BE896621A - Nouvelle utilisation therapeutique d'analogues de prostaglandines - Google Patents

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BE896621A BE0/210672A BE210672A BE896621A BE 896621 A BE896621 A BE 896621A BE 0/210672 A BE0/210672 A BE 0/210672A BE 210672 A BE210672 A BE 210672A BE 896621 A BE896621 A BE 896621A
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Description


  Nouvelle utilisation thérapeutique d'analogues de prostaglandines. 

  
La présente invention concerne une nouvelle méthode de prévention et de traitement de l'anoxie des cellules du

  
 <EMI ID=1.1> 

  
(ci-après désignée sous l'appellation PGI ), de la prostaglandine

  
 <EMI ID=2.1> 

  
plaquettaire du sang, une activité relaxante du muscle lisse des artères et une activité évitant la sécrétion d'acide gastrique

  
(S. MONCADA et J.R. VA NE , Prostacyclin in Perspective, Prostacyclin, édité par J.R. VA NE et S. BERGSTROM, Raven Press, New-York, 1979).

  
La présente invention cependant utilise une activité nouvelle et surprenante de ces dérivés dans le traitement de l'anoxie dans les cellules du cerveau.

  
Contrairement à d'autres organes du corps, le cerveau

  
se trouve dans un environnement spécifique dans un corps rigide,

  
tel que le crâne ou la dure-mère cérébrale, immergé dans le-liquide cérébrospinal, ayant parmi les différents organes du corps vivant celui qui a le taux maximum de consommation d'oxygène- La plus grande partie de l'énergie exigée par les cellules nerveuses

  
du cerveau provient de l'oxygène et du glucose mais les sources de ceux-ci sont difficilement stockées dans le cerveau et sont toujours délivrée par le flux sanguin. Par conséquent, un mécanisme de contrôle du flux sanguin cérébral est bien développé pour délivrer

  
de façon stable les sources d'énergie du tissu cérébral et maintenir constant un environnement externe des cellules du cerveau.

  
Lorsque le mécanisme homéostatique du cerveau défaille en raison d'une compression physique venant par exemple d'un hématome, d'une tumeur ou d'un traumatisme, les cellules du cerveau

  
sont exposées à un état dans lequel l'oxygène fait défaut et

  
le cerveau ne peut pas fonctionner normalement. 

  
L'état dans lequel l'oxygène fait défaut (ci-après désigné sous le nom d'anoxie) provoque un changement de la perméabilité membranaire des cellules du cerveau de sorte qu'il

  
s'ensuit un oedème provoqué par endosmose des liquides extracellulaires. Comme l'oedème cérébral grossit jusqu'à atteindre une certaine extension, la pression dans le cerveau augmente et provoque des troubles de la circulation dans le cerveau. L'accentuation

  
de l'anoxie cérébrale et de la déficience en glucose aussi bien que l'acummulation des métabolites . dues au trouble circulatoire favorisent l'oedème cérébral de sorte que l'oedème et la pression du cerveau s'accroissent encore et qu'il se produit un refoulement du cerveau, un trouble dans le passage du liquide cérébrospinal : anoxie cérébrale accrue, accélération de l'oedème cérébral et accentuation de

  
la pression du cerveau sont le résultat de ce cercle vicieux. La focalisation du trouble est ainsi étendue de sorte que le tissu cérébral initialement normal souffre de l'anoxie cérébrale dans laquelle le cerveau souffre d'insuffisance circulatoire et les troubles deviennent sérieux. C'est la raison pour laquelle l'insuffisance d'oxygène dans les tissus est considérée comme un dénominateur commun de la plupart des maladies cérébrales.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
Pour le moment, on emploie des agents hypnonarcotiques comme le phénobarbital et le thiobarbital pour traiter les maladies dues à une anoxie des cellules du cerveau. Les agents hypnonarcotiques inhibent l'action nerveuse du cerveau de sorte que les besoins énergétiques des cellules du cerveau diminuent et il s'ensuit une action protectrice de la fonction de la cellule nerveuse. En d'autres termes, les agents hypnonarcotiques exercent leur action

  
en contraignant la cellule nerveuse à fonctionner à un niveau plus bas que la normale. La dose de ces agents qu'il faut utiliser pour produire l'effet désiré affecte le système nerveux central tout entier. 

  
En conséquence, ils exercent une influence adverse sur les organes respiratoires et les organes circulatoires, en empêchant la respiration ou par leurs effets sur les centres régulateurs de

  
la pression sanguine.

  
En conséquence, il était fortement souhaité de développer des médicaments dépourvus des effets secondaires provoqués par les agents hypnonarcotiques mais qui présentent d'excellents effets thérapeutiques à dose faible.pour la prévention et le traitement de l'anoxie des cellules du cerveau.

  
A la suite de recherches intensives, il a maintenant

  
 <EMI ID=4.1> 

  
présentent une excellente action protectrice contre l'anoxie cérébrale à faible dose et que leur action n'est pas basée sur la réduction de la fonction de la cellule du cerveau.

  
En conséquence, la présente invention fournit une méthode de traitement (qui peut être un traitement préventif) de l'anoxie ces cellules du cerveau chez les mammifères, qui

  
comprend l'administration à un hôte souffrant d'anoxie ou qui y est Sujet; d'au moins

  
 <EMI ID=5.1> 

  

 <EMI ID=6.1> 


  
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R2 représente un radical méthyl-2 hexyle, un

  
 <EMI ID=7.1> 

  
propyl-4 cyclohexyle,

  
un dérivé de la PGI2 de formule générale : 

  

 <EMI ID=8.1> 


  
dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur et R4 représente un radical méthyl-2 hexyle, un radical cyclopentyle, un radical propyl-3 cyclopentyle ou un radical cyclohexyle,

  
un dérivé de la PGI2 de formule générale :

  

 <EMI ID=9.1> 


  
 <EMI ID=10.1> 

  
représente un radical pentyle, un radical méthyl-&#65533; pentyle, un
-radical méthyl-1 chloro-5 pentyle, un radical méthyl-2 chloro-5 pentyle, un radical éthyl-3 cyclopentyle, un radical propyl-3 cyclopentyle, un radical butyl-3 cyclopentyle, un radical (chloro-2 éthyl)-3 cyclopentyle, un radical cyclohexyle, un radical éthyl-4 cyclohexyle ou un radical cyclohexylméthyle, ou un dérivé de la PGE1 de formule générale :
 <EMI ID=11.1> 
 dans laquelle X représente un radical méthylène ou un radical carbonyle et

  
i) lorsque X représente un radical méthylène, Y représente un radical

  
 <EMI ID=12.1> 

  
hexyle ou cyclohexyléthyle, et

  
ii) lorsque X représente un radical carbonyle, Y représente un radical éthylène. R_ représente un radical carboxy, un radical alcoyl-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
un radical méthyl-2 hexyle. cyclopentyle, propyl-3 cyclopentyle ou butyl-3 cyclopentyle,

  
 <EMI ID=14.1> 

  
générales (I), (II). (III) et (IV) étant en position trans, la con- <EMI ID=15.1>  étant E ou Z ou un mélange de ces formes, les radicaux hydroxy attachés au carbone en C dans les formules générales (I). (II),
(III) et (IV) étant en configuration 0( , et les radicaux hydroxy attachés

  
 <EMI ID=16.1> 

  
étant en configuration*^ ou ^3 ou un mélange de ces deux formes, de préférence en configuration^ , ou un clathrate de cyclodextrine d'un dérivé de formule générale (I), (II). (III) ou (IV) ci-dessus, ou,

  
 <EMI ID=17.1> 

  
 <EMI ID=18.1> 

  
(IV) représente un radical carboxy, un sel non toxique de ces produits.

  
Dans la présente description et les revendications qui l'accompagnent les radicaux alcoyle inférieurs sont en chaîne droite ou ramifiée et contiennent 1 à 4 atomes de carbone (de préférence méthyle) et les radicaux alcoyloxy inférieurs sont en chaîne droite

  
ou ramifiée et contiennent 1 à 4 atomes de carbone (de préférence méthoxy).

  
Les dérivés de la PGI de formule (I), les dérivés de

  
la PGI2 de formules générales (II) et (III) et le dérivé de la

  
PGE de formule générale (IV) ainsi que leurs clathrates de cyclodextrine et leurs sels peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes utilisées antérieurement ou décrites dans

  
 <EMI ID=19.1>  

  
Les procédés qui conviennent sont décrits dans les descriptions des brevets américains ? 3 931 296, 3 966 792,

  
4 178 367, 4 205 178, 4 215 142, 4 232 009, 4 234 597, 4 294 849 et 4 313 954, dans la description des demandes de brevets allemands publiées sous les ? 2 365 035, 2 409 460, 2 525 897, 2 753 986,

  
 <EMI ID=20.1> 

  
et 3 006 032,

  
dans la description des brevets belges ? 782 822, 809 169, 811 665,
862 547, 870 531 et 881 799.

  
dans la description de la demande de brevet européen publiée sous le N[deg.] 0068871 et dans

  
J. Am. Chem. Soc. 99 (12), 4182 (1977).

  
Les dérivés de prostaglandine préférés pour utilisation dans la méthode selon l'invention sont l'ester méthylique de l'étha-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
PGE et leurs, clathrates de cyclodextrine.

  
Les dérivés spécialement préférés sont l'ester méthy-

  
 <EMI ID=22.1> 

  
La méthode de traitement selon la présente invention peut être employée dans le traitement de l'anoxie cérébrale provoquée, par exemple, par une maladie intracrânienne puisque ces . agents possèdent une action protectrice contre l'anoxie du cerveau. 

  
De plus, les dérivés utilisés dans la méthode selon la présente invention ne montrent pas d'effets secondaires comme la suppression de la respiration ou l'insuffisance circulatoire venant de l'inhibition du système central tout entier puisque l'action protectrice sur la fonction de la cellule du cerveau n'est pas

  
due à une inhibition de l'action nerveuse comme c'est le cas avec les agents hypnonarcotiques habituellement employés pour le traitement de l'anoxie des cellules du cerveau.

  
En outre, les agents hypnonarcotiques ne pouvaient être administrés qu'à un stade aigu, alors qu'il est possible de mettre en oeuvre la méthode de traitement selon l'invention à un stade chronique et dans le but d'empêcher une rechute de l'attaque puisque les dérivés de prostaglandines utilisés n'exercent aucune action hypnonarcotique.

  
Les dérivés de prostaglandines utilisés en accord avec la présente invention montrent une action protectrice contre l'anoxie du cerveau à des doses faibles et o,nt une action puissante. De plus, leur toxicité est faible et en conséquence la sécurité d'emploi est

  
 <EMI ID=23.1> 

  
administré par voie sous-cutanée à des souris à la dose de 30 mg/kg, dose qui représente plus de 300 fois la dose minimum curative.

  
Dans la méthode selon la présente invention, les dérivés de la PGI représentés par la formule générale (I) ou les dérivés

  
de la PGI représentés par la formule générale (II) sont caractérisés par une durée d'action prolongée ou une puissance d'activité renforcée par administration orale, et les composés plus particulièrement préférés parmi euxcomprennent l'ester méthylique de

  
 <EMI ID=24.1> 

  
rale (III) sont caractérisés par une activité qui apparaît rapidement ou une puissance d'activité spécialement renforcée en administration parentérale, :et les composés plus particulièrement préférés  <EMI ID=25.1> 

  
rale (IV) sont caractérisés par une durée d'action prolongée ou une puissance d'activité renforcée à la fois en administration orale et parentérale, et le composé plus particulièrement préféré

  
 <EMI ID=26.1> 

  
Les dérivés de la PGI représentés par la formule

  
 <EMI ID=27.1> 

  
générales (II) et (III) et les dérivés de la PGE représentés par

  
la formule générale (IV) peuvent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques qui comprennent un dérivé représenté par les formules (I), (II). (III) ou (IV), un clathrate de cyclodextrine ou

  
un sel de celui-ci avec un adjuvant ou un enrobage pharmaceutiquement acceptable.

  
Dans la pratique clinique, pour la prévention ou le traitement de l'anoxie ,des cellules du cerveau, les composés représentés par les formules générales (I), (II), (III) ou (IV),

  
ou leurs clathrates de cyclodextrine ou leurs sels non toxiques seront normalement administrés par voie systémique ou locale, généralement par voie orale ou parentérale (telle que par voie intraveineuse, sous-cutanée, ou intramusculaire).

  
Les compositions solides pour administration orale comprennent les comprimés, pilules, poudres dispersibles et granulés. Dans ces compositions solides, on mélange un ou plusieurs composés actifs avec au moins un diluant inerte tel que le lactose, le mannitol, le glucose, l'hydroxypropylcellulose, la cellulose microcristalline, l'amidon, la polyvinylpyrrolidone, ou le métasilicate ou aluminate de magnésium. Les compositions peuvent également comprendre, comme c'est la pratique courante, des substances additionnelles autres que les diluants inertes tels que des agents lubrifiants

  
comme le stérarate de magnésium, des agents dispersants comme le gluconate de calcium cellulose. 

  
Les comprimés ou pilules peuvent être, si on le désire, enrobés d'un film entérique ou gastrique , tel est le cas des comprimés ou pilules enrobées de sucre, de gélatine, d'hydroxypropylcellulose ou de phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose ; on utilise deux ou plusieurs couches.

  
Les compositions pour administration orale comprennent aussi les capsules en matériaux absorbable tel que les capsules en gélatine contenant une ou plusieurs substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients.

  
Les compositions liquides pour administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes communément utilisés dans le métier tel que l'eau distillée ou l'éthanol. A côté de ces diluants inertes, ces compositions peuvent également comprendre des adjuvants tels que des agents mouillants, des agents de mise en suspension, des agents édulcorants, aromatisants, parfumant et conservateurs.

  
D'autres compositions pour administration orale comprennent les compositions en atomiseur qui peuvent être préparées par les méthodes connues et qui comprennent au moins un composé selon la présente invention.

  
Les préparations pour administration parentérale comprennent les solutions, les suspensions et les émulsions stériles, aqueuses ou non aqueuses.

  
Comme exemple de solvants aqueux ou de milieu de mise

  
en suspension, on peut citer l'eau distillée pour injection et le soluté physiologique. Comme exemples de solvants non aqueux ou milieux de mise en suspension, on peut citer le propylèneglycol,

  
un polyéthylèneglycol; les huiles végétales telles que l'huile d'olive, les alcools tels que l'éthanol et, le polysorbate 80
(Marque déposée).

  
 <EMI ID=28.1> 

  
adjuvants tels que les agents de conservation, des mouillants, émulsifiants et agents dispersants. 

  
Elles peuvent être stérilisées, par exemple par filtration à travers un filtre bactériologique, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions ou par irradiation. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

  
D'autres compositions comprennent, pour l'administration parentérale, des liquides à usage externe et des liniments intradermiques tels que les pommades , des suppositoires pour administration rectale, des ovules pour administration vaginale. Ces compositions peuvent être préparées selon les méthodes connues.

  
Le pourcentage d'ingrédient actif dans les compositions selon l'invention peut varier, étant entendu qu'il est nécessaire

  
que ce pourcentage doit constituer une proportion telle que l'on

  
ait une dose convenable pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Bien entendu, on peut administrer plusieurs formes à des doses unitaires en même temps. En général, les préparations doivent normalement contenir au moins 0,025 % en poids de substance active lorsqu'il s'agit d'une administration par injection , Pour administration orale, les préparations contiennent au moins 0,1 % en poids de substance active.

  
La dose à administrer dépend par exemple de l'âge, des symptômes, des effets souhaités, de la voie d'administration et de

  
la durée du traitement.

  
La dose quotidienne chez les mammifères (par exemples les mammifères domestiques tels que vaches, juments, truies, brebis et chiennes ou de préférence l'homme adulte) est généralement comprise

  
 <EMI ID=29.1> 

  
et 10 mg/kg de poids corporel en administration intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée et de préférence entre 0,0003 et 30 mg/kg

  
de poids corporel en administration orale pour le traitement de l'anoxie des cellules du cerveau. Les composés actifs peuvent être administrés jusqu'à plusieurs fois par jour, par exemple 3 ou 4 fois par jour. 

  
Comme indiqué ci-dessus, les doses à utiliser dépendent de différents facteurs. Ainsi il peut y avoir des cas où l'on puisse utiliser des doses plus élevées ou plus faibles que celles indiquées ci-dessus.

  
La présente invention est illustrée avec plus de détails dans les exemples expérimentaux et dans les exemples de préparation suivants : Les références aux brevets où à la littérature données entre parenthèses décrivent un procédé de préparation adhéquat. Dans

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
16. 19, 22, 24, 25 et 27.

  
Composé ?

  
1 Ester méthylique de l'éthano-16,19 dihomo-Wnitrilo-6,

  
 <EMI ID=32.1> 

  
 <EMI ID=33.1> 

  
(12), 4182 (1977)7  <EMI ID=34.1> 

  
céto-6 PGE

  
 <EMI ID=35.1>   <EMI ID=36.1> 

  
Dans ce qui suit, les rapports sont exprimés en volumes.

  
1) Chromatographie sur couche mince (abrégé ci-après CCM)

  
/solvant : acétate d'éthyle - cyclohexane 3/1 contenant 2 % d'acide

  
 <EMI ID=37.1> 

  
3) CCM /solvant : éther diéthylique/acétone : 3/1 contenant 0,1 

  
de triéthylamine (sur plaque de gel de silice traitée avec une solution d'éther éthylique et de triéthylamine (95/5)J:Rf = 0,42

  
4) CCM /solvant : chloroforme/tétrahydrofuranne/acide acétique :

  
 <EMI ID=38.1> 

  
5) CCM /solvant : acétate d'éthyle/acide acétique : 20/1 (sur gel

  
de silice/; Rf = 0,3

  
 <EMI ID=39.1> 

  
7) P.F. = 92-95[deg.]C

  
8) P.F. = 63-65[deg.]C

  
EXEMPLE EXPERIMENTAL 1

  
Effet protecteur sur l'anoxie du cerveau par administration sous-cutanée.

  
i) Prolongation de la durée de vie : Mort induite par hypoxie à

  
pression normale chez la souris

  
On dissout une quantité d'un composé (composé N[deg.] 1, 3

  
 <EMI ID=40.1> 

  
tion avec une solution tampon 0,1 M de soude et de glycine (pH = 10,0) (pour les composés 1. 3 à 13, 15) ou avec de l'eau distillée
(pour les composés N[deg.] 17, 20 à 27). Pour le composé N[deg.] 19, on dissout une quantité du composé dans de l'eau distillée. On administre chaque solution par voie sous-cutanée à un groupe comprenant cinq souris mâles STD-ddY pesant entre 20 et 24 g, dans la proportion de 0,1 cm3 par 10 g de poids corporel de souris. A l'acmé

  
de l'effet (2 heures avec les composés N[deg.] 1, 3 à 6 ; 15 minutes

  
 <EMI ID=41.1> 

  
19 à 27) respectivement, les souris sont mises dans un récipient

  
en plastique de 2,5 litres de volume qui est alimenté à la vitesse de 4 litres à la minute par un mélange gazeux à basse teneur en oxygène composé de 4 % d'oxygène et 96 % d' azote . On. mesure le temps au bout duquel survient la mort en utilisant comme indice l'arrêt respiratoire. Pour comparaison, une solution tampon 0,1 M de soude et de glycine contenant la même concentration d'éthanol (comme pour les composés N[deg.] 1, 3 à 13, 15) ou de l'eau distillée contenant la même concentration d'éthanol (comme pour les composés N[deg.] 17, 20 à

  
27) ou de l'eau distillée (comme pour le composé N[deg.] 19) était administrée de la même manière au groupe témoin.

  
Les résultats sont montrés dans le tableau 1. 

-, TABLEAU 1 : PROLONGATION DE LA DUREE DE VIE : MORT INDUITE PARHYPOXIE A PRESSION NORMALE CHEZ LA SOURIS (SC)

  

 <EMI ID=42.1> 
 

  
TABLEAU 1 (Suite)
 <EMI ID=43.1> 
 TABLEAU 1 (Suite)
 <EMI ID=44.1> 
 TABLEAU 1 (Suite)

  

 <EMI ID=45.1> 


  
Le tableau 2 suivant montre une relation dose-effet calculée en utilisant les résultats du tableau 1. 

  
TABLEAU 2

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
ii) Prolongation du temps de halètement induit par ischemie

  
complète chez la souris

  
On dissout une quantité d'un composé (composés N[deg.] 1 à 11,
14 à 18, 20 à 22. 24 à 27) dans 0,1 cm3 d'éthanol et on dilue ensuite la solution avec une solution tampon 0,1 M de soude et de glycine

  
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
composé 19, on dissout une quantité du composé dans l'eau distillée. On administre chaque solution par voie sous-cutanée à un groupe comprenant 5 souris mâles STD-ddY pesant 20 à 24 g, dans la proportion de 0,1 cm3 par 10 g de poids corporel de souris. A l'acmé de l'effet (2 heures avec les composés ? 1 à 6 ; 15 minutes avec

  
 <EMI ID=50.1> 

  
22, 24 à 27) respectivement, le cou de la souris est coupé avec

  
des ciseaux pour la décapiter et on mesure le temps pendant lequel subsistent des mouvements de halètement à partir du moment où la tête est séparée. Par comparaison, une solution tampon 0,1 M de soude et de glycine contenant la même concentration d'éthanol (comme pour les composés ? à 11, 14 à 16) ou de l'eau distillée contenant la même concentration d'éthanol (comme pour les composés N[deg.] 17,

  
18. 20 à 22 et 24 à 27) ou de l'eau distillée (comn.e pour le composé

  
 <EMI ID=51.1>  

  
Les résultats sont indiqués dans le tableau 3.

TABLEAU 3 - PROLONGATION DU TEMPS DE HALETEMENT INDUIT

PAR ISCHEMIE COMPLETE CHEZ LA SOURIS (S.C.)

  

 <EMI ID=52.1> 
 

  
TABLEAU 3 (Suite)
 <EMI ID=53.1> 
 TABLEAU 3 (Suite)
 <EMI ID=54.1> 
 TABLEAU 3 (Suite)
 <EMI ID=55.1> 
 TABLEAU 3 (suite)

  

 <EMI ID=56.1> 


  
Le tableau 4 ci-dessous montre la relation dose-effet calculée en utilisant les résultats du tableau 3 :

TABLEAU 4

  

 <EMI ID=57.1> 


  
 <EMI ID=58.1> 

  
mouvements de halètement de 15 % EXEMPLE EXPERIMENTAL 2

  
Effet protecteur sur l'anoxie cérébrale par administration orale

  
i) Augmentation de la durée de vie : Mort induite par hypoxie à

  
pression normale chez la souris

  
On dissout une quantité d'un composé (composé N[deg.] 1,4) dans 0,1 cm3 d'éthanol et on dilue la solution avec une solution

  
 <EMI ID=59.1> 

  
N[deg.] 19, on dissout une quantité du composé dans de l'eau distillée. On administre chaque solution par voie orale à un groupe comprenant 5 à 10 souris mâles STD-ddY et pesant entre 20 et 24 g, dans la

  
 <EMI ID=60.1> 

  
(composé N[deg.] 1,4) ou 2 heures (composé N[deg.] 19) après l'administration, on place les souris dans un récipient en plastique de 2,5 litres de volume que l'on alimente à la vitesse de 4 litres par minute avec un mélange gazeux pauvre en oxygène, composé de 4 % d'oxygène et

  
96 % d'azote. On mesure le temps au bout duquel les souris meurent en prenant comme indice l'arrêt respiratoire. Pour comparaison, une solution tampon à 0,1 M de soude et de glycine contenant la même concentration d'éthanol que la solution à essayer, ou contenant de l'eau distillée est administrée à un groupe-témoin. Les résultats sont donnés dans le tableau 5 , 

TABLEAU 5 - PROLONGATION DE DUREE DE VIE : MORT INDUITE

PAR HYPOXIE A PRESSION NORMALE CHEZ LA SOURIS (P.O.)

  

 <EMI ID=61.1> 
 

  
ii) Prolongation de la durée des mouvements de halètement

  
induits par ischémie complète chez la souris

  
 <EMI ID=62.1> 

  
N[deg.] 19, a dissout une quantité du produit dans de l'eau distillée. On administre chaque solution par voie orale à un groupe comprenant 5 à 10 souris mâles STD-ddY pesant entre 20 et 24 g, dans une proportion de 0,1 cm3 par 10 g de poids corporel de souris. 30 minutes
(composé N[deg.] 1,4) ou 2 heures (composé N[deg.] 19) après l'administration, on décapite les souris en leur coupant le cou avec des ciseaux et l'on mesure le temps, pendant lequel des mouvements de halètement subsistent après séparation de la tête. Pour comparaison, une solution tampon 0,1 M de soude et de glycine contenant la même concentration d'éthanol, ou d'eau distillée, est administrée de la même manière au groupe témoin. Les résultats sont indiqués au tableau 6 : 

TABLEAU 6 - PROLONGATION DE LA DUREE DES MOUVEMENTS DE HALETE-MENT INDUITS PAR ISCHEMIE TOTALE CHEZ LA SOURIS (P.O.)

  

 <EMI ID=63.1> 
 

  
iii) Autre exemple expérimental a) Les composés 1,4 et 19 se montrent actifs chez la souris dans l'augmentation de durée de vie lorsqu'on induit la mort <EMI ID=64.1> 

  
orale aux doses respectives de 3,0 : 1,0 et 0,3 mg/kg de poids corporel.

  
b) Les composés 1, 4 et 19 se montrent actifs chez la souris sur l'augmentation de durée de vie lorsque la mort est induite <EMI ID=65.1> 

  
mg/kg de poids corporel), en administration orale aux doses respectives de 1,0 ; 1,0 et 0,3 mg/kg de poids corporel.

  
c) Les composés 1,4 et 19 se montrent actifs chez la souris sur l'inhibition de la décroissance du phosphate de créatinine, du triphosphate d'adénosine et du glucose dans le cerveau, induite par hypoxie par mélange gazeux appauvri en oxygène composé de 4 % d'oxygène et 96 % d'azote par administration orale aux doses de 3,0 ; 0,3 et 1,0 mg/kg de poids corporel.

  
EXEMPLE EXPERIMENTAL 3

  
Persistance de l'effet protecteur sur l'anoxie cérébrale. Prolongation du temps de mouvements de halètement induits par ischémie complète chez la souris

  
Un groupe comprend cinq souris mâles STD-ddY pesant

  
20 à 24 g. On administre une solution obtenue par dissolution d'une quantité de produit (composé N[deg.] 1,4) dans 0,1 cm3 d'éthanol et dilution avec une solution tampon 0,1 M de soude et de

  
glycine (pH 10,0), par voie sous-cutanée dans la proportion de 0,1 cm3 par 10 g de poids corporel de souris. On administre par voie orale une solution obtenue en dissolvant une quantité d'un composé
(composé N[deg.] 19) dans de l'eau distillée dans la même proportion

  
que ci-dessus. Après respectivement 15 minutes, 30 minutes, 1, 2,

  
 <EMI ID=66.1> 

  
30 minutes, 1, 2, 4 et 6 heures pour le composé N[deg.] 19 à partir de l'administration, on décapite les souris en leur coupant le cou avec des ciseaux et on mesure le temps pendant lequel subsistent des mouvements de halètement après séparation de la tête. Par comparaison, une solution à 0,1 M de soude et de glycine contenant la même concentration d'éthanol que la solution à étudier, ou de l'eau distillée, est administrée de la même manière au groupe témoin. Les résultats sont indiqués au tableau 7.

TABLEAU 7 - PROLONGATION DE LA DUREE DES MOUVEMENTS DE HALETEMENT

INDUITS PAR ISCHEMIE COMPLETE CHEZ LA SOURIS

  

 <EMI ID=67.1> 
 

  
TABLEAU 7 (Suite)

  

 <EMI ID=68.1> 

EXEMPLE DE PREPARATION 1

  
On dissout 50 mg d'ester méthylique de l'éthano-16,19

  
 <EMI ID=69.1> 

  
mélange à travers un tamis de 30 mesh et séchage à 30[deg.]C pendant

  
90 minutes, on passe à nouveau le mélange à travers un tamis de

  
30 mesh.

  
A la poudre obtenue, on ajoute 200 mg d'Aérosil (silice

  
dures ultra fine) et l'on remplit avec le mélange 100 capsules de gélatine\

  
 <EMI ID=70.1> 

  
 <EMI ID=71.1> 

  
N[deg.] 1) par capsule.

EXEMPLE DE PREPARATION 2

  
 <EMI ID=72.1> 

  
et l'on stérilise la solution par filtration à travers un filtre bactériologique. On remplit par portions de 0,1 cm3 des ampoules

  
 <EMI ID=73.1> 

  
ampoules sont ensuite scellées.. 

  
Le contenu de chaque ampoule, après dilution à un volume convenable, par exemple dilution à 1 cm3 par une solution tampon de pH 8.6 formé de chlorhydrate de tris-hydroxyméthyl aminométhane (tampon TRIS) est prêt à l'emploi sous forme de solution injectable.

EXEMPLE DE PREPARATION 3

  
 <EMI ID=74.1> 

  
cyclodextrine dans 10 cm3 d'eau distillée, on ajoute 10 mg d'acide citrique , 50 g de lactose et 800 cm3 d'eau distillée : On obtient ainsi une solution que l'on complète à 1 litre par addition d'eau distillée. Après cela, on stérilise la solution par filtration de manière conventionnelle et remplit des ampoules par portions de

  
1 cm3. Après lyophilisation, les ampoules sont scellées pour obtenir un lyophilisat prêt à l'emploi après dissolution, sous forme de solution injectable.

EXEMPLE DE PREPARATION 4

  
En opérant de manière analogue à celle décrite aux exemples de préparation 1, 2 et 3, mais à partir des composés N[deg.] 2 à 6, on prépare des capsules gastriques, solutions injectables et préparations lyophilisées contenant ces principes actifs.

EXEMPLE DE PREPARATION 5

  
On dissout 0,5 mg d'ester méthylique de la cyclohexyl-

  
 <EMI ID=75.1> 

  
stérilise la solution par passage à travers un filtre bactériologique. La solution est répartie à raison de 0,1 cm3 par ampoules dans des ampoules de 1 cm3 pour obtenir des ampoules contenant cha-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
(composé N[deg.] 7). 

  
Les ampoules sont ensuite scellées. Le contenu de chaque ampoule, après dilution à un volume convenable, par exemple dilution à 1 cm3 avec une solution de tampon TRIS (pH 8,6), est prêt à l'emploi sous forme de solution injectable.

EXEMPLE DE PREPARATION 6

  
A une solution de 50 mg d'ester méthylique de la cyclo-

  
 <EMI ID=77.1> 

  
dans 10 cm3 d'une solution à 1 % (en volumes) de triéthylamine dans l'eau, on ajoute 50 g de lactose et 800 cm3 d'une solution à 1 %

  
(en volumes) de triéthylamine dans l'eau , la solution obtenue est ajustée à un volume de 1 litre au moyen d'une solution à 1 % (en volumes) de triéthylamine dans l'eau. Après cela, on procède à une filtration stérile de la manière habituelle et on répartit la solution dans des ampoules, à raison de 1 cm3 par ampoule. Après lyophilisation,les ampoules sont scellées pour obtenir un lyophilisat prêt à l'emploi, après dissolution, sous forme de solution injectable.

EXEMPLE DE PREPARATION 7

  
En opérant de manière analogue à celle décrite aux exemples 5 et 6, mais en utilisant les composés N[deg.] 8 à 16, on

  
prépare des solutions injectables et des lyophilisats contenant ces principes actifs.

EXEMPLE DE PREPARATION 8

  
 <EMI ID=78.1> 

  
(composé N[deg.] 18) dans 10 cm3 d'éthanol. On mélange à la solution
18,5 g de mannitol. Après passage du mélange à travers un tamis

  
30 mesh et séchage à 30[deg.]C pendant 90 minutes, on passe à nouveau le mélange à travers un tamis 30 mesh.

  
A la poudre obtenue, on ajoute 200 mg d'Aérosil (silice ultra fine) et le mélange est réparti dans 100 capsules en gélatine dures ? 3 pour obtenir des capsules gastriques contenant chacune

  
 <EMI ID=79.1>  

EXEMPLE DE PREPARATION 9

  
 <EMI ID=80.1> 

  
par filtration à travers un filtre bactériologique. La solution est répartie dans des ampoules à raison de 0,1 cm3 par ampoule pour

  
 <EMI ID=81.1> 

  
scellées. Le contenu de chaque ampoule, après dilution à un volume convenable, par exemple par dilution à 1 cm3 avec du tampon TRIS
(pH 8,6) est prêt pour un emploi sous forme de solution injectable.

  
EXEMPLE DE PREPARATION 10

  
 <EMI ID=82.1> 

  
distillée, on ajoute 10 g d'acide citrique, 50 g de lactose et

  
800 cm3 d'eau distillée , La solution obtenue est ajustée à un volume de 1 litre par addition d'eau distillée. Après cela, on procède à une filtration stérile de la manière habituelle et on répartit la solution en ampoules à raison de 1 cm3 par ampoule. Après lyophilisation, les ampoules sont scellées ; On obtient ainsi un lyophilisat qui, après dissolution, est prêt à l'emploi pour une solution injectable.

  
EXEMPLE DE PREPARATION 11

  
En opérant de manière analogue à celle décrite aux exemples 8, 9 et 10, mais à partir des composés N[deg.] 17 et 19 à 27,

  
on prépare des capsules gastriques, des solutions injectables et des lyophilisats contenant le principe actif.

  
Il est entendu que l'expression "cellules du cerveau" telle qu'utilisée dans la présente description et les revendications y attenantes inclue les cellules nerveuses du cerveau les autres cellules du cerveau.

Claims (1)

  1. REVENDICATIONS
    1 - Méthode de prévention ou de traitement de l'anoxie des cellules du cerveau chez un hôte mammifère, caractérisée en ce que
    l'on administre à un hôte sujet à l'anoxie ou qui en souffre, une quantité efficace d'un dérivé de prostaglandine choisi parmi
    - un dérivé de PGI de formule générale : <EMI ID=83.1>
    dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical <EMI ID=84.1>
    radical propyl-3 cyclopentyle, un radical butyl-3 cyclopentyle ou un radical propyl-4 cyclohexyle, <EMI ID=85.1>
    <EMI ID=86.1>
    <EMI ID=87.1>
    alcoyle inférieur et R4 représente un radical méthyl-2 hexyle, un radical cyclopentyle, un radical propyl-3 cyclopentyle ou un radical cyclohexyle,
    - un dérivé de PGI2 de formule générale : <EMI ID=88.1>
    <EMI ID=89.1>
    représente un radical pentyle, un radical méthyl-1 pentyle, un radical méthyl-1 chloro-5 pentyle, un radical méthyl-2 chloro-5 pentyle, un radical éthyl-3 cyclopentyle, un radical propyl-3 cyclopentyle, un radical butyl-3 cyclopentyle, un radical (chloro-2 éthyle)-3 cyclopentyle, un radical cyclohexyle, un radical éthyl-4 cyclohexyle ou un radical cyclohexylméthyle, ou
    - un dérivé de la PGE de formule générale :
    <EMI ID=90.1>
    dans laquelle X représente un radical méthylène ou un radical carbonyle et i) lorsque X représente un radical méthylène, Y représente un radical éthylène ou un radical vinylène-trans, R représente un
    <EMI ID=91.1>
    représente un radical méthyl-2 hexyle ou un radical cyclohexyl-1 éthyle, et ii) lorsque X représente un radical carbonyle, Y représente un radical éthylène, R7 représente un radical carboxy, un radical alcoyloxycarbonyle inférieur, un radical glycoloyle, ou
    <EMI ID=92.1>
    hexyle, un radical cyclopentyle, un radical propyl-3 cyclopentyle ou butyl-3 cyclopentyle,
    <EMI ID=93.1>
    (I), (II), (III) et (IV) étant en trans, la configuration du carbone
    <EMI ID=94.1>
    <EMI ID=95.1>
    dans les formules (I), (II), (III) et (IV) étant en configuration
    <EMI ID=96.1>
    <EMI ID=97.1>
    un mélange de ces deux formes, ou un clathrate de cyclodextrine d'un dérivé des formules (I), (II), (III) et (IV) ou, lorsque R dans la formule (I) ou R3 dans la formule (II) représente un atome d'hydrogène, ou lorsque R7 dans la formule (IV) représente un radical carboxy, un sel non toxique de ces produits.
    2 - Méthode selon la revendication &#65533;, caractérisée en ce que les dérivés de prostaglandine ou leurs clathrates de cyclodextrine ou leurs sels non-toxiques sont administrés par voie orale ou parentérale.
    3 - Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité de dérivé de prostaglandine administrée quotidiennement
    est comprise entre 0,0003 et 100 mg/kg de poids corporel.
    4 - Méthode selon la revendication 3, caractérisée en ce que le
    dérivé de prostaglandine est administré par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée à dose journalière comprise entre 0,0003 et 10 mg/kg de poids corporel.
    5 - Méthode selon la revendication 3, caractérisée en ce que le
    dérivé de prostaglandine est administré par voie orale à la dose journalière de 0,0003 et 30 mg/kg de poids corporel.
    6 - Méthode selon la revendication 1, caractérisée en ce que les radicaux hydroxy attachés au carbone en position 15 dans les dérivés
    de prostaglandines de formules (I), (II), (III) et (IV) sont en
    <EMI ID=98.1> <EMI ID=99.1>
    <EMI ID=100.1>
    <EMI ID=101.1>
    carboxy ou méthoxycarbonyle.
    <EMI ID=102.1>
    <EMI ID=103.1>
    décrite dans la revendication 1, ou leurs clathrates de cyclodextrine ou, lorsque R dans la formule (I) ou R3 dans la formule (II) représente un atome d'hydrogène, leurs sels non-toxiques.
    9 - Méthode selon la revendication 8, caractérisée en ce que le dérivé de prostaglandine ou ses clathrates de cyclodextrine, est administré par voie orale.
    10 - Méthode selon la revendication 8 , caractérisée en ce que le dérivé de la prostaglandine est l'ester méthylique de l'éthano-16,
    <EMI ID=104.1>
    décrite à la revendication 1 ou ses clathrates de cyclodextrine.
    <EMI ID=105.1>
    dérivé de prostaglandine est administré par voie parentérale.
    <EMI ID=106.1>
    PGI ou leurs clathrates de cyclodextrine.
    <EMI ID=107.1>
    dérivé de prostaglandine est une PGE de formule générale (IV) décrite à la revendication 1 ou un clathrate de cyclodextrine ou,
    <EMI ID=108.1>
    dérivé de prostaglandine est administré par voie orale ou parenté-
    rale. 16 --Méthode selon la revendication 14, caractérisée en ce que le
    <EMI ID=109.1>
    de cyclodextrine,
    <EMI ID=110.1>
    dérivé de la prostaglandine est : <EMI ID=111.1>
    PGI2,
    - l'ester méthylique de la PGI 2 <EMI ID=112.1> - l'ester méthylique de l'éthano-16,18 PGI . <EMI ID=113.1> - la décarboxy-2 glycoloyl-2 méthyl-17(S) homo-W céto-6 PGE1, - la décarboxy-2 glycoloyl-2 éthano-16,18 homo-W céto-6 PGE 1 ' <EMI ID=114.1> thrates de cyclodextrine ou, lorsqu'ils existent, leurs sels nontoxiques.
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