JPS6327433A - 肝疾患治療剤 - Google Patents

肝疾患治療剤

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JPS6327433A
JPS6327433A JP16986986A JP16986986A JPS6327433A JP S6327433 A JPS6327433 A JP S6327433A JP 16986986 A JP16986986 A JP 16986986A JP 16986986 A JP16986986 A JP 16986986A JP S6327433 A JPS6327433 A JP S6327433A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野) 本発明は、下記代印 で表わされる7−フルオルプロスタサイクリン類を活性
成分として含有する肝疾患治療剤に関する。
〈従来の技術〉 ブースタグランジン類は強い血小板凝集抑制作用、車圧
降下作用、胃酸分泌抑制作用、平滑筋内縮作用、利尿作
用等多彩な生理作用を有しており、末梢循環障害、心筋
梗塞、狭心症、、動脈硬化、高血圧症、胃潰瘍、−二指
腸潰瘍1分娩誘発、中絶等の治療または予防に有用な物
質である。
最近、これらのブースタグランジン類のある種のものは
生体内組織の細胞を保護する、いわゆる細胞保護作用を
有することがわかってきた。
この細胞保護作用は、生体内のすべての細胞に対して存
在し、例えば胃潰瘍に対する治療効果。
心筋i塞巣の縮少効果、エンドトキシンショックによる
肺損傷の予防効果等もこの細胞保護作用に由来している
といわれている(医学のあゆみ、125巻、250ペー
ジ、1983年参照)。
また肝細胞に対してもプρスタグランジン類は細胞保護
作用を示すことが知られている。例えばP G E、の
構造修飾体である+6.+6−シメチルーPGE、はラ
ット四塩化炭素誘発およびガラクトサミン誘発の肝細胞
壊死を防止することが報告され、〔7オリ7・ヒトスケ
ミカ・エト・サイトケミ力(Folia Histoc
hemiea at Cytochemi−ea )t
 18巻、311ページ、1980年;およびガストg
zンテaaシイ−(Gastro@nterology
)v81巻、211ページ、1981年参照〕、またP
 G Etおよびその構造修飾体(tS−メチルP G
 E、、 16116−シメチルーP G E、等)の
肝細胞保護作用については、アメリカ合衆国特許4.3
74,856号にも記載されている。また6−オキンー
P G Elの構造修飾体の細胞保護作用についても特
開昭58年164512号、特開昭58年203911
号に報告されている。
さらにプロスタサイクリン(PCI、)はネコの肝組織
の2酸素状1!AICおける保護作用を有することが報
告されている〔アメリカン・ジャーナル・オフ・フイジ
オロジイ−(Amer、 J。
Physiol、) 、 238巻、176ページ、1
980年参照〕。
ところで天然プロスタサイクリンは、生体において、主
として動脈の血管内壁で産出される局所ホルモンであり
、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制活性、m
管拡張活性等により生体の細胞機能を調節するX要な因
子であり、このものを直接医薬品として供する試みが行
なわれている〔ピー・ジェー・ルイス、ジェー・オーー
’yラディー(P、J、Lswis+ J、O,Gra
dy )ら、“クリニカル・ファーマコpジー・オプ4
プロスタサイクリン(C11nical Pharma
cologyof t”rostacyclin ) 
”  、 Raven Pr@ms、 N、Y、。
1981)。しかし天然プロスタサイクリンは分子内に
非常に加水分解されやすいエノールエーテル結合を有す
るため、中性又は酸性条件では容易に失活し、医薬品と
してはその化学的不安定のため好ましい化合物とはいえ
ない。このため天然プロスタサイクリンと同様の生理活
性を有する化学的に安定な合成プラスタサイクリン誘導
体が内外で鋭意検討されている〔シンセシス(5ynt
hesis ) 、 1984年 449ページ参照〕
我々は、プロスタサイクリンの7位フッ素原子を導入す
ることにより化学的安定性を充分に満足するプロスタサ
イクリン類である7−フルオルプロスタサイクリン類の
合成に成功し報告している(特開昭58年150583
号、特開昭59年148761号等参照)。
またプロスタサイクリンの5.6位の2重結合を1重結
合にしたPCl、類や6,9−位の配素原子をニトリロ
基(−N=)で置換した6、9α−ニトリロ−P CI
、Q等(特開昭58年164512号、特開昭58年2
03911号参照)にも肝細胞の保護作用が報告されて
いる。
〈発明が解釈しようとする問題点〉 本発明者らは、種々のプロスタグランジン類の肝障害抑
制作用を評価したところ、*に上記式〔Dで表わされる
7−フルオロプロスタサイクリン類に高い活性を見い出
し本発明に到達したものである。
〈問題点を解決するための手段〉 すなわち本発明は下記代印 H 「式中 Bmは水素原子、C1〜C,フルキル基ま1で
表わされる7−フルオロプロスタサイクリン類を活性成
分として含有する肝疾患治療剤である。
上記式(DにおいてR1は水素原子1 cl”−Cte
のフルキル基、又は1当量のカチオンを渋わす。C8〜
C1lのフルキル基としては、例えば、メチル。
エチル、n−プロピル+ 130−プロピル、n−ブチ
ル、5ec−ブチル、 tert−ブチル、n−ペンチ
ル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−
ノニル、n−デシル等の直鎮状又は分岐鎖状のものを挙
げることができる。1当量のカチオンとしては例えば、
 Na” 、K”などのアルカリ金属カチオン; l/
2 Ca” 、1/2 FJg” 11/3Al’など
の2価もしくは3価の金属カチオ/;7ンモニタムイオ
ン、テトラメチル7ンモニクムイオンなどのフルモニウ
ムカチオンなどが挙げられる。R1としては特にナトリ
ウムカチオン。
メチル基が好ましい。
上記式(1) においてRす言直鎖または分岐鎖c8〜
C,フルキル基、またはc3〜csジクロフルキル基を
表わす。直鎖または分岐鎖C8〜Css 7 ルキル基
としてはエチル、n−プロピル、n−ブチル。
n−ペンチル、n−ヘキシルtn−へブチルtn−オク
チル、n−デシル、l−メチル+1−メチルヘキシル、
l、1−ジメチルペンチル、2−メチルペンチル、2−
メチルヘキシル、5−メチルヘキシル、2,5−ジメチ
ルヘキシル基等が挙げられ好ましくはn−ペンチル、n
−、キシル、(R)−もしくは(S)−もしくは(R8
)−1−メチルペンチル、(R)−もしくは償)−もし
くは(R8)−2−メチルヘキシル基等が挙げられる。
C8〜C,ジクロフルキル基としてはシフ−プルピル、
シクロブチル、シクーペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロオクチル基が挙げられる。なかでも
好ましくはシクロペンチル、シクロヘキシル基であり、
q#に好ましくはシクロペンチル基である。
上記式〔Dで表わされる7−フルオロプロスタサイクリ
ン類の7位(フッ素原子のついている位置)の立体配置
は(2)および(団あるいはそれらの任意の割合の混合
物を含むが、特に下記式〔式中、Hz、Bxの定義は前
記式に同じ。〕で表わされる7位の立体配置が(2)の
ものが好ましい。
上記成田で表わされる7−フルオロプロスタサイクリン
類の8位、9位、11位、12位。
15位の立体配置は天然プロスタサイクリンΔ惺である
ために特に有用な立体異性体であるが。
本発明ではそれぞれの位置の立体配置が異なることKよ
る立体異性体あるいはそれらの任意の割合の混合物をも
含むものである。
上記代印で表わされる7−フルオロプロスタサイクリン
類の5位と6位の間の28I結合の立体配置は天然ブー
スタサイクリン型の2)体であるため特に有用な立体異
性体であるが、本発明では(2)体のみならず、(6)
体及び(3)体と(8)体の任意の割合の混合物をも含
むものである。
本発明により提供される7−フルオロ、プロスタサイク
リン類の好ましい具体例を挙げれば、例えば次のような
ものがある。
(1)  (7R) −16,17,18,19,20
−ペンタノルー15−シクロペンチル−7−フルオロプ
ロスタグランジン■3 (2)  (7R) −16,17,18,19,20
−ペンタノルー15−シクロヘキシル−7−フルオロプ
ロスタグランジンI。
(3)  (7R) −16,17,18,19,20
−ペンタノルー15−シクロヘプチル−7−フルオープ
ロスタグランジンI。
(4)  (7R) −16,17,18t19,20
−ペンタノルー15−シクーオクチルー7−フルオロプ
pスタグランジン!。
(5)  (7R) −16,17,18,19,20
−ペンタノルー15−シクロブチル−7−フルオロプロ
スタグランジン■。
(6)  (7R) −16,17,18,19,20
−ペンタノルー15−シククプpピルー7−フルオロプ
pスタグランジンI。
(7)  (7R) −7−フルオープロスタグランジ
ンI。
(8)  (7R) −7−フルオロ−五6−メチルプ
ロスタグランジン■寓 (s)  (7R) −7−フルオロ−20−メチルプ
ロスタグランジン■8 (ト) (7R>−7−フルオワ−17,20−ジメチ
ルプルスタブランジン!。
(ロ)(2)の(17R)体 (2)(転)の(17S)体 (至) (7R)−7−フルオロ−16,16−シメチ
ルプロスタグランジンI霊 (14(1)〜に)のナトリウム塩 Q5  (1)〜(2)のメチルエステル(1G  (
1)〜(至)のエチルエステル(ロ)(1)〜αQの7
位の立体配置が逆の(7S)一体(至) (1)〜(2
)の7位の立体配置が、(7R)体と(7S)体の任意
の割合になっている混合物。
上記代印で表わされる7−フルオロプロスタサイクリン
類は、公知の方法により容易に製造され、その製造方法
は例えば、特開昭58年150583号2%開昭59年
148761号等に詳しく記載されている。
このよ5に本発明の上記式(1)で表わされる7−フル
オロプロスタサイクリン類はそれ自体公知の化合物では
あるが、これらの化合物が肝障害抑制作用を有している
ことは本発明で初めて明らかKされた作用である。
本発明の上記式〔Dで表わされる7−フルオロプロスタ
サイクリン類は驚くべきことに非常に強い肝障害抑制作
用を有している。例えばこれらの化合物は四塩化炭素に
より誘起される肝細胞壊死を強力に阻止し、またD−ガ
ラクトサミンにより誘発される肝障害も強力に抑制する
ことが本発明で明らかにされた。
本発明の活性化合物は、肝疾患を有するかまたは肝疾患
を有するおそれのある人間以外の動物に対し、治療また
は予防のために投与することができる。
本発明の活性化合物は、患者に、中毒性肝障害、脂肪肝
、肝炎(特にフルコール性肝炎、ウィルス性肝炎、)肝
硬変、劇症肝炎、肝性昏睡。
肝臓肥大、閉塞性黄桓、寄性虫性肝疾患、肝腫瘍、肝膿
瘍、肝臓結核等の急性もしくは慢性の肝疾患の治療もし
くは予防のために投与することができる。本発明の活性
化合物は肝臓移殖の際の肝細胞保護のために使用するこ
ともできる。
本発明の活性化合物は、上記目的のために、経口的にあ
るいは直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口
的に投与されうるが、好適には経口投与または静脈内投
与によるのがよい。
経口投与のためには、固形製剤あ・るいは液体製剤とす
ることができる。固形製剤としては。
例えば錠剤、大側、散剤、あるいは顆粒剤がある。この
ような固形製剤においては1つまたはそれ以上の活性物
質が少なくとも1つの薬学的に許容しうる担体、例えば
よく用いられる重脚酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バ
レイショデンプン、シヨ糖、マンニトール、カルボキシ
メチルセルツースなどと混合される。製剤操作は常法に
従って行なわれるが、上記以外の製剤化のための添加剤
9例えばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、グリセリンのような潤滑剤を含有していてもよ
い。
経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁剤。
溶液剤、S濁剤、シロップ剤あるいはキシル剤を含む。
これらの製剤は一般的に用いられる薬学的に許容しうる
担体、例えば水あるいは流動パラフィンを含む。
コツナツツ油9分画ココナツツ油を大豆油穿トクモーフ
シ油等の油性基剤を担体として用いることもできる。
経口投与のための腸溶性製剤は、上記の如き固形製剤に
1例えばセルロース7セテートフタレート、ヒドロキシ
プルピルメチルセルロースフタレート、ポリヒニルフル
フールフクレート。
スチレン無水マレイン酸共重合体あるいはメタクリル酸
、メタクリル酸メチル共重合体の如ぎ腸溶性物質の有機
溶媒あるいは水中溶液を吹き付けて腸溶性被覆をほどこ
して製造される。散剤、顆粒剤などの腸溶性固形製剤は
カプセルで包むこともできる。
本明細書における薬学的に許容しうる担体には、その他
通常必要により用いられる補助剤。
芳香剤、安定剤、あるいは防腐剤を含む。
また、この液体製剤はゼラチンのような吸収される物質
でつくられたカプセルに入れて投与してもよい。
本発明の7−フルオpプpスタサイクリン類は鼻腔内投
与用の点鼻液としては、ヒドロキシプロピルセルロース
、結晶セルp−ス、ラクトースなどの基剤と7−フルオ
ロプpスタサイクリン類を食塩水または等張ブドウ糖液
に溶解もしくは乳濁せしめたものなどが好ましく使用さ
れる。
直腸内投与のための固形製剤としては、1つまたはそれ
以上の活性物質を含み、それ自体公知の方法により製造
される農薬が含まれる。
非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは非水溶性液剤
、S濁剤、または乳濁剤として与えられる。非水性の溶
液または懸濁剤は1例えばプルピルグリコール、ポ替エ
チレングリフールまたはオリーブ油のような植物油、オ
レイン酸エチルのような注射しうる有機エステルを薬学
的に許容しうる担体とする。このような製剤はまた、防
腐剤、湿潤剤、乳化剤1分散剤、安定剤のような補助剤
を含むことができる。これらの溶液剤、懸濁剤および乳
濁剤は1例えばバクテリア保留フィルターをとおす濾過
、殺菌剤の配合、あるいは照射等の処理を適宜性なうこ
とKよって無菌化できる。また無菌の固形製剤を 5製
造し、使用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解
して使用することができる。
本発明の化合物は、α、β又はγ−サイクジデキストリ
ンあるいはメチル化サイクロデキストリン等の包接化合
物を形成せしめて用いることもできる。
経皮投与の剤型としては、例えば軟腎剤、クリーム剤な
どが挙げられる。これらは通常の方法によって成形され
る。
本発明の7−フルオロブースタサイクリン類を肝疾患治
療剤として用いる場合、患者の症状の程度2年令、性別
9体重、投与経路等により異なるが、通常成人1日あた
り1749〜100m9程度投与することができる。か
かる投与I#は日に1回ないし数回1例えば2〜6回に
分けて投与することもできる。
以下本発明を実施例により更に詳mlC説明する。
略施例1 四塩化炭素により誘導される肝細胞壊死に対する効果(
In Vitro ) 肝細胞は、中村ら「蛋白質、核酸、酵素」24巻、55
−76頁(1981)の方法に従い調製した。すなわち
フエノパルビタール処m(goapHl/日、3日間、
腹腔的投与)したラットの肝臓を0.05%フラーゲナ
ーゼで潅流後、遠心分離して肝細胞を集めた 得られた
肝細胞を10%脂児牛血清、デキサメサゾン(10−@
M)。
インシュリン(0,02unit/IR1)および抗生
物質を含むウィリアムE培養液に分散させ、5×101
細胞/dの細胞浮遊液3dを25罰のファルコン皿に入
れて、37℃、5チCo、−95チ空気下で3時間培養
した。この培養3時間目に肝細胞培養皿の生存細胞数を
、トリバンプルー排出試験により求め、その平均値を以
後に示す肝細胞生存率の対照とした。接着しない細胞を
除いた後50%エタノール水溶液に溶かした被験薬を含
む培養液と置き換え、さらに1時間培養した。被験薬の
濃度は5 X 10−’、5 X 10−”。
5X10”””、5XlO’″“モルとし、対照は培養
液およびo、o 8 tsエタノールを含む培養液で置
きかえた。次に四塩化炭素を0.25μl/ILIの割
合で被験薬を含む各培養皿に添加し、さらに3時間培養
した。また四塩化炭素の−みな添加した肝細胞培養皿も
加えた。培養3時間目にトリパンブルー排出試験によっ
て生存肝実質細胞数を測定し、先に示した3時間の前培
養の後書た生存肝実質細胞数に対する割合(パーセント
)で肝実質細胞の生存率を示した。
第1表は、肝細胞の4〜20個の培養皿の平均JIE8
胞住存享および標準偏差、ならびに四塩化lR素群に対
してt−検定を実施した結果を示す。
なお被験業としては、  (7R)−16,17,1g
、19.20−ペンタノルー15−シクロペンチル−7
−フルオロプロスタグランジン■、ナトリウム塩HOO
H を用いた。
第1表より明らかなよ5に、7−フルオロプロスタサイ
クリン類である(化合物i)は肝細胞壊死を阻止する効
果を有する。
実施例2 四塩化炭素により誘導される肝細胞壊死に対する効果(
In viマ0) SD系雄ラット(6退会1体重170〜200g)k下
記要領で四塩化炭素と被験薬を投与したのち、肝障害の
指標となるグルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ
(GPT)活性を紫外部吸光度測定法(Rate−至適
標準法)によって測定することにより効果を判定した。
ラットは各群8〜36匹使用した。被験薬は生理食塩水
に、グルタチオン(GSH)は蒸留水に溶解させ、被験
薬は0.1および0.3j9/に9体重の割合で経口投
与した、GSHは1009/ゆ体重の割合で腹腔的投与
した。いずれの被験薬も皿塩化炭素投与前30分1皿塩
化炭素投与後112.8および18時間後の計5回投与
した@四塩化炭素は50チオリーブ油溶液として、0.
84t//l OOI!体重(四塩化炭素として667
o#/v体重)の割合で皮下投与した。四塩化炭素投与
前約18時間の絶食を行なった。
ラットは四塩化炭素投与後24時間にエーテル麻酔下に
腹部大動脈より採血した血液は室温に1時間放置後30
00μ1mlで15分間遠心分離して上溝を血清サンプ
ルとしGPTを測定した。
結果を第2表に示した。
なお、被験薬としては、(17R)−16,17,18
t19.20−ペンタノルー15−シクロペンチル−7
−7ルオpプロスタグランジン亘、ナトリウム塩(化合
物量)を用いた。
第2表から明らかなように、7−フルオーブロスメサイ
タリン類である(化合物1)は、四塩化炭素によるGP
T活性の上昇を抑制することから、四塩化炭素により誇
発される肝障害を抑制することがわかる。
実施例3 1錠が次の組成よりなる錠剤を製造した。
活性成分      20μgあるいま100μg乳 
  糖                  280m
9ジヤガイモデンプン            801
I9ポリビニルビpリドン           11
■ステアリン酸マグネシウム           5
11976m9 活性成分、乳糖およびジャガイモデンプンを混合し、こ
れをポリビニルヒロリドンの・20%エタノール溶液で
均等に湿潤させ、20龍メツシユのフルイを通し、45
℃にて乾燥させ、かつ再び15Bのメツシュのフルイを
通した。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウム
と混和し、錠剤に圧縮した。
活性成分として、代表的に、(17R)−16117,
18y19,20−ヘ7り/ル15−シpaへ7チルー
7−フルオロプースタグランジン!、ナトリウム塩(化
合物1)を用いた。
実施例4 1カプセルが次の組成を含有する硬質ゼラチンカプセル
を製造した。
活性成分      20 palある1、材1007
11微晶セルp−ス        19511p無定
形珪酸           5ダ00In9 細かく粉末化した形の活性成分、微晶セルロース及び未
プレスの無定形珪酸を十分に混合し、硬質ゼラチンカプ
セルに詰めた。
活性成分として、代表的に(17R) −16117゜
ICl3,20−ぺ、フタノル−15−シクロペンチル
−7−フルオロブpスタグランジンI、ナトリウム塩(
化合物i)を用いた。
実施例5 (17R)−16,17,18,19,20−ペンタノ
ルー15−シクロペンチル−7−フルオpプロスタグラ
ンジンI、メチルエステル(化合物ii)を分画ココナ
ツツ油シこ溶解した。また下記処方による剤皮成分を加
温溶解し、lカプセル中に(化合物ii)が500μg
含有するように軟カプセル製造機を用いて、常法により
軟カプセル剤を製造した。
剤皮処方 ゼラチン    10重量部 グリセリン    5I ソルビンII0.08#

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼……〔 I 〕 〔式中、R^1は水素原子、C_1〜C_1_0アルキ
    ル基または1当量のカチオンを表わし、R^2は直鎖も
    しくは分岐鎖C_1〜C_1_0アルキル基またはC_
    3〜C_8シクロアルキル基を表わす。〕 で表わされる7−フルオロプロスタサイクリン類を活性
    成分として含有する肝疾患治療剤。 2、上記式〔 I 〕において7位の立体配置が(R)配
    置である7−フルオロプロスタサイクリン類を活性成分
    として含有する特許請求の範囲第1項記載の肝疾患治療
    剤。 3、上記式〔 I 〕においてR^1がナトリウムカチオ
    ンである7−フルオロプロスタサイクリン類を活性成分
    として含有する特許請求の範囲第1項または第2項記載
    の肝疾患治療剤。 4、上記式〔 I 〕においてR^1がメチル基である7
    −フルオロプロスタサイクリン類を活性成分として含有
    する特許請求の範囲第1項または第2項記載の肝疾患治
    療剤。 5、上記式〔 I 〕においてR^2がシクロペンチル基
    である7−フルオロプロスタサイクリン類を活性成分と
    して含有する特許請求の範囲第1項〜第4項のいずれか
    1項記載の肝疾患治療剤。 6、(7R)−16,17,18,19,20−ペンタ
    ノル−15−ミクロペンチル−7−フルオロプロスタグ
    ランジンl_2ナトリウム塩を活性成分として含有する
    特許請求の範囲第1項記載の肝疾患治療剤。
JP16986986A 1986-07-21 1986-07-21 肝疾患治療剤 Granted JPS6327433A (ja)

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JP16986986A JPS6327433A (ja) 1986-07-21 1986-07-21 肝疾患治療剤

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JPS6327433A true JPS6327433A (ja) 1988-02-05
JPH0564932B2 JPH0564932B2 (ja) 1993-09-16

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JP16986986A Granted JPS6327433A (ja) 1986-07-21 1986-07-21 肝疾患治療剤

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JP (1) JPS6327433A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6469062B2 (en) 2000-04-06 2002-10-22 Sucampo A.G. Use of 15-keto-prostaglandins in promoting bile secretion

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6469062B2 (en) 2000-04-06 2002-10-22 Sucampo A.G. Use of 15-keto-prostaglandins in promoting bile secretion

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Publication number Publication date
JPH0564932B2 (ja) 1993-09-16

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