NO308993B1 - Middel for behandling av lever- og gallesykdommer samt forbindelser som kan anvendes i midlet - Google Patents

Description

Oppfinnelsens bakgrunn

Foreliggende oppfinnelse vedrører prostaglandin E-derivater som tidligere ikke er blitt konkret publisert. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et middel for behandling av lever- og gallesykdommer som er fri for eller har svært liten bivirkning, slik som diaré.

Prostaglandiner (henvist til som PG-er heretter) er medlemmer av klasse organiske karboksylsyrer som finnes i vev eller organer hos mennesker og de fleste andre pattedyr og som oppviser et svært bredt område av fysiologisk aktivitet. PG-er som finnes i naturen, har generelt et prostansyreskjelett.

På den annen side har noen av analogene et modifisert skjelett. Primær-PG-ene er klassifisert som PGA-er, PGB-er, PGC-er, PGD-er, PGE-er, PGF-er, PGG-er, PGH-er, PGI-er og PGJ-er, etter strukturen til fem-ringresten, og navngis heretter ved å tilføye indeksen 1, 2 eller 3 i høyre nedre stilling til de ovenfor nevnte A, B eller J i overensstemmelse med tilstedeværelsen eller ikke-tilstedeværelsen av en umettet binding mellom stillingene 13 og 14, stillingene 5 og 6 eller stillingene 17 og 18:

indeks 1: 13,14-umettet-15-OH

indeks 2: 5,6- og 13,14-diumettet-15-0H

indeks 3: 5,6-, 13,14- og 17,18-triumettet-15-OH.

PGF-ene klassifiseres alt etter konfigurasjonen til hydroksylgruppen i 9-stillingen, som a-type (hydroksylgruppen har en a-konfigurasjon) og 6-type (hydroksylgruppen har en 8-konfigurasjon).

Det var kjent at de primære PGE^ PGE2 og PGE3 har en vasodilatasjons-, hypotensjons-, anemia achylia-, intestinal hyeranakinezia-, metratrofi-, diurese-, bronkodilatasjons- og anti-magesår-aktivitet, og også at de primære PGFla, PGF2a og PGF3a har en hypertensjons-, vasokonstriksjons-, intestinal hyeranakinezia-, metratrofi-, corpus luteum involusjons- og bronkokonstriksjons-aktivitet.

I US-patentskrift nr. 4 374 856 er det beskrevet at 15-metyl-PGE2 og 16,16-dimetyl-PGE2 har en hepatocytt-beskyttende aktivitet; i japansk patent KOKAI Sho 58-164512 er det beskrevet at lS-sykloalkyl-6-okso-PGEi, 15-sykloalkyl-PGIi og -I2, 15-sykloalkyl-6,90-nitrilo-PGl! og 15-sykloalkyl-6,9a-tio-PGIi og -I2 har en beskyttende aktivitet for en celle, inkludert hepatocytt; i japansk patent KOKAI Sho 58-203911 er det beskrevet at 6-okso-PGEj^-er og PGIj-er som har metylgrupper i én eller to stillinger av 15, 16, 17 og 20 eller spesifikk 15-syklopentyl-PGIi-er, har en cellebeskyttende aktivitet, inkludert hepatocytt; i japansk patent KOKAI Sho 62-129218 er det beskrevet at 4- eller 7-tia-PGE^er kan anvendes som et middel for behandling av hepatopati. Disse tilsvarer imidlertid ikke 15-keto-PG-er eller derivatene derav.

I EP-A1-0310305 (japansk patent KOKAI Hei 2-109) er det beskrevet at 15-keto-16-halo-PG-er har en "enteropooling"-aktivitet og kan anvendes som kataritika.

I EP-A1-0424156 (japansk patent KOKAI Hei 3-204816, som heretter er henvist til som publikasjon A) er det beskrevet at 15-keto-PG-er er effektive når det gjelder behandlingen av lever- og gallesykdommer og 15-keto-PG-ene omfatter PG-er som er substituert med fluoratomer i 16-stillingen og som har bestemte forgreninger på to-kjeden i en generell formel. Men den omfatter ingen konkret beskrivelse (eksempel) av disse forbindelsene og antyder ikke forskjellen fra andre når det gjelder farmakologiske egenskaper.

I EP-A1-0284180 (japansk patent KOKAI Sho 64-52753, som heretter er henvist til som publikasjon B) og japansk patent KOKAI Hei 2-32055 (heretter henvist til som publikasjon C) er det beskrevet at (13,14-dihydro)-15-keto-16,16-difluor-PGE har en anti-magesåraktivitet og forbindelsen omfatter forbindelsene som har bestemte forgreninger på æ-kjeden. Forbindelsen er imidlertid ikke konkret beskrevet i eksemplene, og forskjellene fra de øvrige forbindelsene når det gjelder farmakologisk aktivitet, er ikke beskrevet.

Oppsummering av oppfinnelsen

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye forbindelser av 15-keto-16,16-difluor-PGE-er med en lavere alkyl-substituent i æ-kjeden som kan være forlenget, og et middel for behandling av lever- og gallesykdommer som inneholder slike.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en forbindelse som har formel (I):

hvor

A er —COOH, farmasøytisk akseptable salter derav eller

estere som kan hydrolyseres ved hjelp av en esterase; B er -CH2-CH2- eller -CH=CH-;

X er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, forutsatt at X er et hydrogenatom når fem-ringresten har

en dobbeltbinding;

Rx er en toverdig mettet eller umettet C6-alifatisk

hydrokarbongruppe;

R2, R3, R4 og R5 er uavhengig av hverandre et hydrogenatom,

en metylgruppe eller en etylgruppe, forutsatt at minst én av dem er en metylgruppe eller en etylgruppe;

Q er en enkeltbinding eller en mettet C^-Cg-alifatisk

hydrokarbongruppe som kan ha en forgrening; og

m er 0 eller 1,

og et middel for behandling av lever- og gallesykdommer bestående hovedsakelig av forbindelsen.

Selv om forbindelsene representert ved den ovenfor nevnte formel (I), begrepsmessig er inkludert blant forbindelsene beskrevet i publikasjonen A, publikasjonen B og publikasjonen C som tidligere nevnt, har disse ikke blitt konkret beskrevet i noe litteratursted som er blitt publisert. Forbindelsene med formel (I) er utmerkede når det gjelder opp-visning og varighet av medisinsk effekt for lever- og gallesykdommer uten eller med små bivirkninger sammenlignet med forbindelser som er konkret beskrevet i publikasjonene A, B og

C.

Uttrykket "lever- og gallesykdommer" omfatter ved foreliggende oppfinnelse alle tilstander som har etiologi basert på eller ledsaget av hepatocyttsykdom og tilstander som har etiologi basert på eller ledsaget av sykdom i galle-kanalen, f.eks. hepatopati, fulminant hepatitt, fettlever (spesielt alkoholfettlever), hepatisk koma, forskjellig akutt eller kronisk hepatitt (alkoholhepatitt, toksisk hepatitt, A-type virushepatitt, B-type virushepatitt, ikke A/ikke B-virushepatitt, serumhepatitt, aktiv, kronisk hepatitt etc), hepa-tolentikular degenerasjon, hepatisk hypertrofi, portal hyper-tensjon, obstruktiv gulsott, hepatisk abscess, cirrhose (spesielt alkoholcirrhose, gallecirrhose), parasittisk hepato-fyma, hepatisk tuberkulose, galleblærebetennelse, gallestein, cholangitt, gallekolikk, fetthypersensitivitet og lignende.

Uttrykket "behandling" henviser i foreliggende beskrivelse til enhver måte å kontrollere en sykdom på hos et pattedyr, inkludert forhindring av sykdommen, helbredelse av sykdommen, lindring av sykdommen og stans eller lettelse i utviklingen av sykdommen.

I foreliggende beskrivelse brukes nummereringen av prostansyren angitt i formel (A), for nomenklaturen til PGE-derivater. Formel (A) utgjør grunnskjelettet i PG-er med karbonatomantall 20, og i foreliggende beskrivelse er karbon-at omet i karboksylsyren nummerert som 1; og 2-7 er nummerert på de øvrige karbonatomene i a-kjeden foran fem-ringen; 8-12 er nummerert på karbonatomene i fem-ringen; og 13 og høyere er nummerert på w-kjeden. I forbindelsene hvor karbonatomantallet overskrider 20 på co-kjeden, utpekes gruppen som inneholder overskuddet av karbonatomer, som en substituent i 20-stillingen, og forbindelsene med redusert antall karbonatomer på co-kjeden, utpekes som reduksjoner i karbonatomantallet.

Konfigurasjonen betegnes i overensstemmelse med grunnskjelettet som tidligere nevnt, med mindre annet er angitt.

Formelen ovenfor utgjør den mest typiske konfigurasjon, én bestemt, og forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har denne konfigurasjonen med mindre annet er angitt.

Som tidligere nevnt er nomenklaturen til PGE-derivater laget i overensstemmelse med prostansyreskjelettet, men den kan utformes i henhold til IUPAC. De konkrete eksemplene i henhold til IUPAC, er vist i synteseeksempler.

PG-derivater ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være mettet, umettet i 13-14-stillingen (PGi-type) eller umettet i 13-14-stillingen og 5-6-stillingen (PG2-type). Disse derivatene kan omfatte 13,14-dihydroforbindelser.

Uttrykket "umettet" anvendt i definisjonen av Rx i formelen ovenfor, betyr at hoved- eller sidekjeden inneholder minst én av dobbeltbindinger og/eller trippelbindinger uavhengig av hverandre, separat eller kontinuerlig. Ifølge en vanlig nomenklatur er, når stillingen til en umettet binding er mellom to tilgrensende karbonatomer, angitt ved det laveste tallet til karbonatomene som utgjør dobbeltbindingen, og når stillingen til en diskontinuerlig umettet binding er mellom to atskilte karbonatomer, er dette vist ved angivelse av stillingene til begge karbonatomene. En foretrukket umettet binding er en dobbeltbinding i 2-stillingen og en dobbeltbinding eller en trippelbinding i 5-stillingen.

Uttrykket "C6-alifatiske hydrokarboner" betyr et hydrokarbon som har et karbonatomantall på 6 i en lineær hydrokarbonkjede (karbonatomnummeret uttrykkes på samme måte nedenunder) som kan ha én eller flere forgreninger (karbonatomantallet i forgreningen er fortrinnsvis 1-3).

Konkrete eksempler på Rx er som følger:

og lignende.

Som et egnet "farmasøytisk akseptabelt salt" er det inkludert et konvensjonelt ikke-toksisk salt. Eksemplene på slike salter kan være salter av uorganisk base, slik som alkalimetallsalter (natriumsalter, kaliumsalter etc.), jord-alkalimetallsalter (kalsiumsalter, magnesiumsalter etc), ammoniumsalter; salter av organisk base, slik som aminer (f.eks. metylaminsalter, dimetylaminsalter, sykloheksylamin-salter, benzylaminsalter, piperidinsalter, etylendiaminsalter, etanolaminsalter, dietanolaminsalter, trietanolaminsalter, tris(hydroksymetylamino)etansalter, monometyl-monoetanolamin-salter, lysinsalter, prokainsalter, kaffeinsalter etc); basiske aminosyresalter (f.eks. argininsalter, lysinsalter etc), tetraalkylammoniumsalter og lignende. Disse saltene kan fremstilles fra tilsvarende syrer og baser i henhold til en vanlig måte eller en saltutbyttingsmåte.

"Estere som er hydrolyserbare ved hjelp av esteraser" er estere som kan hydrolyseres til de tilsvarende karboksylsyrer og alkoholer ved hjelp av virkningen av esterase, animalsk esterhydrolase, som administreres til pattedyr, inkludert et menneske, hvorved det produseres tilsvarende karboksylsyrer.

Eksempler på disse esterne er alifatiske estere, inkludert lavere alkylestere, slik som metylestere, etyl-estere, propylestere, isopropylestere, butylestere, isobutyl-estere, t-butylestere, pentylestere, 1-syklopropyletylestere og lignende; lavere alkenylestere, slik som vinylestere, allylestere og lignende; lavere alkynylestere, slik som etynylestere, propynylestere; hydroksy(lavere)-alkylestere, slik som hydroksyetylestere; lavere alkoksy(lavere)-alkylestere, slik som metoksymetylestere, 1-metoksyetylestere og lignende; og aryl(lavere)alkylestere, inkludert arylestere som kan være substituerte, slik som fenylestere, tosylestere, t-butylfenylestere, salisylestere, 3,4-dimetoksyfenylestere, benzamidfenylestere og lignende; aryl(lavere)alkylestere, slik som benzylestere, tritylestere, benzhydrylestere og lignende.

Konfigurasjonen til ringen, o- og/eller co-kjeden i fig. (I), kan være den samme som konfigurasjonen til primære PG-er eller kan være forskjellige. Foreliggende oppfinnelse kan imidlertid omfatte blanding av forbindelser med en primærkonfigurasjon og forbindelser med en ikke-primærkonfigurasjon.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan forårsake keto-hemiacetalbalanse pga. dannelsen av hemiacetal mellom hydroksylgruppen i 11-stillingen og ketogruppen i 15-stillingen når bindingen mellom 13- og 14-stillingene er mettet. Når slike tautomerer foreligger, varierer forholdet mellom hver tautomer i henhold til strukturen til den andre delen og typen av substituenter, selv om det er tilfelle at én av tautomerene foreligger i merkbart større mengde enn den andre, omfatter forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse begge tautomerene. I foreliggende beskrivelse er forbindelsene ofte representert ved hjelp av formelen eller nomenklaturen til ketotype uansett tilstedeværelse av slike tautomerer, men det er bare av bekvemmelighetshensyn og er ikke ment å utelukke hemiacetalforbindelser.

Som forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan det for det samme formål anvendes en individuell tautomer, en blanding derav, en optisk isomer, en blanding derav, en race-misk forbindelse, andre stereoisomerer og lignende.

De ovenfor nevnte PGE-derivater har aktivitet for forhindring eller behandling av sykdom i lever- eller galle-celler, så de kan anvendes til behandlingen av lever- og gallesykdommer. Slik aktivitet kan bestemmes ved å bruke en standard fremgangsmåte, slik som galaktosaminsykdomsmodell.

Midlene ifølge foreliggende oppfinnelse skal brukes som en medisin for dyr eller et menneske og kan administreres systemisk eller topisk eller oralt, ved intravenøs injeksjon, inkludert drypp, subkutan injeksjon, intrarektal administrering og lignende. Dosen avhenger av sorten av dyr eller et menneske som den skal administreres til, alder, vekt, til-stand, ønsket medisinsk effekt, administreringsmåte, behand-lingsvarighet osv, men tilstrekkelig effekt kan oppnås ved hjelp av 1-1 000 ug/kg (p.o.) dose når forbindelsene administreres 2 eller 4 ganger daglig eller kontinuerlig.

Et fast preparat for oral administrering ved foreliggende oppfinnelse omfatter en tablett, en sugetablett, en

undertungetablett, en kapsel, en pille, et pulver, et granulat og lignende. I et slikt fast preparat blandes ett eller flere aktive stoffer med minst ett inaktivt fortynningsmiddel, slik som laktose, mannitol, glukose, hydroksypropylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, polyvinylpyrrolidon, magnesium-metakiselsyrealuminat og lignende. I henhold til en

vanlig måte kan midlet ifølge foreliggende oppfinnelse inneholde andre additiver enn de ovenfor nevnte inerte for-tynningsmidler, f.eks. et slikt smøremiddel som magnesium-s tear at, et kalsiumcelluloseglukonat som desintegrasjons-middel, et slikt stabiliseringsmiddel som et foretret syklodekstrin, f.eks. a,fi- eller y-syklodekstrin, dimetyl-a-, dimetyl-8-, trimetyl-6- eller hydroksypropyl-8-syklodekstrin og lignende; et forgrenet syklodekstrin, f.eks. glykosyl-eller maltosyl-syklodekstrin og lignende, formylert syklodekstrin, et svovelholdig syklodekstrin, misoprostol, et fosfolipid og lignende. Når det ovenfor nevnte syklodekstrin anvendes, danner forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ofte klatrater med syklodekstrinet slik at stabiliteten økes. Når fosfolipider anvendes, danner forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse noen ganger liposomer slik at stabiliteten økes. Tabletter eller piller kan belegges med en film som er oppløselig i magen eller i tarmene, f.eks. hvitt sukker, gelatin, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetyl-celluloseftalat og lignende eller belagt med to eller flere lag. Forbindelsene kan videre innkapsles med et materiale som skal desintegreres, slik som gelatin. Når det trengs en hurtig effekt, tilveiebringes forbindelsene som en undertungetablett. Glyserol, laktose og lignende kan anvendes som et substrat.

Som et flytende preparat for oral administrering kan en emulsjon, en væske, en suspensjon, en sirup, en eliksir og lignende anføres som eksempel. Den kan være inneholdt et generelt inert fortynningsmiddel, f.eks. renset vann, etanol og lignende. Dette preparatet kan inneholde et fuktemiddel, et slikt adjuvans som et oppslemmingsmiddel, et søtningsmiddel, et smaksmiddel, et aromamiddel, et preserveringsmiddel og lignende.

Annen form av preparatet for oral administrering kan omfatte en spray som inneholder ett eller flere aktive be-standdeler og som er formulert ved hjelp av en vanlig måte.

Et preparat for injeksjon omfatter en oppløsning i sterilisert vann eller et organisk oppløsningsmiddel, en suspensjon og en emulsjon. Som et medium for en vandig oppløsning eller en suspensjon, kan det eksempelvis nevnes destillert vann for injeksjon, en fysiologisk saltoppløsning og en Ringer's oppløsning.

Som det organiske oppløsningsmiddel eller et medium for suspensjon, kan det f.eks. nevnes propylenglykol, poly-etylenglykol, en vegetabilsk olje, slik som olivenolje, en alkohol, slik som etanol, et polysolvat og lignende. Et slikt preparat kan i tillegg inneholde et slikt adjuvans som preser-veringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og oppslemmings-midler. Disse materialene steriliseres ved filtrering gjennom et filter som holder tilbake bakterier, et baktericid, gass-sterilisering, radioaktiv sterilisering og lignende. Disse forbindelsene kan på forhånd være fremstilt som sterilisert fast preparat som kan oppløses i sterilisert vann, eller et sterilisert oppløsningsmiddel for injeksjon like før bruk.

En annen type av preparatet er et suppositorium eller et pessar. Suppositoriet eller pessaret kan fremstilles ved å blande en aktiv forbindelse med et stoff som mykner ved kroppstemperatur, f.eks. kakaosmør, og absorberbarheten kan forbedres ved hjelp av et ikke-ionisk overflateaktivt middel med en egnet mykningstemperatur.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved en fremgangsmåte for behandling av lever- og gallesykdommer ved administrering av midlet ifølge foreliggende oppfinnelse til en pasient.

Foreliggende oppfinnelse illustreres konkret ifølge eksemplene (synteseeksempler og testeksempel). I eksemplene anvendes de følgende forkortelser for de tilsvarende forbindelser:

THF: tetrahydrofuran

DMSO: dimetylsulfoksid

DBU: 1,8-azabisyklo[5.4.0]undeka-7-en

Forsøk:

Eksempel 1:

1: Fremstilling av Z- 7-\( IR. 2R. 3R)- 2-( 4. 4- difluor- 7- metyl- 3- oksooktvl) - 3- hydroksy- 5- oksosyklopentyl" lhept-5- ensvre-( 13. 14- dihvdro- 15- keto- 16. 16- difluor- 19-metvl- PGE?) ( 12) 1- 1: ( IS, 5R, 6R. 7R)- 6-( E- 4, 4- difluor- 7- metvl- 3- oksookt- l-enyl)- 7-( tetrahydropyranyloksy)- 2- oksabisyklo T3. 3. 01-oktan- 3- on ( 4)

En oppløsning av Corey-lakton (IS,5R,6R,7R)-6-(hydroksymetyl) -7-(tetrahydropyranyloksy)-2-oksabisyklo-[3.3.0]oktan-3-on (1) (6,800 g) i diklormetan (40 ml) ble oksidert ved hjelp av Swern-oksidasjon under anvendelse av en oppløsning av oksalylklorid (2 M diklormetanoppløsning, 30 ml) i diklormetan (100 ml), DMS0 (8,45 ml) og trietylamin (16,9 ml). Etter den vanlige opparbeidelse ble det erholdt Corey-aldehyd, (IS,5R,6R,7R)-6-formyl-7-(tetrahydropyranyl-oksy ) -2-oksabisyklo[3 . 3 . 0] oktan-3-on (2).

Til suspensjonen av natriumhydrid (60 %, 1,273 g) i THF (50 ml) ble det tilsatt en oppløsning av dimetyl-(3,3-

difluor-6-metyl-2-oksoheptyl)fosfonat (3) (8,664 g) i THF

(10 ml). Etter omrøring ilt ble sinkklorid (4,337 g) tilsatt og den resulterende blanding ble omrørt i ytterligere 1 t. En oppløsning av Corey-aldehyd (2) i THF (20 ml) ble tilsatt, etterfulgt av omrøring i 15 t ved romtemperatur. Råmaterialet erholdt etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (3:1), hvorved man fikk forbindelsen (4).

Utbytte: 6,144 g (57,8 %).

1- 2: ( IS, 5R. 6R, 7R)- 6-( 4. 4- difluor- 7- metvl- 3- oksooktvl) - 7-( tetrahydropyranyloksy)- 2- oksabisyklo[ 3 . 3. 01oktan- 3-on ( 5)

En oppløsning av forbindelsen (4) (6,144 g) i THF (40 ml) ble tilsatt dimetylfenylsilan (3,17 ml) og Wilkinson's katalysator (0,142 g), etterfulgt av omrøring i 2 t ved 50°C. Råmaterialet som ble oppnådd etter en vanlig opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (2:1-3:2), hvorved man fikk forbindelsen (5).

Utbytte: 3,386 g (54,8 %).

1- 3: ( IS. 5R. 6R, 7R)- 6- f4, 4- difluor- 3( RS)- hvdroksv- 7-metyloktyl)- 7-( tetrahydropyranyloksy)- 2- oksabisyklo-r3. 3. 01oktan- 3- on ( 6)

Natriumborhydrid (0,138 g) ble tilsatt til opp-løsningen av forbindelsen (5) (3,386 g) i metanol (50 ml), etterfulgt av omrøring ved 0°C i 10 min. Råproduktet som ble oppnådd etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (1:1), hvorved man fikk forbindelsen (6).

Utbytte: 3,183 g (93,5 %).

1- 4: Z- 7- r ( IR. 2R, 3R. 5S )- 2 -{ 4. 4- dif luor- 3( RS )- hydroksv- 7-metyloktyl)- 5- hydroksy- 3- ( tetrahydropyranyloksy) - syklopentyllhept- 5- ensyre ( 8)

En oppløsning av forbindelsen (6) (2,883 g) i toluen

(70 ml) ble avkjølt til -78°C, etterfulgt av tilsetning av diisobutylaluminiumhydrid (1 M toluenoppløsning, 17,8 ml), og den resulterende blanding ble omrørt ilt. Etter den vanlige opparbeidelse ble laktolen (7), {1S,3(RS),6R,7R}-6-{4,4-dif luor-3 (RS ) -hydroksy-7-metyloktyl} -7- (tetrahydropyranyl-oksy )-2-oksabisyklo [3.3.0] oktan-3-ol (7), erholdt.

En suspensjon av (4-karboksybutyl)trifenylfosfonium-bromid (12,64 g) i THF (50 ml) ble behandlet med kalium-t-butoksid (1 M THF-oppløsning, 57,0 ml) for å frembringe det

tilsvarende ylid. En oppløsning av laktolen (7) i THF (30 ml) ble tilsatt til det frembragte ylid avkjølt til -30°C, etterfulgt av omrøring i 15 t. Etter den vanlige opparbeidelse ble karboksylsyren, Z-7-[(IR,2R,3R,5S)-2-{4,4-difluor-3(RS) - hydroksy-7-metyloktyl}-5-hydroksy-3-(tetrahydropyranyloksy)-syklopentyl]hept-5-ensyre (8), erholdt.

1- 5: Fenacvl- Z- 7- 1" ( IR. 2R. 3R, 5S ) - 2- f 4. 4- difluor- 3( RS)-hydroksy- 7- metyloktyl1- 5- hydroksy- 3-( tetrahydro-pyranyloksy) syklopentyl] hept- 5- enoat ( 9)

Diisopropyletylamin (4,73 ml) og fenacylbromid

(5,67 g) ble tilsatt til en oppløsning av karboksylsyren (8) i acetonitril (50 ml) og den resulterende blanding ble varmet opp ved 45°C i 2 t. Råmaterialet som ble erholdt etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (3:2), hvorved man fikk forbindelsen (9).

Utbytte: 3,618 g (83,4 % for de tre reaksjonstrinnene).

1- 6: Fenacvl- Z- 7- f( IR. 2R, 3R)- 2-( 4. 4- difluor- 7- metyl- 3-oksooktyl)- 3-( tetrahydropyranyloksy)- 5- oksosyklo-

pentyllhept- 5- enoat ( 10)

Forbindelsen (9) ble oksidert ved hjelp av Swern-oksidasjon under anvendelse av en fortynnet oppløsning av oksalylklorid (2 M diklormetanoppløsning, 17,8 ml) i diklormetan (50 ml), DMSO (5,1 ml) og trietylamin (10 ml). Råproduktet som ble oppnådd etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet opp-løsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (2:1), hvorved man fikk forbindelsen (10).

Utbytte: 3,034 g (84,4 %).

1- 7: Fenacyl- Z- 7- T ( IR, 2R. 3R)- 2-( 4. 4- dif luor- 7- metvl- 3-oksooktyl) - 3 - hydroksy- 5 - oksosyklopentyl 1 hept- 5 - enoat

( 11)

En oppløsning av forbindelsen (10) (3,034 g) i et blandet oppløsningsmiddel av eddiksyre, THF og vann (3:1:1) ble holdt ved 50 °C i 3 t. Råproduktet som ble oppnådd etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (3:1), hvorved man fikk forbindelsen (11).

Utbytte: 1,945 g (74,4 %).

1- 8: Z- 7- f ( IR. 2R, 3R)- 2-( 4, 4- dif luor- 7- metvl- 3- oksooktvl )-3- hydroksy- 5- oksosvklopentyl" lhept- 5- ensvre ( 12)

En oppløsning av forbindelsen (11) (0,362 g) i eddiksyre ble behandlet med zink (0,724 g) i flere timer med om-røring. Råproduktet som ble oppnådd etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av diklormetan og metanol (25:1), hvorved man fikk forbindelsen (12).

Utbytte: 0,235 g (84 %).

n.m.r. (CDC13) 6: 0,92 (6 H, d, J = 6,0 Hz), 1,33-2,74 (19 H, m), 2,36 (2 H, t, J = 7,0 Hz), 4,19 (1 H, m), 5,40 (2 H, m).

Masse m/z: 402 (M<+>), 384 (M<+->H20), 366 (M<+->2H20),

Eksempel 2

2: Fremstilling av 7- r( lR. 2R. 3R)- 2-( 4. 4- difluor- 7- metvl-3- oksooktvl )- 3- hydroksv- 5- oksosyklopentyllheptansyre ( 2- 16 ) ( 13. 14- dihvdro- 15- keto- 16 . 16- dif luor- 19- metvl-PGEil

2- 1: f IS. 5R. 3( RS). 6R. 7R1- 6- ( t- butvldimetvlsiloksvmetvl) - 7-( tetrahydropyranyloksy) - 2- oksabisyklo r 3. 3. 01 oktan- 3-ol ( 2- 2)

En oppløsning av Corey-lakton (IS,5R,6R,7R)-6-(t-butyldimetylsiloksymetyl)-7-(tetra-hydropyranyloksy)-2-oksa-bisyklo[3.3.0]oktan-3-on (1) (15,0 g) i toluen (75 ml) ble behandlet med diisopropylaluminiumhydrid (1 M toluen-oppløsning, 61 ml) ved -78°C. Den vanlige opparbeidelse ga laktolen (2-2).

Utbytte: 15,32 g (104 %).

2- 2: Z- 7- f( IR, 2R. 3R, 5S )- 2-( t- butvldimetvlsvloksvmetvl)- 5-hydroksy- 3-( tetrahydropyranyloksy) syklopentyllhept- 5-ens<y>re ( 2- 3)

En suspensjon av (4-karboksybutyl)trifenylfosfonium-bromid i THF (110 ml) ble behandlet med kalium-t-butoksid (1 M THF-oppløsning, 247 ml) ved 0°C for å frembringe det tilsvarende ylid. En oppløsning av laktolen (2-2) i THF (50 ml) ble tilsatt til det frembragte ylid, etterfulgt av omrøring i 1,5 t ved romtemperatur. Den vanlige opparbeidelse ga karboksylsyren (2-3).

Utbytte: 36,62 g.

2- 3: Isopropvl- Z- 7- 1" ( IR. 2R. 3R, 5S )- 2-( t- butyldimetvl-siloksvnietvl) - 5- hydroksv- 3 - ( tetrahydropyranyloksy) - syklopentyllhept- 5- enoat ( 2- 4)

En oppløsning av karboksylsyre (2-3) i acetonitril (150 ml) ble behandlet med isopropyljodid (24,0 ml) og DBU (36,0 ml) ved romtemperatur, hvorved man fikk den tilsvarende isopropylester (2-4). Råproduktet som ble oppnådd etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (5:1-3:1), hvorved man fikk forbindelsen (2-4).

Utbytte: 18,32 g (90,7 % for de tre reaksjonstrinnene).

2- 4: Isopropvl- Z- 7-\( IR. 2R. 3R. 5S)- 5- acetoksy- 2-( t- butyl-dimetvlsiloksvmetyl)- 3-( tetrahydropyranyloksv) syklopentyllhept- 5- enoat ( 2- 5)

Pyridin (8,9 ml) og acetylklorid (7,8 ml) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen (2-4) (18,32 g) i diklormetan (90 ml) ved 0°C, etterfulgt av omrøring i 30 min og 1,5 t ved romtemperatur. Etter den vanlige opparbeidelse ble forbindelsen (2-5) erholdt.

Utbytte: 20,09 g.

2- 5: Isopropyl- Z- 7 - f ( IR, 2R, 3R, 5S )- 5- acetoksy- 2-( hydroksv-metyl) - 3 - ( tetrahydropyranyloksy) syklopenty 11 nept - 5 - enoat ( 2- 6)

Til en oppløsning av forbindelsen (2-5) (20,09 g) i THF (50 ml) ble det tilsatt tetrabutylammoniumfluorid (1 M THF-oppløsning, 74,3 ml), etterfulgt av omrøring over natten ved romtemperatur. Råproduktet som ble oppnådd etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (2:3), hvorved man fikk forbindelsen (2-6).

Utbytte: 15,50 g (98,9 % for de to reaksjonstrinnene).

2- 6 : I sopropyl - 7- l"( lR, 2R. 3R, 5S)- 5 - acetoksy- 2 - ( hydr oksy-metyl) - 3- ( tetrahydropyranyloksy) syklopentyl 1 heptanoat

( 2- 7)

Forbindelsen (2-6) (15,50 g) i etylacetat (20 ml) ble redusert med 5 % Pd på karbon under hydrogenatmosfære.

Utbytte: 15,50 g.

2- 7: Isopropvl- 7- r( IR. 2R. 3R. 5S)- 5- acetoksv- 2- formyl- 3-( tetrahydropyranyloksy) syklopentyl1heptanoat ( 2 - 8 )

Forbindelsen (2-7) (15,50 g) i diklormetan (100 ml) ble oksidert ved hjelp av Swern-oksidasjon under anvendelse av oksalylklorid (2 M diklormetanoppløsning, 54,3 ml), DMSO (15,4 ml) og trietylamin (50,0 ml). Råproduktet som ble oppnådd etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (7:3), hvorved man fikk forbindelsen (2-8).

Utbytte: 15,21 g (98,1 %).

2- 8: Isopropyl- 7- r( 1R. 2R. 3R, 5S)- 5- acetoksv- 2-( E- 4. 4- di-f luor- 7 - metyl - 3 - oksookt - 1 - enyl) - 3 - ( tet r ahydropyr anyl - oksy) syklopentyl1heptanoat ( 2- 10)

Til en oppløsning av kalium-t-butoksid (2 M THF-oppløsning, 14,9 ml) ble det tilsatt en oppløsning av dimetyl-(3,3-difluor-6-metyl-2-oksoheptyl)fosfonat (2-9) (4,079 g) i THF (20,4 ml), etterfulgt av omrøring i 30 min ved romtemperatur. Til oppløsningen ble det tilsatt sinkklorid (2,027 g), etterfulgt av omrøring i 30 min ved romtemperatur. Etter tilsetning av aldehydet (2-8) (2,883 g) i THF (14 ml) ble reaksjonsblandingen varmet opp under koking med tilbake-løpskjøling i 62 t. Råmaterialet som ble oppnådd etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (4:1), hvorved man fikk forbindelsen (2-10).

Utbytte: 3,393 g (87,5 %).

2- 9: Isopropvl- 7- r ( IR. 2R, 3R, 5S)- 5- acetoksv- 2-( 4. 4- difluor-7- metyl- 3- oksooktyl)- 3-( tetrahydropyranyloksy) syklopentyl 1 heptanoat ( 2- 11)

Forbindelsen (2-10) (2,000 g) i etylacetat (20 ml) ble hydrogenert med 5 % Pd på karbon (0,200 g) under hydrogenatmosfære.

Utbytte: 1,995 g (99,4 %).

2- 10: 7- r( IR. 2R. 3R. 5S)- 2-( 4. 4- difluor- 7- metyl- 3- oksooktvl)-5- hydroksv- 3-( tetrahydropyranyloksy) syklopentyl1 - heptansyre ( 2- 12)

En vandig natriumhydroksidoppløsning (6 N, 5,8 ml) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelsen (2-11) (1,995 g) i metanol (20 ml), etterfulgt av omrøring i 15 t. Etter den vanlige opparbeidelse ble råproduktet (2-12) erholdt.

Utbytte: 1,828 g.

2- 11: Benzvl- 7- 1" ( IR. 2R. 3R. 5S )- 2-( 4. 4- dif luor- 7- metvl- 3-oksooktyl )- 5- hydroksv- 3-( tetrahydropyranyloksy) syklo-

pentyl1heptanoat ( 2- 13)

Forbindelsen (2-12) (1,828 g) i acetonitril (18 ml) ble behandlet med DBU (1,04 ml) og benzyljodid (0,83 ml) i 2,5 t ved romtemperatur.

Utbytte: 1,717 g (84,7 % for de to reaksjonstrinnene).

2- 12: Benzyl- 7- r( 1R. 2R. 3R. 5S )- 2-( 4. 4- difluor- 7- metvl- 3-oksooktyl) - 3- ( tetrahydropyranyloksy) - 5- oksosyklo-pentyll heptanoat ( 2- 14)

Forbindelsen (2-13) (1,700 g) i diklormetan (17 ml) ble oksidert ved hjelp av Swern-oksidasjon under anvendelse av en oppløsning av oksalylklorid (0,51 ml) i diklormetan (5,1 ml), DMSO (0,83 ml) og trietylamin (3,27 ml). Råproduktet som ble oppnådd etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet opp-løsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (3:1), hvorved man fikk forbindelsen (2-14).

Utbytte: 1,574 g (92,8 %).

2- 13: Benzyl- 7- r( IR. 2R. 3R)- 2-( 4. 4- difluor- 7- metvl- 3-oksooktyl) - 3- hydroksv- 5- oksosyklopentyl" l heptanoat

( 2- 15)

En oppløsning av forbindelsen (2-14) (1,565 g) i et blandet oppløsningsmiddel (70 ml) av eddiksyre, vann og THF (4:2:1) ble holdt ved 45°C i 3 t ved omrøring. Råproduktet som ble oppnådd etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet opp-løsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (4:1), hvorved man fikk forbindelsen (2-15).

Utbytte: 1,169 g (87 %).

2- 14: 7- f( IR. 2R. 3R)- 2-( 4. 4- difluor- 7- metvl- 3- oksooktvl)- 3-hydroksy- 5- oksosyklopentynheptansyre ( 2- 16)

Forbindelsen (2-15) (1,150 g) i etanol (20 ml) ble hydrogenert med 5 % Pd-på-karbon (0,230 g) under hydrogenatmosfære. Råproduktet som ble oppnådd etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (100:0-40:60), hvorved man fikk forbindelsen (2-16).

Utbytte: 0,731 g (78 %).

n.m.r. (CDC13) 6: 0,92 (6 H, d, J = 6,0 Hz), 1,20-2,13 (22 H, m), 2,26 (1 H, dd, J = 17,5 Hz, J = 11,5 Hz), 2,60 (1 H, dd, J = 17,5 Hz, J = 7,0 Hz), 4,19 (1 H, m).

Masse m/z: 404 (M<+>), 386 (M<+->H20), 368 (M<+->2H20)

Eksempel 3

3: Fremstilling av 7 - I" ( IR. 2R. 3R)- 2- f4. 4- difluor- 5( R)-metvl- 3- oksooktyl)- 3- hvdroksv- 5- oksosyklopentyl" l - heptansvre ( 3- 10) ( 13. 14- dihydro- 15- keto- 16. 16-difluor- l7( R)- metvl- PGE1)

3- 1: Metvl- 7- T( IR. 2R. 3R. 5S)- 5- acetoksv- 2- fE- 4, 4- difluor-5( R) - metyl- 3- oksookt- l- enyl>- 3-( tetrahydropyranyl-oksy) syklopentyll heptanoat ( 3- 3)

De to isomerene av amidet erholdt fra (dl)-2,2-difluor-3-metylheksansyre og (R)-(+)-fenyletylamin ble separert fra hverandre ved hjelp av normal fasekromatografi. Dimetyl-{3,3-difluor-4(R)-metylheptyl}fosfonat (3-2) (0,796 g) fremstilt fra amidet som har den korteste retensjonstiden, ble behandlet i THF (5 ml) med kalium-t-butoksid (1 M THF-oppløsning, 2,63 ml) ved romtemperatur med 30 minutters omrøring, etterfulgt av tilsetning av sinkklorid (0,340 g). Den resulterende blanding ble omrørt ilt. Til den resulterende blanding ble aldehydet, fremstilt som beskrevet i eksempel 2 bortsett fra at det ble anvendt metyljodid til erstatning for isopropyljodid, metyl-7-[(IR,2R,3R,5S)-5-acetoksy-2-formy1-3-(tetrahydropyranyloksy)syklopentyl]-heptanoat (3-1) (0,825 g) i THF (5 ml), tilsatt etterfulgt av oppvarming under koking med tilbakeløpskjøling i 3 dager. Råproduktet som ble erholdt etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet opp-løsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (3:1), hvorved man fikk forbindelsen (3-3).

Utbytte: 0,664 g (59 %).

3- 2: Metvl- 7- 1" ( IR. 2R, 3R. 5S)- 5- acetoksv- 2- f 4. 4- dif luor-5( R)- metyl- 3- oksooktvll- 3-( tetrahydropyranyloksy)-syklopentyllheptanoat ( 3- 4)

Forbindelsen (3-3) (0,632 g) i etylacetat (10 ml) ble hydrogenert med 5 % Pd-på-karbon (0,065 g) under hydrogenatmosfære, hvorved man fikk forbindelsen (3-4).

Utbytte: 0,631 g (100 %).

3- 3: Metvl- 7- 1" ( IR, 2R. 3R. 5S )- 5- acetoksy- 2- f 4. 4- difluor-5( RS)- hydroksy- 5( R)- metyloktyl) - 3- ( tetrahydropyranyl-oksy ) syklopentyl 1 heptanoat ( 3- 5)

Forbindelsen (3-4) (0,630 g) i metanol (10 ml) ved -40°C ble redusert med natriumborhydrid (0,044 g). Råproduktet som ble erholdt etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet opp-løsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (2:1), hvorved man fikk forbindelsen (3-5).

Utbytte: 0,619 g (98 %).

3- 4: 7- r( IR. 2R. 3R, 5S)- 2-{ 4. 4- difluor- 3( RS)- hvdroksv- 5 ( R) -

metvloktyl)- 5- hydroksv- 3-( tetrahydropyranyloksy) - syklopentyl] heptansyre ( 3- 6)

Forbindelsen (3-5) (0,619 g) i etanol (11 ml) ble behandlet med 1 N vandig natriumhydroksidoppløsning (11,3 ml) ved romtemperatur med omrøring, hvorved man fikk forbindelsen (3-6).

Utbytte: 0,583 g.

3- 5: Benzvl- 7- I" ( IR, 2R. 3R. 5S)- 2- f4, 4- difluor- 3( RS)-hydroksy- 5( R)- metyloktyl)- 5- hydroksy- 3-( tetrahydro-pyranyloksy ) syklopentyl1heptanoat ( 3- 7)

Forbindelsen (3-6) (0,583 g) ble omdannet til den

tilsvarende benzylester (3-7) under anvendelse av diisopropyletylamin (0,79 ml) og benzylbromid (0,54 ml). Den ønskede forbindelse ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (3:2).

Utbytte: 0,633 g (96 % for de to reaksjonstrinnene).

3- 6: Benzvl- 7- f( IR. 2R. 3R)- 2-{ 4. 4- difluor- 5( R)-metyl-3-oksooktyll- 3- ( tetrahydropyranyloksy )- 5- oksosyklo-pentyl1heptanoat ( 3- 8)

Forbindelsen (3-7) (0,633 g) i diklormetan (7 ml) ble oksidert ved hjelp av Swern-oksidasjon under anvendelse av en oppløsning av oksalylklorid (0,47 ml) i diklormetan (10 ml), DMSO (0,77 ml) og trietylamin (1,89 ml). Råproduktet som ble oppnådd etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (4:1), hvorved man fikk forbindelsen (3-8).

Utbytte: 0,593 g (94 %).

3- 7: Benzvl- 7-[( IR. 2R. 3R)- 2 -{ 4. 4- difluor- 5( R)- metvl- 3-oksooktyl)- 3- hvdroksv- 5- oksosyklopentyl1 heptanoat

( 3- 9)

Forbindelsen (3-8) (0,590 g) ble oppløst i THF

(5 ml), etterfulgt av tilsetning av eddiksyre (20 ml) og vann (10 ml). Den resulterende oppløsning ble holdt ved 45°C i 3,5 t. Råproduktet som ble erholdt etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (7:3), hvorved man fikk forbindelsen (3-9).

Utbytte: 0,407 g (81 %).

3- 8: 7- r( lR. 2R. 3R)- 2- f4. 4- difluor- 5( R)- metvl- 3- oksooktvl)-3- hydroksy- 5- oksosyklopentvnheptansyre ( 3- 10)

Forbindelsen (3-8) (0,407 g) i etanol (15 ml) ble hydrogenert med 10 % Pd-på-karbon under hydrogenatmosfære. Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (100:0-30:70), hvorved man fikk forbindelsen (3-10).

Utbytte: 0,153 g (46 %).

n.m.r. (CDC13) 6: 0,91 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 1,00 (0,6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,10 (0,4 H, d, J = 7,0 Hz), 1,13-2,30 (21 H, m), 2,34 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,58 (1 H, dd, J =

17,5 Hz, J = 7,5 Hz), 2,62 (1 H, dd, J = 17,5 Hz, J = 7,5 Hz), 2,90 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 4,02-4,28 (1 H, m).

Masse m/z: 404 (M<+>), 386 (M<+->H20), 368 (M<+->2H20)

Eksempel 4

4: Fremstilling av 7- l"( lR. 2R, 3R)- 2- f( 4. 4- dif luor- 5 ( S ) -

metyl- 3- oksookty1}- 3- hydroksv- 5- oksosyklopentyl1 - heptansvre ( 4- 1) ( 13. 14- dihvdro- 15- keto- 16. 16-di fluor- 17( S)- metyl- PGE1)

4- 1: Forbindelsen (4-1) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at det ble anvendt dimetyl{3,3-difluor-4(S)-metylheptyl}fosfonat (4-2) fremstilt fra amidisomeren med den lengste retensjonstiden når de to isomerene av amidet frembragt fra (dl)-2,2-difluor-3-metylheksansyre og (R)-(+)fenyletylamin ble atskilt ved hjelp av normalfasekromatografi.

n.m.r. (CDC13) 6: 0,90 (3 H, t, J = 7,0 Hz), 0,98 (0,6 H, d, J = 7,0 Hz), 1,09 (0,4 H, d, J = 7,0 Hz), 1,14-2,30 (21 H, m), 2,34 (2 H, t, J = 7,5 Hz), 2,67 (1 H, dd, J =

17,5 Hz, J = 7,5 Hz), 2,70 (1 H, dd, J = 17,5 Hz, J = 7,5 Hz), 2,90 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 4,04-4,26 (1 H, m).

Masse m/z: 404 (M<+>), 386 (M<+->H20), 368 (M<+->2H20)

Eksempel 5

5: Fremstilling av 7- r( lR. 2R, 3R)- 2- f4. 4- difluor- 5( R), 7-dimetyl - 3 - oksooktyl > - 3 - hydroksv- 5 - oksosyklopentyl 1 - heptansyre ( 5- 1) ( 13. 14- dihydro- 15- keto- 16. 16-difluor- 17( R), 19- dimetyl- PGEj)

5- 1: Forbindelsen (5-1) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at det ble anvendt dimetyl{3,3-difluor-4(R),6-dimetyl-2-oksoheptyl}fosfonat (5-2) fremstilt fra amidisomeren med den korteste retensjonstiden når de to isomerene av amidet fremstilt fra (dl)-2,2-difluor-3,5-di-metylheksansyre og (R)-( + )fenyletylamin ble atskilt ved hjelp av normalfasekromatografi.

n.m.r. (CDC13) 6: 0,86 (4 H, d, J = 7,0 Hz), 0,94

(2 H, d, J = 7,0 Hz), 0,98 (0,7 H, d, J = 7,0 Hz), 1,08

(0,3 H, d, J = 7,0 Hz), 1,13-2,43 (20 H, m), 2,34 (2 H, t, J = 6,5 Hz), 2,58 (1 H, dd, J = 17,5 Hz, J = 7,5 Hz), 2,71 (1 H, dd, J •= 17,5 Hz, J = 7,5 Hz), 3,91 (1 H, t, J = 7,5 Hz), 4,03-4,30 (1 H, m).

Masse m/z: 418 (M<+>), 400 (M<+->H20), 382 (M<+->2H20)

Eksempel 6

6: Fremstilling av 7-\( IR, 2R)- 2-( 4, 4- difluor- 7- metyl- 3-oksooktyl)- 5- oksosyklopentvnheptansvre ( 6- 3) ( 13. 14-dihydro- 15- keto- ll- dehydroksv- 16, 16- difluor- 19- metyl-PGEJL

6- 1: 7- r( IR. 2R) - 2- f( 4, 4- difluor- 7- metvl- 3- oksooktvl>- 5-oksosvklopent- 3- enyl1heptansyre ( 6- 2)

En eddiksyreoppløsning (10 ml) av 7-[(IR,2R,3R)-3-hydroksy-2-(4,4-di fluor-7-metyl-3-oksooktyl)-5-oksosyklo-pentyl]heptansyre (6-1) (0,533 g) fremstilt som beskrevet i eksempel 2, ble varmet opp over natten ved 70°C. Råproduktet som ble erholdt etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet opp-løsningsmiddel av diklormetan og metanol (20:1), hvorved man fikk forbindelsen (6-2).

Utbytte: 0,3969 g (77,9 %).

6- 2: 7- f( IR. 2R)- 2-( 4, 4- difluor- 7- metvl- 3- oksooktvl1- 5-oksosyklopentyllheptansyre ( 6- 3)

Forbindelsen (6-2) (0,533 g) i metanol ble hydrogenert med 10 % Pd-på-karbon (0,0281 g) under hydrogenatmosfære. Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av diklormetan og metanol (20:1), hvorved man fikk forbindelsen (6-3).

Utbytte: 0,4576 g (81,0 %).

n.m.r. (CDC13) 6: 0,92 (6 H, d, J = 6,0 Hz), 1,17-2,23 (22 H, m), 2,34 (3 H, t, J = 7,5 Hz), 2,77 (2 H, m).

Masse m/z: 388 (M<+>).

Eksempel 7

7: Fremstilling av 7- 1" ( IR. 2R) - 2- f 4. 4- dif luor- 5 ( R), 7-dimetyl - 3 - oksooktyl > - 5 - oksosyklopentyl 1 heptansyre ( 7- 7) ( 13. 14- dihvdro- 15- keto- ll- dehydroksv- 16 . 16-difluor- 17( R). 19- dimetyl- PGE1)

7- 1: ( IS. 5R. 6R. 7R)- 6- ( t- butyldimetylsiloksvmetvl) - 7- ( 4-fenvlbenzoyloksy)- 2- oksabisyklo T 3. 3. 01oktan- 3- on

( 7- 2)

Corey-lakton, (IS,5R,6R,7R)-6-(hydroksymetyl)-7-(4-fenylbenzoyloksy)-2-oksabisyklo[3.3.0]oktan-3-on (7-1), (5,000 g) i DMF (7 ml) ble behandlet med imidazol (2,9 g) og t-butyldimetylsilylklorid (4,28 g), hvorved man fikk forbindelsen (7-2).

7- 2: ( IS. 5R, 6R. 7R)- 6-( t- butvldimetvlsiloksvmetvl)- 7 -

hydroksv- 2- oksabisyklor3. 3. 01oktan- 3- on ( 7- 3)

Forbindelsen (7-2) i metanol (40 ml) ble omdannet til forbindelsen (7-3) med kaliumkarbonat (3,920 g). Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og n-heksan (1:2), hvorved man fikk forbindelsen (7-3).

Utbytte: 3,196 g (78,6 %).

7- 3: ( IS. 5R. 6R. 7R)- 6-( t- butvldimetvlsiloksvmetvl)- 7-( 1-imidazoltiokarbonyloksy)- 2- oksabisyklor3. 3. 01oktan- 3-on ( 7- 4)

Forbindelsen (7-3) (2,500 g) i diklormetan (20 ml) ble behandlet med tiokarbonyldiimidazol (2,273 g), hvorved man fikk forbindelsen (7-4). Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og n-heksan (1:1).

Utbytte: 3,451 g (99,7 %).

7- 4: ( IS. 5R, 6R)- 6-( t- butyldimetylsiloksymetyl)- 2- oksabi-svklor3. 3. 01oktan- 3- on ( 7- 5)

En oppløsning av forbindelsen (7-4) (3,450 g) i toluen ble dråpevis tilsatt til en oppløsning av tributyltinn-hydrid (5,06 g) i toluen (130 ml), mens det ble varmet opp under koking med tilbakeløpskjøling, hvorved man fikk forbindelsen (7-5).

7- 5: ( IS. 5R. 6R)- 6-( hvdroksymetyl)- 2- oksabisykloT 3. 3. 01 -

oktan- 3- on ( 7- 6)

Forbindelsen (7-5) i THF (70 ml) ble omdannet til forbindelsen (7-6) med konsentrert saltsyre (3,50 ml). Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat.

Utbytte: 1,206 g (88,8 %).

7- 6: ( IS. 5R. 6R)- 6- formvl- 2- oksabisvklo T3. 3. 01 oktan- 3- on

( 7- 7)

Forbindelsen (7-6) (1,200 g) ble oksidert ved hjelp av Swern-oksidasjon under anvendelse av oksalylklorid (2,93 g) i diklormetan (40 ml), DMSO (3,60 g) og trietylamin (6,22 g), hvorved man fikk forbindelsen (7-7).

Utbytte: 0,9109 g (76,9 %).

7- 7: ( IS, 5R. 6R)- 6- f E- 4. 4- difluor- 5( R). 7- dimetvl- 3- oksookt-1- enyl1- 2- oksabisykloT3. 3. 01oktan- 3- on ( 7- 8)

En oppløsning av dimetyl-{3,3-difluor-4(R),6-dimetyl-2-oksoheptyl}fosfonat (7-9) (0,882 g) i THF (2,4 ml);

som er den identiske med fosfonatet (5-2) brukt i eksempel 5, fremstilt fra amidisomerene med den korteste retensjonstiden når de to isomerene av amidet frembragt fra (dl)-2,2-difluor-3, 5-dimetylheksansyre og (R)-( + )-fenyletylamin ble atskilt ved hjelp av normalfasekromatografi, ble behandlet ved tilsetning av en suspensjon av natriumhydrid (63,8 %, 0,1103 g) i THF (1,5 ml), etterfulgt av tilsetning av en oppløsning av forbindelsen (7-7) (0,5202 g) i THF (4 ml). Den vanlige opparbeidelse ga forbindelsen (7-8).

Utbytte: 0,6651 g (72,1 %).

7-8: ( IS. 5R. 6R)- 6- f4. 4- difluor- 5( R). 7- dimetvl- 3- okso-oktvll- 2- oksabisvklor3. 3. 01oktan- 3- on ( 7- 10)

Forbindelsen (7-8) (0,6645 g) i etanol ble hydrogenert med 5 % Pd-på-karbon og med hydrogen. Produktet ble brukt direkte i den neste reaksjonen uten rensing.

7-9: ( IS. 5R. 6R)- 2- f4. 4- difluor- 5( R). 7- dimetvl- 3( RS) -

hydroksvoktyl)- 2- oksabisyklor3. 3. 01oktan- 3- on ( 7- 11)

Forbindelsen (7-10) i metanol (14 ml) ble behandlet ved -40°C med natriumborhydrid (0,040 g). Råproduktet som ble erholdt etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (3:2), hvorved man fikk forbindelsen (7-11).

Utbytte: 0,6499 g (96,6 %, for to reaksjonstrinn).

7- 10: {( IS. 3( RS). 5R. 6R>- 6- f4. 4- difluor- 5( R). 7- dimetvl-3( RS)- hvdroksyoktyll- 2- oksabisvklor3. 3. 01oktan- 3- ol

( 7- 12)

Forbindelsen (7-11) (0,6495 g) i toluen (3 ml) ble behandlet ved -78°C med diisobutylaluminiumhydrid (1,5 M toluenoppløsning, 2,86 ml) og den vanlige opparbeidelse ga forbindelsen (7-12).

7- 11: Z- 7- T( 1R. 2R, 5S)- 2- C4. 4- difluor- 3( RS)- hvdroksv- 5( R). 7-dimetyloktyl1- 5- hydroksysyklopenty11hept- 5- ensyre

( 7- 13)

En THF-oppløsning (9 ml) av forbindelsen (7-12) ble tilsatt til ylidet frembragt fra en suspensjon av (4-karboksy-butyl)trifenylfosfoniumbromid (3,16 g) i THF (9 ml) behandlet med kalium-t-butoksid (1 M THF-oppløsning, 14,3 ml), hvorved man fikk forbindelsen (7-13).

7- 12: Benzyl- Z- 7- r( 1R. 2R. 5S)- 2- C4. 4- difluor- 3( RS)- hvdroksv-5( R). 7- dimetyloktyl>- 5- hydroksysyklopentyl1hept- 5-enoat ( 7- 14)

Forbindelsen (7-13) i acetonitril (19 ml) ble behandlet med benzylbromid (1,57 g) og diisopropylamin (1,19 g), hvorved man fikk forbindelsen (7-14). Råproduktet som ble erholdt etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel.

Utbytte: 0,9257 g (91,7 %).

7- 13: Benzvl- Z- 7- r( lR. 2R)- 2- f4, 4- difluor- 5( R), 7- dimetvl- 3-oksooktyll- 5- oksosvklopentyl1hept- 5- enoat ( 7- 15)

Forbindelsen (7-14) (0,9255 g) i diklormetan (35 ml) ble oksidert ved hjelp av Swern-oksidasjon under anvendelse av en oppløsning av oksalylklorid (1,19 g) i diklormetan (20 ml), DMSO (1,46 g) og trietylamin (2,37 g). Råproduktet som ble erholdt etter den vanlige opparbeidelse, ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av n-heksan og etylacetat (8:1).

Utbytte: 0,8701 g (94,8 %).

7- 14: 7- f( IR. 2R)- 2- f4. 4- difluor- 5( R). 7- dimetvl- 3- okso-oktyll- 5- oksosyklopentvllheptansyre ( 7- 16 )

Forbindelsen (7-15) (0,8695 g) i etanol (9 ml) ble hydrogenert med 10 % Pd-på-karbon med hydrogen, hvorved man fikk forbindelsen (7-16).

Utbytte: 0,5549 (77,8 %).

n.m.r. (CDC13) 6: 0,86 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,93 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,98 (3 H, d, J = 7,1 Hz), 1,11-2,50 (22 H, m), 2,34 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,74 (2 H, t, m), 7-9 (1 H, br).

Masse m/z: 402 (M<+>)

Eksempel 8

8: Fremstilling av 7-[( IR. 2R, 3R)- 2- f4, 4- difluor- 6( S )-metyl- 3- oksookty1}- 3- hydroksv- 5- oksosyklopentyl1 - heptansyre ( 7- 8) ( 13. 14- dihvdro- 15- keto- 16. 16-dif luor- 18( S) - metyl - PGE1 )

8- 1: Etyl- 4( S)- metylheksanoat ( 8- 2)

2(S)-metyl-1-butylmagnesiumbromid ble fremstilt fra en oppløsning av kommersielt tilgjengelig 2(S)-metyl-1-brom-butan (8-1) (10,0 g) i etyleter (10 ml) og Mg (1,61 g) i etyleter (20 ml). Det genererte Grignard-reagenset fikk reagere med dietyloksalat (7,74 g) i dietyleter, hvorved man fikk forbindelsen (8-2).

Utbytte: 4,82 g (53 %).

8- 2: Etvl- 2. 2- difluor- 4( S)- metylheksanoat ( 8- 3)

Forbindelsen (8-2) (4,82 g) ble omdannet med dimetyl-aminosvoveltrifluorid (4,1 ml) til forbindelsen (8-3).

Utbytte: 4,13 g (76 %), kp. 66-70°C/10 mm Hg

8- 3: Dimetvl-{ 3. 3- difluor- 5( S)- metyl- 2- oksoheptyl> fosfonat

( 8- 4)

Forbindelsen (8-3) (4,09 g) fikk reagere med fosfonatanionet frembragt ved -78°C fra dimetylmetylfosfonat (5,23 g) i THF (60 ml) og n-butyllitium (1,6 M heksan-oppløsning, 25,8 ml). Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet oppløsningsmiddel av etylacetat og heksan (7:3).

Utbytte: 4,66 g (81 %).

8- 4: 7- f( IR, 2R, 3R)- 2- f4, 4- difluor- 6( S)- metvl- 3- oksooktvll-3- hydroksy- 5- oksosyklopentyllheptansyre ( 8- 16 )

Forbindelsen (8-6) ble fremstilt under anvendelse av aldehydet, metyl-Z-7-[(IR, 2R, 3R, 5S)-5-acetoksy-2-formyl-3-(tetrahydropyranyloksy)syklopentyl]hept-5-enoat (8-5) og dimetyl{3,3-difluor-5(S)-metyl-2-oksoheptyl}fosfonat (8-4) som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at det ikke ble utført katalytisk hydrogenering.

n.m.r. (CDC13) 6: 0,89 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 1,01

(3 H, d, J = 5,6 Hz), 1,12-2,14 (21 H, m), 2,26 (1 H, dd, J = 17,7 Hz, J = 10,1 Hz), 2,35 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,58 (1 H, dd, J = 17,7 Hz, J = 7,6 Hz), 4,18 (1 H, m).

Masse m/z: 404 (M<+>), 386 (M<+->H20)

Eksempel 9

9: Fremstilling av 7-[( IR, 2R)- 2- f4, 4- difluor- 6( S)- metyl-3- oksooktyl)- 5- oksosyklopentyl] "} heptansyre ( 9- 3 )

( 13, 14- dihydro- 15- keto- ll- dehydroksv- 16, 16- difluor-18( S)- metvl- PGE1)

9- 1: Benzvl- 7- f( IR. 2R)- 2- f4. 4- difluor- 6( S)- metvl- 3- okso-oktyl)- 5- oksosyklopent- 3- enyl~ l heptanoat ( 9- 2)

En oppløsning av det syntetiske mellomprodukt erholdt i eksempel 8, benzyl-7-[(IR,2R,3R)-2-{4,4-difluor-6(S)-metyl-3-oksooktyl}-3-hydroksy-5-oksosyklopentyl}heptanoat (9-1)

(0,466 g) i eddiksyre (15 ml), ble varmet opp ved 70-80°C i 20 t, hvorved man fikk forbindelsen (9-2). Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med et blandet opp-løsningsmiddel av etylacetat og heksan (1:4).

Utbytte: 0,399 g (79 %).

9- 2: 7- T( 1R. 2R) - 2- f 4. 4- di fluor- 6( S)- metvi- 3- oksooktvi>- 5-oksosyklopentyllheptansyre ( 9- 3)

Forbindelsen (3) (0,399 g) i etanol (20 ml) ble hydrogenert med 5 % Pd-på-karbon under hydrogenatmosfære. Produktet ble kromatografert på silikagel, hvorved man fikk forbindelsen (9-3).

Utbytte: 0,260 g (80 %).

n.m.r. (CDC13) 6: 0,90 (3 H, t, J = 7,6 Hz), 0,98 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,13-2,50 (23 H, m), 2,35 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,73 (2 H, m).

Masse m/z: 388 (M<+>)

Eksempel 10

10: Fremstilling av 7- l"( lR, 2R)- 2- f4. 4- difluor- 5( R)- metyl-3- oksooktyl}- 5- oksosyklopentvnheptansyre ( 10- 3 )

( 13, 14- dihvdro- 15- keto- ll- dehvdroksv- 16. 16- difluor-17( R)- metvl- PGE1)

10- 1: 7- T( IR. 2R)- 2- f4. 4- dif luor- 5( R)- metyl- 3- oksooktvl' y- 5-oksosyklopentyllheptansyre ( 10- 3)

Forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 3, benzyl-7-[ (IR, 2R, 3R)-2-{4, 4-dif luor-5(R)-metyl-3-oksooktyl}-3-hydroksy-5-oksosyklopentyl] heptanoat (10-1), som var den identiske med forbindelsen (3-9) i eksempel 3, ble omdannet til det fargeløse oljemateriale (10-3) som utført i eksempel 9.

n.m.r. (CDC13) 6: 0,92 (3 H, t, J = 6,6 Hz), 1,00

(3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,08-2,50 (23 H, m), 2,34 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,74 (2 H, m).

Masse m/z: 388 (M<+>).

Eksempel 11

11- 1: Fremstilling av 7- 1" ( IR. 2R. 3R)- 2- f 4. 4- dif luor- 5 ( S ). 7-dimetyl - 3 - oksooktyl 1 - 3 - hydroksy- 5 - oksosyklopentyl > - heptansyre ( 11- 1) ( 13, 14- dihydro- 15- keto- 16. 16-difluor- 17( S). 19- dimetyl- PGEj)

Forbindelsen (11-1) ble fremstilt som i eksempel 5, bortsett fra at det ble anvendt dimetyl{3,3-difluor-4(S),6-dimetyl-2-oksoheptyl}fosfonat (11-2);

fremstilt fra amidisomeren med den lengste retensjonstiden når de to isomerene av aminet ble frembragt fra (dl)-2,2-difluor-3,5-dimetylheksansyre og (R)-(+)-fenyletylamin ved hjelp av normal fasekromatografi.

n.m.r. (CDC13) 6: 0,86 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,94

(3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,98 (2 H, d, J = 7,1 Hz), 1,08 (1 H, d, J = 7,1 Hz), 1,16-2,48 (21 H, m), 2,35 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,50-2,80 (1 H, m), 2,92 (1 H, br), 4,05-4,30 (1 H, m), 5,5-7,5 (1 H, br).

Masse m/z: 418 (M<+>), 400 (M<+->H20)

Eksempel 12

12- 1: Fremstilling av 7-\( IR. 2R )- 2 - <4 . 4- difluor- 5( S), 7-dimetvl- 3- oksooktyl)- 5- oksosvklopentvllheptansyre ( 12- 2 ) ( 13. 14- dihvdro- 15- keto- ll- dehvdroksv- 16. 16-difluor- 17( S). 19- dimetvl- PGE1)

Forbindelsen (12-2) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 9 og 10 under anvendelse av forbindelsen (11-1) erholdt i eksempel 11.

n.m.r. (CDC13) 6: 0,86 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,94 (3 H, d, J = 6,6 Hz), 0,98 (3 H, d, J = 7,1 Hz), 1,11-2,50 (22 H, m), 2,34 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,75 (2 H, m), 8-10 (1 H, br).

Masse m/z: 402 (M<+>)

Eksempel 13

Fremstilling av 7-[( IR, 2R, 3R)- 2-( 4, 4- difluor- 6. 6- dimetyl- 3-oksooktyl)- 3- hvdroksy- 5- oksosyklopentvllheptansyre ( 13- 2 )

( 13. 14- dihvdro- 15- keto- 16. 16- difluor- 18. 18- dimetyl- PGE,)

Forbindelsen (13-2) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at det ble anvendt dimetyl(3,3-difluor-5,5-dimetyl-2-oksoheptyl)fosfonat (13-1).

n.m.r. (CDC13) 6: 0,84 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,01

(6 H, s), 1,13-2,12 (21 H, m), 2,25 (1 H, dd, J = 17,7 Hz, J = 11,6 Hz), 2,34 (2 H, t, J = 7,6 Hz), 2,68 (1 H, dd, J = 11,6 Hz, J = 6,6 Hz), 4,17 (1 H, m).

Eksempel 14

Fremstilling av 7-[( IR, 2R, 3R)- 2-( 4, 4- difluor- 6- etvl- 3- okso-oktyl)- 3- hvdroksy- 5- oksosyklopentyl1heptansyre ( 14- 2) ( 13. 14-dihvdro- 15- keto- 16, 16- difluor- 18- etyl- PGEi)

Forbindelsen (14-2) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at det ble anvendt dimetyl-(3,3-difluor-5-etyl-2-oksoheptyl)fosfonat (14-1).

n.m.r. (CDC13) 6: 0,86 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,2-2,1 (23 H, m), 2,25 (1 H, dd, J = 17,7 Hz, J = 11,1 Hz), 2,33

(2 H, t, J = 6,6 Hz), 2,58 (1 H, dd, J = 17,7 Hz, J = 6,6 Hz), 4,18 (1 H, m).

Masse m/z: 418 (M<+>), 400 (M<+->H20), 382 (M<+->2H20)

Eksempel 15

Fremstilling av 7- I" ( IR. 2R, 3R)- 2-( 4, 4- difluor- 6- metyl- 3-oksoheptyl )- 3- hvdroksy- 5- oksosyklopentyll heptansyre ( 15- 9 )

( 13. 14- dihvdro- 15- keto- 16. 16- dif luor- 18- metyl- 20- nor- PGE1)

15- 1: ( IS. 5R. 6R. 7R)- 6- fE- 4. 4- dif luor- 3 ( RS)- hvdroksy- 6-metylhept- l- enyl}- 7-( tetrahydropyranyloksy)- 2- oksa-bisyklor3. 3. 01oktan- 3- on ( 15- 3)

(IS, 5R, 6R,7R)-6-{E-4, 4-dif luor-6-metyl-3-oksohept-l-enyl)-7-(tetrahydropyranyloksy)-2-oksabisyklo[3.3.0]oktan-3-on (15-1) (2,285 g) fremstilt som beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at det ble anvendt dimetyl(3,3-difluor-5-metyl-2-oksoheksyl)fosfonat (15-2), ble behandlet med natriumborhydrid i metanol (50 ml) under nærvær av sesiumkloridhydrat 7, hvorved man fikk forbindelsen (15-3).

Utbytte: 1,989 g (86,6 %).

15- 2: f IS. 3 ( RS ). 5R. 6R. 7R)- 6- CE- 4, 4- dif luor- 3 ( RS ) - hydroksv-6- metylhept- 1 - enyl > - 7- ( tetrahydropyranyloksy) - 2- oksa-bisvklor3. 3. 01oktan- 3- ol ( 15- 4)

Forbindelsen (15-3) (1,989 g) ble behandlet med diisobutylaluminiumhydrid i toluen (40 ml), hvorved man fikk forbindelsen (15-4).

15- 3: Z-7- F( IR, 2R. 3R, 5S)- 2- fE- 4. 4- difluor- 3( RS)- hydroksy- 6-

metylhept- 1- eny1"}- 5- hydroksy- 3-( tetrahydropyranyl-oksy) syklopentyl] hept- 5- ensyre ( 15- 5)

En THF-oppløsning av forbindelsen (15-4) ble tilsatt til ylidet frembragt fra (4-karboksybutyl)trifenylfosfonium-bromid (7,490 g) i THF behandlet med kalium-t-butoksid (1 M THF-oppløsning, 33,8 ml), hvorved man fikk forbindelsen (15-5).

15- 4: Benzvl- Z- 7- r( lR. 2R. 3R. 5S)- 2- fE- 4. 4- difluor- 3( RS)-hydroksy- 6- metylhept- 1- enyl>- 5- hydroksy- 3-( tetra-hydropyranyloksy ) syklopentyl] hept- 5- enoat ( 15- 6)

Forbindelsen (15-5) i acetonitril (30 ml) ble behandlet med benzylbromid (1,83 ml) og diisopropylamin (2,68 ml), hvorved man fikk forbindelsen (15-6).

Utbytte: 1,613 g (55,8 % for de to reaksjonstrinnene).

15- 5: Benzvl- Z- 7- r( IR. 2R. 3R, 5S)- 2-( E- 4, 4- difluor- 6- metvl- 3-oksohept- l- enyl)- 5- okso- 3-( tetrahydropyranyloksy) - syklopentyl1hept- 5- enoat ( 15- 7)

Forbindelsen (15-6) (1,613 g) ble oksidert ved hjelp av Swern-oksidasjon under anvendelse av en fortynnet opp-løsning av oksalylklorid (2 M diklormetanoppløsning, 7,14 ml) i diklormetan (70 ml), DMSO (2,47 ml) og trietylamin (2,4 ml).

Utbytte: 1,218 g (76,1 %).

15- 6: Benzvl- Z- 7- r( IR, 2R. 3R, 5S)- 2-( E- 4, 4- dif luor- 6- metvl- 3-oksohept- l- enyl)- 3- hydroksy- 5- oksosyklopentyllhept- 5-enoat ( 15- 8)

Forbindelsen (15-7) (1,150 g) i et blandet opp-løsningsmiddel av eddiksyre, THF og vann (3:1:1) ble varmet opp ved 50°C i 2 t, hvorved man fikk forbindelsen (15-8).

Utbytte: 0,812 g (83,1 %).

15- 7: 7- r( IR. 2R. 3R. 5S)- 2-( 4. 4- difluor- 6- metvl- 3- okso-heptanyl)- 3- hydroksy- 5- oksosyklopentyl1heptansyre

( 15- 9)

Forbindelsen (15-8) (0,739 g) i etylacetat (30 ml) ble hydrogenert med 5 % Pd-på-karbon under hydrogenatmosfære, hvorved man fikk forbindelsen (15-9).

Utbytte: 0,5053 (83,4 %),

n.m.r. (CDC13) 6: 1,00 (6 H, d, J = 6,1 Hz), 1,2-2,15 (20 H, m), 2,24 (1 H, dd, 17,7 Hz, J = 11,6 Hz), 2,33 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,56 (1 H, dd, J = 17,7 Hz, J = 6,6 Hz), 4,17 (1 H, m).

Masse m/z: 390 (M<+>), 354 (M<+->2H20)

Eksempel 16

16: Fremstilling av 7- T( IR. 2R. 3R)- 2-{ 4, 4- difluor- 6( R)-metyl - 3 - oksooktyl )- 3- hydroksy- 5 - oksosyklopentyl 1 - heptansyre ( 16- 2) ( 13. 14- dihydro- 15- keto- 16, 16-difluor- 18( R)- metvl- PGET)

Forbindelsen (16-2) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 8, bortsett fra at det ble anvendt dimetyl{3,3-difluor-5(R)-metyl-2-oksoheptyl}fosfonat (16-1) framstilt fra (R)-2-metylbutanol.

n.m.r. (CDC13) 6: 0,90 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 1,00

(3 H, d, J = 6,6 Hz), 1,15-2,15 (22 H, m), 2,25 (1 H, dd, J = 17,7 Hz, J = 11,1 Hz), 2,35 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 2,58 (1 H,

dd, J = 17,7 Hz, J = 6,6 Hz), 4,18 (1 H, m).

Masse m/z: 404 (M<+>), 386 (M<+->H20), 368 (M<+->2H20)

Eksempel 17

17: Fremstilling av 7-["( lR. 2R, 3R)- 2-( 4, 4- difluor- 8- metyl-3- oksononyl)- 3- hydroksy- 5- oksosyklopentyl~ l heptansyre ( 17- 2) ( 13. 14- dihvdro- 15- keto- 16. 16- difluor- 20. 20-dimetyl- PGEx)

Forbindelsen (17-2) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 3, bortsett fra at det ble anvendt dimetyl(3,3-difluor-7-metyl-2-oksooktyl)fosfonat (17-1).

n.m.r. (CDC13) 6: 0,90 (6 H, d, J = 6,1 Hz), 1,15-2,15 (23 H, m), 2,24 (1 H, dd, J = 17,7 Hz, J = 11,1 Hz), 2,36 (2 H, t, J = 6,6 Hz), 2,59 (1 H, dd, J = 17,7 Hz, J = 6,6 Hz), 4,18 (1 H, m).

Masse m/z: 502 (M<+>), 484 (M<+->H20)

Eksempel 18

18; Fremstilling av 7- r( lR. 2R)- 2-( 4, 4- difluor- 8- metvl- 2-oksononyl)- 5- oksosyklopentyl1heptansyre ( 18- 1)

( 13, 14- dihydro- 15- keto- ll- dehydroksv- 16. 16- difluor-20. 20- dimetvl- PGE1)

Forbindelsen (18-1) ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, under anvendelse av forbindelsen (17-2) fremstilt i eksempel 17.

n.m.r. (CDC13) 6: 0,89 (6 H, d, J = 6,6 Hz), 1,15-2,25 (27 H, m), 2,36 (2 H, t, J = 7,1 Hz), 2,78 (1 H, m).

Eksempel 19

Fremstilling av 7- T( lR. 2R)- 2- f4, 4- difluor- 6( R)- metvl- 3- oksooktvl^^- 5- oksosyklopentyn heptansyre ( 19- 2) ( 13, 14- dihydro- 15-keto- 11- dehydroksy- 16, 16- di fluor- 18( R)- metyl- PGE1)

Forbindelsen ble fremstilt som beskrevet i eksempel 6, under anvendelse av det syntetiske mellomprodukt benzyl-7-[ (IR, 2R, 3R)-2-{4,4-difluor-6(R)-metyl-3-oksooktyl}-3-hydroksy-5-oksosyklopentyl]heptanoat (19-1) erholdt i eksempel 16.

n.m.r. (CDC13) 6: 0,88 (3 H, t, J = 7,1 Hz), 0,97 (3 H, d, J = 6,1 Hz), 1,1-2,25 (25 H, m), 2,34 (2 H, t, J =

6,6 Hz), 2,76 (1 H, m).

Masse m/z: 404 (M<+>), 386 (M<+->H20), 368 (M<+->2H20).

Testeksempel 1

Crj: Wistar-rotter (7 uker gamle, vekt: 220-250 g) ble holdt uten mat i 16 t og 800 mg/kg saltsyre-D-galaktosamin ble administrert ved hjelp av intraperitoneal injeksjon for å utløse akutt hepatopatimodell. Etter 24 t fra administreringen av galaktosamin ble det tatt blodprøve under eterbedøvelse og et serum ble separert. Serumet ble analysert med hensyn på serumbiokjemisk profil av leverfunksjonstest ved hjelp av et automatisk analyseapparat (AU 550, tilgjengelig fra Olympus Kogaku Kogyo K. K.).

Testforbindelsen ble oppløst i 0,5 % etanolholdig fysiologisk saltoppløsning, som ble administrert oralt med makt under anvendelse av en oral sonde for rotter 30 min før, 2 t og 6 t etter, administreringen av galaktosamin.

De følgende fire punkter ble testet i den serumbiokjemiske leverfunksjonstest: glutaminsyre-oksaloeddiksyre-transaminase (GOT), glutaminsyre-pyrodruesyre-transaminase (GPT), laktatdehydrogenase (LDH),

totalt bilirubin (T-Bil).

Inhiberingsforholdet (%) ble oppnådd ved hjelp av resultatene av den serumbiokjemiske profil for leverfunksjonstest gjennom hvor mye økningene i de ovenfor nevnte fire punkter ved administreringen av galaktosamin ble inhibert ved hjelp av testforbindelsene. Inhiberingsforholdet (%) ble beregnet ved hjelp av den følgende ligning:

(Alle dataene i ligningen er gjennomsnittsverdier)

Frembringelsen av en diaré og løs feces som ble observert opp til 2 t etter den 3. administreringen av testforbindelsene, og antallet av rotter med diaré eller løs feces, ble registrert.

Resultatene er vist i tabell 1.

Testforbindelse 1: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-dif luor-PGE2

(forbindelse angitt i publikasjon A)

Testforbindelse 2: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-19-metyl-PGE2 (forbindelse fremstilt i synteseeksempel 1)

Som det fremgår av tabell 1 ovenfor, ble ved testforbindelse 1, kjent forbindelse, diaré observert hos 3 av 10 rotter for dosen på 30 ug/kg, mens det ved testforbindelse 2 ifølge foreliggende oppfinnelse, ikke ble observert noen diaré hos noen av rottene under de samme forhold. Diaréen som er en bivirkning av testforbindelse 1, var derfor åpenbart ikke til stede ved testforbindelse 2.

Testeksempel 2

Denne testen ble utført på samme måte som i eksempel 1, bortsett fra at de følgende forbindelser ble brukt som testforbindelser.

Resultatene er vist i tabell 2.

Testforbindelse 3: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-PGEj^

(forbindelse angitt i publikasjon A)

Testforbindelse 4: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-17(R)-metyl-PGE! (forbindelse fremstilt i

synteseeksempel 3)

Testforbindelse 5: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-19-metyl-PGE-L (forbindelse fremstilt i synteseeksempel 2)

Som det fremgår av resultatene ovenfor, ble det for testforbindelse 3, kjent forbindelse, observert diaré og løs feces hos hhv- 1 av 6 rotter og hos 2 av 6 rotter for 100 ug/kg administrering. For testforbindelsene 4 og 5 ifølge foreliggende oppfinnelse, var det ingen diaré i noen tilfeller. Diaréen som er en bivirkning av testforbindelse 3, var derfor åpenbart ikke til stede ved testforbindelse 4 og 5.

Testeksempel 3

Denne testen ble utført på samme måte som i eksempel 1, under anvendelse av de følgende forbindelser som testforbindelser.

Resultatene er vist i tabell 3.

Testforbindelse 6: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-17(R),19-dimetyl-PGEi (forbindelse fremstilt i synteseeksempel 5) Testforbindelse 7: 13,14-dihydro-15-keto-ll-dehydroksy-16,16-dif luor-19-metyl-PGEi (forbindelse fremstilt i synteseeksempel 6) Testforbindelse 8: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-17(S)-metyl-PGEj^ (forbindelse fremstilt i synteseeksempel 4)

Som det fremgår av resultatene ovenfor, har testforbindelsene 6, 7 og 8 ifølge foreliggende oppfinnelse ingen diaré for 1 000 ug/kg i noen tilfeller. Diaréen som er en bivirkning av kjente forbindelser, er derfor åpenbart ikke til stede ved testforbindelsene 6, 7 og 8.

Testeksempel 4

Denne testen ble utført på den samme måte som i eksempel 1, bortsett fra at de følgende forbindelser ble brukt som testforbindelser.

Resultatene er vist i tabell 4.

Testforbindelse 9: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18(S)-metyl-PGE-L (forbindelse fremstilt i

synteseeksempel 8)

Testforbindelse 10: 13,14-dihydro-15-keto-ll-dehydroksy-16,16-dif luor-17(R)-metyl-PGE1 (forbindelse fremstilt i synteseeksempel 10)

Testeksempel 5

Denne testen ble utført på den samme måte som i eksempel 1, bortsett fra at de følgende forbindelser ble brukt som testforbindelser.

Resultatene er vist i tabell 5.

Testforbindelse 11: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18( R)-metyl-PGE1 (forbindelse fremstilt i

synteseeksempel 16)

Testforbindelse 12: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18-metyl-20-nor-PGEi (forbindelse fremstilt i

synteseeksempel 15)

Testforbindelse 13: 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18-etyl-PGEj^ (forbindelse fremstilt i synteseeksempel 14).

PG-derivatene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser forbedring ved sykdom i hepatocytter til det samme nivå som ved konkret kjente forbindelser med en lineær co-kjede, og i tillegg er slike bivirkninger som diaré, åpenbart borte. Disse effektene kan ikke forutsis fra teknikkens stand.

Claims (28)

1. Middel for behandling av lever- og gallesykdommer, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse med formel (I): hvor A er —COOH, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som kan hydrolyseres ved hjelp av en esterase, B er -CH2-CH2- eller -CH=CH-, X er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, forut satt at X er et hydrogenatom når syklopentylgruppen har en dobbeltbinding, Rx er en toverdig mettet eller umettet C6-alifatisk hydrokarbongruppe, R2, R3, R4 og R5 er uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe, forutsatt at minst én av dem er en metylgruppe eller en etyl gruppe, Q er en enkeltbinding eller en mettet C^-Cg-aHfatisk hydrokarbongruppe som kan ha en forgrening, og m er 0 eller 1.

2. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-19-metyl-PGE, farma-søytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare ved hjelp av en esterase.

3. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-17-metyl-PGE, farma-søytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

4. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-17,19-dimetyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

5. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18-metyl-PGE, farma-søytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

6. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18,18-dimetyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

7. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18-etyl-PGE, farma-søytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

8. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18-metyl-20-nor-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

9. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-dif luor-20, 20-metyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

10. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-ll-dehydroksy-16,16-difluor-19-metyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

11. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-ll-dehydroksy-16,16-difluor-17-metyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

12. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-ll-dehydroksy-16,16-difluor-17,19-dimetyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

13. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-ll-dehydroksy-16,16-difluor-18-metyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

14. Middel ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I er 13,14-dihydro-15-keto-ll-dehydroksy-16,16-difluor-20,20-dimetyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

15. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I): hvor A er -COOH, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som kan hydrolyseres med en esterase, B er —CH2-CH2- eller -CH=CH-, X er et hydrogenatom eller en hydroksylgruppe, forut satt at X er et hydrogenatom når syklopentylgruppen har en dobbeltbinding, Rx er en toverdig mettet eller umettet C6-alifatisk hydrokarbonrest, R2, R3, R4 og R5 er uavhengig av hverandre et hydrogenatom, en metylgruppe eller en etylgruppe, forutsatt at minst én av dem er en metylgruppe eller en etylgruppe, Q er en enkeltbinding eller en mettet Ci-Cg-alif atisk hydrokarbongruppe som kan ha en forgrening, og m er 0 eller 1.

16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-19-metyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

17. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-17-metyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

18. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-17,19-dimetyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

19. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18-metyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

20. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18,18-dimetyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

21. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18-etyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

22. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-18-metyl-20-nor-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

23. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-16,16-difluor-20,20-metyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

24. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-ll-dehydroksy-16,16-difluor-19-metyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

25. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-ll-dehydroksy-16,16-difluor-17-metyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

26. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-ll-dehydroksy-16,16-difluor-17,19-dimetyl-PGE, farma-søytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

27. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-ll-dehydroksy-16,16-difluor-18-metyl-PGE, farmasøytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.

28. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er 13,14-dihydro-15-keto-ll-dehydroksy-16,16-difluor-20,20-dimetyl-PGE, farma-søytisk akseptable salter derav eller estere som er hydrolyserbare med en esterase.