JP7498504B2 - 脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用 - Google Patents

脳神経または心臓保護剤としてのアミノチオール系化合物の使用 Download PDF

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Description

本発明は、アミノチオール系化合物の脳神経保護剤としての使用、特に心脳虚血再灌流障害、脳卒中などの心脳血管疾患の予防または治療における使用に関するものである。
脳卒中は、世界中で人間の身体障害や死亡の主な原因となっている。国や都市によっては、脳卒中が心血管系疾患を抜いて死因の第１位になっているところもあるほどである。中国生物技術開発センターが実施したサンプル調査のデータによると、中国の都市・農村における脳血管疾患の年間発症率は平均２００／１０万人、有病率は４００～７００／１０万人で、全国で毎年２５０万人の脳血管疾患の新規患者が発生し、死亡率は１３０／１０万人と、中国国民の総死因の第２位を占めている。脳卒中患者のうち、７０～８０％は虚血性脳卒中であり、脳虚血性疾患では、脳組織への血液供給と酸素供給を早期に回復させることが救命や障害率軽減に有効な手段の一つであるが、脳組織への血液／酸素供給の回復後、より深刻な脳機能障害、すなわち脳虚血再灌流障害（Ｃｅｒｅｂｒａｌ Ｉｓｃｈｅｍｉａ Ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ Ｉｎｊｕｒｙ， ＣＩＲＩ）が発生してしまう。
脳虚血再灌流障害（ＣＩＲＩ）とは、脳組織がある一定期間虚血状態に陥った後、再び血液の供給が回復し、さらに虚血性障害が発生することがある。脳虚血再灌流障害は、臨床的に非常に一般的であり、避けることのできないものである。脳組織の血流が回復すると、必然的に虚血再灌流の過程を経ることになり、脳組織を救うためにはその血液循環を回復させる必要があるが、再灌流によって引き起こされる一連の複雑な反応は虚血性脳組織の障害を悪化させる可能性がある。現在までのところ、脳虚血再灌流障害を予防・治療する臨床的に有効な方法は一つもない。そのため、脳虚血再灌流障害を遅延・軽減させる有効な手段の探索は、取り組むべき重要な課題となっている。
現在、さまざまな薬剤が臨床使用されていますが、治療効果は満足のいくものではない。脳卒中の治療には、超早期血栓溶解療法と神経保護剤が含まれる。早期の血栓溶解療法は、血管を浚渫し、梗塞巣を縮小し、脳浮腫を軽減する最も有効な治療法の一つである。しかし、血栓溶解療法では、治療時間枠を厳密に管理する必要がある（発症から６時間以内）。研究データによると、米国では急性虚血性脳卒中患者のわずか３～５％が静脈内血栓溶解療法を受けているのに対して、中国の全国脳卒中調査では、ｒｔ－ＰＡ静脈内血栓溶解療法の実施率は１．６％であることが判明している。治療率が低い理由は複雑であるが、血栓溶解療法の時間枠を超えていることが重要な要因の一つである。そのため、血栓溶解療法の適用はやや限定的である。神経保護は、虚血性脳卒中の治療におけるもう一つの重要な手段である。虚血後、頭蓋内神経細胞に「カスケード反応」というウォーターフォール現象が起こし、神経保護剤の臨床適用の理論的根拠を与えている。１９５０年代以降、カルシウム拮抗薬、抗興奮毒性アミノ酸、γ－アミノ酪酸受容体作動薬、抗細胞間接着分子抗体、神経栄養薬など、虚血後の「カスケード反応」プロセスの多くの側面について、国内外で多くの研究が行われてきた。しかし、動物実験による陽性研究結果は、臨床試験では確認されていない。
現在、虚血性脳卒中の治療薬として、日本では２００１年に、中国では２００５年にエダラボンなどの販売が承認されている。しかし、この化合物は欧米での臨床試験において有意な結果が得られていないため、欧米の医薬品登録機関によって承認されていない。また、エダラボンには、急性腎不全、肝機能異常、黄疸、血小板減少、びまん性血管内凝固などの重篤な副作用があることが開示されている。現在、虚血性脳卒中の治療に有効な神経保護剤は、各国の医薬品登録機関から販売許可を得ていない。
ＣＮ１０６４３２０１４ＡまたはＷＯ２０１８／０４１２４５は、放射線障害の予防および救援のための薬剤として有効であることが証明されており、アミフォスチンと比較して半減期が長く、副作用も少ないと考えられるアミノチオール系化合物が開示されている。
本発明者らは、これらのアミノチオール系化合物が、例えば脳卒中、特に虚血性脳卒中などの心脳血管疾患の予防または治療のための脳神経保護剤として使用できることを予期せず発見した。
本発明者らは、本発明のアミノチオール系化合物が、同様に放射線障害防止効果を有するアミフォスチンと比較して有意な脳梗塞面積の軽減率を有するために、脳神経保護効果を持ち、また、陽性薬であるエダラボンと比較してより良好な脳梗塞面積および挙動の軽減率を有することを見出した。
一方、本発明は、脳神経保護剤または心臓保護剤として使用するための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物、または以下の群（ＩＩ）のいずれか１つから選択される化合物の使用であって、
前記式（Ｉ）の化合物が、
であるか、またはその立体異性体、もしくはその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物であり、
ここで、
Ａ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ８－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８－、および－Ｒ７－ＮＲ８－から選択され、
Ａ２は、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、および置換または非置換のＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１およびＲ５は、同一でも異なっていてもよく、水素、および置換または非置換のＣ１－Ｃ５アルキルまたはヘテロアルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、置換または非置換のＣ１－Ｃ５アルキルまたはヘテロアルキルから選択され、
ｎは、０～２００００の整数であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｘ、および置換または非置換のＣ１－６アルキルから選択され、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、
Ｒ７は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ８は、水素、および置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
群（ＩＩ）の化合物：（Ｒ）－２－（（（Ｒ）－３－メルカプト－２－（メチルアミノ）プロピル）アミノ）－３－（メチルアミノ）プロパン－１－チオールまたはその塩酸塩（化合物１）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（（２－メトキシプロパン－２－イル）チオ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２，２，３－トリメチルチアゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２）および（Ｒ）－２，２，３－トリメチル－Ｎ－（（６Ｒ，９Ｒ）－３，３，１２，１２－テトラメチル－６－（メチルカルバモイル）－８－オキソ－２，１３－ジオキサ－４，１１－ジチア－７－アザテトラデカン－９－イル）チアゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３）、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）プロパンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（（７Ｒ，１０Ｒ）－６，９－ジオキソ－１３，１３，１３－トリフェニル－７－（トリチルチオメチル）－１２－チア－２，５，８－トリアザトリデカン－１０－イル）－３－メルカプト－２－（２－（メチルアミノ）エチルアミノ）プロパンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロパンアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（（Ｒ）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロピオンアミド）プロパンアミドである使用を提供する。
一実施形態において、上記の式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド、または（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミドである。
一実施形態において、上記の式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミドもしくはその薬学的に許容される塩、または（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミドもしくはその薬学的に許容される塩である。
一実施形態において、上記の式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩、または（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩である。
一実施形態において、上記の式（Ｉ）の化合物は、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩、または（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩である。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または群（ＩＩ）の化合物は、脳神経保護剤として、以下の疾患または状態：虚血性および出血性脳卒中を含む脳卒中；虚血性脳卒中の治療中に誘発される二次障害、すなわち脳虚血再灌流障害；アテローム性動脈硬化症、脳出血、高血圧、心筋梗塞、狭心症、冠動脈疾患、心筋線維症、心臓病、不整脈、めまい、不眠症など；静脈瘤、浮腫などの血管透過性亢進に関与する疾患；パーキンソン病、脳萎縮、老人性認知症などの老人性疾患；脳外傷、脳血管硬化症（脳出血、脳血栓症）後遺症、脳炎と髄膜炎後遺症、脱髄疾患、局所的虚血、低酸素症、脳血管障害、代謝障害、毒性作用、神経毒性作用、外科手術、医原性影響、ストレス、質量効果、出血、熱、化学的要因、放射線、血管痙攣、神経変性疾患、神経変性病変、感染症、てんかんなどに起因する神経損傷を含むが、これらに限定されない他の脳神経損傷疾患；ショック療法、動脈バイパス術、血栓溶解療法、経皮経管冠動脈形成術、心臓外科体外循環、心肺脳蘇生術、または切断肢再移植および臓器移植；および全身性強皮症、筋側索硬化症（ＡＬＳ）の１つ以上を予防または治療するために用いられる。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または群（ＩＩ）の化合物は、脳神経保護剤として、脳卒中の予防または治療に用いられる。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または群（ＩＩ）の化合物は、脳神経保護剤として、虚血性脳卒中の予防または治療に用いられる。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または群（ＩＩ）の化合物は、脳神経保護剤として、急性虚血性脳卒中に用いられる。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物または群（ＩＩ）の化合物は、虚血性脳卒中の急性期の予防または治療のための治療薬、および虚血性脳卒中後の脳神経保護剤として使用される。
別の実施形態において、式（Ｉ）の化合物または群（ＩＩ）の化合物は、心臓保護剤として、心筋虚血、または心筋虚血に起因する心筋梗塞または心脳虚血再灌流障害の予防または治療に用いられる。
一実施形態において、式（Ｉ）の化合物の用量は、約９～１６２００ｍｇ／ｋｇ／日である。
一実施形態において、本発明は、さらに、（Ｒ）－２－（（（Ｒ）－３－メルカプト－２－（メチルアミノ）プロピル）アミノ）－３－（メチルアミノ）プロパン－１－チオールまたはその塩酸塩（化合物１）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（（２－メトキシプロパン－２－イル）チオ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２，２，３－トリメチルチアゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２）および（Ｒ）－２，２，３－トリメチル－Ｎ－（（６Ｒ，９Ｒ）－３，３，１２，１２－テトラメチル－６－（メチルカルバモイル）－８－オキソ－２，１３－ジオキサ－４，１１－ジチア－７－アザテトラデカン－９－イル）チアゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３）、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）プロパンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（（７Ｒ，１０Ｒ）－６，９－ジオキソ－１３，１３，１３－トリフェニル－７－（トリチルチオメチル）－１２－チア－２，５，８－トリアザトリデカン－１０－イル）－３－メルカプト－２－（２－（メチルアミノ）エチルアミノ）プロパンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロパンアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（（Ｒ）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロピオンアミド）プロパンアミドから選択される新規アミノチオール誘導体に関する。
一実施形態において、本発明のアミノチオール系化合物またはアミノチオール誘導体は、放射線障害の治療および／または予防用、化学療法剤損傷のための薬剤として、および／または化粧品用に用いられる。一実施形態において、上記の放射線は、電離放射線、非電離放射線または多種類の放射線の組み合わせを含み、電離放射線は、α線、β線、γ線、Ｘ線、中性子線を含み、上記の放射線障害は、放射線による直接障害および間接障害を含み、上記の化学療法剤は、ＤＮＡ、ＲＮＡ、微小管タンパク質に用いられる抗腫瘍薬をいう。
一実施形態において、本発明のアミノチオール系化合物またはアミノチオール誘導体は、抗腫瘍薬として用いられる。
図１は、実施例１の動物虚血性脳卒中モデルにおいて、化合物Ａまたは化合物Ｂの投与後のラットの神経行動学的評価結果を示している。 図２は、実施例１の動物虚血性脳卒中モデルにおいて、化合物Ａまたは化合物Ｂの投与後のラットの脳梗塞面積（ＴＴＣ染色）の評価結果を示している。 図３は、実施例１の動物虚血性脳卒中モデルにおいて、化合物Ａまたは化合物Ｂの投与後のラットの脳梗塞面積の結果を示している。 図４は、実施例２の動物虚血性脳卒中モデルにおいて、化合物Ａ、化合物Ｂ、エダラボンまたはアミフォスチンの投与後のラットの神経行動学的評価結果を示している。 図５は、実施例２の動物虚血性脳卒中モデルにおいて、化合物Ａ、化合物Ｂ、エダラボンまたはアミフォスチンの投与後のラットの神経行動学的改善率を示している。 図６は、実施例２の動物虚血性脳卒中モデルにおいて、化合物Ａ、化合物Ｂ、エダラボンまたはアミフォスチンの投与後のラットの脳梗塞面積の結果を示している。 図７は、実施例２の動物虚血性脳卒中モデルにおいて、化合物Ａ、化合物Ｂ、エダラボンまたはアミフォスチンの投与後のラットの脳梗塞面積改善率を示している。 図８は、実施例２の動物虚血性脳卒中モデルにおいて、化合物Ａ、化合物Ｂ、エダラボンまたはアミフォスチンの投与後のラットの脳梗塞面積（ＴＴＣ染色）の評価結果を示している。 図９は、実施例３における化合物Ｂ／化合物Ａによるシスプラチン誘導ＳＤラットの体重変化を示している。 図１０Ａおよび１０Ｂは、シスプラチン誘発腎毒性に対する実施例３における化合物Ｂ／Ａの保護効果を示している。 図１１は、放射線腸管障害に対する実施例４における化合物Ｂの保護効果を示している。 図１２は、放射線肺障害に対する化合物Ｂの保護効果を示している。 図１３は、放射線誘発造血系障害に対する化合物Ｂの保護効果を示している。 図１４は、化合物１を投与した場合のマウスの生存率を示している。 図１５は、化合物２を投与した場合のマウスの生存率を示している。 図１６は、化合物３を投与した場合のマウスの生存率を示している。 図１７は、皮膚病変部サンプルのＨ－Ｅ染色（×４０）を示している。 図１８は、各サンプル群の皮膚病変部の真皮の厚さを示している。 図１９は、皮膚病変部位のコラーゲンに対する化合物Ａ、Ｂによる治療の効果を示している。 図２０は、皮膚病変部位のＨ２Ｏ２レベルに対する化合物Ａ、Ｂによる治療の効果を示している。
一方、本発明に係るアミノチオール系化合物には、ＣＮ１０６４３２０１４ＡまたはＷＯ ２０１８／０４１２４５に開示されている式（Ｉ）の化合物が含まれる。具体的に、本発明に係るアミノチオール系化合物は、式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグおよび溶媒和物を含む。
ここで、
Ａ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ８－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８－、および－Ｒ７－ＮＲ８－から選択され、
Ａ２は、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、および置換または非置換のＣ１－６アルキルから選択され、
Ｒ１およびＲ５は、同一でも異なっていてもよく、水素、および置換または非置換のＣ１－Ｃ５アルキルまたはヘテロアルキルから選択され、
Ｒ２およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、置換または非置換のＣ１－Ｃ５アルキルまたはヘテロアルキルから選択され、
ｎは、０～２００００の整数であり、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｘ、および置換または非置換のＣ１－６アルキルから選択され、
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、
Ｒ７は、置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ８は、水素、および置換または非置換のＣ１－Ｃ６アルキルから選択される。
好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、水素、Ｃ１－３アルキル、ヒドロキシまたはアミノ置換Ｃ１－Ｃ３アルキルまたはヘテロアルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、水素、メチル、およびエチルから選択され、より好ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素であり、他方は、Ｃ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）であり、また、Ｒ５およびＲ６の一方は、水素であり、他方は、Ｃ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）であり、さらにより好ましくは、Ｒ１およびＲ２の一方は、水素であり、他方は、メチルであり、また、Ｒ５およびＲ６の一方は、水素であり、他方は、メチルであり、あるいは、Ｒ１およびＲ２は、メチルまたはエチル、また、Ｒ５およびＲ６は、メチルまたはエチルであり、
ｎは、０～２０００の整数が好ましく、１～２００の整数がより好ましく、１～２００の整数がさらに好ましく、１～５０の整数がなおさらに好ましく、１～１０の整数（１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０を含む）がより好ましく、
好ましくは、Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｘ、および置換または非置換のＣ１－３アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ３、Ｒ４は、独立して、水素、Ｘ、およびメチルから選択され、
好ましくは、Ｘは、Ｆ、およびＣｌから選択され、より好ましくは、ＸはＦであり、
好ましくは、Ｒ７は、置換または非置換のＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ７はメチレンであり、
好ましくは、Ｒ８は、水素、および置換または非置換のＣ１－Ｃ３アルキルから選択され、より好ましくは、Ｒ８は、水素、メチル、およびエチルから選択され、さらに好ましくは、Ｒ８は、水素であり、
上記の化合物において、Ｒ３およびＲ４に直接に連結されたキラル炭素は、Ｒ配置またはＳ配置である。好ましくは、Ｒ３およびＲ４に直接に連結されたキラル炭素は、いずれもＲ配置である。
より好ましくは、Ｒ３およびＲ４に直接に連結されたキラル炭素は、いずれもＲ配置であり、また、Ｒ１およびＲ２の一方は水素であり、他方はメチルであり、また、Ｒ５およびＲ６の一方は水素であり、他方はメチルである。
一実施形態において、本発明のアミノチオール系化合物は、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ａと略称）、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（化合物Ｂと略称）である。
一実施形態において、本発明のアミノチオール系化合物は、遊離塩基形態の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。例えば、上記の遊離塩基形態の化合物が、無機酸と形成される塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、硫酸塩、硫酸一水素塩、ヨウ化水素酸塩または亜リン酸塩など、あるいは比較的無毒な有機酸と形成される塩、例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、安息香酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩などが挙げられる。
好ましい実施形態において、本発明のアミノチオール系化合物は、上記の化合物Ａまたは化合物Ｂのトリフルオロ酢酸塩、化合物Ａまたは化合物Ｂの塩酸塩である。
一実施形態において、本発明のアミノチオール系化合物は、上記の化合物のプロドラッグ形態を含む。
一実施形態において、本発明のアミノチオール系化合物は、上記の化合物の非溶媒和型または溶媒和型、例えば水和型からなる。一般に、溶媒和型は非溶媒和型と同等であり、いずれも本発明の範囲に含まれる。本発明の化合物は、多様な結晶形または無定形型で存在しうる。一般に、本発明の化合物の様々な物理的形態は、使用において同等であり、すべて本発明の範囲に含まれるものである。
一方、本発明のアミノチオール系化合物は、（Ｒ）－２－（（（Ｒ）－３－メルカプト－２－（メチルアミノ）プロピル）アミノ）－３－（メチルアミノ）プロパン－１－チオールまたはその塩酸塩（化合物１）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（（２－メトキシプロパン－２－イル）チオ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２，２，３－トリメチルチアゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２）、（Ｒ）－２，２，３－トリメチル－Ｎ－（（６Ｒ，９Ｒ）－３，３，１２，１２－テトラメチル－６－（メチルカルバモイル）－８－オキソ－２，１３－ジオキサ－４，１１－ジチア－７－アザテトラデカン－９－イル）チアゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３）、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）プロパンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（（７Ｒ，１０Ｒ）－６，９－ジオキソ－１３，１３，１３－トリフェニル－７－（トリチルチオメチル）－１２－チア－２，５，８－トリアザトリデカン－１０－イル）－３－メルカプト－２－（２－（メチルアミノ）エチルアミノ）プロパンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロパンアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（（Ｒ）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロピオンアミド）プロパンアミドから選択される新規アミノチオール誘導体を含む。
本発明に係るアミノチオール系化合物は、脳神経保護剤として使用することができる。本願において、脳神経保護作用とは、神経損傷を軽減、停止または解消し、神経損傷を受けた神経組織に対して保護、回復、再活性化の効果があることを意味する。
具体的に、本発明に係るアミノチオール系化合物は、脳神経保護剤として、以下の疾患または状態：虚血性と出血性脳卒中を含む脳卒中；虚血性脳卒中の治療中に誘発される二次障害、すなわち脳虚血再灌流障害；アテローム性動脈硬化症、脳出血、高血圧、心筋梗塞、狭心症、冠動脈疾患、心筋線維症、心臓病、不整脈、めまい、不眠症など；静脈瘤、浮腫などの血管透過性亢進に伴う疾患；パーキンソン病、脳萎縮、老人性認知症などの老人性疾患；脳外傷、脳血管硬化症（脳出血、脳血栓症）後遺症、脳炎と髄膜炎後遺症、脱髄疾患、局所的虚血、低酸素症、脳血管障害、代謝障害、毒性作用、神経毒性作用、外科手術、医原性影響、ストレス、質量効果、出血、熱、化学的要因、放射線、血管痙攣、神経変性疾患、神経変性病変、感染症、てんかんなどに起因する神経損傷を含むが、これらに限定されない他の脳神経損傷疾患；ショック療法、動脈バイパス術、血栓溶解療法、経皮経管冠動脈形成術、心臓外科体外循環、心肺脳蘇生術、または切断肢再移植および臓器移植；および全身性強皮症、筋側索硬化症（ＡＬＳ）などの１つ以上を予防または治療するために用いられる。
本発明に係るアミノチオール系化合物、特に化合物Ａまたは化合物Ｂは、虚血性脳卒中または出血性脳卒中などの脳卒中の治療または予防のための脳神経保護剤として効果的に用いることができ、虚血性脳卒中の急性期の予防または治療のための治療薬、虚血性脳卒中後の脳神経保護剤として効果的に用いることができる。上記の疾患の治療は、本発明の範囲に含まれる。
本発明に係るアミノチオール系化合物は、式（Ｉ）の化合物または群（ＩＩ）の化合物を含み、心筋虚血または心筋虚血に起因する心筋梗塞の予防または治療のための心臓保護剤として用いることができる。
心筋虚血は、冠動脈の血流が炭素燃料の消費とＡＴＰの再合成を正常な速度で行うのに十分な酸素を供給できない場合に発生する代謝性疾患である。局所的虚血心筋虚血は、心筋酸素の需給の不均衡につながり、心筋虚血には労作性や血管痙攣性の心筋機能不全がある。労作性の局所的虚血は、一般に、大きな冠動脈によって引き起こされる心内膜下の流れの減少を含む、重症動脈硬化性狭窄の存在によるものである。血管痙攣性局所的虚血は、労作やストレスとは無関係に発症する、病変変化の痙攣を伴う。痙攣とは、血管緊張の突然の増加として最もよく定義される。血管痙攣性局所的虚血のメカニズムとしては、（ｉ）カテコールアミンの増加による狭窄部の血管緊張の増加、（ｉｉ）一時的な内腔閉塞、（ｉｉｉ）内皮損傷で血小板が形成する血管作動物質の放出、などが挙げられる。冠循環は、循環全体に全圧を発生させることができる臓器で満たされているため、非常にユニークな循環である。したがって、末梢循環の状況や収縮力を変えることのできる介入は、冠循環に大きな影響を与えることになる。冠状血管系の調節単位は、内径の変化が大きい小さな冠動脈である。上記の内径の変化は、血管平滑筋の本能的な収縮（自動調節）や心室収縮による血管外圧によるものである。局所的虚血性疾患に対する純粋な治療効果には、酸素の需給を決定する相反する因子の複合効果が含まれる。
式（Ｉ）の化合物または群（ＩＩ）の化合物は、虚血性障害を改善するため、または心筋梗塞面積や心脳虚血再灌流障害を改善するための心臓保護剤として使用される。
「虚血性障害の改善」とは、心筋虚血に起因する心筋虚血性障害を予防または軽減することをいう。「心筋梗塞面積の改善」とは、心筋虚血に起因する心筋梗塞面積の縮小、または心筋虚血に起因する心筋梗塞の予防を意味する。
本発明に係るアミノチオール系化合物は、以下の疾患：
肺がん、胃がん、乳がん、直腸がん、鼻咽頭がんなど；
大腿骨壊死、前立腺炎、乳腺炎などの非細菌性炎症；
エリテマトーデス、乾癬、強皮症のような自己免疫疾患などの免疫疾患など；
関節炎、リウマチ、リウマトイドなどの変形性関節症；
白内障、硝子体混濁、緑内障、眼底黄斑変性症、若年性近視など；
糖尿病性腎症、糖尿病性眼病など；
鳥インフルエンザ感染症、敗血症、大腿骨頭壊死症、前立腺炎、乳腺炎、エリテマトーデス、乾癬、強皮症、関節炎、リウマチ、リウマトイド、白内障、硝子体混濁、緑内障、眼底黄斑変性症、若年性近視、ドライアイ症候群、糖尿病及びその合併症（糖尿病性腎症、糖尿病性眼疾患）、間質性肺疾患、特発性肺線維症、サルコイドーシス、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、シミ、シワ、腎移植における腎虚血再灌流障害、歯周炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、閉塞性睡眠時無呼吸、痛み、術後筋痛、肥満、横隔膜機能障害機械的換気、サイトメガロウイルス感染、高脂血症、急性すい炎、膵臓線維症、肝炎、肝硬変、肝線維症、骨粗鬆症、ファンコニー貧血、末梢動脈閉塞性疾患、子宮外膜症、多嚢胞性卵巣症候群、精子無力症、急性高山病などの予防または治療にも用いられることができる。
本発明に係るアミノチオール系化合物またはその薬学的に許容される塩あるいは水和物は、様々な投与経路を使用して投与されることができる。適切な投与経路としては、吸入投与、または静脈内投与（注入またはプッシュ投与）、筋肉内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、皮下投与、鼻腔内投与、経粘膜投与、舌下投与、腸内投与、局所投与を含む非経口経路が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、本発明に係るアミノチオール系化合物は、経口投与または静脈内によって投与される。
本発明に係るアミノチオール系化合物、またはその薬学的に許容される塩および／または水和物は、被験者に、単独で投与されてもよいし、１つ以上の他の薬剤（他の脳神経保護剤、抗腫瘍薬、化学療法剤等を含むがこれに限らない）と併用して投与されてもよい。
本発明のアミノチオール系化合物を投与する場合、投与量の範囲は、患者の体重に応じて、通常約９～１６２００ｍｇ／ｋｇ／日、一般に約９～８１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約９～４０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約９～２０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約９～１０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約９～５００ｍｇ／ｋｇ／日、または約９～２５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約９～１２０ｍｇ／ｋｇ／日、または約９～５０ｍｇ／ｋｇ／日、または約９～４０ｍｇ／ｋｇ／日、または約９～２０ｍｇ／ｋｇ／日である。
具体的な投与方法、投与量、投与間隔は、被験者の体重、疾患の重症度、投与方法、処方医の判断による。
実施例
以下、実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明はこれに限定されるものではない。
実施例１：虚血性脳卒中モデルにおける化合物Ａまたは化合物Ｂの効果への評価
１． 実験動物
健康で雄のＳＰＦグレードのＳＤラット（体重２５０ｇ～３００ｇ）を選択した。
２． 実験の群分け（５群＊６匹）
選択したラットを以下のように群分けした（５群：Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ群、各群６匹のラット）：
Figure 0007498504000003
ここで、化合物Ｂをリン酸塩バッファー（ＰＢＳ）に溶解して冷蔵保存し、また、空気や光にさらされないように、すぐに使えるように製造する必要があった 。化合物Ａを１５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５ （Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ｈｉｂｏｌｅｄ ｃｅｎｔｕｒｙ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ． Ｌｔｄ．から入手）／８５％ ＨＰ－Ｂ－ＣＤ （Ｓｏｌａｒｂｉｏから入手）の溶媒（２０％、ｗ／ｖ）に溶解して、化合物Ｂと同様に保存した。
３． モデリング方法
（１）ラットを麻酔し、頸部の皮膚を整え、体温を３７±０．５℃に保った。
（２）頸部正中切開を行い、右総頸動脈、内頸動脈、外頸動脈を露出させた。６－０絹糸を用い、総頸動脈分岐部より４ｍｍの外頸動脈遠位端を結紮し、別の６－０絹糸を外頸動脈に通し、総頸動脈分岐部の近くでスリップノットを結んだ。
（３）動脈クランプを使用して、総頸動脈をクランプした。総頸動脈分岐部から３ｍｍの外頸動脈に小切開を入れ、１本の先端が処理された直径０．３３ｍｍのナイロン糸を小切開部から内頸動脈に挿入し、総頸動脈分岐部から約１６±１ｍｍの深さで中大脳動脈に内側に向かって挿入した。
（４）虚血後９０ｍｉｎで糸栓子を除去し、６－０絹糸で外動脈近位端を結紮し、頸部の創を３－０絹糸で縫合し、創をバイタルヨードで消毒し、ラットを加熱パッドに乗せて覚醒後、恒温槽で飼育した。
（５）手術の２４ｈ後、ラットは神経機能を採点され、その後麻酔をかけられ、脳を採り、以下に述べるようにＴＴＣ （２，３，５－ＴｒｉｐＨｅｎｙｌｔｅｔｒａｚｏｌｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ， ｓｉｇｍａ社）で染色された。
４． モデルの神経行動学的評価
実験動物に対して、モデリングの前後で神経学的欠損の兆候を採点した。採点は、動物が麻酔から覚醒した２４ｈ後に実施され、得点が高いほど動物の行動障害が深刻であることを示しているＬｏｎｇａとＢｅｄｅｒｓｏｎの５段階評価に基づいている。
０点：神経損傷症状なし；
１点：反対側の前足を完全に伸ばすことができない；
２点：反対側へ旋回する；
３点：反対側にダンプする；
４点：自発的に歩くことができない、意識を失う。
５． ＴＴＣ染色と梗死面積の統計 （５群＊６匹）
ラットに麻酔をかけた後、ラットの脳組織を採取し、－２０℃の冷蔵庫で３０ｍｉｎ凍結した。ＰＢＳで１％ ＴＴＣ（Ｗ／Ｖ）を準備し、ＴＴＣが溶解するまで３７℃で水浴し、凍結した脳組織をスライスして１０ｍｌ のＴＴＣ溶液に入れ、３７℃の恒温で１０ｍｉｎインキュベートした。脳組織を均一に染色するために時々脳スライスを回した。正常な脳組織は染色後は真っ赤になるが、梗塞部位はカラー画像では淡い白色に、または白黒画像では薄い白色に見える。また、梗塞面積の測定と統計解析には、ソフトウェアを使用した。
６．実験結果
次の表は、各動物の行動学的採点と脳梗塞面積のデータをまとめたものである。
以上の結果から、化合物Ａまたは化合物Ｂは、動物の虚血性脳卒中モデル（ＭＣＡＯ）に対して、脳梗塞面積評価と行動学的採点の両面から優れた改善効果を示し、モデル動物の虚血再灌流障害を有意に変化させることが明らかになった。例えば、神経学的改善率はＣ群６６．７％、Ｄ群６６．７％、Ｅ群７７．８％ （図１参照）、脳梗塞面積改善率はそれぞれ６２．５％、４４．４％、８３．９％（図２、３参照）になっている。
実施例２：ＳＤラット脳虚血再灌流障害モデルに対する化合物Ｂ、化合物Ａ、アミフォスチン、エダラボンの効果の評価
実験動物を７群（すなわち、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、ＦおよびＧ群、ここでＣ、ＤおよびＥ群には実施例１と異なる用量を投与し、Ｆ群にはエダラボンを投与し、Ｇ群にはアミフォスチンを投与）に分けた以外は実施例１と同様の方法で実験動物を選択した。その後、実施例１と同様の方法でモデリングを行い、７群の実験モデルについて同様の方法で神経行動学的評価を行い、７群の実験について同様の方法でＴＴＣ染色と梗塞面積統計を行った。
実施例２の実験は、以下のように群分けした：
Figure 0007498504000005
ここで、化合物Ｂをリン酸塩バッファー（ＰＢＳ）に溶解して冷蔵保存し、また、空気や光にさらされないように、すぐに使えるように製造する必要があった。化合物Ａを１５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳ １５／８５％ ＨＰ－Ｂ－ＣＤの溶媒（２０％、ｗ／ｖ）に溶解して、化合物Ｂと同様に保存した。エダラボンを、１Ｎ ＮａＯＨに溶解して、１Ｎ ＨＣｌで７．４まで滴定し、アミフォスチンをＰＢＳに溶解させた。
次の表は、各動物の行動学的採点と脳梗塞面積のデータをまとめたものである。
上記の結果から、神経学的改善率は、Ｃ群２９．３２％、Ｄ群４６．９９％、Ｅ群５９．０１％、Ｆ群４６．９９％、Ｇ群２９．３２ （図４、５参照）、脳梗塞面積改善率は、それぞれ５９．５％、７２．９７％、８７．３２％、５８．８５％、２３．２４％ （図６、７、８参照）になっていることが明らかになった。さらに、化合物Ｂの用量を１００ｍｇ／ｋｇに減らしても、ラットＭＣＡＯモデルに対して良好な保護効果を示した。また、化合物Ａの用量を８００ｍｇ／ｋｇおよび４００ｍｇ／ｋｇに減量したところ、ＭＣＡＯラットの症状と脳梗塞面積が用量依存的に有意に緩和された。陽性薬ＸＨ－００１ （エダラボン）と比較すると、化合物Ａは、脳梗塞面積の寛解率が８７．３２％と効果が高く、アミフォスチンは、脳梗塞面積の寛解率が２３．２４％と最も効果が低かった。
実施例３：ＳＤラットにおけるシスプラチン誘発腎毒性に対する化合物Ｂ／化合物Ａの保護効果
１．実験動物
健康で雄のＳＰＦグレードのＳＤラット（体重２５０ｇ～３００ｇ）を選択した。
２．実験プログラム
Ｃｏｎｒｏｌ群：ＰＢＳ
シスプラチン：５ｍｇ／ｋｇ ｉｐ
シスプラチン＋化合物Ｂ群：５ｍｇ／ｋｇ ｉｐ＋化合物Ｂ ２００ｍｇ／ｋｇ ｉｐ、シスプラチン投与３０ｍｉｎ前に化合物Ｂを投与
シスプラチン＋アミフォスチン群：５ｍｇ／ｋｇ ｉｐ＋ＡＭＩ ２００ｍｇ／ｋｇ ｉｐ、シスプラチン投与３０ｍｉｎ前にＡＭＩを投与
シスプラチン＋化合物Ａ群：５ｍｇ／ｋｇ ｉｐ＋化合物Ａ ８００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ、シスプラチン投与３０ｍｉｎ前に化合物Ａを投与
３．実験ステップ
（１）実験で用いられるＳＤラットに対して、体重を測定し、ラベルを付け、３匹を１群として５群に均等に分けた。
（２）化合物Ｂ、化合物Ａ、ＡＭＩ群は、それぞれ予定濃度で投与３０分後、それぞれシスプラチン群、化合物Ｂ群、化合物Ａ群、アミフォスチン群にシスプラチン５ｍｇ／ｋｇを、対照群にＰＢＳを投与した。
（３）ラットに対して、毎日体重を測定して記録し、５日目にＳＤラットの内眼角から抗凝固チューブに採血した。
（４）各チューブから全血１００ μＬを採取し、ＳＭＡＲＴｅｒキットに入れて、全自動生化学分析装置（ＳＭＴ－１００Ｖ）に置き、全血中の血中クレアチニンおよび尿素窒素のレベルを測定した。
４．実験結果
ＳＤラットの体重の推移を図９に示す。ＳＤラットにシスプラチンを単独で投与した場合、体重は著しく減少し、化合物Ｂを投与すると、体重は減少する代わりに増加し、シスプラチン群と比較して、化合物Ａ群およびアンフォテリシン群のラットの体重は減少したものの、その減少程度はシスプラチン群より有意に優れており、これは化合物Ｂおよび化合物Ａがラットにおけるシスプラチン誘発体重減少に対して一定の予防効果があることが示唆された。
（２）血中クレアチニンと尿素窒素のレベルの変化
表と図から、シスプラチンはラットの血液中のクレアチニンと尿素窒素のレベルを有意に増加させる一方、化合物Ａ、化合物Ｂ、アンフォテリシンはいずれもシスプラチンによる血中クレアチニンと尿素窒素のレベルの増加を有意に抑え、ひいては化合物Ｂと化合物Ａでもアンフォテリシンよりも若干活性が高いことがわかった。
Figure 0007498504000007
以上の表および図１０Ａ、１０Ｂに示すように、化合物Ｂ（ＴＦＡ）／化合物Ａ（ＴＦＡ）は、シスプラチン誘発腎毒性に対して良好な保護効果を示し、腫瘍患者における化学療法中の化学療法剤による腎障害の予防に用いられることができた。
実施例４：アミノチオール系化合物による放射線防護
以下の実施例は、放射性腸管障害、放射性肺障害および放射線誘発造血系障害に対する本発明のアミノチオール系化合物の保護効果を証明したものである。
１． 放射線腸管障害に対する保護効果
Ｃ５７雄マウスを、それぞれブランク対照群、照射群、化合物Ｂ（ＴＦＡ）照射群、ＡＭＩ照射群の４群にランダムに分け、照射３０ｍｉｎ前にすべて腹腔内注射により５１７ｍｐＫ投与し、そして、１６Ｇｙの腹部放射線量で照射し、５日目に小腸組織を採取してＨＥ染色を実施した。
図１１は、正常な未照射腸絨毛の明瞭で緻密な構造と、照射後の小腸絨毛の変化した構造を示しており、化合物Ｂ（ＴＦＡ）照射群およびアミフォスチン照射群の腸絨毛の構造は照射群よりも変化が軽度であり、放射性腸管障害に対する化合物Ｂ（ＴＦＡ）の保護効果は高く、その効果はアミフォスチンと同様であることが示された。
２． 放射線肺障害に対する保護効果
Ｃ５７雄マウスを、それぞれブランク対照群、照射群、化合物Ｂ（ＴＦＡ）照射群、ＡＭＩ照射群の４群にランダムに分け、照射３０ｍｉｎ前にすべて腹腔内注射により５１７ｍｐｋ投与し、そして、１７Ｇｙの右肺放射線量で照射し、２、４、６ヶ月目に肺組織を採取してＨＥ染色を実施した。
図１２は、片側肺照射後、肺の最も主な症状は放射線肺炎であり、対照群マウスは肺組織が明らかな空胞様構造を示し、１７Ｇｙ群マウスは肺胞構造が変化し、肺胞が炎症細胞で満たされた肺への大きな炎症浸潤（青い点が炎症細胞）が示され、アミフォスチンおよび化合物Ｂは、炎症細胞浸潤を一部緩和して放射線肺炎を軽減することができ、これは化合物Ｂがアミフォスチンと同様の効果で、放射線肺障害に対して良好な保護効果を持つことを示唆している。
３． 放射線誘発造血系障害に対する保護効果
Ｃ５７雄マウスを、それぞれブランク対照群、照射群、化合物Ｂ（ＴＦＡ）群、ＡＭＩ群、化合物Ｂ（ＴＦＡ）照射群、ＡＭＩ照射群の６群にランダムに分け、照射３０ｍｉｎ前に、腹腔内注射により５１７ｍｐｋ投与し、そして、４Ｇｙの全身放射線量で照射し、１５日目にマウスを採取して末梢血指標を検出した。
図１３は、照射によってマウスの末梢血中のＷＢＣ、ＲＢＣ、ＰＬＴの数が減少し、化合物Ｂ（ＴＦＡ）の投与によって照射後のこれらの細胞の数が増加したことを示している。同時に、照射後、マウスの末梢血でＬＹ％が減少し、ＮＥ％が増加し、化合物Ｂ（ＴＦＡ）はこの分化異常を緩和することができるため、血液系に対して良好な保護効果を有することがわかった。
実施例５：いくつかの新規アミノチオール系化合物の合成
実施例５Ａ：（Ｒ）－２－（（（Ｒ）－３－メルカプト－２－（メチルアミノ）プロピル）アミノ）－３－（メチルアミノ）プロパン－１－チオール 塩酸塩の合成：
Figure 0007498504000008
ステップ１：Ｓ－トリチル－Ｌ－システインの合成：
化合物Ｌ－システイン 塩酸塩（１０ｇ、６３．４５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）に溶解して、トリフェニルクロロメタン（１９．４６ｇ、６９．７９５ｍｍｏｌ）を加え、６０～６５℃に加熱して８時間反応し、ＴＬＣにより反応終了を検出後に室温まで冷却し、１０％の酢酸ナトリウム溶液（３００ｍｌ）を加えて白色固体を析出させてろ過し、残渣を純水（３００ｍｌ）で洗浄し、次にアセトン（２００ｍｌ）で洗浄して乾燥させることにより、生成物が白色固体として得られた（１７．５６ｇ、収率：７６．１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２８ （ｍ， １８Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， １Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－トリチル－Ｌ－システインの合成：
化合物Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（５ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１４ｍｌ）の混合溶液に溶解し、氷浴中で撹拌しながらＢｏｃ－無水物（３．５ｍｌ、１５．１４ｍｍｏｌ）を加え、反応が自然に室温になると、８時間撹拌後、ＴＬＣにより反応終了を検出後に反応混合物を２０～２５ｍｌに濃縮し、酢酸エチルを入れて、氷浴中で撹拌しながら重硫酸ナトリウム溶液を滴下して、ｐＨを２～３に調整してから、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン１％～５％）、生成物が白色固体として得られた（５．５ｇ、収率：８６．２１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２６ （ｍ、１６Ｈ）、３．７８ （ｄ， １Ｈ）、２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， １Ｈ）， １．４ （ｄ， ９Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｓ－トリチル－Ｌ－システインの合成：
化合物Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（２．１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（４３６ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）に溶解し、アミノ酸のテトラヒドロフラン溶液を氷浴条件で水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液に滴下し、次にヨードメタン（０．９３ｍｌ、１４．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、一晩撹拌後、ＴＬＣにより反応終了を検出後に、ｐＨ＝７のリン酸塩バッファーを入れてクエンチし、飽和塩化アンモニウム溶液でｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン１％～５％）、生成物が白色固体として得られた（１．３ｇ、収率：６０．１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３ （ｍ， １５Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄ， ４Ｈ）， １．４ （ｄ， ９Ｈ）。
ステップ４：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｒ）－（１－（メチルアミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）カルバミン酸の合成：
化合物（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（トリチルスルファニル）プロパン酸（１０ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、０～５℃でＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（５．５９ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）を加えて窒素条件で２時間撹拌後に、メチルアミン（３．０３ｍｌ、６８．２８ｍｍｏｌ）を加え、０～５℃で２時間反応させ、反応物が消費された後、２Ｍの塩酸（６０ｍｌ）を加えてクエンチし、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮することによって、粗生成物を得て、メタノール（２０ｍｌ）を加えて室温で一晩撹拌後、析出した白色固体をろ過して、残渣を生成物とし、メタノール相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン１％～５％）、白色固体が得られた（９．４４ｇ、収率：９２．３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １７Ｈ）， ４．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｄ， ２Ｈ）。
ステップ５：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－メチル－３－（トリチルスルファニル）プロパンアミドの合成
化合物（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｒ）－（１－（メチルアミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）カルバミン酸（２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（０．０７ｍｌ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加えて、室温下で４時間反応させ、ＴＬＣにより反応終了を検出後に反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン１％～５％）、生成物が黄白色固体として得られた（８７９ｍｇ、収率：６９．７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １５Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．１９ （ｄｄ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）。
ステップ６：ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）カルバミン酸の合成：
化合物Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（１５０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６３．７ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（９０．３ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を加えて室温で５分間撹拌後に、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－メチル－３－（トリチルスルファニル）プロパンアミド（１４１．９ｍｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間撹拌後に、ＴＬＣにより反応終了を検出し、混合物を飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮して、ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール１５：１）で精製することによって、生成物が白色固体として得られた（２６０ｍｇ、収率：９９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３９ （ｍ， １２Ｈ）， ７．２２ （ｍ， ２０Ｈ）， ４．１ （ｄ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， １Ｈ）， ２．６１ （ｄｄ， １０Ｈ）， １．３９ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ７：（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－フェニルプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩の合成：
化合物ｔｅｒｔ－ブチルメチル（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）カルバミン酸（１．１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸：トリイソプロピルシラン（体積比５０：４７：３）（２５ｍｌ）に溶解して、室温下で５ｍｉｎ撹拌後に、ＴＬＣにより反応終了を検出し、濃縮してジエチルエーテルを加え、氷浴中で撹拌して析出した白色固体をろ過し、乾燥することによって生成物が得られた（４００ｍｇ、収率：８６．９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ） δ ４．５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０７ （ｔ， １Ｈ）， ３．１８－２．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７４ （ｓ， ３Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ：２５２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ８：（Ｒ－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミドの合成：
（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－フェニルプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に加え、次にトリエチルアミン（２．０ｇ、２０ｍｍｏｌ）および塩化ｐ－メトキシベンジル（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン５％～１％）、無色オイルが得られた（７９０ｍｇ、収率：２９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２８－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８８－６．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ６．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．４７－４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｄ， ６Ｈ）， ３．７２－３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０４－３．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５－２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６７－２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ９：（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－Ｎ２－（（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－２－（メチルアミノ）プロピル）－Ｎ１－メチルプロパン－１，２－ジアミンの合成：
（Ｒ－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（７９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に加え、次にボランテトラヒドロフラン溶液（２１ｍｌ、２１ｍｍｏｌ）を加え、窒素の保護下で還流まで加熱し、８時間撹拌した。ＴＬＣにより反応終了を検出し、冷却後、メタノール（５ｍｌ）を加えてクエンチし、反応液を１時間撹拌して還流させた。反応液を濃縮することによって黄色オイルが得られた（７４０ｍｇ、収率：１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２８－７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８７－６．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ６Ｈ）， ３．７５ （ｔ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ４Ｈ）， ２．６５－２．４０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．３０ （ｄｄ， ３Ｈ）。
ステップ１０：（Ｒ）－２－（（（Ｒ）－３－メルカプト－２－（メチルアミノ）プロピル）アミノ）－３－（メチルアミノ）プロパン－１－チオール 塩酸塩の合成：
（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－Ｎ２－（（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－２－（メチルアミノ）プロピル）－Ｎ１－メチルプロパン－１，２－ジアミン（８００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）とｏ－クレゾール（１．９ｇ、１７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（３０ｍｌ）に加え、窒素の保護下で還流まで加熱し、８時間撹拌した。ＴＬＣにより反応終了を検出し、冷却後に濃縮して水（１０ｍｌ）およびジエチルエーテル（２０ｍｌ）を添加した。反応液を分液して、水相をジエチルエーテル（１５ｍｌ）で洗浄した。水相を炭酸カリウム水溶液（１０％）でｐＨが１０になるように調整して、次にジクロロメタン（１０ｍｌ Ｘ ２）で抽出し、有機相を合わせて、塩化水素／ジクロロメタン溶液（１Ｍ、１０ｍｌ）を加えた。白色固体はろ過によって得られた（２００ｍｇ、収率：４５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ） δ ３．９３ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．７１－３．６７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２９－３．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０３－２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｄ， ６Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ：２２４ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ｂ：（Ｒ－２－（（（Ｒ）－３－メルカプト－２－（（（Ｒ）－３－メルカプト－２－（メチルアミノ）プロピル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－（メチルアミノ）プロパン－１－チオール 塩酸塩の合成：
Figure 0007498504000019
ステップ１：Ｓ－トリチル－Ｌ－システインの合成：
化合物Ｌ－システイン 塩酸塩（１０ｇ、６３．４５ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）に溶解し、トリフェニルクロロメタン（１９．４６ｇ、６９．７９５ｍｍｏｌ）を加え、６０～６５℃に加熱して、８時間反応させ、ＴＬＣにより反応終了を検出後に室温まで冷却し、１０％の酢酸ナトリウム溶液（３００ｍｌ）を加えて、白色固体を析出させてろ過し、残渣を純水（３００ｍｌ）で洗浄し、次にアセトン（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させることにより、生成物が白色固体として得られた（１７．５６ｇ、収率：７６．１５％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ） δ ７．２８ （ｍ， １８Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．４１ （ｄｄ， １Ｈ）。
ステップ２：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－トリチル－Ｌ－システインの合成：
化合物Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（５ｇ、１３．７６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１４ｍｌ）の混合溶液に溶解し、氷浴中で撹拌しながらＢｏｃ－無水物（３．５ｍｌ、１５．１４ｍｍｏｌ）を加えて、反応が自然に室温になると、８時間撹拌し、ＴＬＣにより反応終了を検出後に反応混合物を２０～２５ｍｌに濃縮し、酢酸エチルを加え、氷浴中で撹拌しながら重硫酸ナトリウム溶液を滴下し、ｐＨを２～３に調整してから、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン１％～５％）、生成物が白色固体として得られた（５．５ｇ、収率：８６．２１％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．２６ （ｍ， １６Ｈ）， ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５１ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｄｄ， １Ｈ）， １．４ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ３：Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｓ－トリチル－Ｌ－システインの合成：
化合物Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（２．１ｇ、４．５３ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、水素化ナトリウム（４３６ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１４ｍｌ）に溶解し、アミノ酸のテトラヒドロフラン溶液を氷浴条件で水素化ナトリウムのテトラヒドロフラン溶液に滴下し、次にヨードメタン（０．９３ｍｌ、１４．９５ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下し、一晩撹拌後、ＴＬＣにより反応終了を検出し、ｐＨ７のリン酸塩バッファーを加えてクエンチし、飽和塩化アンモニウム溶液でｐＨを６～７に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン１％～５％）、生成物が白色固体として得られた（１．３ｇ、収率：６０．１９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．３ （ｍ， １５Ｈ）， ３．７５ （ｓ， １Ｈ）， ２．８ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄ， ４Ｈ）， １．４ （ｄ， ９Ｈ）。
ステップ４：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｒ）－（１－（メチルアミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）カルバミン酸の合成：
化合物（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（トリチルスルファニル）プロパン酸（１０ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解し、０～５℃でＮ，Ｎ－カルボニルジイミダゾール（５．５９ｇ、３４．４８ｍｍｏｌ）を加え、窒素条件で２時間撹拌後に、メチルアミン（３．０３ｍｌ、６８．２８ｍｍｏｌ）を加えて、０～５℃で２時間反応させ、反応物が消費された後、２Ｍの塩酸（６０ｍｌ）を加えてクエンチし、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮することによって、粗生成物を得て、メタノール（２０ｍｌ）を加えて室温で一晩撹拌後、析出した白色固体をろ過し、残渣を生成物とし、メタノール相を濃縮し、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン１％～５％）、白色固体が得られた（９．４４ｇ、収率：９２．３７％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．４１ （ｔ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １７Ｈ）， ４．３１ （ｄ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， １Ｈ）， ２．５３ （ｄ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｄ， ２Ｈ）。
ステップ５：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－メチル－３－（トリチルスルファニル）プロパンアミドの合成：
化合物（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｒ）－（１－（メチルアミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）カルバミン酸（２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（０．０７ｍｌ、０．６６８ｍｍｏｌ）を加えて室温下で４時間反応させ、ＴＬＣにより反応終了を検出後に、反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン１％～５％）、生成物が黄白色固体として得られた（８７９ｍｇ、収率：６９．７６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．２９ （ｍ， １５Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｄ， ３Ｈ）， ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）。
ステップ６：（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）カルバミン酸の合成：
化合物（Ｒ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（トリチルスルファニル）プロパン酸（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍｌ）に溶解し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（３４．５ｍｇ、０．２５５ ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（４８．９ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えて室温で５分間撹拌後に、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－メチル－３－（トリチルスルファニル）プロパンアミド（７６．８ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間反応させ、ＴＬＣにより反応終了を検出後に混合物を飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン１％～５％）、生成物が白色固体として得られた（１６０ｍｇ、収率：９９．６８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ７．８９ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８－７．２５ （ｍ， ３０Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０－２．３３ （ｍ， ７Ｈ）。
ステップ７：（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）－３－（トリチルスルファニル）プロパンアミドの合成：
化合物（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（Ｒ）－１－（（（Ｒ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）カルバミン酸（３．６ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍｌ）に溶解し、ピペリジン（０．０７ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を加えて室温下で４時間反応させ、ＴＬＣにより反応終了を検出後に反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン１％～５％）、生成物が白色固体として得られた（１．３ｇ、収率：４７．４４％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， １Ｈ）， ７．２７ （ｍ， ３０Ｈ）， ４．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， １Ｈ）， ２．６５－２．２３ （ｍ， ５Ｈ）。
ステップ８：メチル（（４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－３，６，９－トリオキソ－１３，１３，１３－トリフェニル－４，７－ビス（（トリチルスルファニル）メチル）－１２－チア－２，５，８－トリアザトリデカン－１０－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成：
化合物Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（５０９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（２１８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３０９ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えて室温で５分間撹拌後に、（Ｒ）－２－アミノ－Ｎ－（（Ｒ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソ－３－（トリチルスルファニル）プロパン－２－イル）－３－（トリチルスルファニル）プロパンアミド（９２４ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えて室温で３０分間反応させ、ＴＬＣにより反応終了を検出後に混合物を飽和食塩水で洗浄し、ジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン１％～５％）、生成物が白色固体として得られた（９８５ｍｇ、収率：７７．９３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．１１ （ｄ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， ２Ｈ）， ７．３２－７．２１ （ｍ， ４５Ｈ）， ４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ （ｍ， ６Ｈ）２．４７－２．２３ （ｍ， ５Ｈ）， １．３５－１．２１ （ｄ， ９Ｈ）。
ステップ９：（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩の合成：
メチル（（４Ｒ，７Ｒ，１０Ｒ）－３，６，９－トリオキソ－１３，１３，１３－トリフェニル－４，７－ビス（（トリチルスルファニル）メチル）－１２－チア－２，５，８－トリアザトリデカン－１０－イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン：トリフルオロ酢酸：トリイソプロピルシラン（体積比５０：４７：３）（４０ｍｌ）に溶解して室温下で５ｍｉｎ撹拌後に、ＴＬＣにより反応終了を検出し、濃縮してジエチルエーテルを加え、氷浴中で撹拌して析出した白色固体をろ過し、乾燥することによって生成物が得られた（４４６ｍｇ、収率：７７．７７％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ ４．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ （ｍ， １Ｈ）， ４．０５ （ｔ， １Ｈ）， ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）。ＥＳＩ－ＭＳ： ３５５， ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１０：（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－１－（（（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミドの合成：
（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２０ｍｌ）に加え、次にトリエチルアミン（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）および塩化ｐ－メトキシベンジル（１．１ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えて２５℃で１２時間撹拌した。反応液を濃縮して、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（メタノール：ジクロロメタン５％～１％）、無色オイルが得られた（６４０ｍｇ、収率：３６％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８－７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．９６ （ｄ， １Ｈ）、６．８８－６．８３ （ｍ， ６Ｈ）， ６．７０ （ｓ， １Ｈ）４．５５－４．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ９Ｈ）， ３．７１－３．６７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．０３－２．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８０ （ｄ， ３Ｈ）， ２．６５－２．６１ （ｍ， １Ｈ）２．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
ステップ１１：（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－Ｎ２－（（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－２－（（（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－２－（メチルアミノ）プロピル）アミノ）プロピル）－Ｎ１－メチルプロパン－１，２－ジアミンの合成：
（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－１－（（（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド（３．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に加え、次にボランテトラヒドロフラン溶液（１４０ｍｌ、１４０ｍｍｏｌ）を加えて窒素の保護下で還流まで加熱し、８時間撹拌した。ＴＬＣにより反応終了を検出し、冷却後、メタノール（２０ｍｌ）を加えてクエンチし、反応液を１時間撹拌して還流させた。反応液を濃縮することによって黄色オイルが得られた（３．１ｇ、収率：１００％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２５－７．２２ （ｍ， ６Ｈ）， ６．８６－６．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８０ （ｄ， ９Ｈ）， ３．６７ （ｄ， ６Ｈ）， ２．６５－２．４４ （ｍ， １９Ｈ）， ２．３０ （ｄ， ６Ｈ）。
ステップ１２：（Ｒ－２－（（（Ｒ）－３－メルカプト－２－（（（Ｒ）－３－メルカプト－２－（メチルアミノ）プロピル）アミノ）プロピル）アミノ）－３－（メチルアミノ）プロパン－１－チオール 塩酸塩の合成：
（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－Ｎ２－（（Ｒ）－３－（（４－メトキシベンジル）チオ）－２－（メチルアミノ）プロピル）－Ｎ１－メチルプロパン－１，２－ジアミン（３．１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびｏ－クレゾール（１５ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１２０ｍｌ）に加えて窒素の保護下で還流まで加熱し、８時間撹拌した。ＴＬＣにより反応終了を検出し、冷却後に濃縮して水（１５ｍｌ）およびジエチルエーテル（３０ｍｌ）を添加した。反応液を分液して、水相をジエチルエーテル（３０ｍｌ）で洗浄し、次に水相を炭酸カリウム水溶液（１０％）でｐＨが１０になるように調整して、ジクロロメタン（１０ｍｌ Ｘ ２）で抽出し、有機相を合わせて、塩化水素／ジクロロメタン溶液（１Ｍ、３０ｍｌ）を加えた。白色固体はろ過によって得られた（２００ｍｇ、収率：２８％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， Ｄ２Ｏ） δ ４．０１－３．９３ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３－３．６１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４４－３．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２７－２．９３ （ｍ， １０Ｈ）， ２．７０ （ｄ， ３Ｈ）， ２．６５ （ｄ， ３Ｈ）； ＥＳＩ－ＭＳ：３１３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ｃ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（（２－メトキシプロパン－２－イル）チオ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２，２，３－トリメチルチアゾリジン－４－カルボキサミドの合成：
（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－フェニルプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩（４ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１ｇのモンモリロナイトＫ１０、５０ｍｌアセトン、１５０ｍｌの２，２－ジメトキシプロパンを混合して溶解し、Ｎ２保護で２５℃で２４ｈ撹拌した。ＴＬＣにより反応終了を検出後に、ろ過し、ろ液をスピンドライし、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（中性Ａｌ２Ｏ３、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／４５０）、６００ｍｇ、収率１５．１％の生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．８６ （ｄ， １Ｈ）， ６．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４１ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．００－２．７７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６５－１．５３ （ｍ， ９Ｈ）， １．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ＥＳＩ－ＭＳ：３６５ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ｄ：（Ｒ）－２，２，３－トリメチル－Ｎ－（（６Ｒ，９Ｒ）－３，３，１２，１２－テトラメチル－６－（メチルカルバモイル）－８－オキソ－２，１３－ジオキサ－４，１１－ジチア－７－アザテトラデカン－９－イル）チアゾリジン－４－カルボキサミドの合成：
（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩（４．５ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、０．９ｇのモンモリロナイトＫ１０、４５ｍｌのアセトン、１３５ｍｌの２，２－ジメトキシプロパンを混合して溶解し、窒素保護で２５℃で２４ｈ撹拌した。ＴＬＣにより反応終了を検出後に、ろ過し、ろ液をスピンドライし、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（中性Ａｌ２Ｏ３、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１／３５０）、６５０ｍｇ、収率１２．５％の生成物が得られた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．９５ （ｄ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， １Ｈ）， ６．７８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄｔ， １Ｈ）， ４．５６ （ｄｄ， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５７ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ３．３２ （ｄ， ６Ｈ）， ３．１５ （ｄｄｄ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， ３Ｈ）， ２．８４ （ｄ， ３Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ （ｄｔ， １５Ｈ）， １．４８ （ｓ， ３Ｈ）， ＥＳＩ－ＭＳ：５３９ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５Ｅ：（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）プロパンアミド
ステップ１：（Ｒ）－（２－（２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（トリチルスルファニル）プロピオンアミド）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（１０ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌのジクロロメタンに溶解して、室温条件で１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣＩ）を加え、１０分間撹拌し、（２－アミノエチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３．６ｇ、２０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４０分間撹拌し、ＴＬＣにより反応終了を検出後に５０％の飽和塩化ナトリウムおよび水を加えてクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１-１：３）、標題生成物が白色固体として得られた（１０ｇ、収率８６％），ＨＥＳＩ：７４２．４５ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ステップ２：（Ｒ）－２－（２－アミノ－３－（トリフェニルスルファニル）プロピオンアミド）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（Ｒ）－（２－（２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（トリチルスルファニル）プロピオンアミド）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．８ｇ、１１．８６ｍｍｏｌ）を、８０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１，８－ジアザビシクロウンデック－７－エン（ＤＢＵ）（８．２ｇ、５３．９０ｍｍｏｌ）を加えて室温条件で４０分間撹拌し、ＴＬＣにより反応終了を検出後に５０％の飽和塩化ナトリウムおよび水を加えてクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１-１：３）、標題生成物が白色固体として得られた（５．６ｇ、収率８９％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４９－７．４４ （ｍ， ５Ｈ）， ７．３４－７．２８ （ｍ， ７Ｈ）， ７．２６－７．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ３：（（５Ｒ，８Ｒ）－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，６，９－トリオキソ－５，８－ビス（（トリチルスルファニル）メチル）－２－オキサ－４，７，１０－トリス（システイニル）－１２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成：
Ｎ－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－Ｓ－トリチル－Ｌ－システイン（１０ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ）を１００ｍｌジクロロメタンに溶解し、室温条件で１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１－エチル－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（ＥＤＣＩ）を加えて１０分間撹拌し、（Ｒ）－２－（２－アミノ－３－（トリフェニルスルファニル）プロピオンアミド）エチル（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルを加え、次に室温で４０分間撹拌し、ＴＬＣにより反応終了を検出後に５０％の飽和塩化ナトリウムおよび水を加えてクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１-１：３）、標題生成物が白色固体として得られた（９．８ｇ、収率８７．５％）， １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．７７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７－７．３３ （ｍ， １４Ｈ）， ７．２８－７．１３ （ｍ， ２０Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １７．２， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７６－２．３６ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ４：（２－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（トリチルスルファニル）プロピオンアミド）－３－（トリチルスルファニル）プロピオンアミド）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（（５Ｒ，８Ｒ）－１－（９Ｈ－フルオレン－９－イル）－３，６，９－トリオキソ－５，８－ビス（（トリチルスルファニル）メチル）－２－オキサ－４，７，１０－トリス（システイニル）－１２－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２ｇ、１．８４０ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、１，８－ジアザビシクロウンデック－７－エン（ＤＢＵ）（８．２ｇ、５３．９０ｍｍｏｌ）を加えて室温条件で４０分間撹拌し、ＴＬＣにより反応終了を検出後に５０％の飽和塩化ナトリウムおよび水を加えてクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１-１：３）、標題生成物が白色固体として得られた（１．２８ｇ、収率８０％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．５８－７．１４ （ｍ， ３０Ｈ）， ４．２８－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ２Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ５：（（６Ｒ，９Ｒ）－７，１０－ジオキソ－６，９－ビス（（トリチルスルファニル）メチル）－２，５，８，１１－テトラアザトライデカン－１３－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成
（２－（（Ｒ）－２－（（Ｒ）－２－アミノ－３－（トリチルスルファニル）プロピオンアミド）－３－（トリチルスルファニル）プロピオンアミド）エチル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌのメタノール溶液に溶解し、０℃の条件で水素化ホウ素ナトリウムを加え、一滴の氷醋酸を滴下して、メチル（２－オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１５０ｍｇ、０．８６８ｍｍｏｌ）を加えて室温で１時間撹拌し、真空濃縮し、反応物を酢酸エチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーによる分離を行うことによって（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）、生成物が得られた（３７０ｍｇ、収率６３％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ） δ ７．４９－７．３３ （ｍ， １３Ｈ）， ７．２９－７．１９ （ｍ， １８Ｈ）， ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２４－３．１６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５－２．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５８－２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５１－２．３６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｓ， ９Ｈ）， １．４３ （ｓ， ９Ｈ）。
ステップ６：（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）プロパンアミドの合成
（（６Ｒ，９Ｒ）－７，１０－ジオキソ－６，９－ビス（（トリチルスルファニル）メチル）－２，５，８，１１－テトラアザトライデカン－１３－イル）（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３６０ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を、５ｍｌジクロロメタン溶液に溶解して、窒素の保護下で、トリフルオロ酢酸（４．４５ｇ、３９．０３ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルシラン（０．１７ｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を加えて４０分間撹拌し、ＴＬＣにより反応終了を検出後に反応系を真空濃縮し、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテルで洗浄することによって、生成物が得られ （ＴＦＡ塩形態、１２５ｍｇ、収率８１％）、６段階反応後の総収率は、２５．７％であって、１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ，酸化重水素） δ ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５－３．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１７－３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．２， ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｓ， ３Ｈ）。ＨＥＳＩ： ４３６．７０ ［Ｍ＋Ｈ］＋
このようにして、以下の実施例５Ｆ、５Ｇ、５Ｈを製造した。
実施例５Ｆ：（Ｒ）－Ｎ－（（７Ｒ，１０Ｒ）－６，９－ジオキソ－１３，１３，１３－トリフェニル－７－（トリチルチオメチル）－１２－チア－２，５，８－トリアザトリデカン－１０－イル）－３－メルカプト－２－（２－（メチルアミノ）エチルアミノ）プロパンアミド
実施例５Ｇ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロパンアミド
実施例５Ｈ：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（（Ｒ）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロピオンアミド）プロパンアミド
実施例５Ｉ：生物学的活性実施例－化合物１、化合物２、化合物３の保護効果。
材料：γ線照射装置は１３７Ｃｓ照度計、線量率は０．９９Ｇｙ／ｍｉｎであった。Ｃ５７ＢＬ／６マウスは雄性で、体重２１～２２ｇであって、北京華阜康バイオテクノロジー会社から購入し、許可証番号がＳＣＸＫ（京）２０１４－０００４であり、群分けは、照射・ブランク溶媒投与群、照射・薬剤投与群があり、６匹を１群とした。化合物１、化合物２、化合物３ （それぞれが実施例５Ａ、５Ｃ、５Ｄから製造された）の構造を表１に示している。
Figure 0007498504000044
方法：照射と薬剤処理方法：１３７Ｃｓγ線を１回全身照射し、放射線量率は０．９９ Ｇｙ／ｍｉｎであって、マウスの吸収線量はそれぞれ８．０ Ｇｙであって、化合物１を生理食食塩水に溶解して投与しながらよく振り，照射３０分間前に腹腔内注射した（２００ｍｇ／ｋｇＢＷ）。対照群には生理食食塩水を注射し、８．０Ｇｙの放射線量を照射した。各群のマウスの３０日生存率を観察し、生存率を算出した。
結果：化合物１ （２００ｍｇ／ｋｇ ＢＷ）を腹腔内注射して８．０Ｇｙの１３７Ｃｓ γ線を１回全身照射後、照射・ブランク溶媒投与群と比較して、各群のマウスの生存率を図１に示している。
方法：照射と薬剤処理方法：１３７Ｃｓ γ線を１回全身照射し、放射線量率は０．９９ Ｇｙ／ｍｉｎであって、マウスの吸收用量はそれぞれ８．０ Ｇｙであって、化合物２、３を８５％ ＨＰ－β－ＣＤと１５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳの混合溶媒に溶解して投与しながらよく振いた。化合物２を照射４時間前に強制経口投与し（１６００ｍｇ／ｋｇ ＢＷ）、化合物３を照射１時間前に強制経口投与した（１５００ｍｇ／ｋｇ ＢＷ）。対照群に、８５％ ＨＰ－β－ＣＤと１５％ Ｓｏｌｕｔｏｌ ＨＳの混合溶媒を強制経口投与し、放射線量は８．０Ｇｙであった。各群のマウスの３０日生存率を観察し、生存率を算出した。
結果：化合物２ （１６００ｍｇ／ｋｇ ＢＷ）を強制経口投与して８．０Ｇｙ １３７Ｃｓγ線を１回全身照射後、照射・ブランク溶媒投与群と比較して、各群のマウスの生存率を図２に示している。化合物３ （１５００ｍｇ／ｋｇ ＢＷ）を強制経口投与して８．０Ｇｙ １３７Ｃｓγ線を１回全身照射後、照射・ブランク溶媒投与群と比較して、各群のマウスの生存率を図３に示している。
実施例６：心筋虚血再灌流モデルにおける本発明の化合物の効果の評価
本発明の化合物の効果を評価するために、以下の心筋虚血再灌流モデルを使用した。
１．０ ｇ・ｋｇ～１のウラン溶液でラットを腹腔内注射して麻酔した。
針状の電極をラットの四肢に皮下挿入し、心電図に接続し、リード線ＩＩをトレースして、心電図の変化を連続的に観察し、さらに正常な心電図のラットをテスト用に選択し、異常なものは除外した。
ラットの頸部正中切開を行い、気管を分割して、気管挿管を挿入した。小動物用人工呼吸器に接続して、呼吸数が７０８０回／分間、呼吸比が１．５：１、潮量が１１．５ｍｌ／１００ｇになるように確保した。最初に、右総頸動脈を剥離し、左心カテーテルを挿入して心機能の各種パラメータを観察し、胸骨左端の第２４肋間で胸を開き、開創器で肋骨を引き離して心臓を露出させて１０分間静置し、血圧と呼吸を安定させ、冠動脈の左前下行枝（ＬＡＤ）を３－０縫合糸で結紮して虚血障害を３０分間行い、３０分間後に縫合糸を抜糸して血液供給を回復し、再灌流障害を行った。心筋梗塞の面積はＴＴＣ染色で評価した
モデリングを成功させるための基準：
冠動脈結紮の成功基準：心電図上、Ｓ－Ｔセグメントの上昇および／またはＴ波の増高が明らかであり、心外膜縫合部遠位端でチアノーゼが認められれば、冠動脈結紮は成功したことを判明した。
虚血後再灌流の成功基準：上昇したＳ－Ｔセグメントの５０％以上が降下し、心外膜の色が元の色合いに戻った場合に、虚血後再灌流モデルが正常に構築されたことを示している。
実験除外基準：
実験的手術中の過度出血のモデル
虚血処理の前に、ラットは重度の不整脈を発症し、そのうちの６７％が心室細動、心室粗動、心房細動、心房粗動、上室性頻拍、心室性頻拍、頻繁な心室性期外収縮、房室ブロック、束枝伝道ブロックを含む。
ラットでは７０ｍｍＨｇ以上の平均動脈圧の持続的な減少が見られた。
実施例７：心筋梗塞モデルにおける本発明の化合物の効果の評価
１． 以下のように、ラットを群分けて投与した。
（１）モデル
（２）化合物Ｂ（ｉｖ）１００ｍｇ／ｋｇ
（３）化合物Ａ（ｉｖ）１００ｍｇ／ｋｇ
（４）化合物Ａ（経口）５００ｍｇ／ｋｇ
（５）一硝酸イソソルビド注射剤（ｉｖ）１ ｍｇ／ｋｇ（臨床等価用量に相当）。
各群の１０匹は、３０ ｍｉｎ虚血して再灌流直後に、１０％ｉｖ １ｍｉｎ＋９０％ｉｖｄｒｉｐ ３０ｍｉｎの静脈内投与を行い、投与体積が２ｍｌ／匹であった。化合物Ａ（経口）５００ ｍｇ／ｋｇを再灌流２時間後の動物覚醒後に強制経口投与し、投与体積が１０ ｍｌ／ｋｇであった。
注：該実施例で用いられた化合物Ａ、Ｂは、それらの塩酸塩形態であった。
２． モデル作成
ラットは３％ペントバルビタールナトリウム６０ｍｇ／ｋｇの腹腔内注射による全身麻酔下で手術台上に仰臥位で固定された。胸部前外側は、外科手術で剥離され、定期的に消毒された。皮膚と筋層を切開し、筋層を巾着縫合し、左第４肋間腔を開き、リング開創器で心臓を引き抜いた。左心耳から３～４ｍｍ下の冠動脈前下行枝に６／０非侵襲性絹糸を通し、直径１．６ｍｍのナイロン糸を並べて冠動脈前下行枝と一緒に結紮し、他端は体外使用可能ように残した。心臓を胸腔内に戻し、胸腔の空気を排出して胸腔を閉じた。結紮３０ｍｉｎ後に、再灌流のためにナイロン糸を注意深く取り除いた。
冠動脈結紮３０ｍｉｎ後に、正常なリードＩＩ心電図（ＥＣＧ－ＩＩ）と比較して、ＥＣＧ－ＩＩのＳＴセグメントの０．１ｍＶ以上の上昇は、虚血成功とした。上記の基準を満たさない動物はモデリングに失敗したことを意味し、実験から除外された。
３． 心筋梗塞範囲と心筋酵素の測定
心臓の左心室を採取して、冠状面に沿って２ｍｍ厚さの切片に切り出し、２％ＴＴＣ染色液に入れ、３７°Ｃで暗所で２分間インキュベートして染色し、デジタル画像をＣＯＯＬＰＩＸ９５５デジタルカメライメージングシステムを用いてコンピューターに記憶し、画像分析システムｖ４．０ソフトウェアで梗塞領域と全脳面積を計測して心筋梗塞範囲（左心室面積に対する梗塞領域面積の割合）を算出した。
ラットより腹部大動脈より採血し、４℃、３０００ｒｐｍ×１０ｍｉｎで遠心分離し、上層の血清を取り出して酵素結合免疫吸着測定法によりＬＤＨを測定した。
４． 実験結果
４．１． 心筋梗塞範囲
モデル対照群に比べて、化合物Ｂ（ｉｖ）１００ｍｇ／ｋｇ群、化合物Ａ（ｉｖ）１００ｍｇ／ｋｇ群、化合物Ａ（経口）５００ｍｇ／ｋｇ群を治療後、心筋梗塞範囲をそれぞれ２５．２％（Ｐ＜０．０５）、２４．５％（Ｐ＜０．０５）、２８．５％（Ｐ＜０．０１）縮小することができ、一硝酸イソソルビド注射剤１ｍｇ／ｋｇ群の場合、２５．５％（Ｐ＜０．０５）縮小することができた。各群と一硝酸イソソルビド注射剤群との間に有意差はなかった（Ｐ＞０．０５）。
Figure 0007498504000045
４．２．心筋酵素測定結果
モデル対照群に比べて、化合物Ｂ（ｉｖ）１００ ｍｇ／ｋｇ群、化合物Ａ（ｉｖ）１００ ｍｇ／ｋｇ群、化合物Ａ（経口）５００ ｍｇ／ｋｇ群を治療後、心筋酵素ＬＤＨをそれぞれ２２．２％（Ｐ＜０．０５）、１９．９％（Ｐ＜０．０５）、２５．８％（Ｐ＜０．０１）減少することができ、一硝酸イソソルビド注射剤１ ｍｇ／ｋｇ群の場合、２２．４％（Ｐ＜０．０５）減少することができた。各群と一硝酸イソソルビド注射剤群との間に有意差はなかった（Ｐ＞０．０５）。結果を表２に示した。
Figure 0007498504000046
実施例８：ブレオマイシン（ＢＬＭ）誘発強皮症マウスモデルにおける真皮線維化に対する本発明の化合物の保護効果
材料：体重２０～２５ｇのＣ５７ＢＬ／６雌マウスを、上海スラック実験動物株式会社から購入し、２４匹のマウスを、６匹を１群として、乱数表法によりブランク対照群（１）、強皮症モデル群（２）、強皮症＋化合物Ａ治療群（３）、強皮症＋化合物Ｂ治療群（４）に分けた。ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ，ＢＬＭ）はＳｉｇｍａ社から購入した。Ｈ－Ｅ染色キットはＢｅｉｊｉｎｇ ｓｏｌａｒｂｉｏ ｓｃｉｅｎｃｅ＆ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄから購入した。該実施例で用いられた化合物Ａはその塩酸塩の形態、化合物Ｂはそのトリフルオロ酢酸塩の形態であった。
方法：電気シェーバーでマウスの注射予定部位（面積１ｃｍ２）を剃毛した。（１）、（２）群のマウスにＰＢＳを腹腔内注射し、（３）群のマウスに化合物Ａ（６００ ｍｇ／ｋｇ／Ｄ、ＰＢＳに溶解）を強制経口投与し、（４）群のマウスに化合物Ｂ （２００ ｍｇ／ｋｇ／Ｄ、ＰＢＳに溶解）を腹腔内注射し、その直後に（１）群のマウスにＰＢＳを背部皮下注入し、（２）、（４）群のマウスにＢＬＭ （１ ｍｇ／ｍｌ、ＰＢＳに溶解）を背部皮下注入１５ ｍｉｎ後に、（３）群のマウスにＢＬＭ （１ ｍｇ／ｍｌ、ＰＢＳに溶解）を背部皮下注入した。１日１回、２８日間連続で投与後、２９日目に頸椎脱臼により動物を屠殺した。マウスに対して、背部皮膚を通常のヨウ素で消毒し、局所病変皮膚組織を外科的に切り取り、４％パラホルムアルデヒドで固定し、パラフィンに包埋し、切片化し、Ｈ－Ｅ染色で分析した。
結果：図１７に示すように、Ｈ－Ｅ染色によって、ブランク対照群では、真皮層のコラーゲン線維分布構造が正常であり、脂肪層が明瞭であることがわかった。一方、ＢＬＭモデル群では、真皮のコラーゲンが著しく増加し、脂肪層が消失し、明らかな炎症性細胞の浸潤が見られた。ＢＬＭモデル群と比較して、化合物Ｂ治療群では真皮層のコラーゲン増殖が改善され、化合物Ａ治療群では真皮層のコラーゲンの厚さが有意に減少し、脂肪層が有意に肥厚していた。図１８から、ＢＬＭモデル群ではブランク対照群と比較して真皮の厚さが増加し（ｐ＜０．００１）、化合物Ｂ治療群ではＢＬＭモデル群と比較して真皮の厚さが減少し（ｐ＜０．０１）、化合物Ａによる治療はＢＬＭモデル群と比較して皮膚病変部位の真皮の厚さをより低減でき、その差は統計的に有意であったことがわかる（ｐ＜０．００１）。
実施例９：ブレオマイシン（ＢＬＭ）誘発強皮症マウスモデルにおけるヒドロキシプロリン発現量に対する本発明の化合物の影響
材料：ヒドロキシプロリンキット、Ｈ２Ｏ２キットは南京建成生物工程研究所から購入した。
方法：マウスの皮膚病変組織の一部を採取し、キットの説明書に従って、皮膚病変部のヒドロキシプロリン、過酸化水素の含有量を検出した。
結果：この研究では、コラーゲンの含有量をヒドロキシプロリンの量により間接的評価した、図１９に示されるように、ＢＬＭ処理後、皮膚組織におけるヒドロキシプロリン発現量は有意に高くなり（ｐ＜０．０５）、皮膚病変部位は、化合物Ａ、Ｂによる治療後にヒドロキシプロリンレベルをダウンレギュレートし、ここで、ＢＬＭ＋化合物Ｂ群がＢＬＭモデル群と比較して有意差が認められた（ｐ＜０．０５）。なお、この研究では、組織中の過酸化水素の濃度を調べることで，組織中の酸化ストレスレベルを検出し、図２０に示されるように、ＢＬＭは組織中のＨ２Ｏ２レベルを有意にアップレギュレートでき（ｐ＜０．００１）、Ａ、Ｂによる治療後に皮膚中のＨ２Ｏ２の濃度は低下し，ＢＬＭモデル群と比較して差が有意であった（ｐ＜０．０１、ｐ＜０．００１）。該実施例で用いられた化合物Ａはその塩酸塩形態、化合物Ｂはそのトリフルオロ酢酸塩形態であった。
これまでに、本発明は、本発明の多数の例示的な実施形態が本明細書で詳細に図示および説明されているが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の原理に従った他の多くの変形または修正が本発明の開示から直接特定または推論できることが当該技術分野における当業者には認識されるべきである。従って、本発明の範囲は、このような他のすべての変形または修正をカバーするものと理解され、保持されるべきである。

Claims (13)

  1. 以下の疾患または状態：脳卒中；脳虚血再灌流障害；脳出血、心筋梗塞；ならびにショック療法、動脈バイパス術、血栓溶解療法、経皮経管冠動脈形成術、心臓外科体外循環、心肺脳蘇生術、または切断肢再移植および臓器移植に起因する虚血再灌流障害の１つ以上の予防または治療における使用のための医薬組成物であって、
    当該医薬組成物が、式（Ｉ）の化合物、または以下の群（ＩＩ）のいずれか１つから選択される化合物を含み、
    式（Ｉ）の化合物が、
    であるか、またはその立体異性体、もしくはその薬学的に許容される塩、および溶媒和物であり、
    ここで、
    Ａ１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ８－、－Ｓ（Ｏ）２－ＮＲ８－、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ８－、および－Ｒ７－ＮＲ８－から選択され、
    Ａ２は、カルボニル、スルホニル、スルフィニル、および非置換のＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｒ１およびＲ５は、同一でも異なっていてもよく、水素、および非置換のＣ１－Ｃ５アルキルから選択され、
    Ｒ２およびＲ６は、同一でも異なっていてもよく、非置換のＣ１－Ｃ５アルキルから選択され、
    ｎは、０～１０の整数であり、
    Ｒ３およびＲ４は、独立して、水素、Ｘ、および非置換のＣ１－６アルキルから選択され、
    Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩから選択され、
    Ｒ７は、非置換のＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、Ｒ８は、水素、および非置換のＣ１－Ｃ６アルキルから選択され、
    群（ＩＩ）の化合物：（Ｒ）－２－（（（Ｒ）－３－メルカプト－２－（メチルアミノ）プロピル）アミノ）－３－（メチルアミノ）プロパン－１－チオールまたはその塩酸塩（化合物１）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（（２－メトキシプロパン－２－イル）チオ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２，２，３－トリメチルチアゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２）、（Ｒ）－２，２，３－トリメチル－Ｎ－（（６Ｒ，９Ｒ）－３，３，１２，１２－テトラメチル－６－（メチルカルバモイル）－８－オキソ－２，１３－ジオキサ－４，１１－ジチア－７－アザテトラデカン－９－イル）チアゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３）、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）プロパンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（（７Ｒ，１０Ｒ）－６，９－ジオキソ－１３，１３，１３－トリフェニル－７－（トリチルチオメチル）－１２－チア－２，５，８－トリアザトリデカン－１０－イル）－３－メルカプト－２－（２－（メチルアミノ）エチルアミノ）プロパンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロパンアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（（Ｒ）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロピオンアミド）プロパンアミドである、医薬組成物。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド、または（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミドである、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミドもしくはその薬学的に許容される塩、または（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミドもしくはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  4. 前記式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩、または（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド トリフルオロ酢酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  5. 前記式（Ｉ）の化合物が、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩、または（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（メチルアミノ）プロパンアミド 塩酸塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 前記医薬組成物が、脳卒中の予防または治療に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 前記医薬組成物が、虚血性脳卒中または出血性脳卒中の予防または治療に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
  8. 前記医薬組成物が、急性虚血性脳卒中に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 前記医薬組成物が、心筋虚血、または心筋虚血に起因する心筋梗塞または心脳虚血再灌流障害の予防または治療に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
  10. 前記医薬組成物が、脳出血または脳血栓症の後遺症の予防または治療に用いられる、請求項１に記載の医薬組成物。
  11. 前記医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物または群（ＩＩ）の化合物の用量が、約９～１６２００ｍｇ／ｋｇ／日である、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. （Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（（２－メトキシプロパン－２－イル）チオ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２，２，３－トリメチルチアゾリジン－４－カルボキサミド、（Ｒ）－２，２，３－トリメチル－Ｎ－（（６Ｒ，９Ｒ）－３，３，１２，１２－テトラメチル－６－（メチルカルバモイル）－８－オキソ－２，１３－ジオキサ－４，１１－ジチア－７－アザテトラデカン－９－イル）チアゾリジン－４－カルボキサミド、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）プロパンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（（７Ｒ，１０Ｒ）－６，９－ジオキソ－１３，１３，１３－トリフェニル－７－（トリチルチオメチル）－１２－チア－２，５，８－トリアザトリデカン－１０－イル）－３－メルカプト－２－（２－（メチルアミノ）エチルアミノ）プロパンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロパンアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（（Ｒ）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロピオンアミド）プロパンアミドから選択される、化合物またはその医薬上許容される塩。
  13. 放射線障害または化学療法剤損傷の治療および／または予防のための医薬組成物であって、当該医薬組成物が、以下の群（ＩＩ）のいずれか１つから選択される化合物を含み、
    群（ＩＩ）の化合物：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３－（（２－メトキシプロパン－２－イル）チオ）－１－（メチルアミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２，２，３－トリメチルチアゾリジン－４－カルボキサミド（化合物２）、（Ｒ）－２，２，３－トリメチル－Ｎ－（（６Ｒ，９Ｒ）－３，３，１２，１２－テトラメチル－６－（メチルカルバモイル）－８－オキソ－２，１３－ジオキサ－４，１１－ジチア－７－アザテトラデカン－９－イル）チアゾリジン－４－カルボキサミド（化合物３）、（Ｒ）－３－メルカプト－Ｎ－（（Ｒ）－３－メルカプト－１－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（（２－（メチルアミノ）エチル）アミノ）プロパンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（（７Ｒ，１０Ｒ）－６，９－ジオキソ－１３，１３，１３－トリフェニル－７－（トリチルチオメチル）－１２－チア－２，５，８－トリアザトリデカン－１０－イル）－３－メルカプト－２－（２－（メチルアミノ）エチルアミノ）プロパンアミド、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロパンアミドおよび（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－３，３－ジメチル－７－オキソ－２－オキサ－４－チア－８，１１－ジアザドデカン－６－イル）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（（Ｒ）－３－（２－メトキシプロパン－２－イルチオ）－２－（２，２，３－トリメチルイミダゾリジン－１－イル）プロピオンアミド）プロパンアミドである、医薬組成物。
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