CN1076605C - 治疗肝胆疾病的药剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供了一种具有减少的副作用(例如腹泻)的、治疗肝胆疾病的药物组合物，该药物组合物包含在ω链的17或18位或邻近于末端甲基的碳原子上具有至少一个甲基或乙基的16，16-二氟-15-酮基-PGs作为主要成分。

Description

治疗肝胆疾病的药剂
本发明涉及前列腺素E衍生物及其应用，这在以前未曾具体地公开过。本发明提供了治疗肝胆疾病的药剂，所述药剂没有副作用或具有非常小的副作用，例如腹泻。
前列腺素类化合物(以后称为PGs)是有机羧酸类的成员，它们包含在人或绝大多数其他哺乳动物的组织或器官中，并且具有宽的生理学活性范围。自然界中发现的PGs一般具有前列腺烷酸骨架。
另一方面.某些类似物具有修饰过的骨架。最初的PGs按照五元环部分的结构划分为PGAs、PGBs、PGCs、PGDs、PGEs、PGFs、PGGs、PGHs、PGIs和PGJs，并且下文中按照在13-14位、5-6位或17-18位之间存在或不存在不饱和键，通过在上面A、B、……或J位置的右下方加上下标1、2或3来命名：
下标1：13，14-不饱和的-15-OH
下标2：5，6-及13，14-二不饱和的-15-OH
下标3：5，6-、13，14-和17，18-三不饱和的-15-OH。
按照在9位的羟基的构型，可将PGFs划分为α型(羟基具有α-构型)和β型(羟基具有β-构型)。
已知最初的PGE1、PGE2和PGE3具有血管舒张、低血压、胃液缺乏性贫血、肠蠕动亢进、子宫萎缩、利尿、支气管扩张和抗溃疡活性，而最初的PGF1α、PGF2α和PGF3α还具有高血压、血管收缩、肠蠕动亢进、子宫萎缩、黄体退化和支气管收缩活性。
U.S.P.4,374,856公开了15-甲基-PGE2和16，16-二甲基-PGE2具有保护肝细胞的活性；日本专利公开昭58-164512公开了15-环烷基-6-氧代-PGE1、15-环烷基-PGI1和I2、15-环烷基-6，9α-次氮基-PGI1、及15-环烷基-6，9α-硫代-PGI1和I2具有保护包括肝细胞在内的细胞的活性：日本专利公开昭58-203911公开了在15、16、17和20位之一或两处具有甲基的6-氧代-PGE1s和PGI1s或特别是15-环戊基-PGI1s具有保护包括肝细胞在内的细胞的活性：日本专利公开昭62-129218公开了4-或7-硫杂-PGE1s可以被用作为治疗肝病的药剂。然而，这些作用与15-氧代-PGs或其衍生物的作用不同。
EP-Al-0310305(日本专利公开平2-109)公开了15-酮基-16-卤代-PGs具有肠道集液(enteropooling)活性，并可用作为泻药。
EP-Al-04241 56(日本专利公开平3-204816，下文称其为Publn.A)公开了15-酮基-PGs可有效地治疗肝胆疾病，并且所述15-酮基-PGs一般包括在16位被氟原子取代的、且在ω-链上具有特定的支链的PGs。但是该文献不包括这些化合物的具体公开物(实施例)，并且未指明这些化合物与其他化合物在药理学性质方面的区别。
EP-Al-0284180(日本专利公开昭64-52753，下文中将其称为Publn.B)和日本专利公开平2-32055(下文称为Publn.C)公开了(13，14-二氢-)15-酮基-16，16-二氟-PGE具有抗溃疡活性，并且所述化合物在概念上包括在ω-链上具有特定支链的化合物。但是，所述化合物并未在实施例中具体地公开，而且也未公开这些化合物与其他化合物在药理学活性方面的区别。
本发明提供了具有可延长的在ω-链上的低级烷基取代基的15-酮基-16，16-二氟-PGEs的新化合物，以及含有这些化合物的治疗肝胆疾病的药剂。
本发明涉及式(I)所表示的化合物，其可药用盐、或者可通过酯酶水解的酯类，以及主要由所述化合物组成的治疗肝胆疾病的药剂：
Figure C9510739300091
其中A为-COOH、羧基的可药用盐或其可被酯酶水解的酯；
B为-CH2-CH2-或者-CH＝CH-；
X为氢原子或羟基。条件是当五元环部分具有双键时，X为氢原子；
R1为二价的饱和或不饱和的C5脂族烃基；
R2、R3、R4和R5独立地为氢原子、甲基或乙基，条件是其中至少一个为甲基或乙基；
Q为一个单键或为可具有支链的饱和的C1-C6脂族烃基；和
n为0或1。
尽管上面式(I)所表示的化合物从概念上讲包括在如上所述的Publn.A、Publn.B和Publn.C中所述化合物中，但是这些化合物不曾在任何已出版的文献中具体地公开过。与Publns.A、B和C中具体公开的化合物相比，式(I)化合物对于肝胆疾病具有良好的医疗作用和作用持续时间，并且没有或几乎没有副作用。
本发明中术语“肝胆疾病”包括具有基于或伴随有肝细胞疾病的所有病症，和具有基于或伴随有胆道疾病的所有病症，所述肝胆疾病为例如肝病、暴发性肝炎、脂肪肝(特别是酒精性脂肪肝)、肝昏迷、各种急性或慢性肝炎(酒精性肝炎、中毒性肝炎、A型病毒性肝炎、B型病毒性肝炎、非A/非B型病毒性肝炎、血清肝炎、活动期的慢性肝炎等)、肝豆状核退化、肝肥大、门静脉高血压、梗阻性黄疸、肝脓肿、肝硬变(特别是酒精性肝硬变、胆汁性肝硬变)、寄生性肝肿瘤、肝结核、胆囊炎、胆石病、胆管炎、胆百绞痛、脂肪性超敏反应等。
本说明书中的术语“治疗”是指控制哺乳动物疾病的任何手段，包括预防疾病、治愈疾病、缓解疾病以及阻止或缓解疾病的发展。
在本说明书中，式(A)中所示的前列腺烷酸的编号是用于PGE衍生物的命名法的。式(A)代表了具有20个碳原子数的PGs的基本骨架，并且在本说明书中，羧酸的碳被编号为1；在朝向五元环的α-链的其他碳上编号为2至7；将五元环的碳原子编为8至12；在ω-链上编13以上的编号。在ω-链的碳原子数超过20的化合物中，含有过量碳原子的基团作为在20位的取代基来命名，而在ω-链上碳原子数目下降的化合物中以降低的碳原子数来命名。
除非另外指出，构型是根据上述基本骨架命名的。
上式代表了最典型的构型、具体的构型，而且除非另外指出，本发明化合物具有这种构型。
如上所述，PGE衍生物的命名法是按照前列腺烷酸骨架进行的，但是它们也可以按照IUPAC进行命名。按照IUPAC命名的具体实例示于合成实施例中。
用于本发明中的PG衍生物可以是在13-14位饱和的、不饱和的(PG1型)、或者在13-14位和5-6位是不饱和的(PG2型)。这些衍生物可以包括13，14-二氢化合物。
在上式中R1的定义中所用的术语“不饱和的”是指主链或支链分别含有至少-个孤立的或连续的双键和/或叁键。按照通常的命名法，不饱和键的位置在由构成双键的较小数字的碳原子所示的相邻的两个碳原子之间，而不连续的不饱和键的位置是在孤立的两个碳原子之间的，并通过标明这两个碳原子的位置来表示。优选的不饱和键是2位的双键及5位的双键或叁键。
术语“C5-脂族烃类”是指在线性烃链上具有6个碳原子数的径(下文中碳原子数以相同方式表示)，它可以具有一或多个支链(支链的碳原子数优选为1-3)：
R1的具体实例如下：-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH2-CH2-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-CH2-CH2-CH2-等。
适宜的“可药用盐”包括常规的无毒盐。这种盐的实例可以是无机碱的盐，例如碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐、镁盐等)、铵盐；有机碱的盐，例如胺类的盐(例如甲胺盐类、二甲胺盐类、环己胺盐类、苄胺盐类、哌啶盐类、乙二胺盐类、乙醇胺盐类、二乙醇胺盐类、三乙醇胺盐类、三(羟甲基氨基)乙烷盐类、单甲基-单乙醇胺盐类、赖氨酸盐类、普鲁卡因盐类、咖啡因盐类等)；碱性氨基酸盐类(例如精氨酸盐类、赖氨酸盐类等)、四烷基铵盐类等。这些盐类可以由相应的酸或碱出发，按照通常方式或盐交换方式制备。
“可通过酯酶水解的酯”是可以通过酯酶、动物酯水解酶的作用水解为相应的羧酸和醇的酯，这些酶是施用到哺乳动物(包括人)体的，产生相直的羧酸。
过些酯类的实例为脂族酯类，包括低级烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、叔丁酯、戊酯、1-环丙基乙基酯等)；低级链烯基酯(例如乙烯基酯、烯丙基酯等)：低级炔基酯(例如乙炔基酯、丙炔基酯)；羟基(低级)烷基酯(例如羟基乙基酯)；低级烷氧基(低级)烷基酯(例如甲氧基甲基酯、1-甲氧基乙基酯等)；以及芳基(低级)烷基酯(包括可被取代的芳基酯)，例如苯基酯、甲苯磺酰基酯、叔丁基苯基酯、水杨基酯、3，4-二甲氧基苯基酯类、苯甲酰胺苯基酯等)；芳基(低级)烷基酯(例如苄基酯、三苯甲基酯、二苯甲基酯)等。
式(I)中环的构型、α链和/或ω链的构型可以与最初的PGs的构型相同或可以不同。但是，本发明可以包括具有最初构型的化合物与具有非最初构型化合物的混合物。
本发明中所用的化合物可以引起酮基-半缩醛平衡，这是由于当在13与14位之间的键是饱和的时，在11位羟基与15位酮基之间形成了半缩醛的缘故。当存在这种互变异构体时，每种互变异构体的比例根据另一部分的结构及取代基的种类而变化，尽管有时一种互变异构体以明显多于另一种互变异构体的量而存在，但是，本发明化合物包括上述两种互变异构体。在本说明书中，不管是否存在所述互变异构体，所述化合物常常以酮基类型的化学式或命名法来代表，但是，这样作只是为了方便的缘故，而不是用于排除半缩醛化合物。
按照本发明，单独的互变异构体、它们的混合物、旋光异构体、旋光异均体混合物、外消旋化合物、其他立体异构体等可以用于相同的目的。
上述PGE衍生物具有预防或治疗肝细胞或胆细胞疾病的活性，因此它们可用于治疗肝胆疾病。这种活性可以使用标准方法，例如半乳糖胺失调模型来测定。
本发明中的化合物可以用作为动物或人的药物，并且可以全身性或局部施用、或者口服、通过静脉内注射(包括点滴)、皮下注射、直肠内施用等方式施用。剂量取决于将要施用药物的动物或人的种类、年龄、体重、它们的病症、所需的医疗效果、施用方法、治疗期限等，但是，当所述化合物每天施用2或4次、或连续施用时，以1-1000μg/kg(口服)剂量即可达到足够的效果。
本发明中口服给药的固体组合物包括片剂、锭剂、舌下片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、粒剂等。在这种固体组合物中，使一种或多种活性物质与至少一种不活泼的稀释剂(例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、偏硅铝酸镁等)混合。按照常规方式，本发明组合物可以含有除上述惰性稀释剂之外的添加剂，例如润滑剂(例如硬脂酸镁)、崩解剂(例如纤维素葡糖酸钙)、稳定剂(例如醚化的环糊精，例如α，β-或γ-环糊精、二甲基-α-、二甲基-β-、三甲基-β-或羟丙基-β-环糊精等)；支链环糊精(例如糖基环糊精和麦芽糖基环糊精等)；甲酰化的环糊精；含有硫的环糊精、米索前列醇、磷脂等。当使用上述环糊精时，本发明化合物常常与环糊精形成笼形物，以增加稳定性。当使用磷脂类时，本发明化合物有时形成脂质体，以便增加稳定性。片剂或丸剂可以包衣上一层可溶于胃或肠的膜，例如白糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等，或者包衣上两层或多层膜。此外，所述化合物可以用将会崩解的物质(例如明胶)进行胶囊化。当需要迅速起作用时，所述化合物以舌下片剂提供。甘油、乳糖等可以用作为底物。
作为用于口服的液体组合物，可以列举乳剂、溶液、悬浮液、糖浆、酏剂等。可以含有一般的惰性稀释剂，例如净化水、乙醇等。该组合物可以含有湿润剂、辅助剂(例如悬浮剂)、加甜剂、调味剂、芳香剂、防腐剂等。
用于口服的其它形式的组合物可以包括含有一种或多种活性成分的喷雾剂，并按通常方式配制。
注射用组合物包括在灭菌水或有机溶剂中的溶液、悬浮液和乳剂。作为用于水溶液或悬浮液的介质，可以列举出注射用蒸馏水、生理食盐溶液和林格氏溶液。
作为用于悬浮液的有机溶剂或介质，可以列举丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)、醇类(例如乙醇、polysolvate)等。这种组合物还可含有辅助剂，例如防腐剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂。这些物质通过滤过残留有细菌、杀菌剂的滤器、气相-灭菌、放射灭菌而得以灭菌。这些化合物可以事先以灭菌的固体组合物来制备，可在使用前才将其溶于欲灭菌的注射用水中或欲灭菌的注射用的溶剂中。
另一种类型的组合物为栓剂或子宫托。所述栓剂或子宫托可以通过混合活性化合物与一种底物来制备，所述底物在体温下即软化，例如可可脂，并且组合物的可吸收性可以用具有适宜软化温度的非离子型表面活性剂来改善。
本发明还提供了通过给患者施用本发明组合物来治疗肝胆疾病的方法。
本发明将用实施例(合成实施例和试验实施例)具体地说明。在实施例中，使用下列缩写来代替相应的化合物：
THF：四氢呋喃，
DMSO：二甲基亚砜，
DBU：1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
实施例11  Z-7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-19-甲基-PGE2)(12)的制备
1-1：(1S，5R，6R，7R)-6-(E-4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛-1-烯基)-7-(四氢吡喃氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(4)
Figure C9510739300162
将Corey内酯，即(1S，5R，6R，7R)-6-(羟甲基)-7-(四氢吡喃氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(1)(6.800g)的二氯甲烷(40ml)溶液通过Swern氧化反应用草酰氯(2M二氯甲烷溶液，30ml)的二氯甲烷(100ml)溶液、DMSO(8.45ml)、及三乙胺(16.9ml)来氧化。经通常处理后，得到Corey醛，即(1S，5R，6R，7R)-6-甲酰基-7-(四氢吡喃氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(2)。
向氢化钠(60％，1.273g)的THF(50ml)悬浮液中加入(3，3-二氟-6-甲基-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(3)(8.664g)的THF(10ml)溶液。搅拌1小时后，加入氯化锌(4.337g)，将生成物再搅拌1小时。加入Corey醛(2)的THF(20ml)溶液，接着在室温下搅拌15小时。经通常的处理后得到的粗物质经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(3/1)混合溶剂洗涤，得到化合物(4)。
产量：6.144g (57.8％)。
1-2：(1S，5R，6R，7R)-6-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-7-(四氢吡喃氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(5)
Figure C9510739300171
向化合物(4)(6.144g)的THF(40ml)溶液中加入二甲基苯基甲硅烷(3.17ml)和7ilkinson’s催化剂(0.142g)。接着在50℃搅拌2小时。将经通常处理后获得的粗物质在硅胶上进行色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(2/1-3/2)混合溶剂洗脱，得到化合物(5)。
产量：3.386g(54.8％)。
1-3：(1S，5R，6R，7R)-6-{4，4-二氟-3(RS)-羟基-7-甲基辛基}-7-(四氢吡喃氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(6)
Figure C9510739300181
将硼氢化钠(0.138g)加入到化合物(5)(3.386g)的甲醇(50ml)溶液中，接着在0℃搅拌10分钟。经通常处理后获得的粗产物在硅胶上进行色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(1/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(6)。
产量：3.183g(93.5％)。
1-4：Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羟基-7-甲基辛基}-5-羟基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚-5-烯酸(8)
Figure C9510739300191
将化合物(6)(2.883g)的甲苯(70ml)溶液在-78℃冷却，接着加入氢化二异丁基铝(1M甲苯溶液，17.8ml)，将生成物搅拌1小时，经通常处理后，得到乳醇(7)，即{1S，3(RS)，6R，7R}-6-{4，4-二氟-3(RS)-羟基-7-甲基辛基}-7-(四氢吡喃氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-醇(7)。
用叔丁醇钾(1M THF溶液，57.0ml)处理溴化(4-羧基丁基)三苯基鏻(12.64g)的THF(50ml)悬浮液，得到相应的内鎓盐。将乳醇(7)的THF(30ml)溶液加入到冷却在-30℃的所得内鎓盐中，接着搅拌15小时。经通常处理后，得到所述羧酸，即Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羟基-7-甲基辛基}-5-羟基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚-5-烯酸(8)。
1-5：Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-{ 4，4-二氟-3(RS)-羟基-7-甲基辛基}-5-羟基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚-5-烯酸苯甲酰甲酯(9)
Figure C9510739300201
将二异丙基乙基胺(4.73ml)和苯甲酰甲基溴(5.67g)加入到羧酸(8)的乙腈(50ml)溶液中，并将生成物在45℃加热2小时。经通常处理后获得的粗物质在硅胶上进行色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(3/2)混合溶剂洗脱，得到化合物(9)。
产量：3.618g(对于三个反应步骤而言收率为83.4％)。
1-6：Z-7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-(四氢吡喃氧基)-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸苯甲酰甲基酯(10)
将化合物(9)通过Swern氧化反应，采用草酰氯(2M二氯甲烷溶液，17.8ml)的二氯甲烷(50ml)稀溶液、DMSO(5.1ml)和三乙胺(10ml)氧化。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(2/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(10)。
产量：3.034g(84.4％)。
1-7：Z-7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸苯甲酰甲基酯(11)
将化合物(10)(3.034g)在乙酸、THF和水(3/1/1)的混合溶剂中的溶液在50℃保持3小时。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(3/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(11)。
产量：1.945g(74.4％)。
1-8：Z-7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸(12)
Figure C9510739300212
在搅拌下。将化合物(11)(0.362g)的乙酸溶液用锌(0.724g)处理几小时。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇(25/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(12)。
产量：0.235g(84％)。
n.m.r.(CDCl3)δ：0.92(6H，d，J＝6.0Hz)，1.33-2.74(19H，m)，2.36(2H，t，J＝7.0Hz)，4.19(1H，m)，5.40(2H，m)，
质谱m/z：402(M+)，384(M+－H2O)，366(M+－2H2O)，
Figure C9510739300221
实施例2
2 7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氢代环戊基]庚酸(2-16)(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-19-甲基-PGE1)的制备
2-1：{1S，5R，3(RS)，6R，7R}-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-(四氢吡喃氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-醇(2-2)
Figure C9510739300231
在-78℃用氢化二异丙基铝(1M甲苯溶液，61ml)处理Corey内酯，即(1S，5R，6R，7R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-(四氢吡喃氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(1)(15.0g)的甲苯(75ml)溶液。经通常处理得到乳醇(2-2)。
产量：15.32g(104％)。
2-2：Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-羟基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚-5-烯酸(2-3)在0℃用叔丁醇钾(1M THF溶液，247ml)处理溴化(4-羧基丁基)三苯基辚的THF(110ml)悬浮液，得到相应的内鎓盐。将乳醇(2-2)的THF(50ml)溶液加入到所得内鎓盐中，接着在室温搅拌1.5小时。经通常处理，得到羧酸(2-3)。
产量：36.62g。
2-3：Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-5-羟基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚-5-烯酸异丙酯(2-4)
Figure C9510739300241
在室温下，用异丙基碘(24.0ml)和DBU(36.0ml)处理羧酸(2-3)的乙腈(150ml)溶液，得到相应的异丙酯(2-4)。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(5/1-3/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(2-4)。
产量：18.32g(对于三个反应步骤而言，为90.7％)。
2-4：Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚-5-烯酸异丙酯(2-5)
在0℃下，将吡啶(8.9ml)和乙酰氯(7.8ml)加入到化合物(2-4)(18.32g)的二氯甲烷(90ml)溶液中，接着搅拌30分钟，并在室温下搅拌1.5小时。经通常处理后，得到化合物(2-5)。
产量：20.09g。
2-5：Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-(羟甲基)-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚-5-烯酸异丙酯(2-6)
向化合物(2-5)(20.09g)的THF(50ml)溶液中加入氟化四丁基铵(1M THF溶液，74.3ml)，接着在室温下搅拌过夜。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(2/3)混合溶剂洗脱，得到化合物(2-6)。
产量：15.50g(对于两个反应步骤而言，为98.9％)。
2-6：7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-(羟甲基)-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸异丙酯(2-7)
Figure C9510739300261
在氢气氛下，用5％Pd/炭还原化合物(2-6)(15.50g)与乙酸乙酯(20ml)的混合物。
产量：15.50g。
2-7：7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸异丙酯(2-8)
Figure C9510739300262
将化合物(2-7)(15.50g)与二氯甲烷(100ml)的混合物经Swern氧化反应采用草酰氯(2M二氯甲烷溶液，54.3ml)、DMSO(15.4ml)和三乙胺(50.0ml)氧化。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(7/3)混合溶剂洗脱，得到化合物(2-8)。
产量：15.21g(93.1％)。
2-8：7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-(E-4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛-1-烯基)-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸异丙酯(2-10)
Figure C9510739300271
向叔丁醇钾(2M THF溶液，14.9ml)溶液中加入(3，3-二氟-6-甲基-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(2-9)(4.079g)的THF(20.4ml)溶液，接着在室温下搅拌30分钟。向该溶液中加入氯化锌(2.027g)，接着在室温下搅拌30分钟。加入醛(2-8)(2.883g)与THF(14ml)的混合物后，将反应混合物加热回流62小时。经通常处理后获得的粗物质经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(4/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(2-10)。
产量：3.393g(87.5％)。
2-9：7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸异丙酯(2-11)
在氢气氛下，用5％Pd/炭(0.200g)氢化化合物(2-10)(2.000g)与乙酸乙酯(20ml)的混合物。
产量：1.995g(99.4％)。
2-10：7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-羟基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸(2-12)
将氢氧化钠水溶液(6N，5.8ml)加到化合物(2-11)(1.995g)的甲醇(20ml)溶液中，接着搅拌15小时。经通常处理后，得到粗产物(2-12)。
产量：1.828g。
2-11：7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-羟基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚
酸苄基酯(2-13)
Figure C9510739300291
在室温下用DBU(1.04ml)和苄基碘(0.83ml)处理化合物(2-12)(1.828g)与乙腈(18ml)的混合物达2.5小时。
产量：1.717g(两步收率84.7％)。
2-12：7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-(四氢吡喃氧基)-5-氧代环戊基]庚酸苄基酯(2-14)
将化合物(2-13)(1.700g)与二氯甲烷(17ml)的混合物经Swern氢化反应采用草酰氯(0.51ml)的二氯甲烷(5.1ml)溶液、DMSO(0.83ml)和三乙胺(3.27ml)氧化。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(3/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(2-14)。
产量：1.574g(92.8％)。
2-13：7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸苄基酯(2-15)
Figure C9510739300301
在搅拌下，将化合物(2-14)(1.565g)在乙酸、水和THF(4/2/1)混合溶剂(70ml)中的溶液在45℃保持3小时。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(4/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(2-15)。
产量：1.169g(87％)。
2-14：7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(2-16)
在氢气氛下，用5％Pd/炭(0.230g)氢化化合物(2-15)(1.150g)与乙醇(20ml)的混合物。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(100/0-40/60)混合溶剂洗脱，得到化合物(2-16)。
产量：0.731g(78％)。
n.m.r.(CDCl3)δ：0.92(6H，d，J＝6.0Hz)，1.20-2.13(22H，m)，2.26(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝11.5Hz)，2.60(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.0Hz)，4.19(1H，m).
质谱m/z：404(M+)，386(M+－H2O)，368(M+－2H2O)，
Figure C9510739300311
实施例3
3：7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(3-10)(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-17(R)-甲基-PGE1)的制备
3-1：7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-{E-4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛-1-烯基}-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸甲酯(3-3)
Figure C9510739300321
将由(d1)-2，2-二氟-3-甲基己酸和(R)-(+)-苯乙胺制得的酰胺的两种异构体通过正相色谱法彼此分离开。在室温下将由上述具有较短保留时间的酰胺制备的{3，3-二氟-4(R)-甲基庚基}膦酸二甲酯(3-2)(0.796g)在THF(5ml)中用叔丁醇钾(1MTHF溶液，2.63ml)处理，并搅拌30分钟，接着加入氯化锌(0.340g)。将生成物搅拌1小时。向生成物中加入按实施例2所述方法、所不同的是用碘甲烷代替异丙基碘制备的醛，即7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸甲酯(3-1)(0.825g)与THF(5m1)的混合物，接着加热回流3天。经通常处理获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(3/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(3-3)。
产量：0.664g(59％)。
3-2：7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸甲酯(3-4)
在氢气氛下，用5％Pd/炭(0.065g)氢化化合物(3-3)(0.632g)与乙酸乙酯(10ml)的混合物，得到化合物(3-4)。
产量：0.631g(100％)。
3-3：7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-{4，4-二氟-3(RS)-羟基-5(R)-甲基辛基}-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸甲酯(3-5)
在-40℃用硼氢化钠(0.044g)还原化合物(3-4)(0.630g)与甲醇(10ml)的混合物。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(2/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(3-5)。
产量：0.619g(98％)。
3-4：7-[(1R，2R，3R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羟基-5(R)-甲基辛基}-5-羟基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚酸(3-6)
在室温下，在搅拌下用1N氢氧化钠水溶液(11.3ml)处理化合物(3-5)(0.619g)与乙醇(11ml)的混合物，得到化合物(3-6)。
产量：0.583g。
3-5：7-[(1R，2R，3R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羟基-5(R)-甲基辛基}-5-羟基-3-(四氢吡喃基氧基)环戊基]庚酸苄基酯(3-7)
Figure C9510739300342
采用二异丙基乙基胺(0.79ml)和苄基溴(0.54ml)将化合物(3-6)(0.583g)转化为相应的苄基酯(3-7)。所得化合物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(3/2)混合溶剂洗脱。
产量：0.633g(对于两个反应步骤收率为96％)。
3-6：7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-(四氢吡喃氧基)-5-氧代环戊基]庚酸苄基酯(3-8)
Figure C9510739300351
将化合物(3-7)(0.633g)与二氯甲烷(7ml)的混合物经Swern氧化反应，采用草酰氯(0.47ml)的二氯甲烷(10ml)溶液、DMSO(0.77ml)和三乙胺(1.89ml)氧化，经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(4/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(3-8)。
产量：0.593g(94％)。
3-7：7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸苄基酯(3-9)
将化合物(3-8)(0.590g)溶于THF(5ml)中，接着加入乙酸(20ml)和水(10ml)。将生成物在45℃保持3.5小时。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(7/3)混合溶剂洗脱，得到化合物(3-9)。
产量：0.407g(81％)。
3-8：7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(3-10)
Figure C9510739300361
在氢气氛下，用10％Pd/炭氢化化合物(3-8)(0.407g)与乙醇(15ml)的混合物。粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(100/0-30/70)混合溶剂洗脱，得到化合物(3-10)。
产量：0.153g(46％)。
n.m.r.(CDCl3)δ：0.91(3H，t，J＝7.0 Hz)，1.00(0.6H，d，J＝7.0Hz)，1.10(0.4H，d，J＝7.0Hz)，1.13-2.30(21H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.58(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)，2.62(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)，2.90(1H，t，J＝7.5Hz)，4.02-4.28(1H，m)
质谱m/z：404(M+)，386(M+－H2O)，368(M+－2H2O)，
Figure C9510739300362
实施例4
4：7-[(1R，2R，3R)-2-{(4，4-二氟-5(S)-甲基-3-氧代辛基}-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(4-1)(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-17(S)-甲基-PGE1)的制备
4-1：化合物(4-1)是按实施例3所述方法制备的，所不同的是使用了{3，3-二氟-4(S)-甲基庚基}膦酸二甲酯(4-2)，该化合物是由在经正相色谱法分离由(d1)-2，2-二氟-3-甲基己酸和(R)-(+)-苯乙胺制得的酰胺的两种异构体时所得的具有较长保留时间的酰胺异构体制备的。
n.m.r.(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝7.0Hz)，0.98(0.6H，d，J＝7.0Hz)，1.09(0.4H，d，J＝7.0Hz)，1.14-2.30(21H，m)，2.34(2H，t，J＝7.5Hz)，2.67(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)，2.70(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)，2.90(1H，t，J＝7.5Hz)，4.04-4.26(1H，m)。
质谱：m/z：404(M+)，386(M+－H2O)，368(M+－2H2O)，
实施例5：
5：7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3-氧代辛基}-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(5-1)(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-17(R)，19-二甲基-PGE)的制备
Figure C9510739300382
5-1：化合物(5-1)是接实施例3所述方法制备的，所不同的是使用了{3，3-二氟-4(R)，6-二甲基-2-氧代庚塞}膦酸二甲酯(5-2)，它是由在经正相色谱法分离由(d1)-2，2-二氟-3，5-二甲基己酸和(R)-(+)-苯乙胺制得的酰胺的两种异构体时获得的具有较短保留时间的酰胺异构体制备的。
Figure C9510739300383
n.m.r.(CDCl3)δ：0.86(4H，d，J＝7.0Hz)，0.94(2H，d，J＝7.0Hz)，0.98(0.7H，d，J＝7.0Hz)，1.08(0.3H，d，J＝7.0Hz)，1.13-2.43(20H，m)，2.34(2H，t，J＝6.5Hz)，2.58(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)，2.71(1H，dd，J＝17.5Hz，J＝7.5Hz)，3.91(1H，t，J＝7.5Hz)，4.03-4.30(1H，m)。
质谱m/z：418(M+)，400(M+－H2O)，382(M+－2H2O)，
实施例6：
6：7-[(1R，2R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚酸(6-3)(13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-19-甲基-PGE1)的制备
Figure C9510739300392
6-1：7-[(1R，2R)-2-{(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代环戊-3-烯基]庚酸(6-2)
Figure C9510739300393
在70℃下，将按实施例2所述方法制备的7-[(1R，2R，3R)-3-羟基-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚酸(6-1)(0.533g)的乙酸(10ml)溶液加热过夜。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用二氯甲烷和甲醇(20/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(6-2)。
产率：0.3969g(77.9％)。
6-2：7-[(1R，2R)-2-(4，4-二氟-7-甲基-3-氧代辛基)-5-氧代环戊基]庚酸(6-3)
Figure C9510739300401
在氢气氛下，用10％ Pd/炭(0.0281g)氢化化合物(6-2)(0.533g)与甲醇的混合物。粗产物经硅胶色谱法纯化，用二氟甲烷和甲醇(20/1)混合溶剂洗脱，得到化合物(6-3)。
产量：0.4576g(81.0％)。
r.m.r.(CDCl3)δ：0.92(6H，d，J＝6.0Hz)，1.17-2.23(22H，m)，2.34(3H，t，J＝7.5Hz)，2.77(2H，m)。
质谱：m/z：388(M+)
实施例7：
7：7-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3-氧代辛基}-5-氧代环戊基]庚酸(7-7)(13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-17(R)，19-二甲基-PGE1)的制备
7-1：(1S，5R，6R，7R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-(4-苯基苯甲酰氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(7-2)
Figure C9510739300412
将Corey内酯，即(1S，5R，6R，7R)-6-(羟甲基)-7-(4-苯基苯甲酰氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(7-1)(5.000g)在DMF(7ml)中用咪唑(2.9g)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(4.28g)处理，得到化合物(7-2)。
7-2：(1S，5R，6R，7R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-羟基-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(7-3)
Figure C9510739300421
将化合物(7-2)与甲醇(40ml)的混合物用碳酸钾(3.920g)转化为化合物(7-3)。粗产物经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和正己烷(1/2)混合溶剂洗脱，得到化合物(7-3)。
产量：3.196g(78.6％)。
7-3：(1S，5R，6R，7R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-7-(1-咪唑硫代羰基氢基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(7-4)
Figure C9510739300422
用硫代羰基二咪唑(2.273g)处理化合物(7-3)(2.500g)与二氯甲烷(20ml)的混合物。制得化合物(7-4)。粗产物经硅胶色谱法纯化。用乙酸乙酯和正己烷(1/1)混合溶剂洗脱。
产量：3.451g(99.7％)。
7-4：(1S，5R，6R)-6-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(7-5)
Figure C9510739300431
在加热回流的同时，将化合物(7-4)(3.450g)的甲苯溶液滴加到氢化三丁基锡(5.06g)的甲苯(130ml)溶液中，制得化合物(7-5)。
7-5：(1S，5R，6R)-6-(羟甲基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(7-6)
用浓盐酸(3.50ml)将化合物(7-5)与THF(70ml)的混合物转化为化合物(7-6)。粗产物经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱。
产量：1.206g(88.8％)。
7-6：(1S，5R，6R)-6-甲酰基-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(7-7)
Figure C9510739300441
将化合物(7-6)(1.200g)经Swern氧化反应，采用草酰氯(2.93g)与二氯甲烷(40ml)、DMSO(3.60g)、及三乙胺(6.22g)的混合物氧化，得到化合物(7-7)。
产量：0.9109g(76.9％)。
7-7：(1S，5R，6R)-6-{E-4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3-氧代辛-1-烯基}-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(7-8)
将{3，3-二氟-4(R)，6-二甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯(7-9)(0.882g)的THF(2.4ml)溶液，通过向其中加入氢化钠(63.8％，0.1103g)的THF(1.5ml)悬浮液来处理，接着加入化合物(7-7)(0.5202g)的THF(4ml)溶液。经通常的后处理后得到化合物(7-8)。其中化合物(7-9)与实施例5中所用的膦酸酯(5-2)是相同的，它是由在经正相色谱法分离由(d1)-2，2-二氟-3，5-二甲基己酸和(R)-(+)-苯乙胺制备的酰胺的两种异构体时获得的具有较短的保留时间的酰胺异构体制备的。
产量：0.6651g(72.1％)。
7-8：(1S，5R，6R)-6-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3-氧代辛基}-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(7-10)
用5％Pd/炭和氢气氢化化合物(7-8)(0.6645g)与乙醇的混合物。产物不经纯化直接用于下-步反应中。
7-9：(1S，5R，6R)-2-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3(RS)-羟基辛基}-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(7-11)
在-40℃用硼氢化钠(0.040g)处理化合物(7-10)与甲醇(14ml)的混合物。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(3/2)混合溶剂洗脱，得到化合物(7-11)。
产量：0.6499g(对于两个反应步骤而言收率为96.6％)。
7-10：{(1S，3(RS)，5R，6R}-6-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3(RS)-羟基辛基}-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-醇(7-12)
在-78℃用氢化二异丁基铝(1.5M甲苯溶液，2.86ml)处理化合物(7-11)(0.6495g)与甲苯(3ml)的混合物，经通常处理得到化合物(7-12)。
7-11：Z-7-[(1R，2R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羟基-5(R)，7-二甲基辛基}-5-羟基环戊基]庚-5-烯酸(7-13)
Figure C9510739300471
将化合物(7-12)的THF(9ml)溶液加入到由溴化(4-羧基丁基)三苯基鏻(3.16g)的THF(9ml)悬浮液经用叔丁醇钾(1M THF溶液，14.3ml)处理得到的内鎓盐中，得到化合物(7-13)。
7-12：Z-7-[(1R，2R，5S)-2-{4，4-二氟-3(RS)-羟基-5(R)，7-二甲基辛基}-5-羟基环戊基]庚-5-烯酸苄基酯(7-14)
用苄基溴(1.57g)和二异丙胺(1.19g)处理化合物(7-13)与乙腈(19ml)的混合物，得到化合物(7-14)。经通常处理后获得粗产物经硅胶色谱法纯化。
产量：0.9257g(91.7％)。
7-13：Z-7-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-5(R)，7-二甲基-3-氧代辛基}-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸苄基酯(7-15)
Figure C9510739300481
将化合物(7-14)(0.9255g)与二氯甲烷(35ml)的混合物经Swern氧化反应、采用草酰氯(1.19g)的二氯甲烷(20ml)溶液、DMSO(1.46g)和三乙胺(2.37g)氧化。经通常处理后获得的粗产物经硅胶色谱法纯化，用正己烷和乙酸乙酯(8/1)混合溶剂洗脱。
产量：0.8701(94.8％)。
7-14：7-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-5(R)7-二甲基-3-氧代辛基}-5-氢代环戊基]庚酸(7-16)
用10％Pd/炭和氢气氢化化合物(7-15)(0.8695g)与乙醇(9ml)的混合物，得到化合物(7-16)。
产量：0.5549(77.8％)。
n.m.r.(CDCl3)6：0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，0.93(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)，1.11-2.50(22H，m)，2.34(2H；t，J＝7.6Hz)，2.74(2H，t，m)，7-9(1H，br)。质谱：m/z：402(M+)，
Figure C9510739300491
实施例8
8：7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-6(S)-甲基-3-氧代辛基}-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(8-7)(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18(S)-甲基-PGE1)的制备
Figure C9510739300492
8-1：4(S)-甲基己酸乙酯(8-2)
由从市场上可购得的2(S)-甲基-1-溴丁烷(8-1)(10.0g)的乙醚(10ml)溶液和Mg(1.61g)与乙醚(20ml)混合物制备溴化2(S)-甲基-1-丁基镁。使所得的格利雅试剂与草酸二乙酯(7.74g)在乙醚中反应，得到化合物(8-2)。
产量：4.82g(53％)。
8-2：2，2-二氟-4(S)-甲基-己酸乙酯(8-3)
Figure C9510739300501
用三氟化二甲氨基硫(4.1ml)将化合物(8-2)(4.82g)转化为化合物(8-3)。
产量：4.13g(76％)。b.p.66-70℃/10mmHg。
8-3：{3，3-二氟-5(S)-甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯(8-4)
Figure C9510739300502
使化合物(8-3)(4.09g)与在-78℃由甲基膦酸二甲酯(5.23g)与THF(60ml)的混合物和正丁基锂(1.6M己烷溶液，25.8ml)制备的膦酸酯阴离子反应。粗产物经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷(7/3)混合溶剂洗脱。
产量：4.66g(81％)。
8-4：7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-6(S)-甲基-3-氧代辛基}-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(8-6)
Figure C9510739300511
按实施例3所述方法，所不同的是不进行催化氢化反应，由醛，即Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-5-乙酰氧基-2-甲酰基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚-5-烯酸甲酯(8-5)和{3，3-二氟-5(S)-甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯(8-4)制备化合物(8-6)。n.m.r.(CDCl3)δ：0.89(3H，t，J＝7.6Hz)，1.01(3H，d，J＝5.6Hz)，1.12-2.14(21H，m)，2.26(1H，dd，J＝17，7Hz，J＝10.1Hz)，2.35(2H，t，J＝7.6Hz)，2.58(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝7.6Hz)，4.18(1H，m)，质谱m/z：404(M+)，388(M+－H2O)，
实施例9
9：7-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-6(S)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代环戊基]庚酸(9-3)(13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-18(S)-甲基-PGE1)的制备
Figure C9510739300521
9-1：7-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-6(S)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代环戊-3-烯基]庚酸苄基酯(9-2)
将在实施例3中所得的合成中间体，即7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-6(S)-甲基-3-氧代辛基}-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸苄基酯(9-1)(0.466g)的乙酸(15ml)溶液在70-80℃加热20小时，得到化合物(9-2)。粗产物经硅胶色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷(1/4)混合溶剂洗脱。
产量：0.399g(79％)。
9-2：7-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-6(S)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代环戊基]庚酸(9-3)
在氢气氛中用5％Pd/炭氢化化合物(3)(0.399g)与乙醇(20ml)的混合物。产物经硅胶色谱法纯化，得到化合物(9-3)。
产量：0.260g(80％)。
n.m.r.(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝7.6Hz)，0.98(3H，d，J＝6.6Hz)，1.13-2.50(23H，m)，2.35(2H，t，J＝7.6Hz)，2.73(2H，m)。
质谱m/z：388(M+)，
Figure C9510739300532
实施例10
10：7-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代环戊基]庚酸(10-3)(13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-17(R)-甲基-PGE1)的制备
10-1：7-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代环戊基]庚酸(10-3)
Figure C9510739300541
按实施例9所述方法，将按实施例3所述方法制备的化合物，即7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸苄基酯(10-1)(该物质与实施例3中化合物(3-9)相同)转化为无色油状物质(10-3)。
n.m.r.(CDCl3)δ：0.92(3H，t，J＝6.6Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.08-2.50(23H，m)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.74(2H，m)。
质谱m/z：388(M+)，
实施例11
11-1：7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-5(S)，7-二甲基-3-氧代辛基}-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(11-1)(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-17(S)，19-二甲基-PGE1)的制备
化合物(11-1)是按实施例5所述方法制备的，所不同的是使用了{3，3-二氟-4(S)，6-二甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯(11-2)；
Figure C9510739300552
化合物(11-2)是由在经正相色谱法分离由(d1)-2，2-二氟-3，5-二甲基己酸和(R)-(+)-苯乙胺制得的酰胺的两个异构体时得到的具有较长保留时间的酰胺异构体制备的。
n.m.r.(CDCl3)δ：0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(2H，d，J＝7.1Hz)，1.08(1H，d，J＝7.1Hz)，1.16-2.48(21H，m)，2.35(2H，t，J＝7.6Hz)，2.50-2.80(1H，m)，2.92(1H，br)，4.05-4.30(1H，m)，5.5-7.5(1H，br)。质谱m/z：418(M+)，400(M+－H2O)，
实施例12
12-1：7-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-5(S)，7-二甲基-3-氧代辛基}-5-氟代环戊基]庚酸(12-2)(13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-17(S)，19-二甲基-PGE1)的制备
Figure C9510739300561
化合物(12-2)是按实施例9和10所述方法、采用在实施例11中获得的化合物(11-1)制备的。
Figure C9510739300562
n.m.r.(CDCl3)δ：0.86(3H，d，J＝6.6Hz)，0.94(3H，d，J＝6.6Hz)，0.98(3H，d，J＝7.1Hz)：1.11-2.50(22H，m)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.75(2H，m)，8-10(1H，br)。质谱m/z：402(M+)，
Figure C9510739300563
实施例13
13：7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-6，6-二甲基-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(13-2)(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18，18-二甲基-PGE1)的制备
Figure C9510739300571
化合物(13-2)是按实施例3所述方法，所不同的是使用(3，3-二氟-5，5-二甲基-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(13-1)制备的。
Figure C9510739300572
n.m.r.(CDCl3)δ：0.84(3H，t，J＝7.1Hz)，1.01(6H，s)，1.13-2.12(21H，m)，2.25 (1H，dd，J＝17.7Hz，J＝11.6Hz)，2.34(2H，t，J＝7.6Hz)，2.68(1H，dd，J＝11.6Hz，J＝6.6Hz)，4.17(1H，m)。
实施例14
7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-6-乙基-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(14-2)(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18-乙基-PGE1)的制备
Figure C9510739300581
化合物(14-2)是按实施例3所述方法制备的，所不同的是使用了(3，3-二氟-5-乙基-2-氧代庚基)膦酸二甲酯(14-1)。
Figure C9510739300582
n.m.r.(CDCl3)δ：0.86(3H，t，J＝7.1 Hz)，1.2-2.1(23H，m)，2.25(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝11.1Hz)，2.33(2H，t，J＝6.6Hz)，2.58(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝6.6Hz)，4.18(1H，m)。
质谱m/z：418(M+)，400 (M+－H2O)，382(M+－2H2O)，
Figure C9510739300583
实施例15
7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-6-甲基-3-氧代庚基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(15-9)(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-20-去甲-PGE1)的制备
15-1：(1S，5R，6R，7R)-6-{E-4，4-二氟-3(RS)-羟基-6-甲基庚-1-烯基}-7-(四氢吡喃氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(15-3)
Figure C9510739300592
在氯化铯七水合物的存在下，用硼氢化钠与甲醇(50ml)的混合物处理(1S，5R，6R，7R)-6-{E-4，4-二氟-6-甲基-3-氧代庚-1-烯基}-7-(四氢吡喃氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-酮(15-1)(2.285g)，得到化合物(15-3)。
产量：1.989g(86.6％)。化合物(15-1)是按实施例1所述方法制备的，所不同的是使用了(3，3-二氟-5-甲基-2-氧代己基)膦酸二甲酯(15-2)。
Figure C9510739300593
15-2：{1S，3(RS)，5R，6R，7R}-6-{E-4，4-二氟-3(RS)-羟基-6-甲基庚-1-烯基}-7-(四氢吡喃氧基)-2-氧杂二环[3.3.0]辛-3-醇(15-4)
用氢化二异丁基铝与甲苯(40ml)的混合物处理化合物(15-3)(1.989g)，得到化合物(15-4)。
15-3：Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-{E-4，4-二氟-3(RS)-羟基-6-甲基庚-1-烯基}-5-羟基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚-5-烯酸(15-5)
Figure C9510739300602
向由溴化(4-羧基丁基)三苯基鏻(7.490g)在THF中用叔丁醇钾(1M THF溶液，33.8ml)处理制得的内鎓盐中加入化合物(15-4)的THF溶液，得到化合物(15-5)。
15-4：Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-{E-4，4-二氟-3(RS)-羟基-6-甲基庚-1-烯基}-5-羟基-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚-5-烯酸苄基酯(15-6)
在乙腈(30ml)中用苄基溴(1.83ml)和二异丙胺(2.68ml)处理化合物(15-5)，得到化合物(15-6)。
产量：1.613g(对于两个反应步骤收率为55.8％)。
15-5：Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(E-4，4-二氟-6-甲基-3-氧代庚-1-烯基)-5-氧代-3-(四氢吡喃氧基)环戊基]庚-5-烯酸苄基酯(15-7)
Figure C9510739300612
将化合物(15-6)(1.613g)经Swern氧化反应、采用草酰氯(2M二氯甲烷溶液，7.14ml)的二氯甲烷(70ml)稀溶液、DMSO(2.47ml)和三乙胺(2.4ml)氧化。
产量：1.218g(76.1％)。
15-6：Z-7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(E-4，4-二氟-6-甲基-3-氧代庚-1-烯基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚-5-烯酸苄基酯(15-8)
Figure C9510739300621
将化合物(15-7)(1.150g)与乙酸、THF和水(3/1/1)混合溶剂的混合物在50℃加热2小时，制得化合物(15-8)。
产量：0.812g(83.1％)。
15-7：7-[(1R，2R，3R，5S)-2-(4，4-二氟-6-甲基-3-氧代庚基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(15-9)
Figure C9510739300622
在氢气气氛中用5％Pd/炭氢化化合物(15-8)(0.739g)与乙酸乙酯(30ml)的混合物，得到化合物(15-9)。
产量：0.5053g(83.4％)
n.m.r.(CDCl3)δ：1.CO(6H，d，J＝6.1Hz)，1.2-2.15(20H，m)，2.24(1H，dd，17.7Hz，J＝11.6Hz)，2.33(2H，t，J＝7.1Hz)，2.56(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝6.6Hz)，4.17(1H，m)。
质谱：m/z：390(M+)，354(M+－2H2O)，
Figure C9510739300631
实施例16
16：7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-6(R)-甲基-3-氧代辛基}-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(16-2)(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18(R)-甲基-PGE1)的制备
Figure C9510739300632
化合物(16-2)是按实施例8所述方法制备的，所不同的是使用了由(R)-2-甲基丁醇制备的{3，3-二氟-5(R)-甲基-2-氧代庚基}膦酸二甲酯(16-1)。n.m.r.(CDCl3)δ：0.90(3H，t，J＝7.1Hz)，1.00(3H，d，J＝6.6Hz)，1.15-2.15(22H，m)，2.25(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝11.1Hz)，2.35(2H，t，J＝6.6Hz)，2.58(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝6.6Hz)，4.18(1H，m)。质谱m/z：404(M+)，386(M+－H2O)，368(M+－2H2O)，
Figure C9510739300633
实施例17
17：7-[(1R，2R，3R)-2-(4，4-二氟-8-甲基-3-氧代壬基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸(17-2)(13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20，20-二甲基-PGE1)的制备
Figure C9510739300641
化合物(17-2)按实施例3所述方法制备，所不同的是使用了(3，3-二氟-7-甲基-2-氧代辛基)膦酸二甲酯(17-1)。
n.m.r.(CDCl3)δ：0.90(6H，d，J＝6.1Hz)，1.15-2.15(23H，m)，2.24(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝11.1Hz)，2.36(2H，t，J＝6.6Hz)，2.59(1H，dd，J＝17.7Hz，J＝6.6Hz)，4.18(1H，m)。
质谱m/z：502(M+)，484(M+－H2O)，
Figure C9510739300643
实施例18
18：7-[(1R，2R)-2-(4，4-二氟-8-甲基-2-氧代壬基)-5-氧代环戊基]庚酸(18-1)(13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-20，20-二甲基-PGE1)的制备
Figure C9510739300651
化合物(18-1)按实施例6所述方法、使用在实施例17中制备的化合物(17-2)制备。n.m.r.(CDC13)δ：0.89(6H，d，J＝6.6Hz)，1.15-2.25(27H，m)，2.36(2H，t，J＝7.1Hz)，2.78(1H，m)。
实施例19
7-[(1R，2R)-2-{4，4-二氟-6(R)-甲基-3-氧代辛基}-5-氧代环戊基]庚酸(19-2)(13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-18(R)-甲基-PGE1)的制备
Figure C9510739300652
按照实施例6所述方法，使用在实施例16中获得的合成中间体，即7-[(1R，2R，3R)-2-{4，4-二氟-6(R)-甲基-3-氧代辛基)-3-羟基-5-氧代环戊基]庚酸苄基酯(19-1)制备了标题化合物。
Figure C9510739300661
n.m.r.(CDCl3)δ：0.88(3H，t，J＝7.1Hz)，0.97(3H，d，J＝6.1Hz)，1.1-2.25(25H，m)，2.34(2H，t，J＝6.6Hz)，2.76(1H，m)。
质谱m/z：404(M+)，386(M+－H2O)，368(M+－2H2O)。
测试实施例1
将Crj：Wister大鼠(7周龄，体重：220-250g)在禁食的条件下保持16小时。通过腹膜内注射给予盐酸D-半乳糖胺800mg/kg，以引发肝病模型。给药半乳糖胺24小时后，在施行乙醚麻醉的条件下采取血样并分离血清。用自动分析器(AU 550型，由OrympusKogaku Kogyo K.K.购得)测定血清，以获得肝功能试验的血清生化指标。
将试验化合物溶于0.5％乙醇生理盐水溶液中，在施用半乳糖胺之前30分钟、施用半乳糖胺之后2小时及6小时，用灌胃针强行使大鼠口服上述溶液。
为进行血清生化肝功能试验，测定了下列四项：
谷氨酸草酰乙酸转氨酶(GOT)
谷氨酸丙酮酸转氨酶(GPT)
乳酸脱氢酶(LDH)
总胆红素(T-Bil)
由肝功能试验的血清生化指标的结果得到抑制率(％)，即由给药半乳糖胺所引起的上述四项的增加中被试验化合物抑制的数目。抑制率(％)是由下列方程式计算的：
Figure C9510739300671
(在方程式中的所有数据均以平均值给出)
记录在第三次给药试验化合物后最多达2小时时所观察到的腹泻和稀粪便的产生，以及患有腹泻或稀粪便的大鼠的数目。
结果示于表1中。
                 表1
试验化合物     剂量(μg/kg×3)    数目(n)        抑制率(％)GOT   GPT   LDH   T-Bil     腹泻稀粪便
    1     30     10     28    42    22    82     3/10腹泻
    2     30     10     29    36    32    51     无
试验化合物1：13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE2(Publn，A中所述化合物)，
试验化合物2：13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-19-甲基-PGE2(合成实施例1中制备的化合物)。
从上述表1中可以清楚地看出，在已知化合物试验化合物1中，对于30μg/kg剂量观察到3/10的大鼠发生腹泻，而在本发明试验化合物2中，在相同条件下对每只大鼠均未观察到腹泻。因此，试验化合物2明显没有作为试验化合物1的副作用的腹泻。
                      测试实施2
该试验是按照与实施例1相同的方式进行的，条件是使用下列化合物作为试验化合物。
结果列于表2中。
           表2
试验化合物     剂量(μg/kg×3)  数目(n)        抑制率(％)GOT   GPT   LDH   T-Bil   腹泻稀粪便
    3     100   6  63    76    61    80   1/6腹泻2/6稀粪便
    4     100   6  54    57    51    89   无
    5     100   6  51    66    59    72   无
试验化合物3：13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-PGE1(Publn，A中所述化合物)，
试验化合物4：13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-17(R)-甲基-PGE1(在合成实施例3中制备的化合物)，
试验化合物5：13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-19-甲基-PGE1(在合成实施例2中制备的化合物)。
由上述结果可明显地看出，在已知化合物试验化合物3中，对于以100μg/kg剂量给药时，分别观察到1/6和2/6大鼠发生腹泻和稀粪便，在本发明试验化合物4和5中，在任何情况下均无腹泻产生。因此，试验化合物4和5明显不具有作为试验化合物3的副作用的腹泻。
                     测试实施例3
该试验是按照与实施例1所述相同的方式、使用下列化合物作为试验化合物来进行的。
结果示于表3中。
                 表3
试验化合物     剂量(μg/kg×3)  数目(n)     抑制率(％)GOT   GPT   LDH  T-Bil   腹泻稀粪便
    6     1000   8  60    71    63    88   无
    7     1000   8  52    63    62    86   无
    8     1000   5  59    56    63    92   无
试验化合物6：13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-17(R)，19-二甲基-PGE1(在合成实施例5中制备的化合物)，
试验化合物7：13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-19-甲基-PGE1(在合成实施例6中制备的化合物)，
试验化合物8：13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-17(S)-甲基-PGE1(在合成实施例4中制备的化合物)。
由上述结果可明显地看出，在任何情况下，剂量为1000μg/kg的本发明试验化合物6、7和8不产生腹泻。因此，试验化合物6、7和8明显不具有作为已知化合物的副作用的腹泻。
                         测试实施例4
该试验是按照与实施例1相同的方式进行的，所不同的是使用了下列化合物作为试验化合物。
结果列于表4中。
              表4
 试验化合物      剂量(μg/kg×3)   数目(n)    抑制率(％)GOT  GPT  T-Bil    腹泻稀粪便
    9     100     7  44    54    80     无
    9     1000     7  84    88    95     无
10 100 7 36    39    59 无
试验化合物9：13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18(S)-甲基-PGE1(在合成实施例8中制备的化合物)，
试验化合物10：13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-17(R)-甲基-PGE1(在合成实施例10中制备的化合物)。
                      测试实施例5
该试验是按照与实施例1所述相同的方式进行的，所不同的是使用了下列化合物作为试验化合物。
结果列于下列表5中。
               表5
试验化合物     剂量(μg/kg×3)    数目(n)    抑制率(％)GOT   GPT  T-Bil   腹泻稀粪便
    11     10     16  45    34    56     无
    12     100     7  38    40    69     无
    13     10     7  47    42    75     无
试验化合物11：13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18(R)-甲基-PGE1(在合成实施例16中制备的化合物)，
试验化合物12：13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-20-去甲-PGE1(在合成实施例15中制备的化合物)，
试验化合物13：13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18-乙基-PGE1(在合成实施例14中制备的化合物)。
本发明的PG衍生物具有与具有线性ω链的具体的已知化合物类似水平的对肝细胞疾病的改善作用，此外还明显不具有副作用(例如腹泻)。这些作用不能从先有技术中预期到。

Claims (28)

1.治疗肝胆疾病的药剂，该药剂包含式(I)化合物、或其可药周盐或可通过酯酶水解的酯：
其中A为-COOH；羧基的可药用盐或其可被酯酶水解的酯；
B为-CH2-CH2-或者-CH＝CH-；
X为氢原子或羟基，条件是当环戊基具有双键时，X为氢原子；
R1为二价的饱和或不饱和的C6脂族烃；
R2、R3、R4和R5独立地为氢原子、甲基或乙基，条件是其中至少一个为甲基或乙基
Q为一个单键或为可具有支链的饱和的C1-C6脂族烃基和
m为0或1。
2.权利要求1所述的药剂，其中所述式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-19-甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
3.权利要求1所述的药剂，其中式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-17-甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
4.权利要求1所述的药剂，其中式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-17，19-二甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
5.权利要求1所述的药剂，其中式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
6.权利要求1所述的药剂，其中式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18，18-二甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
7.权利要求1所述的药剂，其中式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18-乙基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
8.权利要求1所述的药剂，其中式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-20-去甲-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
9.权利要求1所述的药剂，其中式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20，20-二甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
10.权利要求1所述的药剂，其中式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-19-甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
11.权利要求1所述的药剂，其中式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-17-甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
12.权利要求1所述的药剂，其中式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-17，19-二甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
13.权利要求1所述的药剂，其中式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-18-甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
14.权利要求1所述的药剂，其中式I化合物为13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-20，20-二甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
15.式(I)化合物、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯类：
其中A为-COOH；羧基的可药用盐或其可被酯酶水解的酯；
B为-CH2-CH2-或者-CH＝CH-；
X为氢原子或羟基，条件是当环戊基具有双键时，X为氢原子；
R1为二价的饱和或不饱和的C6脂族烃基；
R2、R3、R4和R5独立地为氢原子、甲基或乙基，条件是其中至少一个为甲基或乙基；
Q为一个单键或为可具有支链的饱和的C1-C6脂族烃基；和
m为0或1。
16.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-19-甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
17.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-17-甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
18.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-17，19-二甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
19.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
20.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18，18-二甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
21.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18-乙基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
22.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-18-甲基-20-去甲-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
23.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-16，16-二氟-20，20-二甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
24.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-19-甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
25.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-17-甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
26.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-17，19-二甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
27.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-18-甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
28.权利要求15所述的化合物，该化合物为13，14-二氢-15-酮基-11-去羟基-16，16-二氟-20，20-二甲基-PGE、其可药用盐或可通过酯酶水解的酯。
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