CN113754723A - Rgdf修饰的姜黄素的合成,生物活性和应用 - Google Patents

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CN113754723A CN202011616976.3A CN202011616976A CN113754723A CN 113754723 A CN113754723 A CN 113754723A CN 202011616976 A CN202011616976 A CN 202011616976A CN 113754723 A CN113754723 A CN 113754723A
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Abstract

本发明公开了下式的2‑(4‑((1E,6E)‑7‑(4‑羟基‑3‑甲氧基苯基)‑3,5‑二氧杂庚基‑1,6‑二烯‑1‑基)‑2‑甲氧基苯氧基)乙酰‑Arg‑Gly‑Asp‑Phe,公开了它的合成方法和抗动脉血栓活性和抗静脉血栓活性,公开了它对动脉血栓和静脉血栓的靶向作用。因而本发明公开了它在制备靶向抗动脉血栓药物和靶向抗静脉血栓药物中的应用。
Figure DDA0002872631270000011

Description

RGDF修饰的姜黄素的合成,生物活性和应用
技术领域
本发明涉及一种2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe,涉及它的合成方法和抗动脉血栓活性和抗静脉血栓活性,涉及它对动脉血栓和静脉血栓的靶向作用。因而本发明涉及它在制备靶向抗动脉血栓药物和靶向抗静脉血栓药物中的应用。本发明属于生物医药领域。
背景技术
血栓性疾病目前已经成为危害人类健康的主要疾病之一。根据发生部位和机制可分为动脉血栓和静脉血栓。血栓可给机体造成严重危害。动脉血栓可导致暂时性脑缺血,急性冠状动脉综合症,心肌梗塞和房颤。在静脉血栓中,下肢深静脉血栓,肺栓塞和脑卒中对病人生活质量有严重影响。因病因不同,在传统观念下静脉血栓和动脉血栓被看作两种不同的疾病。在流行病学研究中,静脉血栓和动脉血栓的关联性难以割断,并归结于它们的风险因子相互重叠。这些知识,使发明人格外重视具有抗动脉血栓和抗静脉血栓双重作用的药物研究。
临床上,口服抗凝药是治疗血栓性疾病的普遍策略。尽管口服抗凝剂对血栓性疾病的疗效确切,但是都有出血副作用。例如在有效的口服剂量下,阿司匹林可诱发消化道出血或颅内出血。华法林也存在致命性出血风险。这些知识,使发明人格外重视不改变凝血时间及不改变出血时间的抗血栓药物研究。
经过大量的创造性研究,发明人发现氨基酸或肽修饰的姜黄素具有抗动脉血栓作用或者抗静脉血栓作用。可是靶向性研究表明,它们既没有动脉血栓靶向作用,也没有静脉血栓靶向作用。这种状况驱动了姜黄素的结构修饰。经过反复探索,发明人发现下式的2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe既有动脉血栓靶向作用,也有静脉血栓靶向作用。根据这种认识,发明人提出了本发明。根据这种认识,发明人提出了本发明。
Figure BDA0002872631250000011
发明内容
本发明的第一个内容是提供下式的2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe。
Figure BDA0002872631250000021
本发明的第二个内容是提供2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe的合成方法,该方法包括:
(A)香草醛与乙酰丙酮缩合生成6-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮；
(B)香草醛与溴乙酸乙酯反应生成4-(2-苄氧基-2-氧乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(C)6-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮和4-(2-苄氧基-2-氧乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛缩合生成2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸苄酯；
(D)2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸苄酯脱除苄基生成2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸；
(E)用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂,通过逐步接肽法从N端向C端液相合成Arg(pbf)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(F)用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂,2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸与Arg(pbf)-Gly-Asp(pbf)-Val-OBzl偶联制备2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg(pbf)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(G)将2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg(pbf)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱除保护基制备2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe。
本发明的第三个内容是评价2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe的抗动脉血栓活性。
本发明的第四个内容是评价2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe的抗静脉血栓活性。
本发明的第五个内容是评价2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe对血浆P-选择素及GPIIb/IIIa含量的影响。
本发明的第六个内容是评价2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe对凝血时间及出血时间的影响。
本发明的第七个内容是评价2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe对动脉血栓的靶向作用。
本发明的第八个内容是评价2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe对静脉血栓的靶向作用。
附图说明
图1是2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe的合成路线图。图中:i)为B2O3,(nBuO)3B,nBu-NH2；ii)为K2CO3,无水四氢呋喃；iii)为2N NaOH,MeOH；iv)为二环己基碳二亚胺(DCC),1-羟基苯并三唑(HOBt),N-甲基吗啉(NMM)；v)为Pd/C,H2,MeOH；vi)氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)；vii)为50％哌啶的CH2Cl2溶液；viii)为三氟醋酸(TfOH)。
具体实施方式
为了进一步阐述本发明,下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的,它们仅用来对本发明进行具体描述,不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备6-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮
将8.22mL(80mmol)乙酰丙酮溶解于200mL乙酸乙酯中,于60℃搅拌。加入2.801g(40mmol)B2O3搅拌30分钟。随后加入5.38mL(20mmol)硼酸三正丁酯和3.040g(20.0mmol)香草醛,70℃搅拌30分钟。同时将2mL正丁胺用乙酸乙酯稀释至10mL缓慢加入其中。80℃搅拌至TLC监测反应完成(石油醚/乙酸乙酯,3/1)。反应混合物降温至60℃并加50mL浓度为2M的稀盐酸继续搅拌30分钟。沉淀物充分析出后,滤除沉淀物。滤液用饱和氯化钠水溶液洗(30mL×3)。分离的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12小时。过滤,滤液减压浓缩除去乙酸乙酯。残留物用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯,4/1),得到2.204g(47.0％)标题化合物,为浅黄色固体。ESI-MS(m/e):235[M+H]+。
实施例2制备3-甲氧基-4-(2-苄氧基-2-氧乙氧基)苯甲醛
将15.201g(100.0mmol)香草醛用100mL无水四氢呋喃溶解。往溶液中依次加8.280g(60.0mmol)碳酸钾和17.4mL(120mmol)溴乙酸苄酯,并于60℃搅拌72小时。TLC监测反应完成后(石油醚/乙酸乙酯,3/1)后,滤除去不溶物,滤液减压浓缩除,得到20.791g(69％)标题化合物,为无色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm＝3.85(s,3H),5.03(s,2H),5.21(s,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.38(s,5H),7.44(d,J＝1.5Hz,3H),7.51(dd,J1＝8.1Hz,J2＝1.8Hz,1H),9.86(s,1H)。
实施例3制备2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸苄酯(1)
将9.992g(42.7mmol)6-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮溶于100mL乙酸乙酯,往溶液中加5.947g(85.4mmol)B2O3,60℃搅拌搅拌1小时。随后加12mL(42.7mmol)硼酸三正丁酯和12.810g(42.7mmol)3-甲氧基-4-(2-苄氧基-2-氧乙氧基)苯甲醛,70℃搅拌30分钟。将4.2mL正丁胺用乙酸乙酯稀释至30mL并缓慢加到反应混合物中。80℃搅拌至TLC监测反应完成(石油醚/乙酸乙酯,1/1)。反应混合物降温至60℃搅拌,加50mL浓度为2M的稀盐酸,搅拌30分钟。待沉淀物充分析出后,滤除沉淀物。滤液用饱和氯化钠洗(30mL×3)。分出的乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥12小时。过滤,滤液减压浓缩。残留物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯,4/1),得到6.588g(30％)标题化合物,即浅黄色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm＝3.85(s,6H),4.94(s,2H),5.21(s,2H),6.10(s,1H),6.85(m,4H),7.20(m,2H),7.35(m,7H),7.55(s,1H),7.60(s,1H),9.70(s,1H)。
实施例4制备2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸(2)
将7.998g(15.5mmol)2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸苄酯(1)溶解在100mL甲醇中,0℃加浓度为2M的NaOH水溶液,调节pH值到12,0℃搅拌至TLC显示化合物1消失(石油醚/乙酸乙酯,1/1)。反应混合物用饱和KHSO4水溶液调节pH值至7,减压浓缩,残留物用浓度为2M的稀盐酸调节pH值到2,并用乙酸乙酯萃(30mL×3)。合并的乙酸乙酯层用饱和NaCl水溶液洗(30mL×3),用无水Na2SO4干燥12小时,过滤,滤液减压浓缩,残留物用30mL二氯甲烷稀释,过滤得到3.268g(50％)标题化合物,为标红色固体。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm＝3.86(s,6H),4.75(s,2H),6.10(s,1H),6.85(m,4H),7.20(dd,J1＝21Hz,J2＝9Hz,2H),7.36(d,J＝15Hz,2H),7.55(s,1H),7.60(s,1H),9.69(s,1H)。
实验例5制备Fmoc-Arg(pbf)-Gly-OBzl
将3.240g(5.0mmol)Fmoc-Arg(pbf)用50mL无水四氢呋喃溶解。0℃往溶液中加入0.743g(5.5mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)得到反应液A。将1.230g(6.0mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)用5mL无水四氢呋喃溶解,得到反应液B。将反应液B滴入反应液A中,0℃搅拌30分钟,得到反应液C。0℃用10mL无水四氢呋喃溶解将1.101g(5.2mmol)Gly-OBzl溶解,用N-甲基吗啉(NMM)调节该溶液pH值至9,得到反应液D。将反应液D加入反应液C中,室温下搅拌12小时。TLC监测反应完成(CH2Cl2/CH3OH,30/1),减压浓缩。残留物用40mL乙酸乙酯稀释,滤除不溶物,滤液依次使用饱和NaHCO3水溶液洗(40mL×3),饱和NaCl水溶液洗(40mL×3),5％KHSO4水溶液洗(40mL×3),饱和NaCl水溶液洗(40mL×3),饱和NaHCO3水溶液洗(40mL×3),饱和NaCl水溶液洗(40mL×3)。乙酸乙酯相用无水Na2SO4干燥4小时,过滤,滤液减压浓缩。得到的淡黄色油状物用硅胶柱层析纯化(CH2Cl2/CH3OH,50/1),得到3.641g(92％)标题化合物,为无色粉末。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm＝1.46(m,10H),2.00(s,3H),2.44(s,3H),2.50(s,3H),2.94(s,2H),3.02(m,2H),3.18(d,J＝6Hz,1H),3.90(m,2H),4.02(m,1H),4.26(m,2H),5.12(s,2H),7.38(m,9H),7.58(d,J＝9Hz,1H),7.73(m,2H),7.89(d,J＝6Hz,2H),8.41(s,1H)。
实施例6制备Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
采用实施例5的方法从3.875g(12.0mmol)Boc-Asp(OBzl)和3.848g(13.2mmol)Phe-OBzl得到6.256g(93％)标题化合物,为无色粉末。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm＝1.36(s,9H),2.60(m,2H),3.02(m,2H),4.38(m,1H),4.52(m,1H),5.07(m,4H),7.06(d,J＝3Hz,1H),7.27(m,14H),8.21(d,J＝6Hz,1H)。
实验例7制备Fmoc-Arg(pbf)-Gly
将795mg(1.0mmol)Fmoc-Arg(pbf)-Gly-OBzl用10mL甲醇溶解,加90mg Pd/C并搅拌。室温向悬浮液中通4小时氢气,TLC监测反应完成(CH2Cl2/CH3OH,30/1)。过滤,滤液经减压浓缩。残留物用乙醚磨洗,得到599mg(85.0％)标题化合物,为无色粉末。ESI-MS(m/e):704[M-H]-。
实施例8制备Asp(OBzl)-Phe-OBzl
在冰浴下将2.24g(4.0mmol)Boc-Asp(OBzl)-Phe-OBzl用10mL浓度为4摩尔的氯化氢的乙酸乙酯溶液缓慢溶解。溶液搅拌4h,TLC监测反应完成(石油醚/乙酸乙酯,2/1)。减压浓缩,残留物用5mL干燥过的乙酸乙酯溶解。溶液减压浓缩,残留物用5mL干燥过的乙酸乙酯溶解。溶液再减压浓缩,残留物用5mL无水入乙醚反复洗,得1.966g(99％)标题化合物,为无色固体。ESI-MS(m/e):461[M+H]+。
实施例9制备Fmoc-Arg(pbf)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
用实施例5的方法从0.705g(1.0mmol)Fmoc-Arg(pbf)-Gly和0.496g(1.0mmol)Asp(OBzl)-Phe-OBzl得到0.906g(79％)标题化合物,为无色粉末。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm＝1.51(m,10H),2.00(s,3H),2.44(s,3H),2.50(s,3H),2.72(m,1H),2.99(m,6H),3.72(m,2H),4.10(m,4H),4.51(m,1H),4.75(m,1H),5.05(s,4H),7.28(m,20H),7.67(m,3H),7.88(m,2H),8.18(m,2H),8.41(m,1H)。
实施例10制备Arg(pbf)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl
用实施例8的方法从1.147g(1.0mmol)Fmoc-Arg(pbf)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得883mg(96％)标题化合物,为淡黄色固体。ESI-MS(m/e):926[M+H]+。
实施例11制备2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg(pbf)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl(3)
用实施例5的方法从341mg(0.8mmol)2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸(2)和740mg(0.8mmol)Arg(pbf)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl得到0.844g(79％)标题化合物,为红色粉末。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm＝1.38(s,9H),1.62(m,4H),1.98(s,3H),2.42(s,3H),2.48(s,3H),2.82(m,2H),2.93(s,2H),3.03(m,2H),3.56(t,J＝4.5Hz,1H),3.77(m,2H),3.84(d,J＝3Hz,6H),4.38(m,1H),4.61(s,2H),4.76(q,J＝6Hz,1H),5.08(d,J＝6Hz,4H),6.09(s,1H),6.40(s,1H),6.85(m,5H),7.27(m,19H),7.54(s,1H),7.59(s,1H),8.10(d,J＝9Hz,1H),8.23(d,J＝9Hz,1H),8.38(m,2H),9.69(s,1H),16.38(s,1H)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz):δ/ppm＝12.7,18.0,19.4,25.7,28.7,30.2,36.7,37.0,42.3,42.9,49.5,52.3,54.3,55.4,56.1,56.2,66.2,66.5,68.2,86.7,101.4,111.5,111.9,114.5,116.2,116.7,121.6,122.9,123.1,123.6,124.8,126.8,127.0,128.5,128.7,128.8,128.9,129.2,129.5,131.9,134.7,136.1,136.4,137.3,137.2,140.3,141.5,146.5,149.7,149.8,149.9,156.5,157.9,167.9,169.0,170.2,170.8,171.4,171.9,182.9,184.4。ESI-MS(m/e):1334[M+H]+。
实施例12制备2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe(4)
将133mg(0.1mmol)2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg(pbf)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl(3)用1mL无水四氢呋喃溶解。0℃往溶液中加0.1mL三氟醋酸(TfOH)并搅拌30分钟,TLC监测反应完成(CH2Cl2/CH3OH,20/1)。反应混合物减压浓缩,残留物用乙醚磨洗,过滤并用十八烷基硅烷键合硅胶柱纯化,以甲醇和去离子水梯度洗脱,馏分冷冻干燥,得31.8mg(35％)标题化合物4(简称RGDF-姜黄素),为黄色粉末。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):δ/ppm＝1.61(m,4H),2.60(m,2H),2.89(m,1H),3.02(m,1H),3.15(m,2H),3.74(m,2H),3.85(d,J＝6Hz,3H),4.41(m,2H),4.51(m,1H),4.62(s,2H),6.09(s,1H),6.86(m,4H),7.23(m,7H),7.33(s,1H),7.38(s,1H),7.54(s,1H),7.59(s,1H),8.10(m,1H),8.29(m,2H),8.54(m,1H),9.69(s,1H),12.67(s,2H),16.30(s,1H)。13C NMR(DMSO-d6,75MHz):δ/ppm＝25.0,30.1,37.1,37.3,42.0,49.1,52.2,54.1,56.1,56.2,68.2,101.4,111.5,111.9,114.5,116.2,121.6,122.9,123.1,123.7,126.8,126.9,128.6,129.2,129.5,137.9,138.0,140.3,141.5,148.5,149.8,149.9,159.7,167.8,168.7,169.6,171.7,172.9,173.3,182.9,184.4。ESI(-)-FT-ICR-MS(m/e):900.34212[M-H]-。
实施例13评价RGDF-姜黄素的抗动脉血栓活性
雄性SD品系大鼠(250±20g),购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
本发明的化合物2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe(RGDF-姜黄素)的口服剂量为0.1μmol/kg,阳性对照阿司匹林的口服剂量为167μmol/kg,阴性对照为生理盐水。
用大鼠动静脉旁路循环丝线法抗栓模型评价抗动脉血栓活性。大鼠在手术前适应环境并禁食一天,将雄性SD大鼠随机分为生理盐水组(3mL/kg)RGDF-姜黄素组(0.1μmol/kg)和阿司匹林组(167μmol/kg)。大鼠给药30分钟后,大鼠用20％乌拉坦溶液麻醉(7mL/kg,腹腔)。充分麻醉后,剪开颈部皮肤,分离其右颈动脉和左颈静脉。在聚乙烯管中,加入精确称重的长度为6cm的丝线。将该聚乙烯管填充肝素钠的生理盐水溶液(50IU/mL),其末端分别插入左颈静脉和右颈动脉,使血液通过聚乙烯管流动15分钟。最后,从聚乙烯管中取出丝线称重计算丝线重量的增加量以得到血栓重量,并留样供测定动脉血栓靶向作用。大鼠的血液留样,供测定血浆P-选择素及GPIIb/IIIa水平用。为避免手术时间对实验结果的影响,手术以每组三只交替进行。测定的抗动脉血栓活性见表1。表1各组血栓重量表明,在0.1μmol/kg口服剂量下RGDF-姜黄素可有效抑制大鼠的动脉血栓,活性远远强于16.7μmol/kg口服剂量的阿司匹林的活性,即比阿司匹林活性的167倍还强。可见,本发明有突出的技术效果。
表1抗动脉血栓活性
Figure BDA0002872631250000071
a)与生理盐水及16.7μmol/kg阿司匹林比P<0.01；RGDF-姜黄素代表2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe；n＝12。
实施例14测定动脉血栓大鼠血浆P-选择素浓度
取4mL接受抗动脉血栓活性测定的大鼠血液,加EDTA抗凝,1000g离心15分钟,取上清血浆备用。采用大鼠P-选择素酶联免疫试剂盒(rat P-selectin ELISA kit,CSB-E08776r,Cusabio Biotech,USA)测定生理盐水(3mL/kg)及RGDF-姜黄素(0.1μmol/kg)治疗的动脉血栓大鼠的血浆中P-选择素的浓度。将试剂盒中检测试剂在室温下平衡30分钟,配置各浓度下的标准溶液,检测试剂及洗涤液,设置标准品各3个复孔,待测样品组取5个样本,每个样本设2个复孔,按照说明加样,孵育,检测及处理数据。表2的数据说明,在0.1μmol/kg口服剂量下RGDF-姜黄素治疗的动脉血栓大鼠的血浆中P-选择素的浓度显著低于生理盐水治疗的动脉血栓大鼠的血浆中P-选择素的浓度。可见,本发明有突出的技术效果。
表2动脉血栓大鼠血浆的P-选择素浓度测定
Figure BDA0002872631250000081
a)与生理盐水比P<0.01；RGDF-姜黄素代表2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe；n＝12。
实施例15测定动脉血栓大鼠血浆中GPIIb/IIIa浓度
取4mL接受抗动脉血栓活性测定的大鼠血液,加EDTA抗凝,1000g离心15分钟,取上清血浆备用。采用大鼠P-选择素酶联免疫试剂盒(rat GPIIb/IIIa ELISA kit,CSB-E08776r,Cusabio Biotech,USA)测定生理盐水(3mL/kg)及RGDF-姜黄素(0.1μmol/kg)治疗的动脉血栓大鼠的血浆中GPIIb/IIIa的浓度。将试剂盒中检测试剂在室温下平衡30分钟,配置各浓度下的标准溶液,检测试剂及洗涤液,设置标准品各3个复孔,待测样品组取5个样本,每个样本设2个复孔,按照说明加样,孵育,检测及处理数据。表3的数据说明,在0.1μmol/kg口服剂量下RGDF-姜黄素治疗的动脉血栓大鼠的血浆中GPIIb/IIIa的浓度显著低于生理盐水治疗的动脉血栓大鼠的血浆中GPIIb/IIIa的浓度。可见,本发明有突出的技术效果。
表3动脉血栓大鼠血浆的GPIIb/IIIa浓度测定
Figure BDA0002872631250000082
a)与生理盐水比P<0.01；RGDF-姜黄素代表2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe；n＝12。
实施例16评价动脉血栓靶向作用
将生理盐水和0.1μmol/kg口服剂量RGDF-姜黄素治疗的动脉血栓大鼠的动脉血栓样本,置于5mL离心管中,加入1mL色谱甲醇,用钢铲将血栓组织碾碎,超声30min,静置后吸取上清液于离心管中,将残留物用乙酸乙酯浸泡24小时并超声30分钟,收集乙酸乙酯上清液。残留物加3mL乙酸乙酯,超声30分钟后收集上清液,如此反复3次。合并乙酸乙酯相,减压浓缩除乙酸乙酯,残留物用1mL色谱甲醇溶解,溶液接受ESI(-)-FT-ICR-MS分析。结果表明,RGDF-姜黄素治疗的动脉血栓大鼠的动脉血栓样本的ESI(-)-FT-ICR-MS谱在900.34212处出现了RGDF-姜黄素的分子离子减H的峰。生理盐水治疗的动脉血栓大鼠的动脉血栓样本的ESI(-)-FT-ICR-MS谱中没有出现RGDF-姜黄素的分子离子减H的峰。
按照上面的操作将0.1μmol/kg口服剂量RGDF-姜黄素治疗的动脉血栓大鼠的心,肝,脑,脾,肺和肾制备匀浆萃取样本,接受ESI(-)-FT-ICR-MS分析。结果表明,它们的ESI(-)-FT-ICR-MS谱中也没有出现RGDF-姜黄素的分子离子减H的峰。可见,RGDF-姜黄素只进入大鼠动脉血栓,而不进入大鼠的器官。很明显,这是动脉血栓靶向性。
实施例17评价RGDF-姜黄素的抗静脉血栓活性
雄性SD品系大鼠(250±20g),购自北京维通利华实验动物技术有限公司。
本发明的化合物RGDF-姜黄素的口服剂量为0.1μmol/kg,阳性对照华法林的口服剂量为4.87μmol/kg,阴性对照为生理盐水。
用大鼠下腔静脉结扎模型评价抗静脉血栓活性。大鼠在手术前适应环境并禁食一天,将雄性SD大鼠随机分组,每组12只。给药30min后,大鼠腹腔注射20％乌拉坦溶液(V/V)麻醉。完全进入麻醉状态的大鼠仰卧位固定于固定板上,腹部备皮并消毒,沿腹白线打开腹腔,下至凝固腺,上至露出肝脏一角即可。移开腹腔内小肠等器官,将腹腔脏器轻轻拖出,放于干净的用生理盐水湿润的纱布中。钝性分离血管周围结缔组织,暴露下腔静脉及其分支,然后用生理盐水浸湿的缝合线在下腔静脉与左肾静脉交汇处将下腔静脉结扎。按解剖位置将小肠等器官移回腹腔,用缝合线逐层缝合腹腔。
术后将大鼠置于25-28℃的环境中循环4小时。乙醚麻醉后,打开腹腔后,逐个结扎分支。从下腔静脉与左肾静脉的交汇处的结扎处取出2cm下腔静脉,从中取出血栓并称重。血栓留样供评价靶向作用之用。为避免手术时间对实验结果的影响,手术以每组三只交替进行。各组大鼠的静脉血栓并重见表4。
表4的数据说明,在0.1μmol/kg的口服剂量下RGDF-姜黄素可有效抑制大鼠的静脉血栓,活性与4.87μmol/kg口服剂量的华法林的活性没有显著性差异,即等于华法林活性的48.7倍。可见,本发明有突出的技术效果。
表4抗静脉血栓活性
Figure BDA0002872631250000091
a)与生理盐水比P<0.01,与4.87μmol/kg华法林比P>0.05；RGDF-姜黄素代表2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe；n＝12。
实施例18测定静脉血栓大鼠的尾出血时间
用于评价抗静脉血栓活性的大鼠在25-28℃的环境中循环4小时,乙醚麻醉,打开腹腔取静脉血栓前剪去0.5厘米尾尖,开始计时。用滤纸吸去从伤口渗出的血液,当没有血液从伤口渗出时停止计时。从开始计时到停止计时花去的时间,就是大鼠尾出血时间。表5的数据说明,在4.87μmol/kg口服剂量下华法林明显地延长了静脉血栓大鼠的尾出血时间,也就是说华法林有出血风险。相反,在0.1μmol/kg的口服剂量下RGDF-姜黄素不延长静脉血栓大鼠的尾出血时间,也就是说它没有出血风险。没有华法林样的出血风险,说明本发明有突出的技术效果。
表5静脉血栓大鼠的尾出血时间
Figure BDA0002872631250000101
a)与4.87μmol/kg华法林比P<0.01,与生理盐水比P>0.05；RGDF-姜黄素代表2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe；n＝12。
实施例19测定静脉血栓大鼠的凝血时间
用于评价抗静脉血栓活性的大鼠在25-28℃的环境中循环4小时,乙醚麻醉,打开腹腔取静脉血栓的同时,往洁净的玻璃板上滴一滴静脉血并开始计时。用针尖刺激血滴,当血滴形成粘稠的膜时停止计时。从开始计时到停止计时花去的时间,就是大鼠凝血时间。表6的数据说明,在4.87μmol/kg口服剂量下华法林非常明显地延长了静脉血栓大鼠的凝血时间,也就是说华法林有出血风险。相反,在0.1μmol/kg的口服剂量下RGDF-姜黄素不延长静脉血栓大鼠的凝血时间,也就是说它没有出血风险。没有华法林样的出血风险,说明本发明有突出的技术效果。
表6静脉血栓大鼠的凝血时间
Figure BDA0002872631250000102
a)与4.87μmol/kg华法林比P<0.01,与生理盐水比P>0.05；RGDF-姜黄素代表2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe；n＝12。
实施例20评价静脉血栓靶向作用
将生理盐水和0.1μmol/kg口服剂量RGDF-姜黄素治疗的静脉血栓大鼠的静脉血栓样本,置于5mL离心管中,加入1mL色谱甲醇,用钢铲将血栓组织碾碎,超声30min,静置后吸取上清液于离心管中,将残留物用乙酸乙酯浸泡24小时并超声30分钟,收集乙酸乙酯上清液。残留物加3mL乙酸乙酯,超声30分钟后收集上清液,如此反复3次。合并乙酸乙酯相,减压浓缩除乙酸乙酯,残留物用1mL色谱甲醇溶解,溶液接受ESI(-)-FT-ICR-MS分析。结果表明,RGDF-姜黄素治疗的动脉血栓大鼠的静脉血栓样本的ESI(-)-FT-ICR-MS谱在900.34209处出现了RGDF-姜黄素的分子离子减H的峰。生理盐水治疗的静脉血栓大鼠的动脉血栓样本的ESI(-)-FT-ICR-MS谱中没有出现RGDF-姜黄素的分子离子减H的峰。
按照上面的操作将0.1μmol/kg口服剂量RGDF-姜黄素治疗的静脉血栓大鼠的心,肝,脑,脾,肺和肾制备匀浆萃取样本,接受ESI(-)-FT-ICR-MS分析。结果表明,它们的ESI(-)-FT-ICR-MS谱中也没有出现RGDF-姜黄素的分子离子减H的峰。可见,RGDF-姜黄素只进入大鼠静脉血栓,而不进入大鼠的器官。很明显,这是静脉血栓靶向性。
需要声明的是，上述发明内容及具体实施方式意在证明本发明所提供技术方案的实际应用，不应解释为对本发明保护范围的限定。本领域技术人员在本发明的精神和原理内，当可作各种修改、等同替换、或改进。

Claims (6)

1.一种2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe化合物，结构式如下：
Figure FDA0002872631240000011
2.权利要求1所述的2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe化合物的合成方法,该方法包括:
(A)香草醛与乙酰丙酮缩合生成6-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮；
(B)香草醛与溴乙酸乙酯反应生成4-(2-苄氧基-2-氧乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛；
(C)6-(3-甲氧基-4-羟基苯基)-5,6-己烯-2,4-二酮和4-(2-苄氧基-2-氧乙氧基)-3-甲氧基苯甲醛缩合生成2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸苄酯；
(D)2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸苄酯脱除苄基生成2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸；
(E)用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂,通过逐步接肽法从N端向C端液相合成Arg(pbf)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(F)用二环己基碳二亚胺为缩合剂,1-羟基苯并三唑为催化剂,2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酸与Arg(pbf)-Gly-Asp(pbf)-Phe-OBzl偶联制备2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg(pbf)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl；
(G)将2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg(pbf)-Gly-Asp(OBzl)-Phe-OBzl脱除保护基制备2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe。
3.权利要求1所述的2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe化合物在制备靶向抗动脉血栓药物中的应用。
4.权利要求1所述的2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe化合物在制备靶向抗静脉血栓药物中的应用。
5.权利要求1所述的2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe化合物在制备P-选择素抑制剂中的应用。
6.权利要求1所述的2-(4-((1E,6E)-7-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-3,5-二氧杂庚基-1,6-二烯-1-基)-2-甲氧基苯氧基)乙酰-Arg-Gly-Asp-Phe化合物在制备GPIIb/IIIa抑制剂中的应用。
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武强: "《袖珍心血管病用药手册》", vol. 1, 31 January 2005, 河北科学技术出版社, pages: 147 *

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