗剤、血
小板活性化因子拮抗剤および気管支拡張剤として有用で
ある。この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬
剤として使用することができ、通常、全身的あるいは局
所的に点眼、点鼻、経口、静脈注射（点滴を含む）、皮
下注射、直腸内投与などの方法で使用される。投与量は
動物またはひと等のような対象の種類、年令、体重、処
置されるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期
間等により変化するが、通常局所投与の場合０．０５〜
１００μｇ／眼の投与量または１日２から４分割用量ま
たは持続形態で全身投与する場合０．００１〜５００ｍ
ｇ／ｋｇの投与量で通常十分な効果がえられる。

【００２７】この発明による点眼剤としては、点眼液ま
たは眼軟膏等が含まれる。点眼液は、有効成分を無菌の
水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかま
たは用時溶解用に組合せて作られる。眼軟膏は、基剤に
有効成分を混合して作られる。この発明による点鼻剤と
しては、点鼻液または鼻用スプレイ等が含まれる。点鼻
液は、有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩
衝液等に溶解させるかまたは用時溶解用に組合せて作ら
れる。鼻用スプレイは、有効成分を水滴または粉末の形
で圧縮ガスまたは空気ポンプで噴出させるように作られ
る。この発明による経口投与のための固体組成物として
は、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、
顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては
１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不
活性な希釈剤、例えば、乳糖、セルロース、無水ケイ酸
等と混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈
剤以外の添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定剤を含ん
でいてもよい。錠剤または丸剤は必要により胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、
２以上の層で被覆してもよい。更に崩壊され得る物質の
カプセル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、
舌下錠としてもよい。経口投与のための液体組成物とし
ては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
等が例示される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、
例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。この
組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のよう
な補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有して
いてもよい。経口投与のためのその他の組成物としては
、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公知
の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。

【００２８】この発明による非経口投与のための注射剤
としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤
を包含する。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよい
。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過
、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無
菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、
使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用
することもできる。別の形態は坐薬または腟坐薬である
。これらの坐薬は体温で軟化する基剤に有効成分を混合
して作ることができ、適当な軟化温度を有する非イオン
界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。この発
明はまた、処置すべき対象に抗アレルギーあるいは抗炎
症有効量のこの発明の化合物を投与することからなるア
レルギー疾患並びに炎症疾患の処置法を提供するもので
ある。 ［実施例］以下、この発明を製造例、製剤例および試験
例によりさらに詳細に説明するが、これらはこの発明を
限定するものではない。

【００２９】製造例１ １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ２メチルエステ
ル（２０）［ＩＵＰＡＣ命名法：（Ｚ）−７−［（１Ｒ
）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−
オキソオクチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロ
ペンチル］ヘプタ−５−エン酸メチル］の製造。 １　−１）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ジア
ゾメチル−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オン（４）の製造。 市販の（−）−コーリーラクトン（１）（１５．０ｇ）
のピリジン溶液に０℃で塩化ｐ−トルエンスルホニル（
３０．３ｇ）を加え１５時間撹拌した。反応液を常法に
従って処理し、粗トシル体（２）を得た。これをジメチ
ルスルホキシドに溶解し、シアン化ナトリウム（３．９
２ｇ）を加え、６０−７０℃で２時間撹拌した。常法の
処理により粗生成物として粗シアノ体を得た。粗シアノ
体（３）をメタノールに溶解し、炭酸カリウム（２．７
６ｇ）を加え１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に供したところ、表題化合物（４）（３．９３ｇ）を得
た。収率：５１％

【００３０】１−２）　　２−｛（６
Ｒ）−（１Ｓ，５Ｒ，７Ｒ）−７−アセトキシ−３−オ
キソ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクチル｝酢
酸の合成（６）の製造。 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−シアノメチル−７−
ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−３−オン（４）（１．２５ｇ）を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液に溶解し、１００−１１０℃で撹拌した。放
冷後、塩酸で中和し、そのまま減圧下濃縮した。得られ
た残渣に酢酸エチル、メタノールを加え、不溶物を濾別
した。濾液を減圧下濃縮し、粗カルボン酸（５）を得た
。粗カルボン酸（５）に無水酢酸（２０ｍｌ）、ピリジ
ン（１０ｍｌ）を加え、１５時間撹拌した。反応液を減
圧下濃縮し、残渣に１Ｎ塩酸を加え１時間撹拌した。反
応液を常法に従って処理したところ、粗生成物として表
題化合物（６）が得られた。

【００３１】１−３）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−７−アセトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）−２
−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（
７）の製造。 １−２）で製造した、２−｛（６Ｒ）−（１Ｓ，５Ｒ，
７Ｒ）−７−アセトキシ−３−オキソ−２−オキサビシ
クロ［３．３．０］オクチル｝酢酸（６）を酢酸エチル
に溶解し、０℃に冷却した。これにボロン・ジチメルス
ルフィド錯体（０．６５ｍｌ）を加え、室温で３時間撹
拌し、メタノール（６ｍｌ）を加え、減圧下濃縮した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
供したところ、表題化合物（７）（０．８０３ｇ）を得
た。 収率：５１％（化合物（４）からの収率）

【００３２】
１−４）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−アセト
キシ−６−［（Ｅ）−５，５−ジフルオロ−４−オキソ
−２−オクテニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０
］オクタン−３−オン（９）の製造。 オキザリルクロライド（０．９０ｍｌ）の塩化メチレン
溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（１．
６４ｍｌ）を加えた。これに（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ
）−７−アセトキシ−６−（２−ヒドロキシエチル）−
２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン
（７）（１．７７ｇ）の塩化メチレン溶液を加えた。３
０分後、−３０℃に昇温し、トリメチルアミン（３．２
８ｍｌ）を加えさらに３０分撹拌した。反応液に飽和塩
化アンモニウム水溶液を加え、常法により処理した。粗
生成物としてアルデヒド（８）を得た。タリウム（Ｉ）
エトキシド（１．２９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液に
、ジメチル・３，３−ジフルオロ−２−オキソヘキシル
ホスホネート（１．３９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液
を加えた。氷冷し、先に調整したアルデヒド（８）のテ
トラヒドロフラン溶液を加えた。１５時間撹拌し、酢酸
で中和し、ヨウ化カリウム水溶液を加え不溶物を濾別し
た。濾液を常法に従って処理し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに供したところ表題化合
物（９）（０．９６７ｇ）を得た。 粒径：５４％

【００３３】１−５）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−７−アセトキシ−６−［５，５−ジフルオロ−４（Ｒ
Ｓ）−ヒドロキシオクチル］−２−オキサビシクロ［３
．３．０］オクタン−３−オン（１１）の製造。 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−アセトキシ−６−［
（Ｅ）−５，５−ジフルオロ−４−オキソ−２−オクテ
ニル］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−オン（９）（１．５５ｇ）の酢酸エチル溶液にパラ
ジウム−炭素（０．２００ｇ）を加え、水素雰囲気下で
１５時間撹拌した。 反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮したところ、粗ケト
ン体（１０）を得た。粗ケトン体（１０）をメタノール
に溶解し、−３５℃で水素化ホウ素ナトリウム（０．１
６９ｇ）を加えた。３０分後、酢酸を加え、常法により
処理した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに供したところ、表題化合物（１１）（１
．５２ｇ）を得た。 収率：９７％

【００３４】１−６）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−６−［４（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５
，５−ジフルオロオクチル］−７−ヒドロキシ−２−オ
キサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（１３
）の製造。 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−７−アセトキシ−６−［
５，５−ジフルオロ−４（ＲＳ）−ヒドロキシオクチル
］−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン−３−
オン（１１）（１．５２ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミドに溶解し、イミダゾール（１．７８ｇ）、塩化　
ｔ−ブチルジメチルシリル（１．９７ｇ）を加え、３日
間撹拌した。常法の処理により、粗シリル体（１２）を
得た。粗シリル体（１２）を、メタノールに溶解し、炭
酸カリウム（０．６０ｇ）を加え、２時間撹拌した。反
応液を常法に従って処理し、得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに供したところ、表題化
合物（１３）（１．６３ｇ）を得た。 収率：８９％

【００３５】１−７）　　（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）
−６−［４（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５
，５−ジフルオロオクチル］−７−テトラヒドロピラニ
ルオキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン
−３−オン（１４）の製造。 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［４（ＲＳ）−ｔ−
ブチルジメチルシロキシ−５，５−ジフルオロオクチル
］−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．３．０
］オクタン−３−オン（１３）（１．６３ｇ）の塩化メ
チレン溶液に、０℃でジヒドロピラン（１．７０ｍｌ）
、ｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ２Ｏ（２０ｍｇ）を加え
た。３０分後、常法により処理し、得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供したところ、
表題化合物（１４）（１．９３ｇ）が得られた。 収率：９９％

【００３６】１−８）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（
２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［４（ＲＳ）−ｔ−ブチルジ
メチルシロキシ−５，５−ジフルオロオクチル］−５−
ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペ
ンチル｝ヘプタ−５−エン酸メチル（１７）の製造。 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［４（ＲＳ）−ｔ−
ブチルジメチルシロキシ−５，５−ジフルオロオクチル
］−７−テトラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシ
クロ［３．３．０］オクタン−３−オン（１４）（１．
９３ｇ）のトルエン溶液に−７８℃でジイソブチルアル
ミニウムヒドリドのトルエン溶液（１．０Ｍ，１１．５
ｍｌ）を加えた。３０分後、メタノール、飽和ロッシェ
ル塩水溶液を加え、常法により処理した。粗生成物とし
てラクトール体（１５）を得た。臭化４−カルボキシブ
チルトリフェニルホスホニウム（６．８０ｇ）にカリウ
ムｔ−ブトキシドのテトラヒドロフラン溶液（１．０Ｍ
，３０．７ｍｌ）を滴下し、室温で１５分撹拌した。反
応液を−４０℃に冷却し、上で調整したラクトール体（
１５）のテトラヒドロフラン溶液を加えた。２５℃に保
って１５時間撹拌し、常法により処理した。粗生成物と
してカルボン酸体（１６）を得た。粗カルボン酸体（１
６）のエーテル溶液に常法により調整したジアゾメタン
のエーテル溶液を加えた。反応液を減圧下濃縮し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し
たところ、表題化合物（１７）（１．９０ｇ）を得た。 収率：８２％

【００３７】１−９）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（
２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［５，５−ジフルオロ−４（
ＲＳ）−ヒドロキシオクチル］−５−ヒドロキシ−３−
テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝ヘプタ−
５−エン酸メチル（１８）の製造。 （Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−
［４（ＲＳ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５，５−
ジフルオロオクチル］−５−ヒドロキシ−３−テトラヒ
ドロピラニルオキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン
酸メチル（１７）（１．９０ｇ）のテトラヒドロフラン
溶液にフッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロ
フラン溶液（１．０Ｍ，１５．７ｍｌ）を加え、室温で
３日撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供したところ、
表題化合物（１８）（１．１６ｇ）を得た。 収率：７５％

【００３８】１−１０）　　（Ｚ）−７−［（１Ｒ）−
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−オキ
ソオクチル）−５−オキソ−３−テトラヒドロピラニル
オキシシクロペンチル］ヘプタ−５−エン酸メチル（１
９）の製造。 オキザリルクロライド（０．１６５ｍｌ）の塩化メチレ
ン溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド（０
．３０ｍｌ）を加えた。これに、（Ｚ）−７−｛（１Ｒ
）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［５，５−ジフルオロ
−４（ＲＳ）−ヒドロキシオクチル］−５−ヒドロキシ
−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝ヘ
プタ−５−エン酸メチル（１８）（０．２４４ｇ）の塩
化メチレン溶液を加え、−２５℃に昇温して１時間撹拌
した。トリエチルアミン（０．６０ｍｌ）を加えさらに
３０分撹拌し、１Ｎ塩酸に注いだ。常法に従って処理し
、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供したところ、表題化合物（１９）（０．２０ｇ
）を得た。 収率：８３％

【００３９】１−１１）　　１５−デヒドロキシ−１７
，１７−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１６−オ
キソ−ＰＧＥ２メチルエステル［（Ｚ）−７−［（１Ｒ
）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−
オキソオクチル）−５−オキソ−３−ヒドロキシシクロ
ペンチル］ヘプタ−５−エン酸メチル］（２０）の製造
。 （Ｚ）−７−［（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（５，
５−ジフルオロ−４−オキソオクチル）−５−オキソ−
３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル］ヘプ
タ−５−エン酸メチル（１９）（０．２０ｇ）を酢酸、
水、テトラヒドロフラン混合溶液（４：２：１）に溶解
し、４５〜５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧下濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供し、さらに、ローバーカラム（Ｅ．メルク社製
，ＯＤＳ，タイプＢ）を用いて中圧クロマトグラフィー
に供したところ、表題化合物（２０）（０．１２４ｇ）
が得られた。 収率：７５％ 化合物（２０）（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｆ、Ｒ２’＝プロピル、
Ａ’＝メチル） １Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９８（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．１−２．８０（ｍ，２２Ｈ），３．
１１（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），４．１２−
４．２７（ｍ，０．７３Ｈ），４．３２−４．４７（ｍ
，０．２７Ｈ），５．２５−５．５．５４（ｍ，２Ｈ）
．ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）　ｍ／ｚ　４０２（Ｍ＋），３８
４（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ），３６８（Ｍ＋−ＨＦ−Ｈ２Ｏ），
３５３（Ｍ＋−ＯＣＨ３−Ｈ２Ｏ），３０９（Ｍ＋−Ｃ
４Ｈ７Ｆ２）．

【００４０】製造例２ １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ２（２３）［Ｉ
ＵＰＡＣ命名法：（Ｚ）−７−［（１Ｒ）−（２Ｒ，３
Ｒ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−オキソオクチル
）−５−オキソ−３−ヒドロキシシクロペンチル］ヘプ
タ−５−エン酸］の製造。 ２−１）　　（Ｚ）−７−［（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ）
−２−（５，５−ジフルオロ−４−オキソオクチル）−
５−オキソ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペ
ンチル］ヘプタ−５−エン酸（２２）の製造。 （Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−
［５，５−ジフルオロ−４（ＲＳ）−ヒドロキシオクチ
ル］−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキ
シシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸メチル（１８）
（０．４５７ｇ）をメタノールに溶解し、１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液（４．８ｍｌ）を加え４時間撹拌した。 常法の処理によりジアルコール体（２１）を得た。ピリ
ジン（５．９３ｍｌ）の塩化メチレン溶液にクロム酸（
３．６７ｇ）を加え室温で１時間撹拌し、セライトを加
えた。これらジアルコール体（２１）の塩化メチレン溶
液を加え３０分撹拌した。反応液に硫酸水素ナトリウム
（３０ｇ）を加え常法により処理した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（マリンクロ
ット社製、ＣＣ−４）に供したところ、表題化合物（２
２）（０．２３１ｇ）を得た。 収率：５３％

【００４１】２−２）　　１５−デヒドロキシ−１７，
１７−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１６−オキ
ソ−ＰＧＥ２（２３）［（Ｚ）−７−［（１Ｒ）−（２
Ｒ，３Ｒ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−オキソオ
クチル）−５−オキソ−３−ヒドロキシシクロペンチル
］ヘプタ−５−エン酸］（２３）の製造。 （Ｚ）−７−［（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（５，
５−ジフルオロ−４−オキソオクチル）−５−オキソ−
３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル］ヘプ
タ−５−エン酸（２２）（０．２３１ｇ）を酢酸、水、
テトラヒドロフランの混合溶媒（４：２：１）に溶解し
、４５℃で３．５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し
、得られた残渣をローバーカラム（メルク社製，ＯＤＳ
，タイプＢ）を用いて中圧クロマトグラフィーに供した
ところ、表題化合物（２３）（０．１１０ｇ）が得られ
た。 収率：５８％ 化合物（２３）（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｆ、Ｒ２’＝プロピル）
１Ｈ　　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．００（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ），１．１０−２．８０（ｍ，２２Ｈ），４
．１２−４．２７（ｍ，０．７１Ｈ），４．３２−４．
４６（ｍ，０．２９Ｈ），５．２７−５．５５（ｍ，２
Ｈ），４．０−６．５（ｂｒｓ，２Ｈ）．ＭＳ（ＤＩ−
ＥＩ）　ｍ／ｚ　３８８（Ｍ＋），３７０（Ｍ＋−Ｈ２
Ｏ）．

【００４２】製造例３ １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ２イソプロピル
エステル（２０）［ＩＵＰＡＣ命名法：　（Ｚ）−７−
［（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ）−２（５，５−ジフルオロ
−４−オキソオクチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソ
シクロペンチル］ヘプタ−５−エン酸イソプロピル］の
合成。 ３−１）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−２−［４（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−５，５−ジフルオロオクチル］−５−ヒドロ
キシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル
｝ヘプタ−５−エン酸イソプロピル（１７）の合成。 粗カルボン酸（１６）のアセトニトリル溶液に、よう化
イソプロピル（０．８５ｍｌ）及び１，８−ジアザビシ
クロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（１
．２９ｍｌ）を加え、６０−６５℃に２時間保った。常
法処理により得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに供し、表題化合物（１７）（１．１ｇ
）を得た。 収率：８７％（化合物（１４）から）

【００４３】３−２）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（
２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
−５，５−ジフルオロオクチル］−５−ヒドロキシ−３
−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝ヘプタ
−５−エン酸イソプロピル（１８）の合成。 化合物（１７）（１．１ｇ）のＴＨＦ溶液に、ふっ化テ
トラブチルアンモニウム（１Ｍ　ＴＨＦ、５．５ｍｌ）
を加え、１時間２０分室温で撹拌した。常法処理により
得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
供し、表題化合物（１８）（０．９０６ｇ）を得た。 収率：１００％ ３−３）　　（Ｚ）−７−［（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−オキソオクチ
ル）−５−オキソ−３−テトラヒドロピラニルオキシシ
クロペンチル］ヘプタ−５−エン酸イソプロピル（１９
）の合成。 塩化オキザリルの塩化メチレン溶液（２Ｍ、３．５ｍｌ
）を−７８℃とし、これへジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）（１．１ｍｌ）を加えた。化合物（１８）（０．
９０６ｇ）の塩化メチレン溶液（１１ｍｌ）を滴下し、
１．５時間−３５〜−２５℃で撹拌した。トリエチルア
ミン（２．１ｍｌ）を滴下して２０分後、１Ｎ塩酸に注
いだ。常法の処理により得られた粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供し、表題化合物（１９）
（０．７８５ｇ）を得た。 収率：８７．７％

【００４４】３−４）　　（Ｚ）−７−［（１Ｒ）−（
２Ｒ，３Ｒ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−オキソ
オクチル）−５−オキソ−３−ヒドロキシシクロペンチ
ル］ヘプタ−５−エン酸イソプロピル（２０）の合成。 化合物（１９）（０．７８５ｇ）を酢酸：ＴＨＦ：水混
合溶媒（３：１：１、７０ｍｌ）に溶解し、５０℃に４
．５時間保った。常法処理により得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表題化合物
（２０）（０．３３５ｇ）を得た。 化合物（２０）（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｆ、Ｒ２’＝プロピル、
Ａ’＝イソプロピル） １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　０．９４（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．４Ｈｚ）、１．２０（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）、１．３〜２．９（ｍ，２２Ｈ）、４．１７（ｍ，
１Ｈ）、４．９８（ｈ，１Ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、５．
２２〜５．５２（ｍ，２Ｈ）ＭＳ（ＤＩ−ＺＩ）ｍ／ｚ
　　４３０（Ｍ＋）、４１２（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）、３７１
（Ｍ＋−Ｃ３Ｈ７Ｏ）、３５３（Ｍ＋−Ｃ３Ｈ７Ｏ−Ｈ
２Ｏ）

【００４５】製造例４ １１，１５−ジデヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ
−１３，１４−ジヒドロ−１１−メチル−１６−オキソ
−ＰＧＥ２メチルエステル（３２）［ＩＵＰＡＣ命名法
：　（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２−（５，
５−ジフルオロ−４−オキソオクチル）−３−メチル−
５−オキソシクロペンチル］ヘプタ−５−エン酸メチル
］の合成。 ４−１）　　［１Ｓ，３（Ｒ，Ｓ），５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ
］−６−［４（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ
−５，５−ジフルオロオクチル］−３，７−ジヒドロキ
シ−２−オキサビシクロ［３．３．０］オクタン（２６
）の合成。 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−［４（Ｒ，Ｓ）−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ−５，５−ジフルオロオ
クチル］−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オン（１３）（１．０６ｇ）の
トルエン溶液を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチル
アルミニウム（１．５Ｍ、７．５６ｍｌ）を滴下した。 ３０分後、メタノール８ｍｌを加えた。常法処理により
ラクトール（２６）を得た。 ４−２）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−２−［４（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−５，５−ジフルオロオクチル］−３，５−ジヒド
ロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸メチル（２
７）の合成。 臭化（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニウ
ム（６．７ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁し、カリウム
ｔ−ブトキシド（１．０Ｍ　　ＴＨＦ溶液、３０．２ｍ
ｌ）を滴下し、３０分間室温で撹拌した。これを−４０
℃に冷却し、ラクトール（２６）のＴＨＦ溶液（１５ｍ
ｌ）を加え、−２０℃で一夜撹拌した。常法処理して得
られた粗カルボン酸をジアゾメタンでエステル化後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ジオール（
２７）（１．１２ｇ）を得た。 収率：８５％

【００４６】４−３）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（
２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［４（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−５，５−ジフルオロオクチル］−５
−ヒドロキシ−３−（ｐ−トルエンスルホキシ）シクロ
ペンチル｝ヘプタ−５−エン酸メチル（２８）の合成。 ジオール（２７）（０．５７４ｇ）のピリジン溶液を−
２０℃とし、これへ塩化ｐ−トルエンスルホニル（２．
１ｇ）を加え、１時間撹拌し、０℃で２時間撹拌した。 常法処理に得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに供し、モノトシレート（２８）（０．４
６５ｇ）を得た。 収率：６３％ ４−４）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４
（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５，５−ジ
フルオロオクチル］−５−オキソシクロペンタ−３−エ
ニル｝ヘプタ−５−エン酸メチル（２９）の合成。 モノトシレート（１５）（０．４６５ｇ）のアセトン溶
液（２０ｍｌ）を−３０℃とし、ジョーンズ試薬（０．
９ｍｌ）を滴下し、−２０〜１０℃で５０分間撹拌した
。イソプロパノール（０．９ｍｌ）を加え、２０分間撹
拌後、常法処理した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに供し、α，β−不飽和ケトン
（２９）（０．２０１ｇ）を得た。 収率：７１％ ４−５）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２
−［４（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５，
５−ジフルオロオクチル］−３−メチル−５−オキソシ
クロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸メチル（３０）の合
成。 無水エーテル（１５ｍｌ）によう化銅（０．３１３ｇ）
を加え０℃とし、これへメチルリチウム（１．４Ｍ、２
．３５ｍｌ）を滴下した。無水透明となった後、α，β
−不飽和ケトン（２９）（０．２７４ｇ）のエーテル溶
液（１５ｍｌ）を滴下した。常法処理により得た粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、化合
物（３０）（０．２０１ｇ）を得た。 収率：７１％

【００４７】４−６）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｓ
，３Ｒ）−２［４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ−５，５−ジ
フルオロオクチル］−３−メチル−５−オキソ−シクロ
ペンチル｝ヘプタ−５−エン酸メチル（３１）の合成。 化合物（３０）（０．２０１ｇ）のアセトニトリル溶液
（２０ｍｌ）にふっ化水素酸（１ｍｌ）を加え、室温で
２．５時間撹拌した。常法処理により得た粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、アルコール
（３１）（０．１３８ｇ）を得た。 収率：８８％ ４−７）　　（Ｚ）−７−［（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−２
−（５，５−ジフルオロ−４−オキソオクチル）−３−
メチル−５−オキソシクロペンチル］ヘプタ−５−エン
酸メチル（３２）の合成。 塩化メチレン（２０ｍｌ）中無水クロム酸（１．２ｇ）
から調整したコリンズ試薬にセライト（５ｇ）を加え、
これへアルコール（３１）（０．１３８ｇ）の塩化メチ
レン溶液（１０ｍｌ）を加え室温で３０分間撹拌後、常
法処理した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラロクロマトグラフィ
ーに供し、化合物（３２）を得た。 収率：８１％ 化合物（３２）（Ｘ’＝メチル、Ｑ１＝Ｑ２＝Ｆ、Ｒ２
’＝プロピル、Ａ’＝メチル） １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　０．９７（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１３（ｄ，３Ｈ，６Ｈｚ）、１
．３５〜２．８０（ｍ，２３Ｈ）、３．６７（ｓ，３Ｈ
）、５．２３−５．５０（ｍ，２Ｈ）ＭＳ（ＤＩ−ＺＩ
）ｍ／ｚ　　４００（Ｍ＋）、３６９（Ｍ＋−ＣＨ３Ｏ
）

【００４８】製造例５ １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ１メチルエステ
ル（３５）［ＩＵＰＡＣ命名法：　７−｛（１Ｒ）−（
２Ｒ，３Ｒ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−オキソ
オクチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチ
ル｝ヘプタン酸メチル］の合成。 ５−１）　　７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−
２−［５，５−ジフルオロ−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
オクチル］−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニ
ルオキシシクロペンチル｝ヘプタン酸メチル（３３）の
合成。 ジオール（１８）（０．４５６ｇ）の酢酸エチル溶液（
３０ｍｌ）にパラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）（１００ｍ
ｇ）を加え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。濾過し、濾
液を減圧濃縮し、ジヒドロ体（３３）（０．４５０ｇ）
を得た。 収率：９８％ ５−２）　　７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（
５，５−ジフルオロ−４−オキソオクチル）−５−オキ
ソ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝
ヘプタン酸メチル（３４）の合成。 塩化メチレン（２０ｍｌ）中、無水クロム酸（３．６７
ｇ）から調整したコリンズ試薬にセライト（１０ｇ）を
加え、ジヒドロ体（３３）（０．４５０ｇ）を酸化した
。常法処理して得た粗生成物をシリカゲルカラロクロマ
トグラフィーに供し、ジケトン（３４）（０．３７１ｇ
）を得た。 収率：８３％ ５−３）　　７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（
５，５−ジフルオロ−４−オキソオクチル）−３−ヒド
ロキシ−５−オキソシクロペンチル｝ヘプタン酸メチル
（３５）の合成。 ジケトン（３４）（０．３７１ｇ）を酢酸：ＴＨＦ：水
混合溶媒（３：１：１、３５ｍｌ）に溶解し一夜撹拌し
た。常法処理して得られた粗生成物をローバーカラム（
ＯＤＳ）を用いて精製し、化合物（３５）を得た。 収量：０．１３６（４４％） 化合物（３５）（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｆ、Ｒ２’＝プロピル、
Ａ’＝メチル） １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　０．９８（ｔ，３Ｈ，
７．５Ｈｚ）、１．１〜２．９（ｍ，２６Ｈ）、３．６
７（ｓ，３Ｈ）、４．１〜４．２５（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＤＩ−ＥＩ）ｍ／ｚ　　４０４（Ｍ＋）、３８６
（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）、３５５（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ−ＣＨ３Ｏ）

【００４９】製造例６ １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＤ２メチルエステ
ル（４３）［ＩＵＰＡＣ命名法：　（Ｚ）−７−｛（１
Ｒ）−（２Ｒ，５Ｓ）−２−（５，５−ジフルオロ−４
−オキソオクチル）−５−ヒドロキシ−３−オキソシク
ロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸メチル］の合成。 ６−１）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−２−［４（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−５，５−ジフルオロオクチル］−３，５−ジヒド
ロキシシクロペンチル｝ヘプタ−５−エン酸メチル（３
７）の合成。 ラクトン（１３）（１．０６ｇ）のトルエン溶液を−７
８℃とし、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．５Ｍ、７．５６ｍｌ）
で還元した。常法処理によりラクトール（３６）を得た
。臭化（４−カルボキシブチル）トリフェニルホスホニ
ウム（６．７ｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に懸濁し、カリウ
ムｔ−ブトキシド（１．０ＭＴＨＦ、３０．２ｍｌ）を
滴下し、３０分間室温で撹拌した後、−４０℃とした。 ラクトール（３６）のＴＨＦ溶液（１５ｍｌ）を加え−
２０℃で一夜撹拌した。常法処理で得た粗カルボン酸を
ジアゾメタンでエステル化後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに供し、ジオール（３７）（１．１２ｇ）
を得た。 収率：８５％

【００５０】６−２）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（
２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［４（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチル
ジメチルシロキシ−５，５−ジフルオロオクチル］−３
−ベンゾイルオキシ−５−ヒドロキシシクロペンチル｝
ヘプタ−５−エン酸メチル（３８）の合成。 ジオール（３７）（０．５６４ｇ）の塩化メチレン溶液
に、ピリジン（０．８５ｍｌ）を加え−３０℃とした。 これへ塩化ベンゾイル（０．１４７ｇ）を加え１時間撹
拌後、塩化ベンゾイル（０．４４０ｇ）を追加し２時間
−２０℃で撹拌した。常法処理により得た粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、モノベンゾ
イル体（３８）（０．５６７ｇ）を得た。 収率：７７％ ６−３）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−２−［４（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−５，５−ジフルオロオクチル］−３−ベンゾイル
オキシ−５−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチ
ル｝ヘプタ−５−エン酸メチル（３９）の合成。 モノベンゾイル体（３８）（０．５６７ｇ）の塩化メチ
レン溶液に、ジヒドロピラン（０．６ｍｌ）を加え０℃
とした。これへ触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加え
３０分間撹拌した。常法処理により得た粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに供し、化合物（３９
）（０．６８９ｇ）を得た。 ６−４）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−２−［４（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−５，５−ジフルオロオクチル］−３−ヒドロキシ
−５−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝ヘ
プタ−５−エン酸メチル（４０）の合成。　　化合物（
３９）（０．６８９ｇ）の乾燥メタノール溶液に炭酸カ
リウム（０．１２５ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。 更に炭酸カリウム（１．７５ｇ）を追加し一夜放置した
。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに供し、モノアルコール（４０）（０．
４７９ｇ）を得た。 収率：８７％（化合物（３８）から）

【００５１】６−５）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（
２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシ
−５，５−ジフルオロオクチル］−３−ヒドロキシ−５
−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル｝ヘプタ
−５−エン酸メチル（４１）の合成。 モノアルコール（４０）（０．４７９ｇ）のＴＨＦ溶液
にふっ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ　　ＴＨ
Ｆ、３．９５ｍｌ）を加え室温で一夜撹拌した。常法処
理により得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
に供し、ジオール（４１）を得た。 収率：７２％ ６−６）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，５Ｓ）
−２−（５，５−ジフルオロ−４−オキソオクチル）−
３−オキソ−５−テトラヒドロピラニルオキシシクロペ
ンチル］ヘプタ−５−エン酸メチル（４２）の合成。 塩化オキザリル（０．２４ｍｌ）の塩化メチレン溶液を
−７８℃としこれへＤＭＳＯ（０．４４ｍｌ）を滴下し
た。 １５分後、ジオール（４１）（０．３５８ｇ）の塩化メ
チレン溶液を滴下し、３０分後−５０℃とし１．５時間
撹拌した。その後、−３５℃としトリエチルアミン（０
．８８ｍｌ）を加え３０分間撹拌した。常法処理により
得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
供し、ジケトン（４２）（０．１８８ｇ）を得た。 収率：５３％

【００５２】６−７）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（
２Ｒ，５Ｓ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−オキソ
オクチル）−５−ヒドロキシ−３−オキソシクロペンチ
ル｝ヘプタ−５−エン酸メチル（４３）の合成。 ジケトン（４２）（０．１８８ｇ）を酢酸：ＴＨＦ：水
混合溶媒（３：１：１、２５ｍｌ）に溶解し、４０℃に
３．５時間保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表題化合物（４
３）（０．１１２ｇ）を得た。収率：７２％ 化合物（４３）（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｆ、Ｒ２’＝プロピル、
Ａ’＝メチル） １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　０．９８（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４〜２．８（ｍ，２２Ｈ）、３
．６９（ｓ，３Ｈ）、４．１〜４．５（ｍ，１Ｈ）、５
．４〜５．６（ｍ，２Ｈ）ＭＳ（ＤＩ−ＺＩ）ｍ／ｚ　
　４０２（Ｍ＋）、３８４（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）、３５３（
Ｍ＋−Ｈ２Ｏ−ＣＨ３Ｏ）、３３３（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ−Ｃ
Ｈ３Ｏ−ＨＦ）

【００５３】製造例７ １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＡ２メチルエステ
ル（４５）［ＩＵＰＡＣ命名法：　（Ｚ）−７−｛（１
Ｒ，２Ｒ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−オキソオ
クチル）−５−オキソシクロペンタ−３−エニル｝ヘプ
タ−５−エン酸メチル］の合成。 ７−１）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５
，５−ジフルオロ−４（Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシオクチル
］−５−オキソシクロペンタ−３−エニル｝ヘプタ−５
−エン酸メチル（４４）の合成。 α，β−不飽和ケトン（２９）（０．２７６ｇ）をふっ
化水素水のアセトニトリル溶液（４６％ふっ化水素：ア
セトニトリル＝９５：５）（２０ｍｌ）に溶解し、室温
で２時間撹拌した。常法の処理により得た粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、アルコール
（４４）（０．１８０ｇ）を得た。 ７−２）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５
，５−ジフルオロ−４−オキソオクチル）−５−オキソ
シクロペンタ−３−エニル｝ヘプタ−５−エン酸メチル
（４５）の合成。 塩化オキザリル（２ＭＣＨ２Ｃｌ２）（０．４７ｍｌ）
を塩化メチレン（１２ｍｌ）に溶解し、ＤＭＳＯ（０．
１２ｍｌ）を加え−７８℃とした後、アルコール（４４
）（０．１８０ｇ）の塩化メチレン溶液（１０ｍｌ）を
加え、−５０℃で１時間撹拌した。その後、−３０℃で
トリエチルアミン（０．２３ｍｌ）を加え３０分間撹拌
した。常法処理で得られた粗生成物をローバーカラム（
ＯＤＳ）で精製し表題化合物（４５）（０．１２６ｇ）
を得た。 収率：７１％ 化合物（４５）（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｆ、Ｒ２’＝プロピル、
Ａ’＝メチル） １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　１．００（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．４０〜２．８０（ｍ，２０Ｈ）
、３．７０（ｓ，３Ｈ）、５．２８〜５．５５（ｍ，２
Ｈ）、６．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，Ｊ＝２．５
）、７．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５，Ｊ＝２．５） ＭＳ（ＤＩ−ＺＩ）ｍ／ｚ　　３８４（Ｍ＋）、３５３
（Ｍ＋−ＣＨ３Ｏ）

【００５４】製造例８ １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＦ２αメチルエス
テル（４９）［ＩＵＰＡＣ命名法：（Ｚ）−７−［（１
Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−（５，５−ジフルオ
ロ−４−オキソオクチル）−３，５−ジヒドロキシシク
ロペンチル］ヘプタ−５−エン酸メチル］の合成 ８−１）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−２−［４（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロ
キシ−５，５−ジフルオロオクチル］−３，５−ジ（テ
トラヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル｝ヘプタ−
５−エン酸メチル（４６） （Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−
［４（Ｒ，Ｓ）−ｔ−ブチルジメチルシロキシ−５，５
−ジフルオロオクチル］−３，５−ジヒドロキシシクロ
ペンチル｝ヘプタ−５−エン酸メチル（２７）（０．６
４７ｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍｌ））を−５℃
に冷却し、ジヒドロピラン（０．９１ｍｌ）及び触媒量
のｐ−トルエンスルホン酸を加えた。反応液を徐々に室
温に戻し１６時間保った。常法処理後に得られた粗生成
物をシリカゲルカラムで精製し、化合物（４６）を得た
。 収量：０．８９３ｇ（１００％）

【００５５】８−２）　　（Ｚ）−７−｛（１Ｒ）−（
２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）−２−［５，５−ジフルオロ−４（
Ｒ，Ｓ）−ヒドロキシオクチル］−３，５−ジ（テトラ
ヒドロピラニルオキシ）シクロペンチル｝ヘプタ−５−
エン酸メチル（４７）化合物（４６）（０．８９ｇ）の
ＴＨＦ溶液（１２ｍｌ）に１Ｍテトラブチルアンモニウ
ムフルオリド（３．７２ｍｌ）を加え１時間攪拌した。 常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルカラムで精製し
た。 収量：０．６７６ｇ（９５％） ８−３）　　（Ｚ）−７−［（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−オキソオクチ
ル）−３，５−ジ（テトラヒドロピラニルオキシ）シク
ロペンチル］ヘプタ−５−エン酸メチル（４８） ジクロロメタン（９ｍｌ）中、２Ｍ塩化オギザリル（０
．７６ｍｌ）、ＤＭＳＯ（０．２２ｍｌ）及びトリエチ
ルアミン（０．４３ｍｌ）を用いて化合物（４７）（０
．６７６ｇ）をスワーン酸化した。常法処理後に得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムで精製し化合物（４８）
を得た。 収量：０．５５８ｇ（８２％） ８−４）　　（Ｚ）−７−［（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ，
５Ｓ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−オキソオクチ
ル）−３，５−ジヒドロキシシクロペンチル］ヘプタ−
５−エン酸メチル（４９） 化合物（４８）（０．５５８ｇ）を酢酸：水：ＴＨＦ混
合溶媒（４：２：１、４９ｍｌ）に溶解し、４５〜５０
℃に２．５時間保った。シリカゲルカラムで精製し化合
物（４９）を得た。 収量：０．３６７ｇ（９４％） 化合物（４９）（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｆ、Ｒ２’＝プロピル、
Ａ’＝メチル） １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　０．９５（ｔ，３Ｈ）
、１．１〜３．０（ｍ，２４Ｈ）、３．６６（ｓ，３Ｈ
）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，１Ｈ）、５
．２８〜５．５２（ｍ，２Ｈ）ＭＳ　　ｍ／ｚ　　４０
４（Ｍ＋）、３８６（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）、３６８（Ｍ＋−
２Ｈ２Ｏ）

【００５６】製造例９ １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−２０−メチル−１６−オキソ−ＰＧＥ
２メチルエステル（２０）［ＩＵＰＡＣ命名法：（Ｚ）
−７−［（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（５，５−ジ
フルオロ−４−オキソノニル］−５−オキソ−３−ヒド
ロキシシクロペンチル］ヘプタ−５−エン酸メチル］の
製造　　化合物（８）と３，３−ジフルオロ−２−オキ
ソヘプチルホスホン酸ジメチルとを用い１５−デヒドロ
キシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ
−１６−オキソ−ＰＧＥ２メチルエステルの製造と同様
に操作して表題化合物（２０）を得た。 化合物（２０）（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｆ、Ｒ２’＝ブチル、Ａ
’＝メチル） １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　０．９４（ｔ，３Ｈ）
、１．１〜２．９（ｍ，２７Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ
）、４．２（ｂｒ．ｓ，１／２Ｈ）、４．４（ｑ，１／
２Ｈ）、５．４（ｍ，２Ｈ）。 ＭＳｍ／ｚ　　３８４（Ｍ＋−Ｈ２Ｏ）、３５３（Ｍ＋
−Ｈ２Ｏ−ＣＨ３Ｏ）

【００５７】製造例１０ １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ１イソプロピル
エステル（３５）［ＩＵＰＡＣ命名法：７−［（１Ｒ）
−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（５，５−ジフルオロ−４−オ
キソオクチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペ
ンチル］ヘプタ−５−エン酸イソプロピル］の製造 製造例３で得た１５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフ
ルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ
２イソプロピルエステル（２０）（０．３０３ｇ）を酢
酸エチル（２０ｍｌ）中、５％パラジウム一炭素（触媒
量）及び水素ガスを用いて接触還元した。濾過後、濾液
を濃縮して得た粗生成物をローバーカラムを用いて精製
し、表題化合物（３５）を得た。 収量：０．２２３ｇ（７３％） 化合物（３５）（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｆ、Ｒ２’＝プロピル、
Ａ’＝イソプロピル） １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　０．９８（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．２１（ｄ，６Ｈ，５．５Ｈｚ）
、１．２４〜２．８２（ｍ，２７Ｈ）、４．１〜４．５
（ｍ，１Ｈ）、４．９９（Ｈｅｐｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．５
Ｈｚ）

【００５８】製造例１１ １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ２ベンジルエス
テル（２０）［ＩＵＰＡＣ命名法：（Ｚ）−７−［（１
Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（５，５−ジフルオロ−４
−オキソオクチル）−３−ヒドロキシ−５−オキソシク
ロペンチル］ヘプタ−５−エン酸ベンジル］の製造。 粗カルボン酸（１６）をアセトニトリル中臭化ベンジル
及びＤＢＵを用いベンジルエステルとした以外は製造例
３と同様に操作して表題化合物（２０）を得た。 化合物（２０）（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｆ、Ｒ２’＝プロピル、
Ａ’＝ベンジル） １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　０．９６（ｄ．ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１−２．
８（ｍ，２３Ｈ）、４．１８（ｍ，０．７Ｈ）、４．３
６（ｍ，０．３Ｈ）、５．１１（ｓ，２Ｈ）、５．３８
（ｍ，２Ｈ）、７．３５（ｓ，５Ｈ）

【００５９】製造
例１２ １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ１［ＩＵＰＡＣ
命名法：（Ｚ）−７−［（１Ｒ）−（２Ｒ，３Ｒ）−２
−（５，５−ジフルオロ−４−オキソオクチル）−３−
ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル］ヘプタン酸］
の製造製造例１１で得たベンジルエステル（２０）（０
．５８０ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）中５％パラジウ
ム一炭素（触媒量）及び水素ガスを用いて接触還元した
。得られた粗生成物をＨＰＬＣ（ＯＤＳカラム）で精製
し、標題化合物を得た。 収量：０．４２６ｇ（９０％） １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ　　０．９８（ｔ，３Ｈ，
７．５Ｈｚ）、１．１〜２．８２（ｍ，２８Ｈ）、４．
０７〜４．４５（ｍ，１Ｈ）

【００６０】式（Ｉ）にお
いてＹが−ＣＯ−ＣＨ２−の化合物およびＹが−Ｃ≡Ｃ
−の化合物は、次のようにして製造することができる。 製造例１３ １５−デヒドロキシ−１３，１４−ジヒドロ−６，１６
−ジオキソ−ＰＧＦ１αイソプロピルエステルの製造１
５−デヒドロキシ−１３，１４−ジヒドロ−１６，１６
−エチレンジオキシ−−１１−テトラヒドロピラニルオ
キシ−ＰＧＦ２αイソプロピルエステル（５０）を無水
テトラヒドロフランと塩化メチレンに溶解し、０℃で当
量のＮ−ブロモスクシンイミドを加え５分間撹拌する。 常法により後処理して得た粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィーで精製して化合物（５１）（Ｘ１＝Ｘ２＝Ｈ、
Ｒ２−Ｒ３＝プロピル、Ｐ４＝テトラヒドロピラニル、
Ｐ７＝エチレン、Ｒ’１＝イソプロピル）を得る。これ
をトルエンに溶解し、ＤＢＵを加え４０℃で一夜撹拌す
る。氷冷後、１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、１０分間撹拌
後酢酸エチルで抽出する。常法により後処理して得た粗
生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して化合物（
５２）（記号の意味は前と同じ）を得る。これを常法に
より脱保護して標題化合物を得る。

【００６１】製造例１４ １５−デヒドロキシ−５，６−デヒドロ−１３，１４−
ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ２メチルエステルの製
造４，４−エチレンジオキシ−１−ヨウ化オクタンのエ
ーテル溶液に−７８℃でｔ−ブチルリチウムを３０分間
で滴下し、３時間撹拌する。これに、−７８℃に冷却し
たよう化第１銅およびトリブチルホスフィンのエーテル
溶液を一度に加え、２０分間撹拌して錯体（ａ）とする
。 さらに、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
シクロペンテン−１−オン（５３）のテトラヒドロフラ
ン溶液を９５分間で滴下し、１５分間撹拌後−３０℃の
冷却浴に移す。８−メトキシカルボニル−１−ヨウ化−
２−ヘキシン（ｂ）のＨＭＰＡ溶液を加え、４．５時間
撹拌する。さらに室温で１２時間撹拌後飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぎ有機層を分取する。常法により後処
理して得た粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、化
合物（５４）（Ｑ１＝Ｑ２＝Ｈ、Ｒ２’＝プロピル、Ｐ
６＝第３級ブチルジメチルシリル、Ｐ７＝エチレン、Ａ
’＝イソプロピル）を得る。これを常法により脱保護し
て標題化合物を得る。

【００６２】製剤例１（注射用溶液） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（重量部）１５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオ
ロ−１３，１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ２　
　　　　　　　０．２非イオン性界面活性剤　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　２注射用滅菌水　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　９８上記成分を混合してから注射可能な溶液を得た。

【００６３】製剤例２（経口投与用粉末）　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（重量部）１
５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，１
４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ１　　　　　　　
　　　　　５軽量無水けい酸　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　５アビセル　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２０ラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　７０上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。

【００６４】製剤例３（ゼラチン軟カプセル）　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（重量部
）１５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３
，１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ１メチルエス
テル　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　１パナセート（Ｐ
ａｎａｓａｔｅ）　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　８９９上記成分を混合して
、ゼラチン軟カプセルに充填した。

【００６５】製剤例４（注射用溶液） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（重量部）１５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオ
ロ−１３，１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＦ２α
メチルエステル　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２非イ
オン性界面活性剤　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　２注射用滅菌水　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　９８上記成分を混合して
から凍結乾燥して注射可能な溶液を得た。

【００６６】製剤例５（点眼液） １５−デヒドロキシ−１７，１７−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−１６−オキソ−２０−メチル−ＰＧＥ
２メチルエステル　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　１０ｍｇ生理食塩水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　１０ｍｌ上記成分を別個のバイヤルに充填し、用時
溶解用点眼液とする。上記製剤例において、活性成分は
、この発明で使用する範囲の任意の他の化合物に置き換
え得る。

【００６７】試験例１ モルモットを後頭部殴打後、大腿動脈より放血致死させ
、気管を摘出した。気管は平滑筋と反対側で縦に切開し
、さらに軟骨に沿って幅１〜１．５ｃｍの切片に切り分
け、鎖状に７〜８個の切片を絹糸でつなぎ、９５％Ｏ２
＋５％ＣＯ２混合ガスを通気した３７℃のタイロード液
１５ｍｌ中に１．０ｇ前後の張力で懸垂した。懸垂した
気管標本が安定するまで６０〜９０分間休止させた後、
ヒスタミン５．４×１０−４Ｍを投与し、収縮高が一定
に達した後被検物質を６分ごとに累積投与した。気管の
収縮力変化は等張性トランスデューサー（１Ｔ−１、ラ
ボックス、福研舎）を介してレコーダー（Ｔ−６２６Ｄ
Ｓ、日本電子科学）上に記録した。被検物質のヒスタミ
ンによる収縮に対する抑制率を求め、抑制率が２０％ま
たは５０％である被検物質の濃度をＩＣ２０値またはＩ
Ｃ５０値として表わす。結果を第１表に示す。

【００６８】

【表１】

【００６９】１：１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒド
ロキシ−１６−オキソ−１７，１７−ジフルオロ−ＰＧ
Ｅ２メチルエステル ２：１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６
−オキソ−１７，１７−ジフルオロ−ＰＧＥ２３：１３
，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６−オキソ
−１７，１７−ジフルオロ−ＰＧＥ２イソプロピルエス
テル ４：１３，１４−ジヒドロ−１１，１５−ジデヒドロキ
シ−１１−メチル−１６−オキソ−１７，１７−ジフル
オロ−ＰＧＥ２メチルエステル ５：１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６
−オキソ−１７，１７−ジフルオロ−２０−メチル−Ｐ
ＧＥ２メチルエステル ６：１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６
−オキソ−１７，１７−ジフルオロ−ＰＧＥ１メチルエ
ステル ７：１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６
−オキソ−１７，１７−ジフルオロ−ＰＧＦ２αメチル
エステル

【００７０】試験例２ モルモットをウレタン（片山化学）１．０〜１．２ｇ／
ｋｇの腹腔内投与で麻酔し、総頚静脈及び気管にカニュ
ーレを挿入固定後、臭化パンクロニウム０．３ｍｇ／ｋ
ｇの静脈内投与により自発呼吸を停止し、気管カニュー
レに小動物用人工呼吸器（ＳＮ−４８０−７、シナノ製
作所）及びブロンコスパズム・トランスデューサー（７
０２０、ウゴ・バシール）を連結して人工呼吸を行なっ
た。 １回送気量６〜９ｍｌ、送気回数６０回／分、肺への負
荷圧１０ｃｍＨ２Ｏとし、オーバーフローする量をトラ
ンデューサーを介してレコーダー（０５６−１００１、
日立製作所）上に記録した。ヒスタミン３μｇ／ｋｇを
約３０分間隔で数回静脈内投与し、ヒスタミンによる気
道抵抗増大作用が認められた後、被検物質の静脈内投与
１分後にヒスタミン３μｇ／ｋｇを静脈内投与して気道
狭窄を惹起させた。被検物質の作用はヒスタミン３μｇ
／ｋｇのみを投与した時の投与前後の気道抵抗の差を１
００％とした時の抑制率で表した。結果を第２表に示す
。

【００７１】

【表２】 被検物質：試験例１に記載。

【００７２】試験例３ モルモットを後頭部殴打後、大腿動脈より放血致死させ
、気管を摘出した。気管は平滑筋と反対側で縦に切開し
、さらに軟骨に沿って幅１〜１．５ｃｍの切片に切り分
け、鎖状に７〜８個の切片を絹糸でつなぎ、９５％Ｏ２
＋５％ＣＯ２混合ガスを通気した３７℃のタイロード液
１５ｍｌ中に１．０ｇ前後の張力で懸垂した。懸垂した
気管標本が安定するまで６０〜９０分間休止させた後、
ロイコトリエンＤ４１×１０−８Ｍを投与し、収縮高が
一定に達した後被検物質を６分ごとに累積投与した。気
管の収縮力変化は等張性トランスデューサー（１Ｔ−１
、ラボックス、福研舎）を介してレコーダー（Ｔ−６２
６ＤＳ、日本電子科学）上に記載した。被検物質の、ロ
イコトリエンＤ４による収縮に対する抑制率を求め、抑
制率が２０％または５０％である被検物質の濃度をＩＣ
２０値またはＩＣ５０値として表わす。結果を第３表に
示す。

【００７３】

【表３】 被検物質：試験例１に記載

【００７４】試験例４ モルモットをウレタン（片山化学）１．２ｇ／ｋｇの腹
腔内投与で麻酔し、総頚静脈及び気管にカニューレを挿
入固定後、臭化パンクロニウム０．３ｍｇ／ｋｇの静脈
内投与により自発呼吸を停止し、気管カニューレに小動
物用人工呼吸器（ＳＮ−４８０−７、シナノ製作所）及
びブロンコスパズム・トランスデューサー（７０２０、
ウゴ・バシール）を連結して人工呼吸を行なった。１回
送気量７〜１０ｍｌ、送気回数６０回／分、肺への負荷
圧１０ｃｍＨ２Ｏとし、オーバーフローする量をトラン
デューサーを介してレコーダー（０５６−１００１、日
立製作所）上に記録した。基線が一定したのち、血小板
活性化因子５０ｎｇ／ｋｇを静脈内投与して気道抵抗を
惹起させた。気道抵抗の上昇率は、測定終了後に気管を
閉塞した時の値を気道の最大収縮（１００％）として求
めた。被験物質は血小板活性化因子投与の１分前に静脈
内投与した。被験物質の作用は血小板活性化因子５０ｎ
ｇ／ｋｇのみを投与した時の投与前後の気道抵抗の差を
１００％とした時の抑制率で表した。結果を第４表に示
す。

【００７５】

【表４】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　第４表　　　　　　　　　　　　用量μｇ／
ｋｇ　　例類ｎ　　気道抵抗上昇率％（平均）　　抑制
率％対照　　　　　　　　　　　　−　　　　　　２　
　　　　　　　　　　　７４．５　　　　　　　　　　
　　　　−被験物質６　　　　１０　　　　　　２　　
　　　　　　　　　　１１．５　　　　　　　　　　　
　８４．６被験物質：試験例１に記載

【００７６】試験例５ モルモットをウレタン（片山化学）１．０〜１．２ｇ／
ｋｇの腹腔内投与で麻酔し、総頚静脈及び気管にカニュ
ーレを挿入固定後、臭化パンクロニウム０．３ｍｇ／ｋ
ｇの静脈内投与により自発呼吸を停止し、気管カニュー
レに小動物用人工呼吸器（ＳＮ−４８０−７、シナノ製
作所）及びブロンコスパズム・トランスデューサー（７
０２０、ウゴ・バシール）を連結して人工呼吸を行なっ
た。 １回送気量６〜９ｍｌ、送気回数６０回／分、肺への負
荷圧１０ｃｍＨ２Ｏとし、オーバーフローする量をトラ
ンデューサーを介してレコーダー（０５６−１００１、
日立製作所）上に記録した。ヒスタミン３μｇ／ｋｇを
約３０分間隔で数回静脈内投与し、ヒスタミンによる気
道狭窄の反応が最大になった後、被験物質を生理食塩水
に溶解し、１０μｇ／ｍｌを２分間、超音波ネブライザ
ー（ＮＥ−Ｕ１０Ｂ、立石電気）にて霧化し、人工吸入
させた。霧化量は２分間で５２．４μｌであった。被験
物質の吸入終了の１分後にヒスタミン３μｇ／ｋｇを静
脈内投与して気道狭窄を惹起させた。気道抵抗の上昇率
は、測定終了後に気管を閉塞した時の値を気道の最大収
縮（１００％）として求めた。被験物質の作用は、ヒス
タミン３μｇ／ｋｇの差を１００％とした時の抑制率で
表した。結果を第５表に示す。

【００７７】

【表５】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　第５表　　　　　　　　　　　　濃度μｇ／
ｍｌ　　例類ｎ　　気道抵抗上昇率％（平均）　　抑制
率％対照　　　　　　　　　　　　−　　　　　　２　
　　　　　　　　　　　６２．５　　　　　　　　　　
　　　　−被験物質６　　　　１０　　　　　　２　　
　　　　　　　　　　１１．０　　　　　　　　　　　
　８４．０被験物質：試験例１に記載

【００７８】試験例６ 被験動物としてウイスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雌性ラッ
ト（体重約９０ｇ）を用いた。被験物質を投与後３分後
に、エーテル麻酔下で０．５％エバンスブルー生理食塩
水０．５ｍｌを尾静脈から注射し、その直後に０．１％
塩酸ヒスタミン生理食塩水溶液０．０５ｍｌを上眼瞼結
膜下に注射した。３０分後に頚椎脱臼屠殺後、頭皮を眼
瞼に向って剥離し、眼瞼縁に沿って皮膚と結膜の炎症部
位を切り離し、その重量を測定した。切り出した結膜を
細く切って、４ｍｌのホルムアミドで４０℃一夜振盪抽
出し、溶出した色素量を分光光度計６２５ｎｍで測定し
、結膜中の色素漏出量を求めた。被験物質は、生理食塩
水に溶解し、点眼投与（５μｌ／眼）した。対照は、生
理食塩水のみとした。結果を第６表に示す。

【００７９】

【表６】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　第６表　　　　　　　　　　　
　投与量　　　　　　眼類　　　　結膜重量（ｍｇ）　
　　　　　　　色素漏出量　　　　　　　　　　（μｇ
／眼）　　（ｎ）　　　　（平均±Ｓ．Ｄ．）　　　　
　　（μｇ／部位）対照　　　　　　　　　　０　　　
　　　　　１６　　　　４１．５±２．０　　　　　　
８．２６±０．５２被験物質１　　　　３　　　　　　
　　１６　　　　３６．３±２．１　　　　　　７．１
３±０．６５被験物質６　　　　３　　　　　　　　１
６　　　　３２．７±１．８＊＊　　　　５．９５±０
．５３＊被験物質８　　　　３　　　　　　　　１４　
　　　３８．５±２．０　　　　　　７．６９±０．７
１被験物質９　　　　３　　　　　　　　１４　　　　
３８．９±１．８　　　　　　７．４９±０．６７ＤＵ
ＮＮＥＴ法　　＊Ｐ＜０．０５、＊＊Ｐ＜０．０１被験
物質１：試験例１に記載 被験物質６：試験例１に記載 被験物質８：１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキ
シ−１６−オキソ−１７，１７−ジフルオロ−ＰＧＤ２
メチルエステル 被験物質９：１３，１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキ
シ−１６−オキソ−１７，１７−ジフルオロ−ＰＧＡ２
メチルエステル

【００８０】試験例７ Ｃｒｊ．Ｗｉｓｔａｒ系雄性ラット（７週齢）の背部皮
下へ、抗ＥＡ（ｅｇｇ　ａｌｂｕｍｉｎ）ラット血清希
釈液５０μｌを注射して受動感作した。４８時間後に抗
原である１％ＥＡ（ｅｇｇ　ａｌｂｕｍｉｎ）生理食塩
水と１％エバンスブルー生理食塩水の等量混合液１ｍｌ
を尾静脈内へ注射して、ＰＣＡ反応を惹起した。３０分
後に動物を麻酔死させ、背部皮膚を剥離して、反応部位
の色素露出部の長径と短径を測定し、その平均値を直径
として面積を算出した。その後、色素露出部の皮膚をパ
ンチで打ち抜き、以下の方法により色素露出量を測定し
た。パンチで打ち抜いた皮膚を１Ｎ水酸化カリウム水溶
液１ｍｌに浸漬し、３７℃で１夜放置した後、０．６Ｎ
Ｈ３ＰＯ４：アセトン（５：１３）混合液を９ｍｌ加え
て遠心し、上澄を分取し、６２０ｎｍの吸収を吸光光度
計を用いて測定した。色素露出量は別に測定した検量線
から読み取った。被験物質は、生理食塩水（５ｍｌ／ｋ
ｇ）に溶解し、静脈内投与した。なお、生理食塩水（５
ｍｌ／ｋｇ）のみを静脈内投与した。結果を第７表に示
す。

【００８１】

【表７】 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　第７表被験物質　　　　投与量　　　　　　
　　例数　　　　色素露出面積　　　　　　色素露出量
　　　　　　　　　　（μｇ／ｋｇ）　　　　（ｎ）　
　　　　　（ｍｍ２）　　　　　　　　　　（μｇ／部
位）（対照）　　　　　　−　　　　　　　　　　２０
　　５６．９±１９．４　　１０４．９±４５．９　　
６　　　　　　　　　　１０　　　　　　　　１６　　
３３．７±　　７．５　　　　３８．０±１５．９被験
物質６：試験例１に同じ

【００８２】以上の結果から本発明化合物は、アレルギ
ー疾患並びに炎症疾患の惹起物質であるヒスタミン、ロ
イコトリエンおよび血小板活性化因子のいずれに対して
も極めて強い拮抗作用を有することが理解されるので、
アレルギー性疾患処置剤、炎症疾患処置剤および気管支
拡張剤として有用である。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−
   プロスタグランジン化合物を有効成分とする、アレルギ
   ー疾患および炎症疾患処置剤。
2. 【請求項２】　　１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−
   プロスタグランジン化合物を有効成分とする、抗ヒスタ
   ミン剤。
3. 【請求項３】　　１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−
   プロスタグランジン化合物を有効成分とする、ロイコト
   リエン拮抗剤。
4. 【請求項４】　　１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−
   プロスタグランジン化合物を有効成分とする、血小板活
   性化因子拮抗剤。
5. 【請求項５】　　１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−
   プロスタグランジン化合物を有効成分とする、気管支拡
   張剤。
6. 【請求項６】　　１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−
   プロスタグランジン化合物が、１７−モノまたはジハロ
   −１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−プロスタグラン
   ジン化合物である、請求項１−５の何れか１項記載の剤
   。
7. 【請求項７】　　１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−
   プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−
   １７−モノまたはジハロ−１５−デヒドロキシ−１６−
   オキソ−プロスタグランジン化合物である、請求項１−
   ５の何れか１項記載の剤。
8. 【請求項８】　　１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−
   プロスタグランジン化合物が、１３，１４−ジヒドロ−
   １７−モノまたはジフルオロ−１５−デヒドロキシ−１
   ６−オキソ−プロスタグランジン化合物である、請求項
   １−５の何れか１項記載の剤。