JPH07103030B2

JPH07103030B2 - 生化学的拮抗及び疾患処置剤

Info

Publication number: JPH07103030B2
Application number: JP3125235A
Authority: JP
Inventors: 隆司上野
Original assignee: R Tech Ueno Ltd
Current assignee: R Tech Ueno Ltd
Priority date: 1990-04-27
Filing date: 1991-04-26
Publication date: 1995-11-08
Anticipated expiration: 2010-11-08
Also published as: GR3022706T3; DE69124415T2; DK0454429T3; AU639322B2; ES2099736T3; CA2041240A1; EP0454429A2; DE69124415D1; KR970005173B1; ATE148344T1; JPH04330015A; AU7593091A; EP0454429B1; CA2041240C; EP0454429A3; KR910018028A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、１５−デヒドロキシ
−１６−オキソ−プロスタグランジン化合物の新用途に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】今日、アレルギーや炎症疾患において、
ヒスタミンがケミカルメディエーターの１つであること
は、広く知られており、また遅延反応物質として知られ
るロイコトリエンも種々のメディエーターとして知られ
ている。さらに、近年、自己免疫疾患においてロイコト
リエンなどの遅延反応物質が関与していることが示され
ている。また、近年、アレルギー反応や炎症反応のケミ
カルメディエーターの１つとして血小板活性化因子の存
在が認識されつつある。そして、現在、アレルギーや炎
症疾患の処置としては、いわゆる抗ヒスタミン剤が広く
用いられ、また、ロイコトリエンの産生を阻害する抗リ
ポキシゲナーゼや血小板活性化因子アンタゴニストなど
も研究されているが、未だ十分な結果を得るにいたって
いない。

【０００３】一方、プロスタグランジン類（以後プロス
タグランジンはＰＧとして示す）はひとおよび他の哺乳
類の組織または器官に含有され、広範囲の生理学的活性
を示す有機カルボン酸の１群である。天然に存在するＰ
Ｇ類は一般的な構造特性として、プロスタン酸骨格を有
する。

【化１】一方幾つかの合成類似体は修飾された骨格を持ってい
る。天然ＰＧ類は５員環の構造特性によって、ＰＧＡ
類、ＰＧＢ類、ＰＧＣ類、ＰＧＤ類、ＰＧＥ類、ＰＧＦ
類、ＰＧＧ類、ＰＧＨ類、ＰＧＩ類およびＰＧＪ類に分
類され、さらに鎖部分が、不飽和および酸化の存在およ
び不存在によっても下付１．．．１３,１４−不飽和−１５−ＯＨ下付２．．．５,６−および１３,１４−ジ不飽和−１５
−ＯＨ下付３．．．５,６−、１３,１４−および１７,１８−
トリ不飽和−１５−ＯＨとして、分類される。さらに、ＰＧＦ類は９位の水酸基
の配置によってα（水酸基がアルファー配置である）お
よびβ（水酸基がベータ配置である）に分類される。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】前述したように、天然
のＰＧ類の作用は多彩であり、しかも１つの化合物が種
々の作用を同時に有する。しかし、このことは、長所の
ようにみえるが、ある場合には目的としない作用の存在
は却って不都合であり、副作用として排斥される。した
がって、ＰＧ類が有する諸作用のうち、特定の作用のみ
を有する化合物の開発は望ましいことである。この発明
者は、このような化合物を探索して研究を続けた結果、
１５−デヒドロキシ−１６−オキソＰＧ化合物が、例え
ばすぐれた抗アレルギー作用および抗炎症作用等を有す
ることを見出し、この発明を完成したのである。

【０００５】

【発明の構成】すなわち、この発明は、１５−デヒドロ
キシ−１６−オキソＰＧ化合物を有効成分とする、アレ
ルギー疾患および炎症疾患処置剤、抗ヒスタミン剤、ロ
イコトリエン拮抗剤、血小板活性化因子拮抗剤および気
管支拡張剤を提供するものである。

【０００６】アレルギー疾患は、アレルギー反応、すな
わち一定の細胞内で特異物質（抗原またはアレルゲン。
例えば花粉、穀類、じんあい、動物性空気運搬物質、食
物、薬剤、治療血清、細菌およびその産生物質等）に対
する抗体ができ、再びその物質に出会ったとき起こる反
応が生体に防御的でなく有害に作用する反応に基づく疾
患である。これには、枯草熱（季節性鼻カタル、血管運
動性鼻炎）、気管支ぜん息、血清病、血清ショック、ア
レルギー性皮膚炎、アレルギー性胃炎、アレルギー性関
節炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性下痢、アレル
ギー性喉頭炎、アレルギー性紫斑病、アレルギー性神経
炎、アレルギー性肉芽腫、アレルギー性脳脊髄炎、アレ
ルギー性肺胞炎、アレルギー性腎炎、アレルギー性鼻
炎、アレルギー性ぜん息、アレルギー性湿疹等が含まれ
る。さらに本発明においては自己の組織を構成する成分
に反応する抗体が産生されることにより、自己の細胞に
対して組織障害を起こすいわゆる自己免疫疾患を包含す
る。これには慢性関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテ
マドーデス（ＳＬＥ）、全身性進行性硬化症（ＰＳ
Ｓ）、橋本病、シェーグレン症候群、甲状腺機能亢進
症、筋無力症候群、ベーチェット病が含まれる。

【０００７】炎症疾患は、炎症反応、すなわち生体の局
所に臓器組織の機能または構造の動的平衡を破るような
刺激（物理学的、化学的、微生物その他の寄生による刺
激）が加わったとき起る循環障害、滲出、変性、過形成
などからなる病変群であって、その徴候は紅潮、発熱、
疼痛、腫張、機能障害である。これには結膜炎、虹彩
炎、ぶどう膜炎、中心性網膜炎、外耳炎、急性化膿性中
耳炎、乳様突起炎、内耳炎、慢性鼻炎、急性鼻炎、副鼻
腔炎、喉頭炎、扁桃炎、慢性気管支炎、急性細気管支
炎、大葉性肺炎、小葉性肺炎、原発性異型肺炎、乾性肋
膜炎、湿性肋膜炎、縦隔洞炎、急性リウマチ性心内膜
炎、細菌性心内膜炎、血栓性静脈炎、多発性動脈炎、急
性腎炎、慢性腎炎、膀胱炎、腎周囲炎、口内炎、食道
炎、急性胃炎、慢性胃炎、潰瘍性大腸炎、急性虫垂炎、
慢性肝炎、急性肝炎、細胆肝炎、胆のう炎、慢性膵炎、
急性膵炎、慢性腹膜炎、急性腹膜炎、甲状腺炎、接触皮
膚炎、急性出血性脳炎、化膿性髄膜炎、視束脊髄炎、酒
精性多発性神経炎、糖尿病性多発性神経炎、多発性筋
炎、化骨性筋炎、変質性関節炎、リウマチ様関節炎、肩
甲関節周囲炎、変形性肩炎等が含まれる。

【０００８】ヒスタミンは、種々の組織に存在するが大
部分が肥満細胞および好塩基球に含まれ、非免疫刺激
（外傷、毒素、ある種の化合物例えば化合物４８／８
０）または免疫刺激に応じて遊離され、かゆみ、浮腫、
発赤、気管支収縮等のアレルギー症状を生じ、胃酸分泌
を刺激する物質である。

【０００９】ロイコトリエン（ＬＴ）は、白血球やマク
ロファージで合成され、３個の共役２重結合をもち、プ
ロスタグランジンと同じ経路で生合成される炎症のケミ
カルメディエーター物質で、Ａ〜Ｅの５種類と類縁体が
ある。これらは、平滑筋（特に気管支）収縮作用が強
く、気道抵抗上昇、気管粘膜分泌促進、血管透過性上
昇、白血球運動増加、白血球遊走、白血球凝集等の作用
を有する。炎症時に遊離するＳＲＳ−ＡはＬＴＣ₄とＬ
ＴＤ₄の混合物である。

【００１０】血小板活性化因子（ＰＡＦ）は、好中球、
マクロファージの白小板活性化を起すりん脂質で、誘因
物質の刺激に応じて好中球、腎間質細胞から放出され
る。その生合成の前駆体はアラキドン酸と共通である。
これは、上記活性化作用に加えて、血管透過性上昇、平
滑筋収縮、血圧降下、肝臓でのグリコーゲン分解促進作
用をもち、炎症やアナフィラキシーを仲介する。

【００１１】気管支平滑筋は、ヒスタミン受容体および
ロイコトリエン受容体の刺激により収縮する。また、副
交感神経を刺激すると末梢からアセチルコリンが放出さ
れ、平滑筋表面のコリン受容体と結合して収縮する。交
感神経を刺激すると末梢からノルアドレナリンが、副腎
髄質からアドレナリンが放出され、平滑筋のβ受容体を
刺激して弛緩させるが、α受容体の刺激は収縮を起す。
上記収縮機構を直接または間接に妨害作用をもつ薬物は
すべて気管支拡張薬の概念に含まれるとされている。こ
の発明において、「処置」の語は、予防、治療、軽減、悪
化防止または悪化の軽減を含めたあらゆる疾患の管理を
包含する。

【００１２】この発明において、１５−デヒドロキシ−
１６−オキソＰＧ化合物とは、不飽和結合（２重または
３重結合）の存在または不存在に関係なくプロスタン酸
骨格の１５位に水酸基がなく１６位にオキソ基を持つあ
らゆるプロスタグランジン誘導体を含む。この発明の１
５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧ化合物の命名に
際しては式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用い
る。前記式（Ａ）はＣ−２０の基本骨格のものである
が、本発明では炭素数がこれによって限定されるもので
はない。即ち、基本骨格を構成する炭素の番号はカルボ
ン酸を１とし５員環に向って順に２〜７までをα鎖上の
炭素に、８〜１２までを５員環の炭素に、１３〜２０ま
でをω鎖上に付しているが、炭素数がα鎖上で減少する
場合、２位から順次番号を抹消し、α鎖上で増加する場
合２位にカルボキシル基（１位）に代わる置換基がつい
たものとして命名する。同様に、炭素数がω鎖上で減少
する場合、２０位から炭素の番号を順次減じ、ω鎖上で
増加する場合、２１番目以後の炭素原子は置換基として
命名する。また、立体配置に関しては、特にことわりの
ないかぎり、上記基本骨格の有する立体配置に従うもの
とする。従って、例えばω鎖に１０個の炭素原子を有す
る１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧ化合物を１
５−デヒドロキシ−１６−オキソ−２０−エチル−ＰＧ
類と命名する。上記式は最も典型的な配位である特定配
置を示すが、この明細書において、特にことわらない限
り化合物は上記の配置を有するものとする。一般に、
ＰＧＤ類、ＰＧＥ類およびＰＧＦ類は９位および／また
は１１位の炭素上にヒドロキシ基を有するが、この発明
では１５−デヒドロキシ−１６−オキソＰＧ化合物は９
位および／または１１位にヒドロキシ以外の基を有する
ＰＧ類をも含む。このようなＰＧ類は９−デヒドロキシ
−９−置換ＰＧ類または１１−デヒドロキシ−１１−置
換ＰＧ類と命名する。

【００１３】前述のように、この発明の化合物の命名は
プロスタン酸骨格に基づいて行うが、これをＩＵＰＡＣ
に基づいて命名することも可能である。両命名法による
化合物の命名の例は実施例中に示す。

【００１４】この発明において用いられる１５−デヒド
ロキシ−１６−オキソ−ＰＧ化合物は１５位に水酸基が
なく１６位にオキソ基を有するあらゆるＰＧ誘導体であ
り得、これらは飽和体でもよく、さらに例えば１３−１
４位に二重結合、１３−１４位と５−６位に二重結合、
または１３−１４位、５−６位および１８−１９位に二
重結合を有し得る。また、１３,１４−ジヒドロ体も含
まれる。この発明に用い得る化合物の代表的な例は、１
５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧＡ、１５−デヒ
ドロキシ−１６−オキソ−ＰＧＤ、１５−デヒドロキシ
−１６−オキソ−ＰＧＥ、１５−デヒドロキシ−１６−
オキソ−ＰＧＦおよびこれらの１３,１４−ジヒドロ体
並びにそれらの置換体および誘導体である。

【００１５】置換体または誘導体の例は、上記ＰＧ類の
α鎖末端のカルボキシル基がエステル化された化合物、
生理学的に許容し得る塩、２−３位の炭素結合または５
−６位の炭素結合が２重結合または３重結合を有する化
合物、３位、５位、６位、１７位、１８位、１９位、お
よび／または２０位の炭素に置換基を有する化合物、９
位または１１位の水酸基の代りに低級アルキル基または
ヒドロキシ（低級）アルキル基を有する化合物等であ
る。この発明において３位、１８位および／または１９
位の炭素原子に結合する置換基としては、例えば炭素数
１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル基、エチル
基があげられる。１７位の炭素原子に結合する置換基と
しては、例えばメチル基、エチル基などの低級アルキル
基、水酸基あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子、
トリフルオロメチルフェノキシ等のアリールオキシ基が
あげられる。１８位の炭素原子の置換基としては、塩
素、ふっ素等のハロゲンが挙げられる。２０位の炭素原
子に結合する置換基としては、Ｃ_1-4アルキルのような
飽和または不飽和の低級アルキル基、Ｃ_1-4アルコキシ
のような低級アルコキシ基、Ｃ_1-4アルコキシ−Ｃ_1-4ア
ルキルのような低級アルコキシアルキルを含む。５位の
炭素原子の置換基としては、塩素、ふっ素などのハロゲ
ンを含む。６位の炭素原子の置換基としては、カルボニ
ル基を形成するオキソ基を含む。９位および／または１
１位の炭素原子にヒドロキシ基、低級アルキルまたは低
級（ヒドロキシ）アルキル置換基を有する場合のこれら
の基の立体配置はα,βまたはそれらの混合物であって
もかまわない。さらに、上記誘導体は、ω鎖が天然のＰ
Ｇ類より短い化合物のω鎖末端にアルコキシ基、フェノ
キシ基、フェニル基等の置換基を有するものであっても
よい。

【００１６】特に好ましい化合物は、１７位の炭素に例
えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基を有する
化合物、塩素、ふっ素などのハロゲン原子を有する化合
物、１８位の炭素に塩素、ふっ素などのハロゲンを有す
る化合物、２０位の炭素に例えばメチル基、エチル基な
どの低級アルキル基を有する化合物、５位の炭素に塩
素、ふっ素などのハロゲンを有する化合物、６位の炭素
にオキソ基を有する化合物、１９位の炭素に例えばメチ
ル基、エチル基などの低級アルキル基を有する化合物で
あり、また、１７位の炭素以後のアルキル鎖の代わりに
ハロゲン原子またはハロゲン化アルキル基等の置換基を
有することもあるフェニル基あるいはフェノキシ基が１
７位の炭素原子に結合した化合物である。

【００１７】この発明に使用される好ましい化合物は式
（Ｉ）

【化２】 [式中、ＸおよびＹは水素、ヒドロキシ、ハロゲン、低
級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、またはオキ
ソ（但し、ＸおよびＹの基の内少なくとも１つは水素以
外の基であり、５員環は少なくとも１つの２重結合を有
していてもよい）、Ｚは水素またはハロゲン、Ａは−Ｃ
Ｈ₂ＯＨ、−ＣＯＣＨ₂ＯＨ、−ＣＯＯＨまたはその官能
性誘導体、Ｂは−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｃ
Ｈ−ＣＨ₂−、−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ
₂−、−ＣＨ₂−Ｃ≡Ｃ−、Ｒ₁は非置換またはハロゲ
ン、オキソもしくはアリールで置換された、二価の飽和
または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基、Ｒ₂は非
置換またはハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、低級アルコ
キシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ（低級）アルキ
ル、アリールまたはアリールオキシで置換された、飽和
または不飽和、低〜中級脂肪族炭化水素残基である]を
有する。上式中、Ｒ₁およびＲ₂における「不飽和]の語
は、主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なく
とも１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重
結合を孤立、分離または連続して含むことを意味する。
通常の命名法に従って、連続する２つの位置間の不飽和
は若い方の位置番号を表示することにより示し、連続し
ない２つの位置間の不飽和は両方の位置番号を表示して
示す。好ましい不飽和は、２位の２重結合および５位の
２重結合または３重結合である。

【００１８】「低〜中級脂肪族炭化水素」の語は、炭素数
１〜１４の直鎖または分枝鎖[ただし、側鎖は炭素数１
〜３のものが好ましい]を有する炭化水素を意味し、好
ましくはＲ₁の場合炭素数２〜８の炭化水素であり、Ｒ₂
の場合炭素数２〜１０の炭化水素である。「ハロゲン」の
語は、ふっ素、塩素、臭素およびよう素を包含する。
「低級」の語は、特にことわりのない限り炭素原子数１〜
６を有する基を包含するものである。「低級アルキル」の
語は、炭素原子数１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化
水素基を包含し、例えばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチ
ルおよびヘキシルを含む。「低級アルコキシ」の語は、低
級アルキルが上述と同意義である低級アルキル−Ｏ−を
意味する。「ヒドロキシ（低級）アルキル」の語は、少な
くとも１つのヒドロキシ基で置換された上記のようなア
ルキルを意味し、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロ
キシエチル、２−ヒドロキシエチルおよび１−メチル−
１−ヒドロキシエチルである。「低級アルカノイルオキ
シ」の語は、式ＲＣＯ−Ｏ−（ここで、ＲＣＯ−は上記
のような低級アルキルが酸化されて生じるアシル、例え
ばアセチル）で示される基を意味する。「シクロ（低
級）アルキル」の語は、上記のような低級アルキル基が
閉環して生ずる基を意味する。「アリール」の語は、置換
されていてもよい芳香性炭素環または複素環基（好まし
くは単環性の基）を包含し、例えばフェニル、トリル、
キシリルおよびチエニルを含む。置換基としては、ハロ
ゲン、ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン
原子および低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。
「アリールオキシ」の語は、式ＡrＯ−（ここで、Ａrは上
記のようなアリール基）で示される基を意味する。

【００１９】Ａで示されるカルボキシル基の「官能性誘
導体」の語は、塩（好ましくは、医薬上許容し得る
塩）、エステルおよびアミド類を含む。適当な「医薬上
許容し得る塩」としては、慣用される非毒性塩を含み、
無機塩基との塩、例えばアルカリ金属塩（ナトリウム
塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（カルシウム
塩、マグネシウム塩等）、アンモニウム塩、有機塩基と
の塩、例えばアミン塩（例えばメチルアミン、ジメチル
アミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ベンジルアミン
塩、ピペリジン塩、エチレンジアミン塩、エタノールア
ミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）エタン塩、モノ
メチル−モノエタノールアミン塩、リジン塩、プロカイ
ン塩、カフェイン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばア
ルギニン塩、リジン塩等）テトラアルキルアンモニウム
塩等があげられる。これらの塩類は、例えば対応する酸
および塩基から常套の方法によってまたは塩交換によっ
て製造し得る。

【００２０】エステルの例としては、メチルエステル、
エチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエス
テル、ブチルエステル、イソブチルエステル、t−ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、１−シクロプロピルエ
チルエステル等の低級アルキルエステル、ビニルエステ
ル、アリルエステル等の低級アルケニルエステル、エチ
ニルエステル、プロピニルエステル等の低級アルキニル
エステル、ヒドロキシエチルエステルのようなヒドロキ
シ（低級）アルキルエステル、メトキシメチルエステ
ル、１−メトキシエチルエステル等の低級アルコキシ
（低級）アルキルエステルのような脂肪族エステルおよ
び例えばフェニルエステル、トシルエステル、t−ブチ
ルフェニルエステル、サリチルエステル、３,４−ジメ
トキシフェニルエステル、ベンズアミドフェニルエステ
ル等の所望により置換されたアリールエステル、ベンジ
ルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル等のアリール（低級）アルキルエステルがあげられ
る。アミドとしては、メチルアミド、エチルアミド、ジ
メチルアミド等のモノもしくはジ低級アルキルアミド、
アニリド、トルイジド等のアリールアミド、メチルスル
ホニルアミド、エチルスルホニルアミド、トリルスルホ
ニルアミド等のアルキルもしくはアリ-ルスルホニルアミ
ド等があげられる。好ましいＡ基の例は、−ＣＯＯＨ、−ＣＯＯＣＨ₃、−
ＣＯＯＣＨ₂ＣＨ₃、−ＣＯＯＣＨ（ＣＨ₃）₂、−ＣＯＮ
ＨＳＯ₂ＣＨ₃である。

【００２１】上記式（Ｉ）中、環、αおよび／またはω
鎖の配置は、天然のＰＧ類の配置と同様かまたは異なっ
ていてもよい。しかしながら、この発明は、天然の配置
を有する化合物および非天然の配置を有する化合物の混
合物も包含する。この発明の典型的な化合物類の例は、
１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧＥ類、１３,
１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−
ＰＧＥ類およびそれらの６−オキソ誘導体、△²−誘導
体、３Ｒ,Ｓ−メチル誘導体、５Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導
体、５,５−ジフルオロ誘導体、１７Ｒ,Ｓ−メチル誘導
体、１７,１７−ジメチル誘導体、１７Ｒ,Ｓ−フルオロ
誘導体、１７,１７−ジフルオロ誘導体、１８Ｓ−メチ
ル誘導体、１８Ｒ,Ｓ−フルオロ誘導体、１８,１８−ジ
フルオロ誘導体、１９−メチル誘導体、２０−メチル誘
導体、および２０−エチル誘導体並びに１５−デヒドロ
キシ−１６−オキソ−ＰＧＦ類、１３,１４−ジヒドロ
−１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧＦ類、１５
−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧＤ類、１３,１４
−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧ
Ｄ類、１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−ＰＧＡ類、
１３,１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６−オ
キソ−ＰＧＡ類およびそれらの１７−デプロピル−１７
−トリフルオロメチルフェノキシ誘導体である。

【００２２】この発明で用いる化合物において、１３,
１４,１５位が飽和している場合に１１位のヒドロキシ
と１６位のケト間のヘミアセタール形成により、ケト−
ヘミアセタール平衡を生ずる場合がある。このような互変異性体が存在する場合、両異性体の存在
比率は他の部分の構造または置換基の種類により変動
し、場合によっては一方の異性体が圧倒的に存在するこ
ともあるが、この発明においてはこれら両者を含むもの
とし、このような異性体の存在の有無にかかわりなくケ
ト型の構造式または命名法によって化合物を表わすこと
があるが、これは便宜上のものであってヘミアセタール
型の化合物を排除しようとするものではない。この発明
においては、個々の互変異性体、その混合物または光学
異性体、その混合物、ラセミ体、その他の立体異性体等
の異性体も、同じ目的に使用することが可能である。

【００２３】[製造法] この発明の化合物のうち、１５−デヒドロキシ−１６−
オキソＰＧ化合物は、次の反応式にしたがって製造する
ことができる（例えば特願平３−５５９３０号参照）。
下記反応式中、Ｐ₁、Ｐ₂、Ｐ₃およびＰ₄は保護基、Ａ'
は脱離基、Ｙ'は−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｒ₁'は低級アルキル
基、Ｒ₂は前と同じ意味である。

【化３】

【化４】

【化５】

【化６】

【化７】

【化８】

【化９】

【化１０】

【化１１】

【化１２】

【化１３】

【化１４】

【００２４】上記の反応式において、化合物(１)から
(７)に至る反応は増炭反応である。まず、適当な保護基
(例えば４−フェニルベンゾイル)を有するコーリー(Ｃo
rey)ラクトン(１)(市販)に脱離基(例えばトシル)を導入
し、化合物(２)とする。これに、シアンイオン発生化合
物を反応させて、ニトリル(３)を得る。保護基を脱離し
て(４)とし、シアノ基を加水分解して(５)を得る。保護
基(好ましくは、アシル、例えばアセチル)を導入して
(６)とし、カルボキシ基を還元して、炭素数が１個増加
した化合物(７)を得る。化合物(７)を酸化(例えばコリ
ンズ酸化)して(８)とし、これに目的とするＲ₂を有する
(２−オキソアルキル)ホスホン酸エステルを反応させて
(９)を得る。例えば、１７,１７−ジフルオロ体を目的
とする場合は（３,３−ジフルオロ−２−オキソアルキ
ル）−ホスホン酸エステル、１７,１７−ジメチル体を
目的とする場合は（３,３−ジメチル−２−オキソアル
キル）−ホスホン酸エステル、１８−フェニル体を目的
とする場合は（４−フェニル−２−オキソアルキル）−
ホスホン酸エステルを用いればよい。１４,１５−ジヒ
ドロ体を目的とする場合、これを還元して(１０)とし、
さらにオキソ基を還元して(１１)とした後、保護して
(１２)を得る。１１位のアシル保護基を脱離して(１３)
とし、別の保護基(例えばテトラヒドロピラニル)を導入
して(１４)とし、ラクトンをラクトール(１５)に還元す
る。ウイテイッヒ反応によりα鎖を導入して(１６)と
し、エステル化して(１７)とし、１６位を脱保護して
(１８)を得る。１６位を酸化して(１９)とした後、１１
位を脱保護すると、目的とする化合物(２０)が得られ
る。上記の製造法中、化合物(９)から(１０)を得る還元
を省くと、Ｂが−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−の化合物（５
５）が得られる。また、α鎖導入剤を適宜選択すると、
Ｙ'が−ＣＨ₂−ＣＨ₂−または−ＣＨ＝ＣＨ−の化合物
が得られる。ＡがＣＯＯＨの化合物は、化合物(２０)を
加水分解して得られる。

【００２５】別法として、化合物(１８)を加水分解して
(２１)とし、これを例えばクロム酸のような酸化剤で酸
化して(２２)を得、１１位を脱保護すると、目的化合物
である(２３)得られる。さらに、一般式（Ｉ）において
ＸがＯＨ以外（例えば低級アルキル）の化合物を目的と
する場合は、化合物（１３）のラクトンをラクトール
（２６）に還元し、ウイテイッヒ反応によりα鎖を導入
して（２７）とし、１１位を例えば単環アリールスルホ
ン酸基で保護して（２８）とし、酸化（例えばジョーン
ズ）して（２９）とし、例えば低級アルキル銅錯体を反
応させて（３０）とする。これを１６位脱保護後、得ら
れたアルコール（３１）を酸化して目的とする（３２）
を得ることができる。ＰＧＤ型化合物は、化合物（１
３）を還元してラクトール体（３６）とし、α鎖導入に
よりジオール体（３７）とした後、１１−保護体（３
８）、ジ保護体（３９）、９−保護体（４０）、１６−
脱保護体（４１）を経て、酸化してジケトン体（４２）
を得、９−脱保護して（４３）を得ることができる。Ｐ
ＧＡ型化合物は、化合物（２９）から得た１６−脱保護
体（４４）を酸化して（４５）とすることにより得られ
る。ＰＧＦ型化合物は、化合物（２７）に保護基を導入
して（４６）とし、側鎖を脱保護して（４７）を得、酸
化して（４８）とした後脱保護して（４９）とすること
により得られる。なお、６−ケト化合物は例えば５，６
−エチレン体（５０）にＮ−ブロムスクシンイミドまた
はよう素を反応させて（５１）とし、これをＤＢＵで処
理すると得られる。５，６−デヒドロ化合物（すなわち
アセチレン体）は、化合物（５３）に銅錯体を反応させ
て生じる銅エノレートに６−アルコキシカルボニル−１
−ヨードヘキシンを反応させて得られる。

【００２６】[効果]上記１５−デキドロキシ−１６−オ
キソ−ＰＧ化合物は、アレルギー疾患処置剤、炎症疾患
処置剤、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン拮抗剤、血小
板活性化因子拮抗剤および気管支拡張剤として有用であ
る。この発明で用いる化合物は動物およびヒト用の薬剤
として使用することができ、通常、全身的あるいは局所
的に点眼、点鼻、経口、静脈注射(点滴を含む)、皮下注
射、直腸内投与などの方法で使用される。投与量は動物
またはひと等のような対象の種類、年令、体重、処置さ
れるべき症状、所望の治療効果、投与方法、処置期間等
により変化するが、通常局所投与の場合０．０５〜１０
０μｇ／眼の投与量または１日２から４分割用量または
持続形態で全身投与する場合０.００１〜５００ｍｇ／
ｋｇの投与量で通常十分な効果がえられる。

【００２７】この発明による点眼剤としては、点眼液ま
たは眼軟膏等が含まれる。点眼液は、有効成分を無菌の
水溶液、例えば生理食塩水、緩衝液等に溶解させるかま
たは用時溶解用に組合せて作られる。眼軟膏は、基剤に
有効成分を混合して作られる。この発明による点鼻剤と
しては、点鼻液または鼻用スプレイ等が含まれる。点鼻
液は、有効成分を無菌の水溶液、例えば生理食塩水、緩
衝液等に溶解させるかまたは用時溶解用に組合せて作ら
れる。鼻用スプレイは、有効成分を水滴または粉末の形
で圧縮ガスまたは空気ポンプで噴出させるように作られ
る。この発明による経口投与のための固体組成物として
は、錠剤、トローチ、舌下錠、カプセル、丸剤、散剤、
顆粒剤等が含まれる。このような固体組成物においては
１つまたはそれ以上の活性物質が、少なくとも１つの不
活性な希釈剤、例えば、乳糖、セルロース、無水ケイ酸
等と混合される。組成物は常法に従って、不活性な希釈
剤以外の添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定剤を含ん
でいてもよい。錠剤または丸剤は必要により胃溶性ある
いは腸溶性物質のフィルムで被覆してもよいし、また、
２以上の層で被覆してもよい。更に崩壊され得る物質の
カプセル剤としてもよい。速効性を必要とするときは、
舌下錠としてもよい。経口投与のための液体組成物とし
ては、乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤
等が例示される。一般的に用いられる不活性な希釈剤、
例えば精製水、エタノール等を含んでいてもよい。この
組成物は不活性な希釈剤以外に湿潤剤、懸濁化剤のよう
な補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有して
いてもよい。経口投与のためのその他の組成物として
は、１つまたはそれ以上の活性物質を含み、それ自体公
知の方法により処方されるスプレー剤が含まれる。

【００２８】この発明による非経口投与のための注射剤
としては無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤
を包含する。このような組成物は、さらに防腐剤、湿潤
剤、乳化剤、分散剤のような補助剤を含んでいてもよ
い。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾
過、殺菌剤の配合、ガス滅菌または放射線滅菌によって
無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造
し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して
使用することもできる。別の形態は坐薬または腟坐薬で
ある。これらの坐薬は体温で軟化する基剤に有効成分を
混合して作ることができ、適当な軟化温度を有する非イ
オン界面活性剤を用いて吸収性を向上させてもよい。こ
の発明はまた、処置すべき対象に抗アレルギーあるいは
抗炎症有効量のこの発明の化合物を投与することからな
るアレルギー疾患並びに炎症疾患の処置法を提供するも
のである。 [実施例]以下、この発明を製造例、製剤例および試験例
によりさらに詳細に説明するが、これらはこの発明を限
定するものではない。

【００２９】製造例１１５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ−１３,１
４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ₂メチルエステル
(２０)[ＩＵＰＡＣ命名法:(Ｚ)−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,
３Ｒ)−２−(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)
−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル]ヘプタ
−５−エン酸メチル]の製造。１ −１) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−ジアゾメチル
−７−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オク
タン−３−オン(４)の製造。市販の(−)−コーリーラクトン(１)(１５.０ｇ)のピリ
ジン溶液に０℃で塩化p−トルエンスルホニル(３０.３
ｇ)を加え１５時間撹拌した。反応液を常法に従って処
理し、粗トシル体(２)を得た。これをジメチルスルホキ
シドに溶解し、シアン化ナトリウム(３.９２ｇ)を加
え、６０−７０℃で２時間撹拌した。常法の処理により
粗生成物として粗シアノ体を得た。粗シアノ体(３)をメ
タノールに溶解し、炭酸カリウム(２.７６ｇ)を加え１
５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供したとこ
ろ、表題化合物(４)(３.９３ｇ)を得た。収率:５１％

【００３０】１−２) ２−{(６Ｒ)−(１Ｓ,５Ｒ,７Ｒ)
−７−アセトキシ−３−オキソ−２−オキサビシクロ
[３.３.０]オクチル}酢酸の合成(６)の製造。 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−シアノメチル−７−ヒド
ロキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−
オン(４)(１.２５ｇ)を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、１００−１１０℃で撹拌した。放冷後、塩酸で
中和し、そのまま減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸
エチル、メタノールを加え、不溶物を濾別した。濾液を
減圧下濃縮し、粗カルボン酸(５)を得た。粗カルボン酸
(５)に無水酢酸(２０ｍｌ)、ピリジン(１０ｍｌ)を加
え、１５時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に
１Ｎ塩酸を加え１時間撹拌した。反応液を常法に従って
処理したところ、粗生成物として表題化合物(６)が得ら
れた。

【００３１】１−３) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−７−ア
セトキシ−６−(２−ヒドロキシエチル)−２−オキサビ
シクロ[３.３.０]オクタン−３−オン(７)の製造。１−２)で製造した、２−{(６Ｒ)−(１Ｓ,５Ｒ,７Ｒ)−
７−アセトキシ−３−オキソ−２−オキサビシクロ[３.
３.０]オクチル}酢酸(６)を酢酸エチルに溶解し、０℃
に冷却した。これにボロン・ジチメルスルフィド錯体
(０.６５ｍｌ)を加え、室温で３時間撹拌し、メタノー
ル(６ｍｌ)を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに供したところ、表
題化合物(７)(０.８０３ｇ)を得た。収率:５１％(化合物(４)からの収率)

【００３２】１−４) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−７−ア
セトキシ−６−[(Ｅ)−５,５−ジフルオロ−４−オキソ
−２−オクテニル]−２−オキサビシクロ[３.３.０]オ
クタン−３−オン(９)の製造。オキザリルクロライド(０.９０ｍｌ)の塩化メチレン溶
液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(１.６４
ｍｌ)を加えた。これに(１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−７−ア
セトキシ−６−(２−ヒドロキシエチル)−２−オキサビ
シクロ[３.３.０]オクタン−３−オン(７)(１.７７ｇ)
の塩化メチレン溶液を加えた。３０分後、−３０℃に昇
温し、トリメチルアミン(３.２８ｍｌ)を加えさらに３
０分撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、常法により処理した。粗生成物としてアルデヒド
(８)を得た。タリウム(I)エトキシド(１.２９ｇ)のテト
ラヒドロフラン溶液に、ジメチル・３,３−ジフルオロ
−２−オキソヘキシルホスホネート(１.３９ｇ)のテト
ラヒドロフラン溶液を加えた。氷冷し、先に調整したア
ルデヒド(８)のテトラヒドロフラン溶液を加えた。１５
時間撹拌し、酢酸で中和し、ヨウ化カリウム水溶液を加
え不溶物を濾別した。濾液を常法に従って処理し、得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し
たところ表題化合物(９)(０.９６７ｇ)を得た。粒径:５４％

【００３３】１−５) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−７−ア
セトキシ−６−[５,５−ジフルオロ−４(ＲＳ)−ヒドロ
キシオクチル]−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタ
ン−３−オン(１１)の製造。 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−７−アセトキシ−６−[(Ｅ)−
５,５−ジフルオロ−４−オキソ−２−オクテニル]−２
−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−オン(９)
(１.５５ｇ)の酢酸エチル溶液にパラジウム−炭素(０.
２００ｇ)を加え、水素雰囲気下で１５時間撹拌した。
反応液を濾過し、濾液を減圧下濃縮したところ、粗ケト
ン体(１０)を得た。粗ケトン体(１０)をメタノールに溶
解し、−３５℃で水素化ホウ素ナトリウム(０.１６９
ｇ)を加えた。３０分後、酢酸を加え、常法により処理
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに供したところ、表題化合物(１１)(１.５２
ｇ)を得た。収率:９７％

【００３４】１−６) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
[４(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−５,５−ジフ
ルオロオクチル]−７−ヒドロキシ−２−オキサビシク
ロ[３.３.０]オクタン−３−オン(１３)の製造。 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−７−アセトキシ−６−[５,５
−ジフルオロ−４(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル]−２−
オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−オン(１１)
(１.５２ｇ)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶解し、
イミダゾール(１.７８ｇ)、塩化 t−ブチルジメチルシ
リル(１.９７ｇ)を加え、３日間撹拌した。常法の処理
により、粗シリル体(１２)を得た。粗シリル体(１２)
を、メタノールに溶解し、炭酸カリウム(０.６０ｇ)を
加え、２時間撹拌した。反応液を常法に従って処理し、
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに供したところ、表題化合物(１３)(１.６３ｇ)を得
た。収率:８９％

【００３５】１−７) (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−
[４(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ−５,５−ジフ
ルオロオクチル]−７−テトラヒドロピラニルオキシ−
２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３−オン(１
４)の製造。 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[４(ＲＳ)−t−ブチルジ
メチルシロキシ−５,５−ジフルオロオクチル]−７−ヒ
ドロキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン−３
−オン(１３)(１.６３ｇ)の塩化メチレン溶液に、０℃
でジヒドロピラン(１.７０ｍｌ)、p−トルエンスルホン
酸・Ｈ₂Ｏ(２０ｍｇ)を加えた。３０分後、常法により
処理し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供したところ、表題化合物(１４)(１.９３
ｇ)が得られた。収率:９９％

【００３６】１−８) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[４(ＲＳ)−t−ブチルジメチルシロキシ
−５,５−ジフルオロオクチル]−５−ヒドロキシ−３−
テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル}ヘプタ−
５−エン酸メチル(１７)の製造。 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[４(ＲＳ)−t−ブチルジ
メチルシロキシ−５,５−ジフルオロオクチル]−７−テ
トラヒドロピラニルオキシ−２−オキサビシクロ[３.
３.０]オクタン−３−オン(１４)(１.９３ｇ)のトルエ
ン溶液に−７８℃でジイソブチルアルミニウムヒドリド
のトルエン溶液(１.０Ｍ,１１.５ｍｌ)を加えた。３０
分後、メタノール、飽和ロッシェル塩水溶液を加え、常
法により処理した。粗生成物としてラクトール体(１５)
を得た。臭化４−カルボキシブチルトリフェニルホスホ
ニウム(６.８０ｇ)にカリウムt−ブトキシドのテトラヒ
ドロフラン溶液(１.０Ｍ,３０.７ｍｌ)を滴下し、室温
で１５分撹拌した。反応液を−４０℃に冷却し、上で調
整したラクトール体(１５)のテトラヒドロフラン溶液を
加えた。２５℃に保って１５時間撹拌し、常法により処
理した。粗生成物としてカルボン酸体(１６)を得た。粗
カルボン酸体(１６)のエーテル溶液に常法により調整し
たジアゾメタンのエーテル溶液を加えた。反応液を減圧
下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに供したところ、表題化合物(１７)(１.９０
ｇ)を得た。収率:８２％

【００３７】１−９) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[５,５−ジフルオロ−４(ＲＳ)−ヒドロ
キシオクチル]−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピ
ラニルオキシシクロペンチル}ヘプタ−５−エン酸メチ
ル(１８)の製造。 (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[４(ＲＳ)
−t−ブチルジメチルシロキシ−５,５−ジフルオロオク
チル]−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオ
キシシクロペンチル}ヘプタ−５−エン酸メチル(１７)
(１.９０ｇ)のテトラヒドロフラン溶液にフッ化テトラ
ブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液(１.０
Ｍ,１５.７ｍｌ)を加え、室温で３日撹拌した。反応液
を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに供したところ、表題化合物(１８)(１.
１６ｇ)を得た。収率:７５％

【００３８】１−１０) (Ｚ)−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,３
Ｒ)−２−(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−
５−オキソ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペ
ンチル]ヘプタ−５−エン酸メチル(１９)の製造。オキザリルクロライド(０.１６５ｍｌ)の塩化メチレン
溶液を−７８℃に冷却し、ジメチルスルホキシド(０.３
０ｍｌ)を加えた。これに、(Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,
３Ｒ,５Ｓ)−２−[５,５−ジフルオロ−４(ＲＳ)−ヒド
ロキシオクチル]−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロ
ピラニルオキシシクロペンチル}ヘプタ−５−エン酸メ
チル(１８)(０.２４４ｇ)の塩化メチレン溶液を加え、
−２５℃に昇温して１時間撹拌した。トリエチルアミン
(０.６０ｍｌ)を加えさらに３０分撹拌し、１Ｎ塩酸に
注いだ。常法に従って処理し、得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに供したところ、表題
化合物(１９)(０.２０ｇ)を得た。収率:８３％

【００３９】１−１１) １５−デヒドロキシ−１７,１
７−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１６−オキソ
−ＰＧＥ₂メチルエステル[(Ｚ)−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,
３Ｒ)−２−(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)
−５−オキソ−３−ヒドロキシシクロペンチル]ヘプタ
−５−エン酸メチル](２０)の製造。 (Ｚ)−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ)−２−(５,５−ジフル
オロ−４−オキソオクチル)−５−オキソ−３−テトラ
ヒドロピラニルオキシシクロペンチル]ヘプタ−５−エ
ン酸メチル(１９)(０.２０ｇ)を酢酸、水、テトラヒド
ロフラン混合溶液(４:２:１)に溶解し、４５〜５０℃で
３時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、さら
に、ローバーカラム(Ｅ.メルク社製,ＯＤＳ,タイプＢ)
を用いて中圧クロマトグラフィーに供したところ、表題
化合物(２０)(０.１２４ｇ)が得られた。収率:７５％化合物（２０）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒ₂'＝プロピル、Ａ'
＝メチル）¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ０.９８(t,３Ｈ,Ｊ＝７Ｈz),
１.１−２.８０(m,２２Ｈ),３.１１(m,１Ｈ),３.６８
(s,３Ｈ),４.１２−４.２７(m,０.７３Ｈ),４.３２−
４.４７(m,０.２７Ｈ),５.２５−５.５.５４(m,２Ｈ). ＭＳ(ＤＩ−ＥＩ) m／z ４０２(Ｍ⁺),３８４(Ｍ⁺−Ｈ₂
Ｏ),３６８(Ｍ⁺−ＨＦ−Ｈ₂Ｏ),３５３(Ｍ⁺−ＯＣＨ₃−
Ｈ₂Ｏ),３０９(Ｍ⁺−Ｃ₄Ｈ₇Ｆ₂).

【００４０】製造例２１５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ−１３,１
４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ₂(２３)[ＩＵＰＡ
Ｃ命名法:(Ｚ)−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ)−２−(５,
５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−５−オキソ−
３−ヒドロキシシクロペンチル]ヘプタ−５−エン酸]の
製造。２−１) (Ｚ)−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ)−２−(５,
５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−５−オキソ−
３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル]ヘプ
タ−５−エン酸(２２)の製造。 (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[５,５−
ジフルオロ−４(ＲＳ)−ヒドロキシオクチル]−５−ヒ
ドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペン
チル}ヘプタ−５−エン酸メチル(１８)(０.４５７ｇ)を
メタノールに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(４.
８ｍｌ)を加え４時間撹拌した。常法の処理によりジア
ルコール体(２１)を得た。ピリジン(５.９３ｍｌ)の塩
化メチレン溶液にクロム酸(３.６７ｇ)を加え室温で１
時間撹拌し、セライトを加えた。これらジアルコール体
(２１)の塩化メチレン溶液を加え３０分撹拌した。反応
液に硫酸水素ナトリウム(３０ｇ)を加え常法により処理
した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(マリンクロット社製、ＣＣ−４)に供したとこ
ろ、表題化合物(２２)(０.２３１ｇ)を得た。収率:５３％

【００４１】２−２) １５−デヒドロキシ−１７,１７
−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１６−オキソ−
ＰＧＥ₂(２３)[(Ｚ)−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ)−２−
(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−５−オキ
ソ−３−ヒドロキシシクロペンチル]ヘプタ−５−エン
酸](２３)の製造。 (Ｚ)−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ)−２−(５,５−ジフル
オロ−４−オキソオクチル)−５−オキソ−３−テトラ
ヒドロピラニルオキシシクロペンチル]ヘプタ−５−エ
ン酸(２２)(０.２３１ｇ)を酢酸、水、テトラヒドロフ
ランの混合溶媒(４:２:１)に溶解し、４５℃で３.５時
間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をロ
ーバーカラム(メルク社製,ＯＤＳ,タイプＢ)を用いて中
圧クロマトグラフィーに供したところ、表題化合物(２
３)(０.１１０ｇ)が得られた。収率:５８％化合物（２３）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒ₂'＝プロピル）¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ１.００(t,３Ｈ,Ｊ＝７Ｈz),
１.１０−２.８０(m,２２Ｈ),４.１２−４.２７(m,０.
７１Ｈ),４.３２−４.４６(m,０.２９Ｈ),５.２７−５.
５５(m,２Ｈ),４.０−６.５(brs,２Ｈ). ＭＳ(ＤＩ−ＥＩ) m／z ３８８(Ｍ⁺),３７０(Ｍ⁺−Ｈ₂
Ｏ).

【００４２】製造例３１５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ−１３,１
４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ₂イソプロピルエ
ステル(２０)[ＩＵＰＡＣ命名法： (Ｚ)−７−[(１Ｒ)
−(２Ｒ,３Ｒ)−２(５,５−ジフルオロ−４−オキソオ
クチル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル]
ヘプタ−５−エン酸イソプロピル]の合成。３−１) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[４(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシリルオキシ−５,５−
ジフルオロオクチル]−５−ヒドロキシ−３−テトラヒ
ドロピラニルオキシシクロペンチル}ヘプタ−５−エン
酸イソプロピル(１７)の合成。粗カルボン酸(１６)のアセトニトリル溶液に、よう化イ
ソプロピル(０.８５ｍｌ)及び１,８−ジアザビシクロ
[５,４,０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)(１.２９ｍｌ)
を加え、６０−６５℃に２時間保った。常法処理により
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに供し、表題化合物(１７)(１.１ｇ)を得た。収率：８７％(化合物(１４)から)

【００４３】３−２) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[４(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−５,５−ジフ
ルオロオクチル]−５−ヒドロキシ−３−テトラヒドロ
ピラニルオキシシクロペンチル}ヘプタ−５−エン酸イ
ソプロピル(１８)の合成。化合物(１７)(１.１ｇ)のＴＨＦ溶液に、ふっ化テトラ
ブチルアンモニウム(１ＭＴＨＦ、５.５ｍｌ)を加え、
１時間２０分室温で撹拌した。常法処理により得た粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、表
題化合物(１８)(０.９０６ｇ)を得た。収率：１００％３−３) (Ｚ)−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−５−オキ
ソ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル]
ヘプタ−５−エン酸イソプロピル(１９)の合成。塩化オキザリルの塩化メチレン溶液(２Ｍ、３.５ｍｌ)
を−７８℃とし、これへジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）(１.１ｍｌ)を加えた。化合物(１８)(０.９０６ｇ)
の塩化メチレン溶液(１１ｍｌ)を滴下し、１.５時間−
３５〜−２５℃で撹拌した。トリエチルアミン(２.１ｍ
ｌ)を滴下して２０分後、１Ｎ塩酸に注いだ。常法の処
理により得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供し、表題化合物(１９)(０.７８５ｇ)を
得た。収率：８７.７％

【００４４】３−４) (Ｚ)−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,３
Ｒ)−２−(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−
５−オキソ−３−ヒドロキシシクロペンチル]ヘプタ−
５−エン酸イソプロピル(２０)の合成。化合物(１９)(０.７８５ｇ)を酢酸：ＴＨＦ：水混合溶
媒(３：１：１、７０ｍｌ)に溶解し、５０℃に４.５時
間保った。常法処理により得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに供し、表題化合物(２０)
(０.３３５ｇ)を得た。化合物（２０）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒ₂'＝プロピル、Ａ'
＝イソプロピル）¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ ０.９４(t,３Ｈ,Ｊ＝７.４Ｈ
z)、１.２０(d,６Ｈ,Ｊ＝６.２Ｈz)、１.３〜２.９(m,
２２Ｈ)、４.１７(m,１Ｈ)、４.９８(h,１Ｈ,Ｊ＝６.２
Ｈz)、５.２２〜５.５２(m,２Ｈ) ＭＳ(ＤＩ−ＺＩ)m／z ４３０(Ｍ⁺)、４１２(Ｍ⁺−Ｈ₂
Ｏ)、３７１(Ｍ⁺−Ｃ₃Ｈ₇Ｏ)、３５３(Ｍ⁺−Ｃ₃Ｈ₇Ｏ−
Ｈ₂Ｏ)

【００４５】製造例４１１,１５−ジデヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ−
１３,１４−ジヒドロ−１１−メチル−１６−オキソ−
ＰＧＥ₂メチルエステル(３２)[ＩＵＰＡＣ命名法：
(Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ)−２−(５,５−ジフルオ
ロ−４−オキソオクチル)−３−メチル−５−オキソシ
クロペンチル]ヘプタ−５−エン酸メチル]の合成。４−１) [１Ｓ,３(Ｒ,Ｓ),５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ]−６−[４
(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシロキシ−５,５−ジフル
オロオクチル]−３,７−ジヒドロキシ−２−オキサビシ
クロ[３.３.０]オクタン(２６)の合成。 (１Ｓ,５Ｒ,６Ｒ,７Ｒ)−６−[４(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−５,５−ジフルオロオクチル]−７
−ヒドロキシ−２−オキサビシクロ[３.３.０]オクタン
−３−オン(１３)(１.０６ｇ)のトルエン溶液を−７８
℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(１.５
Ｍ、７.５６ｍｌ)を滴下した。３０分後、メタノール８
ｍｌを加えた。常法処理によりラクトール(２６)を得
た。４−２) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[４(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシロキシ−５,５−ジフ
ルオロオクチル]−３,５−ジヒドロキシシクロペンチ
ル}ヘプタ−５−エン酸メチル(２７)の合成。臭化（４−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウ
ム(６.７ｇ)をＴＨＦ(５ｍｌ)に懸濁し、カリウムt−ブ
トキシド(１.０ＭＴＨＦ溶液、３０.２ｍｌ)を滴下
し、３０分間室温で撹拌した。これを−４０℃に冷却
し、ラクトール(２６)のＴＨＦ溶液(１５ｍｌ)を加え、
−２０℃で一夜撹拌した。常法処理して得られた粗カル
ボン酸をジアゾメタンでエステル化後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに供し、ジオール(２７)(１.１２
ｇ)を得た。収率：８５％

【００４６】４−３) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[４(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシロキ
シ−５,５−ジフルオロオクチル]−５−ヒドロキシ−３
−(p−トルエンスルホキシ)シクロペンチル}ヘプタ−５
−エン酸メチル(２８)の合成。ジオール(２７)(０.５７４ｇ)のピリジン溶液を−２０
℃とし、これへ塩化p−トルエンスルホニル(２.１ｇ)を
加え、１時間撹拌し、０℃で２時間撹拌した。常法処理
に得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供し、モノトシレート(２８)(０.４６５ｇ)を得
た。収率：６３％４−４) (Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｒ)−２−[４(Ｒ,Ｓ)−t
−ブチルジメチルシロキシ−５,５−ジフルオロオクチ
ル]−５−オキソシクロペンタ−３−エニル}ヘプタ−５
−エン酸メチル(２９)の合成。モノトシレート(１５)(０.４６５ｇ)のアセトン溶液(２
０ｍｌ)を−３０℃とし、ジョーンズ試薬(０.９ｍｌ)を
滴下し、−２０〜１０℃で５０分間撹拌した。イソプロ
パノール(０.９ｍｌ)を加え、２０分間撹拌後、常法処
理した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーに供し、α,β−不飽和ケトン(２９)(０.２
０１ｇ)を得た。収率：７１％４−５) (Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ)−２−[４(Ｒ,
Ｓ)−t−ブチルジメチルシロキシ−５,５−ジフルオロ
オクチル]−３−メチル−５−オキソシクロペンチル}ヘ
プタ−５−エン酸メチル(３０)の合成。無水エーテル(１５ｍｌ)によう化銅(０.３１３ｇ)を加
え０℃とし、これへメチルリチウム(１.４Ｍ、２.３５
ｍｌ)を滴下した。無水透明となった後、α,β−不飽和
ケトン(２９)(０.２７４ｇ)のエーテル溶液(１５ｍｌ)
を滴下した。常法処理により得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供し、化合物(３０)(０.２
０１ｇ)を得た。収率：７１％

【００４７】４−６) (Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ)−
２[４(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−５,５−ジフルオロオクチ
ル]−３−メチル−５−オキソ−シクロペンチル}ヘプタ
−５−エン酸メチル(３１)の合成。化合物(３０)(０.２０１ｇ)のアセトニトリル溶液(２０
ｍｌ)にふっ化水素酸(１ｍｌ)を加え、室温で２.５時間
撹拌した。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに供し、アルコール(３１)(０.
１３８ｇ)を得た。収率：８８％４−７) (Ｚ)−７−[(１Ｒ,２Ｓ,３Ｒ)−２−(５,５−
ジフルオロ−４−オキソオクチル)−３−メチル−５−
オキソシクロペンチル]ヘプタ−５−エン酸メチル(３
２)の合成。塩化メチレン(２０ｍｌ)中無水クロム酸(１.２ｇ)から
調整したコリンズ試薬にセライト(５ｇ)を加え、これへ
アルコール(３１)(０.１３８ｇ)の塩化メチレン溶液(１
０ｍｌ)を加え室温で３０分間撹拌後、常法処理した。
得られた粗生成物をシリカゲルカラロクロマトグラフィ
ーに供し、化合物(３２)を得た。収率：８１％化合物（３２）（Ｘ'＝メチル、Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒ₂'＝
プロピル、Ａ'＝メチル)¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ ０.９７(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈ
z)、１.１３(d,３Ｈ,６Ｈz)、１.３５〜２.８０(m,２３
Ｈ)、３.６７(s,３Ｈ)、５.２３−５.５０(m,２Ｈ) ＭＳ(ＤＩ−ＺＩ)m／z ４００(Ｍ⁺)、３６９(Ｍ⁺−Ｃ
Ｈ₃Ｏ)

【００４８】製造例５１５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ−１３,１
４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ₁メチルエステル
(３５)[ＩＵＰＡＣ命名法：７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ)
−２−(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−３
−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル}ヘプタン酸
メチル]の合成。５−１) ７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[５,５
−ジフルオロ−４(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシオクチル]−５−
ヒドロキシ−３−テトラヒドロピラニルオキシシクロペ
ンチル}ヘプタン酸メチル(３３)の合成。ジオール(１８)(０.４５６ｇ)の酢酸エチル溶液(３０ｍ
ｌ)にパラジウム−炭素（Ｐｄ−Ｃ）(１００ｍｇ)を加
え、水素雰囲気下で一夜撹拌した。濾過し、濾液を減圧
濃縮し、ジヒドロ体(３３)(０.４５０ｇ)を得た。収率：９８％５−２) ７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ)−２−(５,５−ジ
フルオロ−４−オキソオクチル)−５−オキソ−３−テ
トラヒドロピラニルオキシシクロペンチル}ヘプタン酸
メチル(３４)の合成。塩化メチレン(２０ｍｌ)中、無水クロム酸(３.６７ｇ)
から調整したコリンズ試薬にセライト(１０ｇ)を加え、
ジヒドロ体(３３)(０.４５０ｇ)を酸化した。常法処理
して得た粗生成物をシリカゲルカラロクロマトグラフィ
ーに供し、ジケトン(３４)(０.３７１ｇ)を得た。収率：８３％５−３) ７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ)−２−(５,５−ジ
フルオロ−４−オキソオクチル)−３−ヒドロキシ−５
−オキソシクロペンチル}ヘプタン酸メチル(３５)の合
成。ジケトン(３４)(０.３７１ｇ)を酢酸：ＴＨＦ：水混合
溶媒(３：１：１、３５ｍｌ)に溶解し一夜撹拌した。常
法処理して得られた粗生成物をローバーカラム(ＯＤＳ)
を用いて精製し、化合物(３５)を得た。収量：０.１３６(４４％) 化合物（３５）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒ₂'＝プロピル、Ａ'
＝メチル）¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃）δ ０.９８(t,３Ｈ,７.５Ｈz)、
１.１〜２.９(m,２６Ｈ)、３.６７(s,３Ｈ)、４.１〜
４.２５(m,１Ｈ) ＭＳ(ＤＩ−ＥＩ)m／z ４０４(Ｍ⁺)、３８６(Ｍ⁺−Ｈ₂
Ｏ)、３５５(Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ−ＣＨ₃Ｏ)

【００４９】製造例６１５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ−１３,１
４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＤ₂メチルエステル
(４３)[ＩＵＰＡＣ命名法： (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２
Ｒ,５Ｓ)−２−(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチ
ル)−５−ヒドロキシ−３−オキソシクロペンチル}ヘプ
タ−５−エン酸メチル]の合成。６−１) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[４(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシロキシ−５,５−ジフ
ルオロオクチル]−３,５−ジヒドロキシシクロペンチ
ル}ヘプタ−５−エン酸メチル(３７)の合成。ラクトン(１３)(１.０６ｇ)のトルエン溶液を−７８℃
とし、ＤＩＢＡＬ−Ｈ(１.５Ｍ、７.５６ｍｌ)で還元し
た。常法処理によりラクトール(３６)を得た。臭化（４
−カルボキシブチル)トリフェニルホスホニウム(６.７
ｇ)をＴＨＦ(５ｍｌ)に懸濁し、カリウムt−ブトキシド
(１.０ＭＴＨＦ、３０.２ｍｌ)を滴下し、３０分間室温
で撹拌した後、−４０℃とした。ラクトール(３６)のＴ
ＨＦ溶液(１５ｍｌ)を加え−２０℃で一夜撹拌した。常
法処理で得た粗カルボン酸をジアゾメタンでエステル化
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ジオ
ール(３７)(１.１２ｇ)を得た。収率：８５％

【００５０】６−２) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[４(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシロキ
シ−５,５−ジフルオロオクチル]−３−ベンゾイルオキ
シ−５−ヒドロキシシクロペンチル}ヘプタ−５−エン
酸メチル(３８)の合成。ジオール(３７)(０.５６４ｇ)の塩化メチレン溶液に、
ピリジン(０.８５ｍｌ)を加え−３０℃とした。これへ
塩化ベンゾイル(０.１４７ｇ)を加え１時間撹拌後、塩
化ベンゾイル(０.４４０ｇ)を追加し２時間−２０℃で
撹拌した。常法処理により得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに供し、モノベンゾイル体(３
８)(０.５６７ｇ)を得た。収率：７７％６−３) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[４(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシロキシ−５,５−ジフ
ルオロオクチル]−３−ベンゾイルオキシ−５−テトラ
ヒドロピラニルオキシシクロペンチル}ヘプタ−５−エ
ン酸メチル(３９)の合成。モノベンゾイル体(３８)(０.５６７ｇ)の塩化メチレン
溶液に、ジヒドロピラン(０.６ｍｌ)を加え０℃とし
た。これへ触媒量のp−トルエンスルホン酸を加え３０
分間撹拌した。常法処理により得た粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに供し、化合物(３９)(０.
６８９ｇ)を得た。６−４) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−
[４(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシロキシ−５,５−ジフ
ルオロオクチル]−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロ
ピラニルオキシシクロペンチル}ヘプタ−５−エン酸メ
チル(４０)の合成。化合物(３９)(０.６８９ｇ)の乾
燥メタノール溶液に炭酸カリウム(０.１２５ｇ)を加え
室温で２時間撹拌した。更に炭酸カリウム(１.７５ｇ)
を追加し一夜放置した。常法処理により得た粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、モノアル
コール(４０)(０.４７９ｇ)を得た。収率：８７％(化合物(３８)から)

【００５１】６−５) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[４(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシ−５,５−ジフ
ルオロオクチル]−３−ヒドロキシ−５−テトラヒドロ
ピラニルオキシシクロペンチル}ヘプタ−５−エン酸メ
チル(４１)の合成。モノアルコール(４０)(０.４７９ｇ)のＴＨＦ溶液にふ
っ化テトラブチルアンモニウム(１.０ＭＴＨＦ、３.
９５ｍｌ)を加え室温で一夜撹拌した。常法処理により
得た粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに供し、
ジオール(４１)を得た。収率：７２％６−６) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,５Ｓ)−２−(５,
５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−３−オキソ−
５−テトラヒドロピラニルオキシシクロペンチル]ヘプ
タ−５−エン酸メチル(４２)の合成。塩化オキザリル(０.２４ｍｌ)の塩化メチレン溶液を−
７８℃としこれへＤＭＳＯ(０.４４ｍｌ)を滴下した。
１５分後、ジオール(４１)(０.３５８ｇ)の塩化メチレ
ン溶液を滴下し、３０分後−５０℃とし１.５時間撹拌
した。その後、−３５℃としトリエチルアミン(０.８８
ｍｌ)を加え３０分間撹拌した。常法処理により得た粗
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに供し、
ジケトン(４２)(０.１８８ｇ)を得た。収率：５３％

【００５２】６−７) (Ｚ)−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,５
Ｓ)−２−(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−
５−ヒドロキシ−３−オキソシクロペンチル}ヘプタ−
５−エン酸メチル(４３)の合成。ジケトン(４２)(０.１８８ｇ)を酢酸：ＴＨＦ：水混合
溶媒(３：１：１、２５ｍｌ)に溶解し、４０℃に３.５
時間保った。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに供し、表題化合物(４３)(０.
１１２ｇ)を得た。収率：７２％化合物（４３）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒ₂'＝プロピル、Ａ'
＝メチル）¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ ０.９８(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈ
z)、１.４〜２.８(m,２２Ｈ)、３.６９(s,３Ｈ)、４.１
〜４.５(m,１Ｈ)、５.４〜５.６(m,２Ｈ) ＭＳ(ＤＩ−ＺＩ)m／z ４０２(Ｍ⁺)、３８４(Ｍ⁺−Ｈ₂
Ｏ)、３５３(Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ−ＣＨ₃Ｏ)、３３３(Ｍ⁺−Ｈ₂
Ｏ−ＣＨ₃Ｏ−ＨＦ)

【００５３】製造例７１５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ−１３,１
４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＡ₂メチルエステル
(４５)[ＩＵＰＡＣ命名法： (Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｒ)−
２−(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−５−
オキソシクロペンタ−３−エニル}ヘプタ−５−エン酸
メチル]の合成。７−１) (Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｒ)−２−[５,５−ジフ
ルオロ−４(Ｒ,Ｓ)−ヒドロキシオクチル]−５−オキソ
シクロペンタ−３−エニル}ヘプタ−５−エン酸メチル
(４４)の合成。 α,β−不飽和ケトン(２９)(０.２７６ｇ)をふっ化水素
水のアセトニトリル溶液(４６％ふっ化水素：アセトニ
トリル＝９５：５)(２０ｍｌ)に溶解し、室温で２時間
撹拌した。常法の処理により得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーに供し、アルコール(４４)
(０.１８０ｇ)を得た。７−２) (Ｚ)−７−{(１Ｒ,２Ｒ)−２−(５,５−ジフ
ルオロ−４−オキソオクチル)−５−オキソシクロペン
タ−３−エニル}ヘプタ−５−エン酸メチル(４５)の合
成。塩化オキザリル(２ＭＣＨ₂Ｃl₂)(０.４７ｍｌ)を塩化メ
チレン(１２ｍｌ)に溶解し、ＤＭＳＯ(０.１２ｍｌ)を
加え−７８℃とした後、アルコール(４４)(０.１８０
ｇ)の塩化メチレン溶液(１０ｍｌ)を加え、−５０℃で
１時間撹拌した。その後、−３０℃でトリエチルアミン
(０.２３ｍｌ)を加え３０分間撹拌した。常法処理で得
られた粗生成物をローバーカラム(ＯＤＳ)で精製し表題
化合物(４５)(０.１２６ｇ)を得た。収率：７１％化合物（４５）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒ₂'＝プロピル、Ａ'
＝メチル）¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ １.００(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈ
z)、１.４０〜２.８０(m,２０Ｈ)、３.７０(s,３Ｈ)、
５.２８〜５.５５(m,２Ｈ)、６.１７(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.
５,Ｊ＝２.５)、７.６３(dd,１Ｈ,Ｊ＝７.５,Ｊ＝２.
５) ＭＳ(ＤＩ−ＺＩ)m／z ３８４(Ｍ⁺)、３５３(Ｍ⁺−Ｃ
Ｈ₃Ｏ)

【００５４】製造例８１５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ−１３,１
４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＦ₂αメチルエステ
ル(４９)［ＩＵＰＡＣ命名法：（Ｚ）−７−[(１Ｒ)−
(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−(５,５−ジフルオロ−４−オキ
ソオクチル)−３,５−ジヒドロキシシクロペンチル]ヘ
プタ−５−エン酸メチル]の合成８−１) （Ｚ）−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２
−[４(Ｒ,Ｓ)−t−ブチルジメチルシロキシ−５,５−ジ
フルオロオクチル]−３,５−ジ(テトラヒドロピラニル
オキシ)シクロペンチル}ヘプタ−５−エン酸メチル(４
６) （Ｚ）−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２−[４(Ｒ,
Ｓ)−t−ブチルジメチルシロキシ−５,５−ジフルオロ
オクチル]−３,５−ジヒドロキシシクロペンチル}ヘプ
タ−５−エン酸メチル(２７)(０.６４７g)のジクロロメ
タン溶液(１０ml))を−５℃に冷却し、ジヒドロピラン
(０.９１ml)及び触媒量のp−トルエンスルホン酸を加え
た。反応液を徐々に室温に戻し１６時間保った。常法処
理後に得られた粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、
化合物(４６)を得た。収量：０.８９３g(１００％)

【００５５】８−２) （Ｚ）−７−{(１Ｒ)−(２Ｒ,３
Ｒ,５Ｓ)−２−[５,５−ジフルオロ−４(Ｒ,Ｓ)−ヒド
ロキシオクチル]−３,５−ジ(テトラヒドロピラニルオ
キシ)シクロペンチル}ヘプタ−５−エン酸メチル(４７) 化合物(４６)(０.８９g)のＴＨＦ溶液(１２ml)に１Ｍテ
トラブチルアンモニウムフルオリド(３.７２ml)を加え
１時間攪拌した。常法処理後に得た粗生成物をシリカゲ
ルカラムで精製した。収量：０.６７６g(９５％) ８−３) （Ｚ）−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２
−(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−３,５−
ジ(テトラヒドロピラニルオキシ)シクロペンチル]ヘプ
タ−５−エン酸メチル(４８) ジクロロメタン(９ml)中、２Ｍ塩化オギザリル(０.７６
ml)、ＤＭＳＯ(０.２２ml)及びトリエチルアミン(０.４
３ml)を用いて化合物(４７)(０.６７６g)をスワーン酸
化した。常法処理後に得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムで精製し化合物(４８)を得た。収量：０.５５８g(８２％) ８−４) （Ｚ）−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ,５Ｓ)−２
−(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−３,５−
ジヒドロキシシクロペンチル]ヘプタ−５−エン酸メチ
ル(４９) 化合物(４８)(０.５５８g)を酢酸：水：ＴＨＦ混合溶媒
(４：２：１、４９ml)に溶解し、４５〜５０℃に２.５
時間保った。シリカゲルカラムで精製し化合物(４９)を
得た。収量：０.３６７g(９４％) 化合物（４９）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒ₂'＝プロピル、Ａ'
＝メチル）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０.９５(t,３Ｈ)、１.１〜
３.０(m,２４Ｈ)、３.６６(s,３Ｈ)、３.９５(s,１
Ｈ)、４.１４(s,１Ｈ)、５.２８〜５.５２(m,２Ｈ) ＭＳ m／z ４０４(Ｍ⁺)、３８６(Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ)、３６
８(Ｍ⁺−２Ｈ₂Ｏ)

【００５６】製造例９１５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ−１３,１
４−ジヒドロ−２０−メチル−１６−オキソ−ＰＧＥ₂
メチルエステル(２０)[ＩＵＰＡＣ命名法：（Ｚ）−７
−[(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ)−２−(５,５−ジフルオロ−４
−オキソノニル]−５−オキソ−３−ヒドロキシシクロ
ペンチル]ヘプタ−５−エン酸メチル]の製造化合物
(８)と３,３−ジフルオロ−２−オキソヘプチルホスホ
ン酸ジメチルとを用い１５−デヒドロキシ−１７,１７
−ジフルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１６−オキソ−
ＰＧＥ₂メチルエステルの製造と同様に操作して表題化
合物（２０）を得た。化合物（２０）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒ₂'＝ブチル、Ａ'＝
メチル）¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ ０.９４(t,３Ｈ)、１.１〜
２.９(m,２７Ｈ)、３.６８(s,３Ｈ)、４.２(br.s,１／
２Ｈ)、４.４(q,１／２Ｈ)、５.４(m,２Ｈ)。ＭＳm／z ３８４(Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ)、３５３(Ｍ⁺−Ｈ₂Ｏ−
ＣＨ₃Ｏ)

【００５７】製造例１０１５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ−１３,１
４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ₁イソプロピルエ
ステル(３５)[ＩＵＰＡＣ命名法：７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,
３Ｒ)−２−(５,５−ジフルオロ−４−オキソオクチル)
−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル]ヘプタ
−５−エン酸イソプロピル]の製造製造例３で得た１５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフ
ルオロ−１３,１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ₂
イソプロピルエステル(２０)(０.３０３g)を酢酸エチル
(２０ml)中、５％パラジウム一炭素(触媒量)及び水素ガ
スを用いて接触還元した。濾過後、濾液を濃縮して得た
粗生成物をローバーカラムを用いて精製し、表題化合物
（３５）を得た。収量：０.２２３g(７３％) 化合物（３５）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒ₂'＝プロピル、Ａ'
＝イソプロピル）¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ ０.９８(t,３Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈ
z)、１.２１(d,６Ｈ,５.５Ｈz)、１.２４〜２.８２(m,
２７Ｈ)、４.１〜４.５(m,１Ｈ)、４.９９(Ｈept,１Ｈ,
Ｊ＝７.５Ｈz)

【００５８】製造例１１１５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ−１３,１
４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ₂ベンジルエステ
ル(２０)[ＩＵＰＡＣ命名法：（Ｚ）−７−[(１Ｒ)−
(２Ｒ,３Ｒ)−２−(５,５−ジフルオロ−４−オキソオ
クチル)−３−ヒドロキシ−５−オキソシクロペンチル]
ヘプタ−５−エン酸ベンジル]の製造。粗カルボン酸(１６)をアセトニトリル中臭化ベンジル及
びＤＢＵを用いベンジルエステルとした以外は製造例３
と同様に操作して表題化合物（２０）を得た。化合物（２０）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｆ、Ｒ₂'＝プロピル、Ａ'
＝ベンジル）¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ ０.９６(d.t,３Ｈ,Ｊ＝７.５
Ｈz,Ｊ＝７.５Ｈz)、１.１−２.８(m,２３Ｈ)、４.１８
(m,０.７Ｈ)、４.３６（m,０.３Ｈ）、５.１１（s,２
Ｈ）、５.３８（m,２Ｈ）、７．３５（s,５Ｈ）

【００５９】製造例１２１５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ−１３,１
４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ₁［ＩＵＰＡＣ命
名法：（Ｚ）−７−[(１Ｒ)−(２Ｒ,３Ｒ)−２−(５,５
−ジフルオロ−４−オキソオクチル)−３−ヒドロキシ
−５−オキソシクロペンチル]ヘプタン酸]の製造製造例１１で得たベンジルエステル(２０)(０.５８０g)
をエタノール(２０ml)中５％パラジウム一炭素(触媒量)
及び水素ガスを用いて接触還元した。得られた粗生成物
をＨＰＬＣ(ＯＤＳカラム)で精製し、標題化合物を得
た。収量：０．４２６ｇ(９０％)¹ ＨＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ ０.９８(t,３Ｈ,７.５Ｈz)、
１.１〜２.８２(m,２８Ｈ)、４.０７〜４.４５(m,１Ｈ)

【００６０】式（Ｉ）においてＹが−ＣＯ−ＣＨ₂−の
化合物およびＹが−Ｃ≡Ｃ−の化合物は、次のようにし
て製造することができる。製造例１３１５−デヒドロキシ−１３,１４−ジヒドロ−６,１６−
ジオキソ−ＰＧＦ₁αイソプロピルエステルの製造１５−デヒドロキシ−１３,１４−ジヒドロ−１６,１６
−エチレンジオキシ−−１１−テトラヒドロピラニルオ
キシ−ＰＧＦ₂αイソプロピルエステル（５０）を無水
テトラヒドロフランと塩化メチレンに溶解し、０℃で当
量のＮ−ブロモスクシンイミドを加え５分間撹拌する。
常法により後処理して得た粗生成物をカラムクロマトグ
ラフィーで精製して化合物（５１）（Ｘ₁＝Ｘ₂＝Ｈ、Ｒ
₂−Ｒ₃＝プロピル、Ｐ₄＝テトラヒドロピラニル、Ｐ₇＝
エチレン、Ｒ'₁＝イソプロピル）を得る。これをトルエ
ンに溶解し、ＤＢＵを加え４０℃で一夜撹拌する。氷冷
後、１Ｎ塩酸を加えて酸性にし、１０分間撹拌後酢酸エ
チルで抽出する。常法により後処理して得た粗生成物を
カラムクロマトグラフィーで精製して化合物（５２）
（記号の意味は前と同じ）を得る。これを常法により脱
保護して標題化合物を得る。

【００６１】製造例１４１５−デヒドロキシ−５,６−デヒドロ−１３,１４−ジ
ヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ₂メチルエステルの製造４,４−エチレンジオキシ−１−ヨウ化オクタンのエー
テル溶液に−７８℃でｔ−ブチルリチウムを３０分間で
滴下し、３時間撹拌する。これに、−７８℃に冷却した
よう化第１銅およびトリブチルホスフィンのエーテル溶
液を一度に加え、２０分間撹拌して錯体（ａ）とする。
さらに、４Ｒ−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−２−
シクロペンテン−１−オン（５３）のテトラヒドロフラ
ン溶液を９５分間で滴下し、１５分間撹拌後−３０℃の
冷却浴に移す。８−メトキシカルボニル−１−ヨウ化−
２−ヘキシン（ｂ）のＨＭＰＡ溶液を加え、４.５時間
撹拌する。さらに室温で１２時間撹拌後飽和塩化アンモ
ニウム水溶液に注ぎ有機層を分取する。常法により後処
理して得た粗生成物をクロマトグラフィーで精製し、化
合物（５４）（Ｑ₁＝Ｑ₂＝Ｈ、Ｒ₂'＝プロピル、Ｐ₆＝
第３級ブチルジメチルシリル、Ｐ₇＝エチレン、Ａ'＝イ
ソプロピル）を得る。これを常法により脱保護して標題
化合物を得る。

【００６２】製剤例１(注射用溶液) (重量部) １５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ− １３,１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ₂ ０．２非イオン性界面活性剤２注射用滅菌水９８上記成分を混合してから注射可能な溶液を得た。

【００６３】製剤例２(経口投与用粉末) (重量部) １５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ− １３,１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ₁ ５軽量無水けい酸５アビセル２０ラクトース７０上記成分を混合して、経口投与用粉末を得た。

【００６４】製剤例３(ゼラチン軟カプセル) (重量部) １５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ− １３,１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＥ₁ メチルエステル１パナセート(Panasate) ８９９上記成分を混合して、ゼラチン軟カプセルに充填した。

【００６５】製剤例４(注射用溶液) (重量部) １５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ− １３,１４−ジヒドロ−１６−オキソ−ＰＧＦ₂α メチルエステル０.２非イオン性界面活性剤２注射用滅菌水９８上記成分を混合してから凍結乾燥して注射可能な溶液を
得た。

【００６６】製剤例５(点眼液) １５−デヒドロキシ−１７,１７−ジフルオロ− １３,１４−ジヒドロ−１６−オキソ−２０− メチル−ＰＧＥ２メチルエステル１０ｍｇ生理食塩水１０ｍｌ上記成分を別個のバイヤルに充填し、用時溶解用点眼液
とする。上記製剤例において、活性成分は、この発明で
使用する範囲の任意の他の化合物に置き換え得る。

【００６７】試験例１モルモットを後頭部殴打後、大腿動脈より放血致死さ
せ、気管を摘出した。気管は平滑筋と反対側で縦に切開
し、さらに軟骨に沿って幅１〜１.５ｃｍの切片に切り
分け、鎖状に７〜８個の切片を絹糸でつなぎ、９５％Ｏ
₂＋５％ＣＯ₂混合ガスを通気した３７℃のタイロード液
１５ｍｌ中に１.０ｇ前後の張力で懸垂した。懸垂した
気管標本が安定するまで６０〜９０分間休止させた後、
ヒスタミン５.４×１０^-4Ｍを投与し、収縮高が一定に
達した後被検物質を６分ごとに累積投与した。気管の収
縮力変化は等張性トランスデューサー(１Ｔ−１、ラボ
ックス、福研舎)を介してレコーダー(Ｔ−６２６ＤＳ、
日本電子科学)上に記録した。被検物質のヒスタミンに
よる収縮に対する抑制率を求め、抑制率が２０％または
５０％である被検物質の濃度をＩＣ₂₀値またはＩＣ₅₀値
として表わす。結果を第１表に示す。

【００６８】

【表１】

【００６９】１：１３,１４−ジヒドロ−１５−デヒド
ロキシ−１６−オキソ−１７,１７−ジフルオロ−ＰＧ
Ｅ₂メチルエステル２：１３,１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６
−オキソ−１７,１７−ジフルオロ−ＰＧＥ₂ ３：１３,１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６
−オキソ−１７,１７−ジフルオロ−ＰＧＥ₂イソプロピ
ルエステル４：１３,１４−ジヒドロ−１１,１５−ジデヒドロキシ
−１１−メチル−１６−オキソ−１７,１７−ジフルオ
ロ−ＰＧＥ₂メチルエステル５：１３,１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６
−オキソ−１７,１７−ジフルオロ−２０−メチル−Ｐ
ＧＥ₂メチルエステル６：１３,１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６
−オキソ−１７,１７−ジフルオロ−ＰＧＥ₁メチルエス
テル７：１３,１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキシ−１６
−オキソ−１７,１７−ジフルオロ−ＰＧＦ₂αメチルエ
ステル

【００７０】試験例２モルモットをウレタン(片山化学)１.０〜１.２ｇ／ｋｇ
の腹腔内投与で麻酔し、総頚静脈及び気管にカニューレ
を挿入固定後、臭化パンクロニウム０.３ｍｇ／ｋｇの
静脈内投与により自発呼吸を停止し、気管カニューレに
小動物用人工呼吸器(ＳＮ−４８０−７、シナノ製作所)
及びブロンコスパズム・トランスデューサー（７０２
０、ウゴ・バシール）を連結して人工呼吸を行なった。
１回送気量６〜９ｍｌ、送気回数６０回／分、肺への負
荷圧１０ｃｍＨ₂Ｏとし、オーバーフローする量をトラ
ンデューサーを介してレコーダー(０５６−１００１、
日立製作所)上に記録した。ヒスタミン３μｇ／ｋｇを
約３０分間隔で数回静脈内投与し、ヒスタミンによる気
道抵抗増大作用が認められた後、被検物質の静脈内投与
１分後にヒスタミン３μｇ／ｋｇを静脈内投与して気道
狭窄を惹起させた。被検物質の作用はヒスタミン３μｇ
／ｋｇのみを投与した時の投与前後の気道抵抗の差を１
００％とした時の抑制率で表した。結果を第２表に示
す。

【００７１】

【表２】被検物質：試験例１に記載。

【００７２】試験例３モルモットを後頭部殴打後、大腿動脈より放血致死さ
せ、気管を摘出した。気管は平滑筋と反対側で縦に切開
し、さらに軟骨に沿って幅１〜１.５ｃｍの切片に切り
分け、鎖状に７〜８個の切片を絹糸でつなぎ、９５％Ｏ
₂＋５％ＣＯ₂混合ガスを通気した３７℃のタイロード液
１５ｍｌ中に１.０ｇ前後の張力で懸垂した。懸垂した
気管標本が安定するまで６０〜９０分間休止させた後、
ロイコトリエンＤ₄１×１０^-8Ｍを投与し、収縮高が一
定に達した後被検物質を６分ごとに累積投与した。気管
の収縮力変化は等張性トランスデューサー(１Ｔ−１、
ラボックス、福研舎)を介してレコーダー(Ｔ−６２６Ｄ
Ｓ、日本電子科学)上に記載した。被検物質の、ロイコ
トリエンＤ₄による収縮に対する抑制率を求め、抑制率
が２０％または５０％である被検物質の濃度をＩＣ₂₀値
またはＩＣ₅₀値として表わす。結果を第３表に示す。

【００７３】

【表３】被検物質：試験例１に記載

【００７４】試験例４モルモットをウレタン(片山化学)１.２ｇ／ｋｇの腹腔
内投与で麻酔し、総頚静脈及び気管にカニューレを挿入
固定後、臭化パンクロニウム０.３ｍｇ／ｋｇの静脈内
投与により自発呼吸を停止し、気管カニューレに小動物
用人工呼吸器(ＳＮ−４８０−７、シナノ製作所)及びブ
ロンコスパズム・トランスデューサー（７０２０、ウゴ
・バシール）を連結して人工呼吸を行なった。１回送気
量７〜１０ｍｌ、送気回数６０回／分、肺への負荷圧１
０ｃｍＨ₂Ｏとし、オーバーフローする量をトランデュ
ーサーを介してレコーダー(０５６−１００１、日立製
作所)上に記録した。基線が一定したのち、血小板活性
化因子５０ｎｇ／ｋｇを静脈内投与して気道抵抗を惹起
させた。気道抵抗の上昇率は、測定終了後に気管を閉塞
した時の値を気道の最大収縮（１００％）として求め
た。被験物質は血小板活性化因子投与の１分前に静脈内
投与した。被験物質の作用は血小板活性化因子５０ｎｇ
／ｋｇのみを投与した時の投与前後の気道抵抗の差を１
００％とした時の抑制率で表した。結果を第４表に示
す。

【００７５】

【表４】第４表用量μg/kg 例類ｎ気道抵抗上昇率％（平均）抑制率％対照 − ２７４．５ − 被験物質６１０２１１．５８４．６被験物質：試験例１に記載

【００７６】試験例５モルモットをウレタン(片山化学)１.０〜１.２ｇ／ｋｇ
の腹腔内投与で麻酔し、総頚静脈及び気管にカニューレ
を挿入固定後、臭化パンクロニウム０.３ｍｇ／ｋｇの
静脈内投与により自発呼吸を停止し、気管カニューレに
小動物用人工呼吸器(ＳＮ−４８０−７、シナノ製作所)
及びブロンコスパズム・トランスデューサー（７０２
０、ウゴ・バシール）を連結して人工呼吸を行なった。
１回送気量６〜９ｍｌ、送気回数６０回／分、肺への負
荷圧１０ｃｍＨ₂Ｏとし、オーバーフローする量をトラ
ンデューサーを介してレコーダー(０５６−１００１、
日立製作所)上に記録した。ヒスタミン３μｇ／ｋｇを
約３０分間隔で数回静脈内投与し、ヒスタミンによる気
道狭窄の反応が最大になった後、被験物質を生理食塩水
に溶解し、１０μｇ／ｍｌを２分間、超音波ネブライザ
ー（ＮＥ−Ｕ１０Ｂ、立石電気）にて霧化し、人工吸入
させた。霧化量は２分間で５２．４μｌであった。被験
物質の吸入終了の１分後にヒスタミン３μｇ／ｋｇを静
脈内投与して気道狭窄を惹起させた。気道抵抗の上昇率
は、測定終了後に気管を閉塞した時の値を気道の最大収
縮（１００％）として求めた。被験物質の作用は、ヒス
タミン３μｇ／ｋｇの差を１００％とした時の抑制率で
表した。結果を第５表に示す。

【００７７】

【表５】第５表濃度μg/ml 例類ｎ気道抵抗上昇率％（平均）抑制率％対照 − ２６２．５ − 被験物質６１０２１１．０８４．０被験物質：試験例１に記載

【００７８】試験例６被験動物としてウイスター（Wistar）系雌性ラット（体
重約９０ｇ）を用いた。被験物質を投与後３分後に、エ
ーテル麻酔下で０．５％エバンスブルー生理食塩水０．
５ｍｌを尾静脈から注射し、その直後に０．１％塩酸ヒ
スタミン生理食塩水溶液０．０５ｍｌを上眼瞼結膜下に
注射した。３０分後に頚椎脱臼屠殺後、頭皮を眼瞼に向
って剥離し、眼瞼縁に沿って皮膚と結膜の炎症部位を切
り離し、その重量を測定した。切り出した結膜を細く切
って、４ｍｌのホルムアミドで４０℃一夜振盪抽出し、
溶出した色素量を分光光度計６２５ｎｍで測定し、結膜
中の色素漏出量を求めた。被験物質は、生理食塩水に溶
解し、点眼投与（５μｌ／眼）した。対照は、生理食塩
水のみとした。結果を第６表に示す。

【００７９】

【表６】第６表投与量眼類結膜重量（mg）色素漏出量（μｇ／眼） (ｎ) （平均±S.D.）（μｇ／部位）対照０１６４１.５±２.０８.２６±０.５２被験物質１３１６３６.３±２.１７.１３±０.６５被験物質６３１６３２.７±１.８** ５.９５±０.５３＊被験物質８３１４３８.５±２.０７.６９±０.７１被験物質９３１４３８.９±１.８７.４９±０.６７ＤＵＮＮＥＴ法＊Ｐ＜０．０５、**Ｐ＜０．０１被験物質１：試験例１に記載被験物質６：試験例１に記載被験物質８：１３,１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキ
シ−１６−オキソ−１７,１７−ジフルオロ−ＰＧＤ₂メ
チルエステル被験物質９：１３,１４−ジヒドロ−１５−デヒドロキ
シ−１６−オキソ−１７,１７−ジフルオロ−ＰＧＡ₂メ
チルエステル

【００８０】試験例７ Crj.Wistar系雄性ラット（７週齢）の背部皮下へ、抗Ｅ
Ａ（egg albumin）ラット血清希釈液５０μｌを注射し
て受動感作した。４８時間後に抗原である１％ＥＡ（eg
g albumin）生理食塩水と１％エバンスブルー生理食塩
水の等量混合液１ｍｌを尾静脈内へ注射して、ＰＣＡ反
応を惹起した。３０分後に動物を麻酔死させ、背部皮膚
を剥離して、反応部位の色素露出部の長径と短径を測定
し、その平均値を直径として面積を算出した。その後、
色素露出部の皮膚をパンチで打ち抜き、以下の方法によ
り色素露出量を測定した。パンチで打ち抜いた皮膚を１
Ｎ水酸化カリウム水溶液１ｍｌに浸漬し、３７℃で１夜
放置した後、０．６ＮＨ₃ＰＯ₄：アセトン（５：１３）
混合液を９ｍｌ加えて遠心し、上澄を分取し、６２０ｎ
ｍの吸収を吸光光度計を用いて測定した。色素露出量は
別に測定した検量線から読み取った。被験物質は、生理
食塩水（５ｍｌ／ｋｇ）に溶解し、静脈内投与した。な
お、生理食塩水（５ｍｌ／ｋｇ）のみを静脈内投与し
た。結果を第７表に示す。

【００８１】

【表７】第７表被験物質投与量例数色素露出面積色素露出量 (μｇ／ｋｇ) (ｎ) (ｍｍ²) (μｇ／部位) （対照） − ２０５６.９±１９.４１０４.９±４５.９６１０１６３３.７± ７.５３８.０±１５.９被験物質６：試験例１に同じ

【００８２】以上の結果から本発明化合物は、アレルギ
ー疾患並びに炎症疾患の惹起物質であるヒスタミン、ロ
イコトリエンおよび血小板活性化因子のいずれに対して
も極めて強い拮抗作用を有することが理解されるので、
アレルギー性疾患処置剤、炎症疾患処置剤および気管支
拡張剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−プ
ロスタグランジン化合物を有効成分とする、アレルギー
疾患および炎症疾患処置剤。
【請求項２】１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−プ
ロスタグランジン化合物を有効成分とする、抗ヒスタミ
ン剤。
【請求項３】１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−プ
ロスタグランジン化合物を有効成分とする、ロイコトリ
エン拮抗剤。
【請求項４】１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−プ
ロスタグランジン化合物を有効成分とする、血小板活性
化因子拮抗剤。
【請求項５】１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−プ
ロスタグランジン化合物を有効成分とする、気管支拡張
剤。
【請求項６】１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−プ
ロスタグランジン化合物が、１７−モノまたはジハロ−
１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−プロスタグランジ
ン化合物である、請求項１−５の何れか１項記載の剤。
【請求項７】１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−プ
ロスタグランジン化合物が、１３,１４−ジヒドロ−１
７−モノまたはジハロ−１５−デヒドロキシ−１６−オ
キソ−プロスタグランジン化合物である、請求項１−５
の何れか１項記載の剤。
【請求項８】１５−デヒドロキシ−１６−オキソ−プ
ロスタグランジン化合物が、１３,１４−ジヒドロ−１
７−モノまたはジフルオロ−１５−デヒドロキシ−１６
−オキソ−プロスタグランジン化合物である、請求項１
−５の何れか１項記載の剤。