FR3107897A1 - Dérivés de nicotinamide mononucléotides - Google Patents

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Abstract

DÉRIVÉS DE NICOTINAMIDE MONONUCLÉOTIDES La présente invention concerne un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ; (I) dans lequel X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, Y, et sont tels que décrits dans les revendications, pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.

Description

DÉRIVÉS DE NICOTINAMIDE MONONUCLÉOTIDES
DOMAINE DE L’INVENTION
La présente invention concerne un composé de formule (I) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE
L’arrêt cardiaque soudain se caractérise par une perte subite des fonctions cardiaques, de la respiration et de l’état de conscience, habituellement causée par une interruption de l’activité électrique normale du cœur.
La majorité des morts par arrêt cardiaques soudain (MCS) sont causées par une arythmie cardiaque fatale et une perte de la capacité de pompage du cœur, les plus fréquentes étant la tachycardie ventriculaire (TV) et la fibrillation ventriculaire (FV). En conséquence, le cœur peut s’arrêter soudainement (mort subite d’origine cardiaque) et nécessiter une réanimation d’urgence immédiate.
La tachycardie ventriculaire et la fibrillation ventriculaire se caractérisent par un rythme rapide et chaotique provenant des cavités inférieures du cœur, empêchant le cœur de pomper le sang vers le reste du corps.
Les conditions arythmiques sont généralement associées à un stress oxydatif systémique et cardiaque causé par des espèces réactives de l'oxygène (‘Radical Oxygen Species ’ou ‘ROS’), ce qui entraîne un déséquilibre entre les formes oxydées (NAD+) et réduites (NADH) du nicotinamide-adénine-dinucléotide NAD et un épuisement des principaux antioxydants intracellulaires.
Des niveaux cellulaires élevés en ROS peuvent provoquer des altérations du canal sodique cardiaque (Nav1.5). Il a été démontré qu'une élévation du niveau intracellulaire en NADH peut réduire le courant de Na+ (iNa) de manière aiguë et à un degré suffisamment important pour être cliniquement significatif. En effet, il semble que la forme oxydée du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) augmente le courant du canal sodique et le niveau du canal sodique tandis que le NADH, la forme réduite, diminue le courant du canal sodique et le niveau du canal sodique.
Actuellement, le traitement de l’arythmie réside essentiellement en une prise en charge médicamenteuse visant à ralentir une fréquence cardiaque trop rapide avec des bêtabloquants comme l’aténolol, le métoprolol ou encore des inhibiteurs calciques tels que le vérapamil. Les médicaments dérivés de la digitaline, comme par exemple la digoxine, sont également couramment utilisés pour le traitement de l’arythmie cardiaque. D’autre part, les anti-arythmiques peuvent être prescrits en vue de retrouver des battements cardiaques réguliers. Ce sont, par exemple, l’amiodarone, la propafénone ou le sotalol.
Dans certains cas, l’arythmie cardiaque sera traitée par l’ablation du tissu anormal par radiofréquences, ce procédé permettant de rétablir le rythme cardiaque.
Cependant, l’efficacité de ces médicaments varie selon les patients et les causes des troubles du rythme observés. Certains de ces médicaments sont également utilisés pour réduire une fibrillation auriculaire ou ventriculaire (« cardioversion médicamenteuse »).
Parce que leur usage est délicat, les médicaments des troubles du rythme du cœur ne sont prescrits que lorsque ces troubles provoquent une gêne notable au quotidien, ou s’ils exposent à de graves conséquences.
La prévention des troubles du rythme cardiaque repose sur des mesures d'hygiène générale recommandées pour la santé du cœur, telles qu’une alimentation équilibrée, l’arrêt de la consommation du tabac, une consommation modérée d'alcool et un exercice physique régulier.
Ainsi, il existe un besoin pour des traitements ou moyens de prévention efficaces et bien tolérés sur un grand nombre de patients quel que soit le type d’arythmie cardiaque.
Le but de cette invention est de proposer une alternative aux traitements actuels en fournissant des dérivés de nicotinamide mononucléotide pour le traitement et la prévention de l’arythmie.
La Demanderesse a constaté que les dérivés de nicotinamide mononucléotide selon l'invention sont bien tolérés et permettent de réduire la fréquence des arythmies dans un modèle de rats ischémiés reperfusés.
RÉSUMÉ
La présente invention concerne un composé de formule (I)
(I)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
  • Xest choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2et C=CH2;
  • R 1 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8;
  • R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(O)(C1-C12)alkyle, C(O)NH(C1-C12)alkyle, C(O)O(C1-C12)alkyle, C(O)aryle, C(O)(C1-C12)alkyle aryle, C(O)NH(C1-C12)alkyle aryle, C(O)O(C1-C12)alkyle aryle et C(O)CHRAANH2; dans lequel RAAest une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
  • R 6 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8;
  • R 7 est choisi parmi H, P(O)R9R10et P(S)R9R10; dans lequel R9et R10sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, OR11, alkyle en C1-C8, aryle en C5-C12et NHCHRAAC(O)R12; dans lequel:
    • R11est choisi parmi alkyle en C1-C8, aryle en C5-C12et P(O)(OH)OP(O)(OH)2;
    • R12est un alkyle en C1-C8; et
    • RAAest une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
  • R 8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3et halogène ; dans lequel R13et R14sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en C1-C8et alkyle-aryle en C1-C8;
  • Yest choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2et CCH3;
  • représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
  • représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de R1,
    pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.
Dans un mode de réalisation,Xreprésente un oxygène.
Dans un mode de réalisation,R 1 etR 6 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène.
Dans un mode de réalisation,R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène ou un OH.
Dans un mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans un mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans un mode de réalisation,R 7 représente un hydrogène.
Dans un mode de réalisation,R 7 représente P(O)(OH)2.
Dans un mode de réalisation, le composé de l’invention est choisi parmi les composés de formuleI-AàI-H:
I-A I-D
I-B I-E
I-C I-F
I-G I-H
Dans un mode de réalisation, le type d’arythmie est choisi parmi la bradycardie, la tachycardie, la fibrillation auriculaire, la tachycardie ventriculaire et/ou la fibrillation ventriculaire.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification suivante.
Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas explicitement définis dans la présente invention est obtenue en nommant la partie terminale de la fonctionnalité suivie de la fonctionnalité adjacente vers le point d'attache.
  • "Arythmie" concerne des troubles du rythme cardiaque, c'est-à-dire une perturbation du rythme normal du cœur, qui peut être bénigne ou nécessiter un traitement adapté. En fonction de la vitesse des battements cardiaques, l’homme du métier saura déterminer le type d’arythmie. Dans un mode de réalisation, il s’agit d’une bradycardie. Dans un mode de réalisation, il s’agit d’une tachycardie. Dans un mode de réalisation, il s’agit d’une fibrillation auriculaire. Dans un mode de réalisation, il s’agit d’une tachycardie ventriculaire. Dans un mode de réalisation, il s’agit d’une fibrillation ventriculaire.
  • "Alkyle" par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant, désigne un radical hydrocarbyle de formule CnH2n+1dans laquelle n est un nombre supérieur ou égal à 1. En général, les groupes alkyles de cette invention comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, plus préférablement de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférablement de 1 à 2 atomes de carbone. Les groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués comme indiqué dans la présente invention.
    Les groupes alkyle appropriés comprennent les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle, pentyle et ses isomères (par exemple n-pentyle, iso-pentyle), hexyle et ses isomères (par exemple n-hexyle, iso-hexyle), heptyle et ses isomères (par exemplen-heptyle, iso-heptyle), octyle et ses isomères (par exemple n-octyle, iso-octyle), nonyle et ses isomères (par exemple n-nonyle, iso-nonyle), décyle et ses isomères (par exemple n-décyle, iso-décyle), undécyle et ses isomères, dodécyle et ses isomères. Les groupes alkyle préférés sont les suivants : méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle et t-butyle. Les Cx-Cy-alkyles désignent les groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone.
  • "Alcoxy" désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est attaché à une autre partie par un atome d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy, isopropoxy, éthoxy, tert-butoxy, et autres. Les groupes alcoxy peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants. Les groupes alcoxy inclus dans les composés de cette invention peuvent être éventuellement substitués par un groupe solubilisant.
  • "Aryle", tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par exemple naphtyle) ou liés par covalence, contenant généralement 5 à 12 atomes, de préférence 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut éventuellement comprendre un ou deux cycles supplémentaires (cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) qui y sont fusionnés. L'aryle est également destiné à inclure les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes carbocycliques énumérés ici. Les exemples d'aryle comprennent le phényle, le biphénylyle, le biphénylényle, le 5- ou 6-tétralinyle, le naphtalène-1- ou -2-yle, le 4-, 5-, 6 ou 7-indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5-acénaphtylényle, le 3-, 4- ou 5-acénaphtényle, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-tétrahydronaphtyle, 1,2,3,4-tétrahydronaphtyle, 1,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-, 3-, 4- ou 5-pyrényle.
  • "Alkylaryle" désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle.
  • "Acide aminé" désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire une molécule comprenant un groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en position alpha du groupe acide carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène tel que l'acide 2-aminoisobutyrique.
  • "Acide aminé protéinogène" désigne un acide aminé qui est incorporé dans les protéines lors de la traduction de l'ARN messager par les ribosomes dans les organismes vivants, c'est-à-dire Alanine (ALA), Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate (acide glutamique) (GLU), Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (HIS), Isoleucine (ILE), Leucine (LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET), Phénylalanine (PHE), Proline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Sélénocystéine (SEL), Sérine (SER), Thréonine (THR), Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
  • Par "excipient pharmaceutiquement acceptable", il est fait référence à un véhicule ou un support inerte utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel l'agent pharmaceutiquement actif est formulé et/ou administré, et qui ne produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est administré à un animal, de préférence un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion, revêtements, agents antibactériens et antifongiques, agents isotoniques, retardants d'absorption et autres ingrédients similaires. Pour l'administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de stérilité, de sécurité générale et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels que par exemple la FDA ou l'EMA. Au sens de l’invention, «excipient pharmaceutiquement acceptable» inclut tous les excipients pharmaceutiquement acceptables ainsi que tous les supports, diluants, et/ou adjuvants pharmaceutiquement acceptables.
  • "Halogène" ou "halo" signifie fluoro, chloro, bromo ou iodo. Les groupes halo préférés sont le fluoro et le chloro.
  • "Haloalkyle" seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant la signification telle que définie ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un halogène tel que défini ci-dessus. Parmi les exemples de tels radicaux halogénoalkyle, on peut citer le chlorométhyle, le 1-bromoéthyle, le fluorométhyle, le difluorométhyle, le trifluorométhyle, le 1,1,1-trifluoroéthyle et les radicaux similaires. Cx-Cy-haloalkyle et Cx-Cy-alkyle désignent des groupes alkyles qui comprennent de x à y atomes de carbone. Les groupes halogénoalkyle préférés sont le difluorométhyle et le trifluorométhyle.
  • "Hétéroalkyle" désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre. Dans les groupes hétéroalkyle, les hétéroatomes sont liés le long de la chaîne alkyle uniquement à des atomes de carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est séparé de tout autre hétéroatome par au moins un atome de carbone. Toutefois, les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. Un hétéroalkyle est lié à un autre groupe ou à une autre molécule uniquement par un atome de carbone, c'est-à-dire que l'atome de liaison n'est pas choisi parmi les hétéroatomes inclus dans le groupe hétéroalkyle.
  • Les "sels pharmaceutiquement acceptables" comprennent les sels d'addition d'acides et de bases de ces sels. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Il s'agit par exemple de l'acétate, l'adipate, l'aspartate, le benzoate, le bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l'édisylate, l'esylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l'hexafluorophosphate, l'hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, l'hydroiodure/iodure, iséthionate, lactate, malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate, saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate et sels de xinofoate. Les sels basiques appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non toxiques. On peut citer comme exemples les sels d'aluminium, d'arginine, de benzathine, de calcium, de choline, de diéthylamine, de diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olamine, de potassium, de sodium, de trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-(2-hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d'acides et de bases peuvent également être formés, par exemple, des hémisulfates et des sels de calcium chimique. Les sels pharmaceutiquement acceptables préférés sont le chlorhydrate/chlorure, le bromure/hydrobromure, le bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate et l'acétate.
Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une ou plusieurs de ces méthodes :
(i) en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ;
(ii) en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ;
(iii) en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique d'un précurseur approprié du composé ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique approprié, par exemple une lactone ou un lactame, en utilisant l'acide désiré ; ou
(iv) en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne d'échange d'ions appropriée.
Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation du sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
  • "Pharmaceutiquement acceptable" signifie approuvé ou susceptible d'être approuvé par un organisme de réglementation ou inscrit dans une pharmacopée reconnue pour l'utilisation chez les animaux, et plus préférablement chez l'homme. Il peut s'agir d'une substance qui n'est pas indésirable sur le plan biologique ou autre, c'est-à-dire que la substance peut être administrée à un individu sans provoquer d'effets biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec l'un des composants de la composition dans laquelle elle est contenue.
  • "Solvate" est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire comprenant le composé de l'invention et une ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptables, par exemple, l'éthanol.
  • Le terme "substituant" ou "substitué" signifie qu'un radical hydrogène sur un composé ou un groupe est remplacé par tout groupe souhaité qui est substantiellement stable aux conditions de réaction sous une forme non protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe protecteur. Les exemples de substituants préférés sont ceux que l'on trouve dans les composés et les modes de réalisation présentés ici, ainsi que les groupes halogéno, alkyle ou aryle tels que définis ci-dessus, hydroxyle, alcoxy tel que défini ci-dessus, nitro, thiol, hétérocycloalkyle, hétéroaryle, cyano, cycloalkyle tels que définis ci-dessus, ainsi qu'un groupe solubilisant, -NRR', -NR-CO-R', -CONRR', -SO2NRR', où R et R' sont chacun indépendamment choisis parmi l'hydrogène, les groupes alkyle, cycloalkyle, aryle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle tels que définis ci-dessus.
  • Le terme "administration", ou une variante de ce terme (par exemple, "administrer"), signifie fournir l'agent actif ou le principe actif, seul ou dans le cadre d'une composition pharmaceutiquement acceptable, au patient chez qui/à qui l'état, le symptôme ou la maladie doit être traité ou prévenu.
  • "T raiter", "soigner" et "traitement", tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, sont censés inclure le soulagement, l'atténuation ou l'ablation d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes associés.
  • "Prévenir", "empêcher" et "prévention", tels qu'ils sont utilisés dans la présente invention, font référence à une méthode permettant de retarder ou d'empêcher l'apparition d'un état ou d'une maladie et/ou de ses symptômes connexes, d'empêcher un patient de contracter un état ou une maladie, ou de réduire le risque qu'un patient contracte un état ou une maladie.
  • Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en utilisant un triangle plein (), un triangle pointillé () ou une ligne en zigzag ().
DESCRIPTION DÉTAILLÉE
Composés pour traiter l’arythmie.
La présente invention concerne un composé de formule (I)
(I)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
  • Xest choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2et C=CH2;
  • R 1 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8;
  • R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(O)(C1-C12)alkyle, C(O)NH(C1-C12)alkyle, C(O)O(C1-C12)alkyle, C(O)aryle, C(O)(C1-C12)alkyle aryle, C(O)NH(C1-C12)alkyle aryle, C(O)O(C1-C12)alkyle aryle et C(O)CHRAANH2; dans lequel RAAest une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
  • R 6 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8;
  • R 7 est choisi parmi H, P(O)R9R10et P(S)R9R10; dans lequel R9et R10sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, OR11, alkyle en C1-C8, aryle en C5-C12et NHCHRAAC(O)R12; dans lequel:
    • R11est choisi parmi alkyle en C1-C8, aryle en C5-C12et P(O)(OH)OP(O)(OH)2;
    • R12est un alkyle en C1-C8; et
    • RAAest une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
  • R 8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3et halogène ; dans lequel R13et R14sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en C1-C8et alkyle-aryle en C1-C8;
  • Yest choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2et CCH3;
  • représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
  • représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de R1.
pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.
Selon un mode de réalisation,Xest choisi parmi O, CH2et S.
Selon un mode de réalisation,R 1 est choisi parmi un hydrogène ou OH. Dans un mode de réalisation,R 1 est un OH. Dans un mode de réalisation,R1est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, hydroxyle, alkyle en C1-C12et OR ; dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré,R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, hydroxyle et OR ; dans lequel R est tel que défini ci-dessus. Dans un mode de réalisation encore plus préféré,R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi un hydrogène ou un OH.
Selon un mode de réalisation,R 2 etR 3 sont identiques. Dans un mode de réalisation,R 2 etR 3 sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation,R 2 etR 3 sont identiques et représentent un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 2 etR 3 sont différents. Dans un mode de réalisation préféré,R 2 est un hydrogène etR 3 est un OH. Dans un mode de réalisation encore plus préféré,R 2 est un OH etR 3 est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 4 etR 5 sont identiques. Dans un mode de réalisation,R 4 etR 5 sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation,R 4 etR 5 sont identiques et représentent un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 4 etR 5 sont différents. Dans un mode de réalisation préféré,R 4 est un OH etR 5 est un hydrogène. Dans un mode de réalisation encore plus préféré,R 4 est un hydrogène etR 5 est un OH.
Selon un mode de réalisation,R 3 etR 4 sont différents. Dans un mode de réalisation,R 3 est un OH etR 4 est un hydrogène. Dans un mode de réalisation,R 3 est un hydrogène etR 4 est un OH.
Selon un mode de réalisation,R 3 etR 4 sont identiques. Dans un mode de réalisation préféré,R 3 etR 4 sont identiques et représentent un OH. Dans un mode de réalisation encore plus préféré,R 3 etR 4 sont identiques et représentent un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 2 etR 5 sont différents. Dans un mode de réalisation,R 2 est un hydrogène etR 5 est un OH. Dans un mode de réalisation,R 2 est un OH etR 5 est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 2 etR 5 sont identiques. Dans un mode de réalisation préféré,R 2 etR 5 sont identiques et représentent un hydrogène. Dans un mode de réalisation encore plus préféré,R 2 etR 5 sont identiques et représentent un OH.
Selon un mode de réalisation,R 6 est choisi parmi un hydrogène ou OH. Dans un mode de réalisation,R 6 est un OH. Dans un mode de réalisation préféré,R 6 est un hydrogène.
Selon un mode de réalisation,R 7 est choisi parmi un hydrogène ou P(O)R9R10; dans lequel R9et R10sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation,R 7 est choisi parmi un hydrogène ou P(O)(OH)2.Dans un mode de réalisation,R 7 est un hydrogène. Dans un mode de réalisation, R7est P(O)(OH)2.
Dans un mode de réalisation,R 8 est choisi parmi H, OR, NHR13et NR13R14; dans lequel R13et R14sont tels que définis ci-dessus. Dans un mode de réalisation préféré,R 8 est NHR13; dans lequel R13est tel que défini ci-dessus.
Dans un mode de réalisation,Yest un CH. Dans un mode de réalisation,Yest un CH2.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsXreprésente un oxygène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (II) :
(II)
ou un sel et/ ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 7 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule I sont ceux dans lesquelsR 1 est un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (III):
(III)
ou un sel et/ ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 7 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 2 est un OH etR 3 est un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 4 est un hydrogène etR 5 est un OH.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 3 etR 4 sont identiques et représentent un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (IV):
(IV)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 2 ,R 5 ,R 6 ,R 7 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 2 etR 5 sont identiques et représentent un OH.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (V):
(V)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 6 ,R 7 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 6 est un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (VI):
(VI)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 7 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 8 est NH2.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (VII):
(VII)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 7 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsYest un CH.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (VIII):
(VIII)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 7 etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsYest un CH2.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (IX):
(IX)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelR 7 etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 7 est un hydrogène.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (X):
(X)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelY,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un autre mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) sont ceux dans lesquelsR 7 est P(O)(OH)2.
Dans un mode de réalisation préféré, parmi les composés de formule (I) l’invention concerne également un composé de formule (XI):
(XI)
ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequelY,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, les composés de l’invention sont sélectionnés parmi les composésI-AàI-Hde laTable 2ci-dessous ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci :
Composés
( anom è r e s ) 		Structure
I-A
(beta)
I-B
(alpha)
I-C
( beta )
I-D
( alpha )
I-E
( beta )
I-F
( alpha )
I-G
(beta)
I-H
(alpha)
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de l’invention sont les composés de formuleI-A, I-C, I-EetI-Gde laTable 2ci-dessus ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci. Dans un mode de réalisation encore plus préféré, le composé de l’invention est le composé de formuleI-Cou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.
Composition pharmaceutique pour traiter l’arythmie
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un médicament comprenant au moins un composé de l’invention.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l'invention ou le médicament de l'invention comprend, en plus d'au moins un composé de l’invention en tant que principes actifs, des agents thérapeutiques et/ou des principes actifs supplémentaires. Des exemples non limitatifs d'agents thérapeutiques et/ou de principes actifs supplémentaires comprennent les inhibiteurs sélectifs de l’échange Na+/H+, tels que le cariporide, le zoniporide ou l’amiloride; les bêtabloquants, tels que l’aténolol, le métoprolol; les inhibiteurs calciques tels que le vérapamil ou les anticoagulants.
Procédé
Selon un autre aspect, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
En particulier, les composés de formule (I) divulgués ici peuvent être préparés comme décrit ci-dessous à partir des substrats A-E. Il sera entendu par un homme du métier que ces schémas réactionnels ne sont en aucune façon limitatifs et que des variations peuvent être faites sans s'écarter de l'esprit et de la portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de préparation des composés de formule (I) tels que décrits ci-dessus.
La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation d'un composé de formule (A), en présence de chlorure de phosphoryle et d’un phosphate de trialkyle, pour conduire au phophorodichloridate de formule (B),
Dans lesquelsX,R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans une seconde étape, le phophorodichloridate de formule (B) est hydrolysé pour conduire au phosphate de formule (C),
dans lesquelsX,R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé à l'aide de diverses méthodes connues de l’homme du métier.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé par réaction du pentose de formule (D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans lequelR,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 7 ,Ysont tels que décrits ci-dessus pour les composés de formule I, conduisant au composé de formule (A-1) qui est ensuite déprotégé sélectivement pour donner le composé de formule (A),
dans lesquelsX,R 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié connu de l’homme du métier. Dans un mode de réalisation, le groupe protecteur est choisi parmi les triarylméthyles et/ou silyles. Des exemples non limitatifs de triarylméthyle comprennent les groupes trityle, monométhoxytrityle, 4,4'-diméthoxytrityle et 4,4',4"-triméthoxytrityle. Des exemples non limitatifs de groupes silyle comprennent les groupes triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle, triisopropylsilyle, tert-butyldiphénylsilyle, tri-iso-propylsilyloxyméthyle et [2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyle.
Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose est protégé par un groupe protecteur approprié connu de l’homme du métier.
Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence de l’homme du métier. Les groupes protecteurs peuvent également être éliminés par des méthodes bien connues de l’homme du métier, par exemple, avec un acide (par exemple, un acide minéral ou organique), une base ou une source de fluorure.
Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est couplé au pentose de formule (D) par une réaction en présence d’un acide de Lewis conduisant au composé de formule (A-1). Des exemples non limitatifs d’acides de Lewis comprennent le TMSOTf, BF3.OEt2, TiCl4et FeCl3.
Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention comprend en outre une étape de réduction du composé de formule (A) par diverses méthodes bien connues de l’homme du métier conduisant au composé de formule (A’) dans lequel est CH2etR 1 ,R 2 ,R 3 ,R 4 ,R 5 ,R 6 ,R 8 ,Y,etsont tels que définis ci-dessus pour les composés de formule (I).
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une méthode de préparation des composés de formuleI-A,I-C,I-E,I-G.
Dans une première étape, le nicotinamide de formuleEest couplé au ribose tétraacétate de formuleDpar une réaction de couplage en présence d’un acide de Lewis, conduisant au composé de formuleA-1:
.
Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formuleA-1est réalisé, conduisant au composé de formuleI-A:
.
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formuleI-A, en présence de chlorure de phosphoryle et d’un phosphate de trialkyle, conduit au phophorodichloridate de formuleI-A’:
.
Dans une quatrième étape, le phophorodichloridate de formuleBest hydrolysé pour conduire au composé de formuleI-C:
.
Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de formuleI-Aest réalisée, conduisant au composé de formuleI-E.
Le composé de formuleI-Eest ensuite mono-phosphorylé comme décrit à la quatrième étape et hydrolysé pour conduire au composé de formuleI-G.
Utilisation
La présente invention concerne donc les composés de l’invention pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(XI) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(XI) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans la prévention de l’arythmie.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(XI) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la tachycardie ventriculaire.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(XI) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans la prévention de la tachycardie ventriculaire.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(XI) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la fibrillation ventriculaire.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne des composés de formule (I)-(XI) ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de ceux-ci, tels que décrits ci-dessus, pour leur utilisation dans la prévention de la fibrillation ventriculaire.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention, et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne un médicament comprenant au moins un composé de l'invention pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.
Dans un mode de réalisation, la composition pharmaceutique de l’invention ou le médicament de l'invention comprend, en plus d'au moins un composé de l'invention, en tant que principes actifs, des agents thérapeutiques et/ou des principes actifs supplémentaires. Des exemples non limitatifs d'agents thérapeutiques et/ou de principes actifs supplémentaires comprennent les inhibiteurs sélectifs de l’échange Na+/H+, tels que le cariporide, le zoniporide, l’amiloride.
Selon un mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation des composés de l’invention tels que décrits ci-dessus pour le traitement et/ou la prévention de l’arythmie. Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation des composés de l’invention tels que décrits ci-dessus pour la prévention de l’arythmie.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation d’une composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.
Selon un autre mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation d’un médicament comprenant au moins un composé de l'invention pour le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.
Dans un mode de réalisation, la présente invention concerne l’utilisation des composés de l’invention tels que décrits ci-dessus pour la fabrication d’un médicament pour le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.
La présente invention concerne également une méthode de traitement et/ou de prévention de l’arythmie chez un sujet qui en a besoin, ladite méthode comprenant l'administration audit sujet d'une quantité thérapeutiquement efficace d'au moins un composé ou d'une composition de l'invention tel que décrit ci-dessus.
Dans un mode de réalisation, le sujet qui a besoin d’un traitement thérapeutique ou préventif est diagnostiqué par un professionnel de santé. En pratique, l’arythmie est diagnostiquée par tout examen pratiqué en routine dans le milieu médical, notamment l’électrocardiogramme, le test d’effort, l’examen électrophysiologique.
De préférence, le sujet est un animal à sang chaud, plus préférablement un humain.
Selon un mode de réalisation, les composés de l'invention peuvent être administrés dans le cadre d'une thérapie combinée dans laquelle un ou plusieurs composés de l'invention ou une composition ou un médicament qui contiennent un composé de la présente invention, en tant que principes actifs, sont coadministrés en combinaison avec des agents thérapeutiques et/ou des principes actifs supplémentaires.
Dans un mode de réalisation, les composés de l'invention, la composition pharmaceutique de l'invention ou le médicament de l'invention sont utilisés en complément de l’ablation du tissu anormal.
Dans les modes de réalisation décrits ci-dessus, le composé de l'invention et d'autres agents actifs thérapeutiques peuvent être administrés en termes de formes de dosage, soit séparément, soit en conjonction les uns avec les autres, et en termes de temps d'administration, soit en série, soit simultanément.
Généralement, pour un usage pharmaceutique, les composés de l'invention peuvent être formulés sous la forme d'une préparation pharmaceutique comprenant au moins un composé de l'invention et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable et éventuellement un ou plusieurs autres composés pharmaceutiquement actifs.
À titre d'exemples non limitatifs, une telle formulation peut se présenter sous une forme adaptée à l'administration orale, à l'administration parentérale (par exemple par injection intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse), à l'administration topique (y compris oculaire), à l'administration par inhalation, par un patch cutané, par un implant, par un suppositoire, etc. Ces formes d'administration appropriées, qui peuvent être solides, semi-solides ou liquides, selon le mode d'administration, ainsi que les méthodes et les supports, les diluants et les excipients à utiliser pour leur préparation, seront clairs pour l'homme du métier ; il est fait référence à la dernière édition de Remington's Pharmaceutical Sciences.
Parmi les exemples préférés, mais non limitatifs, de telles préparations figurent les comprimés, les pilules, les poudres, les pastilles, les sachets, les cachets, les élixirs, les suspensions, les émulsions, les solutions, les sirops, les pommades, les crèmes, les lotions, les capsules de gélatine molle et dure, les solutions injectables stériles et les poudres conditionnées de manière stérile (qui sont généralement reconstituées avant utilisation) pour une administration en bolus et/ou pour une administration continue, qui peuvent être formulées avec des supports, des excipients et des diluants qui conviennent en soi pour de telles formulations, tels que le lactose, le dextrose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme d'acacia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le silicate de calcium, la cellulose microcristalline, polyvinylpyrrolidone, polyéthylène glycol, cellulose, eau (stérile), méthylcellulose, méthyl- et propylhydroxybenzoates, talc, stéarate de magnésium, huiles alimentaires, huiles végétales et minérales ou leurs mélanges appropriés. Les formulations peuvent éventuellement contenir d'autres substances couramment utilisées dans les formulations pharmaceutiques, telles que des agents lubrifiants, des agents mouillants, des agents émulsifiants et de suspension, des agents dispersants, des désintégrant, des agents de charge, des agents de remplissage, des agents de conservation, des agents édulcorants, des agents aromatisants, des régulateurs de débit, des agents de démoulage, etc. Les compositions peuvent également être formulées de manière à assurer une libération rapide, prolongée ou retardée du ou des composés actifs qu'elles contiennent.
Les préparations pharmaceutiques de l'invention sont de préférence sous forme de doses unitaires et peuvent être conditionnées de manière appropriée, par exemple dans une boîte, un blister, un flacon, un sachet, une ampoule ou dans tout autre support ou récipient approprié à dose unique ou à doses multiples (qui peut être correctement étiqueté) ; éventuellement avec une ou plusieurs notices contenant des informations sur le produit et/ou des instructions d'utilisation. Généralement, Ces doses unitaires contiendront entre 1 et 1000 mg, et généralement entre 1 et 500 mg, de préférence entre 250 et 500 mg d'au moins un composé de l'invention.
En pratique, la dose effective à administrer dépend d’un ou de plusieurs paramètres, dont notamment, le matériel utilisé pour l’administration, l’âge, le sexe, la taille, le poids, la condition physique et le degré de sévérité du trouble à traiter.
En général, le composé actif de l'invention sera administré entre 0,1 mg par kilogramme et 5000 mg par kilogramme de poids corporel, plus souvent entre 1 mg par kilogramme et 2000 mg par kilogramme de poids corporel, de préférence entre 1 et 100 mg par kilogramme de poids corporel, par exemple environ 1, 10, 100 mg par kilogramme de poids corporel du patient humain par jour, qui peut être administré en une seule dose quotidienne, divisée en une ou plusieurs doses quotidiennes, ou essentiellement en continu, par exemple en utilisant une perfusion goutte à goutte.
BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 est un histogramme montrant l'incidence (Fig. 1A) et la durée (Fig. 1B) de la tachycardie ventriculaire analysées pendant l'ischémie.
Figure 2 est un histogramme montrant l'incidence (Fig. 2A) et la durée (Fig. 2B) de la fibrillation ventriculaire analysées pendant l'ischémie.
3 est un histogramme montrant l'incidence (Fig. 3A) et la durée (Fig. 3B) de la tachycardie ventriculaire analysées pendant la reperfusion.
Figure 4 est un histogramme montrant l'incidence (Fig. 4A) et la durée (Fig. 4B) de la fibrillation ventriculaire analysées pendant la reperfusion, ainsi que le nombre de fibrillations ventriculaires (Fig. 4C) pendant cette période.
Figure 5 est un histogramme montrant le taux de mortalité des rats traités avec une solution saline, le composé de formule I-C et le cariporide.
EXEMPLES
La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l’invention.
I. Synthèse des composés de l’invention
1. Matériel et Méthodes
Tous les produits ont été obtenus auprès de fournisseurs commerciaux et utilisés sans autre purification. La chromatographie sur couche mince a été réalisée sur des feuilles de plastique CCM de gel de silice 60F254 (épaisseur de la couche 0,2 mm) de Merck. La purification par chromatographie sur colonne a été effectuée sur du gel de silice 60 (70-230 mesh ASTM, Merck). Les points de fusion ont été déterminés soit sur un appareil numérique (Electrothermal IA 8103) et ne sont pas corrigés, soit sur un banc Kofler de type WME (Wagner & Munz). Les spectres IR,1H,19F et13C de la RMN ont confirmé les structures de tous les composés. Les spectres IR ont été enregistrés sur un spectromètre FT-IR Perkin Elmer Spectrum 100 et les spectres RMN ont été enregistrés, en utilisant CDCl3, CD3CN, D2O ou DMSO-d6comme solvant, sur un spectromètre BRUKER AC 300 ou 400 à 300 ou 400 MHz pour les spectres1H, 75 ou 100 MHz pour le13C et 282 ou 377 MHz pour le19F. Les déplacements chimiques (δ) ont été exprimés en parties par million par rapport au signal, indirectement (i) au CHCl3(δ 7.27) pour1H et (ii) au CDCl3(δ 77.2) pour13C et directement (iii) au CFCl3(étalon interne) (δ 0) pour19F. Les déplacements chimiques sont donnés en ppm et les multiplicités de pics sont désignées comme suit : s, singulet ; br s, singulet large ; d, doublet ; dd, doublet de doublet ; t, triplet; q, quadruplet ; quint, quintuplet ; m, multiplet. Les spectres de masse à haute résolution (HRMS) ont été obtenus auprès du "Service central d'analyse de Solaize" (Centre national de la recherche scientifique) et ont été enregistrés sur un spectromètre Waters utilisant l'ionisation par électrospray-TOF (ESI-TOF).
Procédure générale
Etape 1 : Synthèse du composé de formule A-1
Le composé de formuleD(1,0 équiv.) est dissous dans du dichlorométhane. Le nicotinamide de formuleE(1,50 équiv.) et le TMSOTf (1,55 équiv.) sont ajoutés à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux et agité jusqu'à l'achèvement de la réaction. Le mélange est refroidi à température ambiante et filtré. Le filtrat est concentré à sec pour donner le tétraacétateA-1.
Etape 2 : Synthèse du composé de formule I-A
Le tétraacétateA-1est dissous dans du méthanol et refroidi à -10 °C. De l'ammoniac 4,6 M dans le méthanol (3,0 équivalents) à -10 °C est ajoutée et le mélange est agité à cette température jusqu'à ce que la réaction soit complète. De la résine Dowex HCR (H+) est ajouté jusqu'à un pH de 6-7. Le mélange réactionnel est chauffé à 0 °C et filtré. La résine est lavée avec un mélange de méthanol et d'acétonitrile. Le filtrat est concentré à sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile et concentré à sec. Le résidu est dissous dans l'acétonitrile pour donner une solution du composé de formuleI-A.
Etape 3 : Synthèse du composé de formule I-A’
La solution du composé de formuleI-Abrut dans l'acétonitrile est diluée avec du phosphate de triméthyle (10,0 équivalents). L'acétonitrile est distillé sous vide et le mélange est refroidi à -10 °C. L'oxychlorure de phosphore (4,0 équivalents) est ajouté à -10 °C et le mélange est agité à -10 °C jusqu'à ce que la réaction soit terminée.
Etape 4 et 5 : Synthèse du composé de formule I-C
Le mélange est hydrolysé par l'ajout d'un mélange 50/50 d'acétonitrile et d'eau, suivi de l'ajout d'éther méthylique de tert-butyle. Le mélange est filtré et le solide est dissous dans l'eau. La solution aqueuse est neutralisée par addition de bicarbonate de sodium et extraite avec du dichlorométhane. La couche aqueuse est concentrée à sec pour conduire au composé de formuleI-Cbrut, qui est purifié sur une colonne DOWEX 50wx8 avec élution dans l’eau suivi d’une colonne chromatographique sur gel de silice.
II. Étude biologique
Le but de cette étude est d'évaluer si l'administration de précurseur de la NAD peut atténuer l'apparition d'arythmies dans un modèle de rat ischémié-reperfusé.
Toutes les procédures ont été effectuées conformément au Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire (révisé en 1996 et 2011, 2010/63/UE) et aux lois françaises.
1. Matériel et Méthodes
1.1. Matériel
1.1.1. Produits testés
Nom Composé de formule I-C
Concentration dans la formulation 37 mg/ml (5 mL/kg, iv)
Véhicule NaCl 0,9%
Quantité requise 1200 mg
Aspect Poudre blanche
Conditions de stockage Température ambiante
Protocol of préparation Peser la poudre et la dissoudre dans le véhicule.
Conditions de stockage de la formulation 4°C
Fréquence de la préparation Le jour de l’expérience
Durée de conservation de la formulation 24 heures
1.1.2. Produit de reference
Nom Cariporide
Concentration 12 mg/ml (5 mL/kg, iv)
Conditions de stockage 4°C
Protocol of préparation Des solutions à 12 mg/ml dans du DMSO 100% ont été préparées et aliquotées. Pour chaque rat, un aliquot a été utilisée et dissout pour obtenir une solution à 0,06 mg/ml dans du DMSO 0,5 %.
Conditions de stockage de la formulation Solution à 12mg/ml dans du DMSO 100% à -20°C
Solution à 0,06mg/ml dans du DMSO 0,5% à la TA
Fréquence de la préparation Quotidien (pour la dilution)
Durée de conservation de la formulation Un jour
1.1.3. Véhicule
Solution saline
1.1.4. Animaux utilisés
Espèce Rat
Race Sprague Dawley
Sexe Male
Age /
Nombre 36 animaux ont été inclus progressivement en fonction du taux de mortalité (~30%) afin d'obtenir au moins 8 animaux évaluables par groupe de traitement à la fin de la phase expérimentale
Poids 250-300g
Fournisseur JANVIER SAS
Justification Les males ont été choisis pour éviter le cycle hormonal
Les animaux ont été logés dans des cages d'élevage ventilées et enrichies GR900 (905 CM², Tecniplast) pendant toute la période d'acclimatation et la phase expérimentale. Les cages des animaux ont été enrichies avec du matériel de nidification suffisant pour couvrir complètement les animaux (Sizzle-Nest : papier kraft brun non blanchi de Bio-service), des bâtons de bois (brique de tremble de Bio-service). Les litières des cages des animaux (particules de bois de peuplier, sans traitement chimique, bois de peuplier pré-broyé, dépoussiéré, tamisé et déshydraté, exempté de traitement chimique de SDS DIETEX) ont été changées au moins une fois par semaine. Ils ont été hébergés en groupes de 2 animaux selon un cycle lumineux normal de 12 heures (à 20 heures, lumières éteintes), à 22 ± 2°C et 55 ± 10% d'humidité relative.
Une période d'acclimatation d'au moins 5 jours a été appliquée.
Pendant toute la phase, de l’eau SDS et l'eau du robinet ont été fournies ad libitum.
Des arythmies ont été obtenues dans un modèle aigu d'ischémie-reperfusion chez le rat.
1.1.5. Traitement
Régime posologique et groupes d'essai:
Groupe N° Nbr/groupe traitement Voie Dose Volume /taux d’administration Début du traitement
1 n= 12 Véhicule
(solution saline)		 IV 0.9% Bolus 5mL/kg 30 minutes avant ischémie
2 n= 11 Composé
I-C		 185 mg/kg
3 n= 9 Cariporide 0.3mg/kg 5 minutes avant ischémie
1.2. Méthode
1.2.1. Cathétérisme veineux et pression artérielle / enregistrement ECG
Les rats ont d'abord été anesthésiés, puis intubés et ventilés mécaniquement, avant d'être préparés pour la chirurgie.
Des cathéters ont ensuite été placés dans la carotide pour mesurer la pression artérielle et dans la veine caudale pour la perfusion de médicaments. Le cathéter artériel consiste en un cathéter rempli de fluide qui renvoie la pression à un transducteur situé à proximité. La pression artérielle moyenne est calculée électroniquement et enregistrée en continu.
Un électrocardiogramme à trois dérivations (ECG) a été enregistré pendant toute la procédure au moyen d'électrodes à aiguille fixées aux membres.
Les modifications de l'ECG, la pression artérielle moyenne (PAM) et la fréquence cardiaque ont été mesurées avant et pendant la période d'occlusion/reperfusion. Les définitions des arythmies sont basées sur celles décrites dans les conventions de Lambeth (Walker et al., The Lambeth conventions : guidelines for the study of arrythmias in ischaemia infarction, and reperfusion,Cardiovascular Research,1988, 22(7), 447-455). L'activité ectopique a été catégorisée comme un seul battement ventriculaire prématuré (BVP), une tachycardie ventriculaire (TV, quatre BVP consécutifs ou plus) ou une fibrillation ventriculaire (FV, incapacité de distinguer les complexes QRS individuels et de mesurer le taux). Il a été fait référence aux tracés de la pression artérielle pour confirmer quel type d'activité ectopique se produit, en particulier pour distinguer entre la TV et la FV polymorphiques. Lorsque la première se produit, la pression artérielle est généralement encore pulsatile alors qu'avec la FV, la pression artérielle tombe rapidement vers zéro et n'est plus pulsatile. La FV peut être soutenue ou peut revenir spontanément à un rythme sinusal normal chez le rat. Dans toutes les expériences, l'incidence de la TV et de la FV ainsi que la durée de la tachycardie ventriculaire ont été notées.
1.2.2. Arythmie induite par l’ischémie-reperfusion chez le rat anesthésié
Le cœur a ensuite été exposé par une thoracotomie intercostale gauche. Après avoir ouvert le péricarde, une suture en soie 6.0 a été placée autour de l'artère coronaire gauche sur un tube en polypropylène pour former un collet. Les cœurs ont été soumis à une ischémie pendant 7 minutes en resserrant la suture 5 minutes après le traitement. Enfin, l'occluseur du collet a été libéré pour permettre la reperfusion du tissu myocardique pendant 10 minutes. A la fin de la période de reperfusion, les rats ont été euthanasiés par dislocation cervicale toujours sous anesthésie.
1.2.3. Analyse des données
Les moyennes ± l'erreur-type de la moyenne sont présentées.
L'analyse statistique a été réalisée à l'aide du logiciel GraphPad Prism 5. Le test de Fisher a été utilisé pour analyser les différences entre les incidences d'arythmies, tandis que le test du chi carré a été utilisé pour comparer l'incidence de la mortalité. Le test de Kruskall-Wallis a été utilisé pour analyser les différences dans la durée de la tachycardie et de la fibrillation ventriculaires et la différence dans le nombre de fibrillations ventriculaires.
Pour tous les tests, p < 0,05 sera considéré comme significatif.
1.3. Résultats et discussion
Les rats ont été traités par voie intraveineuse avec une solution saline, un composé de formule I-C à 185 mg/kg (30 minutes avant l'ischémie) ou du cariporide à 0,3 mg/kg (5minutes avant l'ischémie). Les animaux ont été soumis à une ischémie de 7 minutes et à une reperfusion de 10 minutes. Pendant toute la phase expérimentale, la pression artérielle et les profils ECG ont été enregistrés en continu. Le sang a été prélevé 5 minutes après la fin de la reperfusion et le cœur a été pesé.
LaF igure 1montre l'incidence (Fig. 1A) et la durée (Fig. 1B) de la tachycardie ventriculaire pendant l’ischémie.
LaFigure 2montre l'incidence (Fig. 2A) et la durée (Fig. 2B) de la fibrillation, analysées pendant l'ischémie.
LaF igure 3montre l'incidence (Fig. 3A) et la durée (Fig. 3B) de la tachycardie ventriculaire pendant la reperfusion.
LaFigure 4montre l'incidence (Fig. 4A) et la durée (Fig. 4B) de la fibrillation pendant la reperfusion, ainsi que le nombre de fibrillations ventriculaires (Fig. 4C) pendant cette période.
Dans le groupe du véhicule, l'ischémie a provoqué une tachycardie ventriculaire chez la moitié des animaux (durée : 4,7 ± 2,4s) et une fibrillation ventriculaire a été observée chez un rat, tandis que la reperfusion a entraîné une tachycardie ventriculaire chez tous les animaux (durée : 8,9 ± 3,1% de la durée de la reperfusion), et une fibrillation ventriculaire chez 75% des animaux (durée : 17,8 ± 8,4% de la période de reperfusion avec environ deux événements par animal).
De plus, comme montré sur laF igure 5, chez 25% des animaux, les arythmies ventriculaires pendant la reperfusion étaient irréversibles et ont entraîné la mort.
Comme prévu, le traitement préventif au cariporide a supprimé la tachycardie ventriculaire et la fibrillation pendant l'ischémie. Pendant la reperfusion, le cariporide n'a eu aucun effet bénéfique sur l'incidence de la tachycardie ventriculaire, mais la durée a eu tendance à être plus courte par rapport au groupe de véhicules. Le cariporide a aboli la fibrillation ventriculaire et la mortalité pendant la période de reperfusion.
Au cours de l'ischémie, le traitement préventif par un composé de formuleI-Ca permis de réduire significativement l'incidence et la durée de la tachycardie ventriculaire (incidence : environ 9%, durée : 0,2 ± 0,2s) et de supprimer la fibrillation ventriculaire. Comme le cariporide, le composé de formuleI-Cn'a eu aucun effet sur l'incidence de la tachycardie ventriculaire pendant la reperfusion, mais a semblé en réduire la durée. Bien qu'elle ne soit pas statistiquement significative, une tendance à la diminution de l'incidence de la fibrillation ventriculaire a été observée pendant la reperfusion dans le groupe traité par le composé de formuleI-Cpar rapport au véhicule (incidence : environ 55% et durée : 4,0 ± 2,3% de la durée de la reperfusion avec environ un événement par animal). Enfin et surtout, le composé de formuleI-Ca aboli la mortalité pendant la période de reperfusion.
Le poids du cœur était similaire entre les groupes.
1.4. Conclusion
L’ischémie-reperfusion a été utilisée, précédemment pour générer un infarctus et étudier l’effet protecteur du Nicotinamide Mononucléotide (NMN) vis-à-vis de cet infarctus (Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics,2019, pp. 1-11;J.Mol Cell Cardiol . 2018, Vol. 121, pp. 155-162).
Dans ce modèle, l’infarctus est induit par une ischémie d’au moins 30 minutes et une reperfusion d’au moins 60 minutes. Ces conditions sévères permettent de modéliser l’infarctus, qui est généralement déclenché par l'obstruction d'une artère qui alimente le cœur en sang et donc en oxygène, entrainant la mort des cellules musculaires du cœur sur une zone plus ou moins étendue. Il a été montré que le NMN protège le cœur et permet au patient de mieux récupérer après l’infarctus.
Ici, des conditions beaucoup moins sévères, c’est-à-dire une ischémie de 7 minutes suivie de 10 minutes de reperfusion permet d’induire une tachycardie ventriculaire et une fibrillation (non mortelle et mortelle). Le cariporide a supprimé les arythmies pendant la période ischémique ainsi que la fibrillation ventriculaire et la mortalité pendant la reperfusion. Le composé de formuleI-C a aboli la tachycardie et la fibrillation ventriculaires pendant la période ischémique, a eu tendance à prévenir la fibrillation ventriculaire pendant la reperfusion et a aboli la mortalité pendant la reperfusion.

Claims (10)

  1. Composé de formule (I)
    (I)
    ou un sel et/ou solvate pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
    • Xest choisi parmi O, CH2, S, Se, CHF, CF2et C=CH2;
    • R 1 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8;
    • R 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, halogène, azido, cyano, hydroxyle, alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en C1-C12et OR ; dans lequel R est choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(O)(C1-C12)alkyle, C(O)NH(C1-C12)alkyle, C(O)O(C1-C12)alkyle, C(O)aryle, C(O)(C1-C12)alkyle aryle, C(O)NH(C1-C12)alkyle aryle, C(O)O(C1-C12)alkyle aryle et C(O)CHRAANH2; dans lequel RAAest une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
    • R 6 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8, hétéroalkyle en C1-C8et OR ; dans lequel R est choisi parmi H et alkyle en C1-C8;
    • R 7 est choisi parmi H, P(O)R9R10et P(S)R9R10; dans lequel R9et R10sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi OH, OR11, alkyle en C1-C8, aryle en C5-C12et NHCHRAAC(O)R12; dans lequel:
      • R11est choisi parmi alkyle en C1-C8, aryle en C5-C12et P(O)(OH)OP(O)(OH)2;
      • R12est un alkyle en C1-C8; et
      • RAAest une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
    • R 8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3et halogène ; dans lequel R13et R14sont choisis indépendamment l’un de l’autre parmi H, alkyle en C1-C8et alkyle-aryle en C1-C8;
    • Yest choisi parmi CH, CH2, C(CH3)2et CCH3;
    • représente une simple ou une double liaison selon Y ; et
    • représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de R1,
      pour son utilisation dans le traitement et/ou la prévention de l’arythmie.
  2. Composé pour son utilisation selon la revendication1, dans lequelXreprésente un oxygène.
  3. Composé pour son utilisation selon la revendication1ou la revendication 2, dans lequelR 1 etR 6 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène.
  4. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à3, dans lequelR 2 ,R 3 ,R 4 etR 5 représentent chacun indépendamment l’un de l’autre un hydrogène ou un OH.
  5. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à4, dans lequelYreprésente un CH.
  6. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à5, dans lequelYreprésente un CH2.
  7. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à6, dans lequelR 7 représente un hydrogène.
  8. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à7, dans lequelR 7 représente P(O)(OH)2.
  9. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à8, choisi parmi les composés de formuleI-AàI-H:
    I-A I-D I-B I-E I-C I-F I-G I-H
  10. Composé pour son utilisation selon l’une quelconque des revendications1à9, dans lequel le type d’arythmie est choisi parmi la bradycardie, la tachycardie, la fibrillation auriculaire, la tachycardie ventriculaire et/ou la fibrillation ventriculaire.
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