CN108948140B - 华法林-4-O-乙酰-Arg-AA十一种化合物,其合成,活性和应用 - Google Patents
华法林-4-O-乙酰-Arg-AA十一种化合物,其合成,活性和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了十一种华法林‑4‑O‑乙酰‑Arg‑AA(式中AA为Ala,Arg,Glu,Gln,Ile,Leu,Lys,Pro,Thr,Trp,Tyr残基)，公开了它们的制备方法，公开了它们的抗静脉血栓活性。因而本发明公开了它们在制备抗静脉血栓药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及十一种华法林-4-O-乙酰-Arg-AA,涉及它们的制备方法，涉及它们的抗静脉血栓活性，因而本发明涉及它们在制备抗静脉血栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
静脉血栓症是深静脉血栓症和肺栓塞的总称。在当下发病率和死亡率高的疾病中，静脉血栓症是代表性疾病，发病率随年龄增长指数式增高。静脉血栓症危害的严重性首先表现在它可对全球～1‰居民的健康造成的威胁。静脉血栓症危害的严重性还表现在它与年龄的关系中，尤其是第一次患静脉血栓症的时间是患者≥45岁的日子。静脉血栓症危害的严重性进一步缩影在患者的预后中。虽然静脉血栓症的临床疗效不断改进，治疗手段也越来越多，但是静脉血栓症患者仍然有6％出现肺栓塞、12％出现再栓塞、≥20％出现血栓后综合症。这就是说，经过治疗仍有≥38％静脉血栓症患者有性命之忧。对同侧再发生静脉血栓症的患者来说，出现血栓后综合症的几率接近100％。也就是说，患者一旦再发生同侧静脉血栓症，有性命之忧的患者比例会达到100％。我国是人口大国，既有世界最大的≥45岁的人群，也有世界最大的老龄化人群，静脉血栓症危害的严重性在我国尤其突出。
静脉血栓症是多种疾病的并发症。这种现象说明，静脉血栓症对人类健康的威胁的普遍性不只限于它本身，而是通过并发症放大。并发静脉血栓症的最大患者群体是外科手术患者，包括接受器官切除、心脏搭桥、心脏瓣膜置换和膝盖整体成形术在内的外科手术患者都可以并发静脉血栓症。静脉血栓症不但是外科手术后患者普遍的并发症，而且是外科手术患者住院期间普遍的并发症。例如心血管疾病患者接受膝盖整体成形术，并发静脉血栓症的风险很高。又例如，肺切除使得静脉血栓症患者的死亡率提高了8倍。再例如，虽然卵巢纤维瘤属于良性肿瘤，但是切除之后患者也能并发静脉血栓症。我国是人口大国，有世界最大的外科手术患者群体，通过外科手术并发静脉血栓症而放大的威胁对我国患者尤其突出。
并发静脉血栓症的最致命的患者群体是癌症患者。这种致命性体现在六个事实中。第一个事实是，癌症患者并发静脉血栓症的百分比高达10％-20％。第二个事实是，癌症患者患静脉血栓症的概率比非癌症患者高7-28倍。第三个事实是，胰腺癌、脑瘤和肺癌患者并发静脉血栓症的风险尤其高。第四个事实是，肺癌患者并发的早期静脉血栓症使他们的存活率总体下降。第五个事实是，卵巢癌和子宫内膜癌患者几乎都并发静脉血栓症。第六个事实是，甚至接受他莫昔芬辅助治疗也增大乳腺癌患者并发静脉血栓症的风险。总之，癌症患者并发静脉血栓症不仅恶化他们的预后，而且缩短他们的存活期。我国是人口大国，有世界最大的癌症患者群体，癌症并发静脉血栓症而放大的致命性影响对我国患者尤其突出。
与静脉血栓治疗相联系的困难是疗效有限。与静脉血栓治疗相联系的副反应是出血。在临床上，有效治疗静脉血栓有四个目标。第一个目标是预防早期肺栓塞。第二个目标是终止血栓症蔓延。第三个目标是防止血栓症复发。第四个目标是防止静脉血栓相关的慢性疼痛、肿胀和运动性疼痛等病症。实现静脉血栓治疗四个目标的策略是全身抗凝治疗。全身抗凝治疗的具体方案是终生口服华法林。临床遇到的困难是，全身抗凝的疗效有限。与疗效有限关联的副反应是并发血栓后综合症。血栓后综合症使患者丧失生活质量，并最终导致患者死亡。静脉血栓急性发作2年后，患者并发血栓后综合症的比例是20-50％。与疗效有限直接的副反应是出血，例如颅内出血及胃肠道出血。
为了改善全身抗凝的疗效，过去的50多年对华法林进行了大量结构改造。可是既没有降低华法林的有效剂量，也没有降低华法林的出血副作用。在华法林的结构改造中，发明人进行了艰苦研究和创造性思维。发现对华法林-4-羟基的O上引入乙酰-Arg-AA，可以使华法林的有效剂量降低48倍，并消除华法林的出血副作用。这种意想不到的技术进步，促使发明人提出本发明。
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的六种华法林-4-O-乙酰-Arg-AA(式中AA为Ala,Arg,Glu, Gln,Ile,Leu,Lys,Pro,Thr,Trp,Tyr残基)。
本发明的第二个内容是提供华法林-4-O-乙酰-Arg-AA的制备方法，该方法包括：
(1)制备华法林-4-O-乙酸苄酯；
(2)制备华法林-4-O-乙酸；
(3)制备Arg(NO2)-Ala-OBzl,Arg(NO2)-Arg(NO2)-OBzl,Arg(NO2)-Glu(OBzl)-OBzl,Arg(NO2)- Gln-OBzl,Arg(NO2)-Ile-OBzl,Arg(NO2)-Leu-OBzl,Arg(NO2)-Lys(CBz)-OBzl,Arg(NO2)- Pro-OBzl,Arg(NO2)-Thr-OBzl,Arg(NO2)-Trp-OBzl,Arg(NO2)-Tyr-OBzl；
(4)制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Ala-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Arg(NO2)-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Glu(OBzl)-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Gln-OBzl,华法林 -4-O-乙酰-Arg(NO2)-Ile-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Leu-OBzl,华法林-4-O-乙酰 -Arg(NO2)-Lys(CBz)-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Pro-OBzl,华法林-4-O-乙酰 -Arg(NO2)-Thr-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Trp-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)- Tyr-OBzl；
(5)制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Ala,华法林-4-O-乙酰-Arg-Arg,华法林-4-O-乙酰-Arg-Glu,华法林-4-O-乙酰-Arg-Gln,华法林-4-O-乙酰-Arg-Ile,华法林-4-O-乙酰-Arg-Leu,华法林 -4-O-乙酰-Arg-Lys,华法林-4-O-乙酰-Arg-Pro,华法林-4-O-乙酰-Arg-Thr,华法林-4-O-乙酰-Arg-Trp,华法林-4-O-乙酰-Arg-Tyr。
本发明的第三个内容是评价华法林-4-O-乙酰-Arg-AA(式中AA为Ala,Arg,Glu,Gln,Ile,Leu, Lys,Pro,Thr,Trp,Tyr残基)的抗静脉血栓活性。
附图说明
图1.华法林-4-O-乙酰-Arg-AA的合成路线.(i)溴-2-乙酸苄酯,丙酮,K2CO3,45℃；(ii)CH3OH, Pd/C,H2；(iii)DCC,HOBt,NMM,THF；(iv)4N氯化氢的乙酸乙酯溶液。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1 制备华法林-4-O-乙酸苄酯
将12.32g(40mmol)华法林和6.62g(48mmol)K2CO3置于250mL茄瓶中，加入140mL丙酮，45℃搅拌至华法林溶解。往得到的溶液中加入7.0mL(44mmol)溴乙酸苄酯，在45℃继续反应20小时，薄层层析(石油醚-乙酸乙酯，2:1)显示华法林消失。反应混合物过滤，除去固体，滤液减压浓缩，得到的淡黄色油状物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯，8/1)，得到13.0g(71％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):457[M+H]+；1H-NMR(300MHz, DMSO-d6)δ/ppm＝7.89(dd,J1＝3.0Hz,J2＝9.0Hz,1H),7.63(dt,J1＝3.0Hz,J2＝9.0Hz,1H), 7.43～7.31(m,9H),7.24(t,J＝9.0Hz,2H),7.15(tt,J＝9.0Hz,1H),5.26(s,2H),5.61(s,1H),5.02(d, J＝15.0Hz,1H),4.85(d,J＝15.0Hz,1H),4.97(t,J＝9.0Hz,1H),3.45(dq,J1＝9.0Hz,J2＝18.0Hz,2H), 2.11(s,3H)。
实施例2 制备华法林-4-O-乙酸
将6000m g(13.2mmol)华法林-4-O-乙酸苄酯溶于50mL甲醇中，加入660mg钯碳(Pd/C)，搅拌下用水泵抽去空气，通入氢气，如此操作重复进行3次，通入氢气搅拌,室温反应30小时。薄层层析(石油醚/乙酸乙酯，3/1)显示反应完全。过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩，得到 3.90g(81％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):367[M+H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝12.86(s,1H),7.90(d,J＝6.0Hz,1H),7.63(t,J＝6.0Hz,1H),7.43～7.34(m, 4H),7.27(t,J＝9.0Hz,2H),7.17(t,J＝9.0Hz,1H),4.99(t,J＝9.0Hz,1H),4.75(q,J1＝15.0Hz,J2＝30.0Hz,2H),3.54～3.47(m,2H),2.14(s,3H)。
实施例3 制备Boc-Arg(NO2)-Ala-OBzl
0℃下往761mg(2.39mmol)和40mL无水四氢呋喃的悬浮液中滴加450mg(3.3mmol)HOBt，751mg(3.6mmol)DCC和10mL无水四氢呋喃的溶液。混合溶液搅拌30min，得到反应液A。0℃下，将1.020g(2.91mmol)HCl·Ala-OBzl与10mL无水四氢呋喃的溶液用 N-甲基吗啉调pH值至9，得到反应液B。0℃下将反应液B加到反应液A中，反应混合物在室温搅拌12小时。薄层层析(CH2Cl2/CH3OH，20/1)显示反应完成。反应混合物减压浓缩，残留物用少量乙酸乙酯复溶，抽滤除去DCU。滤液分别用饱和NaHCO3溶液(30mL×3)，饱和NaCl溶液(30mL×3)，5％KHSO4溶液(30mL×3)，饱和NaCl溶液(30mL×3)，饱和 NaHCO3溶液(30mL×3)，饱和NaCl溶液(30mL×3)洗涤，得到的乙酸乙酯相用无水硫酸钠进行干燥12小时。过滤，滤液减压浓缩。得到的得淡黄色粉末用硅胶柱层析纯化 (CH2Cl2/CH3OH)，得到851mg(74％)标题化合物。ESI-MS(m/e):481[M+H]+。
实施例4 制备Arg(NO2)-Ala-OBzl
0℃下将776mg(1.62mmol)Boc-Arg(NO2)-Ala-OBzl溶于10mL氯化氢的乙酸乙酯溶液 (4M)，搅拌4小时。薄层层析(CH2Cl2/CH3OH，20/1)显示反应完成。反应混合物减压浓缩，残留物用5mL无水乙酸乙酯溶解，减压浓缩。该操作重复3次，除净氯化氢。得到680m g(80％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):381[M+H]+。
实施例5 制备Boc-Arg(NO2)-Arg(NO2)-OBzl
采用实施例3的方法，从351mg(1.10mmol)Boc-Arg(NO2)和0.481g(1.00mmol)HCl·Arg(NO2)-OBzl得到600mg(57％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):611[M+H]+。
实施例6 制备Arg(NO2)-Arg(NO2)-OBzl
采用实施例4的方法，从400mg(0.656mmol)Boc-Arg(NO2)-Arg(NO2)-OBzl得到349mg (97％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):511[M+H]+。
实施例7 制备Boc-Arg(NO2)-Glu(OBzl)-OBzl
采用实施例3的方法，从771mg(2.41mmol)Boc-Arg(NO2)和1000mg(2.00mmol)Tos·Glu(OBzl)-OBzl得到1090m g(87％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):639[M+H]+。
实施例8 制备Arg(NO2)-Glu(OBzl)-OBzl
采用实施例4的方法，从300mg(0.470mmol)Boc-Arg(NO2)-Glu(OBzl)-OBzl得到271mg (99％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):539[M+H]+。
实施例9 制备Boc-Arg(NO2)-Gln-OBzl
采用实施例3的方法，从945mg(2.97mmol)Boc-Arg(NO2)和763mg(2.47mmol)HCl·Gln-OBzl得到1454mg(91％)标题化合物，为黄色油状物。ESI-MS(m/e):538[M+H]+。
实施例10 制备Arg(NO2)-Gln-OBzl
采用实施例4的方法，从531mg(0.980mmol)Boc-Arg(NO2)-Gln-OBzl得到510m g(99％) 标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e):438[M+H]+。
实施例11 制备Boc-Arg(NO2)-Ile-OBzl
采用实施例3的方法，从670mg(2.11mmol)Boc-Arg(NO2)和770mg(1.96mmol)Tos·Ile-OBzl得到1000mg(94％)标题化合物，为黄色油状物。ESI-MS(m/e):523[M+H]+。
实施例12 制备Arg(NO2)-Ile-OBzl
采用实施例4的方法，从2580mg(4.94mmol)Boc-Arg(NO2)-Ile-OBzl得到2400mg(99％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):423[M+H]+。
实施例13 制备Boc-Arg(NO2)-Leu-OBzl
采用实施例3的方法，从700mg(2.19mmol)Boc-Arg(NO2)和502mg(1.95mmol)Tos·Leu-OBzl得到606mg(60％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):523[M+H]+。
实施例14 制备Arg(NO2)-Leu-OBzl
采用实施例4的方法，从600mg(1.15mmol)Boc-Arg(NO2)-Leu-OBzl得到517mg(98％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):423[M+H]+。
实施例15 制备Boc-Arg(NO2)-Lys(CBz)-OBzl
采用实施例4的方法，从600mg(1.90mmol)Boc-Arg(NO2)和840mg(2.10mmol)HCl·Lys(CBz)-OBzl得到1020mg(80％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):1277[M+H]+。
实施例16 制备Arg(NO2)-Lys(CBz)-OBzl
采用实施例3的方法，从698mg(1mmol)Boc-Arg(NO2)-Lys(CBz)-OBzl得到无色固体产物 631mg(99％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):1177[M+H]+。
实施例17 制备Boc-Arg(NO2)-Pro-OBzl
采用实施例4的方法，从1610mg(5.00mmol)Boc-Arg(NO2)和1.20g(5.00mmol)HCl·Pro-OBzl得到1490m g(67％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):507[M+H]+。
实施例18 制备Arg(NO2)-Pro-OBzl
采用实施例3的方法，从556mg(1.00mmol)Boc-Arg(NO2)-Pro-OBzl得到427mg(97％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):407[M+H]+。
实施例19 制备Boc-Arg(NO2)-Thr-OBzl
采用实施例3的方法，从498mg(1.56mmol)Boc-Arg(NO2)和460mg(1.87mmol)HCl·Thr-OBzl得到731mg(92％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):511[M+H]+。
实施例20 制备Arg(NO2)-Thr-OBzl
采用实施例4的方法，从730mg(1.43mmol)Boc-Arg(NO2)-Pro-OBzl得到540mg(93％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):411[M+H]+。
实施例21 制备Boc-Arg(NO2)-Trp-OBzl
采用实施例3的方法，从638mg(2.00mmol)Boc-Arg(NO2)和862mg(2.20mmol)H3PO4·Trp-OBzl得到602mg(51％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):596[M+H]+。
实施例22 制备Arg(NO2)-Trp-OBzl
采用实施例4的方法，从1107mg(1.86mmol)Boc-Arg(NO2)-Trp-OBzl得到987mg(99％) 标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):496[M+H]+。。
实施例23 制备Boc-Arg(NO2)-Tyr-OBzl
采用实施例3的方法，从1430mg(4.48mmol)Boc-Arg(NO2)和1800mg(4.06mmol)Tyr-OBzl 得到1130mg(48％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):573[M+H]+。
实施例24 制备Arg(NO2)-Tyr-OBzl
采用实施例4的方法，从1240mg(2.17mmol)Boc-Arg(NO2)-Tyr-OBzl得到1010mg(92％) 标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):473[M+H]+。
实施例25 制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Ala-OBzl
采用实施例3的方法，从617mg(1.69mmol)华法林-4-O-乙酸和813mg(1.95mmol)Arg(NO2)-Ala-OBzl得到867mg(71％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):729[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.61(t,J＝9.3Hz,1H),8.42(dd,J1＝12.6Hz,J2＝2.4Hz, 1H),7.63(t,J＝15.3Hz,1H),7.14～7.44(m,12H),5.13(s,2H),4.91(t,J＝7.5Hz,1H),4.61(s,2H), 4.47(m,1H),4.36(m,1H),3.45(d,J＝7.5Hz,2H),3.14(s,2H),2.14(s,3H),1.57～1.71(m,4H), 1.34(d,J＝7.5Hz,3H)。
实施例26 制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Arg(NO2)-OBzl
采用实施例3的方法，从168mg(0.459mmol)华法林-4-O-乙酸和301mg(0.551mmol)Arg(NO2)-Arg(NO2)-OBzl得到348mg(70％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):859 [M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.59～8.56(d,J＝6.6Hz,2H),8.46～8.39(dd, J1＝37.2Hz,J2＝8.1Hz,1H),7.90～7.88(d,J＝7.8Hz,2H),7.63～7.16(m,14H),5.13(s,2H), 4.91～4.88(t,J＝7.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.47(s,1H),4.34～4.30(q,J＝5.7Hz,1H),4.07～4.00(q, J＝6.9Hz,1H),3.50～3.44(d,J＝7.2Hz,2H),3.17～3.15(m,4H),2.14(s,3H),1.99(s,1H), 1.70～1.56(m,8H)。
实施例27 制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Glu-OBzl
采用实施例3的方法，从210mg(0.58mmol)华法林-4-O-乙酸和270mg(0.48mmol)Arg(NO2)-Glu(OBzl)-OBzl得到390mg(93％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e):639[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.58(m,1H),8.44(m,1H),7.15～7.89(m,19),5.13(s,2H),5.07(s,2H),4.90(t,J＝7.2Hz,1H),4.60(s,2H),4.48(m,1H),4.38(m,1H),3.47 (d,J＝7.2Hz,2H),3.14(s,2H),2.46(m,1H),1.99(m,1H),2.124(s,3H),2.08(m,1H),1.90(m, 1H),1.56～1.72(m,4H)。
实施例28 制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Gln-OBzl
采用实施例3的方法，从430mg(1.17mmol)华法林-4-O-乙酸和510mg(0.98mmol)Arg(NO2)-Gln-OBzl得到310mg(39％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):786[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.59(m,1H),8.39(m,1H),7.18～7.90(m,17H),6.78(s,2H),5.13(s,2H),4.97(t,J＝7.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.49(m,1H),4.32(m,1H),3.45(d,J＝7.2 Hz,2H),3.15(s,2H),2.14(s,3H,),1.57～2.00(m,8H)。
实施例29 制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Ile-OBzl
采用实施例3的方法，从1008mg(2.75mmol)华法林-4-O-乙酸和1200mg(2.61mmol)Arg(NO2)-Ile-OBzl得到829mg(41％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：771.01[M+1]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.43～8.35(m,3H),7.89(m,1H),7.66～7.61(m,1H),7.44～7.33(m,11H),7.23～7.17(m,1H),5.76(s,1H),5.14(s,2H),4.91(dd,J1＝7.5Hz,J2＝7.2Hz, 1H),4.60～4.58(m,2H),4.58～4.54(m,1H),4.30(t,J＝6.0Hz,1H),3.46(d,J＝3.6Hz,2H),3.14 (s,2H),2.13(s,3H),1.83(s,1H),1.55～1.39(m,4H),1.22～0.86(m,2H),0.84～0.80(m,6H)。
实施例30 制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Leu-OBzl
采用实施例3的方法，从588mg(1.61mmol)华法林-4-O-乙酸和870mg(1.90mmol)Arg(NO2)-Leu-OBzl得到909mg(80％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):771[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.52(t,J1＝6.3Hz,1H),8.40(dd,J1＝15.0Hz,J2＝8.1Hz,1H),7.89(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.8Hz,1H),7.63(t,J＝7.4Hz,1H),7.44～7.34(m,9H),7.25(t, J＝7.4Hz,2H),7.17(t,J＝7.2Hz,1H),5.12(s,2H),4.91(t,J＝7.4Hz,1H),4.64(s,2H),4.47 (m,1H),4.35(m,1H),3.50(d,J＝7.2Hz,2H),3.14(s,2H),2.14(s,3H),1.54～1.71(m,7H),0.90 (d,J＝6.0Hz,6H)。
实施例31 制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Lys(Cbz)-OBzl
采用实施例3的方法，从346mg(0.9mmol)华法林-4-O-乙酸和632mg(1.0mmol) Arg(NO2)-Lys(CBz)-OBzl得到304mg(50％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e): 1543[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.53(t,J1＝4.8Hz，J2＝6.6Hz,1H),8.43 (d,J＝8.1Hz,1H),8.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(s,1H),7.88(m,1H),7.14～7.65(m,18H),5.12(s,2H),4.99(s,2H),4.91(t,J1＝7.2Hz,J2＝7.5Hz,1H),4.60(s,2H),4.48(m,1H),4.28(m,1H), 3.45(d,J＝7.2Hz,2H)，3.15(m,2H),2.94(m,2H),2.13(s,3H),1.74～1.17(m,10H)。
实施例32 制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Pro-OBzl
采用实施例3的方法，从296mg(0.800mmol)华法林-4-O-乙酸和365mg(0.90mmol)Arg(NO2)-Pro-OBzl得到255mg(42％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):755[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.56～8.60(m,2H),7.89(d,J＝7.5Hz,2H),7.63(t, J＝7.8Hz,1H),7.32～7.44(m,8H),7.22～7.27(t,J＝7.5Hz,2H),7.16～7.19(d,J＝7.5Hz,1H),5.12(s, 2H),4.90(t,J＝7.2Hz,1H),4.63～4.66(m,1H),4.57～4.61(s,2H),4.40～4.42(m,1H),3.76～3.78(m, 1H),3.63～3.66(m,1H),3.45(d,J＝6.9Hz,2H),3.14(s,2H),2.18～2.24(m,1H),2.13(s,3H), 1.83～1.97(m,3H),1.58～1.71(m,4H)。
实施例33 制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Thr-OBzl
采用实施例3的方法，从694mg(1.89mmol)华法林-4-O-乙酸和694mg(1.69mmol)Arg(NO2)-Thr-OBzl得到322mg(25％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):759[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.56(s,1H),8.43(m,1H),8.32(t,J＝8.1Hz,1H),7.88(dd,J1＝4.5Hz,J2＝3.3Hz,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.14～7.44(m,12H),5.14(s,2H),5.12(s, 1H),4.91(t,J＝7.5Hz,1H),4.59(s,2H),4.40(d,J＝7.8Hz,1H),4.23(m,1H),3.45(d,J＝3.3Hz, 2H),3.16(s,1H),2.30(s,1H),2.13(s,3H),1.77(m,2H),1.58(s,2H),1.10(d,J＝6.0Hz,3H)。
实施例34 制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Trp-OBzl
采用实施例3的方法，从300mg(0.82mmol)华法林-4-O-乙酸和478mg(0.90mmol)Arg(NO2)-Trp-OBzl得到324mg(47％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e):845[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝10.89(s,1H),8.67(t,J＝11.4Hz,1H),8.55(s,1H),8.37(m,1H),8.02(s,1H),7.92(s,1H),7.26～7.89(m,19H),5.02(m,2H),4.90(t,J＝7.2Hz,1H),4.59 (m,4H),3.44(d,J＝7.2Hz,2H),3.18(m,4H),2.12(s,1H),1.70(s,2H),1.54(s,2H)。
实施例35 制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Tyr-OBzl
采用实施例3的方法，从410m g(0.88mmol)华法林-4-O-乙酸和380mg(0.81mmol)Arg(NO2)-Tyr-OBzl得到300mg(41％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):839[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝9.26(s,1H),8.59(m,1H),8.57(m,1H)，8.36(m，1H), 7.98(d,J＝33.6Hz,1H),8.32(d,J＝33.6Hz,1H),7.71～6.63(m,18H),5.06(s,2H),4.90(m,1H), 4.56(s,1H),4.47(m,2H),3.46(s,J＝17.7Hz,1H)，3.44(d，J＝17.7Hz,1H),3.17(m,2H),2.88 (m,2H),2.13(s,3H),1.85(m,2H),1.53(m,2H)。
实施例36 制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Ala
采用实施例4的方法，从180mg(0.420mmol)华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Ala-OBzl得到 76mg(52％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):594[M+H]+；1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.40(m,2H),8.08(d,J＝6.6Hz,1H),7.89(d,J＝6.3Hz,1H),7.17～7.69(m, 8H),4.92(s,1H),4.62(m,2H),4.49(m,1H),4.04(m,1H),3.46(d,J＝6.6Hz,2H),3.08(m,2H), 2.14～2.23(m,3H),1.56～1.78(m,4H),1.20(m,3H)。
实施例37 制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Arg
采用实施例4的方法，从100mg(0.115mmol)华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Arg(NO2)-OBzl 得到59mg(76.5％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):677[M+H]+。1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ/ppm＝8.41～8.38(s,2H),7.98～7.89(m,2H),7.61～7.43(m,6H),7.36～7.17(m, 9H),4.91(m,1H),4.61(m,2H),4.47(m,1H),3.61～3.58(m,4H),3.45～3.07(m,4H),2.04(s,3H), 2.00～1.38(m,8H)。
实施例38 制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Glu
采用实施例4的方法，从100mg(0.114mmol)华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Glu(OBzl)-OBzl 得到70mg(95％)标题化合物，为淡黄色固。ESI-MS(m/e):652[M+H]+。1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ/ppm＝8.42(m,1H),8.27(m,2H),7.15～7.89(m,12H),4.91(t,J＝7.2Hz,1H),4.61 (s,2H),4.48(m,1H),4.01(m,1H),3.46(d,J＝7.2Hz,2H),3.10(s,2H),2.23(m,2H),2.140(s, 3H),1.94(m,1H),1.84(m,1H),1.78(m,1H),1.65(m,1H),1.54(m,2H)。
实施例39 制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Gln
采用实施例4的方法，从50mg(0.064mmol)华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Gln-OBzl得到38 mg(93％)标题化合物，为淡黄色固。ESI-MS(m/e):651[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6): δ/ppm＝10.38(s,1H),8.35(m,2H),8.09(m,1H),7.18～7.89(m,12H),6.69(s,2H),4.91(t,J＝7.2 Hz,1H),4.61(s,2H),4.51(m,1H),4.01(m,1H),3.46(d,J＝7.2Hz,2H),3.08(s,2H),2.14(s, 3H),1.78～1.95(m,4H),1.72～1.53(m,4H)。
实施例40 制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Ile
采用实施例4的方法，从100mg(0.130mmol)华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Ile-OBzl得到80 mg(87％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)：636[M+H]+。1HNMR(300MHz,DMSO-d6): δ/ppm＝8.33～8.44(m,2H),7.80～7.61(m,7H),7.90～7.83(m,3H),7.22～7.17(m,2H),4.89(s, 1H),4.62～4.58(m,1H),4.00(m,1H),3.47～3.37(m,5H),3.07(m,2H),2.14(m,3H),1.78(m,3H), 1.72～1.12(m,4H),0.82(s,6H)。
实施例41 制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Leu
采用实施例4的方法，从100mg(0.13mmol)华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Leu-OBzl得到53 mg(53％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):636[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.28(s,3H),8.16～7.02(m,12H),4.85(t,J＝4.5Hz,1H),4.62(s,2H),4.52 (m,1H),4.18(m,1H),3.47(d,J＝7.2Hz,2H),3.18(s,2H),2.14(s,3H),1.54～1.71(m,7H),0.88 (s,6H)。
实施例42 制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Lys
采用实施例4的方法，从100mg(0.100mmol)华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Lys(CBz)-OBzl 得到40mg(57％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):651[M+H]+。1H-NMR(300MHz, DMSO-d6):δ/ppm＝8.30～8.90(m,1H),7.5(s,1H),4.89(m,1H),4.55(m,3H)，3.97(m,1H),3.46 (d,J＝6Hz,1H),3.07(m,2H),2.72(m,2H),2.14(s,3H),1.11～1.78(m,10H)。
实施例43 制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Pro
采用实施例4的方法，从100mg(0.130mmol)华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)Pro-OBzl得到 29mg(37％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e):620[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.50～8.56(m,1H),8.27～8.33(m,2H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.54～7.71(m, 4H),7.32～7.43(m,5H),7.10～7.27(m,3H)，4.88～4.90(m,1H),4.63(m,3H),4.13～4.22(m,1H), 3.58～3.67(m,2H),3.44(d,J＝6.6Hz,2H),3.07(m,2H),2.13(s,3H),1.71～1.85(m,4H),1.61 (m,4H)。
实施例44 制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Thr
采用实施例4的方法，从191mg(0.250mmol)华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Thr-OBzl得到 136mg(87％)标题化合物，为淡绿色固体。ESI-MS(m/e):624[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ/ppm＝8.25(m,2H),7.63(m,9H),5.32(s,1H),4.74(s,2H),4.30(m,4H),3.65(s, 1H),3.46(s,2H),3.11(m,2H),2.34(s,1H),2.15(s,3H),1.79(m,2H),1.57(m,2H),1.01(s,3H)。
实施例45 制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Trp
采用实施例4的方法，从100mg(0.12mmol)华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Trp-OBzl得到50mg (60％)标题化合物，为黄色固体。ESI-MS(m/e):710[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6): δ/ppm＝8.26(s,1H),7.87(s,1H),7.01～7.61(m,13H),4.90(s,1H),4.23(m,3H),3.44(m,1H), 3.32(m,2H),3.00(m,4H),2.12(s,1H),1.81(m,4H)。
实施例46 制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Tyr
采用实施例4的方法，从80mg(0.10mmol)华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Tyr-OBzl得到50mg (75％)标题化合物，为淡黄色固体。ESI+MS(m/e):687[M+H]+。1H-NMR(300MHz,DMSO-d6): δ/ppm＝8.48(s,1H),8.37(d,J＝7.5Hz,2H),8.31(s,1H),8.09(m,1H),7.96(m,1H),7.87(m,1H), 7.69(m,1H),7.61(m,2H),7.42(m,2H),7.42～6.60(m,11H),4.87(m,1H),4.57(m,2H),4.46 (m,1H),4.26(m,1H),3.44(m,2H)，3.06(m,2H),2.89(m,1H),2.73(m,1H),2.03(s,3H),1.78 (m,2H),1.50(m,2H)。
实施例47 评价华法林-4-O-乙酰-Arg-AA的抗静脉血栓作用
SD雄性大鼠(250±20g)在手术前适应环境并禁食一天。华法林-4-O-乙酰-Arg-AA的口服剂量为0.1μmol/kg。阳性对照为法林，口服剂量为4.87μmol/kg。空白对照为生理盐水。给药30min后，大鼠腹腔注射20％乌拉坦溶液。麻醉2min。大鼠固定于大鼠固定板上，腹部备皮消毒，沿腹白线打开腹腔，下至凝固腺，上至露出肝脏一角。移开腹腔内小肠等器官并用浸润过生理盐水的纱布包裹。钝性分离血管周围结缔组织，暴露下腔静脉及其分支，在肾静脉下方将腹主动脉和下腔静脉剥离开，然后用生理盐水浸湿的缝合线在下腔静脉与左肾静脉交汇处将下腔静脉结扎，按解剖位置将肠等器官移回腹腔，用缝合线逐层缝合腹腔。大鼠于25℃环境循环4小时之后，打开腹腔分支结扎，从下腔静脉与左肾静脉交汇处的结扎处开始取出2cm下腔静脉，从中取出血栓称重。统计血栓重，结果进行t检验。实验数据见下表。结果表明，在0.1μmol/kg剂量下，华法林-4-O-乙酰-Arg-Ala,,华法林-4-O-乙酰-Arg-Gln, 华法林-4-O-乙酰-Arg-Ile,华法林-4-O-乙酰-Arg-Thr,华法林-4-O-乙酰-Arg-Trp,华法林-4-O-乙酰-Arg-Tyr,华法林-4-O-乙酰-Arg-Leu,华法林-4-O-乙酰-Arg-Arg,华法林-4-O-乙酰-Arg-Lys 和华法林-4-O-乙酰-Arg-The的抗静脉血栓活性与4.87μmol/kg剂量下华法林的抗静脉血栓活性相当。而在0.1μmol/kg剂量下，华法林-4-O-乙酰-Arg-Glu和华法林-4-O-乙酰-Arg-Pro的抗静脉血栓活性显著强于4.87μmol/kg剂量下华法林的抗静脉血栓活性。说明本发明的修饰使有效剂量降低了48倍，获得了意想不到的技术效果。
华法林-4-O-乙酰-Arg-AA的抗静脉血栓活性
*n＝12；0.49μmol/kg剂量下华法林治疗的大鼠的栓重为23.2±5.0mg，无活性；a)与生理盐水比p<0.01,与华法林比p＞0.05；b)与生理盐水比p<0.01,与华法林比p<0.05；与生理盐水及华法林比p<0.01.
实施例48 评价华法林-4-O-乙酰-Arg-AA的出血副作用
健康SD雄性大鼠(250±20g)连续7天口服华法林-4-O-乙酰-Arg-AA(式中AA为Ala,Arg, Glu,Gln,Ile,Leu,Lys,Pro,Thr,Trp,Tyr残基)，每天1次，口服剂量为0.1μmol/kg。阳性对照为连续7天口服华法林，口服剂量为4.87μmol/kg。空白对照为连续7天口服生理盐水。第八天大鼠用乙醚麻醉，处死。解剖，观察颅内出血及胃肠道出血状况。结果表明，阳性对照6 只大鼠连续4天口服华法林，全部死亡。6只大鼠连续7天口服华法林-4-O-乙酰-Arg-AA，全部存活，与6只大鼠连续7天口服生理盐水一样，没有颅内出血及胃肠道出血状况。说明本发明的修饰消除了华法林的出血副作用，获得了意想不到的技术效果。
Claims (3)
1.下式的十一种华法林-4-O-乙酰-Arg-AA，式中AA为Ala,Arg,Glu,Gln,Ile,Leu,Lys,Pro,Thr,Trp,Tyr残基，
2.权利要求1的十一种华法林-4-O-乙酰-Arg-AA的制备方法，该方法包括：
(1)制备华法林-4-O-乙酸苄酯；
(2)制备华法林-4-O-乙酸；
(3)制备Arg(NO2)-Ala-OBzl,Arg(NO2)-Arg(NO2)-OBzl,Arg(NO2)-Glu(OBzl)-OBzl,Arg(NO2)-Gln-OBzl,Arg(NO2)-Ile-OBzl,Arg(NO2)-Leu-OBzl,Arg(NO2)-Lys(Cbz)-OBzl,Arg(NO2)-Pro-OBzl,Arg(NO2)-Thr-OBzl,Arg(NO2)-Trp-OBzl,Arg(NO2)-Tyr-OBzl；
(4)制备华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Ala-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Arg(NO2)-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Glu(OBzl)-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Gln-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Ile-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Leu-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Lys(Cbz)-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Pro-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Thr-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Trp-OBzl,华法林-4-O-乙酰-Arg(NO2)-Tyr-OBzl；
(5)制备华法林-4-O-乙酰-Arg-Ala,华法林-4-O-乙酰-Arg-Arg,华法林-4-O-乙酰-Arg-Glu,华法林-4-O-乙酰-Arg-Gln,华法林-4-O-乙酰-Arg-Ile,华法林-4-O-乙酰-Arg-Leu,华法林-4-O-乙酰-Arg-Lys,华法林-4-O-乙酰-Arg-Pro,华法林-4-O-乙酰-Arg-Thr,华法林-4-O-乙酰-Arg-Trp,华法林-4-O-乙酰-Arg-Tyr。
3.权利要求1的华法林-4-O-乙酰-Arg-AA在制备抗静脉血栓药物中的应用。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005046575A2 (en) * | 2003-07-29 | 2005-05-26 | Signature R & D Holdings, Lcc | Amino acid prodrugs |
| CN102311482A (zh) * | 2010-05-20 | 2012-01-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 阿罗肽、及制备方法和其药物组合物与用途 |
| WO2012060544A1 (en) * | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation | Immobilization method of bioactive molecules using polyphenol oxidase |
| CN105294829A (zh) * | 2014-06-13 | 2016-02-03 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯，其合成，活性及应用 |
| CN106279356A (zh) * | 2015-06-24 | 2017-01-04 | 首都医科大学 | β-咔啉-3-甲酰-Arg-AA，其合成，活性和应用 |
| EP3127913A1 (en) * | 2015-08-03 | 2017-02-08 | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg | Chromogenic and fluorogenic peptide substrates for the detection of serine protease activity |
-
2017
- 2017-05-18 CN CN201710351032.XA patent/CN108948140B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005046575A2 (en) * | 2003-07-29 | 2005-05-26 | Signature R & D Holdings, Lcc | Amino acid prodrugs |
| CN102311482A (zh) * | 2010-05-20 | 2012-01-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 阿罗肽、及制备方法和其药物组合物与用途 |
| WO2012060544A1 (en) * | 2010-11-01 | 2012-05-10 | Ajou University Industry-Academic Cooperation Foundation | Immobilization method of bioactive molecules using polyphenol oxidase |
| CN105294829A (zh) * | 2014-06-13 | 2016-02-03 | 首都医科大学 | 咪唑并吡啶-6-甲酰-氨基酸苄酯，其合成，活性及应用 |
| CN106279356A (zh) * | 2015-06-24 | 2017-01-04 | 首都医科大学 | β-咔啉-3-甲酰-Arg-AA，其合成，活性和应用 |
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Non-Patent Citations (2)
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| "Improvement of warfarin biopharmaceutics by conjugation with poly(ethylene glycol)";Marina Zacchigna et al.;《European Journal of Pharmaceutical Sciences》;20041028;第23卷;摘要，第379页右栏第2段-第384页左栏第1段，图2 * |
| 唑类抗真菌药物对华法林抗凝活性影响的临床分析和比较;赵明 等;《中国药物警戒》;20160229;第13卷(第2期);第111-114页 * |
Also Published As
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