CN115605210A

CN115605210A - 用于治疗心律失常的烟酰胺单核苷酸和双烟酰胺二核苷酸衍生物

Info

Publication number: CN115605210A
Application number: CN202180019077.1A
Authority: CN
Inventors: 劳伦特·加尔松; 纪尧姆·贝尔蒙
Original assignee: Nuwamid Co ltd
Current assignee: Nuwamid Co ltd
Priority date: 2020-03-06
Filing date: 2021-03-05
Publication date: 2023-01-13
Also published as: WO2021176093A1; AU2021231328A1; EP4114408A1; CA3170031A1; FR3107897B1; FR3107897A1; JP2023517541A; US20230097603A1

Abstract

本发明涉及一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物；(I)其中X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、Y、

和

如权利要求所述，其用于治疗心律失常。

Description

用于治疗心律失常的烟酰胺单核苷酸和双烟酰胺二核苷酸衍生物

技术领域

本发明涉及用于治疗和/或预防心律失常的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

现有技术

心搏骤停的特征是心脏功能、呼吸和意识的突然丧失，通常是由心脏正常电活动中断引起的。

大多数心搏骤停(SCA)死亡是由致命的心脏心律失常和心脏泵血能力丧失引起的，最常见的是室性心动过速(VT)和心室纤颤(VF)。因此，心脏可能会突然停止(心源性猝死)并需要立即进行紧急复苏。

室性心动过速和心室纤颤的特征是源自心脏下腔的快速、混乱的节律，阻止心脏将血液泵送到身体的其他部位。

心律失常病症通常与由活性氧(“自由基氧”或“ROS”)引起的系统性氧化应激和心脏应激相关，其导致烟酰胺腺嘌呤二核苷酸NAD的氧化(NAD+)和还原(NADH)形式之间的不平衡，和细胞内主要抗氧化剂的耗尽。

细胞的高ROS水平可导致心脏钠通道的改变(Navl.5)已经表明，细胞内NADH水平的增加可以急剧减少Na+电流(iNa)，并降低到足以具有临床意义的程度。事实上，似乎烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的氧化形式增加了钠通道电流和钠通道水平，而还原形式的NADH降低了钠通道电流和钠通道水平。

目前，心律失常的治疗主要涉及旨在减缓过快心率的药物治疗，使用β受体阻滞剂例如阿替洛尔、美托洛尔或甚至钙离子通道阻滞剂例如维拉帕米。洋地黄衍生的药物，例如地高辛，也通常用于治疗心脏心律失常。另一方面，可以开具抗心律失常药旨在恢复规律的心跳。这些抗心律失常药是例如胺碘酮、普罗帕酮或索他洛尔。

在某些情况下，心律失常将通过射频消融异常组织治疗，这个过程能够重新建立心律。

然而，这些药物的有效性根据患者和观察到的心律失常病因而不同。其中一些药物也用于减少心房或心室纤颤(“药物心脏复律”)。

因为它们的使用很微妙，所以只有在这些病症引起严重的日常不适或有严重后果风险时才开具治疗心律失常的药物。

心律失常病症的预防基于为心脏健康推荐的一般卫生措施，例如平衡膳食、戒烟、适度饮酒和规律的体育锻炼。

因此，无论心脏心律失常的类型如何，都需要对大量患者进行有效且耐受性良好的治疗或预防手段。

本发明的目的是通过提供用于治疗和预防心律失常的烟酰胺单核苷酸衍生物，提出当前治疗的替代方案。

申请人已经观察到，根据本发明的烟酰胺单核苷酸衍生物具有良好的耐受性，并且可以降低再灌注缺血大鼠模型中心律失常的频率。

发明内容

本发明涉及一种式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗心律失常，其中：

-X选自O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

-R₁选自H、叠氮基、氰基、C₁至C₈烷基、C₁至C₈硫代烷基、C₁至C₈杂烷基和OR；其中R选自H和C₁至C₈烷基；

-R₂、R₃、R₄和R₅彼此独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C₁至C₁₂烷基、C₁至C₁₂硫代烷基、C₁至C₁₂杂烷基、C₁至C₁₂卤代烷基和OR，其中R选自H、C₁至C₁₂烷基、C(O)(C₁至C₁₂)-烷基、C(O)NH(C₁至C₁₂)-烷基、C(O)O(C₁至C₁₂)-烷基、C(O)-芳基、C(O)(C₁至C₁₂)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基、C(O)NH(C₁至C₁₂)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基、C(O)O(C₁至C₁₂)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基和C(O)CHR_AANH₂；其中R_AA是选自蛋白质氨基酸的侧链；

-R₆选自H、叠氮基、氰基、C₁至C₈烷基、C₁至C₈硫代烷基、C₁至C₈杂烷基和OR；其中R选自H和C₁至C₈烷基；

-R₇选自P(O)R₉R₁₀、P(S)R₉R₁₀和

其中

R₉和R₁₀彼此独立地选自OH、OR₁₁、NHR₁₃、NR₁₃R₁₄、C₁至C₈烷基、C₂至C₈烯基、C₂至C₈炔基、C₃至C₁₀环烷基、C₅至C₁₂芳基、(C₅至C₁₂)-芳基-(C₁至C₈)-烷基、(C₁至C₈)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基、(C₁至C₈)-杂烷基、(C₃至C₈)-杂环烷基、(C₅至C₁₂)-杂芳基和NHCR_αR_α’C(O)R₁₂；其中：

-R₁₁选自C₁至C₁₀烷基、C₃至C₁₀环烷基、C₅至C₁₂芳基、(C₁至C₁₀)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基、C₅至C₁₂经取代的芳基、C₁至C₁₀杂烷基、C₁至C₁₀卤代烷基、-(CH₂)_mC(O)(C₁至C₁₅)-烷基、-(CH₂)_mOC(O)(C₁至C₁₅)-烷基、-(CH₂)_mOC(O)O(C₁至C₁₅)-烷基、-(CH₂)_mSC(O)(C₁至C₁₅)-烷基、-(CH₂)_mC(O)O(C₁至C₁₅)-烷基、-(CH₂)_mC(O)O(C₁至C₁₅)-烷基-芳基，其中m是选自1至8的整数；和P(O)(OH)OP(O)(OH)₂；内部反离子或外部反离子；

-R₁₂选自氢、C₁至C₁₀烷基、C₂至C₈烯基、C₂至C₈炔基、C₁至C₁₀卤代烷基、C₃至C₁₀环烷基、C₃至C₁₀杂环烷基、C₅至C₁₂芳基、(C₁至C₄)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基和C₅至C₁₂杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C₁至C₆烷基、C₁至C₆烷氧基和氰基的基团取代；

-R₁₃和R₁₄独立地选自H、C₁至C₈烷基和(C₁至C₈)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基；

-R_α和R_α’独立地选自氢、C₁至C₁₀烷基、C₂至C₁₀烯基、C₂至C₁₀炔基、C₃至C₁₀环烷基、C₁至C₁₀硫代烷基、C₁至C₁₀羟基烷基、(C₁至C₁₀)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基、C₅至C₁₂芳基、-(CH₂)₃NHC(＝NH)NH₂、(1H-吲哚-3-基)-甲基、(1H-咪唑-4-基)-甲基和选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；其中所述芳基任选地被选自羟基、C₁至C₁₀烷基、C₁至C₆烷氧基、卤素、硝基和氰基的基团取代；

或R₉和R₁₀和与其结合的磷原子形成6元环，其中–R₉-R₁₀-表示–CH₂-CH₂-CHR-或–O-CH₂-CH₂-CHR-O-；其中R选自氢、C₅至C₆芳基和C₅至C₆杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被一个或两个选自卤素、三氟甲基、C₁至C₆烷基、C₁至C₆烷氧基和氰基的基团取代；

X’选自O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

R_1’选自H、叠氮基、氰基、C₁至C₈烷基、C₁至C₈硫代烷基、C₁至C₈杂烷基和OR；其中R选自H和C₁至C₈烷基；

R_2’、R_3’、R_4’和R_5’彼此独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C₁至C₁₂烷基、C₁至C₁₂硫代烷基、C₁至C₁₂杂烷基、C₁至C₁₂卤代烷基和OR，其中R选自H、C₁至C₁₂烷基、C(O)(C₁至C₁₂)-烷基、C(O)NH(C₁至C₁₂)-烷基、C(O)O(C₁至C₁₂)-烷基、C(O)-芳基、C(O)(C₁至C₁₂)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基、C(O)NH(C₁至C₁₂)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基、C(O)O(C₁至C₁₂)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基和C(O)CHR_AANH₂；其中R_AA是选自蛋白质氨基酸的侧链；

R_6’选自H、叠氮基、氰基、C₁至C₈烷基、C₁至C₈硫代烷基、C₁至C₈杂烷基和OR；其中R选自H和C₁至C₈烷基；

R_8’选自H、OR、NHR_15’、NR_15’R_16’、NH-NHR_15’、SH、CN、N₃和卤素；其中R_15’和R_16’彼此独立地选自H、C₁至C₈烷基和C₁至C₈烷基-芳基；

Y’选自CH、CH₂、C(CH₃)₂和CCH₃；

n是选自1至3的整数；

表示根据Y’的单键或双键；和

表示根据R_1’位置的α端基异构体或β端基异构体；

-R₈选自H、OR、NHR₁₅、NR₁₅R₁₆、NH-NHR₁₅、SH、CN、N₃和卤素；其中R选自H和C₁至C₈烷基，R₁₅和R₁₆彼此独立地选自H、C₁至C₈烷基和C₁至C₈烷基-芳基以及-CHR_AACO₂H，其中R_AA是选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；

-Y选自CH、CH₂、C(CH₃)₂和CCH₃；

-

表示根据Y的单键或双键；和

-

表示根据R₁位置的α端基异构体或β端基异构体。

在实施方案中，X表示氧。

在实施方案中，R₁和R₆各自表示氢。

在实施方案中，R₂、R₃、R₄和R₅彼此独立地表示氢或OH。

在实施方案中，Y表示CH。

在实施方案中，Y表示CH₂。

在实施方案中，R₇表示P(O)R₉R₁₀或

其中R₉和R₁₀如式(I)中所限定和

X’是氧；

R_1’和R_6’各自表示氢；

R_2’、R_3’、R_4’和R_5’独立地选自氢和OH；

R_8’是NH₂；

Y’选自CH和CH₂；

n等于2；

表示根据Y’的单键或双键；和

表示根据R_1’位置的α端基异构体或β端基异构体。

在实施方案中，R₇表示P(O)(OH)₂。

在实施方案中，本发明的化合物选自：

表1

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在实施方案中，心律失常的类型选自心动过缓、心动过速、心房颤动、室性心动过速和/或心室纤颤。

定义

在本发明中，下列术语具有下列含义。

除非另有说明，否则本发明未明确定义的取代基的命名是通过命名官能团末端部分、随后命名朝向连接点的邻近官能团部分得到的。

-“烷基”本身或作为另一取代基的一部分，指式CnH2n+1的烃基，其中n是大于1或等于1的数。通常，本发明的烷基包含1个至12个碳原子，优选1个至8个碳原子，更优选1个至6个碳原子，还更优选1个至2个碳原子。烷基可以是直链的或带支链的并且可以如本发明所示被取代。合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如，正戊基、异戊基)、己基及其异构体(例如，正己基、异己基)、庚基及其异构体(例如，正庚基、异庚基)、辛基及其异构体(例如，正辛基、异辛基)、壬基及其异构体(例如，正壬基、异壬基)、癸基及其异构体(例如，正癸基、异癸基)、十一烷基及其异构体、十二烷基及其异构体。优选的烷基如下：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。Cx至Cy-烷基指包含x个至y个碳原子的烷基。

-“烯基”本身或作为另一取代基的一部分，指不饱和烃基，其可以是直链或带支链的，包括一个或多于一个碳碳双键。合适的烯基包含2个至12个碳原子，优选2个至8个碳原子，甚至更优选2个至6个碳原子。烯基的非限制性实例包括乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基及其异构体、2-己烯基及其异构体、2,4-戊二烯基。

-“炔基”本身或作为另一取代基的一部分，指一类不饱和单价基团，其中不饱和是由于存在一个或多于一个碳碳三键造成的。炔基通常并且优选地，具有与上述烯基相同的碳原子数。炔基的非限制性实例包括乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及其异构体、2-己炔基及其异构体。

-“烷氧基”指如上定义的烷基，其通过氧连接至另一个部分。烷氧基的实例包括甲氧基、异丙氧基、乙氧基、叔丁氧基和其他基团。烷氧基可以任选地被一个或多于一个取代基取代。本发明化合物中包括的烷氧基可能任选地被增溶基团取代。

-如本文所用，“芳基”是指具有单环(例如苯基)或稠合在一起(例如萘基)或共价连接多个芳环的多不饱和芳烃基，通常含有5个至12个原子，优选6个至10个原子，其中至少一个环是芳族的。芳环可以任选地包括与其稠合的一个或两个附加环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还旨在包括本文所列举的碳环系统的部分氢化衍生物。芳基的实例包含苯基、联苯基、亚联苯基、5-或6-四氢萘基、萘-1-或-2-基、4-、5-、6或7-茚基、1-2-、3-、4-或5-苊基、3-、4-或5-苊基、1-或2-戊二烯基、4-或5-茚满基、5-、6-、7-或8-四氢萘基、1、2、3、4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、1-、2-、3-、4-或5-芘基。

-“烷基芳基”指被烷基取代的芳基。

-“氨基酸”指α-氨基羧酸，即包含羧酸官能团和位于羧酸基团的α位的胺官能团的分子，例如蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸，例如2-氨基异丁酸。

“蛋白质氨基酸”指在生物体内在核糖体翻译信使RNA的过程中被整合入蛋白质的氨基酸，即丙氨酸(ALA)、精氨酸(ARG)、天冬酰胺(ASN)、天冬氨酸(ASP)、半胱氨酸(CYS)、谷氨酸(GLU)、谷氨酰胺(GLN)、甘氨酸(GLY)、组氨酸(HIS)、异亮氨酸(ILE)、亮氨酸(LEU)、赖氨酸(LYS)、蛋氨酸(MET)、苯丙氨酸(PHE)、脯氨酸(PRO)、吡咯赖氨酸(PYL)、硒代半胱氨酸(SEL)、丝氨酸(SER)、苏氨酸(THR)、色氨酸(TRP)、酪氨酸(TYR)或缬氨酸(VAL)。

-“非蛋白质氨基酸”指非天然编码或在生物体的遗传密码中没有发现的氨基酸。非蛋白质氨基酸的非限制性实例包括鸟氨酸、瓜氨酸、精氨酸代琥珀酸、高丝氨酸、高半胱氨酸、半胱氨酸-亚磺酸、2-氨基粘康酸、δ-氨基乙酰丙酸、β-丙氨酸、胱硫醚、γ-氨基丁酸、DOPA、5-羟色氨酸、D-丝氨酸、鹅膏蕈氨酸、α-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、D-亮氨酸、D-缬氨酸、D-丙氨酸或D-谷氨酸。

-“环烷基”本身或作为另一取代基的一部分，指环状烷基、烯基或炔基，即具有1个或2个环状结构的饱和或不饱和的单价烃基。环烷基包括单环或双环烃基。环烷基可以在环中包含3个或多于3个碳原子，并且通常根据本发明，包含3个至10个，优选3个至8个，甚至更优选3个至6个碳原子。环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；特别优选环丙基。

-术语“药学上可接受的赋形剂”，指用作溶剂或稀释剂的惰性载剂或支撑物，在其中配制和/或施用药物活性剂，并且当施用给动物，优选是人时，不产生不良的、过敏的或其他反应。药学上可接受的赋形剂包括所有溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂、等渗剂、吸收延缓剂和其他类似成分。对于人施用，剂型必须符合监管机构，例如FDA或EMA要求的无菌、一般安全和纯度标准。在发明的意义范围内，“药学上可接受的赋形剂”包括所有药学上可接受的赋形剂和所有药学上可接受的载剂、稀释剂和/或添加剂。

-“卤素”或“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代。优选的卤代基团是氟代和氯代。

-单独的或组合的“卤代烷基"指具有如上定义的含义的烷基，其中一个或多于一个氢被如上定义的卤素取代。这种卤代烷基的实例包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基以及类似的基团。Cx至Cy-卤代烷基和Cx至Cy-烷基指包含x个至y个碳原子的烷基。优选的卤代烷基是二氟甲基和三氟甲基。

-“杂烷基”指如上定义的烷基，其中一个或多于一个碳原子被选自氧、氮和硫的杂原子取代。在杂烷基中，杂原子沿着烷基链仅与碳原子结合，即每个杂原子与任何其他杂原子之间被至少一个碳原子隔开。然而，氮杂原子和硫杂原子可以任选地被氧化，和氮杂原子可以任选地被季铵化。杂烷基仅通过碳原子与另一个基团或另一个分子结合，即结合原子不选自杂烷基中包含的杂原子。

-“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分，指具有5个至12个碳原子的芳环或含有1个至2个稠合或共价结合的环的系统，通常含有5个至6个碳原子；至少一个环是芳族的；其中一个或多于一个环中的一个或多于一个碳原子被氧、氮和/或硫取代；氮杂原子和硫杂原子可以任选地被氧化和氮杂原子可以被季铵化。这样的环可以稠合到芳基、环烷基、杂芳基或杂环的环上。杂芳基的非限制性实例包括：呋喃基、苯硫基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]苯硫基、噻吩并[2,3-d][l,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[l,5-a]吡啶基、吲哚基、吲哚嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并苯硫基、异苯并苯硫基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并双噁唑基、2,1,3-苯并双噁唑基、1,2,3-苯并双噻唑基、2,1,3-苯并双噻唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、6-氧代-吡啶-l(6H)-基、2-氧代吡啶-l(2H)-基、6-氧代-哒嗪-l(6H)-基、2-氧代吡啶-l(2H)-基、1,3-苯并二茂基、喹啉酰基、异喹啉酰基、噌嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基。

当环烷基中的至少一个碳原子被杂原子取代时，所得环在本文中称为“杂环烷基”或“杂环基”。

-“杂环基”、“杂环烷基”或“杂环代”本身或作为另一取代基的一部分，指完全饱和或部分不饱和的、环状的、非芳族基团(例如，3元至7元单环、7元至11元双环，或包含总数为3个至10个原子的环)，其在至少一个含有碳原子的环中具有至少一个杂原子。包含杂原子的杂环基的每个环可以具有1个、2个、3个或4个选自氮、氧和/或硫的杂原子，氮杂原子和硫杂原子可以任选地被氧化和氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环中的每个碳原子都可以被氧代取代(例如哌啶酮、吡咯烷酮)。当化合价允许时，杂环基可以连接到环或环系统中的任何碳原子或杂原子上。多环杂环的环可以被一个或多于一个螺原子稠合、桥接和/或加入。杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁烷基、哌啶基、氮杂环丁烷基、2-咪唑啉基、吡唑烷基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、3H-吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、1,4-二氮杂庚烷、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、四氢-2H-吡喃基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、3-二噁茂烷基、1,4-二噁烷基、2,5-二氧咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、二氢吲哚基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢喹啉基、四氢异喹啉-1-基、四氢异喹啉-2-基,四氢异喹啉-3-基、四氢异喹啉-4-基、硫代吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基亚砜基、硫代吗啉-4-基砜基、1,3-二氧杂烷、1,4-氧硫杂环己烷基、lH-吡咯烷基、四氢-l,l-二氧苯硫基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉-4-基。

-“药学上可接受的盐”包括这些盐的酸加成盐和碱加成盐。合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括，例如，乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环己胺磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酚盐、2-萘磺酸、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、单宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。这些碱盐包括，例如铝盐、精氨酸盐、苄星青霉素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺盐、甘氨酸盐、赖氨酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐、2-(二乙基氨基)乙醇盐、乙醇胺盐、吗啉盐、4-(2-羟乙基)吗啉盐和锌盐。也可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。优选地，药学上可接受的盐是盐酸盐/氯化物、溴化物/氢溴酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐。

药学上可接受的盐可以通过以下一种或多于一种方法制备：

(i)通过使化合物与所需的酸反应；

(ii)通过使化合物与所需的碱反应；

(iii)通过在酸或碱媒介中去除化合物的合适的前体上的不稳定保护基团，或打开合适的环状前体的环，例如使用需要的酸打开内酯或内酰胺环，或

iv)通过与合适的酸反应或通过合适的离子-交换柱将化合物的一种盐转化为另一种。

所有这些反应通常在溶液中进行。盐可以从溶液中沉淀，并通过过滤收集或可以通过蒸发溶剂回收。盐的电离程度可以从完全电离至几乎非电离。

-“药学上可接受的”指经监管机构批准或能够批准，或被列入公认的药典的用于动物，更优选用于人的。它可以是生物上或其他方面非不需要的材料，即该材料可以施用于个体而不引起不良生物作用或与包含它的组合物中的任何组分产生有害的相互作用。

-“溶剂化物”在本文中用于描述包含本发明化合物和一种或多于一种药学上可接受的溶剂分子例如乙醇的分子复合物。

-术语“取代基”或“经取代的”指化合物或基团上的氢自由基被任何所需基团替代，该基团在未保护形式下或当使用保护基团保护时在反应状况下基本稳定。优选取代基的实例是在本文公开的示例性化合物和实施方案中发现的那些，以及如上定义的卤素、烷基、或芳基、羟基、烷氧基、硝基、硫醇、杂环烷基、杂芳基、氰基、环烷基、以及增溶基团、-NRR’、-NR-CO-R’、-CONRR’、-SO2NRR’基团，其中R和R’彼此独立地选自如以上定义的氢、烷基、环烷基、芳基、杂环烷基或杂芳基。

-本文中不对称的碳键可以使用实心三角形

或虚线三角形

或曲折线

表示。

-术语“施用”或该术语的变体，指单独或在药物上可接受的组合物中将活性剂或活性物质传递给必须治疗或预防症状或疾病的患者。

-“心律失常”指心律紊乱，即心脏正常节律的紊乱，可以是良性的或需要合适的治疗。根据心跳的速度，本领域技术人员能够确定心律失常的类型。在实施方案中，它是心动过缓。在实施方案中，它是心动过速。在实施方案中，它是心房颤动。在实施方案中，它是室性心动过速。在实施方案中，它是心室纤颤。

-术语“对象”指哺乳动物，优选人。根据本发明，对象是哺乳动物，优选人，患有心律失常。根据实施方案，对象是“患者”，即哺乳动物，优选人，其等待接受，或正在接受医疗护理，或已经/正在/将要成为医疗程序的对象，或正在监测心律失常的发展。

-术语“人”指两性和处于任何发育阶段(即新生儿、婴儿、少年、青少年、成人)的对象。

-本文使用的术语“治疗性有效量”(或更简单地“有效量”)，指对需要治疗、预防、减轻、缓解或减缓(衰减)心律失常的一种或多于一种症状或表现的对象，在不引起显著负面或不良副作用的情况下，靶向使用的活性剂或活性成分的量。

-本文使用的术语“治疗”，指治疗性治疗、预防性治疗，或治疗性治疗和预防性治疗，其中目的是预防、减少、缓解和/或减缓(减轻)有需要的对象的心律失常的一种或多于一种症状或表现。心律失常的症状和表现包括但不限于心律改变、气短、疲劳。在实施方案中，“治疗”指治疗性治疗。在另一个实施方案中，“治疗”指预防性或预防性治疗。在又一个实施方案中，“治疗”指预防性治疗和治疗性治疗。在实施方案中，根据本发明的治疗的目的是引起以下因素的至少一种：

(a)患者临床状况的改善，特别是心悸、气短、疲劳的减轻或消失；

(b)心率正常化。

详细描述

因此，本发明涉及用于治疗心律失常的烟酰胺单核苷酸衍生物的用途。

用于治疗心律失常的化合物

本发明涉及一种式(I)的化合物

-X选自O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

-R₇选自P(O)R₉R₁₀、P(S)R₉R₁₀和

其中

R₉和R₁₀彼此独立地选自OH、OR₁₁、NHR₁₃、NR₁₃R₁₄、C₁至C₈烷基、C₂至C₈烯基、C₂至C₈炔基、C₃至C₁₀环烷基、C₅至C₁₂芳基、(C₅至C₁₂)-芳基-(C₁至C₈)-烷基、(C₁至C₈)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基、(C₁至C₈)-杂烷基、(C₃至C₈)-杂环烷基、(C₅至C₁₂)-杂芳基和NHCR_αR_α、C(O)R₁₂；其中：

-R₁₃和R₁₄独立地选自H、C₁至C₈烷基和(C₁至C₈)-烷基-(C₅-C₁₂)-芳基；

X’选自O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

R₁选自H、叠氮基、氰基、C₁至C₈烷基、C₁至C₈硫代烷基、C₁至C₈杂烷基和OR；其中R选自H和C₁至C₈烷基；

Y’选自CH、CH₂、C(CH₃)₂和CCH₃；

n是选自1至3的整数；

表示根据Y’的单键或双键；和

表示根据R_1’位置的α端基异构体或β端基异构体；

-R₈选自H、OR、NHR₁₅、NR₁₅R₁₆、NH-NHR₁₅、SH、CN、N₃和卤素；其中R选自H和C₁至C₈烷基；R₁₅和R₁₆彼此独立地选自H、C₁至C₈烷基和C₁至C₈烷基-芳基和-CHR_AACO₂H，其中R_AA是选自蛋白质氨基酸或非蛋白质氨基酸的侧链；

-Y选自CH、CH₂、C(CH₃)₂和CCH₃；

-

表示根据Y的单键或双键；和

-

表示根据R₁位置的α端基异构体或β端基异构体。

根据实施方案，在式(I)中：

-X选自O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

-R₂、R₃、R₄和R₅彼此独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C₁至C₁₂烷基、C₁至C₁₂硫代烷基、C₁至C₁₂杂烷基、C₁至C₁₂卤代烷基和OR，其中R选自H、C₁至C₁₂烷基、C(O)(C₁至C₁₂)-烷基、C(O)NH(C₁至C₁₂)-烷基、C(O)O(C₁至C₁₂)-烷基、C(O)-芳基、C(O)(C₁至C₁₂)-烷基芳基、C(O)NH(C₁至C₁₂)-烷基芳基、C(O)O(C₁至C12)-烷基芳基和C(O)CHR_AANH₂；其中R_AA是选自蛋白质氨基酸的侧链；

-R₇选自H、P(O)R₉R₁₀和P(S)R₉R₁₀；其中R₉和R₁₀彼此独立地选自OH、OR₁₁、C₁至C₈烷基、C₅至C₁₂芳基和NHCHR_AAC(O)R₁₂；其中：

-R₁₁选自C₁至C₈烷基、C₅至C₁₂芳基和P(O)(OH)OP(O)(OH)₂；

-R₁₂是C₁至C₈烷基；和

-R_AA是选自蛋白质氨基酸的侧链；

-R₈选自H、OR、NHR_13’、NR_13’R_14’、NH-NHR_13’、SH、CN、N₃和卤素；其中R_13’和R_14’彼此独立地选自H、C₁至C₈烷基和C₁至C₈烷基-芳基；

-Y选自CH、CH₂、C(CH₃)₂和CCH₃；

-

表示根据Y的单键或双键；和

-

表示根据R₁位置的α端基异构体或β端基异构体。

根据实施方案，X选自O、CH₂和S。在优选的实施方案中，X是氧。

在实施方案中，R₁和R₆彼此独立地表示氢或OH。在实施方案中，R₁和R₆彼此表示氢。

根据实施方案R₁选自氢或OH。在实施方案中，R₁是OH。在实施方案中，R₁是氢。

根据实施方案，R₂、R₃、R₄和R₅彼此独立地选自H、卤素、羟基、C₁至C₁₂烷基和OR；其中R如上定义。在优选的实施方案中，R₂、R₃、R₄和R₅彼此独立地选自H、羟基和OR；其中R如上定义。在更优选的实施方案中，R₂、R₃、R₄和R₅彼此独立地选自氢或OH。

根据实施方案，R₂和R₃是相同的。在实施方案中，R₂和R₃是相同的且表示OH。在实施方案中，R₂和R₃是相同的且表示氢。

根据实施方案，R₂和R₃是不同的。在优选的实施方案中，R₂是氢且R₃是OH。在更优选的实施方案中，R₂是OH且R₃是氢。

根据实施方案，R₄和R₅是相同的。在实施方案中，R₄和R₅是相同的且表示OH。在实施方案中，R₄和R₅是相同的且表示氢。

根据实施方案，R₄和R₅是不同的。在优选的实施方案中，R₄是OH且R₅是氢。在更优选的实施方案中，R₄是氢且R₅是OH。

根据实施方案，R₃和R₄是不同的。在实施方案中，R₃是OH且R₄是氢。在实施方案中，R₃是氢且R₄是OH。

根据实施方案，R₃和R₄是相同的。在优选的实施方案中，R₃和R₄是相同的且表示OH。在更优选的实施方案中，R₃和R₄是相同的且表示氢。

根据实施方案，R₂和R₅是不同的。在实施方案中，R₂是氢且R₅是OH。在实施方案中，R₂是OH且R₅是氢。

根据实施方案，R₂和R₅是相同的。在优选的实施方案中，R₂和R₅是相同的且表示氢。在更优选的实施方案中，R₂和R₅是相同的且表示OH。

根据实施方案，R₆选自氢或OH。在实施方案中，R₆是OH。在优选的实施方案中，R₆是氢。

根据实施方案，R₇选自氢、P(O)R₉R₁₀和

其中R₉、R₁₀、R_1’至R_6’、R_8’、X’、Y’、n、

和

如上定义。

根据实施方案，R₇选自氢或P(O)R₉R₁₀；其中R₉和R₁₀如上定义。根据实施方案，R₇选自氢或P(O)(OH)₂。

在实施方案中，R₇是氢。在另一个实施方案中，R₇不是氢。

在实施方案中，R₇是P(O)R₉R₁₀；其中R₉和R₁₀如上定义。在优选的实施方案中，R₇是P(O)(OH)₂。

在另一个实施方案中，R₇是

其中R_1’、R_2’、R_3’、R_4’、R_5’、R_6’、R_8’、R₉、X’、Y’、n、

和

如上定义。

在特别的实施方案中，R₇是

其中：

X’选自O、CH₂和S；优选地，X’是氧。

R_1’选自H和OH，优选地R_1’是H；

R_2’、R_3’、R_4’和R_5’彼此独立地选自H、卤素、羟基、C₁至C₁₂烷基和OR；其中R如上定义；优选地R_2’、R_3’、R_4’和R_5’彼此独立地选自H和OH；

R_6’选自H或OH，优选地R_6’是H；

R₈选自H、OR、NHR_15’或NR_15’R_16’；其中R_15’和R_16’如上定义，优选地R₈是NH₂；

Y’选自CH或CH₂；

n是选自1至3的整数；优选n等于2；

表示根据Y’的单键或双键；和

表示根据R_1’位置的α端基异构体或β端基异构体。

根据实施方案，n等于1。根据实施方案，n等于2。根据实施方案，n等于3。

在实施方案中，R₈选自H、OR、NHR₁₅和NR₁₅R₁₆；其中R₁₅和R₁₆如上定义。在优选的实施方案中，R₈是NHR₁₅；其中R₁₅如上定义。在优选的实施方案中，R₈是NH₂。

在实施方案中，Y是CH。在实施方案中，Y是CH₂。

根据优选的实施方案，在本申请的式中，特别是下文详述的式中，R₇不是氢。

在优选的实施方案中，式(I)的化合物是式(I-1)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、X、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(I)的化合物是式(I-2)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、X、Y、R₁’、R₂’、R₃’、R₄’、R₅’、R₆’、R₈’、X’、Y’、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(I)的化合物是其中X表示氧的那些化合物。

在优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，本发明还涉及式(II)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(II)的化合物是式(II-1)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(II)的化合物是式(II-2)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、Y、R₁’、R₂’、R₃’、R₄’、R₅’、R₆’、R₈’、Y’、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式I化合物是其中R₁为氢的那些化合物。

在优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，本发明还涉及式(III)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(III)的化合物是式(III-1)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(III)的化合物是式(III-2)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、Y、R₂’、R₃’、R₄’、R₅’、R₆’、R₈’、Y’、

和

如上对式(I)化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(I)的化合物是其中R₂是OH和R₃是氢的那些化合物。

在优选的实施方案中，式(I)的化合物是其中R₄是氢和R₅是OH的那些化合物。

在优选的实施方案中，式(I)的化合物是其中R₃和R₄相同且表示氢的那些化合物。

在优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，本发明还涉及式(IV)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₂、R₅、R₆、R₇、R₈、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(IV)的化合物是式(IV-1)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₂、R₅、R₆、R₈、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(IV)的化合物是式(IV-2)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₂、R₅、R₆、R₈、Y、R₂’、R₅’、R₆’、R₈’、Y’、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(I)的化合物是其中R₂和R₅相同且表示OH的那些化合物。

在优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，本发明还涉及式(V)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₆、R₇、R₈、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(V)的化合物是式(V-1)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₆、R₈、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(V)的化合物是式(V-2)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₆、R₈、Y、R₆’、R₈’、Y’、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(I)的化合物是其中R₆是氢的那些化合物。

在优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，本发明还涉及式(VI)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₇、R₈、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(VI)的化合物是式(VI-1)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₈、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(VI)的化合物是式(VI-2)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₈、Y、R_8’、Y’、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(I)的化合物是其中R₈是NH₂的那些化合物。

在优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，本发明还涉及式(VII)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₇、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(VII)的化合物是式(VII-1)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(VII)的化合物是式(VII-2)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中Y、Y’、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(I)的化合物是其中Y是CH的那些化合物。

在优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，本发明还涉及式(VIII)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₇和

如上对式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(VIII)的化合物是式(VIII-1)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中

如上对式(I)化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(VIII)的化合物是式(VIII-2)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中

如上式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(I)的化合物是其中Y是CH₂的那些。

在优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，本发明还涉及式(IX)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中R₇和

如上对式(I)的化合物的定义。在优选的实施方案中，式(IX)的化合物是式(IX-1)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中

如上式(I)的化合物的定义。

在优选的实施方案中，式(IX)的化合物是式(IX-2)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中

如上式(I)的化合物的定义。

在特别的实施方案中，式(I)的化合物是其中R₇是氢的那些化合物。

在优选的实施方案中，在式(I)的化合物中，本发明还涉及式(X)的化合物：

或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

根据实施方案，本发明的化合物选自下表2的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物：

表2

在优选的实施方案中，本发明的化合物是来自上表2的式I-A的化合物、式I-C的化合物、式I-E的化合物和式I-G的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在优选的实施方案中，本发明的化合物是来自上表2的式I-C的化合物和式I-G的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在优选的实施方案中，本发明的化合物是来自上表2的式I-C的化合物和式I-D的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在优选的实施方案中，本发明的化合物是来自上表2的式I-C的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在优选的实施方案中，本发明的化合物是来自上表2的式I-I的化合物、式I-J的化合物、式I-K的化合物、式I-L的化合物、式I-M的化合物和I-N的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在优选的实施方案中，本发明的化合物是来自上表2的式I-I的化合物、I-J的化合物和I-K的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

在优选的实施方案中，本发明的化合物是来自上表2的式I-C的化合物、式I-D的化合物、式I-I的化合物、式I-J的化合物和式I-K的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。

用于治疗心律失常的药物组合物

根据另一个实施方案，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。

根据另一个实施方案，本发明涉及药物，其包含本发明的至少一种化合物。

在实施方案中，本发明的药物组合物或本发明的药物除了包含作为活性物质的至少一种本发明化合物之外，还包含治疗剂和/或另外的活性物质。治疗剂和/或另外的活性物质的非限制性实例包括选择性Na⁺/H⁺交换抑制剂，例如卡立泊来德、唑泊来德或阿米洛利；β受体阻滞剂，如阿替洛尔、美托洛尔；钙通道抑制剂，如维拉帕米或抗凝剂。

方法

根据另一方面，本发明涉及制备上述式(I)的化合物的方法。

特别地，本文公开的式(I)的化合物可以如下所述从底物A-E制备。本领域的技术人员将理解，这些反应方案绝不是限制性的，并且可以在不背离本发明的精神和范围的情况下对细节进行改变。

根据实施方案，本发明涉及制备上述式(I)的化合物的方法。

该方法首先涉及，在第一步中，在存在磷酰氯和磷酸三烷基酯的情况下，将式(A)的化合物单磷酸化，以得到式(B)的二氯磷酸酯。

其中X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、Y、

和

如上对式(I)化合物的定义。

在第二步中，将式(B)的二氯磷酸酯水解，以得到式(C)的磷酸酯。

其中X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、Y、

和

如上式(I)化合物的定义。

根据实施方案，使用本领域技术人员已知的各种方法合成式(A)的化合物。

根据实施方案，式(A)的化合物是由式(D)的戊糖和式(E)的含氮衍生物反应合成的，其中R、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、Y如本文对式I化合物所述，以得到式(A-1)化合物，然后将式(A-1)化合物选择性脱保护以得到式(A)化合物。

其中X、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、Y、

和

如上式(I)的化合物的定义。

根据实施方案，R是本领域技术人员已知的适当的保护基。在实施方案中，保护基选自三芳甲基和/或甲硅烷基。三芳甲基的非限制性实例包括三苯甲基、单甲氧基三苯甲基、4,4'-二甲氧基三苯甲基和4,4',4”-三甲氧基三苯甲基。甲硅烷基的非限制性实例包括三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三异丙基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基甲硅烷氧基甲基和[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基。

根据实施方案，连接至戊糖环上的任何羟基被本领域技术人员已知的适当的保护基保护。

保护基的选择和交换在本领域技术人员的技能范围内。保护基也可以通过本领域技术人员众所周知的方法去除，例如，用酸(例如，无机酸或有机酸)、碱或氟源。

在优选的实施方案中，通过在存在路易斯酸中的反应将式(E)的含氮衍生物与式(D)的戊糖偶联，以得到式(A-1)的化合物。路易斯酸的非限制性实例包括TMSOTf、BF₃、OEt₂、TiCl₄和FeCl₃。

在实施方案中，本发明的方法还包含通过本领域技术人员众所周知的各种方法还原式(A)的化合物的步骤，以得到含有CH₂的式(A’)的化合物，R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₈、Y、

和

如上对式(I)的化合物的定义。

在特别的实施方案中，本发明涉及制备式I-A的化合物、式I-C的化合物、式I-E的化合物、式I-G的化合物的方法。

在第一步中，通过在存在路易斯酸中的偶联反应将式E的烟酰胺与式D的核糖四乙酸盐偶联，以得到式A-1的化合物：

在第二步中，对式A-1的化合物进行氨化处理以得到式I-A的化合物：

在第三步中，在存在磷酰氯和磷酸三烷基酯的情况下，将式I-A的化合物单磷酸化，以得到式I-A’的二氯磷酸酯：

在第四步中，将式B的二氯磷酸酯水解，以得到式I-C的化合物：

在实施方案中，将式I-A的化合物还原，以得到式I-E的化合物。

式I-E的化合物之后如第四步中所述单磷酸化，并被水解以得到式I-G的化合物。

根据实施方案，本发明的化合物可以通过任何合适的方法制备，特别是在申请EP19218817.5、EP 20190010.7和EP 20215832.5中描述的那些。

用途

本发明因此涉及本发明的化合物用于治疗心律失常的用途。

根据实施方案，本发明涉及如上所述的式(I)至式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗心律失常的用途。

根据实施方案，本发明涉及如上所述的式(I)至式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于预防性治疗心律失常的用途。

根据实施方案，本发明涉及如上所述的式(I)至式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗室性心动过速的用途。

根据实施方案，本发明涉及如上所述的式(I)至式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于预防性治疗室性心动过速的用途。

根据实施方案，本发明涉及如上所述的式(I)至式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于治疗心室纤颤的用途。

根据实施方案，本发明涉及如上所述的式(I)至式(XI)的化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其用于预防地治疗心室纤颤的用途。

根据另一个实施方案，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的至少一种化合物，和至少一种药学上可接受的赋形剂，其用于治疗心律失常的用途。

根据另一个实施方案，本发明涉及药物，其包含本发明的至少一种化合物，其用于治疗心律失常的用途。

在实施方案中，本发明的药物组合物或本发明的药物除了包含作为活性物质的至少一种本发明化合物之外，还包含治疗剂和/或另外的活性物质。治疗剂和/或另外的活性物质的非限制性实例包括选择性Na⁺/H⁺交换抑制剂，例如卡立泊来德、唑泊来德和阿米洛利。

根据实施方案，本发明涉及上述本发明的化合物用于治疗心律失常的用途。在实施方案中，本发明涉及上述本发明的化合物用于预防性治疗心律失常的用途。

根据另一个实施方案，本发明涉及药物组合物的用途，该药物组合物包含本发明的至少一种化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂，用于治疗心律失常的用途。

根据另一个实施方案，本发明涉及药物的使用，其包含本发明的至少一种化合物，用于治疗心律失常的用途。

在实施方案中，本发明涉及上述本发明的化合物用于制造治疗心律失常的药物的用途。

本发明还涉及在有需要的对象中治疗心律失常的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的至少一种如上所述的本发明化合物或组合物。

在实施方案中，需要治疗或预防性治疗的对象由医疗保健专业人员诊断。在实践中，心律失常通过医学界常规进行的任何检查诊断，特别是心电图、压力测试或电生理检查。

优选地，对象是温血动物，更优选是人。

根据实施方案，本发明的化合物可以在结合疗法的框架内施用，其中一种或多于一种本发明的化合物或包含本发明的化合物作为活性物质的组合物或药物，与治疗剂和/或附加活性物质组合共同施用。

在实施方案中，使用本发明的化合物、本发明的药物组合物或本发明的药物作为异常组织消融的补充。

在实施方案中，本发明的化合物不在包括血浆、NAD和/或NAD启动子的结合疗法框架中施用。“NAD”是指辅酶烟酰胺腺嘌呤二核苷酸。“NAD启动子”特别指以下一种或多于一种：NAMPT的正调物、NADase的负调物、NNMT(烟酰胺N-甲基转移酶)的负调物、NMN AT s 1-3(烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶)的正调物、Cx43(间隙连接蛋白43)的抑制剂，CD73的正调物、CD 157的负调物、AMP 5'(AMPK)激活的激酶蛋白的正调物、NR激酶/2(NRK1/2)的正调物、NARPT的正调物、喹啉酸磷酸核糖基转移酶(QPRT)的正调物、NAD合成酶1(NADSynI)的正调物、miRNA-34a的负调物、嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)的正调物和NQO1的正调物；及其任何组合。术语“负调物”指抑制剂或抑制子；并且术语“正调物”是指激活物或启动子。

在上述实施方案中，本发明的化合物和其他治疗性活性剂可以以剂型的形式单独或相互结合施用，以及按施用时间的形式连续或同时施用。

通常，对于药物用途，本发明的化合物可以配制成药物制剂的形式，该药物制剂包含至少一种本发明的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂和任选的一种或多于一种其他药学活性化合物。

通过非限制性实例，这样的制剂可以是适用于口服施用、肠外施用(例如通过静脉内、肌肉内或皮下注射或静脉内输注)、局部施用(包括眼部)、通过吸入剂施用、通过皮肤贴剂，通过植入剂施用、通过栓剂施用等。这些合适的施用形式可以是固体、半固体或液体，其取决于施用的方法，以及用于制备它们的方法和载剂、稀释剂和赋形剂，这将是本领域技术人员清楚的；参考最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences。

这些制剂优选的，但非限制性实例包括片剂、丸剂、散剂、锭剂、药囊、糯米胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液、糖浆剂、软膏剂、乳膏、洗剂、软明胶胶囊和硬明胶胶囊、用于单剂量施用和/或连续施用的无菌注射溶液和无菌包装散剂(通常在使用前重新配制)，可与适合于此类制剂的载剂、赋形剂和稀释剂配制，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、褐藻胶、黄芪胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、纤维素、(无菌)水、甲基纤维素、甲基基羟苯酸酯和丙基羟苯酸酯、滑石、硬脂酸镁、食用油、植物油和矿物油或其合适的混合物。该制剂可以任选地含有其他通常用于药物制剂的物质，例如润滑剂、润湿剂、乳化剂和混悬剂、分散剂、崩解剂、膨胀剂、填充剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、流动调节剂、模具脱模剂等。该组合物还可以配制以确保其含有的一种或多于一种活性化合物的快速、延长或延迟释放。

本发明的药物制剂优选为单位剂型，并且可以合适地包装在例如盒子、泡罩、小瓶、药囊、安瓿或任何其他合适的单剂量或多剂量载剂或容器中(其可以有正确的标签)；任选地带有一个或多于一个含有产品信息和/或使用说明的说明书。通常，这些单位剂量含有1mg至1000mg之间，通常1mg至500mg之间，优选250mg至500mg之间的至少一种本发明的化合物。

在实践中，施用的有效剂量取决于一个或多于一个参数，特别是包括用于施用的装置、年龄、性别、身高、体重、身体状况和待治疗病症的严重程度。

一般来说，本发明的活性化合物的施用量在每公斤体重0.1mg至5000mg之间，更常见的是在每公斤体重1mg至2000mg之间，优选在每公斤体重1mg至100mg之间，例如人患者每天每千克体重摄入约1mg、10mg、100mg，其可以按单次每日剂量施用、分成一次或多次每日剂量施用，或基本上连续施用，例如使用滴注输液。

附图说明

图1是显示在缺血期间分析的室性心动过速的发病率(图1A)和持续时间(图1B)的直方图。

图2是显示在缺血期间分析的心室纤颤的发病率(图2A)和持续时间(图2B)的直方图。

图3是显示在再灌注期间分析的室性心动过速的发病率(图3A)和持续时间(图3B)的直方图。

图4是显示在再灌注期间分析的心室纤颤的发病率(图4A)和持续时间(图4B)的直方图，以及在此期间心室纤颤的次数(图4C)。

图5是显示用盐水溶液、式I-C的化合物和卡立泊来德治疗的大鼠的死亡率的直方图。

图6是显示注射载剂或DOX(20mg/kg)5天后心率的直方图。***p<0.001：相对于对照小鼠，对用载剂治疗的Dox小鼠进行t-检验或曼-惠特尼检验，$$$p<0.001：相对于用NMN类似物(180mg/kg)或载剂治疗的Dox小鼠，对用载剂治疗的Dox小鼠依次进行单向方差分析、事后Dunnett检验或克鲁斯卡尔-沃利斯检验、事后Dunn检验。

实施例

阅读以下以非限制性方式说明本发明的实施例，将更好地理解本发明。

I.本发明的化合物合成

1.材料和方法

所有化学品均从商业供应商处得到，无需进一步纯化即可使用。薄层色谱法在来自Merck的硅胶60F254(层厚0.2mm)的TLC塑料片上实施。柱色谱法纯化在硅胶60(70-230目ASTM，Merck)上实施。熔点是在数字仪器(Electrothermal IA 8103)上测定的，且未经校正，或在WME Kofler bench(Wagner&Munz)上测定。IR、¹H、¹⁹F和¹³C NMR光谱证实了所有化合物的结构。IR光谱记录在Perkin Elmer Spectrum 100FT-IR光谱仪上，NMR光谱使用CDCl₃、CD₃CN、D₂O或DMSO-d₆为溶剂，在BRUKER AC 300或400光谱仪上，¹H光谱范围300MHz或400MHz、¹³C光谱范围75MHz或100MHz和¹⁹F光谱范围282MHz或377MHz条件下记录。(i)¹H的化学位移(δ)以间接相对于CHCl₃(δ7.27)的信号的百万分之几表示，(ii)¹³C的化学位移(δ)以间接相对于CDCl₃(δ77.2)的信号的百万分之几表示，(iii)¹⁹F的化学位移(δ)以直接相对于CFCl₃(内部标准)(δ0)的信号的百万分之几表示。化学位移以ppm表示，峰多重性名称指定如下：s，单峰；br s，宽单峰；d，双重峰；dd，双二重峰；t，三重峰；q，四重峰；quint，五重峰；m，多重峰。高分辨率质谱(HRMS)获自"Service Central d'analyze de Solaize"(CentreNational e de la Recherche Scientifique)，并使用电喷雾电离-TOF(ESI-TOF)在Waters光谱仪上记录。

一般实验程序

步骤1：式A-1的化合物的合成

将式D的化合物(1.0当量)溶解在二氯甲烷中。在室温下加入式E的烟酰胺(1.50当量)和TMSOTf(1.55当量)。将混合物加热至回流并搅拌直至反应完成。将混合物冷却至室温并过滤。将滤液浓缩至干，以得到四乙酸盐A-1。

步骤2：式I-A的化合物的合成

四乙酸盐A-1溶解在甲醇中并冷却至-10℃。在-10℃下加入4.6M氨的甲醇溶液(3.0当量)并在该温度下搅拌混合物直至反应完成。添加Dowex HCR(H⁺)树脂直至pH＝6-7。将反应混合物升温至0℃并过滤。树脂用甲醇和乙腈的混合物洗涤。滤液浓缩至干。将残余物溶解在乙腈中并浓缩至干。将残余物溶解在乙腈中以得到式I-A的化合物的溶液。

步骤3：式I-A’的化合物的合成

用磷酸三甲酯(10.0当量)稀释式I-A的化合物在乙腈中的粗溶液。在真空下蒸馏乙腈并将混合物冷却至-10℃。在-10℃下加入磷酰氯(4.0当量)并在-10℃下搅拌混合物直至反应完成。

步骤4和步骤5：式I-C的化合物的合成

通过加入乙腈和水的50/50混合物将混合物水解，然后加入叔丁基甲基醚。过滤混合物并将固体溶解于水中。通过加入碳酸氢钠中和水溶液并用二氯甲烷萃取。将水层浓缩至干燥，以得到式I-C的粗制化合物，该粗制化合物在DOWEX 50wx8柱上用水洗脱，然后用硅胶色谱柱进行纯化。

Ⅱ.在缺血-再灌注诱导的心律失常模型中评估本发明的化合物

本研究的目的是评估施用NAD前体是否可以减轻缺血-再灌注大鼠心律失常的表现。

所有程序均根据实验室动物护理和使用指南(1996和2011修改的，2010/63/UE)和法国法律进行。

1.材料和方法

1.1.材料

1.1.1.测试的产品

表3

名称	式I-C的化合物
		制剂浓度	37mg/ml(5mg/kg，iv)
载剂	0.9％NaCl
		需要量	1200 mg
外观	白色粉末
		储存条件	室温
制备方案	称量粉末并将其溶解在载剂中
		制剂储存条件	4℃
制备频率	实验当天
		制剂保质期	24小时

1.1.2.参考产品

表4

1.1.3.载剂

盐水溶液

1.1.4.动物使用

表5

在整个适应期和实验阶段，这些动物被安置在通风的饲养笼中，笼子中富含GR900(905CM²，Tecniplast)。为动物笼提供充足的筑巢材料以完全覆盖动物(Sizzle-Nest：来自Bio-service的原色牛皮纸)，木棍(来自Bio-service的山杨砖)。动物笼垫料(来自SDSDIETEX的未经化学处理的白杨木颗粒，经预粉碎、除尘、过筛和脱水的未经化学处理的白杨木)每周至少更换一次。它们被分成两组，在22±2℃和55±10％相对湿度的环境下，标准的12小时光照周期(20:00熄灯)。

至少施加5天的适应期。

在这个阶段，SDS水和自来水都是自由供应的。

在大鼠缺血-再灌注的急性模型中获得心律失常。

1.1.5.治疗

剂量方案和测试组：

表6

1.2.方法

1.2.1.静脉导管插入法和血压/EGG记录

在准备手术前，首先对大鼠进行麻醉，然后插管和机械通气。

导管置于颈动脉内以测量动脉压，置于尾静脉内灌注药物。动脉导管包含在充满流体的导管中，它将压力发送到位于附近的传感器。平均动脉压电子计算并连续记录。

在整个手术过程中，通过针电极连接到四肢的方式记录三导联心电图(ECG)。

在闭塞-再灌注前和闭塞-再灌注期间测量ECG、平均动脉压(MAP)和心率的变化。心律失常的定义是基于那些在Lambeth惯例中的描述(Walker and al.,The Lambethconventions:guidelines for the study of arrhythmias in ischaemia infarction,and reperfusion,Cardiovascular Research,1988,22(7),447-455)。异位活动被分为单次室性期前收缩(VPB)、室性心动过速(VT，四次或多于四次连续的VPB)或心室纤颤(VF，无法区分单个QRS复合物和测量速率)。动脉压示踪是为了确认产生了哪种类型的异位活动，特别是为了区分多形性VT和VF。当第一个产生时，动脉压通常仍有搏动，而在VF中，动脉压迅速降至零，不再搏动。大鼠VF可以持续或自发恢复到正常的正弦节律。在所有的实验中，记录了TV和VF的发病率以及室性心动过速的持续时间。

1.2.2.在麻醉大鼠中由缺血-再灌注诱导的心律失常

然后通过左肋间开胸术暴露心脏。打开心包后，用聚丙烯管将6.0丝线绕在左冠状动脉周围以形成箍。治疗后5分钟收紧缝合，使心脏处于缺血状态7分钟。最后松开箍状心脏封堵器，以使心肌组织再灌注10分钟。在再灌注期结束时，通过颈椎脱臼法处死仍处于麻醉状态的大鼠。

1.2.3.数据分析

给出了平均值±平均值标准误差。

统计分析采用GraphPad Prism 5软件进行。采用费希尔检验分析两组心律失常发病率的差异，采用卡方检验比较死亡率。克鲁斯卡尔-沃利斯检验用于分析心动过速和心室纤颤持续时间的差异，以及心室纤颤次数的差异。

对于所有测试，p<0.05将被认为是显著性的。

2.结果与讨论

大鼠通过经静脉注射盐水溶液、185mg/kg式I-C的化合物(缺血前30分钟)或0.3mg/kg卡立泊来德(缺血前5分钟)治疗。对动物进行7分钟的缺血和10分钟的再灌注。在整个实验阶段，连续记录动脉压和ECG曲线。再灌注结束后5分钟采血，称量心脏重量。

图1显示在缺血期间室性心动过速的发病率(图1A)和持续时间(图1B)。

图2显示在缺血期间心室纤颤的发病率(图2A)和持续时间(图2B)。

图3显示在再灌注期间室性心动过速的发病率(图3A)和持续时间(图3B)。

图4显示在再灌注期间纤颤的发病率(图4A)和持续时间(图4B)，以及在此期间心室纤颤的次数(图4C)。

在载剂组，有一半的动物因缺血引起室性心动过速(持续时间：4.7±2.4秒)，在一只大鼠中观察到心室纤颤，而再灌注引起所有动物的室性心动过速(持续时间:再灌注持续时间的8.9±3.1％)，75％的动物出现心室纤颤(持续时间：再灌注期间的17.8±8.4％，每只动物大约有2次事件)。

此外，如图5所示，25％的动物在再灌注过程中出现不可逆的室性心律失常，并导致死亡。

如设想的，用卡立泊来德的预防性治疗消除了缺血期间的室性心动过速和纤颤。在再灌注期间，卡立泊来德对室性心动过速的发病率没有有利作用，但相对于载剂组的持续时间有缩短的趋势。在再灌注期间，卡立泊来德消除了心室纤颤和死亡率。

在缺血期间，通过式I-C的化合物进行预防性治疗，可以显著降低室性心动过速的发病率和持续时间(发病率：约9％，持续时间：约为0.2±0.2s)，并消除心室纤颤。与卡立泊来德一样，式I-C的化合物对再灌注时室性心动过速的发病率没有作用，但似乎缩短了持续时间。虽然没有统计显著性，但与载剂组相比，式I-C的化合物组在再灌注过程中观察到降低心室纤颤发病率的趋势(发病率：约55％，持续时间：再灌注期间的4.0±2.3％，每只动物大约有一次事件)。最后，最重要的是，式I-C的化合物消除了再灌注期的死亡率。

两组之间的心脏重量相似。

3.结论

在此之前，缺血-再灌注已被用于产生梗死和研究烟酰胺单核苷酸(NMN)对这一梗死的保护作用(Journal of Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics,2019,pp.1-11；J.Mol Cell Cardiol.2018,Vol.121,pp.155-162)。

在该模型中，梗死是由至少30分钟的缺血和至少60分钟的再灌注诱导的。这些严重的条件使得模拟梗死成为可能，梗死通常是由为心脏提供血液并因此提供氧气的动脉阻塞引发的，从而导致心脏肌肉细胞在或多或少延伸的区域内死亡。已经表明，NMN可以保护心脏并能够使患者在梗死后恢复得更好。

在这里，不太严重的情况，即7分钟的缺血和之后10分钟的再灌注可以诱导室性心动过速和(非致命和致命的)纤颤。卡立泊来德已经消除了缺血期间的心律失常，以及再灌注期间的心室纤颤和死亡率。式I-C的化合物在缺血期间消除了心动过速和心室纤颤，在再灌注期间具有预防心室纤颤的趋势并且在再灌注期间消除了死亡率。

Ⅲ.在阿霉素诱导的心律失常模型中评估本发明的化合物

本研究的目的是评估化合物I-C、I-J和I-K以180mg/kg的剂量腹腔注射施用对阿霉素诱导的心律失常的作用。

1.材料和方法

1.1.材料

1.1.1.动物

76只雄性小鼠，到达时8周大，获自Janvier Labs,Le Genest St Isle,53941StBerthevin,France。每只动物都用电子芯片进行识别。

1.1.2.产品

化合物I-C、I-J和I-K在使用前测试并在+4℃下保存。载剂是生理缓冲液。

1.2.方法

1.2.1.制剂的制备

将化合物I-C、I-J和I-K粉末(180mg/kg)溶解在载剂中(该溶液在室温下最多使用1天)。

1.2.2.阿霉素诱导的心律失常

以20mg/kg的剂量单次腹腔内注射阿霉素(DOX)诱导由心脏毒性引起的心律失常。阿霉素制备成2mg/mL，施用体积为10mL/kg。对照组给予盐水溶液注射。

1.2.3.实验组

分组说明：

组1：盐水溶液+载剂

组2：阿霉素(20mg/kg)+载剂

组3：阿霉素(20mg/kg)+化合物I-C(180mg/kg)

组4：阿霉素(20mg/kg)+化合物I-J(180mg/kg)

组5：阿霉素(20mg/kg)+化合物I-J(180mg/kg)

小组分配：

每组包含14至24只小鼠。根据非临床实验室研究条例，测试和对照动物组维持在相同的状况下。预期研究持续时间为11天。

1.2.4.用阿霉素诱导

第0天，小鼠通过腹腔注射途径接受DOX(20mg/kg)的施用。

1.2.5.治疗

从注射DOX前5天开始使用化合物I-C、I-J和I-K治疗，从第5天至第0天每天1次。

在注射DOX前30分钟，向小鼠腹腔注射化合物I-C、I-J和I-K治疗。

在实验期间(JO至J5)每天一次腹腔注射I-C、I-J和I-K对小鼠进行治疗。最后一次注射发生在处死前24小时。

1.2.6.心电图评估心脏功能

麻醉(异氟醚1.5％至2％)动物注射阿霉素5天后，通过无创二维超声心动图(VF16-5探头，Siemens,Acuson NX3 Elite)进行心电图(ECG)。

特别地，在ECG期间评估心率：

2.结果与讨论

图6显示注射盐水溶液或DOX(20mg/kg)5天后的心率。

与对照小鼠相比，阿霉素显著降低心率(分别为365.1±23.9bpm和525.6±19.8bpm)。化合物I-C、I-J和I-K治疗使心率增加，化合物I-J显著提高心率(470.1±18.8bpm)(p<0.001)。

因此，化合物I-C、I-J和I-K对阿霉素引起的心率降低有明显的减弱作用。

Claims

1.一种式(I)的化合物

-X选自O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

-R₇选自P(O)R₉R₁₀、P(S)R₉R₁₀和

其中

-R₁₁选自C₁至C₁₀烷基、C₃至C₁₀环烷基、C₅至C₁₂芳基、(C₁至C₁₀)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基、C₅至C₁₂经取代的芳基、C₁至C₁₀杂烷基、C₁至C₁₀卤代烷基、-(CH₂)_mC(O)(C₁至C₁₅)-烷基、-(CH₂)_mOC(O)(C₁至C₁₅)-烷基、-(CH₂)_mOC(O)O(C₁至C₁₅)-烷基、-(CH₂)_mSC(O)(C₁至C₁₅)-烷基、-(CH₂)_mC(O)O(C₁至C₁₅)-烷基、-(CH₂)_mC(O)O(C₁至C₁₅)-烷基-芳基，其中m是选自1至8的整数；P(O)(OH)OP(O)(OH)₂；内部反离子或外部反离子；

-X’选自O、CH₂、S、Se、CHF、CF₂和C＝CH₂；

-R_1’选自H、叠氮基、氰基、C₁至C₈烷基、C₁至C₈硫代烷基、C₁至C₈杂烷基和OR；其中R选自H和C₁至C₈烷基；

-R_2’、R_3’、R_4’和R_5’彼此独立地选自H、卤素、叠氮基、氰基、羟基、C₁至C₁₂烷基、C₁至C₁₂硫代烷基、C₁至C₁₂杂烷基、C₁至C₁₂卤代烷基和OR，其中R选自H、C₁至C₁₂烷基、C(O)(C₁至C₁₂)-烷基、C(O)NH(C₁至C₁₂)-烷基、C(O)O(C₁至C₁₂)-烷基、C(O)-芳基、C(O)(C₁至C₁₂)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基、C(O)NH(C₁至C₁₂)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基、C(O)O(C₁至C₁₂)-烷基-(C₅至C₁₂)-芳基和C(O)CHR_AANH₂；其中R_AA是选自蛋白质氨基酸的侧链；

-R_6’选自H、叠氮基、氰基、C₁至C₈烷基、C₁至C₈硫代烷基、C₁至C₈杂烷基和OR；其中R选自H和C₁至C₈烷基；