JP5203214B2 - プリン化合物およびその使用方法 - Google Patents

Description

１．発明の属する技術分野
本出願は、その全文を本願に援用する２００５年１１月３０日に出願された米国特許仮出願第６０／７４０，７９５号の利益を主張するものである。

本発明は、プリン誘導体、有効量のプリン誘導体を含有する組成物、ならびに動物の中核温度を低下させ、心臓麻痺中に心筋障害から動物の心臓を保護し、または心血管疾患、神経障害、眼疾患、虚血状態、再潅流障害、肥満、消耗性疾患、もしくは糖尿病を治療または予防するための方法であって、それを必要とする動物に有効量のプリン誘導体を投与する工程を含む方法に関する。

２．発明の背景
アデノシンは、天然に生じるプリンヌクレオシドであり、哺乳動物細胞種に遍在している。アデノシンは、Ａ１、Ａ２（さらにＡ２ＡおよびＡ２Ｂに再分類される）およびＡ３細胞表面受容体との相互作用によりその生物学的作用を発揮し、重要な生理学的過程を調整する。

Ａ１およびＡ２Ａ受容体サブタイプは、細胞エネルギー供給のアデノシン調節において相補的役割を果たすと考えられている。ＡＴＰの代謝産物であるアデノシンは、細胞から広がり、Ａ１受容体を局所的に活性化して、酸素要求量を低減するか、Ａ２Ａ受容体を活性化して、酸素供給を増大させ、そのことにより、組織内でのエネルギーの供給および要求のバランスを復旧させる。Ａ１およびＡ２サブタイプの総合作用により、組織が利用可能な酸素の量が増大し、酸素の短期不均衡により誘発される損傷に対して細胞が守られる。内生アデノシンの重要な機能の１つは、低酸素、虚血錠剤、低血圧および発作活動などの外傷の間に組織損傷を防ぐことである。

加えて、Ａ１受容体の調整により心臓の房室結節での伝導速度が遅延し、上室性頻拍が正常になると共に動脈細動および粗動中の心拍数が制御される。Ａ２Ａ受容体の調整も、冠状血管拡張を調節する。

アデノシンは、神経修飾物質でもあり、これは、中枢抑制作用を媒介することにより、様々な局面の生理学的脳機能のベースである分子メカニズムを調整する。低酸素、虚血および発作などの外傷の後には、神経伝達物質の放出が増大する。神経伝達物質は最終的には、脳損傷または死をもたらしうる神経変性および神経死の原因となる。アデノシンは、興奮性ニューロンからのグルタミン酸放出およびニューロン発火を阻害する内生抗痙攣薬であると考えられる。したがって、アデノシンアゴニストは、抗てんかん薬として有用である。

アデノシンは、心臓保護薬として重要な役割を果たしている。内生アデノシンのレベルは、虚血および低酸素に応答して上昇し、外傷の間およびその後に心臓組織を保護する（予備調整）。したがって、アデノシンアゴニストは、心臓保護薬として有用である。

多数のアデノシンＡ１受容体作動薬の製造方法および使用方法が文献に記載されている。(特許文献１、２および非特許文献１〜８)。
本願の第２節の文献の引用は、かかる文献が本願に対する先行技術であると認めるものではない。
米国特許第5,589,467号 米国特許第5,789,416号 Moos et al, J. Med. Chem. 28:1383-1384 (1985) Thompson et al, J. Med. Chem. 34:3388-3390 (1991) Vittori et al, J. Med. Chem. 43 :250-260 (2000) Roelen et al, J Med. Chem, 39;1463-1471 (1996) van der Wenden et al, J Med. Chem. 41 102-108 (1998) Dalpiaz et al., Pharm. Res. 18:531-536 (2001) Beakers et al, J. Med. Chem. 46,1492-1503 (2003) CE. Muller, Current Medicinal Chemistry 2000, 7, 1269-1288 ３．発明の概要 一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）：

を有する化合物または薬学的に許容される同化合物の塩であって、
Ａは−ＣＨ₂ＯＨ、
ＢおよびＣは−ＯＨ、
Ｄは

であり、
ＡとＢは互いにトランスであり、
ＢとＣは互いにシスであり、
ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり、
Ｒ¹は−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ²）₂、−ＯＲ²、−ＳＲ²、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ²、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）²、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、
−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）²、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）²、−Ｃ（ハロ）₃、−ＮＯ₂であり、
各Ｒ²は独立して−Ｈ、−Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アル
キニル、−（ＣＨ₂）_n−アリール、−（ＣＨ₂）_n−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ₂）_n−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ₂）_n−（３〜８員単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ₂）_n−（３〜８員単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ₂）_n−（８〜１２員二環式シクロアルキル）、または−（ＣＨ₂）_n−（８〜１２員二環式シクロアルケニル）であり、
各ｎは０から６の整数であり、
各ｐは１から６の整数であり、
各ｑは１から６の整数である。

式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩（「プリン誘導体」）は、（ｉ）心臓血管疾患、神経障害、眼疾患、虚血状態、再灌流障害、肥満、消耗性疾患、または糖尿病（それぞれ「状態」）を治療または予防するか、（ｉｉ）動物の中核温度を低下させるか、または（ｉｉｉ）心臓麻痺中に心筋障害から動物の心臓を保護するために有用である。

さらに本発明は、有効量のプリン誘導体と、生理学的に許容される担体または賦形剤とを含有する組成物を提供する。該組成物は、（ｉ）前記状態の治療または予防、（ｉｉ）動物の中核温度の低下、または（ｉｉｉ）心臓麻痺中の心筋障害から動物の心臓の保護、のために有用である。

さらに本発明は、（ｉ）前記状態を治療または予防、（ｉｉ）動物の中核温度を低下、または（ｉｉｉ）心臓麻痺中の心筋障害から動物の心臓を保護するための方法であって、有効量のプリン誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む方法を提供する。

４．発明の詳細な説明
４．１ 定義
本明細書で使用する場合、「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」との用語は、１から１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指している。代表的なＣ_１〜Ｃ_１０アルキル基には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシルおよびネオデシルが含まれる。一実施形態では、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。記載のない限り、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル基は、非置換である。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」との用語は、１から６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指している。代表的なＣ_１〜Ｃ_６アルキル基には、これらに限られないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルおよびネオヘキシルが含まれる。

「Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１個の二重結合を含む直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指している。Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基の例には、これらに限られないが、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセンおよびイソヘキセンが含まれる。一実施形態では、Ｃ_２〜Ｃ
_６アルケニル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。記載のない限り、Ｃ_２〜Ｃ_６アルケニル基は、非置換である。

「Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および少なくとも１個の三重結合を含む直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素を指している。Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基の例には、これらに限られないが、アセチレン、プロピン、１−ブチン、２−ブチン、イソブチン、ｓ−ブチン、１−ペンチン、２−ペンチン、イソペンチン、１−ヘキシン、２−ヘキシン、３−ヘキシンおよびイソヘキシンが含まれる。一実施形態では、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。記載のない限り、Ｃ_２〜Ｃ_６アルキニル基は、非置換である。

本明細書で使用する場合、「アリール」との用語は、フェニル基またはナフチル基を指している。一実施形態では、アリール基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。記載のない限り、アリール基は、非置換である。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_３〜Ｃ_８単環式シクロアルキル」との用語は、３員、４員、５員、６員、７員または８員の飽和非芳香族単環式シクロアルキル環である。代表的なＣ_３〜Ｃ_８単環式シクロアルキル基には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。一実施形態では、Ｃ_３〜Ｃ_８単環式シクロアルキルは、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。記載のない限り、Ｃ_３〜Ｃ_８単環式シクロアルキルは非置換である。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_３〜Ｃ_８単環式シクロアルケニル」との用語は、少なくとも１個の環内二重結合を有するが、芳香族ではない３員、４員、５員、６員、７員または８員の飽和非芳香族炭素環である。任意の２個の基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_３〜Ｃ_８単環式シクロアルケニル基を形成する場合、２個の基が結合している炭素原子は、四価のままであることを理解されたい。代表的なＣ_３〜Ｃ_８単環式シクロアルケニル基には、これらに限られないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、１，３−シクロブタジエニル、シクロペンテニル、１，３−シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、１，３−シクロヘプタジエニル、１，４−シクロヘプタジエニル、−１，３，５−シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、１，３−シクロオクタジエニル、１，４−シクロオクタジエニル、−１，３，５−シクロオクタトリエニルが含まれる。一実施形態では、Ｃ_３〜Ｃ_８単環式シクロアルケニル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換基Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。記載のない限り、Ｃ_３〜Ｃ_８単環式シクロアルケニルは非置換である。

本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_８〜Ｃ_１２二環式シクロアルキル」は、８員、９員、１０員、１１員または１２員の飽和非芳香族二環式シクロアルキル環系である。代表的なＣ_８〜Ｃ_１２二環式シクロアルキル基には、これらに限られないが、デカヒドロナフタレン、オクタヒドロインデン、デカヒドロベンゾシクロヘプテンおよびドデカヒドロハプタレンが含まれる。一実施形態では、Ｃ_８〜Ｃ_１２二環式シクロアルキル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。記載のない限り、Ｃ_８〜Ｃ_１２二環式シクロアルキルは非置換である。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_８〜Ｃ_１２二環式シクロアルケニル」との用語は、少なくとも１個の環内二重結合を有する８員、９員、１０員、１１員または１２員の非芳香族二環式シクロアルキル環系である。任意の２個の基が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ_８〜Ｃ_１２二環式シクロアルケニル基を形成する場合、２個の基が結合している炭素原子は、四価のままであることを理解されたい。代表的なＣ_８〜Ｃ_１２二環式シクロアルケニル基には、これらに限られないが、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレンおよびテトラヒドロヘプタレンが含まれる。一実施形態では、Ｃ_８〜Ｃ_１２二環式シクロアルキル基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。記載のない限り、Ｃ_８〜Ｃ_１２二環式シクロアルケニルは非置換である。

本明細書で使用される場合、「有効量」との用語は、（ｉ）種お嬢を治療または予防するか、（ｉｉ）動物の中核温度を低下させるか、または（ｉｉｉ）心臓麻痺中に心筋障害から動物の心臓を保護するために有用なプリン誘導体の量を指している。

本明細書で使用される場合、「ハロ」との用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉを指している。
「３員〜７員単環式複素環」との用語は、（ｉ）環炭素原子のうちの１個がＮ、ＯまたはＳ原子で置換されている３員または４員非芳香族単環式シクロアルキル；または（ｉｉ）環炭素原子のうちの１〜４個が独立に、Ｎ、ＯまたはＳ原子で置換されている５員、６員または７員芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルを指している。非芳香族３員〜７員単環式複素環は、環の窒素、イオウまたは炭素原子を介して結合していてもよい。芳香族３員〜７員単環式複素環は、環の炭素原子を介して結合している。３員〜７員単環式複素環基の代表的な例には、これらに限られないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジンル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが含まれる。一実施形態では、３員〜７員単環式複素環基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６
アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されており、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。記載のない限り、３員〜７員単環式複素環は非置換である。

「８員〜１２員二環式複素環」との用語は、二環式環系の環のうちの一方または両方において、その環炭素原子のうちの１から４個が独立にＮ、ＯまたはＳ原子で置換されている二環式８員〜１２員芳香族または非芳香族二環式シクロアルキルを指している。この群には、ベンゼン環に縮合している３員〜７員単環式複素環が含まれる。８員〜１２員単環式複素環の非芳香族環は、環の窒素、イオウまたは炭素原子を介して結合している。芳香族８員〜１２員単環式複素環は、環の炭素原子を介して結合している。８員〜１２員二環式複素環基の例には、これらに限られないが、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、シノリニル、デカヒドロキノリニル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソインダゾリル、イソインドリル、イソインドリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニルおよびキサンテニルが含まれる。一実施形態では、８員〜１２員二環式複素環の各環基は、次の基、すなわち、−ハロ、−Ｏ−（Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル）、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯＯＲ’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）_２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ’または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’基のうちの１個または複数で置換されていてもよく、この際、Ｒ’はそれぞれ独立に、−Ｈまたは非置換Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルである。記載のない限り、８員〜１２員二環式複素環は非置換である。

本明細書で使用される場合、語句「薬学的に許容される塩」は、プリン誘導体の酸性および塩基性窒素原子の塩である。個々の塩には、これらに限られないが、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカル酸塩、サッカリン酸塩、ギ酸、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）が含まれる。薬学的に許容される塩はショウノウスルホン酸であってもよい。さらに「薬学的に許容される塩」との用語は、カルボン酸官能基などの酸性官能基および塩基を有するプリン誘導体の塩を指している。適切な塩基には、これらに限られないが、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウムおよび亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、非置換またはヒドロキシ置換モノ−、ジ−またはトリアルキルアミン、ジシクロヘキシルアミンなどの有機アミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル、Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−またはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシ−ｔ−ブチルアミンまたはトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−またはトリス−（２−ＯＨ−低級アルキルアミン）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アミンまたはトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸が含まれる。さらに「薬学的に許容される塩」との用語には、プリン誘導体の水和物も含まれる。

「動物」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタまたはサル、チンパンジーもしくはヒヒなどの非ヒト霊長類である。一実施形態では、サルはアカゲザルである。一実施形態では、動物はヒトである。

本明細書で使用する場合、「単離および精製された」との用語は、反応混合物または天然供給源の他の成分からの分離を意味する。一定の実施形態では、単離物は、その単離物の重量に対して少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％または少なくとも９８％のプリン誘導体を含有する。一実施形態では、単離物は、その単離物の重量に対して少なくとも９５％のプリン誘導体を含有する。

本明細書で使用する場合、「対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない」との用語は、プリン誘導体が、約１０重量％以下のその対応する逆の鏡像異性体を含有することを意味する。一実施形態では、対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まないプリン誘導体は、対応する逆の鏡像異性体約５重量％以下を含有する。さらなる実施形態では、対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まないプリン誘導体は、対応する逆の鏡像異性体約１重量％以下を含有する。別の実施形態では、対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まないプリン誘導体は、対応する逆の鏡像異性体約０．５重量％以下を含有する。さらに別の実施形態では、対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まないプリン誘導体は、対応する逆の鏡像異性体約０．１重量％以下を含有する。

本明細書で使用する場合、「対応する他のアノマーを実質的に含まない」との用語は、プリン誘導体が、約１０重量％以下のその対応する他のアノマーを含有することを意味する。一実施形態では、対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、対応する他のアノマー約５重量％以下を含有する。さらなる実施形態では、対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、対応する他のアノマー約１重量％以下を含有する。別の実施形態では、対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、対応する他のアノマー約０．５重量％以下を含有する。さらに別の実施形態では、対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、対応する他のアノマー約０．１重量％以下を含有する。

本明細書におけるいくつかの化学構造は化学結合を表すために太線や破線を用いて描かれているが、このような太線や破線は絶対立体化学を示す。太線はある置換基が、それが取り付けられている炭素原子の平面よりも上にあることを示し、破線はある置換基、それが取り付けられている炭素原子の表面よりも下にあることを示す。例えば以下の図では

Ａ基はそれが取り付けられている炭素原子の平面よりも上にあり、Ｂ基はそれが取り付けられている炭素原子の平面よりも下にある。
式（Ｉ）のプリン誘導体のＤ基は

のように示され、
−（ＣＨ₂）_PＯＨ基はかかる基が取り付けられる

基の任意の炭素原子に結合され得る。
以下の略語を本明細書で使用するが、それらは以下の定義を有する：
ＡＴＰ アデノシン三リン酸
ＣＣＰＡ ２−クロロ−Ｎ⁶−シクロペンチルアデノシン
ＣＰＡ Ｎ⁶−シクロペンチルアデノシン
ＣＨＯ チャイニーズハムスター卵巣
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＨＥＫ ヒト胚腎臓
ＬｉＨＭＤＳ リチウムヘキサメチルジシラジド
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析法
ＮＥＣＡ アデノシン−５’−（Ｎ−エチル）カルボキサミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴法
Ｐｈ フェニル
Ｒ−ＰＩＡ Ｎ⁶−（２−フェニル−イソプロピル）アデノシン Ｒ異性体
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＭＳＯＴｆ トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル
４．２ プリン誘導体
４．２．１ 式（Ｉ）のプリン誘導体
前記したように、本発明は、式（Ｉ）：

を有するプリン誘導体を包含する。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉ）のプリン誘導体に関して前記と同様に定義され、ＡおよびＢは互いにトランスであり、ＢおよびＣは互いにシスであり、ＣおよびＤは互いにシスまたはトランスである。

一実施形態では、Ｒ¹は−Ｈである。
別の実施形態では、Ｒ¹は−ハロである。
特定の実施形態では、Ｒ¹は−Ｃｌである。

別の実施形態では、Ｒ¹は−ＣＮである。
さらに別の実施形態では、Ｒ¹は−Ｎ（Ｒ²）₂である。
また別の実施形態では、Ｒ¹は−ＯＲ²である。

また別の実施形態では、Ｒ¹は−ＳＲ²である。
別の実施形態では、Ｒ¹は−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ²、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）²、または−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ²である。

別の実施形態では、Ｒ¹は−Ｃ（Ｏ）ＯＲ²、−Ｃ（Ｏ）Ｒ²、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）²、または−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ²）²であり、
さらに別の実施形態では、Ｒ¹は−Ｃ（Ｆ）₃であり、
また別の実施形態では、Ｒ¹は−ＮＯ₂である。

一実施形態では、ｐは１である。
別の実施形態では、ｐは１以外である。
一実施形態では、ｑは１である。

別の実施形態では、ｑは２である。
また別の実施形態では、ｑは３である。
さらに別の実施形態では、ｑは４である。

さらに別の実施形態では、ｑは３または４である。
さらなる実施形態では、ｑは５である。
別の実施形態では、ｑは６である。

一実施形態では、Ｒ¹は−Ｈ、ｐは１、ｑは１である。
別の実施形態では、Ｒ¹は−ハロ、ｐは１、ｑは１である。
さらに別の実施形態では、Ｒ¹は−Ｃｌ、ｐは１、ｑは１である。

さらに別の実施形態では、Ｒ¹は−Ｈまたは−ハロ、ｑは３または４である。
さらに別の実施形態では、Ｒ¹は−Ｈまたは−ハロ、ｑは３または４であり、ｐは１で
ある。

さらに別の実施形態では、Ｒ¹は−Ｈまたは−Ｃｌ、ｑは３または４であり、ｐは１で
ある。
一実施形態では、ＣおよびＤは互いにシスである。

別の実施形態では、ＣおよびＤは互いにトランスである。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）のプリン誘導体と、生理学的に許容される担体またはヒビクルとを含有する組成物を提供する。

本発明はさらに、単離および精製された形態の式（Ｉ）のプリン誘導体を提供する。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）のプリン誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記状態を治療または予防する方法を提供する。

本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）のプリン誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、動物の中核温度を低下させる方法を提供する。
本発明はさらに、有効量の式（Ｉ）のプリン誘導体を、それを必要とする対象に投与することを含む、心臓麻痺中に心筋障害から動物の心臓を保護する方法を提供する。

式（Ｉ）のプリン誘導体は、例えば、式（Ｉａ’）または式（Ｉａ”）：

により示される単一の鏡像異性体の形態で存在しうる。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉ）のプリン誘導体に関する前記と同様に定義される。
式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａ’）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。

式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり
、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａ”）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。

一実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａ’）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉａ’）を有する。

別の実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａ”）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉａ”）を有する。

別の実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の量を上回っている。

別の実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の量を上回っている。

別の実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式（Ｉａ）のプリン誘導体は、例えば、式（Ｉａａ’）または式（Ｉａａ”）：

により示される単一の鏡像異性体の形態で存在しうる。式中、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤは、式（Ｉ）のプリン誘導体に関する前記と同様に定義される。
式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。

式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の対応する逆の鏡像異性体である。

一実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉａａ’）を有する。

別の実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体がその対応する逆の鏡像異性体を実質的に含まない、前記の式（Ｉａａ”）を有する。

別の実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の量を上回っている。

さらなる実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の量を上回っている。

別の実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。

式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａ’）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。

式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。

式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ａが式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ａと同じであり、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の基Ｄが式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の基Ｄと同じである場合には、式（Ｉａ”）のプリン誘導体は、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の対応する他のアノマーである。

一実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉａａ’）を有する。

別の実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体がその対応する他のア
ノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉａａ”）を有する。

一実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａ’）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉａ’）を有する。

別の実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、Ａ、Ｂ、ＣおよびＤが式（Ｉ）のプリン誘導体と同様に定義され、かつ、式（Ｉａ”）のプリン誘導体がその対応する他のアノマーを実質的に含まない、前記の式（Ｉａ”）を有する。

一実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の量を上回っている。

別の実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体の量を上回っている。

さらなる実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ’）のプリン誘導体および式（Ｉａａ’）のプリン誘導体の等量混合物として存在する。
一実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の量を上回っている。

別の実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の混合物として存在し、その際、式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の量は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体の量を上回っている。

さらなる実施形態では、式（Ｉ）のプリン誘導体は、式（Ｉａ”）のプリン誘導体および式（Ｉａａ”）のプリン誘導体の等量混合物として存在する。
例証的な式（Ｉ）のプリン誘導体は以下に記載したような化学式の化合物を包含する。

４．３ プリン誘導体の製法
下記のスキーム１〜５に概説されている合成手順を使用することにより、プリン誘導体を製造することができる。

スキーム１は、式（Ｉ）のプリン誘導体を製造するために有用な特異的立体異性体６−クロロアデノシン中間体を製造する方法を示している。

式中、Ｒ¹は式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。
式１の化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびトリメチルシリルトリフラートを用いて式２の化合物と結合し、トリフルオロ酢酸を用いてアセトニドを除去し、式３の６−クロロアデノシン中間体とそれに対応する式４の他方のアノマーとを得る。同様に、式５の化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジドおよびトリメチルシリルトリフラートを用いて式２の化合物と結合し、トリフルオロ酢酸を用いてアセトニドを除去し、式６の６−クロロアデノシン中間体とそれに対応する式７の他方のアノマーとを得る。

式（Ｉ）のプリン誘導体の製造に有用な方法がスキーム２ａに概説される。

式中、Ｒ¹、ｐおよびｑは式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。
式８ａの化合物を潅流エタノール中で式９ａの化合物と反応させて式（Ｉ）のプリン誘導体を得る。

式（Ｉ’）のプリン誘導体の製造に有用な方法がスキーム２ｂに概説される。

ここでは、Ｒ¹、ｐおよびｑは式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りであ
る。
式８ｂの化合物を潅流エタノール中で式９ａの化合物と反応させて式（Ｉ’）のプリン誘導体を得る。特定の立体異性体を含めた種々の式９ａの化合物がＡｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ社（Belgium, Geel）およびＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（ミズーリ州St.Louis）から商業的に入手可能である。いくつかの実施形態ではＲ¹が−Ｈまたは−Ｃｌである。

スキーム３は式９の化合物を製造するのに有用な方法を記載している。ここではｐは１であり、ｑは式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。

式中、Ｒ’は−Ｈまたはメチル、ｐは１、ｑは式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。
式１０の化合物をエタノール等の溶媒中でヒドロキシルアミンと反応させ、得られたオキシムを例えば水素化アルミニウムリチウム等を用いて還元し、式９の化合物を得る。式中、ｐは１、ｑは１，２，３，４，５または６である。

式１０の化合物は市販されているか、代わりに有機合成の当業者に周知の方法を用いて市販の出発物質から製造することも可能である。例えば、式１０の１，２−置換ケトエステルは、シクロアルカノンエノラート（市販のシクロアルカノンから製造）をアルキルクロロホルメートと反応させることにより合成可能であり、式１０の１，３−置換ケトエステルは、市販の共役シクロアルケノンへの１，４付加により合成可能であり、式１０の１，４−置換ケトエステルは、市販の４−カルボキシレート置換シクロアルカノールの酸化により合成可能である。

スキーム４は式（９）の化合物の製造に有用な方法を示している。ここではｐは３〜６の整数であり、ｑは式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。

式中、Ｒ’は−Ｈまたはメチル、ｐは３〜６の整数、ｑは式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りであり、ｒは０〜３の整数である。
式１０の化合物をヒドロキシルアミンと反応させ、得られたオキシムを例えばジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ）等を用いて還元し、式１１の化合物を得る。式１１の化合物をＷｉｔｔｉｇ反応により式１２の化合物と反応させて、式１３の化合物を得ることができる（March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 956-963(1992 4^th ed.参照）。例えばＨ₂およびＰｄ／Ｃを用いて式１３の化合物を水素化することにより式１４の化合物が得られ、これを次に水素化アルミニウムリチウム等を用いて還元し、式９の化合物を得ることができる。ここでｐは３〜６の整数、ｑは式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。

スキーム５は式（９）の化合物の製造に有用な方法を示している。ここではｐは２の整数であり、ｑは式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。

式中、ｐは３〜６の整数であり、ｑは式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。
式１５の化合物をヒドロキシアミンと反応させ、得られたオキシムを例えばギ酸アンモニウムの存在下でマグネシウムを用いて選択的に還元することにより（Abiraj et ah, Synth. Commun. 34:599-605 (2004)）、式１５の化合物を対応するアミンに変換できる。メチレン基を、例えばＫｏｗａｌｓｋｉエステルホモロゲーション反応（Kowalski et ah, J. Am. Chem. Soc. 57:7194 (1992)）を用いてエチルエステル基と式１５の炭素環との間に挿入し、式１６の化合物を得る。次に式１６の化合物を例えば水素化アルミニウムリチウム等を用いて対応するアルコールに還元し、式９の化合物を得ることができる。ここでｐは２であり、ｑは式（Ｉ）のプリン誘導体に関して上記に定義した通りである。

式１５の化合物は市販されているか、代わりに有機合成の当業者に周知の方法を用いて市販の出発物質から製造することも可能である。
４．４ 本発明の治療的／予防的投与および組成物
その活性により、プリン誘導体は、獣医学およびヒト医学において有利に使用することができる。前記したように、プリン誘導体は、（ｉ）状態を治療または予防するか、（ｉｉ）動物の中核温度を低下させるか、または（ｉｉｉ）心臓麻痺中に心筋障害から動物の心臓を保護するために有用である。

動物に投与する場合、プリン誘導体を、生理学的に許容される担体または賦形剤を含有する組成物の一成分として投与することができる。プリン誘導体を含む本組成物は、経口で投与することができる。さらにプリン誘導体を、他の簡便な任意の経路、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮（例えば皮膚）または粘膜層（例えば口腔、直腸または胃腸粘膜など）を介しての吸収により、または吸入により投与することができ、他の生物学的に活性な薬剤と一緒に投与することもできる。投与は、全身でも局所でもよい。リポソーム、微粒子、マイクロカプセルおよびカプセルへのカプセル封入を含む様々な既知の送達系を使用することができる。

投与方法には、これらに限られないが、真皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下、鼻腔内、眼内、硬膜外、経口、舌下、脳内、膣内、経皮、直腸で、注入により、もしくは、特に耳、鼻、眼または皮膚への局所が含まれる。場合によっては、投与により、血流へのプリン誘導体の放出が生じる。投与方法は、従事者の裁量に任されうる。

一実施形態では、プリン誘導体は経口投与される。
別の実施形態では、プリン誘導体は静脈内投与される。
別の実施形態では、プリン誘導体を動物の中核温度を低下させるために使用する場合、プリン誘導体は静脈内に連続投与される。

別の実施形態では、プリン誘導体を局所投与することが望ましい。これは例えば、限定ではないが、手術中の局所注入、局所塗布（例えば手術後に創傷ドレッシングと共に）により、注射により、カテーテルを用いて、座薬または浣腸を用いて、またはインプラントを用いて達成することができるが、前記のインプラントは、シラスティック膜などの膜または繊維を含む多孔性、非多孔性またはゼラチン性の材料からなってよい。

さらに別の実施形態では、プリン誘導体が眼に投与されることが望ましい。プリン誘導体の眼への投与は、点眼容器を用いるか、プリン誘導体でコーティングするか含浸させたコンタクトレンズを用いて実現することができる。

特定の実施形態では、心室内、クモ膜下注射、脊髄周囲注射、硬膜外注射、浣腸を含む任意の適切な経路により、さらに末梢神経近隣での注射により、プリン誘導体を中枢神経
系、循環系または胃腸管に導入することが望ましい。例えば、オマヤレザバーなどのレザバーに装着された心室内カテーテルにより、心室内注射を容易にすることができる。

例えば、ネブライザーの吸入器およびアエロゾル化剤を伴う処方物を使用することにより、またはフルオロカーボンもしくは合成肺表面活性物質への灌流を介して、肺投与を使用することもできる。一定の実施形態では、プリン誘導体を、慣用の結合剤およびトリグリセリドなどの担体または賦形剤と共に座薬として製剤することもできる。

別の実施形態では、プリン誘導体を、ベシクル、特にリポソーム中に輸送することもできる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）およびトリートら（Ｔｒｅａｔ ｅｔ ａｌ．），Ｌｉｐｏｓｏｍｅｓ
ｉｎ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ Ｄｉｓｅａｓｅ ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ ３１７〜３２７ページおよび３５３〜３６５ページ（１９８９年）参照）。

さらに別の実施形態では、プリン誘導体を、制御放出系または持続放出系に送達することもできる（例えば、グッドソン（Ｇｏｏｄｓｏｎ）、Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（前記）、２巻、１１５〜１３８ページ（１９８４年）参照）。ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）により総説で検討されている他の制御または持続放出系を使用することもできる。一実施形態では、ポンプを使用することもできる（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２４９巻：１５２７〜１５３３ページ（１９９０年）；セフトン（Ｓｅｆｔｏｎ）、ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１４巻：２０１ページ（１９８７年）；ブッフバルト（Ｂｕｃｈｗａｌｄ）ら、Ｓｕｒｇｅｒｙ ８８巻：５０７ページ（１９８０年）およびソーデク（Ｓａｕｄｅｋ）ら、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ Ｍｅｄ．３２１巻：５７４ページ（１９８９年））。別の実施形態では、ポリマー材料を使用することもできる（Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ（ランガー（Ｌａｎｇｅｒ）およびワイズ（Ｗｉｓｅ）編、１９７４年）；Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ，Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（スモレン（Ｓｍｏｌｅｎ）およびバル（Ｂａｌｌ）編、１９８４年）；ランガー（Ｒａｎｇｅｒ）およびペパス（Ｐｅｐｐａｓ）、Ｊ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｓｃｉ．Ｒｅｖ．Ｍａｃｒｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．２巻：６１ページ（１９８３年）；レビ（Ｌｅｖｙ）ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２８巻：１９０ページ（１９３５年）；デュリング（Ｄｕｒｉｎｇ）ら、Ａｎｎ．Ｎｅｕｒａｌ．２５巻：３５１ページ（１９８９）；およびハワード（Ｈｏｗａｒｄ）ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７１巻：１０５ページ（１９８９年）参照）。

さらに別の実施形態では、制御または持続放出系を、プリン誘導体のターゲットの近傍、例えば、脊柱、脳、結腸、皮膚、心臓、肺または胃腸管に設置すると、全身用量のうちの一部のみを必要とすることができる。

本組成物は、適切な量の生理学的に許容される担体または賦形剤を場合によっては含んでもよい。
このような生理学的に許容される担体または賦形剤は、水ならびに、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物または合成由来のものを含むオイルなどの液体であってよい。生理学的に許容される担体または賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプンペースト、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってよい。加えて、助剤、安定剤、増粘剤、滑剤および着色剤を使用することもできる。一実施形態では、対象に投与する場合、生理学的に許容される担体または賦形剤は無菌である。プ
リン誘導体を静脈内投与する場合には、水が特に有用である。生理食塩水ならびにデキストロースおよびグリセリン水溶液を、特に注射可能な溶液では、液体担体または賦形剤として使用することもできる。適切な生理学的に許容される担体または賦形剤には、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、タルク、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。所望の場合には、本組成物は、少量の湿潤剤もしくは乳化剤またはｐＨ緩衝剤を含んでもよい。

本組成物は、溶液、懸濁液、エマルション、錠剤、丸薬、ペレット、カプセル、液体含有カプセル、粉末、持続放出性処方物、座薬、エマルション、エアロゾル、スプレー、懸濁液の形態または使用に適した任意の他の形態をとることができる。一実施形態では、組成物は、カプセルの形態である。適切な生理学的に許容される担体または賦形剤の任意の他の例は、本願明細書に援用するＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ １４４７〜１６７６ページ（アルフォンソ（Ａｌｆｏｎｓｏ）Ｒ．ゲナロ（Ｇｅｎｎａｒｏ）編、１９版、１９９５年）に記載されている。

一実施形態では、プリン誘導体を、慣用の手順に従い、ヒトに経口投与するために適した組成物として製剤する。経口送達のための組成物は例えば、錠剤、ロゼンジ剤、水性または油性懸濁剤、顆粒、粉剤、エマルション、カプセル、シロップまたはエリキシルの形態であってよい。経口投与される組成物は、薬学的に口に合う製剤を提供するために、一種または複数の薬剤、例えば、フルクトース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；ペパーミント、ウインターグリーンまたはサクラのオイルなどの香料；着色剤；および防腐剤を含んでもよい。さらに、錠剤または丸薬の形態では、組成物を、胃腸管での消化および吸収を遅延させて、長期間にわたる持続作用を提供するためにコーティングすることもできる。浸透活性プラットフォーム駆動性プリン誘導体を取り囲む選択的透過膜も、経口投与組成物には適している。後者のプラットフォームでは、カプセルの周囲環境からの液体を、駆動性化合物が吸収することができ、駆動性化合物は膨潤して、薬剤または薬剤組成物を開口部を介して放出する。これらの送達プラットフォームは、即時放出処方物のスパイク形プロファイルとは逆に、基本的にゼロ次輸送プロファイルをもたらしうる。モノステアリン酸グリセロールまたはステアリン酸グリセリンなどの時間遅延物質を使用することもできる。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムサッカリン、セルロースおよび炭酸マグネシウムなどの標準的な担体または賦形剤を含んでもよい。一実施形態では、担体または賦形剤は、医薬品レベルである。

別の実施形態では、プリン誘導体を静脈内投与のために処方することができる。通常、静脈内投与するための組成物は、無菌等張性水性緩衝液を含む。必要な場合には、組成物は、可溶化剤も含有してよい。静脈内投与するための組成物は場合によって、注射位置での疼痛を低減するために、リグノカインなどの局所麻酔剤を含んでもよい。組成物の成分は別々に供給されもよいし、単位投与形態で一緒に混合されてもよく、例えば、凍結乾燥粉末または無水濃縮物として、プリン誘導体の量が示されているアンプルまたはサシェなどの気密封止容器中で供給される。プリン誘導体を注入により投与すべき場合には、これらを、例えば、無菌の製剤レベルの水または生理食塩水を含む注入ボトルを用いて分配することができる。プリン誘導体を注射により投与する場合には、注射用の無菌水または生理食塩水のアンプルを用意して、成分を、投与前に混合することができるようにする。

プリン誘導体は、当業者によく知られている制御放出または持続放出手段または輸送装置により投与することもできる。このような投与形態を使用すると、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーテ
ィング、超微粒子、リポソーム、微小球またはこれらの組合せを使用して、一種または複数の活性成分の制御または持続放出を得ることができ、様々な割合での所望の放出プロファイルを得ることができる。本願明細書に記載されているものを含む、当業者に知られている適切な制御または持続放出処方物を、本発明の活性成分で使用するために容易に選択することができる。したがって本発明は、これらに限られないが、制御または持続放出に適している錠剤、カプセル、ゲルキャップおよびカプレットなどの経口投与に適した単一の単位投与形態を包含する。

一実施形態では、制御または持続放出組成物は、最短時間で、状態を治療または予防し、動物の中核温度を低下させ、または心臓麻痺中に心筋障害から動物の心臓を保護するための、最小量のプリン誘導体を含有する。制御または持続放出組成物の利点は、薬剤の活性を長引かせたり、投与頻度を減らしたり、患者の遵守事項（コンプライアンス）を強化したりできることである。さらに、制御または持続放出組成物は、作用の開始時間やプリン誘導体の血中レベル等の他の特性に好ましい影響を及ぼすため、副作用の発生を減少させ得る。

制御または持続放出組成物は初めは、所望の治療的または予防的効果を即座にもたらす量のプリン誘導体を放出し、徐々に、そして持続的に、長期間にわたってこのレベルの治療的または予防的効果を維持するさらなる量のプリン誘導体を放出することができる。体内に一定レベルのプリン誘導体を維持するために、代謝されて、体から排出されたプリン誘導体の量に取って代わるような速度で、プリン誘導体を投与形態から放出することもできる。活性成分の制御または持続放出は、これらに限られないが、ｐＨ変化、温度変化、酵素の濃度もしくは有効性、水の濃度もしくは有効性または他の生理学的条件または化合物を含む様々な条件により刺激されうる。

状態を治療または予防し、動物の中核温度を低下させ、または心臓麻痺中に心筋障害から動物の心臓を保護するために有効なプリン誘導体の量は、標準的な臨床技術により決定することができる。加えて、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏアッセイを場合によって使用して、最適な投与範囲の確定に役立てることができる。使用される正確な用量は、投与経路、治療される状態の重度にも左右され、健康管理従事者の判断に従って決定することができる。しかしながら、適切な有効投与量は、ほぼ４時間毎に約１０マイクログラムから約５グラムであるが、これらは通常、４時間毎に約５００ｍｇ以下である。一実施形態では、有効用量は、４時間毎に約０．０１ｍｇ、０．５ｍｇ、約１ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、約３００ｍｇ、約４００ｍｇ、約５００ｍｇ、約６００ｍｇ、約７００ｍｇ、約８００ｍｇ、約９００ｍｇ、約１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．４ｇ、約２．６ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．２ｇ、約３．４ｇ、約３．６ｇ、約３．８ｇ、約４．０ｇ、約４．２ｇ、約４．４ｇ、約４．６ｇ、約４．８ｇおよび約５．０ｇである。同等の用量を、これらに限られないが、約２時間毎、約６時間毎、約８時間毎、約１２時間毎、約２４時間毎、約３６時間毎、約４８時間毎、約７２時間毎、ほぼ毎週、約２週毎、約３週毎、ほぼ１カ月毎、約２カ月毎を含む様々な期間にわたって投与することができる。治療の完了経過に対応する投与回数および頻度は、健康管理従事者の判断に従って決定することができる。本願明細書に記載されている有効用量は、投与される全量を指しており、すなわち、一種を上回るプリン誘導体を投与する場合には、有効用量は、投与される全量に対応している。

状態を治療または予防し、または心臓麻痺中に心筋障害から動物の心臓を保護するために有効なプリン誘導体の量は通常、１日当たり約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１００ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、一実施形態では、約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約５０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、別の実施形態では、１日当たり約１ｍｇ／体重ｋｇから約２０ｍ
ｇ／体重ｋｇの範囲である。

動物の中核温度を低下させるために有効なプリン誘導体の量は通常、１日当たり約１μｇ／体重ｋｇから約１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、一実施形態では、約０．１ｍｇ／体重ｋｇから約５ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、別の実施形態では、１日当たり約１ｍｇ／体重ｋｇから約２．５ｍｇ／体重ｋｇの範囲である。

プリン誘導体が臓器の生存能力をｅｘ ｖｉｖｏで維持するのに有用な溶液の一成分である場合、臓器の生存能力を維持するのに有用な溶液中のプリン誘導体の濃度は約１ｎＭ〜約１ｍＭである。

プリン誘導体を、ヒトで使用する前に、所望の治療または予防活性に関してｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでアッセイすることができる。安全性および有効性を確かめるために動物モデル系を使用することができる。

前記状態を治療または予防し、動物の中核温度を低下させ、または心臓麻痺中の心筋障害から動物の心臓を保護するための本発明の方法はさらに、プリン誘導体を投与される動物に他の治療薬を投与することを含む。一実施形態では、他の治療薬を、有効量で投与する。

他の治療薬の有効量は、当業者にはよく知られている。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定することは、十分に当業者の権限の範囲内である。本発明の一実施形態では、他の治療薬を動物に投与する場合、プリン誘導体の有効量は、他の治療薬を投与しない場合の有効量未満である。この場合、理論には結びつけられないが、プリン誘導体および他の治療薬は、相乗的に作用すると考えられる。

一実施形態では、他の治療薬は、抗炎症薬である。有用な抗炎症薬の例には、これらに限られないが、コルチゾル、コルチゾン、フルオロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニゾロン、６ａ−メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、ベタメタゾンおよびデキサメタゾンなどのアドレノコルチコステロイド；ならびにアスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ジクロフェナク、ケトロラク、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、オキサプロジン、メフェナム酸、メクロフェナム酸、ピロキシカム、メロキシカム、ナブメトン、ロフェコキシブ、セレコキシブ、エトドラクおよびニメスリドなどの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれる。

別の実施形態では、他の治療薬は抗糖尿病薬である。有用な抗糖尿病薬の例には、これらに限られないが、グルカゴン；ソマトスタチン；ジアゾキシド；トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド、グリピジド、グリクラジド、およびグリメピリドなどのスルホニル尿素；レパグリニド、およびナテグリニドなどのインスリン分泌促進薬；メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、およびトログリタゾンなどのチアゾリジンジオン類；アカルボースおよびミグリトールなどのα−グルコシダーゼ阻害剤が含まれる。

別の実施形態では、他の治療薬は抗緑内障薬である。抗緑内障薬の例には、これらに限られないが、アプラクロニジンＨＣｌ、酒石酸ブリモニジン、ジピヴェフリンＨＣｌ、エピネフリンＨＣｌ、ベタキソロールＨＣｌ、カルテオロールＨＣｌ、レボブノロールＨＣｌ、メチプラノロールＨＣｌ、チモロール、マレイン酸チモロール、ピロカルピンＨＣｌ、ピロカルピン、ドルゾルアミドＨＣｌ、ブリンゾルアミドおよびラタノプロストが含まれる。

さらなる実施形態では、他の治療薬は抗心血管疾患薬である。有用な抗心血管疾患薬の例には、これらに限られないが、カルニチン；チアミン；リドカイン；アミオダロン；プロカインアミド；メキシレチン；トシル酸ブレチリウム；プロパノロール；ソタロール；アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、ピレンジピン、イプラトロピウム、チオトロピウム、およびトルテロジンなどのムスカリン受容体拮抗薬が含まれる。

別の実施形態では、他の治療薬は鎮痛薬である。有用な鎮痛薬の例は、これらに限られないが、ブプレノルフィン、メペリジン、モルヒネ、コデイン、プロポキシフェン、フェンタニル、スフェンタニル、塩酸エトルフィン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ナルブフィン、ブトルファノール、オキシコドン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリウム、アセトアミノフェン、キシラジン、メテドミジン、カルプロフェン、名プロ心およびペンタジシンが含まれる。

特定の実施形態では、他の治療薬はブプレノルフィンである。
部悦の実施形態では、他の治療薬は制吐剤である。有用な制吐剤の例には、これらに限られないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプリド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル、メトピマジン、ナビロン、オキシペムジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、またはこれらの混合物が含まれる。

プリン誘導体および他の治療薬は、相加的に、または一実施形態では相乗的に作用しうる。一実施形態では、プリン誘導体は、他の治療薬と同時に投与される。一実施形態では、有効量のプリン誘導体と有効量の他の治療薬とを含有する組成物を投与することができる。あるいは、有効量のプリン誘導体を含有する組成物と、有効量の他の治療薬を含有する別の組成物とを同時に投与することができる。他の実施形態では、有効量のプリン誘導体を、有効量の他の治療薬を投与する前または後に投与する。この実施形態では、他の治療薬がその治療効果を発揮している間に、プリン誘導体を投与するか、プリン誘導体が前記状態を治療または予防するか、動物の中核温度を低下させるか、または心臓麻痺中に心筋障害から動物の心臓を保護するための予防的または治療的効果を発揮している間に、他の治療薬を投与する。

プリン誘導体またはその薬学的に許容される塩および生理学的に許容される担体または賦形剤を混合することを含む方法を使用して、本発明の組成物を調製することができる。化合物（または塩）と生理学的に許容できる担体または賦形剤とを混合するためによく知られている方法を使用して、混合を達成することができる。
４．６ プリン誘導体の治療的または予防的使用
４．６．１ 心臓血管疾患の治療または予防
有効量のプリン誘導体を投与することにより、心臓血管疾患を治療または予防することができる。

有効量のプリン誘導体を投与することにより治療または予防することができる心臓血管疾患には、これらに限られないが、アテローム硬化症、うっ血性心不全、循環器系ショック、心筋症、心臓移植、心臓麻痺、および心臓不整脈が含まれる。

一実施形態では、心臓血管疾患は、心臓不整脈、うっ血性心不全、循環器系ショック、
または心筋症である。
一実施形態では、心臓不整脈は頻拍またはイディオトープ不整脈である。

さらに別の実施形態では、頻拍は動脈細動、上室性頻拍、心房粗動、発作性上室性頻拍、発作性動脈頻拍、洞性頻拍、房室結節性リエントリ性頻拍、またはWolff-Parkinson-White症候群に起因する頻拍である。

さらなる実施形態では、頻拍を治療する方法は、動物の心臓の心拍数を約４０回／分以上の心拍数に低下させることを含む。一実施形態では、同方法は動物の心臓の心拍数を約６０回／分から約１００回／分までの間の心拍数に低下させるのに有用である。別の実施形態では、同方法は動物の心臓の心拍数を約１００回／分から約１４０回／分までの間の心拍数に低下させるのに有用である。

別の実施形態では、プリン誘導体は心不整脈を正常洞調律に変換するのに有用である。従って、本発明は、心不整脈を正常洞調律に変換する方法であって、それを必要とする動物に有効量のプリン誘導体を投与することを含む方法を包含する。
４．６．２． 心臓麻痺時における心筋障害からの動物心臓の保護
１つの実施形態において、本発明は、心臓麻痺を誘発する方法を提供し、この方法は、それを必要とする動物に有効量の心臓麻痺誘発剤とプリン誘導体とを投与することを含む。本発明に有用な心臓麻痺誘発剤としては、塩化カリウム、プロカイン、リドカイン、ノボカイン、ブピボカイン、ニコランジル、ピナシジル、ハロタン、Ｓｔ．Ｔｈｏｍａｓ液、Ｆｒｅｍｅｓ液、２，３−ブタンジオンモノキシム、およびエスモロールが挙げられるが、それらには限定されない。

１つの実施形態において、心臓麻痺誘発剤はリドカインである。
１つの実施形態において、心臓麻痺誘発剤とプリン誘導体は同一組成物中に存在する。本発明の心臓麻痺誘発法は、心臓麻痺時における心筋障害の発生を予防または最小限にするのに有用である。

さらに別の実施形態において、本発明は、心臓麻痺時に心筋障害から動物の心臓を保護する方法を提供し、この方法は、それを必要とする動物に有効量のプリン誘導体を投与することを含む。

さらに別の実施形態において、本発明は、動物に心臓麻痺を誘発している間に心筋障害から動物の心臓を保護する方法を提供し、この方法は、それを必要とする動物に、有効量の：
（ａ） 心臓麻痺誘発剤；および
（ｂ） プリン誘導体
を投与することを含む。

１つの実施形態において、心臓麻痺誘発剤は、プリン誘導体の投与前に投与する。
別の実施形態において、プリン誘導体は心臓麻痺誘発剤の投与前に投与する。
他の実施形態においては、心臓麻痺誘発剤とプリン誘導体は同時投与する。

別の実施形態において、心臓麻痺誘発剤とプリン誘導体は、プリン誘導体がその予防的心筋障害保護効果を及ぼしている間に、心臓麻痺誘発剤がその心臓麻痺作用を及ぼすように投与する。
４．６．３ 神経疾患の治療または予防
神経疾患は、有効量のプリン誘導体の投与により治療または予防できる。

有効量のプリン誘導体投与により治療または予防できる神経疾患としては、発作性疾患、例えば、てんかん；急性術後疼痛、癌性疼痛、神経因性疼痛、手術に起因する疼痛、分娩陣痛、心因性疼痛症候群を含む疼痛、ならびに偏頭痛および群発頭痛を含む頭痛；譫妄および認知症、例えば、レヴィー小体認知症、アルツハイマー病、ピック病、またはクロイツフェルトヤコブ病；睡眠障害、例えば、不眠症、過眠症、睡眠時無呼吸症候群、むずむず脚症候群、または睡眠時異常行動；脳神経障害、例えば、ベル麻痺；運動障害、例えば、振戦、ジストニア、トゥレット・シンドローム、ミオクロヌス、ハンチントン病、大脳皮質基底核変性症、舞踏病、薬物誘発運動障害、進行性核上麻痺、パーキンソン病、またはパーキンソン症候群、例えば、多系統萎縮症、ウィルソン病もしくは多発梗塞状態；脱髄疾患、例えば、多発性硬化症または筋萎縮性側索硬化症；神経筋疾患、例えば、筋ジストロフィー；脳血管疾患、例えば、卒中；神経眼疾患；身体表現性障害、例えば、心気症または身体醜形障害を含むがそれらには限定されない精神疾患；解離性障害、例えば、パニック障害、恐怖性障害、または強迫性障害；気分障害、例えば、うつ病、双極性障害；人格障害；精神性的障害；自殺行動；統合失調症；短期精神病性障害；ならびに妄想性障害が挙げられるが、それらには限定されない。

１つの実施形態において、治療または予防できる神経疾患は、てんかん、疼痛、または卒中である。
１つの実施形態において、本発明の疼痛治療法は、追加の鎮痛剤を投与することをさらに含む。ある特定の実施形態において、追加鎮痛剤はブプレノルフィンである。
４．６．４ 眼状態の治療または予防
眼状態は、有効量のプリン誘導体投与により治療または予防できる。

有効量のプリン誘導体投与により治療または予防できる眼状態としては、正常眼圧緑内障、高眼圧緑内障、偽落屑症候群、虚血性網膜症、糖尿病性網膜症、および急性黄斑変性症が挙げられるが、それらには限定されない。

１つの実施形態において、治療または予防できる神経疾患は、高眼圧緑内障または正常眼圧緑内障である。
４．６．５ 虚血状態の治療または予防
虚血状態は、有効量のプリン誘導体投与により治療または予防できる。

有効量のプリン誘導体投与により治療または予防できる虚血状態としては、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝虚血、腸間膜動脈虚血、腸虚血、心筋梗塞、下肢虚血、慢性下肢虚血、脳虚血、急性心虚血、および中枢神経系の虚血性疾患、例えば、卒中または脳虚血が挙げられるが、それらには限定されない。

１つの実施形態において、虚血状態は、心筋虚血、安定狭心症、不安定狭心症、卒中、虚血性心疾患または脳虚血である。
４．６．６ 再潅流障害の治療または予防
再潅流障害は、有効量のプリン誘導体投与により治療または予防できる。再潅流障害は、例えば、心筋梗塞もしくは卒中などの自然発生エピソード後、または血管内の血流が意図的もしくは非意図的にブロックされる外科手術中に見られる。

有効量のプリン誘導体投与により治療または予防できる再潅流障害としては、腸管再潅流障害、心筋再潅流障害；および、心肺バイパス手術、胸腹部動脈瘤手術（ｔｈｏｒａｃｏａｂｄｏｍｉｎａｌ ａｎｅｕｒｙｓｍ ｒｅｐａｉｒ ｓｕｒｇｅｒｙ）、頸動脈血管内膜切除術、または出血性ショックに起因する再潅流障害が挙げられるが、それらには限定されない。

１つの実施形態において、再潅流障害は、心肺バイパス手術、胸腹部動脈瘤手術、頚動脈血管内膜切除術または出血性ショックに起因する。
４．６．７ 糖尿病の治療または予防
糖尿病は、有効量のプリン誘導体投与により治療または予防できる。

有効量のプリン誘導体投与により治療または予防できる糖尿病のタイプとしては、Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、異常インスリン症、膵疾患による糖尿病、別の内分泌疾患（例えば、クッシング症候群、末端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、原発性アルドステロン症またはソマトスタチン産生腫瘍）に関連する糖尿病、Ａ型インスリン抵抗性症候群、Ｂ型インスリン抵抗性症候群、脂肪萎縮性糖尿病、およびβ−細胞毒誘発性糖尿病が挙げられるが、それらには限定されない。

１つの実施形態において、糖尿病はＩ型糖尿病である。
別の実施形態において、糖尿病はＩＩ型糖尿病である。
４．６．８ 動物の中核体温を低下させる方法
１つの実施形態において、本発明は動物の中核体温を低下させる方法を提供し、この方法は、それを必要とする動物に有効量のプリン誘導体を投与することを含む。

動物の中核体温を低下させることは、特に、組織への酸素供給が不十分な場合に、代謝を遅らせたり、または酸素消費量を減少させたりするのに有用である。組織への酸素供給が不十分なことを特徴とする症状の例としては、（ｉ）例えば、心臓手術、脳外科手術、臓器移植、血管供給の機械的閉塞などの医療処置、または血管狭窄症；（ｉｉ）例えば、虚血、呼吸器疾患、呼吸不全、肺疾患、貧血、アナフィラキシー性ショック、出血性ショック、脱水症、コンパートメント症候群、血管内血栓、敗血症性ショック、嚢胞性線維症、肺ガン、卒中、やけど、もしくは内出血などの疾患または病状；（ｉｉｉ）例えば、溺れ、四肢の１つ以上の挫滅外傷、チョーキングもしくは窒息などの損傷；（ｉｖ）喘息、腫瘍、肺外傷もしくは気管外傷による気道損傷；（ｖ）１つ以上の血管の外部圧迫；または（ｖｉ）１つ以上の血管の内因性閉塞が挙げられるが、それらには限定されない。

したがって、本発明は、心臓手術時に動物の心拍を遅くする方法；手術、特に、心臓もしくは脳外科手術時に動物の組織を損傷から保護する方法；動物の脳損傷による頭蓋内圧亢進を低下させる方法；または動物の冬眠を誘発する方法を包含し、これらの方法はそれぞれ、そのような方法を必要とする動物に有効量のプリン誘導体を投与することを含む。

動物の中核体温を低下させることも動物の酸素消費率を低下させるのに有用である。したがって、本発明は動物の酸素消費率を低下させる方法を提供し、この方法は、それを必要とする動物に有効量のプリン誘導体を投与することを含む。

動物の中核体温を低下させることは、細胞、組織、臓器または臓器系への酸素供給が不十分であることに起因する組織損傷または卒中の治療または予防に有用である。
１つの実施形態では、動物の中核体温を低下させて、損傷を受けた動物の救急蘇生を増加させる。

別の実施形態では、心臓手術前および／または手術中に、動物の中核体温を低下させる。ある特定の実施形態において、動物は、小児心臓手術を受けるヒトの子供である。
別の実施形態では、動物の中核体温を低下させて動物の呼吸不全を治療する。

１つの実施形態においては、動物の中核体温を低下させて、人工呼吸器で呼吸および換気を補助する動物の組織代謝を支援する。ある特定の実施形態では、人工呼吸器で呼吸お
よび換気を補助する動物はヒト高齢者である。別の特定実施形態において、人工呼吸器で呼吸および換気を補助する動物は早産のヒト幼児である。

１つの実施形態において、臓器は、有効量のプリン誘導体を含む組成物中で体外保存できる。この組成物は、臓器提供者から摘出された後および臓器被提供者に移植する前の臓器の生存能力を持続させるのに有用である。１つの実施形態において、臓器提供者と臓器被提供者は同一である。

１つの実施形態において、有効量のプリン誘導体は、臓器移植を待つ動物に、臓器移植前または移植時に投与して、動物の中核体温を低下させることができる。
１つの実施形態において、動物の中核体温は、約４〜約３４℃の温度に低下させる。いくつかの実施形態では、動物の中核体温は、約３４℃、約３０℃、約２５℃、約２０℃、約１５℃、約１０℃、または約４℃に低下させる。

ある特定の実施形態では、動物の中核体温を低下させて治療的低体温にする。
４．６．９ 肥満の治療または予防
肥満は、有効量のプリン誘導体の投与により治療または予防できる。

有効量のプリン誘導体投与により治療または予防できる肥満のタイプとしては、リンゴ型肥満、西洋梨型肥満、腹部肥満、加齢肥満、食餌性肥満、高脂肪食（ｆａｔ−ｉｎｄｕｃｅｄ）肥満、視床下部性肥満、病的肥満、多遺伝子性肥満、および内臓型肥満が挙げられるが、それらには限定されない。

１つの実施形態において、肥満はリンゴ型肥満である。
４．６．１０ 消耗性疾患の治療または予防
１つの実施形態において、本発明は消耗性疾患を治療または予防する方法を提供し、この方法は、それを必要とする動物に、有効量のプリン誘導体を投与することを含む。

有効量のプリン誘導体投与により治療または予防できる消耗性疾患のタイプとしては、慢性消耗性疾患、ガン消耗症候群、およびエイズ消耗症候群があるが、それらには限定されない。

以下の実施例は、本発明を理解し易くするために示すものであって、本明細書および特許請求の範囲に記載の本発明を特にこの実施例に限定するものと解釈してはならないことは勿論である。当業者の範囲内にあるであろう現在公知または後発のすべての均等物の置換を含むそのような本発明の変形形態および配合物の変更または実験計画における細部の変更は、本書に組み込まれている本発明の範囲内にあると見なされる。

５．実施例
材料：［^３Ｈ］ＮＥＣＡは、ドイツ、ドライアイヒ（Ｄｒｅｉｅｉｃｈ）所在のデュポン・エヌイーエヌ（Ｄｕ Ｐｏｎｔ ＮＥＮ）社から得た。他の非標識アデノシンレセプターアゴニストおよびアンタゴニストは、アメリカ、マサチューセッツ州ナティック（Ｎａｔｉｃｋ）所在のアールビーアイ（ＲＢＩ）社から得られる。９６ウエルマイクロプレート濾過装置（ＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ ＭＡＦＣ）は、ドイツ、エッシュボーン（Ｅｓｃｈｂｏｒｎ）所在のミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）社から得た。ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミンおよびＧ−４１８は、ドイツ、エッゲンシュタイン（Ｅｇｇｅｎｓｔｅｉｎ）所在のジブコ・ライフ・テクノロジーズ（Ｇｉｂｃｏ−Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）社から得た。他の材料は、クロッツら（Ｋｌｏｔｚ ｅｔ ａｌ）、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、第２６０巻：ｐ．１４６５９−１４６６４、１９８５年；ローゼら（Ｌｏｈｓｅ ｅｔ ａｌ）、Ｎａ
ｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３３６巻：ｐ．２０４−２１０、１９８７年；およびクロッツら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３５７巻：ｐ．１−９、１９９８年に記載のようにして得ることができる。
一般法： プロトン核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ ３００ＭＨｚ分光光度計から得て、化学シフトはｐｐｍで記録した。化合物は、ＮＭＲおよび質量スペクトル（ＭＳ）データに基づいて特性決定した。６−クロロアデノシンおよび２，６−ジクロロアデノシンは、カナダ、オンタリオ州所在のティーアールシー（ＴＲＣ）社、米国のアクロス・オーガニック（ＡＣＲＯＳ Ｏｒｇａｎｉｃ）社、またはシグマ・アルドリッチ〔米国、ミズーリ州セントルイス（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ）所在〕社から購入した。

５．１ 実施例１
化合物Ｉ′−１の調製

６−クロロアデノシン（１．１４５ｇ、４ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）で希釈し、得られた溶液に１−ヒドロキシメチルシクロペンチルアミン（１．０ｇ、８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を加熱還流し、約１５時間還流攪拌した。得られた反応混合物を室温に冷ましてから、真空濃縮して粗残留物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として８％メタノール−ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラム）を用いて粗残留物を精製し、化合物Ｉ′−１（０．３８３ｇ）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５１−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７−１．８２（ｍ、４Ｈ）、２．１−２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．１６（ｄ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６８（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｂｓ、１Ｈ）、４．０９−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．６６（ｍ、１Ｈ）、５．０６−５．１０（ｍ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３５−５．４０（ｍ、１Ｈ）、５．４４（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、５．８７（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、８．３６（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋１）。

５．２ 実施例２
化合物Ｉ′−１９の調製

２，６−ジクロロアデノシン（０．４ｇ、０．００１２ｍｏｌ）をエタノール（２５ｍｌ）で希釈し、得られて溶液に１−ヒドロキシメチルシクロペンチルアミン（１．０ｇ、０．００８ｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を加熱還流し、約６時間還流攪拌した。次いで、得られた反応混合物を室温に冷まし、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として８％メタノール−ジクロロメタンを用いるシリカゲルカラム）を用いて得られた残留物を精製して、化合物Ｉ′−１９（３６５ｍｇ、８４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）：δ１．５１−１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８２（ｍ、４Ｈ）、２．１０−２．１８（ｍ、２Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．６２−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｂｓ、１Ｈ）、４．１２（ｂｓ、１Ｈ）、４．５１（ｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．９７（ｂｓ、１Ｈ）、５．０７−５．０９（ｍ、１Ｈ）、５．２２−５．２４（ｍ、１Ｈ）、５．４８−５．５０（ｍ、１Ｈ）、５．７７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．８０−５．８２（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ^＋）：ｍ／ｚ４００（Ｍ＋１）。

５．３ 実施例３
化合物Ｉ′−７、Ｉ′−９１ａ、Ｉ′−９２ａ、Ｉ′−９２ｂ、Ｉ′−９３ａ、Ｉ′−９４ａ、Ｉ′−９５ａ、およびＩ′−９５ｂの調製
実施例１および実施例２ならびに本明細書の他所に記載の一般法に従って、化合物Ｉ′−７、Ｉ′−９１ａ、Ｉ′−９２ａ、Ｉ′−９２ｂ、Ｉ′−９３ａ、Ｉ′−９４ａ、Ｉ′−９５ａ、およびＩ′−９５ｂを調製した。以下の表１に示すように、質量分析法を用いて上記化合物の特性を明らかにした。

５．４ 実施例４
アデノシンレセプター結合研究用の細胞培養物および膜の調製
ヒトアデノシンＡ_１レセプターで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞を増殖させ、ヌクレオシドを含まず、１０％ウシ胎児血清、ペニシリン（１００Ｕ／ｍｌ）、ストレプトマイシン（１００μｇ／ｍｌ）、Ｌ−グルタミン（２ｍＭ）およびジェネティシン（Ｇ−４１８、０．２ｍｇ／ｍｌ；Ａ_２Ｂ、０．５ｍｇ／ｍｌ）を含む栄養素混合物Ｆ１２（ＤＭＥＭ／Ｆ１２）を加えたダルベッコ変法イーグル培地中、３７℃、５％ＣＯ_２／９５％空気下に維持した。次いで、細胞を毎週２または３回１：５〜１：２０の割合で分割した。

クロッツら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３５７巻：ｐ．１−９（１９９８年）に記載のようにして、新鮮細胞または凍結細胞から放射性リガンド結合実験用の膜を調製した。次いで、細胞懸濁液を氷冷低張緩衝液（５ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、２ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ７．４）中でホモジナイズし、得られたホモジネートを１，０００ｇで１０分間（４℃）高速回転させた。次いで、１００，０００ｇで３０分かけて上清から膜を沈殿させ、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７．４（Ａ_３アデノシンレセプター用：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ、１０ｍＭ
ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、ｐＨ８．２５）中に再懸濁し、液体窒素中タンパク質濃度１−３ｍｇ／ｍｌで凍結、−８０℃で保存した。

５．５ 実施例５
アデノシンレセプター結合研究
Ｋｉ（ｎＭ）で表す、ヒト組換えＡ_１アデノシンレセプターで安定にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞における特異的［^３Ｈ］２−クロロ−Ｎ^６−シクロペンチルアデノシン〔パーキン・エルマーライフサイエンシーズ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）社〕結合の置換を測定して、アデノシンＡ_１レセプター用に選択したプリン誘導体の親和性を測定した。

Ａ_１レセプター結合を特性決定するために、Ａ_１選択的アゴニスト２−クロロ−Ｎ^６−
［^３Ｈ］シクロペンチルアデノシン（［^３Ｈ］ＣＣＰＡ、１ｎＭ）を用いた９６ウエルマイクロプレートでの競合実験で非標識化合物の解離定数（Ｋ_ｉ値）を測定した。それぞれ１００μＭ Ｒ−ＰＬＡおよび１ｍＭ テオフィリンの存在下に非特異結合を測定した。詳細については、クロッツら、Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、第３５７巻：ｐ．１−９、１９９８年を参照されたい。結合データはすべて、プログラムＳＣＴＦＩＴ〔デリーンら（Ｄｅ Ｌｅａｎ ｅｔ ａｌ）、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．１９８２年、第２１巻：ｐ．５−１６〕を用いた非線形カーブフィッティングにより計算した。

結果を以下の表２に示す。

表２に示すデータは、例示的プリン誘導体である化合物Ｉ′−１およびＩ′−９が、アデノシンＡ_１レセプターに選択的に結合し、したがって、症状を治療もしくは予防したり、動物の代謝率を遅くしたり、または心臓麻痺時に動物の心臓を心筋損傷から保護するのに有用であることを立証している。

５．６ 実施例６
敗血症ショックに対するプリン誘導体効果の測定
リポ多糖誘発サイトカイン産生および生存時間を調べる研究には、雄ＢＡＬＢ／ｃマウス（６〜８週齢）を用いる。サイトカインを産生させるために、マウスを例示的プリン誘導体（０．０３ｍｇ／ｋｇ）を３０分強制経口投与により治療し、次いで、リポ多糖（１ｍｇ／ｋｇ 腹腔内）を９０分かけて与える。この後、血液を採取し、分析用血清を得る。ｐｇ／ｍｌで表す、ケモカインＭＩＰ−１αおよびサイトカインＴＮＦ−αレベルを得るために種特異的ＥＬＩＳＡキット〔アール・アンド・ディー・システムズ（Ｒ ＆ Ｄ
Ｓｙｓｔｅｍｓ）社〕を用いてサイトカインの測定を行う前に、血清を１：５希釈する。生存時間研究のために、リポ多糖（５５ｍｇ／ｋｇ 腹腔内）を与える３０分前から、マウスを例示的プリン誘導体（０．０３ｍｇ／ｋｇを経口投与）で治療し始めてもよい。マウスの生存時間を７２時間にわたって追跡し、各時点での生存マウスの割合として表す。

５．７ 実施例７
プリン誘導体の抗不整脈効果の測定
心臓の潅流
ヘパリンナトリウム（１，０００Ｕ／ｋｇ 腹腔内）を用いて、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重２５０〜３００ｇ）をヘパリン化し、次いで、１０分後に、ペントバルビタールナトリウム（４０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して麻酔する。動物に麻酔がかかったら、胸部を切開し、素早く心臓を取り出して、ＮａＣｌ（１１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＫＣｌ（４．７５ｍｍｏｌ／リットル）、ＫＨ_２ＰＯ_４（１．１８ｍｍｏｌ／リットル）、ＭｇＳＯ_４（１．１８ｍｍｏｌ／リットル、ＣａＣｌ_２（２．５ｍｍｏｌ／リットル）、ＮａＨＣＯ_３（２５ｍｍｏｌ／リットル）、およびグルコース（１１ｍｍｏｌ／リットル）からなるＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅｒ緩衝液を用いて上行大動脈内を潅流する。次いで、潅流液〔先ず、心臓に約１．３５３２１９ｐｓｉ（７０ｍｍＨｇ）の定圧で潅流させる〕中に３７℃で９５％Ｏ_２と５％ＣＯ_２の混合物を発泡させる。定圧潅流の約１０分後に、潅流を、マイクロチューブポンプを用いて達成した定流潅流に切換える。流速を調整して定流潅流圧を定圧潅流と同じレベルに維持する。流速を決めたら、実験の間中その流速を維持する。心臓を、スティミュラスアイソレーションユニット〔エー・ディー・インスツルメンツ社（ＡＤＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｌｔｄ．）、オーストラリア〕から放出される、速度５Ｈｚ、連続２ミリ秒、および心臓拡張しきい値の２倍の方形パルスで刺激する。
虚血誘発性不整脈に対するプリン誘導体の効果
ラットの心臓を上述のようにペース配分することなく約１．３５３２１９ｐｓｉの定圧で潅流する。ラットの右心耳（ｒｉｇｈｔ ａｐｐｅｎｄａｇｅ）と先端（ａｐｅｘ）の表面に２つの電極を設置して双極心外膜心電図（ＥＣＧ）を記録する。不関電極としてステンレススチールカニューレを用いる。ＥＣＧと心拍数を連続モニターし、コンピュータにつないだＰｏｗｅｒＬａｂデータ収録システム（エー・ディー・インスツルメンツ社、オーストラリア）でデータを記録し、Ｃｈａｒｔ３コンピュータパッケージを用いて分析する。２０分間の平衡期間後、左冠状動脈前下降枝（ＬＡＤ）を結紮して局所虚血を誘発させ、閉塞３０分後に結紮を解除する。例示的プリン誘導体は、ＬＤ結紮の１０分前に潅流液に加え、ＬＡＤ結紮中存在する。例示的プリン誘導体は、１０、３０および１００ｐＭ濃度で試験する。

５．８ 実施例８
広範囲虚血／再潅流後の機能回復に対するプリン誘導体効果の測定
虚血／再潅流後の機能回復に対する例示的プリン誘導体の効果
先ず、上記実施例７に記載の手順を用い、ラットの心臓を約１．３５３２１９ｐｓｉの定圧で潅流する。２０分間の安定化期間の後、心臓を、３０分間血流のない虚血状態にし、次いで４０分間再潅流する。治療心臓では、虚血誘発前の１０分間で例示的プリン誘導体を注入する。３０分間の虚血、次いで４０分間の再潅流後に＋ｄｐ／ｄｔ_ｍａｘを測定して、心筋収縮能（ｄｐ／ｄｔ）に対する効果を測定する。

５．９ 実施例９
疼痛に対するプリン誘導体効果の測定
雄マウス（体重２５〜３５グラム）を以下のようにグループ分けする：ブプレノルフィン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与する第１グループ、ブプレノルフィン（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与する第２グループ、例示的プリン誘導体（３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与する第３グループ、例示的プリン誘導体（３ｍｇ／ｋｇ）とブプレノルフィン（１．０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内同時投与する第４グループおよび例示的プリン誘導体（３ｍｇ／ｋｇ）とブプレノルフィン（０．３ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内同時投与する第５グループ。化合物またはビヒクル治療の０分（ベースラインコントロール）、５分、１５分、３０分および
６０分（場合により、さらに９０分および１２０分）後に、ＩＴＴＣモデル３３テールフリック式鎮痛効果測定装置〔アイ・アイ・ティー・シー・インコーポレイテッド（ＩＩＴＣ Ｉｎｃ．）、米国カリフォルニア州ウッドランドヒルズ（Ｗｏｏｄｌａｎｄ Ｈｉｌｌｓ）所在〕を用いてマウスにおける鎮痛効果を測定する。各時点で２つの表示度数の平均記録値を使用すること。鎮痛の最大可能効果（％ＭＰＥ）を求めるために、各マウスについて、待ち時間２〜４秒および長時間刺激時間１０秒というベースラインを設ける。％ＭＰＥは、以下の式を用いて計算する：％ＭＰＥ＝［（投薬停止後値−ベースライン）／（最大刺激時間−ベースライン）］×１００。

５．１０ 実施例１０
疼痛に対するプリン誘導体効果の測定
雄マウス（それぞれ、体重２０〜３０ｇ）の左後足背部に、（市販の４％［ｗ／ｖ］ストックホルマリン溶液を希釈して調製した）ホルムアルデヒド中１％ホルマリン溶液２０μｌを皮下投与する。次いで、マウスを、コントロールグループおよびビヒクル投与グループ、または治療グループに割り当てる。次いで、各グループに、例示的プリン誘導体（１．０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与する。次いで、両グループの動物の反応を治療後３０分間モニターし、どの位の時間治療した足をなめているかを測定する。次いで、鎮痛効果を計算するために、コントロールグループ（ビヒクル前処理動物）のなめ時間を治療グループのなめ時間と比較する。３０分間の反応期間を２つの時期：治療後０〜５分の前期と、治療後１０〜３０の後期に分ける。

５．１１ 実施例１１
疼痛に対するプリン誘導体の効果の測定
ＢＡＬＢ／Ｃマウス（６〜８週齢）に、ストレプトゾトシン（４０ｍｇ／ｋｇ、１日１回、連続５日間）を腹腔内投与して、糖尿病を誘発させる（血中グルコースレベルは２００ｍｇ／ｍｌを越える）。最初のストレプトゾトシン注射から３週間後に、動物の後足に例示的プリン誘導体（１ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与し、治療後胃痛を、Ｅｌｅｃｔｒｏｖｏｎｆｒｅｙ触覚計〔アイ・アイ・ティー・シー・インコーポレイテッド、米国カリフォルニア州 ９１３６７、ウッドランドヒルズ所在〕を用いて測定することができる。例示的プリン誘導体の鎮痛作用は、例示的プリン誘導体投与後、０分（コントロール）、１５分、３０分および６０分の時点で測定する。

５．１２ 実施例１２
疼痛に対するプリン誘導体効果の測定
雄Ｗｉｓｔａｒラット（それぞれ、体重２００〜２５０ｇ、２４〜１５℃で無菌状態下に飼育、標準的なラット食と水を随意供給）にペントバルビタール（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して麻酔し、定位フレームに置く。環椎後頭膜を露出させ、切開により、くも膜下腔にＰＥ−１０カテーテル（７．５ｃｍ）を挿入する。次いで、カテーテルの外端部を頭蓋骨に固定し、創傷を閉じ、ラットを手術後７日間回復させる。神経障害のない動物を金属メッシュ表面上のプレキシガラス観察チャンバに入れ、以下のように、Ｄｙｎａｍｉｃ Ｐｌａｎｔａｒ Ａｅｔｈｅｓｉｏｍｅｔｅｒ〔ウゴバジル（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ）社、イタリア〕を用いて、足底面の機械的しきい値を測定することができる：順化後、触覚刺激装置（ｔｏｕｃｈ ｓｔｉｍｕｌａｔｏｒ ｕｎｉｔ）を、動物の足の下に、そのフィラメントが足の標的領域下に位置するように置く。次いで、フィラメントが動物の足の裏の柔らかい部分に接触して、動物が足を引っ込めるまで足に増大押し上げ力が連続的にかかるように、フィラメントを持ち上げる。このようにして、次々に足引っ込めしきい値を５回測定し、５つの値の平均値を計算する。コントロールしきい値測定が完了したら、カラギーナン（３％、１００μｌ）を後足に皮下投与すると、治療した足に顕著な膨れと赤みが発生する。カラギーナン投与から３時間後に、再度しきい値を測定する。次いで、動物を、（ビヒクルを髄腔内投与した）コントロールグループと、（例示的プリン
誘導体を１０μｌ注射量で投与した）治療グループとに分ける。ビヒクルまたは例示的プリン誘導体を投与してから、１５分、３０分、６０分、９０分および１２０分後にしきい値測定を上述のようにして繰り返す。

５．１３ 実施例１３
疼痛に対するプリン誘導体効果の判定
ツェット ゼルツァーら（Ｚ．Ｓｅｌｔｚｅｒ ｅｔ ａｌ）、Ｐａｉｎ、第４３巻：ｐ．２０５−２１８（１９９０年）に記載の手順に従って雄ＣＤラット（それぞれ体重２２０〜２５０ｇ）を用意する。次いで、ラットにペントバルビタールナトリウム（５０ｍｇ／ｋｇ）を腹腔内投与して麻酔する。各ラットの大腿部の上部１／３および２／３で皮膚切開して、左座骨神経を露出させ、周囲の結合組織からはがす。次いで、８−０ナイロン縫合糸で各ラットの左座骨神経を神経の厚さの背部１／３〜１／２が結紮糸に捕捉されるようにしっかり結紮する。切開部を４−０滅菌縫合糸で閉じる。術後７日目に、動物を４つのグループに分ける：ビヒクルを投与する第１グループ（コントロールグループ）；例示的プリン誘導体を０．１ｍｇ／ｋｇ投与する第２グループ；ブプレノルフィンを０．３ｍｇ／ｋｇ投与する第３グループ；例示的プリン誘導体０．１ｍｇ／ｋｇとブプレノルフィン０．３ｍｇ／ｋｇを同時投与する第４グループ。Ｖｏｎ Ｆｒｅｙ Ｈａｉｒテスト〔ジー エム ピッチャーら（Ｇ．Ｍ．Ｐｉｔｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ）、Ｊ Ｎｅｒｕｏｓｃｉ Ｍｅｔｈｏｄｓ、第８７巻：ｐ．１８５−９３（１９９９年）〕を用い、全４グループの動物を、治療直前、治療から１０分、２０分、３０分および６０分後に胃痛について評価する。

５．１４ 実施例１４
心拍数に対するプリン誘導体効果の測定
成熟雄Ｗｉｓｔａｒラット（それぞれ体重約３５０〜約４００ｇ）を実施例１２に記載のようにして麻酔し、次いで、血圧および心拍数をモニターできるように準備する。各動物の心拍数を測定し、次いで、例示的プリン誘導体を１ｎｇ／ｋｇ／分、１０ｎｇ／ｋｇ／分、または１０００ｎｇ／ｋｇ／分（ｎ＝用量サイズ当たり２動物）の用量で合計２０分の投与時間で大腿静脈に静脈注射する。次いで、各動物の心拍数を測定する。次いで、術後の心拍数を術前心拍数と比較する。

５．１５ 実施例１５
中核体温に対するプリン誘導体効果の測定
それぞれ体重約４００ｇの２匹の雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを１３℃下に維持し、生理食塩水に溶かした２０ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉ′−１を、頚静脈カテーテルから１５ｍｇ／ｋｇ用量に達するように約２分かけてゆっくり注入した。ラットが眠り込んだ後、頚静脈カテーテルのシリンジポンプから２０ｍｇ／ｍｌの化合物Ｉ′−１を１ｍｌ／時の速度で４時間かけて連続注入した。次いで、ラットを室温のケージに戻した。５分、１０分、２０分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、２．５時間、３時間、３．５時間および４時間後に、ラットの直腸温、呼吸数、および挙動を記録した。両動物とも実験を生き延びた。結果を表３Ａおよび３Ｂに示す。

実験後、動物を動物室に入れ、挙動を観察した。表３Ａおよび３Ｂに示すデータは、化合物Ｉ′−１、すなわち例示的プリン誘導体が、動物の中核体温を低下させることを示している。

５．１６ 実施例１６
高眼圧緑内障の治療または予防に対するプリン誘導体効果の判定
眼内圧（ＩＯＰ）に対する化合物Ｉ′−１の効果をニュージーランドシロウサギで調べた。ニュージーランドシロウサギは眼内圧が日内変動し、最低圧力値は早朝発生し、ピーク圧力値は午後発生する。この概日リズムを、研究前日（すなわち、ｔ＝−２５時間〜ｔ＝０時間）の図１〜５に示す。測定値の一貫性は、ｔ＝−２３時間とｔ＝２５時間の眼内圧が本質的に同じであることによって示される（図１〜５参照）。

化合物Ｉ′−１を生理食塩水中に０．３、１．０、３．０、１０．０および３．０ｍｇ／ｍｌの濃度で溶かした。１匹のウサギに各用量レベルで投与した。各ウサギの一方の眼の外部表面に、１滴（約１００μｌ）の化合物Ｉ′−１生理食塩溶液を滴下した。化合物Ｉ′−１は、動物飼育室の暗期終了からｔ＝０時間、３時間後に投与した（ウサギ飼育室ではｔ＝−３時間で点灯）。このように、化合物Ｉ′−１は、眼内圧レベルが昼夜の他の時点に比べて低いときに投与した。化合物Ｉ′−１を投与した後では、眼内圧は正常な一日値まで上昇しなかった（図１〜５参照）。化合物Ｉ′−１の全投与濃度に関し、最低眼内圧値は、ニュージーランドシロウサギが約０．２１２６４８７〜約０．２５１３１２ｐｓｉ（１１〜１３ｍｍＨｇ）の眼内圧値を有すると予測される時点で、約０．０５７９９
５１〜約０．０７７４３６８ｐｓｉ（４〜４ｍｍＨｇ）の範囲であった。このように、化合物Ｉ′−１治療により、眼内圧値は、予測値より約０．１５４６５３６〜０．１９３３１７ｐｓｉ（８〜１０ｍｍＨｇ）低下した。

化合物Ｉ′−１効果の持続時間は用量に応じてさまざまであった。眼内圧値の正常レベルへの回復は、化合物Ｉ′−１の投与濃度が０．３ｍｇ／ｍｌであった約ｔ＝６時間（図１）と、化合物Ｉ′−１の投与濃度が３０ｍｇ／ｍｌであったｔ＝７時間を越えた時点（図５）で起った。どの動物にも眼刺激は観察されなかった。

図１〜５に示すデータは、例示的プリン誘導体である化合物Ｉ′−１が動物の眼内圧を低下させ、したがって、高眼圧緑内障の治療または予防に有用であることを示唆している。

本発明は、本発明のいくつかの態様の例示を目的とする実施例に開示する特定の実施形態によって範囲が限定されるものではなく、機能的に均等であるいずれの実施形態も本発明の範囲内である。実際には、本明細書に図示、記載するものに加えて本発明のさまざまな変更形態が当業者には明らかになると思われるが、それらの変更形態は添付特許請求の範囲内に含まれるものとする。

本明細書に引用するすべての参考文献はそのまま文献援用される。

１００μＬの０．３ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉ’−１で処理する前（−２５時間から０時間まで）と処理した後（処理後２５時間まで）の成New Zealand Whiteウサギにおいて測定した眼圧。 １００μＬの１．０ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉ’−１で処理する前（−２５時間から０時間まで）と処理した後（処理後２５時間まで）の成New Zealand Whiteウサギにおいて測定した眼圧。 １００μＬの３．０ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉ’−１で処理する前（−２５時間から０時間まで）と処理した後（処理後２５時間まで）の成New Zealand Whiteウサギにおいて測定した眼圧。 １００μＬの１０ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉ’−１で処理する前（−２５時間から０時間まで）と処理した後（処理後２５時間まで）の成New Zealand Whiteウサギにおいて測定した眼圧。 １００μＬの３０ｍｇ／ｍＬの化合物Ｉ’−１で処理する前（−２５時間から０時間まで）と処理した後（処理後２５時間まで）の成New Zealand Whiteウサギにおいて測定した眼圧。

Claims (37)

1. 以下の式（Ｉ）により示される化合物または薬学的に許容される同化合物の塩。
   

   

   （式中、
   Ａは−ＣＨ_２ＯＨ、
   ＢおよびＣは−ＯＨ、
   Ｄは
   

   

   であり、
   ＡとＢは互いにトランスであり、
   ＢとＣは互いにシスであり、
   ＣとＤは互いにシスまたはトランスであり、
   Ｒ^１は−Ｈ、−ハロ、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ^２）_２、−ＯＲ^２、−ＳＲ^２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）^２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）^２、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２）^２、−Ｃ（ハロ）_３、−ＮＯ_２であり、
   各Ｒ^２は独立して−Ｈ、−Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、−Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、−（ＣＨ_２）_ｎ−アリール、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜７員単環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員二環式複素環）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜８員単環式シクロアルキル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（３〜８員単環式シクロアルケニル）、−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員二環式シクロアルキル）、または−（ＣＨ_２）_ｎ−（８〜１２員二環式シクロアルケニル）であり、
   各ｎは０から６の整数であり、
   各ｐは１から６の整数であり、
   各ｑは１から６の整数である。）
2. ｑは３である請求項１に記載の化合物。
3. ｑは４である請求項１に記載の化合物。
4. ｐは１である請求項１に記載の化合物。
5. ｐは１である請求項２に記載の化合物。
6. ｐは１である請求項３に記載の化合物。
7. Ｒ^１は−Ｈである請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^１は−ハロである請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^１は−Ｃｌである請求項１に記載の化合物。
10. ｐは１であり、Ｒ^１は−Ｈである請求項２に記載の化合物。
11. ｐは１であり、Ｒ^１は−Ｃｌである請求項２に記載の化合物。
12. ｐは１であり、Ｒ^１は−Ｈである請求項３に記載の化合物。
13. ｐは１であり、Ｒ^１は−Ｃｌである請求項３に記載の化合物。
14. 以下の式（Ｉａ’）
    

    

    により示される請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩。
15. 以下の構造
    

    

    により示される請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩。
16. 有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩と、生理学的に受容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物。
17. 有効量の請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩と、生理学的に受容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物。
18. 有効量の請求項１５に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩と、生理学的に受容される担体または賦形剤とを含有する医薬組成物。
19. 神経障害を治療するための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。
20. 眼疾患を治療するための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。
21. 心血管疾患を治療するための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。
22. 虚血状態を治療するための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。
23. 糖尿病を治療するための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。
24. 心臓麻痺誘発剤、有効量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩、および生理学的に受容される担体または賦形剤を含有する医薬組成物。
25. 心臓麻痺中に心筋障害から動物の心臓を保護するための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。
26. 動物の中核温度を低下させるための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。
27. 動物の酸素消費速度を減少させるための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。
28. 肥満を治療するための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。
29. 消耗性疾患を治療または予防するための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。
30. 再潅流障害を治療または予防するための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。
31. 前記再潅流障害が心肺バイパス手術に起因して生じたものである請求項３０に記載の医薬組成物。
32. 頻拍を治療するための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。
33. 前記頻拍は動脈細動または上室性頻拍である請求項３２に記載の医薬組成物。
34. 前記治療は動物の心臓の心拍数を６０回／分から１００回／分までの間の心拍数に低下させることを含む請求項３２に記載の医薬組成物。
35. 前記治療は動物の心臓の心拍数を１００回／分から１４０回／分までの間の心拍数に低下させることを含む請求項３２に記載の医薬組成物。
36. 前記治療は動物の心臓の心拍数を４０回／分以上の心拍数に低下させることを含む請求項３２に記載の医薬組成物。
37. 心不整脈を正常洞調律に変換するための医薬組成物であって、それを必要とする動物に有効な量の請求項１に記載の化合物または薬学的に許容される同化合物の塩を含む医薬組成物。

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