JPS62129218A - チアプロスタグランジン類を活性成分として含有する肝疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 く技術分野〉 本発明は、下記式（１） で表わされる化合物その立体異性体あるいはそれらの任
意の割合の混合物である７−チアプロスタグランジンＥ
＋６または下記式〔口〕で表わされる化合物その立体異
性体あるいはそれらの任意の割合の混合物である４−チ
アプロスタグランジンＥ、類を活性成分として含有する
肝疾患治療剤に関する。

〈従来技術〉 グロスタグランシフ類は強い血小板凝集抑制作用、血圧
降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋肉収縮作用、利尿
作用１等多彩な生理作用を有しており、末梢循環障害、
心筋梗塞、狭心症。

動脈硬化、高血圧症、胃潰瘍、−二脂腸潰蕩。

分娩誘発、中絶等の治療または予防に有用な物質である
。

最近、これらのプロスタグランジン類のある種のものは
生体内組織の細胞を保睦する、いわゆる細胞保護作用を
有することがわかってきた。

この細胞保護作用は、生体内のすべての細胞に対して存
在し、例えば胃潰瘍に対する治療効果。

心筋Ｗ　１！、　巣のβ少効来、エンドトキシンンヨツ
クによる肺損傷の予防効果等もこの細胞保護作用に由来
しているといわれている（医学のあゆみ、１２５巻、２
５０ページ、１９８３年参照）。

肝細胞に対してもグロスタグランシフ類は細胞保護作用
を示すことが知られて〜・る。例えばＰＧＥ、の構造修
飾体である１６．１６−シフチルーＰＧＥ、はラットの
四塩化炭素誘発およびガラクトサミン誘発の肝細胞壊死
を防止することが報告され〔ホリア・ヒストケミカφエ
ト・サイトケミ力（Ｆｏ口ａ　Ｈ４ｓｔｏｃｈｅｍｉｃ
ａ　ｐｔ　Ｃｙｔｏｅｈｅｍｊｃａ）　。

１８巻、　　３１１ページ、１９８０年：およびガスト
ｏ　ｚ　７テｏｏシイ−（Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ
ｏｇｙ）、　８１巻、２１１ページ、１９８１年参照］
、ＰＧＥ、およびその構造修飾体（１５−メチルＰＧＥ
、、　１６．１６−ジメチル−ＰＧＥ、等）の肝細胞保
護作用についてはアメリカ合衆国特許第４，３７４，８
５６号にも記載されている。６−オキソ−ＰＧＥ、類の
肝細胞保護作用についても特開昭５８年１６４５１２号
、特開昭５８年２０３９１１号等に報告されている。さ
らにプロスタサイクリン（ＰＧ工ｔ）はネコの肝組織の
２酸素状１！！４における保護作用を有することが報告
され〔アメリカン・ジャーナル・オプ・フイジオロジイ
ー（Ａｍｅｒ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌｊ、　　２３８巻。

１７６ページ、１９８０年参照〕、またプロスタサイク
リンの構造修飾体であるＰＣＩ、（５，６位の２重結合
を１重結合に変換したもの）類や、６．９σ−ニトリロ
−ＰＣＩ、（６，９位の酸素ｉ−子をニトリロ基（−Ｎ
＝　）で置換したもの）類の肝細胞保護作用についても
特開昭５８年１６４５１２号、特開昭５８年２０３９１
１　号等に報告されている。

〈発明の目的〉 本発明者らは、種々のプロスタグランジン類の肝障害抑
制作用を評価したところ、゛特に上２式（１）で表わさ
れる７−チアプロスタグランジンＥ、類および上２式（
Ｉｔ）で表わされる４−チアプロスタグランジンＥ１類
に高い活性を見い出し、本発明に到達したものである。

〈発明の構成〉 すなわち本発明は、下記式（１） で表わされる化合物その立体異性体あるし・はそれらの
任意の割合の混合物である７−チアプロスタグランジン
Ｅ１類またけ下記式（ｎ）ＯＯＨ で表わされる化合物その立体異性体あるいはそれらの任
官の割合の混合物である４−チアプａスタグランジンＥ
、類を活性成分として含有する肝疾患治療剤である。

上記式〔■〕において　ｇｌは水素原子、Ｃ１−〇、。

のアルキル基または１当量のカチオンを表わす。

Ｃ１〜Ｃ７゜のアルキル基とし【は、例えば、メチル。

エチル、ｎ−プロピル、　　１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブ
チル、　　５ｅｅ−ブチル、　　ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ
−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状又は分岐状のも
のを挙げることができる。１当量のカチオンとしては例
えば、　Ｎ＆”、に＋などのアルカリ金属カチオン＊　
１　／２　Ｃａ”　”　＋　１　／２　Ｍｇ””　＋　
１／３　Ａｌ”　”などの２価もしくは３価の金属カチ
オン；アンモニウムイオン、テトラメチルアンモニウム
イオンなどのアンモニウムカチオンなどが洋げられる。

Ｒ１としては％にメチル基が好ましい。

上記式（１〕においてＲｔは水素原子またはメチル基を
表わし、特にｎ＝ｏの場合は水素原子が、口＝１の場合
はメチル基が好ましい。

上記式（Ｉ〕においてＲｓは直＠または分岐鎖Ｃ１−〇
、。アルキル基または０３〜Ｃ８シクロアルキル基を表
わす。直鎖または分岐＠Ｃ３〜Ｃ３゜アルキル基とし【
はエチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル。

ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル。

ｎ−オクチル、ｎ−デシル、１−メチルペンチル、１−
メチルヘキシル、１．ｌ−ジメチルペンチル、２−メチ
ルペンチル、２−メチルへキシル、５−メチルヘキシル
、２．５−シクロルキル基等が挙げられ好ましくはロー
プチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、■−もＬ＜は（
Ｓｌ−もしくは（Ｒ８）　−１−メチルペンチル、■−
もしくは（Ｓ）−もしくは（Ｒ８）　−２−メチルヘキ
シル基等が挙げられる。Ｃ４〜Ｃ，シクロアルキル基と
してはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル
、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル基
が挙げられシクロペンチル、シクロアキル基が好ましい
。

上記式（１”ｌにおいてｎは０または１である。

ｎ　＝　Ｏの場合は下記式〔Ｓ−１〕 〔式中、Ｒ１、Ｒ１、ＲＲの定義は前記定義に同じ。〕
で麦わされる１５位の天然型立体配置と、下記式（１−
２） 〔式中　Ｒ１、Ｒ１、Ｈａの定義は前記定義に同じ。〕
で表わされる１５位の非天然配置のどちらか一方または
それらの任意の割合の混合物を表わし。

巷にＲｚが水素原子の時は上記式Ｃｌ−１）で表わされ
る１５位の天然型立体配置が好ましい。ｎ　＝　１の場
合も１６位の■配置、（Ｓ）−配置およびそれらの任意
の割合の混合物を含む。

上記式（１）で表わされる７−チアプロスタグラ／ジン
Ｅ、類の８位、１１位、１２位の立体配置は天然プロス
タグランジンと同じであるため特に有用な立体異性体で
あるが、本発明ではそれぞれの位置の立体配置が異なる
ことによる立体異性体あるいはそれらの任意の割合の混
合物をも含むものである。

上記式（Ｉｌ〕のＲ”は水素原子、Ｃ３〜Ｃ７゜アルキ
ル基または１当量のカチオンを表わし、その例としては
上記式〔１〕のＲ１と同じものが挙げられ、特に好まし
いものはメチル基である。

上記式〔ｌｌ〕のＲ”は直鎖または分岐＠Ｃ８〜Ｃ３゜
アルキル基またはＣ８〜Ｃ，シクロアルキル基を表わし
、その例としては上記式（１）のＲｓと同じものが挙げ
られ、好ましくはｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、■−も
しくはＳ）−もしくは［有］Ｓ）　−１−メチルペンチ
ル、＠−もしくは６）−もしくは（Ｒ８）　−２−メチ
ルヘキシル基、シクロペンチル。

シクロヘキシル基等が挙げられる。

上記式（ＩＩ）で表わされる４−チアプロスタグランジ
ンＥ１類の８位、１１位、１２位、１５位の立体配置は
天然プロスタグランジンと同シであるために特に有用な
立体異性体であるが、本発明ではそれぞれの位置の立体
配置が異なることによる立体異性体あるいはそれらの任
意の割合の混合物をも含むものである。

本発明により提供される７−テアプロスタグランジンＥ
１類および４−チアプロスタグランジンＥ、類の好まし
い具体例を挙げれば例えば次のとおりである。

（＋）　　？−チアプロスタグランジンＥｌ（２）１６
−−メチルー７−チアプロスタグランジンＥ。

（３）２０−メチル−７−チアプロスタグランジンＥ１ （４）　　１７．２０−ジメチル−７−チアプロスタグ
ランジンＥ。

（５）　（４１の（１７Ｒ）体 （６）　（４１の（１７Ｓ）体 （７）　　１５−メチル−７−チアプロスタグランジン
Ｅ。

（８）　　１６　、１６−シフチルー７−チアプロスタ
グランジン島 （９）　　１６．１７．１Ｂ、１９．２０−ペンタノル
−１５−シクロペンチル−７−チアプロスタグランジン
Ｅ。

（１０）　　１６．１７，１８，１９．２０−ペンタノ
ル−１５−シクロへキシル−７−チアプロスタグランジ
ンＥ。

（１１）　　１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６
−メチルーフーチアブロスタゲランジ７Ｅ。

（１２）　０１）の（１６Ｒ）体 （１３）　（１１）の（１６８）体 （１４）　　４−チア１０スタグランジンＥ。

（１５）　　１６−メチル−４−チアプロスタグラ／ジ
ンＥ。

（１６）　２０−メチル−４−チアグロスタグランシフ
　Ｅ。

（１７）　　１７．２０−ジメチル−４−チアプロスタ
グランジンＥＩ （１Ｂ）　（１７）の（１７Ｒ）体 （１９）　（１７）の（１７Ｓ）体 （２Ｄ）　　１　ｓ−メチル−・１−チアプロスタグラ
ンジンＥＩ （ｇｌ）　　１６．１６−シメチルー４−チアプロスタ
グランジンＥ１ ＜Ｚｌ）１６．１７．１８．１９．２０−べ／ツノルー
１５−シクロヘンチル−４−チアプロスタグランジン（
支））　　１６，１７．１８，１９．２０−ペンタノル
−１５−シクロヘキシル−４−チアプロスタグランジン
Ｅ。

（２４）　（］）〜（２３）のメチルエステル体。

上記式ＣＩ’ｌで表わされる７−チアプロスタグランジ
ンＥ１類は、以前我々が出願した方法により容易に製造
され、その製造方法は例えば我々が別途出願した方法で
ある特開昭５８年１１０５６２号等に詳しく記載されて
いる。また上記式（ｎ）で表わされる４−チアプロスタ
グランジンＥ１類も、以前我々が出願した方法により容
易に製造され、その製造方法は例えば特開昭５７年１６
５３６３号等に詳しく記載されている。このように本発
明の上記式〔１〕で表わされる７−チアプロスタグラン
ジンＥ、類および上記式〔■〕で表わされる４−テアプ
ロスタグラフ　シフ　ＥＩ　Ｇ　ｋｔそれ自体分類の化
合物ではあるが、これらの化付物が肝障害抑制作用を有
していることは本発明で初めて明らかにされた事実であ
る。

本発明の上記式（１）で表わされる７−チアプロスタグ
ランジンＥ、類および上記式〔■〕で表わされる４−チ
アプロスタグランジンＥｔａは篤くべきことに非常に強
い肝障害抑制作用を有している。例えばこれらの化合物
は四塩化炭素により訪起される肝細胞壊死を強力に阻止
し、またＤ−ガラクトサミンにより誘発される肝障害も
強力に抑制することが本発明で明らかにされた。

本発明の活性化合物は、肝疾患を有するかまたは肝疾患
を有するおそれのある人間または人間以外の動物に対し
、治療または予防のために投与することができる。

本発明の活性化合物は、中毒性肝障害、脂肪肝、肝炎（
特にアルコール件肝炎、ウィルス注肝炎）、肝硬変、劇
症肝炎、肝性☆睡、肝臓肥大、閉塞注黄痘、寄生虫性肝
疾患、肝ｍ瘍、肝ａ瘍、肝臓結核等の急性もしくは慢性
の肝疾患の治療もしくは予防のために投与することがで
きる。本発明の活性化合物は肝臓移殖の際の肝細胞保護
のため忙使用することもできる。

７−チアプロスタグランジンＥ、類、４−チアプロスタ
グランジンＥ、類は、上記目的のために、経口的にある
いは万腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口的
に投与されうるが、好適には経口投与または静脈内投与
によるのがよい。

Ｈ口投与のためには、固形製剤あるいは液体製剤とする
ことができる。固形製剤としては、例えば錠剤、丸剤、
散剤あるいは顆粒剤がある。

このような固形製剤においては１つまたはそれ以上の活
性物質が少なくとも１つの薬学的に許容しうる加俸、例
えばよく用いられる重炭酸ナトリウム、炭醗カルシウム
、バレイショデンプン、シヨ糖、マンニトール、カルボ
キシメチルセルロースなどと１合される。製剤操作は常
法に従って行なわれるが、上記以外の製剤化のための添
加剤１例えばステアリン酸カルシウム。

ステアリン酸マグネシウム、グリセリンのような潤滑剤
を含有していてもよい。

経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤。

溶液剤、懸濁剤、シロップ剤あるいはキシル剤を含む。

これらの製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる
担体、例えば水あるいは流動パラフィンを含む。

フコナツツ油１分画ココナツツ油、大豆油。

トウモロコシ油等の油性基剤な担体として用いることも
できる。

経口投与のための製剤は、例えば上記の如き固形＄１１
剤に、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニル
アルコール７タレート。

スチレン無水マレイン酸共重合体あるいはメタクリル酸
、メタクリル酸メチル共重合体の如き腸溶性物質の有機
溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて腸溶性被覆をほどこ
して腸溶性製剤として製剤化することもできる。散剤、
顆粒剤などの腸溶性固形製剤はカプセルで包むこともで
きる。

薬学的に許容しうる担体には、その他通常必要により用
いられる補助剤、芳香剤、安定剤。

あるいは防腐剤を含む。

また、この液体製剤はゼラチンのような吸収される物質
でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。

直腸内投与のための固形製剤としては、１つまたはそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される生薬が含まれる。

非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液剤
、懸濁剤、または乳濁剤として与えられる。非水性の溶
液または懸濁剤は、例えばプロピルグリコール、ポリエ
チレングリコールまたはオリーブ油のような植物油、オ
レイン酸エチルのような注射しうる有機エステルを薬学
的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた防腐
剤、湿潤剤、乳化剤２分散剤、安定剤のような補助剤を
含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤および乳濁
剤は、例えばバクテリア保留フィルターをとおす濾過、
殺菌剤の配合あるいは照射等の処理を適宜性なうことに
ょつて無菌化できる。また無菌の固形製剤を製造し、使
用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用
することができる。

また本発明化合物は、α、β又はｒ−サイクロデキスト
リンあるいはメチル化サイクロデキストリン等と包接化
合物を形成せしめて用いることもできる。

経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤などが挙げられ
る。これらは通常の方法によって成形される。

本発明の７−チアプロスタグランジンＥ＋類および４−
チアプロスタグランジンＥ、類を肝疾患治療剤として用
いる場合、患者の症状の程度。

年令、性別２体重、投与経路等により異なるが、通常成
人１日あたり１ｔＩｇ〜１００■程度投与することがで
きる。かかる投与量は日に１回ないし数回、例えば２〜
６回に分けて投与することもできる。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ 肝細胞は、中村ら「蛋白質、核醒、＃累」２４巻、５５
−７６員（１９８１）の方法に従い調製した。すなわち
フエノバルビタール処理（８０■／ｋｇ／日、３日間、
腹腔内投与）したラットの肝臓を０．０５％フラーゲナ
ーゼで層流後、遠心分離し【肝細胞を集めた。得られた
肝細胞をｌＯ％脂児牛血清、デキサメサゾン（１０−’
Ｍ）　。

イノシュリン（０，０２ｕｎｉｔ／ｄ）および抗生物質
を含むウィリアムＥ培養液に分散させ、５Ｘ１０’細胞
／−の細胞浮遊液３１１ｔを２５ｍｍのファルコン皿に
入れて、３７℃、５％Ｃｏｔ−９５％空気下で３時間培
養した。この培養３時間目に肝細胞培養皿の生存細胞数
を、トリバンブルー排出試験により求めその平均値を以
後に示す肝細胞生存率の対照とした。接着しない細胞を
除いた後被験栗のエタノール溶液を含む培養液と置き換
えさらに１時間培養した。被験薬の濃度は５Ｘ１０″５
Ｘ１０−’　ｔ５Ｘ１０−”　、５Ｘ１０−”　（−ル
とし、対照は培養液および０．１６％エタノールを含む
培養液で置き換えた。次に四塩化炭素を０．２５〃ｊ／
−の割合て被験薬を含む各培養皿に添加し、さらに３時
間培養した。また四塩化炭素のみを添加した肝細胞培養
皿も加えた。培養３時間Ｕにトリバンブルー排出試験疋
よって生存肝実質細胞数を測定し、先に示した３時間の
前培養の後得た生存肝実質細胞数に対する割合（パーセ
ント）で肝実質細胞の生存率を示した。

第１表は、肝細胞の４〜２０個の培養皿の平均細胞生存
率および標準偏差、ならびに四塩化炭素群に対してｔ−
検定を実施した結果を示す。

なお被験薬としては（１７Ｒ）　−１７，２０−ジメチ
ル−７−テアプロスタグラ／シフＥ、メチルエステル を使用した。

第１表 １）、２）：四塩化炭素群に対してそれぞれ５％１）。

０．１％２）の危険率で有意差有り。

第１表から明らかなように、肝細胞壊死に対し、７−チ
アプロスタグラ／ジンＥ、類（化合物１）はそれを阻止
する効果を有する。

実施例２ ＳＤ系雌雄ラット６週令１体重１７０〜２００ｇ）に下
記要領で四塩化炭素と被験系な投与したのち、採血し肝
障害の指標となるグルタミン酸ピルビン酸トランスアミ
ナーゼ（ＧＰＴ）活性を紫外部吸光度測定法（Ｒａｔｅ
−至適標準法）Ｋよって測定することにより効果を判定
した。

ラットは各群８〜３６匹使用した。被験系は０．５％Ｔ
ｗｅｅｎ　８０−２．５％エタノール水溶液にグルタチ
オノ（ＧＳＨ）は蒸留水に溶解させ、被験系は０．０３
５およびＱ、１　ｑ／ｋｇ体重の割合で経口投与した。

ＧＳＨは１０ｏｍｇ／ｋｇ体重の割合で腹腔内投与した
。被験系は四塩化炭素投与前３０分、四塩化炭素投耳後
１，２．８および１８時間後の計５回投与した。四塩化
炭素は５“０％オリーブ油溶液として０．８４ｍ／１０
０　ｇ体重（四塩化炭素として６６７０■／ｋｇ体重）
の割合で皮下投与した四塩化炭素投与前約１８時間の絶
食を行なった。

ラットは四塩化炭素投与後２４時間にエーテル麻酔下に
腹部大動脈より採血した血液は室温に１時間放置後３０
００　ｒｐｍで１５分間遠心分離して上清を血清サンプ
ルとしＧＰＴを測定した。

結果を第２表に示した。

なお、被験系としては（１７Ｒン−１７，２０−ジメチ
ル−４−チアプロスタグランジ／ＥＩメチルエステル を使用した。

第２表 １％２）の危険率で有意差有り。

第２表から明らかなようＶｃ４−チアプロスタグランジ
ンＥ、類（化合物１１）は、四塩化炭素によるＧＰＴ活
性の上昇を抑制することから、四塩化炭素により誘発さ
れる肝障害を抑制することがわかる。

実施例３ ＳＤ系雌雄ラット６週令１体′ＪＪＬ１７０〜２００ｇ
　）・（下記要領で四塩化炭素と被験系を投与したのち
採血し、肝障害の指標となるグルタミン酸ピルビン酸ト
ランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性を紫外部吸光度測定法
（Ｒａｔｅ−至適標準法）によって測足すること罠より
効果を判定した。

ラットは各群１４〜１７匹使用した。被験系は０．５％
Ｔｗｅｅｎ　８０−２．５％エタノール水溶液にグルタ
チオン（ＧＳＨ）は蒸留水Ｉ／ｃ溶解させた。功験薬は
０．１■／ｋｇ体重の割ひで経口投与し、グルタチオン
は１００■／にｇ体重の割合で腹腔内投与した。被験系
はＤ−ガラクトサミン投与剤３０分、Ｄ−ガラクトサミ
ン投与後１，２．８および１８時間後の計５回投与した
。Ｄ−ガラクトサミン塩酸塩は、１２５暉／−となるよ
うに滅菌食塩水に溶解させ、　５Ｎ　ＮａＯＨでＰ１１
７付近Ｋ１１ｌ製し、４００■／ｋｇ体１となるように
ラット腹腔内に投与した。Ｄ−ガラクトサミン投与前約
１８時間の絶食を行なった。

ラットはＤ−カラクトサミン投与俊２４時間にエーテル
麻酔下に腹部大動脈より採血した。

血液は室温に１時間放置後３０００　ｒｐｍで１５分間
遠心分離して上溝を血清サンプルとしＧＰＴを少１１定
した。

結果を第３表に示した。

なお、被験系としては１６．１７．１８，１９．２０−
ペンタノル−１５−シクロへキシル−４−ナアブロスタ
グランジンＥ、メチルエステル Ｏｏｉ を使用した。

第３表 １）：Ｄ−ガラクトサミン群に対して１０％の危険率で
有意差有り。

第３表から明らかなように、４−チアプロスタグランジ
ンＥ、類（化合物１１１）はＤ−ガラクトサミンによる
ＧＰＴの上昇を抑制することから、Ｄ−ガラクトサミン
により誘発される肝障害を抑制することがわかる。

実施例４ １錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。

活　性　成　分　　　　１１００ｔ１あるいは５００ｕ
ｇ乳　　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　２
８０　　■ジャガイモデンプン　　　　　　　　　　　
　　　　　　　８０［１１ｇポリビニルピロリドン　　
　　　　　　　　　　　　　　　１１　■ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　　５！Ｏ
ｇ活性成分、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、
これをボリヒニルしロリドンの２０％エタノール溶液で
均等に湿潤させ、２０□ｎメ・ノシュのフルイを通し、
４５℃にて乾燥させ、かつ再ヒ１５ＩＩＩｆｆｌのメツ
シュのフルイを通した。こうして得た顆粒をステアリン
酸マグネシウムと混和し、錠剤に圧縮した。

活性成分として、代表的に、実施例１の（化合物１）、
実施例２の（化合物１１）または実施例３の（化合物１
１１）を用いた。

実施例５ １力１モルが次の組成を含有する硬質セラチンカプセル
を製造した。

活性成分　　　　　　１１００ａあるいは５００　ｚｚ
ｇ做晶セルロース　　　　　　　　　１９５［０ｇ無定
形珪酸　　　　　　　　　　　　　５■細かく粉末イヒ
した形の活性成分、微晶セルロース及び禾プレスの無足
形珪酸を十分に混合し、硬質セラチンカプセルに詰めた
。

活性成分として、代表的に実施例１の（化合物１）、実
施例２の（化合物１１）筐たは実施例３の（化合物１１
１）を用いた。

実施例６ 実施例１の（化合物１）、実施例２の（化合物１１）ま
たは実施例３の（化合物：Ｉ）を、分画フッナツツ油に
溶解した。また下記処方による剤皮成分を加温溶解し、
ｌカフ゛セル中に（化合物１）、（化合物１１）または
（化合物１１１）が２００　ａ（ｚ含有するように軟カ
プセル製造機を用いて、常法ＫＬり軟カプセル剤を製造
した。

剤皮処方 ゼラチン　　　　　　１０ｆｉ澁部 グリセリン　　　　　　５　〃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキ
   ル基または１当量のカチオンを表わし、Ｒ＾２は水素原
   子またはメチル基を表わし、Ｒ＾３は直鎖または分岐鎖
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル基またはＣ＿３〜Ｃ＿８シ
   クロアルキル基を表わし、ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物その立体異性体あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である７−チアプロスタグランジンＥ
   ＿１類または下記式〔II〕▲数式、化学式、表等があり
   ます▼・・・（II） 〔式中、Ｒ＾１＾１を水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０ア
   ルキル基または１当量のカチオンを表わし、Ｒ＾３＾１
   は直鎖または分岐鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル基また
   はＣ＿３〜Ｃ＿８シクロアルキル基を表わす。〕で表わ
   される化合物その立体異性体あるいはそれらの任意の割
   合の混合物である４−チアプロスタグランジンＥ＿１類
   を活性成分として含有する肝疾患治療剤。 ２、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔 I 〕 〔式中、Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキ
   ル基または１当量のカチオンを表わし、Ｒ＾２は水素原
   子またはメチル基を表わし、Ｒ＾３は直鎖または分岐鎖
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル基またはＣ＿３〜Ｃ＿８シ
   クロアルキル基を表わし、ｎは０または１を表わす。〕 で表わされる化合物その立体異性体あるいはそれらの任
   意の割合の混合物である７−チアプロスタグランジンＥ
   ＿１類を活性成分として含有する特許請求の範囲第１項
   記載の肝疾患治療剤。 ３、上記式〔 I 〕において、Ｒ＾１がメチル基である
   ７−チアプロスタグランジンＥ＿１類を活性成分として
   含有する特許請求の範囲第２項記載の肝疾患治療剤。 ４、上記式〔 I 〕においてＲ＾１が水素原子である７
   −チアプロスタグランジンＥ＿１類を活性成分として含
   有する特許請求の範囲第２項記載の肝疾患治療剤。 ５、上記式〔 I 〕においてＲ＾２が水素原子である７
   −チアプロスタグランジンＥ＿１類を活性成分として含
   有する特許請求の範囲第２項〜第４項のいずれか１項記
   載の肝疾患治療剤。 ６、上記式〔 I 〕においてＲ＾３が２−メチルヘキシ
   ル基である７−チアプロスタグランジンＥ＿１類を活性
   成分として含有する特許請求の範囲第２項〜第５項のい
   ずれか１項記載の肝疾患治療剤。 ７、上記式〔 I 〕においてｎが０である７−チアプロ
   スタグランジンＥ＿１類を活性成分として含有する特許
   請求の範囲第２項〜第６項のいずれか１項記載の肝疾患
   治療剤。 ８、（１７Ｒ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロ
   スタグランジンＥ＿１メチルエステルを活性成分として
   含有する特許請求の範囲第２項記載の肝疾患治療剤。 ９、下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・〔II〕 〔式中、Ｒ＾１＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０ア
   ルキル基または１当量のカチオンを表わし、Ｒ＾３＾１
   は直鎖または分岐鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル基また
   はＣ＿３〜Ｃ＿８シクロアルキル基を表わす。〕で表わ
   される化合物その立体異性体あるいはそれらの任意の割
   合の混合物である４−チアプロスタグランジンＥ＿１類
   を活性成分として含有する特許請求の範囲第１項記載の
   肝疾患治療剤。 １０、上記式〔II〕において、Ｒ＾１＾１がメチル基で
   ある４−チアプロスタグランジンＥ＿１類を活性成分と
   して含有する特許請求の範囲第９項記載の肝疾患治療剤
   。 １１、上記式〔II〕において、Ｒ＾１＾１が水素原子で
   ある４−チアプロスタグランジンＥ＿１類を活性成分と
   して含有する特許請求の範囲第９項記載の肝疾患治療剤
   。 １２、上記式〔II〕において、Ｒ＾３＾１がシクロヘキ
   シル基である４−チアプロスタグランジンＥ＿１類を活
   性成分として含有する特許請求の範囲第９項〜第１１項
   のいずれか１項記載の肝疾患治療剤。 １３、上記式〔II〕において、Ｒ＾３＾１が２−メチル
   ヘキシル基である４−チアプロスタグランジンＥ＿１類
   を活性成分として含有する特許請求の範囲第９項〜第１
   １項のいずれか１項記載の肝疾患治療剤。 １４、１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１
   ５−シクロヘキシル−４−チアプロスタグランジンＥ＿
   １メチルエステルを活性成分として含有する特許請求の
   第９項記載の肝疾患治療剤。 １５、１７（Ｒ）−１７，２０−ジメチル−４−チアプ
   ロスタグランジンＥ＿１メチルエステルを活性成分とし
   て含有する特許請求の範囲第９項記載の肝疾患治療剤。