KR100260573B1 - 간담즙성 질병 치료제 - Google Patents

간담즙성 질병 치료제 Download PDF

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KR100260573B1 KR1019950014705A KR19950014705A KR100260573B1 KR 100260573 B1 KR100260573 B1 KR 100260573B1 KR 1019950014705 A KR1019950014705 A KR 1019950014705A KR 19950014705 A KR19950014705 A KR 19950014705A KR 100260573 B1 KR100260573 B1 KR 100260573B1
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Abstract

본 발명의 목적은 설사와 같은 부작용인 감소된 간담즙성 질병 치료용 약학 조성물을 제공하는 것으로, 이는 필수 성분으로서 17- 또는 18-위치, 또는 ω-사슬의 말단 메틸기에 인접한 위치에서 탄소 원자 상에 최소한 하나의 메틸기 또는 에틸기를 갖는 16, 16-디플루오로-15-케토-PGs를 포함한다.

Description

간담즙성 질병 치료제
본 발명은 이전에 구체적으로 공표된 적이 없는, 프로스타글란딘 E 유도체 및 그의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 설사와 같은 부작용이 거의 없는 간담즙성 질병 치료제를 제공한다.
프로스타글란딘(이후, PGs로 언급)은 유기 카르복실산류의 원이고, 이는 사람 또는 대부분 다른 포유류의 조직 또는 기관에 포함되어있고, 넓은 범위의 생리적 활성을 나타낸다. 천연에서 발견된 PGs는 일반적으로 프로스탄산 골격을 갖는다.
반면, 유사체 일부는 변형된 골격을 갖는다. 일차 PGs는 5-원 고리부의 구조에 따라 PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs 및 PGJs로 분류되고, 13-14 위치, 5-6 위치 또는 17-18위치 사이의 불포화결합의 존재 또는 부존재에 따라서 상기 A, B … 또는 J의 오른쪽 하단에 첨자 1, 2 또는 3을 첨부하여 이후에 명명한다:
첨자 1:13,14-불포화-15-OH
첨자 2:5,6-및 13,14-이중 불포화-15-OH
첨자 3:5,6-, 13,14-, 및 17,18-삼중 불포화-15-OH.
PGFs는, 9-위치에서 히드록실기의 모형에 따라서, α타입(히드록실기가 α-모형이다)및 β 타입(히드록실기가 β-모형이다)로 분류된다.
일차 PGE1, PGE2및 PGE3는 혈관확장, 저혈압, 무유미성빈혈, 장 하이에라나키네지아, 자궁위축, 이뇨, 기관지확장 및 항궤양 활성을 가지며, 또한 일차 PGF1α, PGF2α및 PGF3α는 고혈압, 혈관수축, 장 하이에라나키네지아, 자궁수축, 황체퇴화 및 기관지확장을 나타내는 것으로 공지되어 있다.
미합중국 특허 제4,374,856호에 15-메틸-PGE2및 16,16-디메틸-PGE2가 간세포 보호 활성이 갖는다는 것이 개시되어 있고; 일본국 특허 공개 제 쇼 58-164512 호에 15-시클로알킬-6-옥소-PGE, 15-시클로알킬-PGI1및 I2,15-시클로알킬-6, 9α-니트릴로-PGI1, 및 15-시클로알킬-6, 9α-티오-PGI1및 I2이 간세포를 포함하는 세포를 위한 보호 활성을 갖는다는 것이 개시되어 있고; 일본국 특허 공개 제 쇼 58-203911호에 15, 16, 17 및 20의 위치에 하나 또는 두 개의 메틸기를 갖는 6-옥소-PGE1및 PGI1, 또는 특정한 15-시클로펜틸-PGI1가 간세포를 포함하는 세포 보호 활성을 갖는다는 것이 개시되어 있고; 일본국 특허 공개 제 쇼 62-129218호에 4- 또는 7-티아-PGE1가 간장병 치료제로서 사용될 수 있다는 것이 개시되어 있다. 그러나, 상기의 사항들이 15-케토-PGs 또는 유도체에는 해당되지 않는다.
EP-A1-0310305호(일본국 특허 공개 헤이 2-109)에 15-케토-16-할로-PGs가 장저조 활성을 가지므로 설사제로서 사용될 수 있다는 것이 개시되어 있다.
EP-A1-0424156호(일본국 특허 공개 헤이 3-204816, 이후 공보 A로 칭함)에 15-케토-PGs가 간담즙성 질병 치료에 효과적이고, 상기 15-케토-PGs가 16-위치가 불소 원자로 치환되고 일반적인 발현에서 ω-사슬 상에 특정 쇄를 갖는 PGs를 포함한다는 것이 개시되어 있다. 그러나 이는 상기 화합물들의 구체적인 개시(실시예)를 포함하지는 않고 약리학적 성질에서 다른 것과의 차이를 제안하지 않았다.
EP-A1-0284180호(일본국 특허 공개 제 쇼 64-52753, 이후 공보 B로 칭함)및 일본국 특허 공개 제 헤이 2-32055호(이후 공보 C로 칭함)에 (13,14-디히드로-)15-케토-16,16-디플루오로-PGE가 항궤양 활성을 갖고 상기 화합물이 개념적으로 M-사슬에 특정 쇄를 갖는 화합물을 포함한다는 것이 개시되어 있다. 그러나, 상기 화합물을 실시예에서 구체적으로 개시하고 있지 않으며, 약리학적인 활성에 있어서 다른 화합물과의 차이는 개시되지 않았다.
본 발명은 연장될 수 있는 M-사슬에 저급 알킬 치환체를 갖는 15-케토-16,16-디플루오로-PGEs의 신규 화합물, 및 이를 함유하는 간담즙성 질병의 치료제를 제공한다.
본발명은 식 (Ⅰ)로 표시된 화합물 및 상기 화합물의 필수적으로 구성하는 간담즙성 질병의 치료제에 관한 것이다:
[식 중, A는 -COOH, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르이고; B는 -CH2-CH2- 또는 -CH=CH-이고; X는 수소 원자 또는 히드록실기이고, 단 X는 5-원 고리부가 이중 결합일 때 수소 원자이고; R1은 2가의 포화 또는 불포화 C6지방족 탄화수소기이고; R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이고, 단 그 중 일종 이상이 메틸기 또는 에틸기이며; Q는 단일결합 또는 측쇄를 가질 수 있는 포화된 C1-C6지방족 탄화수소기이고; m은 0 또는 1이다].
상기 식 (Ⅰ)로 표시된 화합물들이 상기 언급된 공보 A, 공보 B 및 공보 C에 기재된 화합물 중에 포괄적으로 포함된다 해도, 이는 공표된 어떠한 문헌상에도 구체적으로 개시된바 없다. 식 (Ⅰ)의 화합물은 공보 A, B 및 C에서 구체적으로 개시된 화합물과 비교하여 부작용이 거의 없이 간담즙성 질병에 대한 의학적 효과의 전시 및 지속성에 있어서 탁월하다.
본 발명에 있어서 용어 “간담즙성 질병”은 간세포의 이상에 기원하거나 또는 수반된 병인을 갖는 모든 조건 및 담즙관의 이상에 기원하거나 또는 수반된 병인을 갖는 조건을 포함하는데, 예를 들면, 간장병, 격증간염, 지방간 (특히, 알콜성 지방간), 간성혼수, 각종 급성 또는 만성간염(알콜성 간염, 공성 간염, A형 바이러스성 간염, B형 바이러스성 간염, 비 A/비 B형 바이러스성 간염, 혈청간염, 활성형 만성 간염 등), 간렌즈핵변성, 간비대, 문맥 고혈압, 폐색성 황달, 간농양, 간경변(특히 알콜 간경변, 담즙 간경변), 기생충성 간농양, 간결핵, 담낭염, 담석증, 담관염, 담석 산통, 지방 과민증 등이 있다.
본 명세서에서 용어 “처리”는 질병 예방, 질병 치료, 질병 완화 및 질병 진행 정지 또는 경감을 포함하는, 포유류에서의 질병의 임의 조절 수단을 언급한다.
본 명세서에서 식 (A)에서 나타낸 프로스탄산의 번호는 PGE유도체의 명명법에 사용된다. 식 (A)는 20개의 탄소수를 가지는 PGs의 기본골격을 나타내고, 본 명세서에서 카르복실산의 탄소는 1로서 번호를 표시하고; 2 내지 7은 5-원 고리 전단의 α-사슬의 다른 탄소상의 번호를 표시하고; 8 내지 12는 5-원 고리의 탄소상의 번호를 표시하고; 13 이상은 ω-사슬상의 번호를 표시한다. 탄소 번호가 ω-사슬 상에서 20을 초과하는 화합물에서, 초과한 탄소를 함유하는 기는 20-위치에서 치환체로서 지정되고, ω-사슬상의 탄소원자 수가 감소된 화합물은 감소된 탄소 번호로서 지정된다.
구조는 달리 구체적인 것이 없는 한 이전에 언급된 바와 같이 기본적인 골격에 따라 나타낸다.
상기 식은 가장 전형적인 구조인, 특정한 것으로 나타내고, 본 발명의 화합물은 달리 구체적인 것이 없다면 상기 구조를 갖는다.
상기 언급된 바와 같이 PGE 유도체의 명명은 프로스탄산 골격에 따라 되어지지만, 그들은 IUPAC에 따라서도 될 수 있다. IUPAC에 따른 구체적인 예로는 합성예에 기재한다.
본 발명에서 사용된 PG 유도체는 13-14 위치(PG1형)에서 포화되거나, 불포화되거나 또는 13-14 위치 및 5-6 위치(PG2형)에서 불포화될 수 있다, 상기 유도체는 13,14-디히드로 화합물을 포함할 수 있다.
상기 식에서 R1의 정의로 사용된 용어 “불포화”는 주쇄 또는 지분쇄는 일종 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 독립적으로, 별개로 또는 연속적으로 포함한다는 것을 의미한다. 통상적인 명명법에 따라서, 불포화된 결합의 위치는 이중 결합을 구성하는 탄소원자 중 더 작은 번호로서 표시한 두 개의 인접한 탄소원자 사이이고, 비연속적 불포화 결합의 위치는 양 탄소원자의 위치를 나타냄으로써 표시되는 분리된 두 개의 탄소원자 사이이다. 바람직한 불포화된 결합은 2-위치에서의 이중 결합, 5-위치에서의 이중 결합 또는 삼중 결합이다.
용어 “C6-지방족 탄화수소”는 직쇄 탄화수소 사슬에서 6번 탄소를 갖는 탄화수소를 의미하고(탄소 번호는 이후 동일한 방법으로 표현한다), 이는 하나이상의 지분쇄(지분쇄의 탄소번호는 바람직하게 1∼3이다)를 가질 수 있다.
RA의 구체적인 실시예는 하기와 같다:
적합한 “약학적으로 허용 가능한 염”으로서, 통상적인 비독성 염이 포함된다. 상기 염의 예로는 알칼리금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등), 암모늄염과 같은 무기염기 염; 아민(예를 들어, 메틸아민염, 디메틸아민염, 시클로헥실아민염, 벤질아민염, 피페리딘염, 에틸렌디아민염, 에탄을아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄염, 모노메틸-모노에탄올아민염, 리신염, 프로카인염, 카페인염 등)과 같은 유기염기 염; 염기성 아미노산염(예를 들어, 아르기닌염, 리신염 등), 테트라알킬 암모늄염 등이 있을 수 있다. 상기 염들은 통상적인 방법 또는 염 치환 방법에 의해서 상응하는 산 및 염기로부터 제조될 수 있다.
“에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르”는 사람을 포함하는 포유류에 투여된 에스테라제, 동물성 에스테르 가수분해 효소의 작용에 의해 상응하는 카르복실산 및 알콜로 가수분해될 수 있는 에스테르로, 상응하는 카르복실산이 생성된다.
상기 에스테르의 예로는 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸에스테르, 펜틸 에스테르, 1-시클로프로필 에틸 에스테르 등과 같은 저급 알킬 에스테르; 비닐 에스테르, 알릴 에스테르 등과 같은 저급 알케닐에스테르; 에티닐 에스테르, 프로피닐 에스테르와 같은 저급 알키닐 에스테르; 히드록시 에틸 에스테르와 칼은 히드록시(저급)알킬 에스테르; 메톡시메틸 에스테르, 1-메톡시 에틸 에스테르 등과 같은 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르를 포함하는 지방족 에스테르, 및 페닐 에스테르, 토실 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디메톡시페닐 에스테르, 벤자미드 페닐 에스테르 등과 같은, 치환될 수 있는 아릴 에스테르; 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르, 벤즈히드릴 에스테르 등과 같은 아릴(저급)알킬에스테르를 포함하는 아릴(저급)알킬 에스테르이다.
제1도에서 α- 및/또는 ω-사슬인, 환의 구조는 일차 PGs의 구조와 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 본 발명은, 그러나, 일차 구조를 갖는 화합물 및 비일차 구조를 갖는 화합물의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용된 화합물은 13 및 14 위치 사이의 결합이 포화된 경우 11-위치의 히드록실기와 15-위치의 케토-기 사이에 헤미아세탈의 형성으로 인해 케토-헤미아세탈균형을 유발할 수 있다. 상기 토우토머들이 존재하는 경우, 각각의 토우토머의 비율은 다른 부위의 구조 및 치환체의 종류에 따라 다양하고, 토우토머들 중 하나가 다른 것들 보다 월등하게 존재한다해도, 본 발명의 화합물은 양 토우토머들을 포함한다.
본 명세서에서 상기 토우토머의 존재와 관계없이 케토 타입의 식 또는 명명으로 화합물이 자주 표시되지만, 이는 통상적인 경우일 뿐이고, 헤미아세탈 화합물을 제외시키고자 하는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 각각의 토우토머, 그의 혼합물, 광학 이성질체 그의 혼합물, 라세미 화합물, 다른 거울이성질체 등이 동일한 목적으로 사용될 수 있다.
상기 PGE 유도체들은 간세포 또는 담낭 세포의 질병 예방 또는 치료에 대한 활성을 가지므로, 간담즙성질병의 치료에 유용하다. 상기 활성은 갈락토사민 질병 유형과 같은 표준 공정을 사용하여 결정될 수 있다.
본 발명에서 유용한 화합물은 동물 또는 사람의 의약품으로서 사용될 수 있고, 점적법, 피하주사, 직장내 투여 등을 포함하는 정맥 주사에 의해 전신적 또는 국소적 또는 경구적으로 투여될 수 있다. 투여량은 투여되는 동물 또는 사람의 종류, 연령, 체중, 그의 상태, 바람직한 의료 효과, 투여법, 치료 기간 등에 의존하지만, 화합물을 1일 2 또는 4회 또는 연속적으로 투여하는 경우, 1∼1000μg/kg(p.o.)투여량에 의해 충분한 효과가 달성될 수 있다.
본 발명에서 경구 투여용 고형 조성물은 정제, 구내정, 설하 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립 등을 포함한다. 상기 고형 조성물에서 하나이상의 활성 물질을 락토스, 만니톨, 글루코스, 히드록시프로필 셀룰로스, 미세결정성 셀룰로스, 전분, 폴리비닐 피롤리돈, 마그네슘 메타실릭 알루미네이트 등과 같은 최소한 하나의 불활성 희석제와 혼합시킨다. 통상적인 방법에 따라서, 본 발명의 조성물은 예를 들면, 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 칼슘 셀룰로스 글루코네이트와 같은 분해제, 예를 들어, α, β- 또는 γ-시클로덱스트린, 디메틸-α-, 디메틸-β-, 트리메틸-β- 또는 히드록시프로필-β-시클로덱스트린 등과 같은 에테르화된 시클로덱스트린, 예를 들어, 글리코실-, 말토실-시클로덱스트린 등과 같은 측쇄 시클로덱스트린, 포르밀화 시클로덱스트린, 황-함유 시클로덱스트린, 미소프로톨, 인지질 등과 같이 안정화제와 같은 상기 불활성 희석제와는 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 시클로덱스트린이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물을 흔히 안정도가 증가된 시클로덱스트린과의 포첩체를 형성한다. 인지질이 사용되는 경우, 본 발명의 화합물은 안정도를 증진시키기 위해 때때로 리포좀을 형성한다. 정제 또는 환제는 위장 또는 장에서 가용되는 막, 예를 들어, 백설탕, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트 등으로 피복되거나, 또는 이중 이상의 층으로 피복될 수 있다. 또한, 화합물을 젤라틴과 같은 분해될 수 있는 물질로 캡슐화시킬 수 있다. 신속한 효과가 필요한 경우, 화합물을 설하 정제로서 제공된다. 글리세린, 락토스 등을 기질로서 사용될 수 있다.
경구 투여용 액화 조성물로서, 유액, 액체, 현탁액, 시립, 엘릭시르 등을 예로 들 수 있다. 일반적인 불활성 희석제, 예를 들어, 정수, 에탄올 등을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 습윤제, 현탁제와 같은 보강제, 감미제, 향료, 방향제, 방부제 등을 함유할 수 있다.
경구 투여용 조성물의 다른 형태는 일종 이상의 활성 성분을 함유하며 통상적인 방법으로 제형된 스프레이를 포함할 수 있다.
주사용 조성물은 멸균수 또는 유기 용매 중의 용액, 현탁액, 및 유액을 포함한다. 주사용 수용액 또는 현탁증류수용의 매질로서, 생리 식염수 및 링게르액을 예로 든다.
유기 용매 또는 현탁용 매질로서, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에탄올과 같은 알콜, 폴리솔베이트 등을 예로 든다. 상기 조성물은 더불어 방부제, 습윤제, 유화제와 같은 보강제, 및 침전방지제를 함유할 수 있다. 상기 물질들을 박테리아보유 필터를 통한 여과, 살균제, 기체-멸균, 방사선 살균 등에 의해 멸균시킨다. 상기 화합물을 이전에 멸균된 고형 조성물로서 제조할 수 있고, 이는 멸균수 또는 멸균된 용매에 사용 직전에 용해시킬 수 있다.
조성물의 또 다른 형태는 좌약 또는 질좌제이다. 좌약 또는 질좌제는 카카오 버터와 같은 체온에서 완화되는 물질과 활성 화합물을 혼합하여 제조될 수 있고, 흡수성은 적합한 완화 온도를 갖는 비이온성 계면활성제에 의해 증진될 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 환자에게 투여하는 간담즙성 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 하기의 실시예(합성예 및 시험예)에서 구체적 설명된다. 실시예에서 하기의 약호를 해당하는 화합물에 이용한다.
THF:테트라히드로푸란,
DMSO:디메틸술폭시드,
DBU:1,8-아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔.
[실시예 1]
1:Z-7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-엔산(13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-19-메틸-PGE2)(12)의 제조
1-1:(1S,5R,6R,7R)-6-(E-4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥트-1-에닐)-7-(테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(4)
코레이 락톤의 용액, 디클로로메탄(40ml)중 (1S,5R,6R,7R)-6-(히드록시메틸)-7-(테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(1), (6.800g)을 디클로로메탄(100ml)중 옥살릴 클로라이드(2M 디클로로메탄용액, 30ml), DMSO(8.45ml)및 트리에틸아민(16.9ml)을 사용하여 스웨른(Swrn)산화법에 의해 산화시킨다. 통상적인 공정 후에, 코레이알데히드, (1S,5R,6R,7R)-6-포르밀-7-(테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(2)을 수득한다.
THF(50ml)중 수소화나트륨(60%, 1.273g)의 현탁액에 THF(10ml)중 디메틸 (3,3-디플루오로-6-메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트(3)(8.664g)의 용액을 첨가한다. 1시간 교반 후, 염화아연(4.337g)을 첨가한 생성물을 1시간 동안 더 교반시킨다. THF(20ml)중 코레이 알데히드(2)의 용액을 첨가하고, 이어서 실온에서 15시간 동안 교반시킨다. 통상적인 공정 후 수득된 조생성물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(3/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(4)을 수득한다.
수율:6.144g(57.8%)
1-2:(1S,5R,6R,7R)-6-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-7-(테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(5)
THF(40ml)중 화합물(4)(6.144g)의 용액에 디메틸페닐실란(3.17ml)및 윌킨슨 촉매제(0.142g)를 첨가하고, 이어서 50℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 통상적인 공정 후 수득된 조물질을 n-헥산 및 에틸아세테이트(2/1∼3/2)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(5)를 수득한다.
수율:3.386g(54.8%)
1-3:(1R,5R,6R,7R)-6-(4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-7-메틸옥틸)-7-(테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(6)
브롬화수소나트륨(0.138g)을 메탄올(50ml)중 화합물(5)(3.386g)의 용액에 첨가하고, 이어서 0℃에서 10분간 교반시킨다. 통상적인 공정 후 수득된 조생성물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(1/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(6)을 수득한다.
수율:3.183g(93.5%)
1-4:Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-7-메틸옥틸)-5-히드록시-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-엔산(8)
톨루엔(70ml)중 화합물(6)(2.883g)의 용액을 -78℃에서 냉각시키고, 이어서 디이소부틸알루미늄히드라이드(1M 톨루엔 용액, 17.8ml)을 첨가한 생성물을 1시간 동안 교반시킨다. 통상적인 공정 후, 락톨(7), {1S,3(RS),6R,7R}-6-{4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-7-메틸옥틸}-7-(테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-올(7)을 수득한다.
THF(50ml)중 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(12.64g)의 현탁액을 t-부톡시화칼륨(1M THF 용액, 57.0ml)으로 처리하여 해당하는 일라이드를 생성한다. THF(30ml)중 락톨(7)의 용액을 -30℃로 냉각된 생성된 일라이드에 첨가하고, 이어서 15시간 동안 교반시킨다. 통상적인 공정 후, 카르복실산, 2-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-{4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-7-메틸옥틸}-5-히드록시-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-엔산(8)을 수득한다.
1-5:페나실 Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-{4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-7-메틸옥틸}-5-히드록시-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(9)
디이소프로필에틸아민(4.73ml)및 페나실 브로마이드(5.67g)을 아세토니트릴(50ml)중 카르복실산(8)의 용액에 첨가한 생성물을 45℃에서 2시간 동안 가열시킨다. 통상적인 공정 후 수득한 조물질을 n-헥산 및 에틸아세테이트(3/2)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(9)을 수득한다.
수율:3.618g(세 반응 단계에 대해 83.4%)
1-6:페나실 Z-7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(10)
화합물(9)을 디클로로메탄(50ml)중 옥살릴클로라이드(2M 디클로로메탄 용액, 17.8ml), DMSO(5.1ml)및 트리에틸아민(10ml)의 희석된 용액을 사용하여 스웨른 산화법에 의해 산화시킨다. 통상적인 공정 후 수득된 조생성물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(2/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(10)을 수득한다.
수율:3.034g(84.4%)
1-7:페나실 Z-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(11)
아세트산, THF, 및 물(3/1/1)의 혼합된 용매 중 화합물(10)(3.034g)의 용액을 3시간 동안 50℃로 유지한다. 통상적인 공정 후 수득된 조생성물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(3/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(11)을 수득한다.
수율:1.945g(74.4%)
1-8:Z-7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-엔산(12)
아세트산 중 화합물(11)(0.362g)의 용액을 몇 시간 동안 교반하면서 아연(0.724g)으로 처리한다. 통상적인 공정 후 수득된 조생성물을 디클로로메탄 및 메탄올(25/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(12)을 수득한다.
[실시예 2]
2:7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(2-16)(13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-19--메틸-PGE1)의 제조
2-1:(1S,5R,3(RS),6R,7R)-6-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-7-(테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-올(2-2)
톨루엔(75ml)중 코레이 락톤 (1S,5R,6R,7R)-6-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-7-(테트라-히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(1)(15.0g)의 용액을 -78℃에서 디이소프로필알루미늄히드라이드(1M 톨루엔 용액, 61ml)으로 처리한다. 통상적인 공정으로 락톨을 수득한다(2-2)
수율:15.32g(104%)
2-2:Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-5-히드록시-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-엔산(2-3)
THF(110ml)중 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드의 현탁액을 t-부톡시화칼륨(1M THF 용액, 247ml)로 0℃에서 처리하여 해당하는 일라이드률 생성한다. THF(50ml)중 락톨(2-2)의 용액을 생성된 일라이드에 첨가하고, 이어서 실온에서 1.5시간동안 교반시킨다. 통상적인 공정으로 카르복실산(2-3)을 수득한다.
수율:36.62g
2-3:이소프로필 Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-5-히드록시-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(2-4)
아세토니트릴(150ml)중 카르복실산(2-3)의 용액을 실온에서 이소프로필 요오드화물(24.0ml)및 DBU(36.0ml)으로 처리하여 해당하는 이소프로필에스테르(2-4)를 수득한다. 통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(5/1∼3/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(2-4)을 수득한다.
수율:18.32g(세 반응 단계에 대해 90.7%)
2-4:이소프로필 Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(2-5)
피리딘(8.9ml)및 아세틸클로라이드(7.8ml)을 0℃에서 디클로로메탄(90ml)중 화합물(2-4)(18.32g)의 용액에 첨가하여 30분간 교반시키고, 이어서 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨다.
수율:20.09g
2-5:이소프로필 Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-(히드록시메틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(2-6)
THF(50ml)중 화합물(2-5)(20.09g)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M THF 용액, 74.3ml)을 첨가하고, 이어서 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨다. 통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(2/3)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(2-5)을 수득한다.
수율:15.50g(2반응 단계에 대해 98.9%)
2-6:이소프로필 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-(히드록시메틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타노에이트(2-7)
에틸아세테이트(20ml)중 화합물(2-6)을 수소 대기 하 카본 상에서 5% Pd로 환원시킨다.
2-7:이소프로필 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타노에이트(2-8)
디클로로메탄(100ml)중 화합물(2-7)(15.50g)을 옥살릴 클로라이드(2M 디클로로메탄 용액, 54.3ml), DMSO(15.4ml), 및 트리에틸아민(50.0ml)을 사용하여 스웨른 산화법을 사용하여 산화시킨다. 통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(7/3)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(2-8)을 수득한다.
수율:15.21g(98.1%)
2-8:이소프로필 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-(E-4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥트-1-에닐)-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타노에이트(2-10)
t-부톡시화 칼륨(2M THF용액, 14.9ml)의 용액에 THF(20.4ml)중 디메틸(3,3-디플루오로-6-메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트(2-9)의 용액을 첨가하고, 이어서 실온에서 30분간 교반시킨다. 용액에 염화아연(2.027g)을 첨가하고, 이어서 실온에서 30분간 교반시킨다. THF(14ml)중 알데히드(2-8)(2.883g)의 첨가 후, 반응 혼합물을 환류 하에 62시간 동안 가열시킨다. 통상적인 공정 후 수득한 조물질을 n-헥산 및 에틸 아세테이트(4/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(2-10)을 수득한다.
수율:3.393g(87.5%)
2-9:이소프로필 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타노에이트(2-11)
에틸 아세테이트(20ml)중 화합물(2-10)(2.000g)을 수소 대기 하 카본(0.200g)상에서 5% Pd로 수소화시킨다.
수율:1.995g(99.4%)
2-10:7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-5-히드록시-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵탄산(2-12)
수산화나트륨 수용액(6N, 5.8ml)을 메탄올(20ml)중 화합물(2-11)(1.995g)의 용액에 첨가하고, 이어서 15시간 동안 교반시킨다.
통상적인 공정 후, 조생성물(2-12)을 수득한다.
수율:1.828g
2-11:벤질 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-5-히드록시-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타노에이트(2-13)
아세토니트릴(18ml)중 화합물(2-12)(1.828g)을 DBU(1.04ml)및 벤질요오드(0.83ml)로 실온에서 2.5시간 동안 처리한다.
수율:1.717g(2반응 단계에 대해 84.7%)
2-12:벤질 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)-5-옥소시클로펜틸]헵타노에이트(2-14)
디클로로메탄(17ml)중 화합물(2-13)(1.700g)을 디클로로메탄(5.1ml)중 옥살릴클로라이드(0.51ml), DMSO(0.83ml), 및 트리에틸아민(3.27ml)의 용액을 사용하여 스웨른 산화법에 의해서 산화시킨다.
통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(3/1)의 혼합된 용액으로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(2-14)을 수득한다.
수율:1.574g(92.8%)
2-13:벤질 7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시 톤-옥소시클로펜틸]헵타노에이트(2-15)
아세트산, 물, 및 THF(4/2/1)의 혼합된 용매(70ml)중 화합물(2-14)(1.565g)의 용액을 3시간 동안 교반하면서 45℃로 유지시킨다.
통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트(4/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(2-15)을 수득한다.
수율:1.169g(87%)
2-14:7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(2-16)
에탄올(20ml)중 화합물(2-15)(1.150g)을 수소 대기 하 카본(0.230g)상에서 5% Pd로 수소화시킨다. 통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트(100/0∼40/60)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(2-16)을 수득한다.
[실시예 3]
3:7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-5(R)-메틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(3-10)(13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-17(R)-메틸-PGE1)의 제조
3-1:메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-{E-4,4-디플루오로-5(R)-메틸-3-옥소옥트-1-에닐)-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타노에이트(3-3)
(dl)-2,2-디플루오로-3-메틸헥산산 및 (R)-(+)-페닐에틸아민으로부터 수득한 아미드의 2가지 이성질체를 표준상 크로마토그래피에 의해서 각각으로부터 단리시킨다. 보다 짧은 보유시간을 갖는 아미드로부터 제조된 디메틸{3,3-디플루오로-4(R)-메틸헵틸}포스포네이트(3-2)(0.796g)을 실온에서 30분간 교반하면서 t-부톡시화 칼륨(1M THF 용액, 2.63ml)로 THF(5ml)중에서 처리하고, 이어서 염화아연(0.340g)을 첨가한다. 생성물을 1시간동안 교반시킨다. 생성물에 알데히드를 첨가하고, 메틸 요오드를 이소프로필요오드로 대체하여 사용하는 것을 제외하고 실시예 2에 기재된 바와 같이 THF(5ml)중 메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타노에이트(3-1)(0.825g)를 제조하고, 이어서 환류 하에 3일 동안 가열시킨다.
통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(3/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(3-3)을 수득한다.
수율:0.664g(59%)
3-2:메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-(4,4-디플루오로-5(R)-메틸-3-옥소옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타노에이트(3-4)
에틸 아세테이트(10ml)중 화합물(3-3)(0.632g)을 수소 대기 하 카본(0.065g)상에서 5% Pd로 수소화시켜 화합물(3-4)을 수득한다.
수율:0.631g(100%)
3-3:메틸 7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-(4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-5(R)-메틸옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타노에이트(3-5)
-40℃에서 메탄올(10ml)중 화합물(3-4)(0.630g)을 브롬화수소나트륨(0.044g)으로 환원시킨다. 통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(2/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(3-5)을 수득한다.
수율:0.619g(98%)
3-4:7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-5(R)메틸옥틸)-5-히드록시-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵탄산(3-6)
에탄올(11ml)중 화합물(3-5)(0.619g)을 실온에서 교반하면서 1N 수산화나트륨 수용액(11.3ml)으로 처리하여 화합물(3-6)을 수득한다.
수율:0.583g
3-5:벤질 7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-5(R)-메틸옥틸)-5-히드록시-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵타노에이트(3-7)
화합물(3-6)(0.583g)을 디이소프로필에틸아민(0.79ml)및 벤질브로마이드(0.54ml)를 사용하여 해당하는 벤질 에스텔(3-7)로 전환시킨다. 목적 화합물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(3/2)의 혼합된 용리액으로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다.
수율:0.633g(2반응단계에 대해 96%)
3-6:벤질 7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-5(R)-메틸-3-옥소옥틸)-3-(테트라히드로피라닐옥시)-5-옥소시클로펜틸]헵타노에이트(3-8)
디클로로메탄(7ml)중 화합물(3-7)(0.633g)을 디클로로메탄(10ml)중 옥살릴클로라이드(0.47ml), DMSO(0.77ml)및 트리에틸아민(1.89ml)의 용액을 사용하여 스웨른 산화법에 의해서 산화시키고, 통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트(4/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(3-8)을 수득한다.
수율:0.593g(94%)
3-7:벤질 7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-5(R)-메틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵타노에이트(3-9)
화합물(3-8)(0.590g)을 THF(5ml)중에 용해시키고, 이어서 아세트산(20ml)및 물(10ml)을 첨가한다. 생성물을 3.5시간 동안 45℃로 유지시킨다. 통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(7/3)의 혼합된 용리액으로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(3-9)을 수득한다.
수율:0.407g(81%)
3-8:7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-5(R)-메틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(3-10)
에탄올(15ml)중 화합물(3-8)(0.407g)수소 대기 하 카본 상에서 10% Pd로 수소화시킨다. 조생성물을 n-헥산 및 에틸아세테이트(100/0∼30/70)의 혼합된 용리액으로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(3-10)을 수득한다.
[실시예 4]
4:7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-5(S)-메틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(4-1)(13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플)루오로-17(S)-메틸-PGE1)의 제조
4-1:화합물(4-1)보다 긴 유지시간을 갖는 아미드 이성질체로부터 제조된 디메틸(3,3-디플루오로-4(S)-메틸헵틸)포스포네이트(4-2)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조하고, (dl)-2,2-디플루오로-3-메틸헥산산 및 (R)-(+)-페닐에틸아민으로부터 생성된 2가지 이성질체를 표준상 크로마토그래피에 의해서 단리시킨다.
[실시예 5]
5:7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-5(R),7-디메틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(5-1)(13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-17(R), 19-디메틸-PEG1)의 제조
5-1:화합물(5-1)은 보다 짧은 보유시간을 갖는 아미드 이성질체로부터 제조된 디메틸(3,3-디플루오로-4(R),6-디메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트(5-2)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조되며, 이때 (dl)-2,2-디플루오로-3,5-디메틸헥산산 및 (R)-(+)-페닐에틸아민으로부터 제조된 아미드의 두가지 이성질체를 표준상 크로마토그래피에 의해서 단리시킨다.
[실시예 6]
6:7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(6-3)(13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-19-메틸-PGE1)의 제조
6-1:7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜트-3-에닐]헵탄산(6-2)
실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 7-[(1R,2R,3R)-3-히드록시-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(6-1)(0.533g)의 아세트산(10ml)용액을 70℃에서 하룻밤동안 가열한다.
통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 디클로로메탄 및 메탄올(20/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(6-2)을 수득한다.
수율:0.3969g(77.9%)
6-2:7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(6-3)
메탄올 중 화합물(6-2)(0.533g)을 수소 대기 하 카본(0.0281g)상에서 10% Pd 로 수소화시킨다. 조생성물을 디클로로메탄 및 메탄올(20/1)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(6-3)을 수득한다.
[실시예 7]
7:7-[(1R,2R)-2-{4,4-디플루오로-5(R),7-디메틸-3-옥소옥틸}-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(7-7)(13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-17(R), 19-디메틸-PGE1)의 제조
7-1:(1S,5R,6R,7R)-6-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-7-(4-페닐벤조일옥시)-2-옥사비 시클로[3.3.0]옥탄-온(7-2)
DMF(7ml)중 코레이 락톤, (1S,5R,6R,7R)-6-(히드록시메틸)-7-(4-페닐벤조일옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(7-1),(5.000g)을 이미다졸(2.9g)및 t-부틸디메틸실릴클로라이드(4.28g)로 처리하여 화합물(7-2)을 수득한다.
7-2:(1S,5R,6R,7R)-6-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-7-히드록시-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(7-3)
메탄올(40ml)중 화합물(7-2)을 탄산칼륨(3.920g)에 의해 화합물(7-3)로 전환시킨다. 조생성물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산 (1/2)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(7-3)을 수득한다.
수율:3.196g(78.6%)
7-3:(1S,5R,6R,7R)-6-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-7-(1-이미다졸에티오카르보닐옥시 )-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온 (7-4)
디클로로메탄(20ml)중 화합물(7-3)(2.500g)을 티오카르보닐디이미다졸(2.273g)로 처리하여 화합물(7-4)을 수득한다. 조생성물을 에틸 아세테이트 및 n-헥산(1/1)의 혼합된 용리액으로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다.
수율:3.451g(99.7%)
7-4:(1S,5R,6R)-6-(t-부틸디메틸실옥시메틸)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(7-5)
톨루엔 중 화합물(7-4)(3.450g)의 용액을 환류 하에 가열하면서 톨루엔(130ml)중 트리부틸틴히드라이드(5.06g)의 용액에 적하하여 화합물(7-5)을 수득한다.
7-5:(1S,5R,6R)-6-(히드록시메틸)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥틴-3-온(7-6)
THF(70ml)중 화합물(7-5)을 진한 염산(3.50ml)에 의해 화합물(7-6)로 전환시킨다. 조생성물을 에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다.
수율:1.206g(88.8g)
7-6:(1S,5R,6R)-6-포르밀-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(7-7)
화합물(7-6)(1.200g)을 디클로로메탄(40ml)중 옥살릴클로라이드(2.93g), DMSO(3.60g), 및 트리에틸아민(6.22g)을 사용하여 스웨른 산화법에 의해서 산화시켜 화합물(7-7)을 수득한다.
수율:0.9109g(76.9%)
7-7:(1S,5R,6R)-6-{E-4,4-디플루오로-5(R),7-디메틸-3-옥소옥트-1-에닐}-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(7-8)
실시예 5 에서 사용된 포스포네이트(5-2)와 동일하고, 보다 짧은 보유시간을 갖는 아미드 이성질체로부터 제조되고, 이때 (dl)-2,2-디플루오로-3,5-디메틸헥산 및 (R)-(+)-페닐에틸아민으로부터 생성된 아미드의 2가지 이성질체가 표준상 크로마토그래피에 의해 단리되는, THF(2.4ml)중 디메틸 (3,3-피플루오로-4(R), 6-디메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트(7-9)(0.0882g)의 용액을;
THF(1.5ml)중 수소화나트륨(63.8%, 0.1103g)의 현탁액을 첨가하고, 이어서 THF(4ml)중 화합물(7-7)(0.5202g)의 용액을 첨가하여 처리한다. 통상적인 방법으로 화합물(7-8)을 수득한다.
수율:0.6651g(72.1g)
7-8:(1S,5R,6R)-6-(4,4-디플루오로-5(R), 7-디메틸-3옥소옥틸)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(7-10)
에탄올 중 화합물(7-8)(0.6645g)을 카본 상에서 5% Pd 및 수소로 수소화시킨다. 생성물을 정제없이 다음 반응에서 직접 사용한다.
7-9:(1S,5R,6R)-2-{4,4-디플루오로-5(R),7-디메틸-3(RS)-히드록시옥틸}-2-옥사비시클로[3.3.01옥탄-3-온(7-11)
메탄올(14ml)중 화합물(7-10)을 40℃에서 브롬화수소나트륨(0.040g)으로 처리한다. 통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 n-헥산 및 에틸 아세테이트(3/2)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(7-11)을 수득한다.
수율:0.6499g(2반응 단계에 대해 96.6%)
7-10:{1S,3(RS),5R,6R}-6-{4,4-디플루오로-5(R),7-디메틸-3(RS)-히드록시옥틸}-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-올(7-12)
톨루엔(3ml)중 화합물(7-11)(0.6495g)을 -78℃에서 디이소부틸알루미늄 수소화물(1.5M 톨루엔용액, 2.86ml)으로 처리하고, 통상적인 공정으로 화합물(7-12)을 수득한다.
7-11:Z-7-[(1R,2R,5S)-2-{4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-5(R),7-디메틸옥틸}-5-히드록시시클로펜틸]헵트-5-엔산(7-13)
화합물(7-12)의 THF(9ml)용액을 t-부톡시화 칼륨(1M THF 용액, 14.3ml)으로 처리된 THF(9ml) 중 (4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(3.16g)의 현탁액으로부터 생성된 일라이드에 첨가하여 화합물(7-13)을 수득한다.
7-12:벤질 Z-7-[(1R,2R,5S)-2-{4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-5(R),7-디메 틸옥틸}-5-히드록시시클로펜틸]헵트-4-에노에이트(7-14)
아세토니트릴(19ml)중 화합물(7-13)을 벤질 브로마이드(1.57g) 및 디이소프로필아민(1.19g)으로 처리하여 화합물(7-14)을 수득한다. 통상적인 공정 후 수득한 조생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다.
수율:0.9257g(91.7%)
7-13:벤질 Z-7-[(1R,2R)-2-{4,4-디플루오로-5(R),7-디메틸-3-옥소옥틸}-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(7-15)
디클로로메탄(35ml)중 화합물(7-14)(0.9255g)을 디클로로메탄(20ml)중 옥살릴클로라이드(1.19g), DMSO(1.46g) 및 트리에틸아민(2.37g)의 용액을 사용하여 스웨른 산화법에 의해서 산화시킨다. 통상적인 공정 주 수득한 조생성물(7-14)을 n-헥산 및 에틸 아세테이트(8/1)의 혼합된 용리액으로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다.
수율:0.8701g(94.8%)
7-14:7-[(1R,2R)-2-{4,4-디플루오로-5(R),7-디메틸-3-옥소옥틸}-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(7-16)
에탄올(9ml)중 화합물(7-15)(0.8695g)을 수소 대기 하 카본 상에서 10% Pd로 수소화시켜 화합물(7-16)을 수득한다.
[실시예 8]
8:7-[(1R,2R,3R)-2-{4,4-디플루오로-6(S)-메틸-3-옥소옥틸}-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸)]헵탄산(7-8)(13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18(S)-메틸-PGE1)의 제조
8-1:에틸 4(S)-메틸헥사노에이트(8-2)
2(S)-메틸-1-부틸마그네슘 브로마이드를 에틸 에테르(10ml)중 시판되는 2(S)-메틸-1-브로모부탄(8-1)(10.0g)및 에틸 에테르(20ml) 중 Mg(1.61g)의 용액으로부터 제조된다. 생성된 그리냐드 시약을 디에틸 에테르 중 디에틸옥살레이트(7.74g)으로 반응시키고 화합물(8-2)를 수득한다.
수율:4.82g(53%)
8-2:에틸 2,2-디플루오로-4(S)-메틸-헥사노에이트(8-3)
화합물(8-2)(4.82g)을 디메틸아미노술퍼트리플루오라이드(4.1ml)와 화합물(8-3)으로 전환시킨다.
수율:4.13g(76%), 비점 66∼70℃/10mmHg
8-3:디메틸(3,3-디플루오로-5(R)-메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트(8-4)
화합물(8-3)(4.09g)을 THF(60ml)중 디메틸 메틸포스포네이트(5.23g) 및 n-부틸리튬(1.6M 헥산 용액, 25.8ml)으로부터 -78℃에서 생성된 포스포네이트 음이온으로 반응시킨다. 조생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산(7/3)의 혼합된 용리액으로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다.
수율:4.66g(81%)
8-4:7-[(1R,2R,3R)-2-{4,4-디플루오로-6(S)-메틸-3-옥소옥틸}-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(8-6)
화합물(8-6)을 촉매적 수소화가 수행되지 않는다는 것을 제외하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 알데히드, 메틸 Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-5-아세톡시-2-포르밀-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(8-5) 및 디메틸(3,3-디플루오로톤(S)-메틸-3-옥소헵틸)포스포네이트(8-4)을 사용하여 제조한다.
[실시예 9]
9:7-[(1R,2R)-2-{4,4-디플루오로-6(S)-메틸-3-옥소옥틸}-5-옥소시클로펜틸}헵탄산(9-3)(13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-18(S)-메틸-PGE1)의 제조
9-1:벤질 7-[(1R,2R)-2-{4,4-디플루오로-6(S)-메틸-3-옥소옥틸}-5-옥소시클로펜트-3-에닐]헵타노에이트(9-2)
실시예 8에서 수득한 합성 중간체의 용액, 아세트산(15ml) 중 벤질 7-[(1R,2R,3R)-2-{4,4-디플루오로-6(S)-메틸-3-옥소옥틸}-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸)헵타노에이트(9-1)(0.466g)을 20시간 동안 70∼80℃에서 가열하여 화합물(9-2)을 수득한다. 조생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산(1/4)의 혼합된 용매로 용출되는 실리카겔 상에서 크로마토그래피한다.
수율:0.399g(79%)
9-2:7-[(1R,2R)-2-{4,4-디플루오로-6(S)-메틸-3-옥소옥틸}-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(9-3)
에탄올(20ml)중 화합물(3)(0.399g)을 수소 대기 하 카본 상에서 5% Pd로 수소화시킨다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물(9-3)을 수득한다.
[실시예 10]
10:7-[(1R,2R)-2-{4,4-디플루오로-5(R)-메틸-3-옥소옥틸}-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(10-3)(13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-17(R)-메틸-PGE)의 제조
10-1:7-[(1R,2R)-2-{4,4-디플루오로-5(R)-메틸-3-옥소옥틸}-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(10-3)
실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된 화합물인, 실시예 3에서의 화합물(3-9)과 동일한, 벤질 7-[(1R,2R,3R)-2-{4,4-디플루오로-5(R)-메틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵타노에이트(10-1)를 실시예 9처럼 수행된 무색 오일성 물질(10-3)로 전환시킨다.
[실시예 11]
11-1:7-[(1R,2R,3R)-2-{4,4-디플루오로-5(S),7-디메틸-3-옥소옥틸}-3-히드록시돈-옥소시클로펜틸)헵탄산(11-1)(13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-17(S),19-디메틸-PGE1)의 제조
화합물(11-1)을 디메틸(3,3-디플루오로-4(S),6-디메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트(11-2)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 5와 같이 제조하고;
보다 긴 보유시간을 갖는 아미드 이성질체로부터 제조되고 이때 표준상 크로마토그래피에 의해서 아민의 2가지 이성질체를 (dl)-2,2-디플루오로-3,5-디메틸헥산산 및(R)-(+)-페닐에틸아민으로부터 생성된다.
[실시예 12]
12-1:7-[(1R,2R)-2-{4,4-디플루오로-5(S),7-디메틸-3-옥소옥틸)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(12-2)(13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-17(S),19-디메틸-PGE1)의 제조
화합물(12-2)를 실시예 11에서 수득한 화합물(11-1)을 사용하여 실시예 9 및 10에 기재된 바와 같이 제조한다.
[실시예 13]
13:7-[(1R,2R,3R)-2-{4,4-디플루오로-6,6-메틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(13-2)(13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18,18-디메틸-PGE1)의 제조
화합물(13-2)을 디메틸(3,3-디플루오로-5,5-디메틸-2-옥소헵틸)포스포네이트(13-1)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조한다.
[실시예 14]
7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-6-에틸-3-옥소옥틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(14-2)(13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-에틸-PGE1)의 제조
화합물(14-2)을 디메틸(3,3-디플루오로-5-에틸-3-옥소헵틸)포스포네이트(14-1)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조한다.
[실시예 15]
7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-6-메틸-3-옥소헵틸)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(15-9)(13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸-20-노르-PGE1)의 제조
15-1:(1S,5R,6R,7R)-6-{E-4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-6-메틸헵트-1-에닐)-7-(테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(15-3)
디메틸(3,3-디플루오로-5-메틸-2-옥소헥실)포스포네이트(15-2)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조된 (1S,1R,6R,7R)-6-{E-4,4-디플루오로-6-메틸-3-옥소헵트-1-에닐)-7-(테트라히드로피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-온(15-1)(2.285g)을 세슘클로라이드 7 히드레이트의 존재 하에서 메탄올(50ml)중 브롬화수소나트륨으로 처리하여 화합물(15-3)을 수득한다.
수율:1.989g(86.6g)
15-2:{S,3(RS),5R,6R,7R}6-{E-4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-6-메틸헵트-1-에닐}-7-(테트라히드록피라닐옥시)-2-옥사비시클로[3.3.0]옥탄-3-올(15-4)
화합물(15-3)(1.989g)을 톨루엔(40ml)중 수소화 디이소부틸알루미늄으로 처리하여 화합물(15-4)을 수득한다.
15-3:Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-{E-4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-6-메틸헵트-1-에닐}-5-히드록시-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-엔산(15-5)
화합물(15-4)의 THF 용액을 t-부톡화칼륨(1M THF 용액, 33.8ml)으로 처리된 THF 중(4-카르복시부틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(7.490g)으로부터 생성된 일라이드에 첨가하여 화합물(15-5)을 수득한다.
15-4:벤질 Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-{E-4,4-디플루오로-3(RS)-히드록시-6-메틸헵트-1-에닐}-5-히드록시-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(15-6)
아세토니트릴(30ml)중 화합물(15-5)을 벤질 브로마이드(1.83ml) 및 디이소프로필아민(2.68ml)으로 처리하여 화합물(15-6)을 수득한다.
수율:1.613g(2반응단계에 대해 55.8%)
15-5:벤질 Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(E-4,4-디플루오로-6-메틸-3-옥소헵트-1-에닐)-5-옥소-3-(테트라히드로피라닐옥시)시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(15-7)
화합물(15-6)(1.613g)을 디클로로메탄(70ml)중 옥살릴 클로라이드(2M 디클로로메탄 용액, 7.14ml), DMSO(2.47ml) 및 트리에틸아민(2.4ml)의 묽은 용액을 사용하여 스웨른 산화법에 의해서 산화시킨다.
수율:1.218g(76.1%)
15-6:벤질 Z-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(E-4,4-디플루오로-6-메틸-3-소헵트-1-에닐)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵트-5-에노에이트(15-8)
아세트산, THF 및 물(3/1/1)의 혼합된 용액 중 화합물(15-7)(1.150g)을 50℃에서 2시간 동안 가열시켜 화합물(15-8)을 수득한다.
수율:0.812g(83.1%)
15-7:7-[(1R,2R,3R,5S)-2-(4,4-디플루오로-6-메틸-3-옥소헵타닐)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(15-9)
에틸 아세테이트(30ml)중 화합물(15-8)(0.739g)을 수모 대기 하 카본 상에서 5% Pd로 수소화시켜 화합물(15-9)을 수득한다.
[실시예 16]
16:7-[(1R,2R,3R)-2-{4,4-디플루오로-6R)-메틸-3-옥소옥틸}-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(16-2)(13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18(R)-메틸-PGE1)의 제조
화합물(16-2)을 R)-2-메틸부탄올로부터 제조된 디메틸(3,3-디플루오로-5(R)-메틸-3-옥소헵틸)포스포네이트(16-1)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 8에 기재된 바와 같이 제조된다.
[실시예 17]
17:7-[(1R,2R,3R)-2-(4,4-디플루오로-8-메틸-3-옥소노닐)-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(17-2)(13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20,20-디메틸-PGE1)의 제조
화합물(17-2)을 디메틸(3,3-디플루오로-7-메틸-3-옥소옥틸)포스포네이트(17-1)를 사용하는 것을 제외하고 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조한다.
[실시예 18]
18:7-[(1R,2R)-2-(4,4-디플루오로-8-메틸-3-옥소노닐)-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(18-1)(13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-20,20-디메틸-PGE1)의 제조
화합물(18-1)을 실시예 17에서 제조된 화합물(17-2)을 사용하여 실시예 6에 기재된 바와 같이 제조한다.
[실시예 19]
7-[(1R,2R)-2-{4,4-디플루오로-5(R)-메틸-3-옥소옥틸}-5-옥소시클로펜틸]헵탄산(19-2)(13,18-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-18(R)-메틸-PGE1)의 제조
화합물을 합성 중간체인, 실시예 16에서 수득한 벤질 7-[(1R,2R,3R)-2-{4,4-디플루오로-6(R)-메틸-3-옥소옥틸}-3-히드록시-5-옥소시클로펜틸]헵타노에이트(19-1)을 사용하여 실시예 16에 기재된 바와 같이 제조한다.
[시험예 1]
Crj:위스터(Wister)쥐(생후 7주, 체중:220∼250g)를 16시간 동안 금식시키고, 급성 간장병 유형을 유발시키기 위해 염산-D-갈락토사민 800mg/kg을 복막 내 주사에 의해 투여한다. 갈락토사민의 투여로부터 24시간 후, 혈액 시료를 에테르마취 하에서 수합하고 혈청을 분리시킨다. 자동 분석기(AU 550, Orympus Kogaku Kogyo K. K.사 시판」에 의해 간기능 시험의 혈청 생화학적 프로파일용으로 혈청을 분석한다.
시험 화합물을 0.5% 에탄올 생리식염수에 용해시키고, 이를 갈락토사민의 투여 30분 전, 2시간 및 6시간 후에 경구용 존데를 사용하여 쥐에게 강제로 경구투여한다.
혈청 생화학적 간기능 시험용으로 하기의 4가지 항목을 시험한다:
글루타믹 옥살로아세틱 트랜스아미나제(GOT),
글루타믹 피루빅 트랜스아미나제(GPT)
락테이트 디히드로나제(LDH)
전체 빌리루빈(T-Bil)
갈락토사민의 투여에 의한 상기 네 항목에서의 증가가 시험 화합물에 의해 얼마나 억제되는가를 간기능 시험의 혈청 생화학적 프로파일의 결과로써 억제율(%6)을 수득한다. 억제율(%)을 하기 방정식에 의해 계산한다.
(방정식에서의 모든 데이타는 평균으로 나타낸다)
시험 화합물의 3번째 투여 2시간 후 설사 및 묽은 변이 관찰되었고, 설사 또는 묽은 변을 나타내는 쥐의 수를 기록한다.
결과를 표 1에 표시한다.
[표 1]
공지된 화합물인 시험 화합물 1에 대해 상기 표 1로부터 명백한바, 30μg/kg의 투여량에 대해 3/10의 쥐에서 설사가 관찰되고, 반면 본 발명의 시험 화합물 2에서는 동일한 조건에 있는 모든 쥐에 있어서 설사가 관찰되지 않았다. 그러므로, 시험 화합물 1의 부작용인 설사는 시험 화합물 2에서 분명히 구분된다.
[시험예 2]
상기 시험은 하기의 화합물이 시험 화합물로서 사용되고 실시예 1에서와 동일한 방법으로 수행된다.
결과를 표 2에 명시한다.
[표 2]
공지된 화합물인 시험 화합물 3에 대한 상기 결과로부터 명백한바, 100μg/kg의 투여에 대해 1/6쥐 및 2/6쥐에서 각각 설사 및 묽은 변이 관찰되었다. 본 발명의 시험 화합물 4 및 5에 있어서 어떠한 경우에도 설사는 없었다. 그러므로, 시험 화합물 3의 부작용인 설사는 시험 화합물 4 및 5에서 분명히 구별된다.
[시험예 3]
상기 시험은 시험 화합물로서 하기의 화합물을 사용하여 실시예 1에서와 같은 동일한 방법에 의해서 수행된다.
결과는 표 3에 명시한다.
[표 3]
본 발명의 시험 화합물 6, 7 및 8에 대해 상기 결과로부터 명백한 바, 어떠한 경우에도 1000μg/kg에 대해 설사가 없다. 그러므로, 공지된 화합물의 부작용인 설사는 시험 화합물 6, 7 및 8에서 분명히 구별된다.
[시험예 4]
상기 시험은 하기 화합물을 시험 화합물로서 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방법에 의해 수행된다.
결과를 표 4에 명시한다.
[표 4]
[시험예 5]
상기 시험을 하기의 화합물을 시험 화합물로서 사용하는 것을 제외하고 실시예 1에서와 동일한 방법에 의해 수행된다.
결과를 표 5에 명시한다.
[표 5]
본 발명의 PG유도체는 ω-직쇄를 갖는 구체적으로 공지된 화합물과 유사한 수준으로 간장 질환에 있어서 개선을 나타내고, 더불어 설사와 같은 부작용은 분명하게 구별된다. 상기 효과는 선행기술로부터 예시되지 않았다.

Claims (28)

  1. 하기 식 (Ⅰ)표시된 화합물을 함유하는 간담즙성 질병 치료제:
    [식 중, A는 -COOH, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르이고; B는 -CH2-CH2-이며; X는 수소 원자 또는 히드록실기이고, 단, X는 시클로펜틸기가 이중 결합을 가질 때 수소 원자이며; R1은 2가 포화 또는 불포화 C6지방족 탄화수소기이고; R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 단, 그중 최소한 하나가 메틸기 또는 에틸기이고; Q는 단일 결합 또는 측쇄를 가질 수 있는 포화된 C1-C6지방족 탄화수소기이며; m은 0 또는 1이다].
  2. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-19-메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  3. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-17-메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  4. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-17,19-디메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  5. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  6. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18,18-디메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  7. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-에틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  8. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸-20-노르-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  9. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20,20-디메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  10. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-19-메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  11. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-17-메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  12. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-17,19-디메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  13. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케노-11-데히드록시-16,16-디플루오로-18-메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  14. 제1항에 있어서, 식 Ⅰ로 나타낸 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-20,20-디메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 간담즙성 질병 치료제.
  15. 하기 식(Ⅰ)로 나타낸 화합물:
    [식 중, A는 -COOH, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르이고; B는 -CH2-CH2-이며; X는 수소 원자 또는 히드록실기이고, 단, X는 시클로펜틸기가 이중 결합을 가질 때 수소 원자이며; R1은 2가 포화 또는 불포화 C6지방족 탄화수소 잔기이고; R2, R3, R4및 R5는 독립적으로 수소 원자, 메틸기 또는 에틸기이며, 단, 그 중 최소한 하나가 메틸기 또는 에틸기이고; Q는 단일 결합 또는 측쇄를 가질 수 있는 포화된 C1-C6지방족 탄화수소기이며; m은 0 또는 1이다].
  16. 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-19-메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
  17. 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-17-메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
  18. 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-17,19-디메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
  19. 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-디메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
  20. 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18,18-디메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
  21. 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-에틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
  22. 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-에틸-20-노르-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
  23. 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-20,20-디메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
  24. 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-19-메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
  25. 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-17-메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
  26. 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-17,19-디메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
  27. 13,14-디히드로-15-케토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-18-메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
  28. 13,14-디히드로-15-캐토-11-데히드록시-16,16-디플루오로-20,20-디메틸-PGE, 그의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테라제에 의해 가수분해될 수 있는 에스테르인 제15항 기재 화합물.
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