JP4484928B2 - アデノシンa1レセプター・アゴニストとしてのプリン誘導体およびその使用方法 - Google Patents
アデノシンa1レセプター・アゴニストとしてのプリン誘導体およびその使用方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、プリン誘導体;有効な量のプリン誘導体を含む組成物;ならびに、動物の代謝速度を低減させる方法、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法、または、心疾患、神経障害、虚血状態、再潅流傷害、肥満、消耗病もしくは糖尿病を治療または予防する方法であって、有効な量のプリン誘導体を投与の必要のある動物に投与することからなる方法、に関する。
アデノシンは哺乳動物の細胞の種類に関わらず遍在する天然のプリンヌクレオシドである。アデノシンは、細胞表面レセプターA1、A2(さらにA2AおよびA2Bとして下位分類される)およびA3との相互作用により、重要な生理的プロセスを調整する生物学的作用を発揮する。
1つの実施形態では、本発明は、式(Ia):
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−C8−C12二環式シクロアルキル、または−C8−C12二環式シクロアルケニルであり;
R2は、−ハロ、−CN、−NHR8、−OR8、−SR8、−NHC(O)OR8、−NHC(O)R4、−NHC(O)NHR8、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)OR8、−NHNHC(O)NHR8、または−NH−N=C(R6)R7であり;
R4は、−H、−C1−C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1−C10アルキル)または−C≡C−アリールであり;
R6は、−C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であり;
R7は、−H、−C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、または−(CH2)n(8〜12員二環式複素環)であり;
R8は、−C1−C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1−C10アルキル)または−C≡C−アリールであり;かつ
nはそれぞれ独立に1〜5の整数である)
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は、−H、−C1−C10アルキル、−アリール、−3〜7員単環式複素環、−8〜12員二環式複素環、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、−C8−C12二環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり;
R2は、−CN、−NHR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)OR4、−NHNHC(O)NHR4、または−NH−N=C(R6)R7であり;
R4は、−C1−C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1−C10アルキル)または−C≡C−アリールであり;
R6は、−C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−
(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であり;
R7は、−H、C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)であり;かつ
nはそれぞれ独立に1〜5の整数である)
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は、−H、−C1−C10アルキル、−アリール、−3〜7員単環式複素環、−8〜12員二環式複素環、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、−C8−C12二環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり;
R2は、−NHR4、−OR4、−SR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR
4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)NHR4、または−NHNHC(O)OR4であり;
R4は、−C1−C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1−C10アルキル)、または−C≡C−アリールであり;
R5は、−C(O)O(C1−C10アルキル)、−C(O)NH(C1−C10アルキル)、−C(O)N(C1−C10アルキル)2、−C(O)NH−アリール、−CH(NH2)NH2、または−CH(NH2)NH(C1−C10アルキル)であり;かつ
nはそれぞれ独立に1〜5の整数である)
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は、−H、−C1−C10アルキル、−アリール、−3〜7員単環式複素環、−8〜12員二環式複素環、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、−C8−C12二環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)
n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり;
R2は、−H、−ハロ、−CN、−NHR4、−OR4、−SR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)NHR4、−NHNHC(O)OR4、または−NH−N=C(R6)R7であり;
R3は、−CH2ONOまたは−CH2OSO3Hであり;
R4は、−C1−C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1−C10アルキル)、または−C≡Cアリールであり;
R6は、−C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であり;
R7は、−H、C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、または−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)であり;かつ
nはそれぞれ独立に1〜5の整数である)
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は、−3〜7員単環式複素環、−8〜12員二環式複素環、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、−C8−C12二環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり;
R2は、−ハロ、−CN、−NHR4、−OR4、−SR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)OR4、−NHNHC(O)NHR4、または−NH−N=C(R6)R7であり;
R3は、−OSO2NH(C1−C10アルキル)、−OSO2N(C1−C10アルキル)2、または−OSO2NH−アリールであって、C1−C10アルキルはそれぞれ独立であり;
R4は、−C1−C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1−C10アルキル)、または−C≡C−アリールであり;
R6は、−C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であり;
R7は、−H、−C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、または−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)であり;かつ
nはそれぞれ独立に1〜5の整数である)
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は−C3−C8単環式シクロアルキルであり;かつ
R2は−Hまたは−ハロである)
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R2は−Hまたは−ハロである)
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は、シクロペンタ−1−オール−2−イル、あるいはシクロペンタ−1−オール−3−イルである)
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1はそれぞれ独立に、−H、−C1−C10アルキル、−(CH2)m−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)m−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)m−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)m−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)m−アリールであるか、あるいは、両方のR1基が結合している炭素原子とともに−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、または−C8−C12二環式シクロアルケニルを形成し;
R2は、−OR4、−SR4、−NHNHC(O)R3、−NHNHC(O)NHR3、−NHNHC(O)OR7、または−NH−N=C(R5)R6であり;
R3は、−H、−C1−C10アルキル、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−アリール、−O−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−O−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、O−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1−C10アルキル)または−C≡C−アリールであり;
R4は、−C1−C10アルキル、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−アリール、または−C≡C−アリールであり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、−H、−C1−C10アルキル、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−アリール、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であるか、あるいはR5およびR6が結合している炭素原子とともにC3−C8単環式シクロアルキルまたはC8−C12二環式シクロアルキルを形成し;
R7は、−H、−C1−C10アルキル、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−アリール、−C≡C−(C1−C10アルキル)、または−C≡C−アリールであり;
mは0〜3の整数であり;
nはそれぞれ独立に0〜5の整数である)
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1はそれぞれ独立に、−H、−C1−C10アルキル、−(CH2)m−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)m−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)m−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)m−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)m−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)m−アリールであるか、あるいは2つのR1は、結合している炭素原子とともに、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、または−C8−C12二環式シクロアルケニルを形成し;
R2は、−H、−CN、−ハロ、−N(R4)2、−OR4、−SR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)NHR4、−NHNHC(O)OR4、または−NH−N=C(R6)R7であり;
R3は、−ONO2、−ONO、−OSO3H、−OSO2NH2、−OSO2NH(C1−C10アルキル)、−OSO2N(C1−C10アルキル)2、−OSO2NH−アリール、または−N(R5)2であり;
R4はそれぞれ独立に、−H、−C1−C10アルキル、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−アリール、−C(O)O(C1−C10アルキル)、−C(O)NH(C1−C10アルキル)、−C(O)N(C1−C10アルキル)2、−C(O)NH−アリール、−C(O)N(C1−C10アルキル)2、−CH(NH2)NH2、または−CH(NH2)NH(C1−C10アルキル)であり;
R5はそれぞれ独立に、−H、−C1−C10アルキル、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり;
R6およびR7はそれぞれ独立に、−H、−C1−C10アルキル、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−アリール、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であるか、あるいはR6およびR7は、結合している炭素原子とともに、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、または−C8−C12二環式シクロアルケニルを形成し;
mは0〜3の整数であり;
nはそれぞれ独立に0〜5の整数である)
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は、−C3−C8単環式シクロアルキルまたは−C3−C8単環式シクロアルケニルであり;
R2は、−H、−ハロ、−CN、−OR3、−SR3、−N(R3)2、−NHNHC(O)R3、−NHNHC(O)NHR3、−NHNHC(O)OR3、または−NH−N=C(R4)R5であり;
R3はそれぞれ独立に、−H、−C1−C10アルキル、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−アリール、−C≡C−(C1−C10アルキル)、または−C≡C−アリールであり;
R4およびR5はそれぞれ独立に、−H、−C1−C10アルキル、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−アリール、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であるか、あるいはR4およびR5は、結合している炭素原子とともに、C3−C8単環式シクロアルキル、C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、または−C8−C12二環式シクロアルケニルを形成し;
nはそれぞれ独立に0〜5の整数である)
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は、−C1−C10アルキル、−(CH2)m−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)m−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)m−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)m−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)m−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、または−(CH2)m−アリールであるか、あるいはR1およびR1aが、結合している炭素原子とともに、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、または−C8−C12二環式シクロアルケニルを形成し;
R1aは、−C3−C8単環式シクロアルキルまたは−C3−C8単環式シクロアルケニルであり;
R2は、−OR4、−SR4、−NHNHC(O)R3、−NHNHC(O)NHR3、−NHNHC(O)OR3、または−NH−N=C(R5)R6であり;
R3は、−H、−C1−C10アルキル、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−アリール、−C≡C−(C1−C10アルキル
)、または−C≡C−アリールであり;
R4は、−C1−C10アルキル、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−アリール、−C≡C−(C1−C10アルキル)、または−C≡C−アリールであり;
R5およびR6はそれぞれ独立に、−H、−C1−C10アルキル、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−アリール、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であるか、あるいはR5およびR6は、結合している炭素原子とともに、C3−C8単環式シクロアルキル、C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、または−C8−C12二環式シクロアルケニルを形成し;
mは0〜3の整数であり;
nはそれぞれ独立に0〜5の整数である)
を有する化合物および薬学的に許容可能なその塩を提供する。
5.1 定義
本明細書において使用される用語「C1−C15アルキル」は、直鎖または分岐鎖の、1〜15個の炭素原子を有する飽和炭化水素を指す。代表的なC1−C15アルキル基には、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第二ブチル、第三ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、ネオデシル、ウン
デシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルおよびペンタデシルが挙げられる。1つの実施形態では、C1−C15アルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−O−(C1−C6アルキル)、−OH、−CN、−COOR’、−OC(O)R’、−N(R’)2、−NHC(O)R’、または−C(O)NHR’(前記の基においてR’はそれぞれ独立に−Hまたは非置換の−C1−C6アルキルである)のうち1つ以上の基で置換される。表示のない場合は、C1−C15アルキルは非置換である。
ル、1,3−シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、1,3−シクロヘプタジエニル、1,4−シクロヘプタジエニル、−1,3,5−シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、1,3−シクロオクタジエニル、1,4−シクロオクタジエニル、−1,3,5−シクロオクタトリエニルが挙げられる。1つの実施形態では、C3−C8単環式シクロアルケニル基は、次の基、すなわち−ハロ、−O−(C1−C6アルキル)、−OH、−CN、−COOR’、−OC(O)R’、−N(R’)2、−NHC(O)R’、または−C(O)NHR’(前記の基においてR’はそれぞれ独立に−Hまたは非置換の−C1−C6アルキルである)のうち1つ以上の基で置換される。表示のない場合は、C3−C8単環式シクロアルケニルは非置換である。
本明細書において使用される用語「C8−C12二環式シクロアルケニル」は、少なくとも1つの環内二重結合を有する、8員、9員、10員、11員または12員の非芳香族二環式シクロアルキル環構造である。当然のことであるが、任意の2つの基が、結合している炭素原子と一緒にC8−C12二環式シクロアルケニル基を形成する場合、その2つの基が結合している炭素原子は四価のままである。代表的なC8−C12二環式シクロアルケニル基には、限定するものではないが、オクタヒドロナフタレン、ヘキサヒドロナフタレン、ヘキサヒドロインデン、テトラヒドロインデン、オクタヒドロベンゾシクロヘプテン、ヘキサヒドロベンゾシクロヘプテン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテン、デカヒドロヘプタレン、オクタヒドロヘプタレン、ヘキサヒドロヘプタレン、およびテトラヒドロヘプタレンが挙げられる。1つの実施形態では、C8−C12二環式シクロアルキル基は、次の基、すなわち−ハロ、−O−(C1−C6アルキル)、−OH、−CN、−COOR’、−OC(O)R’、−N(R’)2、−NHC(O)R’、または−C(O)NHR’(前記の基においてR’はそれぞれ独立に−Hまたは非置換の−C1−C6アルキルである)のうち1つ以上の基で置換される。表示のない場合は、C8−C12二環式シクロアルケニルは非置換である。
用語「3員〜7員単環式複素環」は、(i)3員または4員の非芳香族単環式シクロアルキルであって環の炭素原子のうちの1つがN原子、O原子またはS原子で置換されているもの;あるいは(ii)5員、6員または7員の芳香族または非芳香族単環式シクロアルキルであって環の炭素原子のうちの1〜4個が独立にN原子、O原子またはS原子で置換されているものを指す。非芳香族の3員〜7員単環式複素環は、環の窒素原子、硫黄原子あるいは炭素原子を介して結合しうる。芳香族の3員〜7員単環式複素環は、環の炭素原子を介して結合する。3員〜7員単環式複素環基の代表的な例には、限定するものでは
ないが、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオモルホリニル、チオフェニル、トリアジニル、トリアゾリルが挙げられる。1つの実施形態では、3員〜7員単環式複素環基は、次の基、すなわち−ハロ、−O−(C1−C6アルキル)、−OH、−CN、−COOR’、−OC(O)R’、−N(R’)2、−NHC(O)R’、または−C(O)NHR’(前記の基においてR’はそれぞれ独立に−Hまたは非置換の−C1−C6アルキルである)のうち1つ以上の基で置換される。表示のない場合は、3員〜7員単環式複素環は非置換である。
は、プリン誘導体がその対応する他のアノマーを約10重量%以下しか含んでいないことを意味する。1つの実施形態では、その対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、その対応する他のアノマーを約5重量%以下しか含んでいない。さらなる実施形態では、その対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、その対応する他のアノマーを約1重量%以下しか含んでいない。別の実施形態では、その対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、その対応する他のアノマーを約0.5重量%以下しか含んでいない。さらに別の実施形態では、その対応する他のアノマーを実質的に含まないプリン誘導体は、その対応する他のアノマーを約0.1重量%以下しか含んでいない。
5.2.1 式(Ia)のプリン誘導体
上述のように、本発明は式(Ia):
を有するプリン誘導体を包含する。
特定の実施形態では、R1はシクロペンチルである。
別の実施形態では、R1は−C3−C8単環式シクロアルケニルである。
さらに別の実施形態では、R1は−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)または−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)である。
特定の実施形態では、R2は−Clである。
別の実施形態では、R2は−CNである。
さらなる実施形態では、R2は−NHC(O)R4、−NHC(O)OR8、または−NHC(O)NHR8である。
別の実施形態では、CおよびDは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式(Ia)のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Ia)のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Ia)のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
量が式(Ia’)のプリン誘導体の量より多い。
別の実施形態では、式(Ia)のプリン誘導体は、例えば式(Iaa’)または式(Iaa”):
および式(Iaa”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(Iaa”)のプリン誘導体の量が式(Iaa’)のプリン誘導体の量より多い。
式(Iaa’)のプリン誘導体の基Aが式(Ia’)のプリン誘導体の基Aと同じである場合、および式(Iaa’)のプリン誘導体の基Dが式(Ia’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(Iaa’)のプリン誘導体は式(Ia’)のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
よび式(Iaa’)のプリン誘導体の均等混合物として存在する。
1つの実施形態では、式(Ia)のプリン誘導体は、式(Ia”)のプリン誘導体および式(Iaa”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(Ia”)のプリン誘導体の量が式(Iaa”)のプリン誘導体の量より多い。
5.2.2 式(Ib)のプリン誘導体
上述のように、本発明は式(Ib):
を有するプリン誘導体を包含する。
別の実施形態では、R1は−C3−C8単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、R1はシクロペンチルである。
別の実施形態では、R1は、−C8−C12二環式シクロアルキルまたは−C8−C12二環式シクロアルケニルである。
別の実施形態では、R2は−CNである。
さらなる実施形態では、R2は、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、または−NHC(O)NHR4である。
さらに別の実施形態では、R2は−NH−N=C(R6)R7である。
別の実施形態では、CおよびDは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式(Ib)のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Ib)のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Ib)のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
別の実施形態では、式(Ib)のプリン誘導体は、例えば式(Ibb’)または式(Ibb”):
、A、B、CおよびDは式(Ib)のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式(Ibb’)のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
式(Ibb’)のプリン誘導体の基Aが式(Ib’)のプリン誘導体の基Aと同じである場合、および式(Ibb’)のプリン誘導体の基Dが式(Ib’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(Ibb’)のプリン誘導体は式(Ib’)のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
、B、CおよびDは式(Ib)のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式(Ib”)のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
1つの実施形態では、式(Ib)のプリン誘導体は、式(Ib”)のプリン誘導体および式(Ibb”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(Ib”)のプリン誘導体の量が式(Ibb”)のプリン誘導体の量より多い。
式(Ib)のプリン誘導体の例には、以下の化合物:
上述のように、本発明は式(Ic):
を有するプリン誘導体を包含する。
別の実施形態では、R1は−C1−C10アルキルである。
1つの実施形態では、R1は−アリールまたは−(CH2)n−アリールである。
特定の実施形態では、R1はシクロペンチルである。
別の実施形態では、R1は−C3−C8単環式シクロアルケニルである。
さらに別の実施形態では、R1は−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)または−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)である。
別の実施形態では、R2は、−NHR4、−OR4または−SR4である。
別の実施形態では、R2は、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)OR4、または−NHNHC(O)NHR4である。
別の実施形態では、R5は、−C(O)NH(C1−C10アルキル)、−C(O)N(C1−C10アルキル)2または−C(O)NH−アリールである。
1つの実施形態では、CおよびDは互いにシス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式(Ic)のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Ic)のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Ic)のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
に含んでいない。
別の実施形態では、式(Ic)のプリン誘導体は、例えば式(Icc’)または式(Icc”):
A、B、CおよびDは式(Ic)のプリン誘導体に関して上記に定義され、かつ、式(Icc”)のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
式(Icc’)のプリン誘導体の基Aが式(Ic’)のプリン誘導体の基Aと同じである場合、および式(Icc’)のプリン誘導体の基Dが式(Ic’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(Icc’)のプリン誘導体は式(Ic’)のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
び式(Icc’)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(Ic’)のプリン誘導体の量が式(Icc’)のプリン誘導体の量より多い。
1つの実施形態では、式(Ic)のプリン誘導体は、式(Ic”)のプリン誘導体および式(Icc”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(Ic”)のプリン誘導体の量が式(Icc”)のプリン誘導体の量より多い。
5.2.4 式(Id)のプリン誘導体
上述のように、本発明は式(Id):
を有するプリン誘導体を包含する。
別の実施形態では、R1は−C1−C10アルキルである。
1つの実施形態では、R1は−アリールまたは−(CH2)n−アリールである。
特定の実施形態では、R1はシクロペンチルである。
別の実施形態では、R1は−C3−C8単環式シクロアルケニルである。
さらに別の実施形態では、R1は−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)または−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)である。
1つの実施形態では、R2は−Hである。
特定の実施形態では、R2は−Clである。
別の実施形態では、R2は−CNである。
さらなる実施形態では、R2は、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、または−NHC(O)NHR4である。
さらに別の実施形態では、R2は−NH−N=C(R6)R7である。
別の実施形態では、R3は−CH2OSO3Hである。
1つの実施形態では、CおよびDは互いにシス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式(Id)のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Id)のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Id)のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
別の実施形態では、式(Id)のプリン誘導体は、例えば式(Idd’)または式(Idd”):
び式(Idd”)のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式(Idd’)のプリン誘導体の基Aが式(Ib’)のプリン誘導体の基Aと同じである場合、および式(Idd’)のプリン誘導体の基Dが式(Id’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(Idd’)のプリン誘導体は式(Id’)のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
1つの実施形態では、式(Id)のプリン誘導体は、式(Id”)のプリン誘導体および式(Idd”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(Id”)のプリン誘導体の量が式(Idd”)のプリン誘導体の量より多い。
式(Id)のプリン誘導体の実例には、以下の化合物:
別の実施形態では、化合物24はナトリウム塩の形態である。
5.2.5 式(Ie)のプリン誘導体
上述のように、本発明は式(Ie):
を有するプリン誘導体を包含する。
別の実施形態では、R1は−C3−C8単環式シクロアルキルである。
特定の実施形態では、R1はシクロペンチルである。
別の実施形態では、R1は−C8−C12二環式シクロアルキルまたは−C8−C12二環式シクロアルケニルである。
別の実施形態では、R1は−3員〜7員単環式複素環または−8員〜12員二環式複素環である。
特定の実施形態では、R2は−Clである。
別の実施形態では、R2は−CNである。
さらなる実施形態では、R2は、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、または−NHC(O)NHR4である。
さらに別の実施形態では、R2は−NH−N=C(R6)R7である。
別の実施形態では、CおよびDは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式(Ie)のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Ie)のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Ie)のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
別の実施形態では、式(Ie)のプリン誘導体は、例えば式(Iee’)または式(Iee”):
式(Iee’)のプリン誘導体の基Aが式(Ie’)のプリン誘導体の基Aと同じである場合、および式(Iee’)のプリン誘導体の基Dが式(Ie’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(Iee’)のプリン誘導体は式(Ie’)のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
1つの実施形態では、式(Ie)のプリン誘導体は、式(Ie”)のプリン誘導体および式(Iee”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(Ie”)のプリン誘導体の
量が式(Iee”)のプリン誘導体の量より多い。
5.2.6 式(If)のプリン誘導体
上述のように、本発明は式(If):
を有するプリン誘導体を包含する。
別の実施形態では、R1はシクロペンチルである。
1つの実施形態では、R2は−Hである。
別の実施形態では、R2は−Clである。
1つの実施形態では、CおよびDは互いにシス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式(If)のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(If)のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(If)のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
別の実施形態では、式(If)のプリン誘導体は、例えば式(Iff’)または式(Iff”):
び式(Iff”)のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式(Iff’)のプリン誘導体の基Aが式(If’)のプリン誘導体の基Aと同じである場合、および式(Iff’)のプリン誘導体の基Dが式(If’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(Iff’)のプリン誘導体は式(If’)のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
1つの実施形態では、式(If)のプリン誘導体は、式(If”)のプリン誘導体および式(Iff”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(If”)のプリン誘導体の量が式(Iff”)のプリン誘導体の量より多い。
式(If)のプリン誘導体の例には、以下の化合物:
上述のように、本発明は式(Ig):
を有するプリン誘導体を包含する。
別の実施形態では、R2は−ハロである。
特定の実施形態では、R2は−Clである。
別の実施形態では、CおよびDは互いにトランス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式(Ig)のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体
または賦形剤とを含む組成物を提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Ig)のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Ig)のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
別の実施形態では、式(Ig)のプリン誘導体は、例えば式(Igg’)または式(Igg”):
Igg’)のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
式(Igg’)のプリン誘導体の基Aが式(Ig’)のプリン誘導体の基Aと同じである場合、および式(Igg’)のプリン誘導体の基Dが式(Ig’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(Igg’)のプリン誘導体は式(Ig’)のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
”)のプリン誘導体はその対応する別のアノマーを実質的に含んでいない。
1つの実施形態では、式(Ig)のプリン誘導体は、式(Ig”)のプリン誘導体および式(Igg”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(Ig”)のプリン誘導体の量が式(Igg”)のプリン誘導体の量より多い。
式(Ig)のプリン誘導体の実例には、以下の化合物:
上述のように、本発明は式(Ih):
を有するプリン誘導体を包含する。
別の実施形態では、R1はシクロペンタ−1−オール−3−イルである。
1つの実施形態では、CおよびDは互いにシス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式(Ih)のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Ih)のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(Ih)のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
別の実施形態では、式(Ih)のプリン誘導体は、例えば式(Ihh’)または式(Ihh”):
の基Dと同じである場合、式(Ihh’)のプリン誘導体は、式(Ihh”)のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
式(Ihh’)のプリン誘導体の基Aが式(Ih’)のプリン誘導体の基Aと同じである場合、および式(Ihh’)のプリン誘導体の基Dが式(Ih’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(Ihh’)のプリン誘導体は式(Ih’)のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
1つの実施形態では、式(Ih)のプリン誘導体は、式(Ih”)のプリン誘導体および式(Ihh”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(Ih”)のプリン誘導体の量が式(Ihh”)のプリン誘導体の量より多い。
式(Ih)のプリン誘導体の実例には、以下の化合物:
上述のように、本発明は式(II):
を有するプリン誘導体を包含する。
別の実施形態では、R1は−C1−C10アルキルである。
さらに別の実施形態では、R1は−(CH2)m−(C8−C12二環式シクロアルキル)または−(CH2)m−(C8−C12二環式シクロアルケニル)である。
別の実施形態では、R2は、−NHNHC(O)R3、−NHNHC(O)OR7、または−NHNHC(O)NHR3である。
特定の実施形態では、R2は−NH−N=CH−シクロプロピルである。
1つの実施形態では、CおよびDは互いにシス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式(II)のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(II)のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(II)のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
別の実施形態では、式(II)のプリン誘導体は、例えば式(IIa’)または式(IIa”):
び式(IIa”)のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
式(IIa’)のプリン誘導体の基Aが式(II’)のプリン誘導体の基Aと同じである場合、および式(IIa’)のプリン誘導体の基Dが式(II’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(IIa’)のプリン誘導体は式(II’)のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
1つの実施形態では、式(IIa)のプリン誘導体は、式(II”)のプリン誘導体および式(IIa”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(II”)のプリン誘導体の量が式(IIa”)のプリン誘導体の量より多い。
式(II)のプリン誘導体の第1のサブクラスは、R1の1つが−Hのものである。
式(II)のプリン誘導体の第3のサブクラスは、R2が−NH−N=C(R5)R6のものである。
上述のように、本発明は式(III):
を有するプリン誘導体を包含する。
別の実施形態では、R1は−C1−C10アルキルである。
別の実施形態では、R1は−(CH2)m−(3員〜7員単環式複素環)または−(CH2)m−(8員〜12員二環式複素環)である。
さらなる実施形態では、R1は−(CH2)m−(C8−C12二環式シクロアルキル)または−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)である。
さらに別の実施形態では、2つのR1基が、結合している炭素原子とともに、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、または−C8−C12二環式シクロアルケニルを形成する。
1つの実施形態では、mは0である。
別の実施形態では、mは1である。
さらに別の実施形態では、mは3である。
1つの実施形態では、R2は−ハロである。
1つの実施形態では、R2は−Hである。
別の実施形態では、R2は−CNである。
さらなる実施形態では、R2は、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、または−NHC(O)NHR4である。
さらに別の実施形態では、R2は−NH−N=C(R6)R7である。
1つの実施形態では、R3は−ONO2または−ONOである。
別の実施形態では、R3は、−OSO3H、−OSO2NH2、−OSO2NH(C1−C10アルキル)、−OSO2N(C1−C10アルキル)2、または−OSO2NH−アリールである。
1つの実施形態では、CおよびDは互いにシス位にある。
別の実施形態では、CおよびDは互いにトランス位にある。
本発明は、単離および精製された形態である式(III)のプリン誘導体をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(III)のプリン誘導体を投与することからなる、動物の代謝速度を低減させる方法をさらに提供する。
よび式(III”)のプリン誘導体のラセミ混合物として存在する。
別の実施形態では、式(III)のプリン誘導体は、例えば式(IIIa’)または式(IIIa”):
導体および式(IIIa”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(IIIa”)のプリン誘導体の量が式(IIIa’)のプリン誘導体の量より多い。
式(IIIa’)のプリン誘導体の基Aが式(III’)のプリン誘導体の基Aと同じである場合、および式(IIIa’)のプリン誘導体の基Dが式(III’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(IIIa’)のプリン誘導体は式(III’)のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
1つの実施形態では、式(IIIa)のプリン誘導体は、式(III”)のプリン誘導体および式(IIIa”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(III”)のプリン誘導体の量が式(IIIa”)のプリン誘導体の量より多い。
式(III)のプリン誘導体の第1のサブクラスは、R1の1つが−Hのものである。
式(III)のプリン誘導体の第3のサブクラスは、R2が−NH−N=C(R5)R6のものである。
5.2.11 式(IV)のプリン誘導体
上述のように、本発明は式(IV):
を有するプリン誘導体を包含する。
別の実施形態では、R1は−C3−C8単環式シクロアルケニルである。
特定の実施形態では、R1はシクロペンチルである。
別の実施形態では、R2は−ハロである。
特定の実施形態では、R2は−Clである。
別の実施形態では、R2は、−N(R3)2、−OR3または−SR3である。
別の実施形態では、R2は、−NHNHC(O)R3、−NHNHC(O)OR3、または−NHNHC(O)NHR3である。
特定の実施形態では、R2は−NH−N=CH−シクロプロピルである。
1つの実施形態では、CおよびDは互いにシス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式(IV)のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(IV)のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(IV)のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
別の実施形態では、式(IV)のプリン誘導体は、例えば式(IVa’)または式(IVa”):
ある場合、および式(IVa”)のプリン誘導体の基Dが式(IVa’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(IVa”)のプリン誘導体は、式(IVa’)のプリン誘導体の相対するエナンチオマーである。
式(IVa’)のプリン誘導体の基Aが式(IV’)のプリン誘導体の基Aと同じである場合、および式(IVa’)のプリン誘導体の基Dが式(IV’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(IVa’)のプリン誘導体は式(IV’)のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
1つの実施形態では、式(IVa)のプリン誘導体は、式(IV”)のプリン誘導体および式(IVa”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(IV”)のプリン誘導体の量が式(IVa”)のプリン誘導体の量より多い。
式(IV)のプリン誘導体の第1のサブクラスは、R1が−シクロペンチルのものである。
式(IV)のプリン誘導体の第3のサブクラスは、R2が−Clのものである。
式(IV)のプリン誘導体の実例には、以下の化合物:
上述のように、本発明は式(V):
を有するプリン誘導体を包含する。
別の実施形態では、R1は−(CH2)m−(3員〜7員単環式複素環)または−(CH2)m−(8員〜12員二環式複素環)である。
さらに別の実施形態では、R1は−(CH2)m−(C3−C8単環式シクロアルキル)または−(CH2)m−(C3−C8単環式シクロアルケニル)である。
1つの実施形態では、R1aは−C3−C8単環式シクロアルキルである。
別の実施形態では、R1aは−C3−C8単環式シクロアルケニルである。
別の実施形態では、R1およびR1aは、結合している炭素原子とともに、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、または−C8−C12二環式シクロアルケニルである。
別の実施形態では、R2は、−NHNHC(O)R3、−NHNHC(O)OR3、または−NHNHC(O)NHR3である。
特定の実施形態では、R2は−NH−N=CH−シクロプロピルである。
1つの実施形態では、CおよびDは互いにシス位にある。
本発明はさらに、有効な量の式(V)のプリン誘導体と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含む組成物を提供する。
。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(V)のプリン誘導体を投与することからなる、病態を治療または予防する方法をさらに提供する。
本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の式(V)のプリン誘導体を投与することからなる、心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護する方法をさらに提供する。
別の実施形態では、式(V)のプリン誘導体は、例えば式(Va’)または式(Va”):
のプリン誘導体はその相対するエナンチオマーを実質的に含んでいない。
式(Va’)のプリン誘導体の基Aが式(V’)のプリン誘導体の基Aと同じである場合、および式(Va’)のプリン誘導体の基Dが式(V’)のプリン誘導体の基Dと同じである場合、式(Va’)のプリン誘導体は式(V’)のプリン誘導体の対応する別のアノマーである。
Va’)のプリン誘導体の量より多い。
1つの実施形態では、式(Va)のプリン誘導体は、式(V”)のプリン誘導体および式(Va”)のプリン誘導体の混合物として存在し、式(V”)のプリン誘導体の量が式(Va”)のプリン誘導体の量より多い。
5.3 プリン誘導体を製造する方法
本発明のプリン誘導体は、公表された方法(クリスタリ(Cristalli)ら、J.Med.Chem.第35巻、p.2363−2369、1992年;クリスタリ(Cristalli)ら、J.Med.Chem.第37巻、p.1720−1726、1994年;クリスタリ(Cristalli)ら、J.Med.Chem.第38巻、p.1462−1472、1995年;およびカマイオニ(Camaioni)ら、Bioorg.Med.Chem.第5巻、p.2267−2275、1997年を参照)に従って、あるいは以降にスキーム1−12に概要を示した合成法を用いることにより、製造することが可能である。
)、(If)、(Ig)、(Ih)、(II)、(III)、(IV)、および(V)のプリン誘導体に関して上記に定義されるとおりである。
グを得ることが可能である。TFA/水を使用してアセトニドを除去することにより、式(Ic)のプリン誘導体が得られる。
ル)2、または−OSO2NH−アリールである式(Ie)のプリン誘導体を製造するのに有用な方法論は、スキーム8で概説される。
ルボベンゾイルオキシ保護基を接触水素化によって除去して、アミン化合物35を得る。化合物35を還流エタノール中で化合物36とカップリングして化合物37を得る。続いて無水酢酸/硝酸を使用して化合物37をニトロ化し、次にトリフルオロ酢酸と反応させてアセトニド基を除去し、化合物38を得る。
本発明のプリン誘導体は、その活性により、獣医学およびヒトの医学に有利に役立つ。上に記述されるように、本発明のプリン誘導体は:(i)治療または予防の必要のある動物において病態を治療または予防すること;(ii)動物の代謝速度の低減;あるいは(iii)心筋保護の際に心筋傷害から動物の心臓を保護すること、に役立つ。
内、直腸、腸の粘膜)を介した吸収によって投与することも可能であり、別の生理活性物質と一緒に投与することも可能である。投与は全身投与でも局所投与でもよい。リポソーム、微粒子、マイクロカプセルおよびカプセル剤中へのカプセル化を含む様々な既知の送達システムを使用することが可能である。
別の実施形態では、プリン誘導体は静脈内投与される。
別の実施形態では、プリン誘導体が動物の代謝速度を低減するために使用される場合、プリン誘導体は持続点滴によって投与されうる。
and Cancer」、p.317−327および353−365(1989)を参照されたい)。
507(1980);およびソーデック(Saudek)ら、N.Engl.J.Med.第321巻、p.574(1989))。別の実施形態では、高分子材料を使用することが可能である(「Medical Applications of Controlled Release」(ランガー(Langer)およびワイズ(Wise)編、1974年);「Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance」(スモーレン(Smolen)およびボール(Ball)編、1984年);ランガー(Ranger)およびペパス(Peppas)、J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.第2巻、p.61(1983);レヴィー(Levy)ら、Science 第228巻、p.190(1935);デュアリング(During)ら、Ann.Neural. 第25巻、p.351(1989);およびハワード(Howard)ら、J.Neurosurg. 第71巻、p.105(1989)を参照されたい)。
そのような生理学的に許容可能な賦形剤は、水および油のような液体、例えば、落花生油、大豆油、鉱油、ゴマ油などのような、石油、動物、野菜由来もしくは合成の賦形剤であってよい。生理学的に許容可能な賦形剤は、生理食塩水、アラビアゴム、ゼラチン、デンプン糊、タルク、ケラチン、コロイドシリカ、尿素などであってもよい。さらに、助剤、安定化剤、増粘剤、潤滑剤、および着色剤を使用することが可能である。1つの実施形態では、動物に投与される場合、生理学的に許容可能な賦形剤は無菌である。プリン誘導体が静脈内投与される場合、水は特に有用な賦形剤になりうる。生理食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセリン水溶液も、特に注射剤のために液体賦形剤として使用することが可能である。適切な生理学的に許容可能な賦形剤にはさらに、デンプン、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コウベイ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、タルク、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセリン、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが挙げられる。本発明の組成物はさらに、望ましい場合には、少量の湿潤化剤もしくは乳化剤、またはpH緩衝剤を含むことも可能である。
Pharmaceutical Sciences」、p.1447−1676(アフォンソ アール.ゲンナロ(Alfonso R.Gennaro)編、第19版、1995年)に記載されている。
着色剤;および保存剤を含むことが可能である。さらに、タブレットまたはピルの形態の場合、組成物を、胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させるためにコーティングすることにより、長期間にわたって作用が保持されるようにすることが可能である。プリン誘導体を包囲し浸透活性によりプリン誘導体を作動させる選択的透過膜も、経口投与される組成物に好適である。後者の基盤システムの場合には、カプセルを取り囲む環境からの水分を前記作動化合物が吸収し、同化合物が膨潤して作用薬もしくは作用組成物を孔を介して放出することができる。これらの送達基盤システムにより、即時放出製剤の急激な放出プロファイルとは対照的な実質的に0次放出の送達プロファイルを提供することが可能である。モノステアリン酸グリセロールもしくはステアリン酸グリセロールのような遅延材料を使用することも可能である。経口組成物は、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、セルロースおよび炭酸マグネシウムのような標準的な賦形剤を含むことが可能である。1つの実施形態では、賦形剤は製薬等級のものである。
するものではないが、pHの変化、温度変化、酵素の濃度または有効性、水の濃度または有効性、あるいは他の生理学的条件または化合物によって促進されうる。
vitroまたはin vivoで分析することができる。動物モデルシステムを使用して安全性と効能を実証することが可能である。
別の治療薬が動物に投与される場合、プリン誘導体の有効量は、別の治療薬が投与されない場合の有効量より少ない。この場合、理論に拘束されるものではないが、プリン誘導体および別の治療薬は相乗的に作用すると考えられる。
別の実施形態では、別の治療薬は制吐薬である。有用な制吐薬の例には、限定するものではないが、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシン・モノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン(bietanautine)、ブロモプリド(bromopride)、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタル(methallatal)、メトピマジン(metopimazine)、ナビロン、オキシペルンジル(oxyperndyl)、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、あるいはそれらの混合物、が挙げられる。
5.6.1 心疾患の治療または予防
有効な量のプリン誘導体の投与によって、心疾患を治療または予防することが可能である。
1つの実施形態では、心不整脈は、頻脈またはイディオトピックな(idiotopic)不整脈である。
さらに別の実施形態では、頻脈は、心房細動、上室性頻拍、心房粗動、発作性上室頻拍、発作性心房頻拍、洞頻脈、房室の結節点のリエントリー頻脈、あるいはヴォルフ=パーキンソン=ホワイト症候群によって引き起こされた頻脈である。
1つの実施形態では、本発明は、投与の必要のある動物に有効な量の心筋保護剤およびプリン誘導体を投与することを含む、心筋保護をもたらす方法を提供する。本発明において有用な、心筋保護剤には、限定するものではないが、塩化カリウム、プロカイン、リドカイン、ノボカイン、ブピバカイン、ニコランジル、ピナシジル、ハロタン、St.Thomas溶液、Fremes溶液、2,3−ブタンジオンモノオキシム、およびエスモロールが挙げられる。
1つの実施形態では、心筋保護剤およびプリン誘導体は同じ組成物中に存在する。心筋保護をもたらす本発明の方法は、心筋保護の際に心筋傷害が生じるのを予防するかまたは最小限にするのに有用である。
(a)心筋保護剤;および
(b)プリン誘導体
を投与することを含む方法を提供する。
別の実施形態では、プリン誘導体は心筋保護剤の投与に先立って投与される。
さらなる実施形態では、心筋保護剤およびプリン誘導体は同時に投与される。
有効な量のプリン誘導体の投与によって、神経障害を治療または予防することが可能である。
1つの実施形態では、疼痛を治療する本発明の方法は、追加の鎮痛薬の投与をさらに含む。特定の実施形態では、追加の鎮痛薬はブプレノルフィンである。
有効な量のプリン誘導体の投与によって、虚血状態を治療または予防することが可能である。
l)虚血、急性の心虚血、ならびに脳卒中または脳虚血のような中枢神経系の虚血性疾患が挙げられる。
5.6.5 再潅流傷害の治療または予防
有効な量のプリン誘導体の投与によって、再潅流傷害を治療または予防することが可能である。再潅流傷害が生じうるのは、血管内の血流が意図的または非意図的に阻止される、心筋梗塞もしくは脳卒中のような自然に起きる発作の後、または外科手術の際である。
5.6.6 糖尿病の治療あるいは予防
有効な量のプリン誘導体の投与によって、糖尿病を治療または予防することが可能である。
別の実施形態では、糖尿病は2型糖尿病である。
5.6.7 動物の代謝速度を低減させる方法
1つの実施形態では、本発明は、動物の代謝速度を低減させる方法であって、投与の必要のある動物に、該動物の代謝速度を遅くするのに有効な量のプリン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
例えば心臓外科手術、脳外科手術、臓器移植、血管による供給の機械的な閉鎖、または血管狭窄;(ii)障害または病状、例えば虚血、呼吸障害、呼吸不全、肺障害、貧血、アナフィラキシーショック、出血性ショック、脱水、隔壁腔症候群、血管内の血栓、敗血症性ショック、嚢胞性繊維症、肺癌、脳卒中、熱傷または内出血;(iii)外傷、例えば溺水、1つ以上の肢の圧挫、息詰まり、または窒息;(iv)喘息、腫瘍、肺損傷または気管損傷による気道不全;(v)1つ以上の血管の外部圧迫;あるいは(vi)1つ以上の血管の内部閉塞である。動物の酸素消費速度を低減は、細胞、組織、臓器または臓器系への不適当な酸素供給から生じる組織損傷または脳卒中を治療または予防するのに有用である。
別の実施形態では、動物の酸素消費速度を、心臓外科手術の前および手術中に低減させる。特定の実施形態では、該動物は小児科の心臓外科手術を受けるヒト小児である。
1つの実施形態では、呼吸および換気がベンチレータによって促進されている動物において組織代謝を援助するために、動物の酸素消費速度を低減させる。特定の実施形態では、呼吸および換気がベンチレータによって促進されている動物は、高齢のヒトである。別の特定の実施形態では、呼吸および換気がベンチレータによって促進されている動物は、ヒト早産児である。
さらに、動物の代謝速度の低減は、動物の中核体温を低下させるのにも役立つ。従って、本発明は、動物の中核体温を低下させる方法であって、投与の必要のある動物に該動物の中核体温を低下させるのに有効な量のプリン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
5.6.8 肥満の治療または予防
有効な量のプリン誘導体の投与によって、肥満を治療または予防することが可能である。
5.6.9 消耗病の治療または予防
1つの実施形態では、本発明は、消耗病を治療または予防する方法であって、投与の必要のある動物に消耗病を治療または予防するのに有効な量のプリン誘導体を投与することを含む方法を提供する。
材料: [3H]NECAは、ドイツ連邦共和国ドライアイヒ(Dreieich)所在のデュポンNENから入手した。未標識の他のアデノシンレセプターアゴニストおよびアンタゴニストは、米国マサチューセッツ州ナティック(Natick)所在のRBIから入手可能である。96穴マイクロプレート濾過システム(MultiScreen(登録商標)MAFC)は、ドイツ連邦共和国エシュボルン(Eschborn)所在のミリポアから入手した。ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、L−グルタミンおよびG−418は、ドイツ連邦共和国エッゲンシュタイン(Eggenstein)所在のギブコ−ライフ・テクノロジーズ(Gibco−Life Technologies)から入手した。その他の材料は、クロッツ(Klotz)ら、J.Biol.Chem.、第260巻、p.14659−14664、1985年;ローゼ(Lohse)ら、Naunyn−Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.、第336巻、p.204−210、1987年;およびクロッツ(Klotz)ら、Naunyn−Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.、第357巻、p.1−9、1998年)に記載されているようにして得ることができる。
リウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮した。得られた粗製残留物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として10%メタノール−ジクロロメタンを使用)を使用して精製して、化合物16(0.250g)を得た。1H NMR(DMSO−d6、300MHz):δ1.52−1.95(m、9H)、4.13−4.24(m、2H)、4.55−4.58(m、1H)、4.73−4.85(m、2H)
、5.50(bs、1H)、5.61(bs、1H)、5.84(d、J=5.1Hz、1H)、8.33(bs、2H)、MS m/z 414.85[M+H]+。
られた反応混合物を氷冷したNaHCO3水溶液(800mLの水に168g)および酢酸エチル(350mL)へ徐々に注いだ。得られた溶液を5分間撹拌した。有機層を分離し、酢酸エチル(350mL)を使用して水層を抽出した。有機層を合わせて水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、真空中で濃縮し、溶離剤として70%酢酸エチル−ヘキサンを用いてシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用して精製し、2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン−5’硝酸(14.9g)を得た。
となく使用した。
ヒトのアデノシンA1レセプターが安定にトランスフェクションされたCHO細胞を、10%のウシ胎仔血清、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、L−グルタミン(2mM)およびGeneticin(登録商標)(G−418、0.2mg/mL;A2B、0.5mg/mL)を含んだ、ヌクレオシドを含まずF12栄養培地を含んだダルベッコ改変イーグル培地(DMEM/F12)で、5%CO2/95%空気中で37℃にて増殖および維持した。その後、細胞を週に2、3回、1:5〜1:20の比率で分配した。
アデノシンA1レセプター用に選択されたプリン誘導体の親和性を、ヒト組換えA1アデノシンレセプターで安定にトランスフェクションされたCHO細胞における[3H]2−クロロ−N6−シクロペンチルアデノシンの特異的結合の置換をKi(nM)として測定することにより決定した。
オスのBALB/cマウス(6〜8週齢)を、リポ多糖類に誘発されたサイトカイン産生および生存を調べる実験に使用した。サイトカイン産生については、マウスに化合物17(0.03mg/kgの経口投与)を強制経口投与してから30分後にリポ多糖類(1mg/kg、i.p.)を90分間与え、この後で血液を採取して分析用に血清を得た。
血清を1:5に希釈した後、種特異的ELISAキット(アールアンドディーシステムズ(R&D Systems))を使用して、ケモカインMIP−1αおよびサイトカインTNF−αの濃度(pg/mLとして表示)についてサイトカイン分析を実施した。生存実験については、マウスの化合物17(0.03mg/kgの経口投与)による処理を開始してから30分後に該マウスにリポ多糖類(55mg/kg、i.p.)を供した。マウスの生存を72時間にわたって観察し、各時点で生存しているマウスの割合(%)として表現した。0.03mg/kgの化合物17を経口投与することにより、知覚反応のあるマウスにおいてリポ多糖類(60mg/kg)に誘発される死亡が遅延した。1群あたりN=12〜14。
心臓潅流
オスのスピローグ・ドーリー(Sprague−Dawley)ラット(体重250〜300g)を、ヘパリンナトリウム(1,000U/kg、i.p.)を使用してヘパリン化し、続いて10分後にペントバルビタールナトリウム(40mg/kg)の腹腔内投与によって麻酔を導入した。動物が麻酔されたら胸部を切開し、すぐに心臓を取り出して、NaCl(118mmol/リットル)、KCl(4.75mmol/リットル)、KH2PO4(1.18mmol/リットル)、MgSO4(1.18mmol/リットル)、CaCl2(2.5mmol/リットル)、NaHCO3(25mmol/リットル)およびグルコース(11mmol/リットル)で構成されるクレブス−リンガー・バッファーを使用して上行大動脈を通して潅流した。37℃の95%O2および5%CO2の混合物を潅流液に吹き込んだ。最初は心臓を70mmHgの定圧で潅流した。定圧潅流の約10分後に、潅流を、マイクロチューブポンプを使用して行う流量一定の潅流に切り替えた。潅流圧は流量の調節により定圧潅流と同じレベルに維持した。流量が決定されたら、その流量を実験全体にわたって維持した。心臓を、刺激単離ユニット(オーストラリア所在のエーディーインスツルメンツ株式会社(ADInstruments Ltd.))から送られる、速度5Hzおよび持続期間2ミリ秒で心拡張期の閾値の2倍の矩形パルスによって刺激した。
ラットの心臓を、上述のようにペーシングせずに70mmHgの定圧で潅流した。双極性の心外膜の心電図(ECG)は、2つの電極を右心耳および心尖部の表面に配置することにより記録した。ステンレス鋼カニューレを不関電極として使用した。ECGおよび心拍数を連続的にモニターし、データを、Macintosh(登録商標)コンピュータと連動させたPowerLab(登録商標)データ収集システム(オーストラリア所在のエ
ーディーインスツルメンツ株式会社)を使用して記録し、チャート3コンピュータパッケージを使用して分析した。20分の平衡期間の後、左前下行枝(LAD)冠状動脈の結紮により局所的な虚血を誘発し、結紮糸を閉塞の30分後に外した。化合物17を、LADの結紮の10分前に潅流液に入れて、LADの結紮中に存在させた。化合物17を、このモデルにおいて10、30および100pMの濃度で試験した。心室頻脈(VT)の発生は、対照の非治療群の心臓(12/12)と治療群の心臓(20/22)とでほとんど同じであった。心室細動(VF)の発生は、非治療群の心臓では58%(7/12)、治療群の心臓では9%(2/22)であった。VTおよびVFの両方の期間の合計は、30pMおよび100pMの濃度の化合物17によって著しく短縮された。
上記の実施例は、化合物17(プリン誘導体の例)が心室細動の発生を低減すること、従って心不整脈を治療するのに有用であることを示している。
虚血/再潅流の後の機能回復に対する化合物17の効果
第6.12.1項において上述した手法を使用して、最初にラットの心臓を70mmHgの定圧で潅流した。20分の安定化期間の後、心臓を30分間潅流停止させて虚血状態とし、続いて40分間再潅流させた。治療群の心臓では、虚血の誘導に先立って化合物17を10分間注入した。化合物17は、1nMの濃度で、30分間の虚血とその後の40分間の再潅流の後、+dp/dtmaxを著しく改善した。したがって、このA1アゴニスト化合物は、細動の低減に有効であるばかりでなく、潅流された心臓での心筋虚血再潅流モデルにおいて心筋収縮能(dp/dt)を改善するのにも有効であった。この観察結果は、虚血および再潅流の様々なモデルにおけるA1アゴニズムの心臓保護作用(例えばロスコー(Roscoe)ら、2000年;ジャコブソン(Jacobson)ら、2000年;リー(Lee)ら、2003年)、ならびにin vitro(ゴールデンバーグ(Goldenberg)ら、2003年)およびin vivo(バクスター(Baxter)ら、2001年;ドナート(Donato)ら、2003年;コペッキー(Kopecky)ら、2003年;ケール(Kehl)ら、2003年;アロラ(Arora)ら、2003年;リーガン(Regan)ら、2003年;ヤン(Yang)ら、2003年)におけるA1アゴニストの心臓保護作用を示すデータと一致する。
上記の実施例は、化合物17(プリン誘導体の例)が細動の低減および虚血再潅流後の心筋収縮能の改善に有効であり、従って虚血状態または再潅流傷害を治療するのに有用であることを示している。
オスのマウス(体重25〜35グラム)を、次のように群分けした:第1群(ブプレノルフィン(0.3mg/kg)を腹腔内投与)、第2群(ブプレノルフィン(1mg/kg)を腹腔内投与)、第3群(化合物17(3mg/kg)を腹腔内投与)、第4群(化合物17(3mg/kg)およびブプレノルフィン(1.0mg/kg)を併用して腹腔内投与)、第5群(化合物17(3mg/kg)およびブプレノルフィン(0.3mg/kg)を併用して腹腔内投与)。マウスにおける鎮痛効果を、化合物またはビヒクル処理の処理後0分(ベースラインの対照)、5分、15分、30分および60分(場合によってはさらに90分および120分)において、IITC33型テールフリック式鎮痛効果測定装置(米国カリフォルニア州ウッドランドヒルズ所在のIITC社)を使用して測定した。2つの読みとり値の平均した再コード値を、各時点について使用した。各マウスについて、最大限の考えられる鎮痛(%MPE)とするために、2〜4秒の待ち時間と10秒のカットオフ時間との間のベースラインを設定した。%MPEは次式:
%MPE=[(投薬後の値−ベースライン)/(カットオフ時間−ベースライン)×100
を使用して計算した。
結果は、化合物17(プリン誘導体の例)が動物において鎮痛効果を及ぼすこと、従って疼痛の治療に有用であることを示している。
オスのマウス(各々体重20〜30g)の左後足の背側部位に、ホルムアルデヒド中の1%ホルマリン溶液(市販の4%[w/v]ホルマリン溶液を希釈して調製)20μlを皮下投与した。マウスを、ビヒクルを投与する対照群、あるいは化合物17(1.0mg/kg)を腹腔内投与する治療群のいずれかに割り当てた。いずれの群の動物についても、処理後30分間の反応を観察し、各動物が処理された足をなめている時間を測定した。次いで、対照群(ビヒクルで前処理した動物)において足をなめている時間を、治療群において足をなめている時間と比較して、鎮痛効果を算出した。30分間の反応期間を、二期、すなわち処理後0〜5分の初期および処理後10〜30分の後期に分けた。
結果は、化合物17(プリン誘導体の例)が反応の後期において鎮痛効果を示すこと、従って疼痛を治療するのに有用であることを示している。
BALB/Cマウス(6〜8週齢)にストレプトゾトシンを腹腔内投与し(40mg/kg、1日1回で連続5日間)、糖尿病を誘発した(血中グルコース濃度は200mg/mLより高かった)。最初のストレプトゾトシン注射の3週間後に、動物の後足に化合物17(1mg/kg)を腹腔内投与し、処理後のアロディニアをエレクトロフォンフライ(Electrovonfrey)知覚計(米国カリフォルニア州91367ウッドランドヒルズ所在のIITC社)を使用して測定した。化合物17の鎮痛活性を、化合物17の投与後0分(対照)、15分、30分および60分の時点で測定した。
。
結果は、化合物17(プリン誘導体の例)が顕著で持続的な鎮痛効果を生むこと、従って動物の疼痛を治療するのに有用であることを示している。
オスのウィスターラット(各々体重200〜250g、24〜25℃で病原体のない状態に維持し、標準的なラット食および水を自由摂取として供給)を、ペントバルビタール(50mg/kg)の腹腔内投与によって麻酔し、保定枠内に配置した。環椎後頭膜を露出させ、PE−10カテーテル(7.5cm)を、切り口を通じてクモ膜下腔に挿入した。その後、カテーテルの外部端を頭蓋に固定して、創傷を閉じ、ラットを外科手術後7日間回復させた。神経学的な欠損のない動物を、金属メッシュ表面上のプレキシグラス(登録商標)製観察チャンバ内に置き、足の足底表面の収縮閾値を、ダイナミック足底触覚計(イタリア所在のウーゴ・バジーレ)を以下のように使用して測定した。すなわち、順化させた後、接触刺激ユニットを動物の足の下に配置してフィラメントが足の目標領域の下に位置するようにした。その後、フィラメントを上昇させて動物の足のパッドと接触させ、動物が足を引っ込めるまで持続的に足への上向きの力を増加させた。このようにして足を引っ込める閾値を順々に5回測定し、5つの値の中間が算出された。対照の閾値測定が完了した後、カラギーナン(3%、100μl)を後足に皮下投与し、その結果処理した後足は顕著に腫脹し発赤した。カラギーナン投与の3時間後に、閾値を再び測定した。その後、動物を、対照群(ビヒクルを鞘内投与)および治療群(化合物17を注射容量10μlとして鞘内投与)に分配した。閾値の測定は、ビヒクルまたは化合物17の投与後15分、30分、60分、90分、および120分において上述のように繰り返した。
結果は、化合物17(プリン誘導体の例)がラットの疼痛モデルにおいて痛覚の閾値を上昇させるのに有効であること、従って疼痛の治療に有用であることを示している。
オスのCDラット(各々体重220g〜250g)を、ズイー.セルツァ(Z.Seltzer)ら、Pain、第43巻、p.205−218(1990)において述べられた手法によって準備した。その後、ラットをペントバルビタールナトリウム(50mg/kg)の腹腔内投与によって麻酔した。各ラットの左大腿部の上部1/3および2/3において皮膚切開を実施し、左坐骨神経を露出させて周囲の結合組織から解放した。その後、8−0ナイロン縫合糸を用いて各ラットの左坐骨神経を固く結紮し、該神経の厚さの背側1/3〜1/2が結紮部の中に閉じ込められるようにした。切開を、4−0の無菌縫合糸を使用して閉じた。外科手術の7日後、動物は4群分けた。第1群:ビヒクルを投与(対照群);第2群:化合物17を0.1mg/kgとして投与;第3群:ブプレノルフィンを0.3mg/kgとして投与;第4群:0.1mg/kgの化合物17および0.3mg/kgのブプレノルフィンを併用投与。4群すべての動物を、フォンフライ(Von
Frey)の毛髪テスト(ジー.エム.ピッチャー(G.M.Pitcher)ら、J
Neurosci Methods、第87巻、p.185−93(1999))を使用して、治療直前および治療後10分、20分、30分および60分におけるアロディニアについて評価した。
結果は、化合物17(プリン誘導体の例)が動物において鎮痛効果を及ぼすこと、従って疼痛を治療するのに有用であることを示している。
オスの成体ウィスターラット(各々体重約350g〜約400g)を、実施例19のように麻酔し、次に、血圧と心拍数のモニタリングのために準備した。次いで化合物17を、大腿静脈を介して、用量を1ng/kg/分、10ng/kg/分、または1000ng/kg/分として(用量あたりの動物数n=2)、総投与時間を20分として静脈内投与した。
Claims (41)
- 次式:
Aは−CH2ONO2であり;
BおよびCは−OHであり;
Dは
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ネオヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、ネオヘプチル、オクチル、イソオクチル、ネオオクチル、ノニル、イソノニル、ネオノニル、デシル、イソデシル、ネオデシル、−アリール、−3〜7員単環式複素環、−8〜12員二環式複素環、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、−C8−C12二環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり;
R2は、−H、−ハロ、−CN、−NHR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)OR4、−NHNHC(O)NHR4、または−NH−N=C(R6)R7であり;
R4は、−C1−C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1−C10アルキル)または−C≡C−アリールであり;
R6は、−C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であり;
R7は、−H、C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)であり;かつ
nはそれぞれ独立に1〜5の整数である)
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - 次式:
Aは−R3であり;
BおよびCは−OHであり;
Dは
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は、−H、−C1−C10アルキル、−アリール、−3〜7員単環式複素環、−8〜12員二環式複素環、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、−C8−C12二環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり;
R2は、−H、−ハロ、−CN、−NHR4、−OR4、−SR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)NHR4、−NHNHC(O)OR4、または−NH−N=C(R6)R7であり;
R3は、−CH2ONOであり;
R4は、−C1−C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1−C10アルキル)、または−C≡Cアリールであり;
R6は、−C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であり;
R7は、−H、C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、または−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)であり;かつ
nはそれぞれ独立に1〜5の整数である)
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - 有効な量の、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 有効な量の、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- 心筋保護剤と、有効な量の次式を有する化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる心筋保護用医薬組成物。
Aは−CH2ONO2であり;
BおよびCは−OHであり;
Dは
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は、−H、−C1−C10アルキル、−アリール、−3〜7員単環式複素環、−8〜12員二環式複素環、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、−C8−C12二環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり;
R2は、−CN、−NHR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)OR4、−NHNHC(O)NHR4、または−NH−N=C(R6)R7であり;
R4は、−C1−C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1−C10アルキル)または−C≡C−アリールであり;
R6は、−C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であり;
R7は、−H、C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)であり;かつ
nはそれぞれ独立に1〜5の整数であり、
前記心筋保護剤は、塩化カリウム、プロカイン、リドカイン、ノボカイン、ブピバカイン、ニコランジル、ピナシジル、ハロタン、St.Thomas溶液、Fremes溶液、2,3−ブタンジオンモノオキシム、またはエスモロールである。) - 心筋保護剤と、有効な量の、請求項3に記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる心筋保護用組成物であって、前記心筋保護剤は、塩化カリウム、プロカイン、リドカイン、ノボカイン、ブピバカイン、ニコランジル、ピナシジル、ハロタン、St.Thomas溶液、Fremes溶液、2,3−ブタンジオンモノオキシム、またはエスモロールである心筋保護用医薬組成物。
- 請求項9に記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- AおよびBは互いにトランス位にあり、BおよびCは互いにシス位にあり、CおよびDは互いにトランス位にある請求項1に記載の化合物。
- R1が−C3−C8単環式シクロアルキルである請求項1に記載の化合物。
- R1がシクロペンチルである請求項1に記載の化合物。
- R2が−Hまたは−ハロである請求項1に記載の化合物。
- AおよびBは互いにトランス位にあり、BおよびCは互いにシス位にあり、CおよびDは互いにトランス位にある請求項2に記載の化合物。
- R1が−C3−C8単環式シクロアルキルである請求項2に記載の化合物。
- R1がシクロペンチルである請求項2に記載の化合物。
- R2が−Hまたは−ハロである請求項2に記載の化合物。
- AおよびBは互いにトランス位にあり、BおよびCは互いにシス位にあり、CおよびDは互いにトランス位にある請求項3に記載の化合物。
- R1が−C3−C8単環式シクロアルキルである請求項3に記載の化合物。
- R1がシクロペンチルである請求項3に記載の化合物。
- −C3−C8単環式シクロアルキルが1または複数のヒドロキシ置換基で置換されている請求項3に記載の化合物。
- 次式:
Aは−CH2ONO2であり;
BおよびCは−OHであり;
Dは
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1は、−H、−C1−C10アルキル、−アリール、−3〜7員単環式複素環、−8〜12員二環式複素環、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、−C8−C12二環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり;
R2 は、−CN、−NHR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)OR4、−NHNHC(O)NHR4、または−NH−N=C(R6)R7であり;
R4は、−C1−C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1−C10アルキル)または−C≡C−アリールであり;
R6は、−C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であり;
R7は、−H、C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)であり;かつ
nはそれぞれ独立に1〜5の整数である)
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - 次式:
Aは−R3であり;
BおよびCは−OHであり;
Dは
AおよびBは互いにトランス位にあり;
BおよびCは互いにシス位にあり;
CおよびDは互いにシス位にあるか、または互いにトランス位にあり;
R1 は、−C1−C10アルキル、−アリール、−3〜7員単環式複素環、−8〜12員二環式複素環、−C3−C8単環式シクロアルキル、−C3−C8単環式シクロアルケニル、−C8−C12二環式シクロアルキル、−C8−C12二環式シクロアルケニル、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、または−(CH2)n−アリールであり;
R2は、−H、−ハロ、−CN、−NHR4、−OR4、−SR4、−NHC(O)R4、−NHC(O)OR4、−NHC(O)NHR4、−NHNHC(O)R4、−NHNHC(O)NHR4、−NHNHC(O)OR4、または−NH−N=C(R6)R7であり;
R3は、−CH2OSO3Hであり;
R4は、−C1−C15アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−C≡C−(C1−C10アルキル)、または−C≡Cアリールであり;
R6は、−C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)、−フェニレン−(CH2)nCOOH、または−フェニレン−(CH2)nCOO−(C1−C10アルキル)であり;
R7は、−H、C1−C10アルキル、−アリール、−(CH2)n−アリール、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C3−C8単環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルキル)、−(CH2)n−(C8−C12二環式シクロアルケニル)、−(CH2)n−(3〜7員単環式複素環)、または−(CH2)n−(8〜12員二環式複素環)であり;かつ
nはそれぞれ独立に1〜5の整数である)
を有する化合物または薬学的に許容可能なその塩。 - 有効な量の請求項24に記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩と、生理
学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。 - 有効な量の請求項25に記載の化合物または薬学的に許容可能な該化合物の塩と、生理学的に許容可能な担体または賦形剤とを含んでなる医薬組成物。
- AおよびBは互いにトランス位にあり、BおよびCは互いにシス位にあり、CおよびDは互いにトランス位にある請求項24に記載の化合物。
- R1が−C3−C8単環式シクロアルキルである請求項24に記載の化合物。
- R1がシクロペンチルである請求項29に記載の化合物。
- AおよびBは互いにトランス位にあり、BおよびCは互いにシス位にあり、CおよびDは互いにトランス位にある請求項25に記載の化合物。
- R1が−C3−C8単環式シクロアルキルである請求項25に記載の化合物。
- R1がシクロペンチルである請求項32に記載の化合物。
- R2が−Hまたは−ハロである請求項25に記載の化合物。
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