JP5849336B2 - アデニル酸シクラーゼの活性調節剤 - Google Patents
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Description
(1)下記の式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
(2)酸性若しくは塩基性置換基を有するアシル基が、
次式:B−(CH2)n−CO−
(式中、nは1〜4の整数であり、Bは酸性若しくは塩基性置換基である。)
で表される基である(1)記載の化合物。
(3)酸性若しくは塩基性置換基が、アルキル基で置換されていてもよいアミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシカルバモイル基である(1)又は(2)記載の化合物。
(4)下記のいずれかの式で表される(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物。
(6)アデニル酸シクラーゼが心臓型アデニル酸シクラーゼである(5)記載の薬剤。
(7)(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を含む医薬組成物。
(8)ベータ遮断剤の適応症の予防及び/又は治療に用いられる(7)記載の医薬組成物。
(9)ベータ遮断剤の適応症が、心不全、心筋梗塞、不整脈、狭心症、高血圧症及びそれらに関連する病態および疾患から成る群より選択される(8)記載の医薬組成物。
(10)(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を含む食品組成物。
(11)アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態の予防又は健康維持のために用いられる(10)記載の食品組成物。
(12)(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の医薬的に有効な量を被験者に投与することを含む、ベータ遮断剤の適応症を予防及び/又は治療する方法。
(13)ベータ遮断剤の適応症の予防及び/又は治療のための(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の使用。
(14)ベータ遮断剤の適応症を予防及び/又は治療する方法に使用するための(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
(15)(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の有効量を被験者に投与することを含む、アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態の予防又は健康維持方法。
(16)アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態の予防又は健康維持のための(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物の使用。
(17)アンチエイジングおよび長寿、それに関連する疾患および病態の予防又は健康維持方法に使用するための(1)〜(4)のいずれかに記載の化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物。
本発明は、下記の式(I)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、エステル又は溶媒和物を提供する。
本発明の化合物には立体異性体が存在しうるが、本発明はこれらの異性体すべてを包含する。例えば、光学活性体、ジアステレオマー、ラセミ体などはすべて本発明に含まれる。
次式:B−(CH2)n−CO−
(式中、nは1〜4の整数であり、Bは酸性若しくは塩基性置換基である。)
で表される基であるとよい。
当教室の先行研究において、心臓型サブタイプの5型アデニル酸シクラーゼを欠損させた動物モデルが作製された(Circ. Res. 93: 364-371, 2003; Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100:9986-90,2003; Cell 130:247-58, 2007; Circulation 116:1776-83, 2007)。本動物モデルを解析したところ、カテコラミン刺激に対する応答は低下するが定常状態の心機能は低下しないこと、慢性圧負荷やカテコラミンストレスによる心機能低下を予防することが明らかとなった(Circ. Res. 93: 364-371, 2003; Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100:9986-90,2003; Circulation 116:1776-83, 2007)。これらのことは、5型サブタイプの選択的抑制は心機能を低下させずに心不全時に心臓保護的に働くことを示す。一方、長年抗ヘルペス剤として臨床で用いられてきた薬剤(ビダラビン)が5型サブタイプ選択的な抑制効果を示すことが明らかになり、心不全モデル実験でも当該薬剤による心筋保護的な作用が示された(J. Biol. Chem. 279; 40938-40945, 2004)。また、85万種類の薬剤を独自に開発したコンピュータモデルにて解析した結果、5型サブタイプ選択的な抑制剤が複数同定された。一方、5型サブタイプ欠損マウスの脳線条体組織では野生型マウスに比べてアデニル酸シクラーゼ活性が2割程度まで低下していた(J. Biol. Chem. 278:16936-16940, 2003)。すなわち、野生型線条体組織のアデニル酸シクラーゼ活性はその大部分が5型サブタイプによるものであることから、当該組織が5型サブタイプの活性を選択的に抑制する薬剤のスクリーニングに適していると考えられた。
<ビダラビン誘導体>
ビダラビンの2位、3位、5位にそれぞれジメチルアミノ酢酸基を導入した新規化合物を合成した(図1)。
東京化成工業製ビダラビンを文献(O'Mahony, G.; Sundgren, A.; Svensson, S.; Grotli, M. Tetrahedron 2007, 63, 6901-6908.)の方法に従って、ヒドロキシ基をジシロキサニリデン保護し、化合物(III)を調製した。
δ8.24 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.29 (s, 2H), 6.45 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.12 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 5.8 Hz, 1H), 3.87-3.61 (m, 3H), 3.05 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 1.91 (s, 6H).
東京化成工業製ビダラビンを文献(Shen, W.; Kim, J.-S.; Kish, P. E.; Zhang, J.; Mitchell, S.; Gentry, B. G.; Breitenbach, J. M.; Drach, J. C.; Hilfinger, J. Bio. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 792-796.)の方法を参考に、二つのヒドロキシ基をシリル保護した。N,N−ジメチルホルムアミド 20 mL にビダラビン(II)2.0 g を撹拌懸濁させ、そこへN,N−ジメチルアミノピリジン 0.114 g とトリエチルアミン 3.10 mL 加え、最後にtert−ブチルジメチルクロロシラン 2.26 g を加えた。室温で24時間反応させた後、溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、続いて水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去することにより化合物(VII)を得た。
δ8.22 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.27 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.28 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 4.00-3.96 (m, 1H), 3.70 (s, 2H), 3.29 (s, 2H), 2.28 (s, 6H).
東京化成工業製ビダラビンを文献(Shen, W.; Kim, J.-S.; Kish, P. E.; Zhang, J.; Mitchell, S.; Gentry, B. G.; Breitenbach, J. M.; Drach, J. C.; Hilfinger, J. Bio. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 792-796.)の方法に従って、ヒドロキシ基をシリル保護し、続いてレブリン酸との縮合によりエステル化し、最後にシリル基を脱保護することにより化合物(XIII)を調整した。
δ8.14 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.30 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 7.1, 11.8 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 3.6, 11.8 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.19 (d, J = 2.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 6H).
合成された2位置換体(V2E)、3位置換体(V3E)および5位置換体(V5E)は10 mMとなるように純水でストック溶液を調製した。ビダラビンは100%ジメチルスルホキシドに溶解して同様に10 mMのストック溶液を調製した。
東京化成工業製ビダラビンを文献(O'Mahony, G.; Sundgren, A.; Svensson, S.; Grotli, M. Tetrahedron 2007, 63, 6901-6908.)の方法に従って、ヒドロキシ基をジシロキサニリデン保護し、化合物(III)を調製した。
東京化成工業製ビダラビンを文献(Shen, W.; Kim, J.-S.; Kish, P. E.; Zhang, J.; Mitchell, S.; Gentry, B. G.; Breitenbach, J. M.; Drach, J. C.; Hilfinger, J. Bio. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 792-796.)の方法に従って、ヒドロキシ基をシリル保護し、化合物(VII)を調製した。
東京化成工業製ビダラビンを文献(Shen, W.; Kim, J.-S.; Kish, P. E.; Zhang, J.; Mitchell, S.; Gentry, B. G.; Breitenbach, J. M.; Drach, J. C.; Hilfinger, J. Bio. Med. Chem. Lett. 2009, 19, 792-796.)の方法に従って、ヒドロキシ基をシリル保護し、続いてレブリン酸との縮合によりエステル化し、最後にシリル基を脱保護することにより化合物(XIII)を調製した。
生後12〜15週齢の野生型マウス(C57BL)(日本チャールズリバー株式会社)およびAC5ノックアウト(KO)マウス(Circ. Res. 93: 364-371, 2003)から線条体・心臓・肺組織を摘出し、それぞれの膜タンパク質画分を調製した。得られた膜タンパク質標品を用い、アデニル酸シクラーゼの活性化剤であるフォルスコリン(50 μM、Sigma Cat. No. F6886)および各種化合物の存在下で30℃にて反応液(20 mM HEPES, pH 8、5 mM MgCl2、0.5 mM EDTA, pH 8、0.1 mM ATP、1 mM phospho creatine、8 U/mL creatine phosphor kinase、200 μM IBMX )をインキュベートしcAMPを産生させた。線条体および肺では1 μg、心臓では2 μgの膜タンパク質をそれぞれ本アッセイに用いた。反応開始から15分(線条体、肺)、または30分(心臓)後にトリクロロ酢酸(TCA)溶液を終濃度5%となるように添加して反応を終了させ、遠心分離(13, 500 x g、10分)によりタンパク質を沈殿させた。
ラット心臓由来のH9c2細胞(ATCC)は、10%(v/v)のウシ胎児血清(FBS)を含むダルベッコ変法イーグル培地 (DMEM、Sigma Cat. No. D6429) を用い、95%空気-5%CO2存在下に37℃で培養した。80〜90%コンフルエントのH9c2細胞を10%FBSを含むDMEMに懸濁し、24穴プレートに1ウェルあたり細胞数が4万となるように細胞懸濁液を500 μL添加し、37℃で一晩インキュベートした。その後細胞を無血清DMEM(500 μL/well)中で48時間インキュベートし、cAMP accumulationアッセイに供した。
Sprague-Dawley雄ラット(日本エスエルシー)(240-260g)をペントバルビタール(50mg/kg ip)で麻酔後、へパリンを投与(1000UPS/kg iv)したのち、迅速に心臓を摘出し、すみやかにランゲンドルフ還流装置に摘出した心臓を装着する。0.06%コラゲナーゼと0.02%プロテアーゼを含むCa2+-free Tyrode溶液で還流を行った。KB溶液(KOH 85mM, KCl 30mM, KH2PO4 30, MgSO4 3, EGTA 0.5, HEPES 10, l-Glutamine 50,Taurin 20mM, pH7.4)内で遊離してくる心筋細胞をフィルターろ過したのち10%FBSを含むDMEMに懸濁した。24穴プレートに1ウェルあたり細胞数が4万となるように細胞懸濁液を500 μL添加し、37℃で一晩インキュベートした。その後細胞を無血清DMEM(500 μL/well)中で4時間インキュベートし、cAMP accumulationアッセイに供した(Circulation 98, 1329-1334, 1998)。
H9c2細胞を500 μMのIBMX存在下、37℃で20分間インキュベートした後、各種ビダラビン誘導体を50 μMとなるように培養液に添加し、さらに10分間37℃でインキュベートした。その後、フォルスコリンを100 μMとなるように添加しcAMP産生反応を開始させた。反応開始20分後、培養液を吸引し、200 μLの7.5%(v/v)TCA溶液を加えて反応を停止させ、さらに4℃で一晩インキュベートした。また各種ビダラビン誘導体は10μM、フォルスコリンは5μM刺激条件下でラット成体培養心筋細胞をもちいても同様の実験を行った。
イソプロテレノールを満たした浸透圧ミニポンプをマウス皮下に移植し、徐放性にイソプロテレノールを1週間連続投与をおこなった(60mg/kg)。心臓超音波検査にて、心機能(EF, エジェクションフラクション、駆出率)を測定し、イソプロテレノール投与前後で比較した。一般にイソプロテレノールをミニポンプを用いてマウスに投与すると、心機能(EF)が低下する(心不全を発症する)ことがしられている。
ラット胎児培養心筋細胞(妊娠ラット(ウイスター)を日本エスエルシーより購入)の培養液にイソプロテレノール(10-5M)、イソプロテレノールと同時にビダラビン、V2E、V3E、V5E(10-5M)をそれぞれ併用刺激(48時間)した後細胞のアポトーシス陽性細胞をTUNEL染色で評価した。
野生型マウス(C57BL/6N: 日本エスエルシー) にビダラビン、V2E、V3E,V5Eをオスモティックミニポンプを用いてに投与後(15mg/kg/day 7日間)採血を行い、BUN, Creatinine, GPT,GOTを測定してコントロール群と比較した。
慢性カテコラミン負荷実験用いたマウスのアポトーシス陽性細胞をTUNEL染色で評価した。
新規に合成した3種類のビダラビン誘導体(図1)は、いずれも純水により10 mMのストック溶液を調製した。臨床において、抗ヘルペス治療薬としては約2 mMのビダラビン点滴液を使用することから(アラセナ-A点滴静注用、持田製薬)、それと比較して5倍程度の濃度の溶液を調製することが可能であった。一方、今回ビダラビンは10 mMのストック溶液を100%DMSOを用いて調製した。
イソプロテレノールを用いた慢性カテコラミン負荷マウスの心筋組織のアポトーシス陽性心筋細胞の割合をTUNEL染色で評価した。慢性カテコラミン刺激により誘導される心筋細胞のアポトーシスをビダラビンとV2Eは同等に抑制した(n=4-6, means+SE)(図12)。
ビダラビン、V2E、V3E、ならびにV5Eはペーシングにより誘発された心房細動が正常洞リズムにもどるまでの時間を有意に短縮した (n=4-8,means±SE)。
Claims (13)
- 下記の式(I’)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、そのエチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、トリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル若しくはリン酸エステル又は溶媒和物(但し、5’−O−(3−カルボキシプロパノイル)−9−β−D−アラビノフラノシルアデニン及び5’−O−(4−カルボキシブタノイル)−9−β−D−アラビノフラノシルアデニンを除く)。
(式中、R11、R12及びR13は、それぞれ、独立に、水素原子又は式:B−(CH2)n−CO−(式中、nは1〜4の整数であり、Bは少なくとも1個の水素原子がアルキル基で置換されたアミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシカルバモイル基である。)で表される基であるが、但し、R11、R12及びR13のすべてが水素原子であることはない) - 下記のいずれかの式で表される請求項1記載の化合物。
- 下記の式(I’)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、そのエチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、トリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル若しくはリン酸エステル又は溶媒和物を含むアデニル酸シクラーゼ活性調節剤。
(式中、R11、R12及びR13は、それぞれ、独立に、水素原子又は式:B−(CH2)n−CO−(式中、nは1〜4の整数であり、Bは少なくとも1個の水素原子がアルキル基で置換されたアミノ基、カルボキシル基又はヒドロキシカルバモイル基である。)で表される基であるが、但し、R11、R12及びR13のすべてが水素原子であることはない) - アデニル酸シクラーゼが心臓型アデニル酸シクラーゼである請求項3記載のアデニル酸シクラーゼ活性調節剤。
- 請求項1又は2に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、そのエチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、トリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル若しくはリン酸エステル又は溶媒和物を含む医薬組成物。
- ベータ遮断剤の適応症の予防及び/又は治療に用いられる請求項5記載の医薬組成物。
- ベータ遮断剤の適応症が、心不全、心筋梗塞、不整脈、狭心症、高血圧症、振戦、乗り物酔い、時差ボケ、睡眠障害、バセドウ病、食道胃静脈瘤、偏頭痛及びパーキンソン病から成る群より選択される請求項6記載の医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、そのエチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、トリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル若しくはリン酸エステル又は溶媒和物を含む食品組成物。
- アンチエイジングおよび長寿、骨粗しょう症、皮膚のシワ、酸化ストレス過多若しくは臓器機能低下の予防又は健康維持のために用いられる請求項8記載の食品組成物。
- ベータ遮断剤の適応症を予防及び/又は治療する方法に使用するための下記の式(I’)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、そのエチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、トリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル若しくはリン酸エステル又は溶媒和物。
- アンチエイジングおよび長寿、骨粗しょう症、皮膚のシワ、酸化ストレス過多若しくは臓器機能低下の予防又は健康維持方法に使用するための下記の式(I’)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、そのエチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、トリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル若しくはリン酸エステル又は溶媒和物。
- 下記の式(I’)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、そのエチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、トリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル若しくはリン酸エステル又は溶媒和物を含む、ベータ遮断剤の適応症の予防及び/又は治療に用いられる医薬組成物。
- 下記の式(I’)で表される化合物、その医薬的に許容される塩、そのエチレングリコールエステル、ジエチレングリコールエステル、トリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコールエステル若しくはリン酸エステル又は溶媒和物を含む、アンチエイジングおよび長寿、骨粗しょう症、皮膚のシワ、酸化ストレス過多若しくは臓器機能低下の予防又は健康維持のために用いられる食品組成物。
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