BRPI0709124A2 - composto purina e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

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BRPI0709124A2 BRPI0709124-9A BRPI0709124A BRPI0709124A2 BR PI0709124 A2 BRPI0709124 A2 BR PI0709124A2 BR PI0709124 A BRPI0709124 A BR PI0709124A BR PI0709124 A2 BRPI0709124 A2 BR PI0709124A2
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Andrew L Salzman
Prakash Jagtap
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Inotek Pharmaceuticals Corp
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Abstract

COMPOSTOS PURINA E MéTODOS DE USO DOS MESMOS. A presente invenção refere-se a Compostos Purina; composições compreendendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina; e métodos para redução da taxa de metabolismo de um indivíduo ou proteção do coração de um indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia; ou pra tratamento ou prevenção de uma doença cardiovascular, um distúrbio neurológico, uma condição isquêmica, uma lesão por reperfusão, obesidade, uma doença debilitante, diabetes, um distúrbio proliferativo celular, um distúrbio de pele, uma lesão induzida por radiação, uma ferida ou uma doença inflamatória compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina a um indivíduo com necessidade dele.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS-TOS PURINA E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS".
O presente pedido reivindica o benefício do Pedido de PatenteProvisório U.S. N- 60/785.093 depositado em 23 de março de 2006, Pedidode Patente Provisório U.S. N- 60/785.092 depositado em 23 de março de2006, Pedido de Patente Provisório U.S. N9 60/785.014 depositado em 23 demarço de 2006 e Pedido de Patente Provisório U.S. Ne 60/785.094 deposita-do em 23 de março de 2006, a revelação de cada um em sua totalidade éaqui incorporada a título de referência.
1. Campo da Invenção
A invenção refere-se a Compostos Purina; composições com-preendendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina; e métodos pararedução da taxa de metabolismo de um indivíduo ou proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia; ou para tratamen-to ou prevenção de uma doença cardiovascular, um distúrbio neurológico,uma condição isquêmica, uma lesão por reperfusão, obesidade, doença de-bilitante, diabetes, um distúrbio proliferativo celular, um distúrbio de pele,uma lesão induzida por radiação, um ferimento ou uma doença inflamatóriacompreendendo administrar uma quantidade eficaz de um Composto Purinaa um indivíduo com necessidade dele.
2. Antecedentes da Invenção
Adenosina é um nucleosídeo purina de ocorrência natural que éubíquo em tipos de célula de mamífero. A adenosina exerce seus efeitosbiológicos através da interação com receptores de superfície celular Ai, A2(subclassificados mais como A2A e A2B) e A3, que modulam processos fisio-lógicos importantes.
Os subtipos de receptor Ai e A2a são acreditados desempenharpapéis complementares em regulação de adenosina de um fornecimento deenergia de uma célula. Adenosina, que é um produto metabólico de ATP,difunde da célula e ativa localmente o receptor Ai para diminuir a demandapor oxigênio ou ativa o receptor A2A para aumentar o fornecimento de oxigê-nio, deste modo restabelecendo o equilíbrio de fornecimento de energia edemanda dentro do tecido. A ação combinada de subtipos Ai e A2 aumenta aquantidade de oxigênio disponível para tecido e protege células contra danocausado por um desequilíbrio de curto prazo de oxigênio. Uma das funçõesimportantes de adenosina endógena é prevenir dano de tecido durante trau-mas tal como hipoxia, uma condição isquêmica, hipotensão e atividade deataque.
Modulação de receptores A-i diminui a velocidade de conduçãono nó atrioventricular do coração, resultando na normalização de taquicardi-as supraventriculares e controle de taxa ventricular durante fibrilação atrial epalpitação. Modulação de receptores A2A também regula vasodilatação co-ronária.
Ainda, modulação de receptores A2a também regula a vasodila-tação coronária e agonistas de A2a são conhecidos sub-regular a produçãode mediadores inflamatórios múltiplos e são benéficos em vários modelos deinflamação animais.
A adenosina é também um neuromodulador, que modula meca-nismos moleculares que baseiam muitos aspectos de função cerebral fisio-lógica mediando efeitos inibidores centrais. Um aumento em liberação deneurotransmissor segue traumas tal como hipoxia, isquemia e ataques. Neu-rotransmissores são por fim responsáveis pela degeneração neural e morteneural, que podem causar dano ou morte cerebral. A adenosina é pensadaser um agente anticonvulsivo endógeno que inibe liberação de glutamato deneurônios excitadores e queima neuronal. Agonistas de adenosina, então,são úteis como agentes antiepilépticos.
A adenosina desempenha um papel importante como um agentecardioprotetor. Níveis de adenosina endógena aumentam em resposta à is-quemia e hipoxia e protegem o tecido cardíaco durante e após trauma (pré-condicionamento). Agonistas de adenosina então são úteis como agentescardioprotetores.
A preparação e o uso de vários agonistas de receptor A1 de a-denosina foram descritos (Moos e outros, J. Med. Chem. 28:1383-1384(1985); Thompson e outros, J. Med. Chem. 34:3388-3390 (1991); Vittori eoutros, J. Med. Chem. 43:250-260 (2000); Roelen e outros, J Med. Chem,39:1463-1471 (1996); van der Wenden e outros, J Med. Chem. £M 02-108(1998); Dalpiaz e outros, Pharm. Res. 18:531-536 (2001), Beakers e outros,J. Med. Chem. 46,1492-1503 (2003); Patente U.S. 5.589.467 para Lau e ou-tros; Patente U.S. 5.789.416 para Lum e outros] e C.E. Muller, Current Medi-cinal Chemistry 2000, 7, 1269-1288).
Esteres de nucleosídeo 5'-nitrato são relatados em Lichtenthalere outros, Synthesis, 199-201 (1974) e Patente U.S. Ng 3832341 para Du-chinsky e outros.
Receptores A2B de adenosina são ubíquos e regulam atividadesbiológicas múltiplas. Receptores A2B têm estado implicados em ativação demastócito, asma, vasodilatação, regulagem de crescimento celular, funçãointestinal e modulação de neurossecreção. Por exemplo, a adenosina se ligaa receptores A2B em células endoteliais e estimula angiogênese. A adenosi-na também regula o crescimento de populações de célula de músculo lisoem vasos sangüíneos e estimula receptores A2B em mastócitos, então mode-lando reações de hipersensibilidade Tipo I. Ainda, a adenosina estimula ati-vidade gastrossecretora através de ligação com A2B no intestino.
Estudos in vitro mostraram que os agonistas de receptor de a-denosina promovem a migração de células endoteliais e fibroblastos, e ago-nistas de receptor de adenosina provaram ser úteis para tratar feridas epromover cicatrização de ferida.
Receptores A3 de adenosina modulam processos de proliferaçãocelular. Vide Bradley e outros, J. Pharmacl. Exptl. Ther. 2001, 299:748-52.A Publicação Internacional N9 W095/02604 revela agonistas de receptor deadenosina A3 e seu uso como depressores locomotores, agentes hipotensi-vos, agentes ansiolíticos, cerebroprotetores e agentes antiataque. A PatenteU.S. N2 5.443.836 para Downey e outros revela o uso de agonistas de ade-nosina A3 para prevenção de dano cardíaco isquêmico. As Publicações In-ternacionais WO 98/50047 e WO 99/20284 também referem-se à proteçãoisquêmica.
A Publicação Internacional N9 WO 01/19360 revela o uso de a-gonistas de A3 para indução de secreção de G-CSF, induzir proliferação oudiferenciação de células da medula óssea ou sangüíneas brancas, tratar ouprevenir Ieucopenia1 tratar ou prevenir efeitos colaterais tóxicos de certosfármacos, inibir crescimento celular anormal e tratar câncer.
A Publicação Internacional N9 WO 01/083152 revela o uso de agonistas doreceptor A3 de adenosina para ativar células assassinas naturais (NK).
A Publicação Internacional Nq WO 02/055085 revela o uso deagonistas de A3 de adenosina para inibir replicação viral.Para uma revisão de desenvolvimentos recentes no campo de agonistas dereceptor de adenosina, vide C.E. Muller, "Adenosine Receptor Ligands-Recent Developments Part I. Agonists," em Current Medicinal Chemistry2000,7:1269-1288.
2-(N'-Alquilidenoidrazino)adenosinas e seus derivados 5'-S-alquil-5'-tio são relatados na Patente U.S. N9 5.278.150 para Olsson e ou-tros; Publicação Internacional N9 WO 9602553 para Di Ayres; Niiya e outrosJ. Med. Chem. 35:4557-4561 (1992); Niiya e outros, J. Med. Chem. 35:4562-4566 (1992); Maget e outros, Eur. J. Med. Chem. 30:15-25 (1995); Viziano eoutros, J. Med. Chem. 38:3581-3585 (1995); e Tilburg e outros, J. Med.Chem. 45:420-429 (2002).
Derivados de 2-cianoadenosina são relatados em Nair e outros,J. Am. Chem. Soe. 1JJ.:8502-8504 (1989) e Ohno e outros, Bioorg. Med.Chem., 12:2995-3007 (2004).
Purinas 2-ciano-6-substituídas são reveladas na Patente U.S. N95.219.840 para Gadient e outros; Patente U.S. N9 6.448.236 para Mona-ghan; Patente U.S. N9 6.638.914 para Fishman e outros; Patente U.S. N96.921.753 para Mandell e outros; Publicação de Patente U.S. N9 US2002/0032168 para Mantell e outros; e Publicação de Patente U.S. N9 US2002/0058641 para Mantell e outros.
Adenosinas 2-aminossubstituídas e seus derivados 5'-amida sãorelatados em Francis e outros, J. Med. Chem. 34:2570-2579 (1991); Hutchi-son e outros, J. Med. Chem. 33:1919-1924 (1990); Patente U.S. N94.968.697 para Hutchison e outros; Patente U.S. N9 5.280.015 para Jacob-sen e outros; e Patente U.S. N9 6.368.573 para Leung e outros.
2-Alquilidenoadenosinas, 2-Alquilenoadenosinas e suas 5'-carboxamidas são relatadas em Cristalli e outros, J. Med. Chem. 38:1462-1472 (1995); Cristalli e outros, J. Med. Chem. 3Z:1720-1726 (1994); Hommae outros, J. Med. Chem. 35:2881-2890 (1992); Matsuda e outros, J. Med.Chem. 35:241-252 (1992); Rieger e outros, J. Med. Chem. 44:531-539(2001); Beraldi e outros, J. Med. Chem. 41:3174-3185 (1998); Vittori e ou-tros, J. Med. Chem. 39:4211-4217; Patente U.S. N9 6.531.457 para Linden eoutros; e Patente U.S. N9 6.180.615 para Zablocki e outros 2-Cloro adenosi-nas e 5'-substituídas são reveladas na Patente U.S. N9 5.589.467 para Lau eoutros.
Derivados 2-pirazol e tiofeno são revelados na Patente U.S. N96.403.567 Zablocki e outros-, Patente U.S. N9 6.214.807 para Zablocki e ou-tros; e Patente U.S. N9 6.440.948 para Zabloeki e outros.
Derivados 2-carboxamidas e aminometilenoadenosina são revelados na Pa-tente U.S. N9 6.525.032 para Mantell e outros·, Publicação de Patente U.S.N9 US 2002/0032168 para Mantell e outros-, e Publicação de Patente U.S. N9US 2002/0058641 para Mantell e outros
2-Alquil e aminoalquil adenosina são reveladas na Patente U.S.N9 6.326.359 para Monaghan e outros; Patente U.S. N9 6.448.236 para Mo-naghan e outros-, e Publicação de Patente U.S. N9 US 2003/0013675 paraYeadon e outros.
2-Tioéter nucleosídeos são relatados na Publicação de PatenteU.S. N9 US 2001/0051612 para Cristalli.
2-Aminoalquil nucleosídeos e 5'-heterocíclicos são revelados naPatente U.S. N9 6.426.337 para Cox e outros] Patente U.S. N9 6.534.486para Allen e outros-, e Patente U.S. N9 6.528.494 para Cox e outros.
2-Alcoxiadenosinas são relatadas na Patente U.S. N9 5.140.015para Olsson e outros.
Derivados de 3'-aminoadenosina são relatados como agonistas deA3 altamente seletivos em DiNinno e outros, J. Med. Chem., 46:353-355,(2003); e Publicação de Patente U.S. N9 2003/0055021 para DeNinno e outros.Derivados de inosina substituídos com 2',3'-fosfato cíclico sãorevelados como sendo úteis para o tratamento ou prevenção de uma doençapor reperfusão ou uma doença por inflamação na Publicação de PatenteU.S. N5 2003/0040502 para Salzman e outros.
Os derivados 2' e 3'-monofosfato de adenosina, bem como oderivado 2',3'-fosfato cíclico de adenosina são revelados em Brown e outros,J. Chem. Soc., 52-58 (1952).
Esteres de monofosfato de adenosina são revelados em Saka-kura e outros, Org. Letters 7:1999-2002 (2005).
Agonistas de receptor A2B de adenosina não-adenosina são rela-tados em Beukers e outros, J. Med. Chem., 47:3707-3709 (2004).
O PCT/US2006/045845 depositado em 30 de novembro de 2006revela compostos purina.
A citação de qualquer referência na Seção 2 deste pedido não éuma admissão de que referência é técnica anterior a este pedido.
3. Sumário da InvençãoEm um primeiro aspecto, a invenção provê um composto tendo a
Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 7</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,onde
A é -C(O)NHR31 -CH2NHR11, -CH2OSO2NH2, -CH2ONO2, -CH2ONO,-CH2OSO3H, -CH2OSO2NH(CrC1C) alquila), -CH2OSO2N(CrCi0 alquila)2,-CH2OH ou -CH20S02NH-arila, onde cada C1-C10 alquila é independente-mente;
<formula>formula see original document page 7</formula>
R9 e R10 são independentemente o resíduo de um amino ácido de ocorrêncianatural que é ligado através de seu terminal C ou R9 e R10 juntos formam umgrupo -P(O)(OH)-;
D é:
<formula>formula see original document page 8</formula>
-CH2Oso2N(CrCioaIquiIa)2 ou -CH20S02NH-arila, onde cada C1-C10 alquilaé independente, então R1 é H, -C1-C10 alquila, -arila, -(C1-C6 alquileno)-arila,-(C1-C6 alquileno)-(arileno)-halo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros,heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -(CH2)n-C3-C8cicloalquila monocí-clica, -(CH2)n-C3-C8cicloalquenila monocíclica, -(C3-Ce cicloalqueno monocí-clico)-OH, -(CH2)n-C8-C12 cicloalquila bicíclica, -(CH2)n-C8-C12 cicloalquenilabicíclica ou -(CH2)n-arila;
quando A é -CH2OSO2NH2, então R1 é -C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica, -(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH, -C3-C8 cicloalquenila mo-nocíclica, -(CH2)n-(C3-C8) cicloalquila monocíclica), -(CH2)n(C3-C8 cicloalque-nila monocíclica), -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica ou -C8-Ci2 cicloalquenila bicí-clica;
quando A é -CH2NHR11, -CH2ONO2, -CH2ONO, -CH2OH ou-CH2OSO3H, então R1 é -H, -C1-C10 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de3 a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquilamonocíclica, -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -( C3-C8 cicloalquila monocí-clica)-OH, -( C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH, -C8-C12 cicloalquila bicí-clica, -C8-C12 cicloalquenila bicíclica, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica),-(CH2)n-(C3-8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicícli-ca), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica) ou -(CH2)n-arila;
AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro;
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
quando A é -C(O)NHR3, -CH2OSO2NH(CrCi0 alquila),R2 é -H1 halo, -CN1 -NHR41 -OR41 -SR41 -NHC(O)OR41 - NHC(O)R4-NHC(O)NHR41 -NHNHC(O)R41 -NHNHC(O)NHR41 -NHNHC(O)OR41 -NH-N=C(R5)R61-NR5-N=C(R5)R6ou-NR5-N(R7)R8;
R3 é -C1-C10 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros,
heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -C3-C 8 cicloalquenila mo-nocíclica, -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou Cb-Ci2 cicloalquenila bicíclica;
R4 é -H, -C1-C15 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 ci-cloalquila monocíclica), -0(CH2)n(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -0-(CH2)n-( C3-C8 cicloalquenila monocí-clica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -0-(CH2)n-(Ç8-Ci2 cicloalquilabicíclica), -(CH2)n(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo mono-cíclico de 3 a 7 membros) ou -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 mem-bros)-C1-C10-(CrCio alquila) ou -C1-C10-arila;
cada ocorrência de R5 é independentemente -H, -C1-C10 alquila,-arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-( C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-( C3-C8cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)m-fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(CrCio alquila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocícli-co de C3-C7 membros) ou -(CH2)m-C(O)-(C1-C10alquila);
ou R5 e R61 junto como átomo de carbono ao qual eles estão Ii-gados, se unem para formar um anel ciclopentila, 2-ciclopentenila, 3-ciclopentenila, cicloexila, 2-cicloexenila, 3-cicloexenila ou grupo 1,2,3,4-tetraidronaftaleno;
ou quando A é -CH2OSO2NH2, -CH2ONO, -CH2OH ou-CH2OSO3H, então R5 e R6, junto com o átomo de carbono ao qual eles es-tão ligados, se unem para formar uma -C3-C8 cicloalquila monocíclica, umaC8-C12 cicloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalquenila monocíclica ou uma -C8-C12 cicloalquenila bicíclica;R6 é -Η, -CrCio alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2MC3-C8 ciclo-alquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2MC8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -(CH2)m-fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH ou -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(Ci-Cio alquila);
R7 é -C1-Cio alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n- (C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -(CH2)m-fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-COOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(Ci-Cio alquila), -(CH2)m-C(0)-{C:-Cwalquila) ou R7 e R8, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão liga-dos, se unem para formar um heterociclo monocíclico contendo nitrogênio de3 a 7 membros ou um heterociclo bicíclico contendo nitrogênio de 8 a 12membros.
R8 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2MC3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2MC3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2MC8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2MC8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -(CH2)m-fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(Ci-Cio alquila) ou -(CH2)m-C(O)-(C1-C1OaIquiIa);
R11 é -C(O)O(CrC10 alquila), -C(O)NH(CrC10 alquila),-C(O)N(CrC10alquila)2, -C(0)NH-arila, -CH(NH2)NH2 ou -CH(NH2)NH(C1-C10alquila);
cada m é independentemente um inteiro variando de a partir deO a 6; e
cada η é independentemente um inteiro variando de a partir de 0a 5.Em um aspecto adicional, a presente invenção também provêcompostos tendo a Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 11</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
onde
A é -CH2OH1
B é-OR3;
C é -OR4;
onde R3 e R4 são independentemente o resíduo de um amino á-cido de ocorrência natural que é ligado através de seus terminais C ou R3 eR4 juntos formam um grupo -P(0))(0H)-;
D é:
<formula>formula see original document page 11</formula>
A e B são trans com relação um ao outro;
B e C são eis com relação um ao outro;
C e D são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H, -halo, -CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -NHC(O)R2, -NHC(O)N(R2)1-NHC(O)OR21 -C(O)OR2, -C(O)R21 -C(O)N(R2)2, -OC(O)N(R2)2, -C(IiaIo)3 ou-NO2;
cada R2 é independentemente -H1 -C1-C10 alquila, -C2-C6 alque-nila, -C2-C6 alquinila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica) ou -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica);
cada η é um inteiro variando de a partir de 0 a 6;
cada ρ é um inteiro variando de 1 a 6; e
cada q é um inteiro variando de 1 a 6.
Em ainda um aspecto adicional a presente invenção provê umcomposto de fórmula (III)
<formula>formula see original document page 12</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
onde
A é -C(O)NHR3; -CH2OH1 -CH2ONO2 ou -CH2OSO3H;
B é -OR5;
C é -OR6;
onde R5 e R6 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou seunem para formar um grupo -P(O)(OH)-;
D é:
NHR1
AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro;
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
quando A é-C(0)NHR3, então R1 é -H, -C1-C6 alquila, -(C1-C6alquileno)-arila ou -(CrC6 alquileno)-(arileno)-halo;
quando A é -CH2OH1 -CH2ONO2 ou -CH2OSO3H1 então R1 é-H1 C1-C6 alquila, -arila, -(arileno)-C1-C6 alquila, heterociclo monocíclico de 3a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquilamonocíclica, -(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH, -(CH2)nOH-(C3-C8 ci-cloalquileno monocíclico)-OH, -C8-C12 cicloalquila bicíclica, -(heterociclenomonocíclico de 3 a 7 membros)-S-arila, -(CrC6 alquileno)-S-(heterociclo bi-cíclico de 8 a 12 membros) ou -(Ci-C6alquileno)-arila;
R2 é -H, -halo, -C1-C6 alquila, -arila, -CN1 -OR4, -C(O)NH(CH2)nR4,-CsC-R4, -CH=CHR4, -NH-N=CHR4, -NH(CrC6 alquila), heterociclo monocí-clico de 3 a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros,-NH((C1-C6 alquileno)-C3-C8 cicloalquila monocíclica), -NH((C1-C6 alquileno)-C8-C12 cicloalquila bicíclica), -NH((CrC6 alquileno)-arila), -NH((C1-C6 alquile-no)-(arileno)-(CH2)n-COOH), -NH((CrC6 alquileno)-heterociclo monocíclicode 3 a 7 membros), -CH2-0-(C1-C6 alquila), -CH2-NH(CrC6 alquila) ou -CH2-NH-arila;
R3 é-C1-C6 alquila;
R4 é -H, -CrC6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -CH2-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -C8-C12 cicloalquila bicíclica,-(C1-C6 alquileno)-(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-CH2OH; e
η é um inteiro variando de 0 a 6.
Um composto de Fórmula (I), Fórmula (II) ou Fórmula (III) ou umsal farmaceuticamente aceitável dele (um "Composto Purina") é útil para (i)tratamento ou prevenção de uma doença cardiovascular, um distúrbio neuro-lógico, uma condição isquêmica, um dano por reperfusão, obesidade, umadoença debilitante, diabetes, um distúrbio proliferativo celular, um distúrbiode pele, uma lesão induzida por radiação, uma ferida ou uma doença de in-flamação (cada uma sendo uma "Condição"); (ii) redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo; ou (iii) proteção do coração de um indivíduo contradano miocardial durante cardioplegia.
A invenção também provê composições compreendendo umaquantidade eficaz de Composto Purina e um carreador ou veículo fisiologi-camente aceitável. As composições são úteis para: (i) tratamento ou preven-ção de uma Condição; (ii) redução da taxa de metabolismo de um indivíduoou (iii) proteção do coração de um indivíduo contra dano miocardial durantecardioplegia.
A invenção provê ainda métodos para (i) tratamento ou preven-ção de uma Condição, (ii) redução da taxa de metabolismo de um indivíduoou (iii) proteção do coração do indivíduo contra dano miocardial durante car-dioplegia, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um Com-posto Purina a um indivíduo com necessidade dele.
Os detalhes da invenção são mostrados na descrição acompa-nhante abaixo. Outras características, objetos e vantagens da invenção se-rão aparentes a partir da descrição e das reivindicações. Todas as patentes,pedidos de patente e publicações citados neste relatório são incorporadosaqui a título de referência para todos os propósitos.
4. Breve Descrição do Desenho
A figura 1 mostra os níveis no plasma do Composto 54 e a áreade pico média do Composto X após administração intratraqueal de Compos-to 54 a ratos. Níveis no plasma sangüíneo de cada composto foram medidosem 10 minutos, 30 minutos, 60 minutos e 120 minutos após a administraçãodo Composto 54. A linha -■- representa o Composto 54 e a linha -♦- repre-senta o Composto X. O eixo χ representa tempo após administração em mi-nutos, o eixo y da esquerda representa concentração de Composto 54 noplasma em ng/mL e o eixo χ da direita representa a área de pico média doComposto X. A área de pico média do Composto X se relaciona com os ní-veis no plasma sangüíneo de Composto X.
5. Descrição Detalhada da Invenção
5.1 Definições
O termo "C1-C15 alquila" conforme aqui usado refere-se a um hi-drocarbono saturado de cadeia reta ou ramificada tendo de a partir de 1 a 15átomos de carbono. Grupos C1-C15 alquila representativos incluem, mas nãoestão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, isoexila, neoexila, heptila, isoep-tila, neoeptila, octila, isooctila, neooctila, nonila, isononila, neononila, decila,isodecila, neodecila, undecila, dodecila, tridecila, tetradecila e pentadecila.Em uma modalidade, o grupo C1-C15 alquila é substituído com um ou maisdos grupos que seguem: grupos -halo, -0-(Ci-C6 alquila), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é inde-pendentemente -H ou -Ci-C6 alquila não-substituída. A menos que indica-do, a C1-C15 alquila é não-substituída.
O termo "C1-C10 alquila" conforme aqui usado refere-se a um hi-drocarbono saturado, de cadeia reta ou ramificada, tendo de a partir de 1 a10 átomos de carbono. Grupos C1-C10 alquila representativos incluem, masnão estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, isoexila, neoexila, heptila, isoep-tila, neoeptila, octila, isooctila, neooctila, nonila, isononila, neononila, decila,isodecila e neodecila. Em uma modalidade, o grupo C1-C10 alquila é substitu-ído com um ou mais dos grupos que seguem: grupos -halo, -0-(CrC6 alqui-Ia), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' ondecada R' é independentemente -H ou -CrC6 alquila não-substituída. A me-nos que indicado, a C1-C10 alquila é não-substituída.
O termo "CrC6 alquila" conforme aqui usado refere-se a um hi-drocarbono saturado, de cadeia reta ou ramificada, tendo de a partir de 1 a 6átomos de carbono. Grupos CrC6 alquila representativos incluem, mas nãoestão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, isoexila e neoexila. A menos queindicado, a CrC6 alquila é não-substituída.
O termo "CrC6 alquileno" conforme aqui usado refere-se a umgrupo CrC6 alquila, onde um dos átomos de hidrogênio do grupo CrC6 al-quila é substituído com uma ligação. Um grupo CrC6 alquileno pode ser li-near ou ramificado. Grupos CrC6 alquileno representativos incluem, masnão estão limitados a, -(CH2)-, -(CH2CH2)-, -(CH2CH2CH2)-, -(CH(CH3)CH2)-,-(CH2CH2CH2CH2)-, -(CH2CH(CH3)CH2)-, -(CH2CH2CH2CH2CH2)- e-(CH2CH2CH2CH2CH2CH2)-. A menos que indicado, o CrC6 alquileno é nao-substituído.
O termo "C1-C10 alquila" conforme aqui usado refere-se a um hi-drocarbono saturado, de cadeia reta ou ramificada, tendo de a partir de 1 a10 átomos de carbono. Grupos C1-C10 alquila representativos incluem, masnão estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, sec-butila, terc-butila, pentila, isopentila, neopentila, hexila, isoexila, neoexila, heptila, isoep-tila, neoeptila, octila, isooctila, neooctila, nonila, isononila, neononila, decila,isodecila e neodecila. Em uma modalidade, o grupo C1-C10 alquila é substitu-ído com um ou mais dos grupos que seguem: grupos -halo, -0-(C1-C6 alqui-la), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' ondecada R' é independentemente -H ou -C1-C6 alquila não-substituída. A me-nos que indicado, o grupo C1-C10 alquila é não-substituído.
O termo "C2-C6 alquenila" refere-se a um hidrocarbono de ca-deia reta ou ramificada contendo 2-6 átomos de carbono e pelo menos umaligação dupla. Grupos C2-C6 alquenila representativos incluem, mas não es-tão limitados a, etileno, propileno, 1-butileno, 2-butileno, isobutileno, sec-butileno, 1-penteno, 2-penteno, isopenteno, 1-hexeno, 2-hexeno, 3-hexeno eisoexeno. Em uma modalidade, o grupo C2-C6 alquenila é substituído comum ou mais dos grupos que seguem: grupos -halo, -0-(C1-C6 alquila), -OH,-CN, -COOR', -OC(O)R', N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' éindependentemente -H ou -CrC6 alquila não-substituída. A menos que indi-cado, o grupo C2-C6 alquenila é não-substituído.
O termo "C2-C6 alquinila" refere-se a um hidrocarbono insatura-do de cadeia reta ou ramificada contendo 2-6 átomos de carbono e pelo me-nos uma ligação tripla. Exemplos de um grupo C2-C6 alquinila incluem, masnão estão limitados a, acetileno, propina, 1-butina, 2-butina, isobutina, sec-butina, 1-pentina, 2-pentina, isopentina, 1-hexina, 2-hexina, 3-hexina e isoe-xina.
O termo "C2-Cio alquinila" refere-se a um hidrocarbono insatura-do de cadeia reta ou ramificada contendo 2-10 átomos de carbono e pelomenos uma ligação tripla. Exemplos de um grupo C2-Ci0 alquinila incluem,mas não estão limitados a, acetileno, propina, 1-butina, 2-butina, isobutina,sec-butina, 1-pentina, 2-pentina, isopentina, 1-hexina, 2-hexina, 3-hexina,isoexina, 1-heptina, 2-heptina, 3-heptina, isoeptina, 1-octina, 2-octina, 3-octina, 4-octina, isooctina, 1-nonina, 2-nonina, 3-nonina, 4-nonina, isononina,1-decina, 2-decina, 3-decina, 4-decina, 5-decina e isodecina.
O termo "arila" conforme aqui usado refere-se a um grupo fenilaou um grupo naftila. Em uma modalidade, o grupo arila é substituído com umou mais dos grupos que seguem: -halo, -0-(C^C6 alquila), -OH, -CN,-COOR', -OC(O)R', N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é inde-pendentemente -H ou -CrC6 alquila não-substituída. A menos que indica-do, o grupo arila é não-substituído.
O termo "C3-Ce cicloalquila monocíclica" conforme aqui usado éum anel cicloalquila monocíclico não-aromático saturado de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8membros. Grupos C3-C8 cicloalquila monocíclica incluem, mas não estãolimitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila e ciclo-octila. Em uma modalidade, o grupo C 3-C8 cicloalquila monocíclica é substi-tuído com um ou mais dos grupos que seguem: -halo, -0-(Ci-C6 alquila),-OH, -CN1 -COOR', -OC(O)R', N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cadaR' é independentemente -H ou -Ci-C6 alquila não-substituída. A menos queindicado, o grupo C3-C8 cicloalquila monocíclica é não-substituído.
O termo "C3-C8 cicloalquenila monocíclica" conforme aqui usadoé um anel carbocíclico monocíclico não-aromático de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 mem-bros tendo pelo menos uma ligação dupla endocíclica, mas que não é aro-mático. Deve ser compreendido que quando quaisquer dois grupos, juntocom o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C3-C8cicloalquenila monocíclica, o átomo de carbono ao qual os dois grupos estãoligados permanece tetravalente. Grupos C3-C8 cicloalquenila monocíclicarepresentativos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropenila, ciclobu-tenila, 1,3-ciclobutadienila, ciclopentenila, 1,3-ciclopentadienila, cicloexenila,1,3-cicloexadienila, cicloeptenila, 1,3-cicloeptadienila, 1,4-cicloeptadienila,-1,3,5-cicloeptatrienila, ciclooctenila, 1,3-ciclooctadienila, 1,4-ciclooctadienila,-1,3,5-ciclooctatrienila. Em uma modalidade, o grupo C3-C8 cicloalquenilamonocíclica é substituído com um ou mais dos grupos que seguem: -halo,-0-(CrC6 alquila), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', N(R1)2, -NHC(O)R' ou-C(O)NHR' onde cada R' é independentemente -H ou -CrC6 alquila não-substituída. A menos que indicado, o grupo C3-C8 cicloalquenila monocíclicaé não-substituído.
O termo "C3-C8 cicloalquileno monocíclico" conforme aqui usadoé um grupo C3-C8 cicloalquila monocíclico, onde um dos átomos de hidrogê-nio do grupo C3-C8 cicloalquila monocíclica é substituído com uma ligaçãoformando enantiômeros, diastereômeros ou misturas de diastereômeros.
Grupos C3-C8 cicloalquileno monocíclicos incluem, mas não estão limitados a:
<formula>formula see original document page 18</formula>
O termo "C8-C12CicIoaIquiIa bicíclica" conforme aqui usado é umsistema de anel cicloalquila bicíclica não-aromático, saturado de 8, 9, 10, 11ou 12 membros. Grupos C8-C12 cicloalquila bicíclica representativos incluem,mas não estão limitados a, decaidronaftaleno, octaidroindeno, decaidroben-zocicloepteno e dodecaidroeptaleno. Em uma modalidade, o grupo C8-C12cicloalquila bicíclica é substituído com um ou mais dos grupos que seguem:grupos -halo, -0-(C1-C6 alquila), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', N(R1)2l-NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é independentemente -H ou -C1-C6alquila não-substituída. A menos que indicado, o grupo C3-C8 cicloalquenilabicíclica é não-substituído.
O termo "C8-C12 cicloalquenila bicíclica" conforme aqui usado é20 um sistema de anel cicloalquila bicíclica aromático ou não-aromático, de 8,9, 10, 11 ou 12 membros, tendo pelo menos uma ligação dupla endocíclica.Deve ser compreendido que quando quaisquer dois grupos, junto com o á-tomo de carbono ao qual eles estão ligados formam um grupo C8-C12 ciclo-alquenila bicíclico, o átomo de carbono ao qual os dois grupos estão ligadospermanece tetravalente. Grupos C8-C12 cicloalquenila bicíclica representati-vos incluem, mas não estão limitados a, tetraidronaftaleno, octaidronaftale-no, hexaidronaftaleno, hexaidroindeno, tetraidroindeno, octaidrobenzociclo-epteno, hexaidrobenzocicloepteno, tetraidrobenzocicloepteno, decaidroepta-leno, octaidroeptaleno, hexaidroeptaleno e tetraidroeptaleno. Em uma moda-lidade, o grupo C8-C12 cicloalquila bicíclica é substituído com um ou mais dosgrupos que seguem: -halo, -0-(C1-C6 alquila), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R',N(R')2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é independentemente -H ou-C1-C6 alquila não-substituída. A menos que indicado, o grupo C8-C12 ciclo-alquenila bicíclica é não-substituído.
O termo "2-ciclopentenila" conforme aqui usado refere-se aogrupo químico que segue:
O termo "3-ciclopentenila" conforme aqui usado refere-se aogrupo químico que segue:
O termo "4-ciclopentenila" conforme aqui usado refere-se aogrupo químico que segue:
O termo "2-cicloexenila" conforme aqui usado refere-se ao grupoquímico que segue:
O termo "3-cicloexenila" conforme aqui usado refere-se ao grupoquímico que segue:<formula>formula see original document page 20</formula>
O termo "4-cicloexenila" conforme aqui usado refere-se ao grupoquímico que segue:
<formula>formula see original document page 20</formula>
O termo "quantidade eficaz" conforme aqui usado refere-se auma quantidade de um Composto Purina que é eficaz para tratamento ouprevenção de uma Condição.
O termo "halo" conforme aqui usado refere-se a -F, -Cl, -Br ou-I.''
O termo "heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros" refere-se a:(i) uma cicloalquila monocíclica não-aromática de 3 ou 4 membros onde 1dos átomos de carbono no anel foi substituído com um átomo de Ν, O ou S;ou (ii) uma cicloalquila monocíclica aromática ou não-aromática de 5, 6 ou 7membros onde 1-4 dos átomos de carbono no anel foram independentemen-te substituídos com um átomo de Ν, O ou S. Os heterociclos monocíclicosde 3 a 7 membros podem ser ligados através de um átomo de nitrogênio,enxofre ou carbono do anel. Os heterociclos monocíclicos de 3 a 7 membrosaromáticos são ligados através de um átomo de carbono no anel. Exemplosrepresentativos de um grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros in-cluem, mas não estão limitados a, furanila, furazanila, imidazolidinila, imida-zolinila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, oxadiazolila, oxazoli-dinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, pipe-razinila, piperidinila, pirazinila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila,piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, pirimidinila,pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila, tetraidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila,tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tienoimidazolila, tiomorfolinila, tiofenila,triazinila, triazolila. Em uma modalidade, o grupo heterociclo monocíclico de3 a 7 membros é substituído com um ou mais dos grupos que seguem: gru-pos -halo, CrC6 alquila, -(C1-C6 alquileno)-OR, -(C1-C6 alquileno)-C(O)OR-0(C1-C6 alquila), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' ou-C(O)NHR' onde cada R' é independentemente -H ou -CrC6 alquila não-substituída. A menos que indicado, o grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7membros é não-substituído.
Em uma modalidade, o heterociclo monocíclico de 3 a 7 mem-bros é tetrazolila.
Em outra modalidade, o heterociclo monocíclico de 3 a 7 mem-bros é oxazolila.
Em ainda outra modalidade, o heterociclo monocíclico de 3 a 7membros é imidazolila.
Em ainda outra modalidade, o heterociclo monocíclico de 3 a 7membros é triazolila.
O termo "heterocicleno monocíclico de 3 a 7 membros" refere-sea um heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros, onde um dos átomos dehidrogênio do heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros é substituído comuma ligação. Exemplos representativos de um grupo heterocicleno monocí-clico de 3 a 7 membros incluem, mas não estão limitados a,<formula>formula see original document page 22</formula>
Em uma modalidade, o grupo heterocicleno monocíclico de 3 a 7membros é substituído com um ou mais dos grupos que seguem: grupos-halo, -CMC1-C6 alquila), -OH1 -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R1)2, -NHC(O)R'ou -C(O)NHR' onde cada R' é independentemente -H ou -CrC6 alquila não-substituída. A menos que indicado, o heterocicleno de 3 a 7 membros é não-substituído.
O termo "heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros" refere-se auma cicloalquila bicíclica aromática ou não-aromática de 8 a 12 membrosonde um ou ambos anéis do sistema de anel bicíclico têm 1-4 de seus áto-mos de carbono do anel independentemente substituídos com um átomo deΝ, O ou S. Incluídos nesta classe estão heterociclos monocíclicos de 3 a 7membros que são fundidos a um anel benzeno. Um anel não-aromático deum heterociclo monocíclico de 8 a 12 membros é ligado através de um áto-mo de nitrogênio, enxofre ou carbono do anel. Heterociclos monocíclicos de8 a 12 membros aromáticos são ligados através de um átomo de carbono doanel. Exemplos de heterociclos bicíclicos de 8 a 12 membros incluem, masnão estão limitados a, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, ben-zotiofenila, benzoxazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila,benzoisoxazolila, benzoiosotiazolila, benzimidazolinila, cinolinila, decaidro-quinolinila, 1 H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, isobenzo-furanila, isoindazolila, isoindolila, isoindolinila, isoquinolinila, naftiridinila, oc-taidroisoquinolinila, ftalazinila, petridinila, purinila, quinoxalinila, tetraidroiso-quinolinila, tetraidroquinolinila e xantenila. Em uma modalidade, cada anel dogrupo heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros pode ser substituído com umou mais dos grupos que seguem: grupos -halo, -0-(CrC6 alquila), -OH, -CN,-COOR', -OC(O)R', -N(Rf)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é inde-pendentemente -H ou -CrC6 alquila não-substituída. A menos que indicado,o grupo heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros é não-substituído.
O termo "heterociclo monocíclico contendo nitrogênio de 3 a 7membros" refere-se a: (i) uma cicloalquila monocíclica não-aromática de 3ou 4 membros onde 1 dos átomos de carbono no anel foi substituído comum átomo de N; ou (ii) uma cicloalquila monocíclica aromática ou não-aromática de 5, 6 ou 7 membros onde 1 do átomo de carbono no anel foisubstituído com um átomo de N e 0-3 dos átomos de carbono do anel res-tantes foram independentemente substituídos com um átomo de Ν, O ou S.
Os heterociclos monocíclicos de 3 a 7 membros não-aromáticos podem serligados através de um átomo de nitrogênio, enxofre ou carbono do anel. Osheterociclos monocíclicos contendo nitrogênio de 3 a 7 membros aromáticossão ligados através de um átomo de carbono no anel. Exemplos representa-tivos de um grupo heterociclo monocíclico contendo nitrogênio de 3 a 7membros incluem, mas não estão limitados a, furanila, furazanila, imidazoli-dinila, imidazolinila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, oxadiazo-lila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantro-linila, piperazinila, piperidinila, pirazinila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila,pirazolila, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, piri-midinila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila, tetraidrofuranila, tetraidrofurani-Ia1 tetrazolila, tiadiazinila, tiadiazolila, tienila, tienotiazolila, tienooxazolila, tie-noimidazolila, tiomorfolinila, tiofenila, triazinila ou triazolila. Em uma modali-dade, o grupo heterociclo monocíclico contendo nitrogênio de 3 a 7 membrosé substituído com um ou mais dos grupos que seguem: grupos -halo, -0-(CrC6 alquila), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R1)2, -NHC(O)R' ou -C(O)NHR'onde cada R' é independentemente -H Ou -CrC6 alquila não-substituída. Amenos que indicado, o grupo heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros énão-substituído.
O termo "heterociclo bicíclico contendo nitrogênio de 8 a 12membros" refere-se a uma cicloalquila bicíclica aromática ou não-aromáticade 8 a 12 membros onde 1 dos átomos de carbono do anel foi substituídocom um átomo de N e 0-3 dos átomos de carbono do anel restantes foramindependentemente substituídos com um átomo de Ν, O ou S. Incluídos nes-ta classe estão heterociclos monocíclicos contendo nitrogênio de 3 a 7membros que são fundidos a um anel benzeno. Um anel não-aromático deum heterociclo monocíclico contendo nitrogênio de 8 a 12 membros é ligadoatravés de um átomo de nitrogênio, enxofre ou carbono do anel. Heterociclosmonocíclicos contendo nitrogênio de 8 a 12 membros aromáticos são ligadosatravés de um átomo de carbono do anel. Exemplos de heterociclos bicícli-cos contendo nitrogênio de 8 a 12 membros incluem, mas não estão limita-dos a, benzimidazolila, benzoxazolila, benzotriazolila, benzotetrazolila, ben-zoisoxazolila, benzoiosotiazolila, benzimidazolinila, cinolinila, decaidroquino-linila, 1 H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, isoindazolila,isoindolila, isoindolinila, isoquinolinila, naftiridinila, octaidroisoquinolinila, fta-lazinila, petridinila, purinila, quinoxalinila, tetraidroisoquinolinila, tetraidroqui-nolinila e xantenila. Em uma modalidade, cada anel do grupo heterociclo bi-cíclico contendo nitrogênio de 8 a 12 membros pode ser substituído com umou mais dos grupos que seguem: grupos -halo, -0-(Ci-C6 alquila), -OH, -CN,-COOR', -OC(O)R', -N(R1)2j -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é inde-pendentemente -H ou -CrC6 alquila não-substituída. A menos que indicado,o grupo heterociclo bicíclico contendo nitrogênio de 8 a 12 membros é não-substituído.
O termo "arileno" conforme aqui usado refere-se a um grupo ari-la, onde um dos átomos de hidrogênio do grupo arila é substituído com umaligação. Grupos arileno representativos incluem, mas não estão limitados a:
<formula>formula see original document page 24</formula>
Em uma modalidade, o grupo arileno é substituído com um oumais dos grupos que seguem: grupos -halo, -0-(Ci-C6 alquila), -OH, -CN,-COOR', -OC(O)R', -N(R1)2l -NHC(O)R' ou -C(O)NHR' onde cada R' é inde-pendentemente -H ou -C1-C6 alquila não-substituída. A menos que indicado,o arileno é não-substituído.
O termo "fenileno" conforme aqui usado refere-se a um anelbenzeno onde dois dos átomos de hidrogênio do anel benzeno foram substi-tuídos com ligações simples. Exemplos representativos de um "grupo fenile-no" são mostrados abaixo:
<formula>formula see original document page 25</formula>
A expressão "sal farmaceuticamente aceitável", conforme aquiusado, é um sal de um átomo de nitrogênio ácido e um básico de um Com-posto Purina. Sais ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, sais desulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato,fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato,oleato, tanato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisi-nato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formato, benzoato, gluta-mato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
O termo "sal farmaceuticamente aceitável" também refere-se a um sal de umComposto Purina tendo um grupo funcional ácido, tal como um grupo fun-cional de ácido carboxílico, e uma base. Bases adequadas incluem, mas nãoestão limitadas a, hidróxidos de metais alcalinos tal como sódio, potássio elítio; hidróxidos de metais alcalino-terrosos tal como cálcio e magnésio; hi-dróxidos de outros metais, tal como alumínio e zinco; amônia e aminas or-gânicas, tal como mono-, di- ou tri-alquilaminas não-substituídas ou hidroxi-substituídas, dicicloexilamina; tributil amina; piridina; N-metila, N-etilamina;dietilamina; trietilamina; mono-, bi- ou tris-(2-OH-alquilaminas inferiores), talcomo mono-, bi- ou tris-(2-hidroxietil)amina, 2-hidroxi-terc-butilamina ou tris-(hidroximetil)metilamina, N,N-di-alquila inferior-N-(hidroxil-alquila inferior)-aminas, tal como N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina ou tri-(2-hidroxietil)amina; N-metil-D-glucamina; e amino ácidos tal como arginina,Iisina e similar. O termo "sal farmaceuticamente aceitável" também inclui umhidrato de um Composto Purina.
Um "indivíduo" é um mamífero, por exemplo, um humano, ca-mundongo, rato, porquinho-da-índia, cachorro, gato, cavalo, vaca, porco ouum primata não-humano, tal como um macaco, chimpanzé ou babuíno. Emuma modalidade, o macaco é um rhesus. Em uma modalidade, o indivíduo éum humano.
O termo "isolado e purificado" conforme aqui usado significa se-parado de outros componentes de uma mistura de reação ou fonte natural.Em certas modalidades, o isolato contém pelo menos 30%, pelo menos35%, pelo menos 40%, pelo menos 45%, pelo menos 50%, pelo menos55%, pelo menos 60%, pelo menos 65%, pelo menos 70%, pelo menos75%, pelo menos 80%, pelo menos 85%, pelo menos 90%, pelo menos 95%ou pelo menos 98% de um Composto Purina em peso do isolato. Em umamodalidade, o isolato contém pelo menos 95% de um Composto Purina empeso do isolato.
O termo "substancialmente livre de seu enantiômero oposto cor-respondente" conforme aqui usado significa que um Composto Purina con-tém não mais do que cerca de 10% em peso de seu enantiômero opostocorrespondente. Em uma modalidade o Composto Purina que é substanci-almente livre de seu enantiômero oposto correspondente contém não maisdo que cerca de 5% em peso de seu enantiômero oposto correspondente.Em uma modalidade adicional um Composto Purina que é substancialmentelivre de seu enantiômero oposto correspondente contém não mais do quecerca de 1% em peso de seu enantiômero oposto correspondente. Em outramodalidade um Composto Purina que é substancialmente livre de seu enan-tiômero oposto correspondente contém não mais do que cerca de 0,5% empeso de seu enantiômero oposto correspondente. Em ainda outra modalida-de um Composto Purina que é substancialmente livre de seu enantiômerooposto correspondente contém não mais do que cerca de 0,1% em peso deseu enantiômero oposto correspondente.
O termo "substancialmente livre de seu outro anômero corres-pondente" conforme usado aqui significa que um Composto Purina contémnão mais do que cerca de 10% em peso de seu outro anômero correspon-dente. Em uma modalidade o Composto Purina que é substancialmente livrede seu outro anômero correspondente contém não mais do que cerca de 5%em peso de seu outro anômero correspondente. Em uma modalidade adi-cional um Composto Purina que é substancialmente livre de seu outro anô-mero correspondente contém não mais do que cerca de 1% em peso de seuoutro anômero correspondente. Em outra modalidade um Composto Purinaque é substancialmente livre de seu outro anômero correspondente contémnão mais do que cerca de 0,5% em peso de seu outro anômero correspon-dente. Em ainda outra modalidade um Composto Purina que é substancial-mente livre de seu outro anômero correspondente contém não mais do quecerca de 0,1% em peso de seu outro anômero correspondente.
Algumas estruturas químicas aqui são mostradas usando linhasem negrito e pontilhadas para representar ligações químicas. Essas linhasem negrito e pontilhadas mostram estereoquímica absoluta. Uma linha emnegrito indica que um substituinte está acima do plano do átomo de carbonoao qual ele está ligado e uma linha pontilhada indica que um substituinte es-tá abaixo do plano do átomo de carbono ao qual ele está ligado. Por exem-plo, na ilustração abaixo:
o grupo A está acima do plano do átomo de carbono ao qual eleestá ligado e o grupo B está abaixo do plano do átomo de carbono ao qualele está ligado.
Um "amino ácido de ocorrência natural" é: L-glicina, L-alanina,L-valina, L-leucina, L-isoleucina, L-serina, L-treonina, L-asparagina, L-glutamina, L-fenilalanina, L-tirosina, L-triptofano, L-cisteína, L-metionina, L-prolina, L-aspartato, L-glutamato, L-lisina, L-arginina ou L-histidina.
As abreviações que seguem são usadas aqui: AC2O é anidridoacético; ATP é trifosfato de adenosina; BAIB é diacetato de iodobenzeno;Bu3N é n-butilamina; CBZI é cloreto de carbobenzilóxi; CCPA é 2-cloro-N6-ciclopentiladenosina; CDI é 4,5-dicianoimidazol; CHO é ovário de hamsterChinês; CSA é ácido canforsulfônico; DCC é N,N-dicicloexilcarbodiimida;DMF é N,N-dimetilformamida; EDAC é cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-Ν'-etilcarbodiimida; EGTA é ácido etileno glicol bis (3-aminoetil éter)-Ν,Ν,Ν',Ν'-tetraacético; EtNH2 é etilamina; EtNO2 é nitroetano; EtOAc é ace-tato de etila; EtOH é etanol; Et3SiCI é cloreto de trietilsilila; LiHMDS é hexa-metildissilazida de lítio; MeOH é metanol; MS é espectrometria de massa;NECA é adenosina-5'-(N-etil)carboxamido; NMR é ressonância magnéticanuclear; R-PIA é N6-(2-fenil-isopropil)adenosina, isômero R; TEMPO é2,2,6,6-tetrametil-1 -piperidinilóxi, radical livre; TFA é ácido trifluoracético;THF é tetraidrofurano; TMS é trimetilsilila; TMSOTf é triflato de trimetilsilila.
5.1.1 Os Compostos Purina de Fórmula (I)
Conforme acima declarado, a presente invenção compreendeCompostos Purina tendo a Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 28</formula>
onde A, B1 C e D são definidos acima para os Compostos Purinade Fórmula (I), e A e B são trans com relação um ao outro; BeC são eiscom relação um ao outro; e C e D são eis ou trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R1 é -C1-C10 alquila ou heterociclo monocí-clico de 3 a 7 membros.
Em outra modalidade, R1 é -C1-C-10 alquila ou heterociclo bicícli-co de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade, R2 é -CN.
Em outra modalidade, R2 é -NHC(O)OR4 ou -NHC(O)NHR4
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 ou -NHNHC(O)NHR4.
Em ainda outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R5)R6.
Em uma modalidade, R3 é -C1-C10 alquila.
Em outra modalidade, R3 é -arila.
Em outra modalidade, R3 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.Em ainda outra modalidade, R3 é -C3-C8 cicloalquila monocícli-ca, -Cs-C8 cicloalquenila monocíclica, -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica ou -C8-Ci2cicloalquenila bicíclica.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.Em uma modalidade, R9 e R10 são independentemente o resí-duo de um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R9 e R10 são cada um:
<formula>formula see original document page 29</formula>
Em outra modalidade R9 e R10 se unem para formar um grupo
-P(O)(OH)-.
Em uma modalidade, A é -CH2SO3Na.Em uma modalidade, R1 é -H.Em outra modalidade, R1 é -CrC10 alquila.Em uma modalidade específica, R1 é metila ou etila.Em outra modalidade, R1 é -arila ou -(CH2)n-arila.Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica.
Em uma modalidade específica R1 é ciclopentila.Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.Em outra modalidade, R1 é -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou -C8-C12 cicloalquenila bicíclica.Em outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R9)R10.
Em ainda outra modalidade, R2 é -NH-N=CH-(C3-C8 cicloalque-nila monocíclica).
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=CH-fenileno-(CH2)mCOOH.Em uma modalidade adicional, R2 é -NH-N=CH-fenileno-(CH2)m-COO-(Ci-Cio alquila).
Em outra modalidade, R3 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros.
Em uma modalidade específica, R3 é metila.Em outra modalidade específica, R3 é etila.Em uma modalidade, R1 é -H e R3 é -C1-C10 alquila.
Em uma modalidade específica, R1 é -H e R3 é etila.
Em outra modalidade, R1 é -C1-C10 alquila e R3 é -C1-C10 alquila.
Em uma modalidade específica, R1 e R3 são cada um etila.
Em uma modalidade, R1 é -H, R2 é -NH-N=C(R9)R10 e R3 é -C1-C10 alquila.
Em uma modalidade específica, R1 é -H, R2 é -NH-N=C(R9)R10e R3 é etila.
Em outra modalidade específica, R2 é -H e é R3 é etila.
Em uma modalidade, R3 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.
Em outra modalidade, R3 é -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou -C8-C12 cicloalquenila bicíclica.
Em ainda outra modalidade, R3 é heterociclo bicíclico de 8 a 12membros.
Em uma modalidade, R1 é -H, R2 é -CN e R3 é -C1-C10 alquila.
Em outra modalidade, R1 é - C1-C10 alquila, R2 é -CN e R3 é -C1-C10 alquila.
Em ainda outra modalidade, R1 é - C1-C10 alquila, R2 é -CN e R3é -metila.
Em uma modalidade adicional, R1 é - metila, R2 é -CN e R3 é -C1-C10 alquila.
Em ainda outra modalidade, R1 é -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica) ou -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica).
Em uma modalidade, R2 é -halo.
Em uma modalidade específica, R2 é -Cl.
Em outra modalidade, R2 é -NHR4, -OR4 ou -SR4.
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R5)R6 e R5 e R junto com oátomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma -C3-C8 cicloalquilamonocíclica, uma -C8-C12 cicloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalquenilamonocíclica ou uma -C8-C12 cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade, R6 é -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica).Em ainda outra modalidade, R1 é -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica) ou -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica).
Em outra modalidade, R1 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade, R11 é -C(O)O(CrCi0alquila).
Em outra modalidade, R11 é -C(O)NH(CrC10alquila), -C(0)N(CrCi0alquila)2 ou -C(0)NH-arila.
Em outra modalidade, R11 é -CH(NH2)NH2 ou -CH(NH2)NH(CrC10 alquila).
Em uma modalidade, R1 é-(CH2)n-arila.
Em uma modalidade, R1 é -C5-C6 cicloalquila monocíclica.
Em outra modalidade A é -CH2ONO, -CH2OH, -CH2OSO3H ou -CH20S03Na e R1 é -H1-C1-C-10 alquila ou C -C3-C6 cicloalquila monocíclica.
Em uma modalidade adicional A é -C(O)NHR3, R1 é -H ou -C1-C10 alquila e R2 é -CN ou NH-N=C(R5)R6.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (I) e umveículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (I) queestão em uma forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (I) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (I) a um indivíduo com necessidade dele.
A Invenção provê ainda métodos de proteção do coração de umindivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (I) a umindivíduo com necessidade dele.
Em uma modalidade a invenção provê compostos de Fórmula(167-la):
<formula>formula see original document page 32</formula>
(167-la)
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,onde
A é -C(O)NHR3;B é -OR9;C é-OR10;
onde R9 e R10 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R9 eR10 se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;
Dé:
<formula>formula see original document page 32</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;BeC são eis com relação um ao outro;CeD são eis ou trans com relação um ao outro;R1 é heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros ou heterociclobicíclico de 8 a 12 membros;
R2 é -CN, -NHCOOR4, -NHCONHR4, -NHNHCOR4, -NHNHCONHR4,-NHNHCOOR4,-NH-N=C(R5)R6,-NR5-N=C(R5)R6OU-NR5-N(R7)R8;
R3 é -CrC10 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica ou -C8-C-I2 cicloalquenila bicíclica;
R4 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CHa)n- (C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros) ou -(CH2)n-(heterociclo bicíclicode 8 a 12 membros);
cada um ocorrência de R5 é independentemente-CrCio alquila,-arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(CrC10 alquila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), ou -(CH2)m-C(O)-(CrC10 alquila) ou R5 e R6, junto com o átomode carbono ao qual eles estão ligados, se unem para formar um anel ciclo-pentila, 2-ciclopentenila, 3-ciclopentenila, cicloexila, 2-cicloexenila ou 3-cicloexenila;
R6 é -H, -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 ciclo-alquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH ou -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(C1-C10 alquila);
R7 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -(CH2)m-fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(Ci-C10 alquila), -(CH2)m-C(O)-(C1-C10 alquila) ou R7 e R8, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles es-tão ligados, se unem para formar um heterociclo monocíclico contendo nitro-gênio de 3 a 7 membros ou um heterociclo bicíclico contendo nitrogênio de 8a 12 membros
R8 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -(CH2)m-fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(CrCio alquila) ou -(CH2)m-C(O)-(C1-C10 alquila);
cada m independentemente um inteiro variando de a partir de Ο-4; e
cada η é independentemente um inteiro variando de a partir de 1 a 5.
Em uma modalidade, R1 é heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros.
Em outra modalidade, R1 é heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade, R2 é -CN.
Em outra modalidade, R2 é -NHC(O)OR4 ou -NHC(O)NHR4.
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 ou-NHNHC(O)NHR4
Em ainda outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R5)R6.
Em uma modalidade, R3 é -C1-C10 alquila.
Em outra modalidade, R3 é -arila.
Em outra modalidade, R3 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em ainda outra modalidade, R3 é -C3-C8 cicloalquila monocícli-ca, -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou -C8-C12cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R9 e R10 são independentemente o resí-duo de um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R9 e R10 são cada um:
<formula>formula see original document page 35</formula>
Em outra modalidade R9 e R10 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (167-la) eum veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (167-la)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (167-la) a um indivíduo com necessidade dele.
Em uma modalidade a invenção provê compostos tendo a Fór-mula (167-lb):
<formula>formula see original document page 35</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,onde
A é -C(O)NHR3;B é-OR11;C é -OR12;
onde R11 e R12 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R11 eR12Se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;Dé:<formula>formula see original document page 36</formula>
A e B são trans com relação um ao outro;
B e C são eis com relação um ao outro;
C e D são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H1 -C1-C10 alquila, -arila, -C3-C8 cicloalquila monocíclica,-C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -C8-C12 cicloalquila bicíclica, -C8-C12 ciclo-alquenila bicíclica ou -(CH2)n-arila;
R2 é -NHCOOR4, -NHCONHR4, -NHNHCOR4, -NHNHCONHR4,-NHNHCOOR4, -NH-N=C(R9)R10, -NR5-N=C(R5)R6 ou -NR5-N(R7)R8;
R3 é -C1-C10 alquila, -arila ou heterociclo monocíclico de 3 a 7membros;
R4 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros) ou -(CH2)n-(heterociclo bicíclicode 8 a 12 membros);
cada um ocorrência de R5 é independentemente -C1-C10 alquila,-(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila mono-cíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenilabicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -fenileno-(C2-C10 alquinila),-fenileno-(CH2)mCOOH, -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), -fenileno-(CH2)mCOO-(C1-C10 alquila) ou -C(O)-(C1-C10 alquila) ouR5 e R6, junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, se unempara formar um anel ciclopentila, 2-ciclopentenila, 3-ciclopentenila, cicloexila,2-cicloexenila ou 3-cicloexenila;
R6 é -H, -C1-C10 alquila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica),-(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicí-clica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocí-clico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros),-fenileno-(C2-C10 alquinila), fenileno-(CH2)mCOOH, -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros) ou -fenileno-(CH2)mCOO-(Ci-C10alquila);
R7 é -CrC10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quiia monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -fenileno-(C2-Ci0 alquinila), -fenileno-(CH2)mCOOH,-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -fenileno-(CH2)mCOO-(CrCio alquila) ou -C(0)-(CrCio alquila) ou R7 e R8, junto como átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, se unem para formar umheterociclo monocíclico contendo nitrogênio de 3 a 7 membros ou um hete-rociclo bicíclico contendo nitrogênio de 8 a 12 membros;
R8 é -C1-Ci0 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -fenileno-(C2-Ci0 alquinila), -fenileno-(CH2)mCOOH,-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -fenileno-(CH2)mCOO-(Ci-Cio alquila) ou -C(O)-(Ci-C10 alquila);
R9 é -C1-C10 alquila, -(CH2)P-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica),-(CH2)P-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)P-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica),-(CH2)p-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)p-(heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros substituído), -(CH2)p-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -fenileno-(C2-C10 alquinila), -fenileno-(CH2)mCOOH,-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -fenileno-(CH2)mCOO-(Ci-Cio alquila), -C(0)-fenila ou -C(C)MC1-C1O alquila) ou R9 eR101 junto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, se unem paraformar um grupo ciclopentila, 2-ciclopentenila, 3-ciclopentenila, cicloexila,2-cicloexenila, 3-cicloexenila ou 1,2,3,4-tetraidronaftaleno;R10 é -Η, -CrCio alquila, -(CH2)P-(C3-C8 cicloalquenila monocícli-ca), -(CH2)p-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)p-(C8-Çi2 cicloalquenila bicí-clica), -(CH2)P-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)p-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -fenileno-(C2-Ci0 alquinila),-(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de3 a 7 membros) ou -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(C1-C10 alquila);
cada m é independentemente um inteiro variando de a partir de1 a 4;
cada η é independentemente um inteiro variando de a partir de 1a5;e
cada ρ é independentemente um inteiro variando de a partir de 0a 5.
Em uma modalidade, R1 é -H.
Em outra modalidade, R1 é -C1-C10 alquila.
Em uma modalidade específica, R1 é etila.
Em outra modalidade, R1 é -arila ou -(CH2)n-arila.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.
Em outra modalidade, R1 é -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica ou -C8-C12 cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade, R2 é -NHC(O)OR4 ou -NHC(O)NHR4.
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 ou
-NHNHC(0)NHR4.
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R9)R10.
Em ainda outra modalidade, R2 é -NH-N=CH-(C3-C8 cicloalque-nila monocíclica).
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=CH-fenileno-(CH2)mCOOH.Em uma modalidade adicional, R2 é -NH-N=CH-fenileno-(CH2)m-COO-(C1-C10 alquila).
Em uma modalidade, R3 é-C1-C10 alquila.
Em outra modalidade, R3 é -arila.
Em outra modalidade, R3 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros.
Em uma modalidade específica, R3 é metila.
Em outra modalidade específica, R3 é etila.
Em uma modalidade, R1 é -H e R3 é-C1-C10 alquila.
Em uma modalidade específica, R1 é -H e R3 é etila.
Em outra modalidade, R1 é -C1-C10 alquila e R3 é -CrC10 alquila.
Em uma modalidade específica, R1 e R3 são cada um etila.
Em uma modalidade, R1 é -H, R2 é -NH-N=C(R9)R10 e R3 é -C1-C10 alquila.
Em uma modalidade específica, R1 é -H, R2 é -NH-N=C(R9)R10e R3 é etila.
Em outra modalidade específica, R2 é -H e R3 é etila.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R11 e R12 são independentemente o resí-duo de um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R11 e R12 são cada um:
<formula>formula see original document page 39</formula>
CH(CH3)2.
Em outra modalidade R11 e R12 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (167-lb) eum veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (167-lb)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (167-lb) a um indivíduo com necessidade dele.
Em ainda outra modalidade a invenção provê compostos tendoa Fórmula (167-lc):<formula>formula see original document page 40</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;onde
A é -C(O)NHR3;B é -OR9;C é -OR10;
onde R9 e R10 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R9 eR10 se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;D é:
<formula>formula see original document page 40</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;BeC são eis com relação um ao outro;CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H, -C1-C10 alquila, -arila, -C3-C8 cicloalquila monocíclica,-C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica, -C8-Ci2 ciclo-alquenila bicíclica ou -(CH2)n-arila;
R2 é -CN1 -NHCOOR4, -NHCONHR4, -NHNHCOR4, -NHNHCONHR4,-NHNHCOOR4, -NR5-N=C(R5)R6OU -NR5-N(R7)R8;
R3 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -C8-Ci2 cicloalquila bicí-clica, -C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica, heterociclo monocíclico de 3 a 7 mem-bros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros;
R4 é -C1-Cio alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2) n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2MC8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros) ou -(CH2)n-(heterociclo bicíclicode 8 a 12 membros);
cada um ocorrência de R5 é Independentemente-C1-C10 alquila,-arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)m-fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(C1-C10 alquila) ou -(CH2)m-C(O)-(C1-C10 alquila) ou R5 e R6, jun-to com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, se unem para formarum anel ciclopentila, 2-ciclopentenila, 3-ciclopentenila, cicloexila, 2-ciclo-exenila ou 3-cicloexenila;
R6 é -H, -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 ciclo-alquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -fenileno-(C2-C10 alquinila), -fenileno-(CH2)mCOOH,-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros) ou -fenileno-(CH2)mCOO-(Ci-C1C) alquila);
R7 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros-(CH2)m-fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(C1-C10 alquila) ou -(CH2)m-C(O)-(C1-C10 alquila) ou R7 e R8, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles es-tão ligados, se unem para formar um a heterociclo monocíclico contendonitrogênio de 3 a 7 membros ou um heterociclo bicíclico contendo nitrogêniode 8 a 12 membros;R8 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -fenileno-(C2-Ci0 alquinila), -fenileno-(CH2)mCOOH,-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -fenileno-(CH2)mCOO-(CrCio alquila) ou -C(O)-(C1-C10 alquila);
cada um m é independentemente um inteiro variando de a partirde 0 a 4; e
cada um η é independentemente um inteiro variando de a partirde 1 a 5.
Em uma modalidade, R1 é -H.
Em outra modalidade, R1 é -C1-C10 alquila.
Em uma modalidade específica, R1 é metila.
Em uma modalidade específica, R1 é etila.
Em uma modalidade, R1 é -arila ou -(CH2)n-arila.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica.
Em uma modalidade específica, R1 é ciclopentila.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.
Em outra modalidade, R1 é -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou -C8-C12 cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade, R2 é -CN.
Em outra modalidade, R2 é -NHC(O)OR4 ou -NHC(O)NHR4.
Em ainda outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R4,-NHNHC(O)OR4 ou -NHNHC(0)NHR4.
Em uma modalidade, R3 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.
Em outra modalidade, R3 é -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou -C8-C12 cicloalquenila bicíclica.
Em ainda outra modalidade, R3 é heterociclo monocíclico de 3 a7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros;
Em uma modalidade, C e D são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, C e D são trans com relação um ao outro.Em uma modalidade, R9 e R10 são independentemente o resí-duo de um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R9 e R10 são cada um:
<formula>formula see original document page 43</formula>
Em outra modalidade R9 e R10 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (167-lc) eum veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (167-lc)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (167-lc) a um indivíduo com necessidade dele.
Em ainda outra modalidade a invenção provê compostos tendoa Fórmula (167-ld):
<formula>formula see original document page 43</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;onde
A é -C(O)NHR3;B é -OR9;C é -OR10;
onde R9 e R10 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R9 eR10se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;<formula>formula see original document page 44</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;
BeG são eis com relação um ao outro;
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H, -C1-C10 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -C8-C12 cicloalquila bicíclica, -C8-C12 cicloalquenila bicíclica ou -(CH2)n-arila;
R2 é -CN, -NHCOOR4, -NHCONHR4, -NHNHCOR4, -NHNHCONHR4,-NHNHCOOR4, -NH-N=C(R5)R6, -NR5-N=C(R5)R6 ou -NR5-N(R7)R8;
R3 é -C1-C10 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C 3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -C3-Ce cicloalquenila monocíclica, -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou -C8-C12 cicloalquenila bicíclica;
R4 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros) ou -(CH2)n-(heterociclo bicíclicode 8 a 12 membros);
cada um ocorrência de R5 é independentemente -C1-C10 alquila,-arila, -(CH2) n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)m-(C3-C8cicloalquenila monocíclica), -(CH2)m-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)m-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -fenileno-(C2-C10 alquinila), -fenileno-(CH2)mCOOH, -fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocí-clico de 3 a 7 membros), -fenileno-(CH2)mCOO-(Ci-C10 alquila) ou -C(0)-(CrC10 alquila) ou R5 e R6, junto com o átomo de carbono ao qual eles estãoligados, se unem para formar um anel ciclopentila, 2-ciclopentenila, 3-ciclopentenila, cicloexila, 2-cicloexenila ou 3-cicloexenila;
R6 é -H, -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 ciclo-alquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -fenileno-(C2-C10 alquinila), -fenileno-(CH2)mCOOH,-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros) ou -fenileno-(CH2)mCOO-(CrCio alquila);
R7 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH,-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -fenileno-(CH2)mCOO-(CrCio alquila) ou -C(O)-(CrCi0 alquila) ou R7 e R8, junto como átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, se unem para formar umheterociclo monocíclico contendo nitrogênio de 3 a 7 membros ou um hete-rociclo bicíclico contendo nitrogênio de 8 a 12 membros;
R8 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -fenileno-(C2-C-i0 alquinila), -fenileno-(CH2)mCOOH,-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -fenileno-(CH2)mCOO-(CrCio alquila) ou -C(O)-(CrC10 alquila);
cada um m é independentemente um inteiro variando de a partirde 0 a 4; e
cada um η é independentemente um inteiro variando de a partirde 1 a 5.
Em uma modalidade, R1 é -H.Em outra modalidade, R1 é -C1-C10 alquila.
Em uma modalidade específica, R1 é etila.
Em outra modalidade, R1 é -arila ou -(CH2)n-arila.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.
Em outra modalidade, R1 é -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica ou -C8-C12 cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade, R2 é -CN.
Em outra modalidade, R2 é -NHC(O)OR4 ou -NHC(O)NHR4.
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 ou-NHNHC(0)NHR4.
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R5)R6.
Em ainda outra modalidade, R2 é -NH-N=CH-(C3-C8 cicloalque-nila monocíclica).
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=CH-fenileno-(CH2)mCOOH.
Em uma modalidade adicional, R2 é -NH-N=CH-fenileno-(CH2)m-COO-(C1-C10 alquila).
Em uma modalidade, R3 é -C1-C10 alquila.
Em outra modalidade, R3 é -arila.
Em outra modalidade, R3 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros.
Em ainda outra modalidade, R3 é heterociclo bicíclico de 8 a 12membros.
Em ainda outra modalidade, R3 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica.
Em uma modalidade adicional, R3 é -C8-C12 cicloalquila bicíclicaou -C8-C12 cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade específica, R3 é metila.
Em outra modalidade específica, R3 é etila.
Em uma modalidade, R1 é-H e R3 é-C1-C10 alquila.
Em uma modalidade específica, R1 é -H e R3 é etila.
Em outra modalidade, R1 é -C1-C10 alquila e R3 é -C1-C10 alquila.Em uma modalidade específica, R1 e R3 são cada um etila.
Em uma modalidade, R1 é -H, R2 é -NH-N=C(R5)R6 e R3 é -C1-C10 alquila.
Em uma modalidade específica, R1 é -H, R2 é -NH-N=C(R5)R6 eR3 é etiia.
Em outra modalidade específica, R2 é -H e é R3 é etila.
Em uma modalidade, R1 é -H, R2 é -CN, e R3 é -C1-C10 alquila.
Em outra modalidade, R1 é - C1-C10 alquila, R2 é -CN e R3 é -C1-C10 alquila.
Em ainda outra modalidade, R1 é - C1-C10 alquila, R2 é -CN e R3é -metila.
Em uma modalidade adicional, R1 é - metila, R2 é -CN e R3 é-C1-C10 alquila.
Em uma modalidade, C e D são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R9 e R10 são independentemente o resí-duo de um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R9 e R10 são cada um:
<formula>formula see original document page 47</formula>
Em outra modalidade R9 e R10 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (167-ld) eum veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (167-ld)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (167-ld) a um indivíduo com necessidade dele.Em ainda outra modalidade a invenção provê compostos tendoa Fórmula (168-la):
<formula>formula see original document page 48</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;onde
A é -CH2OSO2NH2;
B é - OR9;
C é - OR10;
onde R9 e R10 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R9 eR10se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;
D é:
<formula>formula see original document page 48</formula>
A e B são trans com relação um ao outro;
B e C são eis com relação um ao outro;
C e D são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -C3-C β cicloalquila monocíclica, -(C3-C8 cicloalquileno mo-nocíclico)-OH, -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquilamonocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -C8-Ci2 cicloalquilabicíclica ou -C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica;
R2 é -halo, -CN, -NHR8, -OR8, -SR8, -NHC(O)OR8, -NHC(O)R4,-NHC(O)NHR8, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR8, -NHNHC(0)NHR8 ou -NH-N=C(R6)R7;
R4 é -H1 -C1-C15 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2cicloalquenila bicíclica),-CsC-(CrCi0alquila) ou-C^C-arila;
R6 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -fenileno-(CH2)nCOOH ou ^eniIeno-(CH2)nCOO-(C1-Cic)alquila);
R7 é -H, -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 ciclo-alquila monocíclica), -(CH2MC3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros) ou -(CH2)n-(heterociclo bicíclicode 8 a 12 membros) ou R6 e R7 junto com o átomo de carbono ao qual elesestão ligados formam uma -C3-C8 cicloalquila monocíclica, uma -C8-C12 ci-cloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalquenila monocíclica ou uma -C8-C12cicloalquenila bicíclica;
R8 é -C1-C15 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12cicloalquenila bicíclica), -C^C-(CrC10 alquila) ou ^C-arila; e
cada um η é independentemente um inteiro variando de a partir de 1 a 5.
Em uma modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica.
Em uma modalidade específica, R1 é ciclopentila.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.
Em outra modalidade, R1 é -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou -C8-30 Ci2 cicloalquenila bicíclica.
Em ainda outra modalidade, R1 é -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica) ou -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica).Em uma modalidade, R2 é -halo.
Em uma modalidade específica, R2 é -Cl.
Em outra modalidade, R2 é -CN.
Em outra modalidade, R2 é -NHR8, -OR8 ou -SR8.
Em uma modalidade adicional, R2 é -NHC(O)R4, -NHC(O)OR8ou -NHC(O)NHR8
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR8 ou-NHNHC(0)NHR8.
Em ainda outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R6)R7.
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R6)R7 e R6 e R7 junto como átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma -C3-C8 cicloal-quila monocíclica, uma -C8-C12 cicloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalqueni-Ia monocíclica ou uma -C8-C12 cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade, R7 é -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica).
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, C e D são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R9 e R10 são independentemente o resí-duo de um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R9 e R10 são cada um:
<formula>formula see original document page 50</formula>
Em outra modalidade R9 e R10 se unem para formar um grupo
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (Ia) e umcarreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (Ia) queestão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (168-la) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção prove ainda métodos para redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (1168-la) a um indivíduo com necessi-dade dele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(168-la) a um indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade a invenção provê compostos tendo a Fór-mula (168-lb):
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
onde
A é -CH2ONO2;
B é-OR8;
C é -OR9;
onde R8 e R9 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R8 e
R9 se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;
D é:
NHR1
AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro;CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H1 -C1-C10 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -(C3-C8 cicloalquileno monocícli-co)-OH, -C8-C12 cicloalquila bicíclica, -C8-C12 cicloalquenila bicíclica -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica),-(CH2MC8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica)ou -(CH2)n-arila;
R2 é -CN, -NHR41 -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4,-NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4, -NHNHC(0)NHR4 ou -NH-N=C(R6)R7;
R4 é -C1-C15 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12cicloalquenila bicíclica), -CsC-(C1-C10 alquila) ou -CsC-arila;
R6 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12cicloalquenila bicíclica), -fenileno-(CH2)nCOOH, ou -fenileno-(CH2)nCOO-(C1-C10 alquila);
R7 é -H, -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica) ou -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica) ou R6 e R7 junto com o átomo de carbono ao qualeles estão ligados formam uma -C3-C8 cicloalquila monocíclica, uma -C8-C12cicloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalquenila monocíclica ou uma -C8-C12cicloalquenila bicíclica; e
cada η é independentemente um inteiro variando de a partir de 1 a 5.
Em uma modalidade, R1 é -H.Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica.Em uma modalidade específica, R1 é ciclopentila.Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.Em outra modalidade, R1 é -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica ou -C8-
C12 cicloalquenila bicíclica.
Em ainda outra modalidade, R1 é -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica) ou -(CH2MC3-C8 cicloalquenila monocíclica).
Em outra modalidade, R2 é -CN.Em outra modalidade, R2 é -NHR4.Em uma modalidade adicional, R2 é -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4ou -NHC(O)NHR4.
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 ou-NHNHC(0)NHR4.
Em ainda outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R6)R7.
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R6)R7 e R6 e R7 junto com
o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma -C3-C8 cicloal-quila monocíclica, uma -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalqueni-la monocíclica ou uma -C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R8 e R9 são independentemente o resíduode um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R8 e R9 são cada um:
<formula>formula see original document page 53</formula>
Em outra modalidade R8 e R9 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (168-lb) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (168-lb)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (168-lb) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (168-lb) a um indivíduo com necessida-de dele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(168-lb) a um indivíduo com necessidade dele.
Em ainda outra modalidade a invenção provê compostos tendoa Fórmula (168-lc):
<formula>formula see original document page 54</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
onde
A é -CH2NHR5;B é -OR6;C é-OR7;
onde R6 e R7 são independentemente o resíduo de um amino á-cido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R6 e R7se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;
Dé:<formula>formula see original document page 55</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro;
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H1 -C1-C10 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -(C3-C8 cicloalquileno monocícli-co)-OH, -C8-C12 cicloalquila bicíclica, -C8-C12 cicloalquenila bicíclica, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica),-(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica)ou-(CH2)n-arila;
R2 é -NHR4, -OR4, -SR41 -NHC(O)R41 -NHC(O)OR41 -NHC(O)NHR41-NHNHC(O)R4, -NHNHC(0)NHR4 ou -NHNHC(O)OR4;
R4 é -C1-C15 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12cicloalquenila bicíclica), -C1C10-(C1-C10 alquila) ou -C1-C10-arila;
R5 é -C(0)0(CrCio alquila), -C(O)NH(CrC10 alquila), -C(0)N(CrCi0alquila)2, -C(0)NH-arila, -CH(NH2)NH2 ou -CH(NH2)NH(C1-C1OaIquiIa); e
cada um η é independentemente um inteiro variando de a partirde 1 a 5.
Em uma modalidade, R1 é -H.
Em outra modalidade, R1 é -C1-C10 alquila.
Em uma modalidade, R1 é -arila ou -(CH2)n-arila.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica.
Em uma modalidade específica, R1 é ciclopentila.Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.
Em outra modalidade, R1 é -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou -C8-C12 cicloalquenila bicíclica.
Em ainda outra modalidade, R1 é -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica) ou -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica).
Em outra modalidade, R1 é um heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em outra modalidade, R2 é -NHR41-OR4 ou -SR4.
Em uma modalidade adicional, R2 é -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4OU-NHC(O)NHR4.
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 ou-NHNHC(0)NHR4.
Em uma modalidade, R5 é -C(O)O(C1-C10alquila).
Em outra modalidade, R5 é -C(0)NH(C1-C10alquila), -C(0)N(C1-C10alquila)2 ou-C(0)NH-arila.
Em outra modalidade, R5 é -CH(NH2)NH2 ou -CH(NH2)NH(Ci-C10 alquila).
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R6 e R7 são independentemente o resíduode um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R6 e R7 são cada um:
<formula>formula see original document page 56</formula>
Em outra modalidade R6 e R7 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
A presente invenção também prove composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (168-lc) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (168-lc)que estão em forma isolada e purificada.A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (168-lc) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (1168-lc) a um indivíduo com necessi-dade dele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(168-lc) a um indivíduo com necessidade dele.
Em uma modalidade adicional, a invenção provê compostos
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,15 onde
A é -R3;B é -OR8;C é -OR9;
onde R8 e R9 são independentemente o resíduo de um amino á-20 cido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R8 e R9se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;Dé:<formula>formula see original document page 58</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;BeC são eis com relação um ao outro;CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H1 -C 1-C10 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -C3-Ce cicloalquenila monocíclica, -(C3-C8 cicloalquileno monocícli-co)-OH, -(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH, -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica,-C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica),-(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicí-clica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica) ou -(CH2)n-arila;
R2 é -H, -halo, -CN, -NHR4, -OR41 -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4,-NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(0)NHR4, -NHNHC(O)OR4 ou -NH-N=C(R6)R7;
R3 é -CH2ONO ou -CH2OSO3H;
R4 é -CrC15 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2cicloalquenila bicíclica), -CsC-(CrCi0 alquila) ou -C^C-arila;
R6 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -fenileno-(CH2)nCOOH, ou -JeniIeno-(CH2)nCOO-(C1-CK)alquila);
R7 é -H1 -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 ciclo-alquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2MC8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros) ou -(CH2)n-(heterociclo bicíclicode 8 a 12 membros) ou R6 e R7 junto com o átomo de carbono ao qual elesestão ligados formam uma -C3-C8 cicloalquila monocíclica, uma -C8-Ci2 ci-cloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalquenila monocíclica ou uma -C8-Ci2cicloalquenila bicíclica; e
cada η é independentemente um inteiro variando de a partir de 1a 5.
Em uma modalidade, R1 é -H.
Em outra modalidade, R1 é -C1-C10 alquila.
Em uma modalidade, R1 é -arila ou -(CH2)n-arila.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica.
Em uma modalidade específica, R1 é ciclopentila.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.
Em outra modalidade, R1 é -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica ou -C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica.
Em ainda outra modalidade, R1 é -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica) ou -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica).
Em outra modalidade, R1 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade, R2 é -H.
Em uma modalidade, R2 é -halo.
Em uma modalidade específica, R2 é -Cl.
Em outra modalidade, R2 é -CN.
Em outra modalidade, R2 é -NHR4, -OR4 ou -SR4.
Em uma modalidade adicional, R2 é -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4ou -NHC(O)NHR4.
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 ou-NHNHC(0)NHR4.
Em ainda outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R6)R7.
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R6)R7 e R6 e R7 junto como átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma -C3-C8 cicloal-quila monocíclica, uma -C8-C12 cicloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalqueni-Ia monocíclica ou uma -C8-C12 cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade, R3 é -CH2ONO.
Em outra modalidade, R3 é -CH2OSO3H.
Em uma modalidade, C e D são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, C e D são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R8 e R9 são independentemente o resíduode um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R8 e R9 são cada um:
<formula>formula see original document page 60</formula>
Em outra modalidade R8 e R9 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (168-ld) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (168-ld)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (168-ld) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (168-ld) a um indivíduo com necessida-de dele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(168-ld) a um indivíduo com necessidade dele.Em uma modalidade adicional, a invenção provê compostostendo a Fórmula (168-le):
<formula>formula see original document page 61</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,onde
A é -R3;B é -OR8;C é-OR9;
onde R8 e R9 são independentemente o resíduo de um amino á-cido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R8 e R9se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;
Dé:
<formula>formula see original document page 61</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro;
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros, heterociclo bicí-
clico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila monocíclica, -(C3-C8 cicloalqui-Ieno monocíclico)-OH, -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -C8-Ci2 cicloalquilabicíclica, -C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocí-clica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquilabicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica) ou -(CH2)n-arila;R2 é -halo, -CN1 -NHR41 -OR41 -SR41 -NHC(O)R41 -NHC(O)OR4,-NHC(O)NHR41 -NHNHC(O)R41 -NHNHC(O)OR4, -NHNHC(0)NHR4 ou -NH-N=C(R6)R7;
R3 é -CH2OSO2NH(Ci-C1c) alquila), -CH2OSO2N(CrC10 alquila)2ou -CH20S02NH-arila, onde cada C1-C10 alquila é independente;
R4 é -C1-C15 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2cicloalquenila bicíclica), -CsC-(Ci-Ci0 alquila) ou -C^C-arila;
R é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C 8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de15 8 a 12 membros), -fenileno-(CH2)nCOOH ou -fenileno-(CH2)nCOO-(Ci-C10alquila);
R7 é -H, -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 ciclo-alquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-20 (heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros) ou -(CH2)n-(heterociclo bicíclicode 8 a 12 membros) ou R6 e R7 junto com o átomo de carbono ao qual elesestão ligados formam uma -C3-C8 cicloalquila monocíclica, uma -C8-Ci2 ci-cloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalquenila monocíclica ou uma -C8-Ci2cicloalquenila bicíclica; e25 cada η é independentemente um inteiro variando de a partir de 1
a 5.
Em uma modalidade, R1 é -(CH2)n-arila.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica.
Em uma modalidade específica, R1 é ciclopentila.30 Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.
Em outra modalidade, R1 é -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica ou -C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica.Em ainda outra modalidade, R1 é -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica) ou -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica).
Em outra modalidade, R1 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade, R2 é -halo.
Em uma modalidade específica, R2 é -Cl.
Em outra modalidade, R2 é -CN.
Em outra modalidade, R2 é -NHR4, -OR4 ou -SR4.
Em uma modalidade adicional, R2 é -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4Ou-NHC(O)NHR4.
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 ou-NHNHC(0)NHR4.
Em ainda outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R6)R7.
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R6)R7 e R6 e R7 junto como átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma -C3-C8 cicloal-quila monocíclica, uma -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalqueni-la monocíclica ou uma -C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade, R7 é -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicícli-ca).
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R8 e R9 são independentemente o resíduode um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R8 e R9 são cada um:CH(CH3)2.
Em outra modalidade R8 e R9 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (168-le) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (168-le)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (168-le) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (1168-le) a um indivíduo com necessi-dade dele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(168-le) a um indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade, a invenção provê compostos tendo aFórmula (168-lf):
<formula>formula see original document page 64</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
onde
A é -CH2ONO2;
B é -OR3;
C é -OR4;
onde R3 e R4 são independentemente o resíduo de um amino á-cido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R3 e R4se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;
D é:<formula>formula see original document page 65</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;BeC são eis com relação um ao outro;CeD são eis ou trans com relação um ao outro;R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica ou -(C3-C8 cicloalquilenomonocíclico)-OH; eR2 é -H ou -halo.Em uma modalidade, R1 é -C5-C6 cicloalquila monocíclica.Em outra modalidade, R1 é ciclopentila.Em uma modalidade, R2 é -HEm outra modalidade R2 é -halo.Em outra modalidade, R2 é -Cl.Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.Em uma modalidade, R3 e R4 são independentemente o resíduode um amino ácido de ocorrência naturalEm uma modalidade específica, R3 e R4 são cada um:
<formula>formula see original document page 65</formula>
Em outra modalidade R3 e R4 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (168-lf) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (168-lf)que estão em forma isolada e purificada.A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (168-lf) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (168-lf) a um indivíduo com necessida-de dele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(168-lf) a um indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade, a invenção provê compostos tendo aFórmula (168-lg):
<formula>formula see original document page 66</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
onde
A é -CH2ONO2;B é -OR3;C é -OR4;
onde R3 e R4 são independentemente o resíduo de um amino á-cido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R3 e R4se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;
D.é:A e B são trans com relação um ao outro;
B e C são eis com relação um ao outro;
C e D são eis ou trans com relação um ao outro; e
R2 é -H ou -halo.
Em uma modalidade, R2 é -H.
Em outra modalidade R2 é -halo.
Em uma modalidade específica, R2 é -Cl.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R3 e R4 são independentemente o resíduode um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R3 e R4 são cada um:
<formula>formula see original document page 67</formula>
Em outra modalidade R3 e R4 se unem para formar um grupo-P(O)(OH),
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (168-lg) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (168-lg)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (168-lg) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (168-lg) a um indivíduo com necessida-de dele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(168-lg) a um indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade, a invenção provê compostos tendo aFórmula (168-lh):
<formula>formula see original document page 68</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
onde
A é-CH2ONO2;B é -OR2;C é -OR3;
onde R2 e R3 são independentemente o resíduo de um amino á-cido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R2 e R3se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;
D é:
<formula>formula see original document page 68</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro; e
CeD são eis ou trans com relação um ao outro; e
R1 é:
<formula>formula see original document page 68</formula>
Em uma modalidade, R1 é<formula>formula see original document page 69</formula>
Em outra modalidade, R1 é
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R2 e R3 são independentemente o resíduode um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R2 e R3 são cada um:
<formula>formula see original document page 69</formula>
Em outra modalidade R2 e R3 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (168-lh) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (168-lh)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (168-lh) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (1168-lh) a um indivíduo com necessi-dade dele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(168-lh) a um indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade, a invenção provê compostos tendo aFórmula (168-11):
(168-11)
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,onde
A é-CH2OH;B é -OR8;C é -OR9;
onde R8 e R9 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R8 eR9 se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;Dé:
NH-N=C(R1)(R1)
AeB são trans com relação um ao outro;BeC são eis com relação um ao outro;CeD são eis ou trans com relação um ao outro;cada um R1 é independentemente-H, -C1-C10 alquila, -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -(CH2)m-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)m-(C8-Ci2 ci-cloalquenila bicíclica) ou -(CH2)m-arila ou ambos grupos R1 junto com o áto-mo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma -C3-C8 cicloalquilamonocíclica, uma -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, uma -C8-Ci2 cicloalquilabicíclica ou uma -C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica;
R2 é -or41-sr41 -NHNHC(o)r3, -NHNHC(O)NHr3, -NHNHC(O)OR7ou -NH-N=C(R5)R6;
R3 é -H1 -C1-C10 alquila, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica),-(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica),-(CH2)n-arila, -0-(CH2)n-( C8-C12 cicloalquila bicíclica), -0-(CH2)n-(C3-C8 ci-cloalquila monocíclica), 0-(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -C^C-(C1-C10 alquila) ou-CsC-arila;
R4 é -C1-C10 alquila, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica),-(CH2)n-arila ou -C^C-arila;
R5 e R6 são cada um independentemente-H, -C1-C10 alquila,-(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bi-cíclico de 8 a 12 membros), -(CH2MC3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica),-(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-arila, -fenileno-(CH2)nCOOHou -fenileno-(CH2)nCOO-(CrCio alquila) ou R5 e R6 junto com o átomo decarbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-C8 cicloalquila monocí-clica ou uma C8-Ci2 cicloalquila bicíclica;
R7 é -H, -C1-C10 alquila, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica),-(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica),-(CH2)n-arila, -CsC-(CrC10 alquila) ou -C^C-arila;
m é um inteiro variando de a partir de O a 3; ecada η é independentemente um inteiro variando de a partir de Oa 5.
Em uma modalidade, R1 é -H.Em outra modalidade, R1 é -Ci-Cioalquila.
Em ainda outra modalidade, R1 é -(CH2)m-(C8-Ci2 cicloalquila bi-cíclica) ou -(CH2)m-( C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica).
Em outra modalidade, R2 é -OR4 ou -SR4.
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)OR7 ou-NHNHC(0)NHR3.
Em ainda outra modalidade/R2 é -NH-N=C(R5)R6.
Em uma modalidade específica, R2 é -NH-N=CH-ciclopentila.
Em uma modalidade, uma ocorrência de R1 é -H.
Em outra modalidade, ambos grupos R1, junto com o átomo decarbono ao qual eles estão ligados, se unem para formar uma -C3-C8 ciclo-alquila monocíclica.
Em uma modalidade, R4 é -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicícli-ca).
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R8 e R9 são independentemente o resíduode um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R8 e R9 são cada um:
o
CH(CH3)2.
Em outra modalidade R8 e R9 se unem para formar um grupo
-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (II) e umcarreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (II) queestão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (168-11) a um indivíduo com necessidade dele.A invenção provê ainda métodos para redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (168-11) a um indivíduo com necessida-de dele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(168-11) a um indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade, a invenção provê compostos tendo aFórmula (168-111):
<formula>formula see original document page 73</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,
onde
A é -R3;B é -OR8;C é-OR9;
onde R8 e R9 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R8 eR9se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;
D é:
<formula>formula see original document page 73</formula>
A e B são trans com relação um ao outro;
B e C são eis com relação um ao outro;CeD são eis ou trans com relação um ao outro;cada um R1 é independentemente-H, -C1-C10 alquila, -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)m-(C3-C85 cicloalquileno monocíclico)-OH, -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica),-(CH2)m-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica)ou -(CH2)m-arila ou dois grupos R11 junto com o átomo de carbono ao qualeles estão ligados, formam uma -C3-C8 cicloalquila monocíclica, uma -C3-C8cicloalquenila monocíclica, uma -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica ou uma -C8-C1210 cicloalquenila bicíclica;
R2 é -H, -CN, -halo, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4,-NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(0)NHR4, -NHNHC(O)OR4 ou -NH-N=C(R6)R7;
R3 é -CH2ONO2, -CH2ONO, -CH2OSO3H, -CH2OSO2NH2,15 -CH2OSO2NH(CrCi0 alquila), -CH2OSO2N(Ci-Ci0 alquila)2, -CH2OSO2NH-arila ou -CH2N(R5)2;
cada R4 é independentemente-H, -C1-C10 alquila, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C820 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-arila, -C(O)O(CrC10 alquila),-C(O)NH(C1-C1c) alquila), -C(O)N(CrC10 alquila)2, -C(0)NH-arila,-C(0)N(arila)2, -CH(NH2)NH2 ou -CH(NH2)NH(C1-C1OaIquiIa);
cada R5 é independentemente-H, -C1-C10 alquila, -(CH2)n-25 (heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica) ou -(CH2)n-arila;
R6 e R7 são cada um independentemente-H, -C1-C10 alquila,30 -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bi-cíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica),-(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicí-clica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-arila, -fenileno-(CH2)nCOOH ou -fenileno-(CH2)nCOO-(CrCio alquila) ou R6 e R7 junto como átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma -C3-C8 cicloal-quila monocíclica, uma -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalqueni-Ia monocíclica ou Uma -C8-C12 cicloalquenila bicíclica;
m é um inteiro variando de a partir de O a 3; ecada η é independentemente um inteiro variando de a partir de Oa 5.
Em uma modalidade, R1 é -H.
Em outra modalidade, R1 é-C1-C10 alquila.
Em outra modalidade, R1 é -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de3 a 7 membros) ou -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros).
Em ainda outra modalidade, R1 é -(CH2) m-(C3-C8 cicloalquilamonocíclica) ou -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica).
15 Em uma modalidade adicional, R1 é -(CH2)m-(C8-Ci2 cicloalquila
bicíclica) ou -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica).
Em outra modalidade, R1 é -(CH2)m-arila.
Em ainda outra modalidade, dois grupos R1, junto com o átomode carbono ao qual eles estão ligados, formam uma -C3-C8 cicloalquila mo-
20 nocíclica, uma -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, uma -C8-Ci2 cicloalquilabicíclica ou uma -C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade específica, R1 é ciclopentila.
Em uma modalidade, m é 0.
Em outra modalidade, m é 1.
25 Em outra modalidade, m é 2.
Em ainda outra modalidade, m é 3.
Em uma modalidade, R2 é -halo.
Em uma modalidade específica, R2 é -Cl.
Em uma modalidade, R2 é -H.
30 Em outra modalidade, R2 é -CN.
Em outra modalidade, R2 é -N(R4)2, -OR4 ou -SR4
Em uma modalidade adicional, R2 é -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4ou -NHC(O)NHR4.
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 ou-NHNHC(0)NHR4.
Em ainda outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R6)R7.
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R6)R7 e R6 e R7 junto como átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma -C3-C8 cicloal-quila monocíclica, uma -C8-C12 cicloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalqueni-la monocíclica ou uma -C8-C12 cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade específica, R2 é -NH-N=CH-ciclopentila.
Em uma modalidade, R3 é -CH2ONO2 ou -CH2ONO.
Em outra modalidade, R3 é -CH2OSO3H, -CH2OSO2NH2,-CH2OSO2NH(C1-C10 alquila), -CH2OSO2N(C1-C10 alquila)2 ou -CH2OSO2NH-arila.
Em outra modalidade, R3 é-CH2N(R5)2.
Em uma modalidade, uma ocorrência de R1 é -H.
Em outra modalidade, uma ocorrência de R1 é -H e a outra ocor-rência de R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica.
Em ainda outra modalidade, R3 é-CH2ONO2.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R8 e R9 são independentemente o resíduode um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R8 e R9 são cada um:
<formula>formula see original document page 76</formula>
CH(CH3)2.
Em outra modalidade R8 e R9 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (168-111) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (168-111)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (168-111) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa de meta-
bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (168-111) a um indivíduo com necessida-de dele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração de
um indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(168-111) a um indivíduo com necessidade dele.
Em modalidade adicional, a invenção provê compostos tendo aFórmula (168-IV):
(168-IV)
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,onde
A é -CH2OH;B é -OR6;C é -OR7;
onde R6 e R7 são independentemente o resíduo de um amino
ácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R6 eR7se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;
B
c
Dé:nh-n=chr1
AeB são trans com relação um ao outro;BeC são eis com relação um ao outro;CeD são eis ou trans com relação um ao outro;R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica, -(C3-C8 cicloalquileno mo-5 nocíclico)-OH ou -C3-C8 cicloalquenila monocíclica;
R2 é -H, -halo, -CN1 -OR31 -SR3, -N(R3)2, -NHNHC(O)R3,-NHNHC(0)NHR3, -NHNHC(O)OR3 ou -NH-N=C(R4)R5;
cada um R3 é independentemente-H, -C1-C10 alquila, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de10 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-arila, -C=C-(Ci-C10 alquila) ou -C=C-arila;
R4 e R5 são cada um independentemente-H, -C1-C10 alquila,15 -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bi-cíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica),-(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-arila, -fenileno-(CH2)nCOOHou -fenileno-(CH2)nCOO-(CrCio alquila) ou R4 e R5 junto com o átomo de20 carbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-C8 cicloalquila monocí-clica, uma C3-C8 cicloalquenila monocíclica, uma -C8-Ci2 cicloalquila bicíclicaou uma -C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica; e
cada um η é independentemente um inteiro variando de a partir
de O a 5.
25 Em uma modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.Em uma modalidade específica, R1 é ciclopentila.
Em uma modalidade, R2 é -H.
Em outra modalidade, R2 é -halo.
Em uma modalidade específica, R2 é -Cl.
Em outra modalidade, R2 é -CN.
Em outra modalidade, R2 é -N(R3)2, -OR3 ou -SR3.
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)OR3 ou
Em ainda outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R4)R5.
Em uma modalidade específica, R2 é -NH-N=CH-ciclopentila.
Em uma modalidade, R3 é -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicícli-
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.Em uma modalidade, R6 e R7 são independentemente o resíduo
de um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R6 e R7 são cada um:
o
CH(CH3)2.
Em outra modalidade R6 e R7 se unem para formar um grupo
-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (168-IV) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (168-IV)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (168-IV) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficaz
-NHNHC(0)NHR3.
ca).de um Composto Purina de Fórmula (168-IV) a um indivíduo com necessi-dade dele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(168-IV) a um indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade, a invenção provê compostos tendo aFórmula (168-V):
B c
(168-V)
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,onde
A é -CH2OH;B é -OR7;C é -OR8;
onde R7 e R8 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R7 eR8Se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-;D é:
NH-N=C(R1)(Rla)
AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro;
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -C1-C10 alquila, -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)m-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C-i2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica),-(CH2)m-(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH ou -(CH2)m-arila, ou R1 e R1ajunto com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados formam uma -C3-C8 cicloalquila monocíclica, uma -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, uma -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou uma -C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica;
R1a é -C3-C8 cicloalquila monocíclica ou -C3-C8 cicloalquenilamonocíclica;
R2 é -OR4, -SR4, -NHNHC(O)R3, -NHNHC(0)NHR3, -NHNHC(O)OR3ou -NH-N=C(R5)R6;
R3 é -H1 -C1-Cio alquila, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica),-(CH2)n-(Ce-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica),-(CH2)n-arila, -CsC-(C1-C1OaIquiIa) ou -CsC-arila;
R4 é -C1-C-Io alquila, -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica),-(CH2)n-arila, -CEC-(CrC10 alquila) ou -CEC-arila;
R5 e R6 são cada um independentemente-H, -C1-C1O alquila,-(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bi-cíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica),-(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-arila, -fenileno-(CH2)nCOOHou -fenileno-(CH2)nCOO-(CrC10 alquila) ou R5 e R6 junto com o átomo decarbono ao qual eles estão ligados formam uma C3-C8 cicloalquila monocí-clica, uma C3-C8 cicloalquenila monocíclica, uma -C8-Ci2 cicloalquila bicíclicaou uma -C8-C12 cicloalquenila bicíclica;
m é um inteiro variando de a partir de O a 3; ecada η é independentemente um inteiro variando de a partir de Oa 5.
Em uma modalidade, R1 é -C1-C10 alquila.
Em outra modalidade, R1 é -(CH2)m-(heterociclo monocíclico de3 a 7 membros) ou -(CH2)m-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros).
Em outra modalidade, R1 é -(CH2)m-(C8-C12 cicloalquila bicíclica)ou -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica).
Em ainda outra modalidade, R1 é -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquilamonocíclica) ou -(CH2)m-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica).
Em uma modalidade adicional, R1 é -(CH2)m-arila.
Em uma modalidade, R é-C3-C8 cicloalquila monocíclica.
Em outra modalidade, R1a é -C3-C8 cicloalquenila monocíclica.
Em uma modalidade específica, R1a é ciclopentila.
Em outra modalidade, R1 e R1a junto com o átomo de carbonoao qual eles estão ligados formam uma -C3-C8 cicloalquila monocíclica, uma-C3-C8 cicloalquenila monocíclica, uma -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou uma-C8-C12 cicloalquenila bicíclica.
Em uma modalidade, R2 é -OR4 ou -SR4.
Em outra modalidade, R2 é -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)OR3 ou -NHNHC(0)NHR3.
Em ainda outra modalidade, R2 é -NH-N=C(R5)R6.
Em uma modalidade específica, R2 é -NH-N=CH-ciclopentila.
Em uma modalidade, R4 é -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica).
Em uma modalidade, C e D são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade, R7 e R8 são independentemente o resíduode um amino ácido de ocorrência natural
Em uma modalidade específica, R7 e R8 são cada um:
<formula>formula see original document page 82</formula>
Em outra modalidade R7 e R8 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (168-V) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (168-V)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (168-V) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (168-V) a um indivíduo com necessida-de dele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(168-V) a um indivíduo com necessidade dele.
5.1.2 Os Compostos Purina de Fórmula (li)
Conforme acima declarado, a presente invenção compreendeCompostos Purina tendo a Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 83</formula>
onde A, B, C e D são conforme acima definido para os Compos-tos Purina de Fórmula (II) e A e B são trans com relação um ao outro; BeCsão eis com relação um ao outro; e C e D são eis ou trans com relação umao outro.
Deve ser compreendido que no grupo D dos Compostos Purinade Fórmula (II) mostrados abaixo:<formula>formula see original document page 84</formula>
o grupo -(CH2)p-OH pode ser unido em qualquer carbono do
Em uma modalidade, R1 é -H.
Em outra modalidade, R1 é -halo.
Em uma modalidade específica, R1 é -Cl.
Em outra modalidade, R1 é -CN.
Em ainda outra modalidade, R1 é -N(R2)2.
Em ainda outra modalidade, R1 é -OR2.
Em uma modalidade adicional, R1 é -SR2.
Em outra modalidade, R1 é -NHC(O)OR2, -NHC(O)R2 ou
-NHC(0)N(R2).
Em outra modalidade, R1 é -C(O)OR2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2 ou-OC(O)N(R2)2.
Em ainda outra modalidade, R1 é CF3.
Em ainda outra modalidade, R1 é -NO2.
Em uma modalidade, ρ é 1.
Em outra modalidade, ρ é outro que não 1.
Em uma modalidade, q é 1.
Em outra modalidade, q é 2.
Em ainda outra modalidade, q é 3.
Em ainda outra modalidade, q é 4.
Em uma modalidade adicional, q é 5.
grupo ao qual
ele está ligado.Em outra modalidade, q é 6.Em uma modalidade, R1 é -Η, ρ é 1 e q é 1.Em outra modalidade, R1 é -halo, ρ é 1 e q é 1.Em ainda outra modalidade, R1 é -Cl, ρ é 1 e q é 1.Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.Em uma modalidade, R3 e R4 são independentemente o resíduo
de um amino ácido de ocorrência natural
Em outra modalidade, ρ é 1 e R3 e R4 são independentemente oresíduo de um amino ácido de ocorrência natural
Em outra modalidade específica, R3 e R4 são cada um:-P(O)(OH)-.
<formula>formula see original document page 85</formula>
Em uma modalidade, ρ é 1 e R3 e R4 são cada um:
<formula>formula see original document page 85</formula>
Em outra modalidade R3 e R4 se unem para formar um grupo-P(O)(OH)-.
Em ainda outra modalidade, ρ é 1 e R3 e R4 se unem para for-mar um grupo -P(O)(OH)-.
5.1.3 Os Compostos Purina de Fórmula (Iii)Conforme acima declarado, a presente invenção compreendeCompostos Purina tendo a Fórmula (III):
<formula>formula see original document page 85</formula>
onde A, B, C e D são conforme acima definido para os Compos-tos Purina de Fórmula (III) e A e B são trans com relação um ao outro; BeCsão eis com relação um ao outro; e C e D são eis ou trans com relação umao outro.
Em uma modalidade, a invenção provê compostos tendo a Fór-mula (170-1):
<formula>formula see original document page 86</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,onde
A é -C(O)NHR3;
B é -OR5;
C é -OR6;
onde R5 e R6 se unem para formar um grup0-P(0)(0H)-;Dé:
AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro;
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H, -CrC6 alquila, -(C1-C6 alquileno)-arila ou -(C1-C6 alqui-leno)-(arileno)-halo;
R2 é -H, -halo, -OR4, -C(O)NH(CH2)nR4, -C=C-R4, -CH=CHR4,-NH(CrC6 alquila), -NH((C1-C6 alquileno)-arila), -NH((C1-C6 alquileno)-(arileno)-(CH2)n-COOH) ou -NH((C1-C6 alquileno) heterociclo monocíclico de3 a 7 membros);R3 é -C1-C6 alquila;
R4 é -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -C8-C12 cicloalquila bicíclica, -(C1-C6 alquileno)-(C3-C8 cicloalquilenomonocíclico)-CH2OH; e
η é um inteiro variando de a partir de 0 a 6.
Em uma modalidade, R1 é -H.
Em outra modalidade, R1 é -C1-C6 alquila.
Em uma modalidade específica, R1 é metila.
Em outra modalidade, R1 -(C1-C6 alquileno)-arila.
Em ainda outra modalidade, R1 é -(C1-C6 alquileno)-(arileno)-halo.
Em uma modalidade específica, R1 é 3-iodobenzila.
Em uma modalidade, R2 é -H.
Em outra modalidade, R2 é-halo.
Em outra modalidade, R2 é -OR4.
Em ainda outra modalidade, R2 é C(O)NH(CH2)nR4.
Em uma modalidade adicional, R2 é -CeC-R4 ou -CH=CHR4.
Em uma modalidade específica, R2 é
<formula>formula see original document page 87</formula>
Em outra modalidade específica, R2 é
<formula>formula see original document page 87</formula>
Em outra modalidade específica, R2 é -CeC-(CH2)SCH3.
Em uma modalidade específica adicional, R2 é -CeC-fenHa.
Em outra modalidade, R2 é -NH(CrC6 alquila), -NH((C1-C6 alqui-leno)-arila), -NH((CrC6 alquileno)-(arileno)-(CH2)n-COOH) ou -NH((CrC6alquileno) heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros).
Em uma modalidade, R3 é metila ou etila.
Em uma modalidade, R4 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R4 é -arila.
Em outra modalidade, R4 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em ainda outra modalidade, R4 é -C3-C8 cicloalquila monocíclicaou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em uma modalidade adicional, R4 é -(CrC6 alquileno)-(C3-C8 ci-cloalquileno monocíclico)-CH2OH.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-1) e um carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (170-1)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (170-1) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa do meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (170-1) a um indivíduo com necessidadedele.
A invenção provê ainda métodos para proteção do coração deum indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendoadministrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula(170-1) a um indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade, a invenção provê compostos tendo aFórmula (170-11):
<formula>formula see original document page 88</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveisondeA é -CH2OH;B é-OR4;C é -OR5;
onde R4 e R5 se unem para formar um grup0-P(0)(0H)-;
D é:
AeB são trans com relação um ao outro;
B e C são eis com relação um ao outro;
C e D são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H1 -C1-C6 alquila, -arila, -(arileno)-C1-C6 alquila, heteroci-clo monocíclico de 3 a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros,-C3-C8 cicloalquila monocíclica, -(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH, -C8-C-I2 cicloalquila bicíclica, -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros)-S-arila,-(C1-C6 alquileno)-S-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros) ou -(C1-C6 al-quileno)-arila;
R2 é -halo, -CN, -C=C-R3, -C(O)NHR31 -CH=CHR3, -OH, -0-(C1-C6 alquila), -NH-N=CHR3, -CrC6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -NH(CrC6 alquila),-NH((C1-C6 alquileno)-arila), -NH((C1-C6 alquileno)-C3-C8 cicloalquila mono-cíclica), -NH-((C1-C6 alquileno)-C8-C12 cicloalquila bicíclica), -CH2-0-(C1-C6alquila), -CH2-NH(C1-C6 alquila) ou -CH2-NH-arila; e
R3 é -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -CH2-(C3-C8 cicloalquila monocíclica) ou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em uma modalidade, R1 é -arila.
Em outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica ou-C8-C12 cicloalquila bicíclica.Em outra modalidade, R1 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em ainda outra modalidade, R1 é -(arileno)-(C1-C6 alquila).
Em ainda outra modalidade, R1 é -(C3-C8 cicloalquileno monocí-clico)-OH.Em uma modalidade adicional, R1 é -(heterociclo monocíclico de 3a 7 membros)-S-arila.
Em outra modalidade, R1 é -(CrC6 alquileno)-S-(heterociclo bi-cíclico de 8 a 12 membros.
Em ainda outra modalidade, R1 é -(C1-C6 a!quileno)-arila.
Em uma modalidade, R2 é-H.
Em outra modalidade, R2 é -CN.
Em uma modalidade adicional, R2 é -halo.
Em outra modalidade, R2 é -CeC-R3 ou -CH=CHR3.
Em ainda outra modalidade, R2 é -OH.
Em outra modalidade, R2 é -0-(CrC6 alquila).
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=CHR3.
Em uma modalidade adicional, R2 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R2 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R2 é heterociclo monocíclico de 3 a7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R2 é -NH-(CrC6 alquila), -NH-(C1-C6 alquileno)-arila ou -NH-(C1-C6 alquileno)-cicloalquila.
Em outra modalidade, R2 é -CH2-0-(C1-C6 alquila).
Em ainda outra modalidade, R2 é -CH2-NH-(C1-C6 alquila) ou-CH2-NH-arila.
Em uma modalidade adicional, R3 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R3 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R3 é heterociclo monocíclico de 3 a7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R3 é -C3-C8 cicloalquila monocí-clica ou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em outra modalidade, R3 é -CH2-(C3-C8 cicloalquila monocícli-ca).
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-11) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (170-11)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (170-11) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa do meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (170-11) a um indivíduo com necessida-de dele.
A invenção provê ainda métodos de proteção do coração de umindivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-11) aum indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade, a invenção provê compostos tendo aFórmula (170-IIA):
<formula>formula see original document page 91</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveisonde
A é -CH2OH;
B é -OR4;
C é -OR5;onde R4 e R5 se unem para formar um grupo-P(0)(OH)-;Dé:
<formula>formula see original document page 92</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro;
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -arila, -(arileno)-CrC6 alquila, heterociclo monocíclico de 3a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquilamonocíclica, -(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH, -C8-Ci2 cicloalquila bi-cíclica, -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros)-S-arila, -(Ci-C6 alquile-no)-S-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros) ou -(C1-C6 alquileno)-arila;
R2 é -H, -halo, -CN, -C=C-R3, -C(O)NHR3, -CH=CHR3, -OH, -O-(C1-C6 alquila), -NH-N=CHR3, -CrC6 alquila, -arila, heterociclo monocíclicode 3 a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -NH(C1-C6 alqui-la), -NH((Ci-C6 alquileno)-arila), -NH((C1-C6 alquileno)-C3-C8 cicloalquila mo·=nocíclica), -NH((CrC6 alquileno)-C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -CH2-0-(C1-C6alquila), -CH2-NH(CrC6 alquila) ou -CH2-NH-arila; e
R3 é -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -CH2-(C3-C8 cicloalquila monocíclica) ou -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica.
Em uma modalidade, R1 é -H.
Em outra modalidade, R1 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R1 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclicaou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em outra modalidade, R1 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em ainda outra modalidade, R1 é -(arileno)-(CrC6 alquila).Em ainda outra modalidade, R1 é -(C3-C8 cicloalquileno monocí-clico)-OH.Em uma modalidade adicional, R1 é -(heterociclo monocíclico de 3a 7 membros)-S-arila.
Em outra modalidade, R1 é -(C1-C6 alquileno)-S-(heterociclo bi-cíclico de 8 a 12 membros).
Em ainda outra modalidade, R1 é -(C-C6 alquileno)-arila.
Em outra modalidade, R2 é -CN.
Em uma modalidade adicional, R2 é -halo.
Em outra modalidade, R2 é -C^C-R3 ou -CH=CHR3.
Em ainda outra modalidade, R2 é -OH.
Em outra modalidade, R2 é -0-(C1-C6 alquila).
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=CHR3.
Em uma modalidade adicional, R2 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R2 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R2 é heterociclo monocíclico de 3 a7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R2 é -NH-(C1-C6 alquila), -NH-(C1-C6 alquileno)-arila ou-NH-(C1-C6 alquileno)-cicloalquila.
Em outra modalidade, R2 é -CH2-0-(C1-C6 alquila).
Em ainda outra modalidade, R2 é -CH2-NH-(C1-C6 alquila) ou-CH2-NH-arila.
Em uma modalidade adicional, R3 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R3 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R3 é heterociclo monocíclico de 3 a7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R3 é -C3-C8 cicloalquila monocí-clica ou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em outra modalidade, R3 é -CH2-(C3-C8 cicloalquila monocícli-ca).Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-IIA)e um carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (170-IIA)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (170-IIA) a um indivíduo com necessidade de-le.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa do meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (170-IIA) a um indivíduo com necessi-dade dele.
A invenção provê ainda métodos de proteção do coração de umindivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-IIA)a um indivíduo com necessidade dele.
Em ainda outra modalidade, a invenção provê compostos tendoa Fórmula (170-111):
<formula>formula see original document page 94</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis
onde
A é -CH2OSO3H;
B é -OR4;
C é -OR5;
onde R4 e R5 se unem para formar um grupo-P(0)(OH)-;
Dé:<formula>formula see original document page 95</formula>
A e B são trans com relação um ao outro;
B e C são eis com relação um ao outro;
C e D são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H1 -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica ou -C8-C12 cicloalquila bicíclica;
R2 é -C(O)NHR3, -CeC-R3, -CH=CHR3, -CH2-NH(CrC6 alquila),-CH2-NH-arila ou -CH2-0-(CrC6 alquila); e
R3 é -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica ou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em uma modalidade, R1 é -H.
Em outra modalidade, R1 é -CrC6 alquila.
Em outra modalidade, R1 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclicaou -C6-C12 cicloalquila bicíclica.
Em outra modalidade, R1 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade, R2 é -CeC-R3 ou -CH=CHR3.
Em outra modalidade, R2 é -C(O)NHR3.
Em outra modalidade, R2 é -CH2-0-(C1-C6 alquila).
Em ainda outra modalidade, R2 é -CH2-NH-(CrC6 alquila) ou-CH2-NH-arila.
Em uma modalidade, R3 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R3 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R3 é heterociclo monocíclico de 3 a7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.Em uma modalidade adicional, R é -C3-C8 cicloalquila monocí-clica ou -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.A presente invenção também provê composições compreen-
dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-111) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (170-111)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (170-111) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa do meta-
bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (170-111) a um indivíduo com necessida-de dele.
A invenção provê ainda métodos de proteção do coração de um
indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-111) aum indivíduo com necessidade dele.
Em uma modalidade adicional, a invenção provê compostostendo a Fórmula (170-IV):
e seus sais farmaceuticamente aceitáveisonde
A é -CH2ONO2;B é -OR4;C é -OR5;
B
C
(170-IV)AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro;
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros ou -C8-C12 cicloalquilabicíclica;
R2 é -C(O)NHR31 -CsC-R31 -CH=CHR31 -arila, heterociclo mono-cíclico de 3 a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -CH2-NH(C1-C6 alquila), -CH2-NH-arila ou -CH2-0-(C1-C6 alquila); e
R3 é -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica ou -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica.
Em uma modalidade, R1 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R1 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R1 é -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em outra modalidade, R1 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade, R2 é -CsC-R3 ou -CH=CHR3.
Em outra modalidade, R2 é -C(O)NHR3.
Em outra modalidade, R2 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R2 é heterociclo monocíclico de 3 a7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R2 é -CH2-0-(C1-C6 alquila). moutra modalidade, R2 é -CH2-NH-(C1-C6 alquila) ou -CH2-NH-arila.Em uma modalidade, R3 é -CrC6 alquila.
Em outra modalidade, R3 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R3 é heterociclo monocíclico de 3 a7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R3 é -C3-C8 cicloalquila monocí-clica ou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-IV) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (170-IV)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (170-IV) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa do meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (170-IV) a um indivíduo com necessi-dadedele.
A invenção provê ainda métodos de proteção do coração de umindivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-IV) aum indivíduo com necessidade dele.
Em uma modalidade adicional, a invenção provê compostostendo a Fórmula (170-V):
e seus sais farmaceuticamente aceitáveisonde
A é - R3;B é -OR5;C é -OR6;
onde R5 e R6 se unem para formar um grupo-P(0)(OH)-;
D é:
<formula>formula see original document page 99</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro;
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H, -CrC6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7
membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou -CH((C1-C6 alquileno)-OH)((C1-C6 al-quileno)-(arileno)-0-CrC6 alquila);
R2 é -H, -halo, -CN, -CeC-R4, -CH=CHR4, -OH, -0-(C1-C6 alqui-Ia), -NH-N=CHR4, -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -NH(C1-C6 alquila), -NH-arila, -NH(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -NH(C8-C12 cicloalquila bicíclica),-CH2-0-(CrC6 alquila), -CH2-NH(C1-C6 alquila) ou -CH2-NH-arila;
R3 é -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 mem-bros), -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros)-C1-C6alquila ou -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros);
R4 é -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH ou -C8-C12 cicloalquila bicíclica; e
η é O ou 1.Em uma modalidade, R1 é -H.
Em outra modalidade, R1 é -CrC6 alquila.
Em outra modalidade, R1 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclicaou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em outra modalidade, R1 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R1 é -H, -CrC6 alquila, -arila, he-terociclo monocíclico de 3 a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12membros, -C3-C8 cicloalquila monocíclica ou -C8-C-i2 cicloalquila bicíclica;
Em uma modalidade, R2 é -H.
Em outra modalidade, R2 é -CN.
Em uma modalidade adicional, R2 é -halo.
Em outra modalidade, R2 é -C=C-R4 ou -CH=CHR4.
Em ainda outra modalidade, R2 é -OH.
Em outra modalidade, R2 é -0-(C1-C6 alquila).
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=CHR4.
Em uma modalidade adicional, R2 é -CrC6 alquila.
Em outra modalidade, R2 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R2 é heterociclo monocíclico de 3 a
7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R2 é -NH-(C1-C6 alquila), -NH-arila ou -NH-(-C3-C8 cicloalquila monocíclica).
Em outra modalidade, R2 é -CH2-0-(C1-C6 6 alquila).
Em ainda outra modalidade, R2 é -CH2-NH-(C1-C6 alquila) ou-CH2-NH-arila.
Em uma modalidade adicional, R3 é -(C1-C6 alquileno)n-( hetero-ciclo monocíclico de 3 a 7 membros).
Em outra modalidade, R3 é -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclo bicí-clico de 8 a 12 membros).
Em ainda outra modalidade, R3 é -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros) ou -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclo bicíclicode 8 a 12 membros);
Em uma modalidade, η é 0.
Em outra modalidade, η é 1.
Em uma modalidade, R4 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R4 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R4 é heterociclo monocíclico de 3 a7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R4 é -C3-C8 cicloalquila monocí-clica ou -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica.
Em outra modalidade, R4 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica -HOsubstituída.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-V) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (170-V)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (170-V) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa do meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (170-V) a um indivíduo com necessida-de dele.
A invenção provê ainda métodos de proteção do coração de umindivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-V) aum indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade, a invenção provê compostos tendo aFórmula (170-VI):<formula>formula see original document page 102</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveisonde
A é-C(O)NHR3;B é -OR5;
C é -OR1onde R5 e R6 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C;
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H1 -CrC6 alquila , -(CrC6 alquileno)-arila ou -(Ci-C6 alqui-leno)-(arileno)-halo;
R2 é -H1 -halo, -OR41 -C(O)NH(CH2)nR4, -CeC-R41 -CH=CHR4,-NH(Ci-C6 alquila), -NH((CrC6 alquileno)-arila), -NH((Ci-C6 alquileno)-(arileno)-(CH2)n-COOH) ou -NH((CrC6 alquileno)-heterociclo monocíclico de3 a 7 membros);
R3 é -CrC6 alquila;
R4 é -CrC6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica, -(CrC6 alquileno)-(C3-C8 cicloalquileno
<formula>formula see original document page 102</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;BeC são eis com relação um ao outro;monocíclico)-CH2OH; e
η é um inteiro variando de a partir de 0 a 6.
Em uma modalidade, R1 é -H.
Em outra modalidade, R1 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R1 é -(C1-C6 alquileno)-arila.
Em outra modalidade, R1 é -(C1-C6 alquileno)-(arileno)-halo.
Em uma modalidade, R2 é -H.
Em outra modalidade, R2 é -OR4.
Em uma modalidade adicional, R2 é -halo.
Em outra modalidade, R2 é -CeC-R4 ou -CH=CHR4.
Em outra modalidade, R2 é -C(O)NH(CH2)nR4.Em uma modalidade adicional, R2 é -NH-(C1-C6 alquila), -NH-(C1-C6 alquil)-arila, -NH((C1-C6 alquileno)-(arileno)-(CH2)n-COOH) ou-NH((C1-C6 alquileno)-heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros).
Em uma modalidade, R4 é-C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R4 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R4 é heterociclo monocíclico de 3 a7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R é -C 3-Ce cicloalquila monocí-clica ou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em outra modalidade, R4 é -(C1-C6 alquileno)-( C3-C8 cicloalqui-leno monocíclico)-CH2-OH.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade específica, R5 e R6 são cada um:
<formula>formula see original document page 103</formula>
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-VI) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (170-VI)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (170-VI) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa do meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (170-VI) a um indivíduo com necessi-dade dele.
A invenção provê ainda métodos de proteção do coração de umindivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-VI) aum indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade, a invenção provê compostos tendo aFórmula (170-VII):
<formula>formula see original document page 104</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveisonde
A é -CH2OH;B é -OR4;C é -OR5;
onde R4 e R5 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C;Dé:<formula>formula see original document page 105</formula>
A e B são trans com relação um ao outro;
B e C são eis com relação um ao outro;
C e D são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -C1-C6 alquila, -arila, -(arileno)-C1-C6 alquila, heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila monocíclica, -(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH, -C8-C12cicloalquila bicíclica, -(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros)-S-arila,-(C1-C6 alquileno)-S-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros) ou -(C1-C6 al-quileno)-arila;
R2 é -H, -halo, -CN, -C=C-R3, -C(O)NHR3, -CH=CHR3, -OH, -O-
(CrC6 alquila), -NH-N=CHR3, -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclicode 3 a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -NH(CrC6 alqui-la), -NH((C1-C6 alquileno)-arila), -NH((C1-C6 alquileno)-C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica), -NH((CrC6 alquileno)-C8-C-i2 cicloalquila bicíclica), -CH2-0-(C1-C6alquila), -CH2-NH-(C1-C6 alquila) ou -CH2-NH-arila; e
R3 é -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -CH2-(C3-C8 cicloalquila monocíclica) ou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em uma modalidade, R1 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R1 é -arila.
Em outra modalidade, R1 é -(arileno)-C1-C6 alquila.
Em uma modalidade adicional, R1 é heterociclo monocíclico de 3a 7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em ainda outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclicaou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em outra modalidade, R1 é -(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH.
Em ainda outra modalidade, R1 é -(heterociclo monocíclico de 3a 7 membros)-S-arila.
Em outra modalidade, R1 é -(Ci-C6 alquileno)-S- (heterociclo bi-cíclico de 8 a 12 membros).
Em uma modalidade adicional, R1 é -(arileno)-C-i-C6 alquila.Em uma modalidade, R2 é -H.Em outra modalidade, R2 é -CN.Em outra modalidade, R2 é -C1-C6 alquila.10 Em outra modalidade, R2 é-arila.
Em uma modalidade adicional, R2 é -halo.Em outra modalidade, R2 é -C^C-R3 ou -CH=CHR3.Em ainda outra modalidade, R2 é -OH.Em outra modalidade, R2 é -C(O)NHR3.15 Em uma modalidade adicional, R2 é -NH-(CrC6 alquila), -NH-
(C1-C6 alquileno)-arila ou -NH((CrC6 alquileno)-C3-C8 cicloalquila monocícli-ca).
Em outra modalidade, R2 é-CH2-0-(Ci-C6 alquila).Em outra modalidade, R2 é -0-(Ci-C6 alquila).20 Em ainda outra modalidade, R2 é -CH2-NH-(Ci-C6 alquila) ou
-CH2-NH-arila.
Em uma modalidade adicional, R2 é heterociclo monocíclico de 3a 7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.Em uma modalidade, R3 é -Ci-C6 alquila.25 Em outra modalidade, R3 é -arila.
Em outra modalidade, R3 é -CH2-(C3-C β cicloalquila monocícli-
ca).
Em uma modalidade adicional, R3 é heterociclo monocíclico de 3a 7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.30 Em ainda outra modalidade, R3 é -C3-C8 cicloalquila monocíclica
ou -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade específica, R e R são cada um:
<formula>formula see original document page 107</formula>
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-VII) e um carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (170-VII)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (170-VII) a um indivíduo com necessidade de-le.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa do meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (170-VII) a um indivíduo com necessi-dade dele.
A invenção provê ainda métodos de proteção do coração de umindivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-VII)a um indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade, a invenção provê compostos tendo aFórmula (170-VIII):
<formula>formula see original document page 107</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveisonde
A é -CH2OSO3H;B é -OR4;C é-OR5;
onde R4 e R5 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C;
D é:
NHR
AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro; e
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H, -CrC6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica ou -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica;
R2 é -C(O)NHR3, -C=C-R3, -CH=CHR3, -CH2-NH(Ci-C6 alquila),-CH2-NH-arila ou -CH2-0-(CrC6 alquila); e
R3 é -Ci-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica ou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em uma modalidade, R1 é -CrC6 alquila.
Em outra modalidade, R1 é -arila.
Em outra modalidade, R1 é -(arileno)-CrC6.
Em uma modalidade adicional, R1 é heterociclo monocíclico de 3a 7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em ainda outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclicaou -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica.
Em outra modalidade, R2 é -C=C-R3 ou -CH=CHR3.
Em outra modalidade, R2 é -C(O)NHR3.
Em ainda outra modalidade, R2 é -CH2-0-(Ci-C6 alquila). Em a-inda outra modalidade, R2 é -CH2-NH-(CrC6 alquila) ou -CH2-NH-arila.Em uma modalidade, R3 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R3 é -arila.
Em uma modalidade adicional, R3 é heterociclo monocíclico de 3a 7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em ainda outra modalidade, R3 é -C3-C8 cicloalquila monocíclicaou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade específica, R4 e R5 são cada um:
<formula>formula see original document page 109</formula>
A presente invenção também provê composições compreen-
dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-VIII)e um carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (170-VIII)que estão em forma isolada e purificada.
de uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (170-VIII) a um indivíduo com necessidadedele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa do meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (170-VIII) a um indivíduo com necessi-dade dele.
A invenção provê ainda métodos de proteção do coração de umindivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-VIII)a um indivíduo com necessidade dele.
Em outra modalidade, a invenção provê compostos tendo aFórmula (170-IX):
<formula>formula see original document page 109</formula>
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevenção<formula>formula see original document page 110</formula>(170-ΙΧ)
e seus sais farmaceuticamente aceitáveisonde
A é-CH2ONO2;B é-OR4;C é -OR5;
onde R4 e R5 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C;Dé:
<formula>formula see original document page 110</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;BeC são eis com relação um ao outro;CeD são eis ou trans com relação um ao outro;R1 é -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros ou -C8-Ci2 cicloalquilabicíclica;
R2 é -H1 -halo, -C(O)NHR3, -CsC-R3, -CH=CHR3, -CrC6 alquila,-arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a12 membros, -CH2-NH(CrC6 alquila), -CH2-NH-arila ou -CH2-0-(Ci-C6 alqui-la); e
R3 é -CrC6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica ou -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica.Em uma modalidade, R1 é -C1-C6 alquila.Em outra modalidade, R1 é -arila.
Em uma modalidade adicional, R1 é heterociclo monocíclico de 3a 7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em ainda outra modalidade, R1 é -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em uma modalidade, R2 é -H.
Em outra modalidade, R2 é -CeC-R3 ou -CH=CHR3.
Em outra modalidade, R2 é -C(O)NHR3.
Em ainda outra modalidade, R2 é -CH2-0-(C1-C6 alquila). m ain-
da outra modalidade, R2 é -CH2-NH-(C1-C6 alquila) ou -CH2-NH-arila.
Em uma modalidade, R3 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R3 é -arila.
Em uma modalidade adicional, R3 é heterociclo monocíclico de 3a 7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade, CeD são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, CeD são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade específica, R4 e R5 são cada um:ch(ch3)2.
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-IX) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (170-IX)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (170-IX) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa do meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (170-IX) a um indivíduo com necessi-dade dele.A invenção provê ainda métodos de proteção do coração de umindivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-IX) aum indivíduo com necessidade dele.
Em ainda outra modalidade, a invenção provê compostos tendoa Fórmula (170-X):
<formula>formula see original document page 112</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveisonde
A é -R3;
B é-OR5;
C é -OR6;
onde R5 e R6 são independentemente o resíduo de um amino á-cido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C;D é:
<formula>formula see original document page 112</formula>
AeB são trans com relação um ao outro;
BeC são eis com relação um ao outro;
CeD são eis ou trans com relação um ao outro;
R1 é -H1 -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou -CH((C1-C6 alquileno)-OH)((C1-C6 al-quileno)-(arileno)-0-C1-C6 alquila);R2 é -H1 -halo, -CN, -CeC-R4, -CH=CHR4, -OH, -0-(Ci-C6 alqui-la), -NH-N=CHR4, -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -NH(C1-C6 alquila), -NH-arila, -NH(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -NH(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -CH2-0-(C1-C6 alquila), -CH2-NH(CrC6 alquila) ou -CH2-NH-arila;
R3 é -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 mem-bros), -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros)-C1-C6alquila ou -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros);
R4 é -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH ou -C8-C12 cicloalquila bicíclica; e
η é O ou 1.
Em uma modalidade, R1 é -H.
Em outra modalidade, R1 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R1 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R1 é -C3-C8 cicloalquila monocíclicaou -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica.
Em outra modalidade, R1 é heterociclo monocíclico de 3 a 7membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R1 é -H, -C1-C6 alquila, -arila, he-terociclo monocíclico de 3 a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12membros, -C3-C8 cicloalquila monocíclica ou -C8-Ci2 cicloalquila bicíclica;
Em uma modalidade, R2 é -H.
Em outra modalidade, R2 é -CN.
Em uma modalidade adicional, R2 é -halo.
Em outra modalidade, R2 é -CeC-R4 ou -CH=CHR4.
Em ainda outra modalidade, R2 é -OH.
Em outra modalidade, R2 é -0-(CrC6 alquila).
Em outra modalidade, R2 é -NH-N=CHR4.
Em uma modalidade adicional, R2 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R2 é -arila.Em ainda outra modalidade, R2 é heterociclo monocíclico de 3 a7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R2 é -NH-(C1-C6 alquila), -NH-arila ou -NH-(C3-C8 cicloalquila monocíclica).
Em outra modalidade, R2 é -CH2-0-(C1-C6 alquila).
Em ainda outra modalidade, R2 é -CH2-NH-(C1-C6 alquila) ou -CH2-NH-arila.
Em uma modalidade adicional, R3 é -(C1-C6 alquileno)n-( hetero-ciclo monocíclico de 3 a 7 membros).
Em outra modalidade, R3 é -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclo bicí-clico de 8 a 12 membros).
Em ainda outra modalidade, R3 é -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros) ou -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclo bicíclicode 8 a 12 membros);
Em uma modalidade, R4 é -C1-C6 alquila.
Em outra modalidade, R4 é -arila.
Em ainda outra modalidade, R4 é heterociclo monocíclico de 3 a7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
Em uma modalidade adicional, R4 é -C3-C8 cicloalquila monocí-clica ou -C8-C12 cicloalquila bicíclica.
Em outra modalidade, R é -C3-C β cicloalquila monocíclica -OHsubstituída.
Em uma modalidade, η é 0.
Em outra modalidade, η é 1.
Em uma modalidade, C e D são eis com relação um ao outro.
Em outra modalidade, C e D são trans com relação um ao outro.
Em uma modalidade específica, R5 e R6 são cada um:
<formula>formula see original document page 114</formula>
A presente invenção também provê composições compreen-dendo uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-X) eum carreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
A invenção provê ainda Compostos Purina de Fórmula (170-X)que estão em forma isolada e purificada.
A invenção provê ainda métodos para tratamento ou prevençãode uma Condição compreendendo administrar uma quantidade eficaz de umComposto Purina de Fórmula (170-X) a um indivíduo com necessidade dele.
A invenção provê ainda métodos para redução da taxa do meta-bolismo de um indivíduo compreendendo administrar uma quantidade eficazde um Composto Purina de Fórmula (170-X) a um indivíduo com necessida-de dele.
A invenção provê ainda métodos de proteção do coração de umindivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia compreendendo admi-nistrar uma quantidade eficaz de um Composto Purina de Fórmula (170-X) aum indivíduo com necessidade dele.
Os Compostos Purina de Fórmula (I)1 (II) ou (III) podem existirna forma de um enantiômero único, por exemplo, que é mostrado ou pelaFórmula (a') ou Fórmula (a"):
onde A, B, C e D são conforme acima definido para os Compos-tos Purina de Fórmula (I), (II) ou (III).
Um Composto Purina de Fórmula (a') é o enantiômero opostocorrespondente de um Composto Purina de Fórmula (a") quando o grupo Ado Composto Purina de Fórmula (a') é o mesmo grupo A do Composto Puri-na de Fórmula (a") e quando o grupo D do Composto Purina de Fórmula (a')é o mesmo grupo D do Composto Purina de Fórmula (a").
Um Composto Purina de Fórmula (a") é o enantiômero opostocorrespondente de um Composto Purina de Fórmula (a') quando o grupo Ado Composto Purina de Fórmula (a") é o mesmo grupo A do Composto Puri-na de Fórmula (a') e quando o grupo D do Composto Purina de Fórmula (a")é o mesmo grupo D do Composto Purina de Fórmula (a').
Em uma modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)ou (III) têm a fórmula (a'), mostrada acima, onde A, B, C e D são acima defi-nidos para os Compostos Purina de Fórmula (I), (II) ou (III) e onde os Com-postos Purina de Fórmula (a') são substancialmente livres de seu enantiô-mero oposto correspondente.
Em outra modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)ou (III) têm a fórmula (a"), mostrada acima, onde A, B, C e D são acima defi-nidos para os Compostos Purina de Fórmula (I), (II) ou (III) e onde os Com-postos Purina de Fórmula (a") são substancialmente livres de seu enantiô-mero oposto correspondente.
Em outra modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)ou (III) existem como uma mistura de um Composto Purina de Fórmula (a') eum Composto Purina de Fórmula (a") onde a quantidade do Composto Puri-na de Fórmula (a') excede a quantidade do Composto Purina de Fórmula
(a")-
Em uma modalidade adicional, os Compostos Purina de Fórmu-la (I), (II) ou (III) existem como uma mistura de um Composto Purina de Fór-mula (a') e um Composto Purina de Fórmula (a") onde a quantidade doComposto Purina de Fórmula (a") excede a quantidade do Composto Purinade Fórmula (a').
Em outra modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)ou (III) existem como uma mistura racêmica de um Composto Purina deFórmula (a') e um Composto Purina de Fórmula (a").
Em outra modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)ou (III) podem existir na forma de um enantiômero único, por exemplo, aque-le mostrado ou pela formula (aa') ou (aa"):
<formula>formula see original document page 116</formula>onde A, B1 C e D são conforme acima definido para os Compos-tos Purina de Fórmula (I), (II) ou (III).
Um Composto Purina de Fórmula (aa') é o enantiômero opostocorrespondente de um Composto Purina de Fórmula (aa") quando o grupo A5 do Composto Purina de Fórmula (aa') é o mesmo grupo A do Composto Pu-rina de Fórmula (aa") e quando o grupo D do Composto Purina de Fórmula(aa') é o mesmo grupo D do Composto Purina de Fórmula (aa").
Um Composto Purina de Fórmula (aa") é o enantiômero opostocorrespondente de um Composto Purina de Fórmula (aa') quando o grupo A10 do Composto Purina de Fórmula (aa") é o mesmo grupo A do Composto Pu-rina de Fórmula (aa') e quando o grupo D do Composto Purina de Fórmula(aa") é o mesmo grupo D do Composto Purina de Fórmula (aa').
Em uma modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)ou (III) têm a fórmula (aa'), mostrada acima, onde A, B, C e D são acima de-15 finidos para os Compostos Purina de Fórmula (I), (II) ou (III) e onde os Com-postos Purina de Fórmula (aa') são substancialmente livres de seu enantiô-mero oposto correspondente.
Em outra modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)ou (III) têm a fórmula (aa"), mostrada acima, onde A, B, C e D são acima20 definidos para os Compostos Purina de Fórmula (I), (II) ou (III) e onde osCompostos Purina de Fórmula (aa") são substancialmente livres de seu e-nantiômero oposto correspondente.
Em outra modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)ou (III) existem como uma mistura de um Composto Purina de Fórmula (aa')25 e um Composto Purina de Fórmula (aa") onde a quantidade do CompostoPurina de Fórmula (aa') excede a quantidade do Composto Purina de Fór-mula (aa").
Em uma modalidade adicional, os Compostos Purina de Fórmu-la (I), (II) ou (III) existem como uma mistura de um Composto Purina de Fór-30 mula (aa') e um Composto Purina de Fórmula (aa") onde a quantidade doComposto Purina de Fórmula (aa") excede a quantidade do Composto Puri-na de Fórmula (aa').Em outra modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (Ia), (II)ou (III) existem como uma mistura racêmica de um Composto Purina deFórmula (aa') e um Composto Purina de Fórmula (aa").
Um Composto Purina de Fórmula (aa') é o outro anômero cor-respondente de um Composto Purina de Fórmula (I), (II) ou (III) quando ogrupo A do Composto Purina de Fórmula (aa') é o mesmo grupo A do Com-posto Purina de Fórmula (a') e quando o Grupo D do Composto Purina deFórmula (aa') é o mesmo grupo D do Composto Purina de Fórmula (a').
Um Composto Purina de Fórmula (a') é o outro anômero corres-pondente de um Composto Purina de Fórmula (aa') quando o grupo A doComposto Purina de Fórmula (a') é ó mesmo grupo A do Composto Purinade Fórmula (aa') e quando o Grupo D do Composto Purina de Fórmula (a') éo mesmo grupo D do Composto Purina de Fórmula (aa').
Um Composto Purina de Fórmula (aa") é o outro anômero cor-15 respondente de um Composto Purina de Fórmula (a") quando o grupo A doComposto Purina de Fórmula (aa") é o mesmo grupo A do Composto Purinade Fórmula (a") e quando o Grupo D do Composto Purina de Fórmula (aa") éo mesmo grupo D do Composto Purina de Fórmula (a").
Um Composto Purina de Fórmula (a") é o outro anômero cor-20 respondente de um Composto Purina de Fórmula (aa") quando o grupo A doComposto Purina de Fórmula (a") é o mesmo grupo A do Composto Purinade Fórmula (aa") e quando o Grupo D do Composto Purina de Fórmula (a") éo mesmo grupo D do Composto Purina de Fórmula (aa").
Em uma modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)25 ou (III) têm a fórmula (aa'), mostrada acima, onde A, B, C e D são conformeacima definido para os Compostos Purina de Fórmula (I), (II) ou (III), e ondeos Compostos Purina de Fórmula (aa') são substancialmente livres de seuoutro anômero correspondente.
Em outra modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)30 ou (III) têm a fórmula (aa"), mostrada acima, onde A, B, C e D são conformeacima definido para os Compostos Purina de Fórmula (I), (II) ou (III), e ondeos Compostos Purina de Fórmula (aa") são substancialmente livres de seuoutro anômero correspondente.
Em uma modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)ou (III) têm a fórmula (a'), mostrada acima, onde A, B, C e D são conformeacima definido para os Compostos Purina de Fórmula (I), (II) ou (III), e ondeos Compostos Purina de Fórmula (a') são substancialmente livres de seuoutro anômero correspondente.
Em uma modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)ou (III) têm a fórmula (a"), mostrada acima, onde A, B, C e D são conformeacima definido para os Compostos Purina de Fórmula (I), (II) ou (III), e ondeos Compostos Purina de Fórmula (a") são substancialmente livres de seuoutro anômero correspondente.
Em uma modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)ou (III) existem como uma mistura de um Composto Purina de Fórmula (a') eum Composto Purina de Fórmula (aa') onde a quantidade do Composto Pu-15 rina de Fórmula (a') excede a quantidade do Composto Purina de Fórmula(aa').
Em uma modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)ou (III) existem como uma mistura de um Composto Purina de Fórmula (a') eum Composto Purina de Fórmula (aa') onde a quantidade do Composto Pu-20 rina de Fórmula (aa') excede a quantidade do Composto Purina de Fórmula(a').
Em uma modalidade adicional, os Compostos Purina de Fórmu-la (I), (II) ou (III) existem como uma mistura equimolar de um Composto Pu-rina de Fórmula (a') e um Composto Purina de Fórmula (aa').25 Em uma modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)
ou (III) existem como uma mistura de um Composto Purina de Fórmula (a") eum Composto Purina de Fórmula (aa") onde a quantidade do Composto Pu-rina de Fórmula (a") excede a quantidade do Composto Purina de Fórmula(aa").
30 Em uma modalidade, os Compostos Purina de Fórmula (I), (II)
ou (III) existem como uma mistura de um Composto Purina de Fórmula (a") eum Composto Purina de Fórmula (aa") onde a quantidade do Composto Pu-rina de Fórmula (aa") excede a quantidade do Composto Purina de Fórmula(a").
Em uma modalidade adicional, os Compostos Purina de Fórmu-la (I), (II) ou (III) existem como uma mistura equimolar de um Composto Pu-rina de Fórmula (a") e um Composto Purina de Fórmula (aa").5.2.1 Exemplos Ilustrativos dos Compostos de Fórmula (I)
Exemplos ilustrativos dos compostos de Fórmula (I) incluem oscompostos listados abaixo:
<formula>formula see original document page 120</formula>
<table>table see original document page 120</column></row><table><table>table see original document page 121</column></row><table><formula>formula see original document page 122</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos ilustrativos adicionais dos compostos de Fórmula (I)incluem os compostos listados abaixo:
<formula>formula see original document page 122</formula>
<table>table see original document page 122</column></row><table><table>table see original document page 123</column></row><table><table>table see original document page 124</column></row><table>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos ilustrativos adicionais dos compostos de Fórmula (I)incluem os compostos listados abaixo:
<formula>formula see original document page 124</formula><table>table see original document page 125</column></row><table>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
<formula>formula see original document page 125</formula>
<table>table see original document page 125</column></row><table>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Outros compostos ilustrativos de Fórmula (I) são os compostosque seguem:
<formula>formula see original document page 125</formula>56" 56a"
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos ilustrativos de Fórmula (I) são os compostosque seguem:
57' 57a'
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Outros compostos ilustrativos de Fórmula (I) são os compostosque seguem:<formula>formula see original document page 127</formula><formula>formula see original document page 128</formula>
Outros Compostos Purina ilustrativos de Fórmula (I) incluem oscompostos listados abaixo:
<formula>formula see original document page 128</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outros Compostos Purina ilustrativos de Fórmula (I) incluem oscompostos listados abaixo:
<formula>formula see original document page 129</formula>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Outros compostos ilustrativos de Fórmula I incluem os compos-tos listados abaixo:
<formula>formula see original document page 129</formula><formula>formula see original document page 130</formula>
Outros compostos ilustrativos de Fórmula (I) são os compostosque seguem:<formula>formula see original document page 131</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Outros Compostos Purina ilustrativos de Fórmula (I) incluem oscompostos que seguem:
<formula>formula see original document page 131</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
<formula>formula see original document page 131</formula>Ainda outros Compostos Purina ilustrativos de Fórmula (I) inclu-em os compostos que seguem:
<formula>formula see original document page 132</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.5.2.2 Exemplos Ilustrativos dos Compostos de Fórmula (li)
Compostos Purina ilustrativos de Fórmula (II) incluem os com-postos de Fórmula (ΙΓ) conforme mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 132</formula><table>table see original document page 133</column></row><table><table>table see original document page 134</column></row><table><table>table see original document page 135</column></row><table><table>table see original document page 136</column></row><table><table>table see original document page 137</column></row><table><table>table see original document page 138</column></row><table><table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Compostos Purina ilustrativos de Fórmula (II) incluem os com-postos de Fórmula (ΙΓ) conforme mostrado abaixo:
<formula>formula see original document page 144</formula><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table><table>table see original document page 148</column></row><table><table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table><table>table see original document page 151</column></row><table><table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table><table>table see original document page 154</column></row><table><table>table see original document page 155</column></row><table><table>table see original document page 156</column></row><table>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos ilustrativos de Compostos Purina Fórmula (II) incluemos compostos de que seguem:
<formula>formula see original document page 156</formula>
ou um sal farmaceuticamente aceitável dele.
5.2.3 Exemplos Ilustrativos dos Compostos de Fórmula (Iii)
Exemplos ilustrativos de Compostos Purina de Fórmula (III) in-cluem os compostos que seguem:<formula>formula see original document page 157</formula>
<table>table see original document page 157</column></row><table>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Exemplos ilustrativos adicionais de Compostos Purina de Fór-mula (III) incluem os compostos que seguem:
<formula>formula see original document page 158</formula>
<table>table see original document page 158</column></row><table>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Exemplos ilustrativos adicionais de Compostos Purina de Fór-mula (III) incluem os compostos que seguem:<formula>formula see original document page 159</formula>
<table>table see original document page 159</column></row><table>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Outros exemplos ilustrativos dos Compostos Purina de Fórmula(III) têm as estruturas que seguem:<formula>formula see original document page 160</formula>
Outros exemplos ilustrativos de Compostos Purina de Fórmula(III) incluem os compostos que seguem:
<formula>formula see original document page 160</formula>
<table>table see original document page 160</column></row><table><table>table see original document page 161</column></row><table>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Outros exemplos ilustrativos de Compostos Purina de Fórmula(III) incluem os compostos que seguem:
<formula>formula see original document page 161</formula>
<table>table see original document page 161</column></row><table><table>table see original document page 162</column></row><table>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Outros compostos ilustrativos de Fórmula (III) são:
<formula>formula see original document page 162</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.Outros exemplos ilustrativos dos Compostos Purina de Fórmula(III) têm as estruturas:<formula>formula see original document page 163</formula>
e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os Compostos Purina de Fórmula (I), (II) ou (III) podem conterum ou mais centros quirais. Onde nenhuma estereoquímica é indicada emuma estrutura ou nome químico, a estrutura ou nome compreende ambosenantiômeros, seu racemato e todas suas misturas.
Adicionalmente, os Compostos Purina podem conter uma oumais ligações duplas. Onde nenhum isômero geométrico particular de umaligação dupla for indicado em uma estrutura ou nome químico, a estrutura ounome compreende o isômero eis da ligação dupla, o isômero trans e todassuas misturas.
5.3 Métodos Para Fabricação dos Compostos Purina
Os Compostos Purina podem ser feitos de acordo com métodosbem conhecidos de um versado na técnica de química orgânica ou usandoos procedimentos sintéticos mostrados abaixo nos Esquemas 1-34.
O Esquema 1 mostra métodos para fabricação de intermediáriosadenosina que são úteis para fabricação dos Compostos Purina de Fórmula (I).Esquema 1
<formula>formula see original document page 164</formula>
onde R2 é conforme acima definido para os Compostos Purinade Fórmula (I).
O composto ribose protegido de Fórmula 1 pode ser acopladocom um composto purina de Fórmula 2 usando hexametildissilazida de lítio etriflato de TMS, seguido por remoção de acetonida usando ácido trifluoracé-tico (TFA) para prover intermediários nucleosídeo de Fórmula 3 e seus ou-tros anômeros correspondentes de Fórmula 4. Similarmente, o tetraacetatode ribose protegido de Fórmula 5 pode ser acoplado com um composto deFórmula 2 para prover intermediários acetil nucleosídeo protegidos de Fór-mula 6 e seus outros anômeros correspondentes de Fórmula 7.
O Esquema 2 mostra um método útil para fabricação de inter-mediários adenosina de Fórmula 8 que são úteis na fabricação de Compos-tos Purina de Fórmula (I).
1. Acetona NHR1
Esquema 2
<formula>formula see original document page 164</formula>
onde R1 e R2 são definidos aqui para os Compostos Purina de
Fórmula (I).O derivado de 6-cloroadenosina de fórmula 3a é convertido emsua 2',3'-acetonida usando acetona e 2,2-dimetoxipropano na presença deácido canforsulfônico (CSÀ). A acetonida pode então ser derivatizada maisusando uma amina de fórmula R1-NH2 na presença de uma base para pro-ver compostos de Fórmula 8.
Alternativamente, um composto purina de Fórmula 2 pode seracoplado com um composto ribose de fórmula Z protegido com tetraacetatousando hexametildissilazida de lítio e trimetilsilil trifluormetanossulfonamida(triflato de TMS). O aduto resultante pode ser protegido como seu derivadoacetonida usando acetona e 2,2-dimetoxipropano na presença de ácido can-forsulfônico para prover compostos de fórmula 8 conforme mostrado no Es-quema 3.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 165</formula>
O Esquema 4 ilustra um método geral para fabricação dosCompostos Purina tendo um 2',3'-fosfato cíclico.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 165</formula>
onde R , R e R são conforme acima definido para os Compos-tos Purina de Fórmula (I).
Um Composto de Fórmula L pode ser reagido com ácido fosfóri-co na presença de 1-butilimidazol e n-butilamina em uma mistura de N,N-dimetilformamida (DMF) e nitroetano conforme descrito em Sakakura e ou-tros, Org. Letters 7:1999-2002 (2005) para prover Compostos Purina deFórmula M1 tendo um grupo 2',3'-fosfato cíclico.
O Esquema 5 ilustra um método geral para fabricação dosCompostos Purina tendo um 2',3'-diéster, onde os ésteres são derivados deum amino ácido de ocorrência natural.
Esquema 5
<formula>formula see original document page 166</formula>
onde R11 R2 e R3 são conforme aqui acima definido para osCompostos Purina de Fórmula (I); Z é R9 ou R10 conforme definido para osCompostos Purina de Fórmula (I).
Um Composto Purina de fórmula L pode ser acoplado com oterminal carbóxi de um amino ácido de ocorrência natural BOC protegidousando dicicloexilcarbodiimida (DCC) e 4-pirrolidinopirina em tolueno. O és-ter resultante é então tratado com ácido fórmico para remover o grupo deproteção BOC e prover um Composto Purina de Fórmula N tendo um 2',3'-diéster.
O Esquema 6 ilustra um método útil para fabricação dos Com-postos Purina onde R2 é -NH-N=C(R5)R6.Esquema 6
<formula>formula see original document page 167</formula>
onde X é -CI ou -I; Z é R9 ou R10 conforme definido para osCompostos Purina de Fórmula (I); e R1, R3, R5 e R6 são conforme definidoaqui acima para os Compostos Purina.
Os derivados de 2-cloroadenosina ou 2-iodoadenosina de fór-mula 9 são convertidos em seus derivados acetonida de fórmula 10 quandodo tratamento com 2,2-dimetoxipropano na presença de ácido canforsulfôni-co, ou alternativamente tratando com acetona na presença de ácido perclóri-co. O grupo hidroximetila dos compostos de fórmula 10 são então converti-dos nas amidas de fórmula 11 usando um procedimento de três etapas. Ogrupo hidroxila de 10 é primeiro oxidado usando TEMPO (2,2,6,6-tetrametil-1-piperidinilóxi, radical livre) para prover os intermediários ácido carboxílicocorrespondentes, que são então convertidos nos intermediários cloreto ácidoou éster correspondentes usando cloreto de tionila em metanol. Os interme-5 diários cloreto ácido são então acoplados com uma amina de fórmula R3NH2para prover os compostos amida de fórmula 11.0 grupo de proteção aceto-nida dos compostos de fórmula 11 é então removido usando TFA e, confor-me especificamente ilustrado no Esquema 1, os compostos desprotegidospodem ser então tratados com hidrato de hidrazina para prover as hidrazinas10 de fórmula 12 que podem ser subseqüentemente acopladas com uma ceto-na ou aldeído tendo a fórmula R5(CO)R6 para prover compostos de fórmula13. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos de fórmula 13 pode então ser con-vertido em um fosfato cíclico usando a metodologia mostrada no Esquema 4,ou alternativamente pode ser convertido em um 2',3'-diéster usando a meto-15 dologia mostrada no Esquema 5, para fazer os Compostos Purina onde R2 é-NH-N=C(R5)R6.
O Esquema 7 ilustra um método para fabricação dos CompostosPurina onde R2 é -NHNHC(O)R41 -NHNHC(O)OR4 ou -NHNHC(0)NHR4.Esquema 7
20 onde X é -CI ou -I; Z é R9 ou R10 conforme definido para os
Compostos Purina de Fórmula (I); e R1 e R3 são conforme definido aqui aci-ma para os Compostos Purina de Fórmula (I); e Ra é R41-OR4 ou -NHR4.
O grupo 2',3'-isopropilidina de um derivado 2-cloroadenosina ou2-iodoadenosina de fórmula 11 é removido usando TFA e os derivados dii-dróxi resultantes podem ser reagidos com hidrato de hidrazina para prover5 os derivados 2-hidrazino correspondentes. Os derivados 2-hidrazino podemser então acoplados com um composto de fórmula Ra-C(O)-G para proveros compostos de fórmula 14. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos de fórmu-la 14 pode então ser convertido em um fosfato cíclico usando a metodologiamostrada no Esquema 4 ou alternativamente pode ser convertido em um10 2',3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema 5, para fazer osCompostos Purina onde R2 é -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 ou-NHNHC(0)NHR4.
O Esquema 8 mostra um método útil na fabricação dos Compos-tos Purina onde R2 é -CN.<formula>formula see original document page 170</formula>
onde Z é R9 ou R10 conforme definido para os Compostos Purinade Fórmula (I); e R1 e R3 são conforme definido aqui acima para os Compos-tos Purina.
O acetato de 2-amino purinila de fórmula 15 é convertido em seuanálogo 2-iodo, que é então reagido com uma amina de fórmula R1NH2 paraprover os derivados 2-iodo adenosina de fórmula 16. Os compostos de fór-mula 16 são então convertidos em seus derivados 2-ciano correspondentesquando da cianação catalisada por Pd da porção iodo aromática e o grupohidroximetila é subseqüentemente oxidado nos ácidos carboxílicos corres-pondentes de fórmula 17 usando TEMPO. Os ácidos carboxílicos de fórmula17 podem então ser acoplados com uma amina tendo a fórmula R3NH2 napresença de EDAC cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida)para prover as amidas correspondentes de fórmula 18. Alternativamente, oscompostos de fórmula 17 podem ser convertidos nos compostos de fórmula18 primeiro reagindo um composto de fórmula 17 com cloreto de tionila emmetanol, então acoplando o metil éster resultante com uma amina de fórmu-la R3NH2. Os compostos de fórmula 18 são então tratados com ácido (TFAou HCI) para remover o grupo acetonida e prover os compostos de fórmula19. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos de fórmula 19 pode então ser con-vertido em um fosfato cíclico usando a metodologia mostrada no Esquema 3,ou alternativamente pode ser convertido em um 2',3'-diéster usando a meto-dologia mostrada no Esquema 4, para fazer os Compostos Purina onde R2 é-CN.
O Esquema 9 mostra um método para fabricação dos Compos-tos Purina onde R2 é-NHC(O)OR4 ou-NHC(O)NHR4.Esquema 9
<formula>formula see original document page 172</formula>
onde R1 e R3 são conforme acima definido para os CompostosPurina; Z é R9 ou R10 conforme definido para os Compostos Purina de Fór-mula (I); Rb é -R4, -OR4 ou -NHR4, R4 é definido como acima para os Com-postos Purina de Fórmula (I); e X é -CI ou -Br.
O grupo 2-amino do acetato de purinila de fórmula 15 é acopla-do com um haleto de acila, haloformato ou halocarbamila de fórmulaRbC(O)-X ou um isocianato de fórmula RbN=C=O1 então tratado com carbo-nato de potássio em metanol para prover os compostos hidroximetila de fór-mula 20. O grupo cloro dos compostos 20 é então reagido com uma aminade fórmula R1-NH2 para prover os compostos 6-amino correspondentes, quesão então oxidados usando TEMPO para prover os intermediários ácido car-boxílico de fórmula 21. Os compostos ácido carboxílico de fórmula 21 podementão ser acoplados com uma amina de fórmula R3NH2 para prover os com-postos carboxamido correspondentes de fórmula 22. Alternativamente, oscompostos de fórmula 21 podem ser convertidos nos compostos de fórmula22 primeiro reagindo um composto de formula 21 com cloreto de tionila emmetanol, então acoplando o metil éster resultante com uma amida de fórmu-la R3NH2. Os compostos de fórmula 22 são então tratados com ácido (TFAou HCI) que pode ser tratado com ácido para remover o grupo acetonida eprover os compostos de fórmula 23. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos defórmula 23 pode ser então convertido em um fosfato cíclico usando a meto-dologia mostrada no Esquema 3, ou alternativamente pode ser convertidoem um 2',3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema 4, parafazer os Compostos Purina onde R2 é -NHC(O)OR4 ou -NHC(O)NHR4.
O Esquema 10 mostra outro método útil para fabricação dosCompostos Purina onde R2 é -CN.Esquema 10
<formula>formula see original document page 174</formula>
onde Z é R9 ou R10 conforme definido para os Compostos Purinade Fórmula (I); e R1 e R3 são conforme acima definido para os CompostosPurina.
2,6-Dicloropurina (A) é reagida com uma amina de fórmulaR1NH2 para prover o composto amino correspondente de fórmula Β. O grupo2-cloro de B pode ser então convertido em uma nitrila usando uma reaçãode acoplamento catalisada com paládio conforme descrito, por exemplo, emZapf e outros, Chemical Communications, 4:431-440 (2005) para prover umcomposto 2-ciano purinila de fórmula C. O composto de fórmula C é entãoacoplado com tetraacetato de ribofuranose para prover um composto defórmula D nucleosídeo triacetato. Os grupos acetato de D são subseqüente-mente hidrolisados usando, por exemplo, carbonato de potássio e o compos-to resultante de fórmula 17 pode ser modificado mais conforme descrito noEsquema 7 acima para prover Compostos Purina onde R2 é -CN.
O Esquema 11 mostra um método útil para a fabricação dosCompostos Purina onde R2 é -CN e onde R1 e R3 são iguais.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 175</formula>
onde Z é R9 ou R10 conforme definido para os Compostos Purinade fórmula (Ia); e R1 e R3 são conforme aqui acima definido para os Com-postos Purina.
O grupo 2-amino do composto purinila de Fórmula F é diazoti-zado usando, por exemplo, ácido nitroso ou um nitrito de alquila, e o sal dediazônio resultante pode então ser reagido com CuCN para prover um com-posto 2-ciano purinila de fórmula G. O grupo 5'-hidroximetila de G é entãooxidado para o ácido carboxílico correspondente H usando TEMPO. O com-posto de fórmula H é então reagido com cloreto de tionila em metanol paraprover um metil éster intermediário, que é subseqüentemente reagido comuma amina de fórmula RNH2, então tratado com TFA para prover os com-postos 2',3'-diol de fórmula Κ. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos de fór-mula K pode ser então convertido em um fosfato cíclico usando a metodolo-gia mostrada no Esquema 4 ou, alternativamente, pode ser convertido emum 2',3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema 5, para fazeros compostos Purina onde R2 é -CN e onde R1 e R3 são iguais.
Os Esquema 12 mostra um método útil para fabricação dosCompostos Purina de Fórmula (Ia)
Esquema 12
<formula>formula see original document page 176</formula>
onde R1 e R2 são definidos aqui acima para os Compostos Puri-na de Fórmula (I) e Z é R9 ou R10 conforme definido para os Compostos Pu-rina de fórmula (I).
Os intermediários adenosina de fórmula 8 podem ser converti-dos em seus análogos de ácido 5'-sulfônico, que podem ser clorados usandocloreto de tionila para prover os intermediários 5'-clorossulfonato correspon-dentes. Os intermediários clorossulfonato podem ser então reagidos comamônia para proverem os intermediários 5'-sulfonamida correspondentes.Remoção de acetonida usando RFA/água provê os Compostos Purina defórmula 8a. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos de fórmula 8a pode entãoser convertido em um fosfato cíclico usando a metodologia mostrada no Es-quema 4, ou alternativamente pode ser convertido em um 2',3'-diéster usan-do a metodologia mostrada no Esquema 5, para fazer os Compostos Purinade Fórmula (I).Metodologia adicional útil para fabricação de Compostos Purinade Fórmula (I) é descrita no Esquema 13.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 177</formula>
onde R1 e R2 são definidos aqui acima para os Compostos Puri-na de Fórmula (I) e Z é R9 ou R10Conforme definido para os Compostos Pu-rina de Fórmula (I).
Os intermediários adenosina de fórmula 8 podem ser converti-dos em seus análogos de 5'-nitrato usando ácido cítrico na presença de ani-drido acético, ou outros agentes de nitração, tal como MSCI/ONO3 ou tetra-fluorborato de nitrosônio. Remoção de acetonida usando TFA/água provêCompostos Purina de fórmula 8b. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos deFórmula 8b pode ser então convertido em um fosfato cíclico usando a meto-dologia mostrada no Esquema 4, ou, alternativamente, pode ser convertidoem um 2,'3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema 5, parafazer os Compostos Purina de (I).
Metodologia útil para fabricação de Compostos Purina de Fór-mula (I) onde A é -CH2NHR5 é mostrada abaixo no Esquema 14.Esquema 14
<formula>formula see original document page 178</formula>
onde R1, R2 e R5 são definidos aqui acima para os CompostosPurina de Fórmula (I) e Z é R9 ou R10 conforme definido para os CompostosPurina de Fórmula (I).
Os intermediários adenosina de fórmula 8 podem ser converti-dos em seus análogos de perclorato de 5'-alcoxifosfônio usando CCI4-P(NMe2)3, então tratando o produto desta reação com perclorato de amônio.Os percloratos de 5'-alcoxifosfônio intermediários podem subseqüentementeser reagidos com uma amina de fórmula NH2R5 para prover os análogos 5'-amino. Remoção de acetonida usando TFA/água provê os Compostos Puri-na de fórmula 8c. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos de fórmula 8c podeser então convertido em um fosfato cíclico usando a metodologia mostradano Esquema 4, ou alternativamente pode ser convertido em um 2',3'-diésterusando a metodologia mostrada no Esquema 5, para fazer os CompostosPurina de Fórmula (I).
Metodologia útil para fabricação dos Compostos Purina de Fór-mula (I) onde A é -CH2OSO3H é mostrada no Esquema 15.Esquema 15
<formula>formula see original document page 179</formula>
onde R1 e R2 são definidos aqui acima para os Compostos Puri-na de Fórmula (I) e Z é R9Ou R10 conforme definido para os Compostos Pu-rina de fórmula (I)1 onde R3 é -CH2OSO3H.
Os intermediários adenosina de fórmula 8 podem ser tratadoscom complexo de trióxido de enxofre-piridina para prover o intermediário salde piridina de ácido 5'-sulfônico. O intermediário sal de piridina pode entãoser neutralizado usando NaOH ou KOH, seguido por remoção de acetonidausando TFA/água para prover o sal de sódio ou potássio correspondente,respectivamente, dos Compostos Purina de Fórmula (Id) onde R3 é -CH2OSO3H. Tratamento do sal de sódio ou potássio com ácido aquoso forte,tal como ácido sulfúrico ou ácido clorídrico, provê os Compostos Purina defórmula 8d. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos de fórmula 8d pode entãoser convertido em um fosfato cíclico usando a metodologia mostrada no Es-quema 4, ou alternativamente pode ser convertido em um 2',3'-diéster usan-do a metodologia mostrada no Esquema 5, para fazer os Compostos Purinade fórmula (I) onde A é -CH2OSO3H.
Metodologia útil para fabricação dos Compostos Purina de Fór-mula (I) onde R3 é -CH2ONO é mostrada no Esquema 16.Esquema 16
<formula>formula see original document page 180</formula>
onde R1 e R2 são definidos aqui acima para os Compostos Puri-na de Fórmula (Id) e Z é R9 ou R10 conforme definido para os CompostosPurina de Fórmula (I), onde R3 é -CH2ONO.
Os intermediários adenosina de fórmula 8 podem ser tratadoscom complexo de fluorborato de nitrosônio para prover os intermediários ni-trosoóxi correspondentes. Remoção de acetonida usando TFA/água proveos Compostos Purina de fórmula 8e. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos defórmula 8e pode então ser convertido em um fosfato cíclico usando a meto-dologia mostrada no Esquema 2, ou alternativamente pode ser convertidoem um 2',3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema 3, parafazer os Compostos Purina de Fórmula (I), onde R3 é -CH2ONO.
Metodologia útil para fabricação dos Compostos Purina de Fór-mula (I) onde R3 é -CH2OSO2NH(Ci-C10 alquila), -CH2OSO2N(CrCi0 alqui-la)2 ou -CH20S02NH-arila é mostrada no Esquema 17.<formula>formula see original document page 181</formula>
onde R1 e R2 são definidos aqui acima para os Compostos Puri-na de Fórmula (I) e Z é R9 ou R10 conforme definido para os Compostos Pu-rina de Fórmula (I), onde R3 é -CH2OSO2NH(Ci-Ci0 alquila), -CH2OsO2N(C1-CioaIquiIa)2 ou-CH0S02NH-arila.
Os intermediários adenosina de fórmula 8 podem ser reagidoscom complexo de trióxido de enxofre-piridina para prover os intermediáriosácido 5'-sulfônico correspondentes, que podem ser subseqüentemente tra-tados com cloreto de tionila para prover os intermediários 5'-clorossulfonatointermediário. Os intermediários clorossulfonato podem então ser reagidoscom uma amina de fórmula H2N-(CrC10 alquila), HN(C-i-Cio alquila)2 ou H2N-arila para prover os intermediários 5'-sulfonamida correspondentes. Remo-ção de acetonida usando TFA/água provê os Compostos Purina de fórmula8f. O grupo 2,'3'-diidróxi dos compostos de fórmula 8f pode ser então con-vertido em um fosfato cíclcio usando a metodologia mostrada no Esquema 4,ou alternativamente pode ser convertido em um 2',3'-diéster usando a meto-dologia mostrada no Esquema 5, para fazer os Compostos Purina de Fórmu-la (I) onde R3 é -CH2OSO2NH(CrC10 alquila), -CH2OSO2N(Ci-Ci0 alquila)2ou -CH20S02NH-arila.
Metodologia útil para fabricação dos Compostos Purina de Fór-mula (I) é mostrada no Esquema 18.Esquema 18
<formula>formula see original document page 182</formula>
onde R1 e R2 são definidos aqui acima para os Compostos Puri-na de Fórmula (168-11) e Z é R8 ou R9 conforme definido para os CompostosPurina de fórmula (168-II).
Os derivados de 6-cloroadenosina de Fórmula 168-9 (prepara-dos protegendo o grupo 2',3'-diidróxi dos compostos de fórmula 3a como seuderivado de isopropilideno) podem ser reagidos com brometo de benzila napresença de KOH para prover os intermediários 5'-0-benzila corresponden-tes. Remoção do grupo isopropilideno usando TFA, seguido por reação comhidrazina, provê os derivados de 6-hidrazino de Fórmula 168-10. Os com-postos de Fórmula 168-10 podem ser então tratados com um composto car-bonila de fórmula 168-11 para prover os compostos de fórmula 168-12.O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos de fórmula 168-12 pode então ser con-vertido em um fosfato cíclico usando a metodologia mostrada no Esquema 4,ou alternativamente pode ser convertido em um 2',3'-diéster usando a meto-dologia mostrada no Esquema 5. Remoção do grupo benzila usando hidro-genação catalítica provê os Compostos Purina de fórmula (168-11).
Metodologia útil para fabricação de Compostos Purina de Fór-mula (168-111) é mostrada no Esquema 19.<formula>formula see original document page 183</formula>
onde R1, R2 e R3 são conforme aqui acima definido para osCompostos Purina de Fórmula (168-111) e Z é R8 ou R9 conforme definidopara os Compostos Purina de Fórmula (168-111).
O grupo 5'-0H dos compostos de fórmula 168-9 pode ser con-vertido em um grupo R3 por um versado na técnica de síntese orgânica u-sando métodos mostrados acima nos Esquemas 5-10. Remoção subsequen-te da unidade acetonida usando TFA1 seguido por reação com hidrazina, dáos compostos 6-hidrazino de fórmula 168-13 que podem então ser reagidoscom um composto carbonila de fórmula 168-11 para prover Compostos Puri-na de fórmula 168-14. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos de fórmula 168-14 pode então ser convertido em um fosfato cíclico usando a metodologiamostrada no Esquema 4, ou alternativamente pode ser convertido em um2',3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema 5, para fazer osCompostos Purina de Fórmula (168-111).
Metodologia útil para fabricação dos Compostos Purina de Fór-mula (168-IV) é mostrada no Esquema 20.Esquema 20
<formula>formula see original document page 184</formula>
onde R1 e R2 são definidos aqui acima para os Compostos Puri-na de Fórmula (168-IV) e Z é R6Ou R7Conforme definido para os CompostosPurina de Fórmula (168-IV).
Os derivados de 6-cloroadenosina de Fórmula 168-9 podem serreagidos com brometo de benzila na presença de KOH para prover os inter-mediários 5'-0-benzila correspondentes. Remoção do grupo isopropilidenousando TFA, seguido por reação com hidrazina, provê os derivados de 6-hidrazino de Fórmula 168-10. Os compostos de Fórmula 168-10 podem en-tão ser tratados com um composto carbonila de Fórmula 168-15 para proveros compostos de Fórmula 168-16. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos deFórmula 168-16 pode ser então convertido em um fosfato cíclico usando ametodologia mostrada no Esquema 4 ou alternativamente pode ser converti-do em um 2',3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema 5. Re-moção do grupo benzila usando hidrogenação catalítica provê os CompostosPurina de Fórmula (168-IV).
Metodologia útil para fabricação dos Compostos Purina de Fór-mula (168-V) é mostrada no Esquema 21.Esquema 21
<formula>formula see original document page 185</formula>
onde R11 R1a e R2 são definidos aqui acima para os CompostosPurina de Fórmula (168-V) e Z é R7 ou R8 conforme definido para os Com-postos Purina de Fórmula (168-V).
Os derivados de 6-cloroadenosina de Fórmula 168-9 podem serreagidos com brometo de benzila na presença de KOH para prover os inter-mediários 5'-0-benzila correspondentes. Remoção do grupo isopropilidenousando TFA, seguido por reação com hidrazina, provê os derivados de 6-hidrazino de Fórmula 168-10. Os compostos de Fórmula 168-10 podem serentão tratados com um composto carbonila de Fórmula 168-17 para proveros compostos de Fórmula 168-18. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos defórmula 168-18 pode ser então convertido em um fosfato cíclico usando ametodologia mostrada no Esquema 4 ou alternativamente pode ser converti-do em um 2',3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema 5. Re-moção do grupo benzila usando hidrogenação catalítica provê os CompostosPurina de Fórmula (168-V).
Metodologia útil para fabricação de Compostos Purina de Fór-mula (I), onde R1 é ciclopent-1 -ol-2-ila é mostrada no Esquema 22.Esquema 22
<formula>formula see original document page 186</formula>
onde R2 é conforme acima definido para os compostos de fór-mula (I) e Z é R2 ou R3 conforme definido para os Compostos Purina deFórmula (I).
2-Aminociclopentanol (D') é reagido com cloreto de carbobenzi-lóxi (CBZCI) para proteger a funcionalidade amino como seu derivado car-bobenzilóxi. O grupo hidroxila do derivado de carbobenzilóxi é então conver-tido em seu éter de trietilsilila correspondente usando cloreto de trietilsilila napresença de imidazol. O grupo de proteção carbobenzilóxi é então removidoatravés de hidrogenação catalítica para prover composto amina E'. Compos-to E' é acoplado com composto F' em etanol em refluxo para prover com-posto G', que é subseqüentemente nitrado usando anidrido acético/ácidonítrico e então reagido com ácido trifluoracético para remover o grupo aceto-nida e prover composto H'. O grupo 2',3'-diidróxi do composto de fórmula H'pode então ser convertido em um fosfato cíclico usando a metodologia mos-trada no Esquema 4, ou alternativamente pode ser convertido em um 2',3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema 5, para fazer os Com-postos Purina de Fórmula (I), onde R1 é ciclopent-1-ol-2-ila. Deve ser com-preendido que o Esquema 22 pode dar origem a 8 isômeros quirais quandoR1 é ciclopent-1-ol-2-ila. Esses isômeros de -NHR1 são mostrados como segue:
<formula>formula see original document page 187</formula>
Metodologia útil para fabricação dos Compostos Purina de Fór-mula (I), onde R1 é ciclopent-1 -ol-3-ila é mostrada no Esquema 23.Esquema 23
<formula>formula see original document page 188</formula>
onde R2 é conforme acima definido para os compostos de fór-mula (I) e Z é R2 ou R3 conforme definido para os Compostos Purina deFórmula (I).
3-Aminociclopentanol (Γ) é reagido còm CBZCI para proteger afuncionalidade amino como seu derivado carbobenzilóxi. O grupo hidroxilado derivado carbobenzilóxi é então convertido em seu éter de trietilsilila cor-respondente usando cloreto de trietilsilila na presença de imidazol. O grupode proteção carbobenzilóxi é então removido através de hidrogenação catalí-tica para prover composto amina J'. Composto J' é acoplado com compostoK' em etanol em refluxo para prover composto L', que é subseqüentementenitrado usando anidrido acético/ácido nítrico e então reagido com ácido tri-fluoracético para remover o grupo acetonida e prover composto M'. O grupo2',3'-diidróxi do composto de fórmula M' pode então ser convertido em umfosfato cíclico usando a metodologia mostrada no Esquema 4, ou alternati-vamente pode ser convertido em um 2',3'-diéster usando a metodologiamostrada no Esquema 5, para fazer os Compostos Purina de Fórmula (I),onde R1 é ciclopent-1 -ol-3-ila.
O Esquema 24 mostra metodologia útil para fabricação de Com-posto P', que é útil para fabricação de Compostos Purina de Fórmula (II):
Esquema 24
<formula>formula see original document page 189</formula>
onde R11 ρ e q são conforme aqui definido para os CompostosPurina de Fórmula (II).
Um composto de Fórmula N' é reagido com um composto deFórmula O' em etanol em refluxo, seguido por proteção do grupo 2',3'-diidróxi como seu derivado isopropilideno, para prover compostos de Fórmu-la P'. Os grupos hidroxila primários dos compostos de Fórmula P' são entãoprotegidos como seus benzil éteres, seguido por remoção mediada por ácidodo grupo isopropilideno para prover os compostos intermediários de Fórmula Q'.
O Esquema 25 ilustra um método para fabricação dos Compos-tos Purina tendo um 2',3'-fosfato cíclico.Esquema 25
<formula>formula see original document page 190</formula>
onde R1, ρ e q são conforme aqui definido para os CompostosPurina de Fórmula (II).
Um Composto Purina de Fórmula Q' pode ser reagido com áci-do fosfórico na presença de 1-butilimidazol e n-butilamina em uma misturade /V,A/-dimetilformamida (DMF) e nitroetano conforme descrito em Sakakurae outros, Org. Letters 7:1999-2002 (2005) para prover o derivado 2,'3'-fosfato cíclico. O derivado fosfato cíclico é então submetido à hidrogenaçãocatalítica para remover os grupos de proteção benzila e prover um Compos-to Purina de Fórmula (II) tendo um 2',3'-fosfato cíclico.
O Esquema 26 ilustra um método de fabricação dos CompostosPurina tendo um 2',3'-diéster, onde os ésteres são derivados de um aminoácido de ocorrência natural:
Esquema 26
<formula>formula see original document page 190</formula>
onde R1, ρ e q são conforme aqui definido para os CompostosPurina de Fórmula (II); e Z é R3 ou R4 conforme aqui definido para os Com-postos Purina de Fórmula (II).
O Esquema 27 mostra metodologia útil para fabricação doscompostos de Fórmula 169-9, onde ρ é 1 e q é definido acima para os Deri-vados de Purina de Fórmula (II):<formula>formula see original document page 191</formula>
Esquema 27
<formula>formula see original document page 191</formula>
Intermediários amina de fórmula 169-9 onde ρ é 1onde R' é -H ou metila, ρ é 1 e q é definido acima para os Deri-vados de Purina de Fórmula (II).
Um composto de Fórmula 169-10 é reagido com hidroxilaminaem um solvente tal como etanol, e a oxima resultante é reduzida usando, porexemplo, hidreto de alumínio lítio, para prover os compostos de Fórmula169-9, onde ρ é 1 e q é 1, 2, 3, 5 ou 6.
Os compostos de Fórmula 169-10 estão comercialmente dispo-níveis, ou, alternativamente, podem ser preparados a partir de materiais departida comercialmente disponíveis usando métodos conhecidos de um ver-sado na técnica de síntese orgânica. Por exemplo, 1,2-ceto ésteres substitu-ídos de Fórmula 169-10 podem ser sintetizados reagindo um enolato de ci-cloalcanona (preparado de uma cicloalcanona comercialmente disponível)com um cloroformato de alquila; 1,3-ceto-ésteres substituídos de Fórmula169-10 podem ser sintetizados através de adição 1,4 a um conjugado ciclo-alquenona comercialmente disponível; e 1,4-ceto-ésteres substituídos deFórmula 169-10 podem ser sintetizados através de oxidação de cicloalcanóis4-carboxilato substituídos comercialmente disponíveis.
O Esquema 28 mostra metodologia útil para fabricação doscompostos de Fórmula 169-9, onde ρ é um inteiro variando de 3-6 e q é de-finido acima para os Derivados de Purina de Fórmula (II):Esquema 28
<formula>formula see original document page 192</formula>
onde R' é -H ou metila, ρ é um inteiro variando de 3 a 6, q é de-finido acima para os Derivados de Purina de Fórmula (II) e r é um inteiro va-riando de a partir de O a 3.
Um composto de Fórmula 169-10 é reagido com hidroxilamina, ea oxima resultante é reduzida, usando, por exemplo, hidreto de diisobutila-lumínio (DIBAL), seguido por oxidação do grupo -CH2OH resultante, paraprover um composto de Fórmula 169-11. O composto de Fórmula 169-11pode ser reagido com um composto de Fórmula 169-12 através de uma rea-ção Wittig para prover um composto de Fórmula 169-13 (Vide March, Ad-vanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure 956-963(45 edição, 1992)). Hidrogenação do composto de Fórmula 169-13 usando,por exemplo, H2 e Pd/C, provê o composto de Fórmula 169-14, que pode serentão reduzido usando, por exemplo, hidreto de alumínio lítio para prover oscompostos de Fórmula 169-9, onde ρ é um inteiro variando de a partir de 3-6e q é definido para os Derivados de Purina de Fórmula (II).
O Esquema 29 mostra metodologia útil para fabricação dos in-termediários amina de Fórmula 169-9, onde ρ é 2 e q é definido acima paraos Derivados de Purina de Fórmula (II):Esquema 29
<formula>formula see original document page 193</formula>
onde R' é -H ou metila, ρ é um inteiro variando de a partir de 3 a6 e q é definido acima para os Derivados de Purina de Fórmula (I).
Um composto de Fórmula 169-15 pode ser convertido na aminacorrespondente reagindo 169-15 com hidroxilamina seguido por reduçãoseletiva da oxima resultante usando, por exemplo, magnésio na presença deformato de amônio (vide Abiraj e outros, Synth. Commun. 34:599-605(2004)). Um grupo metileno é então inserido entre o grupo éster de etila e oanel carbocíclico de 169-15 usando, por exemplo, uma reação de homologa- ção de éster Kowalski (Kowalski e outros, J. Am. Chem. Soe. 57:7194(1992)) para prover um composto de Fórmula 169-16. O composto de Fór-mula 169-16 pode então ser reduzido no álcool correspondente usando, porexemplo, hidreto de alumínio lítio para prover os compostos de Fórmula 169-9, onde ρ é 2 e q é definido acima para os Derivados Purina de Fórmula (I).
Os compostos de Fórmula 169-15 estão comercialmente dispo-níveis, ou, alternativamente, podem ser preparados a partir de materiais departida comercialmente disponíveis usando métodos conhecidos de um ver-sado na técnica de síntese orgânica.
O Esquema 30 mostra metodologia útil para fabricação de Com-postos Purina de Fórmula (III).<formula>formula see original document page 194</formula>
onde R1 e R2 são conforme aqui acima definido para os Com-postos Purina de Fórmula (III), e Z é R5 ou R6 conforme acima definido paraos Compostos Purina de Fórmula (III).
O grupo hidroximetila dos compostos de fórmula Q são converti-dos nas amidas de fórmula R usando um procedimento de três etapas. Ogrupo hidroxila de Q é primeiro oxidado usando TEMPO (2,2,6,6-tetrametiM-piperidinilóxi, radical livre) para prover os intermediários ácido carboxílicocorrespondentes, que são então convertidos nos intermediários cloreto ácidoou éster usando cloreto de tionila em metanol. Os intermediários cloreto áci-do são então acoplados com uma amina de fórmula R3NH2 para prover oscompostos amida de fórmula R. O grupo de proteção acetonida dos compos-tos de fórmula R é então removido usando TFA para prover compostos defórmula S. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos de fórmula S pode ser entãoconvertido em um fosfato cíclico usando a metodologia mostrada no Esque-ma 4, ou alternativamente pode ser convertido em um 2',3'-diéster usando ametodologia mostrada no Esquema 5, para prover os Compostos Purina deFórmula (III).
O Esquema 31 mostra um método útil para fabricação dosCompostos Purina de Fórmula (III).
Esquema 31
<formula>formula see original document page 195</formula>
onde R1 e R2 são conforme aqui acima definido para os Com-postos Purina de Fórmula (III), e Z é R4 ou R5 conforme acima definido paraos Compostos Purina de Fórmula (III).
Os compostos intermediários de fórmula Q podem ser tratadoscom brometo de benzila na presença de uma base, tal como hidróxido depotássio, seguido por remoção do grupo 2',3'-isopropilideno em ácido paraprover compostos 2',3'-diidróxi de fórmula Τ. O grupo 2',3'-diidróxi dos com-postos de fórmula R pode ser então convertido em um fosfato cíclico usandoa metodologia mostrada no Esquema 4 para prover os Compostos Purina deFórmula (III), ou alternativamente pode ser convertido em um 2',3'-diésterusando a metodologia mostrada no Esquema 5, para prover os CompostosPurina de Fórmula (III). Metodologia útil para fabricação de Compostos Puri-na de Fórmulas (170-111) e (170-VIII) é mostrada no Esquema 32.Esquema 32
<formula>formula see original document page 33</formula>
onde R1 e R2 são conforme aqui acima definido para os Com-postos Purina de Fórmulas (170-111) e (170-VIII), e Z é R4 ou R5Conformeacima definido para os Compostos Purina de Fórmula (170-VIII).
Os intermediários adenosina de fórmula Q podem ser tratadoscom complexo de trióxido de enxofre-piridina para prover o intermediário salde piridina de ácido 5'-sulfônico. O intermediário sal de piridina pode ser en-tão neutralizado usando NaOH ou KOH, seguido por remoção de acetonidausando TFA/água para prover o sal de sódio ou potássio de ácido sulfônico.Tratamento do sal de sódio ou potássio com ácido aquoso forte, tal comoácido sulfúrico ou clorídrico, provê os Compostos Purina de Fórmula U. Ogrupo 2',3'-diidróxi dos compostos de fórmula U pode ser então convertidoem um fosfato cíclico usando a metodologia mostrada no Esquema 4 paraprover os Compostos Purina de Fórmula (III), ou alternativamente pode serconvertido em um 2',3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema5, para prover os Compostos Purina de Fórmula (170-VIII).
Metodologia adicional útil para fabricação de Compostos Purinade Fórmula (III) é descrita no Esquema 33.Esquema 33
<formula>formula see original document page 197</formula>
onde R1 e R2 são conforme definido aqui acima para os Com-postos Purina de Fórmula (III), e Z é R4 ou R5Conforme acima definido paraos Compostos Purina de Fórmula (III).
Os intermediários adenosina de fórmula Q podem ser converti-dos em seus análogos de 5'-nitrato usando ácido nítrico na presença de ani-drido acético, ou outros agentes de nitração, tal como MSCI/ONO3 ou tetra-fluorborato de nitrosônio. Remoção de acetonida usando TFA/água provêCompostos Purina de Fórmula V. O grupo 2',3'-diidróxi dos compostos defórmula V pode ser então convertido em um fosfato cíclico usando a metodo-logia mostrada no Esquema 4, ou alternativamente pode ser convertido emum 2',3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema 5, para proveros Compostos Purina de Fórmula (III).
Metodologia útil para fabricação de Compostos Purina de Fór-mula (III), onde η é 1 é descrita no Esquema 34.Esquema 34
<formula>formula see original document page 198</formula>
Esquema 5
<formula>formula see original document page 198</formula>
onde R1 e R2 são conforme aqui acima definido para os Com-postos Purina de Fórmula (III), R3 é -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclo monocí-clico de 3 a 7 membros) ou -(Ci-C6 alquileno)n-(heterociclo bicíclico de 8 a12 membros), onde η é 1; e Z é R5 ou R6Conforme acima definido para osCompostos Purina de Fórmula (III).
O grupo 5'-hidroxila dos intermediários adenosina de fórmula Qpodem reagir com cloreto de tionila para prover o derivado 5'-cloro corres-pondente, que pode ser então acoplado com um cuprato de fórmula R3CuLipara prover os compostos de fórmula W. O grupo 2',3'-diidróxi dos compos-tos de fórmula W pode então ser convertido em um fosfato cíclico usando ametodologia mostrada no Esquema 4 ou alternativamente pode ser converti-do em um 2',3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema 5, paraprover os Compostos Purina de Fórmula (III), onde R3 é -(Ci-C6 alquileno)-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros) ou -(C1-C6 alquileno)-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros). Metodologia útil para fabricaçãode Compostos Purina de Fórmulas (170-V) e (170-X), onde η é O, é descritano Esquema 35.<formula>formula see original document page 199</formula>
onde R1 e R2 são conforme aqui acima definido para os Com-postos Purina de Fórmulas (170-V) e (170-X); R3 é -(C1-C6 alquileno)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros) ou -(Ci-C6 alquileno)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), onde η é 0; e Z é R5 ou R6 con-forme acima definido para os Compostos Purina de Fórmula (170-X).
O grupo 5'-hidroxila dos intermediários adenosina de fórmula Qpode converter em R3, onde R3 é heterociclo monocíclico de 3 a 7 membrosou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, usando química bem conhecidade um versado na técnica de síntese orgânica, tal como os métodos mostra-dos em March e outros; Advanced Organic Chemistry, Apêndice B, páginas1286-1287 (4- ed., 1992) para prover os compostos de fórmula Υ. O grupo2',3'-diidróxi dos compostos de fórmula Y pode então ser convertido em umfosfato cíclico usando a metodologia mostrada no Esquema 4 para prover osCompostos Purina de Fórmula (170-V), ou alternativamente pode ser con-vertido em um 2',3'-diéster usando a metodologia mostrada no Esquema 5,para prover os Compostos Purina de Fórmula (170-X), onde R3 é heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros ou heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros.
5.4 ADMINISTRAÇÃO TERAPÉUTICA/PROFILÁTICA E COMPOSIÇÕESDA INVENÇÃO
Devido à sua atividade, os Compostos Purina são vantajosa-mente úteis em medicina humana e veterinária. Conforme acima descrito, osCompostos Purina são úteis para: (i) tratamento ou prevenção de uma Con-dição em um indivíduo com necessidade dele; (ii) redução da taxa de meta-bolismo de um indivíduo; ou (iii) proteção do coração de um indivíduo contradano miocardial durante cardioplegia.
Quando administrados a um indivíduo, os Compostos Purinapodem ser administrados como um componente de uma composição quecompreende um carreador ou veículo fisiologicamente aceitável. As presen-tes composições, que compreendem um Composto Purina, podem ser ad-ministradas oralmente. Os Compostos Purina podem ser também adminis-trados através de qualquer outra via conveniente, por exemplo, através deinfusão ou injeção em bolus, através de absorção através de revestimentosepiteliais (por exemplo, pele) ou mucocutâneos (por exemplo, mucosa oral,retal e intestinal, etc), através de administração intratraqueal, ou através deinalação, e podem ser administrados junto com outro agente biologicamenteativo. Administração pode ser sistêmica ou local. Vários sistemas de aplica-ção conhecidos, incluindo encapsulação em lipossomas, micropartículas,microcápsulas, e cápsulas, podem ser usados.
Métodos de administração incluem, mas não estão limitados a,intradermal, intratraqueal, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcu-tânea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, trans-dermal, retal, através de inalação, ou tópica, particularmente aos ouvidos,nariz, olhos ou pele. Em alguns casos, administração resulta na liberaçãodos Compostos Purina da corrente sangüínea. O modo de administraçãopode ser deixado a critério do médico.
Em uma modalidade, os Compostos Purina são administradosoralmente.
Em outra modalidade, os Compostos Purina são administradosintravenosamente.
Em outra modalidade, os Compostos Purina são administradostopicamente.
Em ainda outra modalidade, os Compostos Purina são adminis-trados através de inalação.Em uma modalidade adicional, os Compostos Purina são admi-nistrados intratraquealmente.
Em outras modalidades, pode ser desejável administrar osCompostos Purina localmente. Isto pode ser conseguido, por exemplo, e nãocom objetivo de limitação, através de infusão local durante cirurgia, aplica-ção tópica (por exemplo, diretamente a uma ferida ou em conjunto com umcurativo para ferida), através de injeção, através de intubação, por meio deum cateter, por meio de um supositório ou enema, ou por meio de um im-plante, o dito implante sendo de um material poroso, não-poroso ou gelati-noso, incluindo membranas, tal como membranas sialásticas, ou fibras.
Em certas modalidades, pode ser desejável introduzir os Com-postos Purina no sistema nervoso central, sistema circulatório ou trato gas-trintestinal através de qualquer via adequada, incluindo intraventricular, inje-ção intratecal, injeção paraespinhal, injeção epidural, enema e através deinjeção adjacente a um nervo periférico. Injeção intraventricular pode serfacilitada por um cateter intraventricular, por exemplo, ligado a um reservató-rio, tal como um reservatório Ommaya.
Em ainda outras modalidades, pode ser desejável administrar osCompostos Purina ocularmente. Administração ocular dos Compostos Puri-na pode ser conseguida usando um gotejador para o olho ou uma lente decontato revestida ou impregnada com o Composto Purina.
Administração pulmonar pode ser também empregada, por e-xempló, através do uso de um inalante ou nebulizador, através de intubação,e formulação com um agente aerossolizante, ou através de perfusão em umtensoativo pulmonar de fluorcarbono ou sintético. Em certas modalidades, osCompostos Purina podem ser formulados como um supositório, com Iigantese excipientes tradicionais tal como triglicerídeos.
Em outra modalidade os Compostos Purina podem ser aplica-dos em um veículo, em particular um Iipossoma (vide Langer, Science249:1527-1533 (1990) e Lopez-Berenstein e outros, Liposomes in the The-rapy of Infecctious Diseases and Câncer 317-327 e 353-365 (1989).
Em ainda outra modalidade os Compostos Purina podem ser a-plicados em um sistema de liberação controlada ou sistema de liberaçãosustentada (vide, por exemplo, Goodson, em Medicai Applications of Con-trolled Release, supra, vol, 2, pp. 115-138 (1984)). Outros sistemas de libe-ração controlada ou sustentada discutidos na revisão de Langer, Science249:1527-1533 (1990) podem ser usados. Em uma modalidade uma bombapode ser usada (Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit.Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald e outros, Surgery 88:507 (1980);e Saudek e outros, N. Engi J. Med. 321:574 (1989)). Em outra modalidademateriais poliméricos podem ser usados (vide Medicai Applications of Con-trolled Release {Langer e Wise Eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball Eds., 1984); Ran-ger e Peppas; J. Macromoi Sei. Rev. Macromol. Chem._2:61 (1983); Levy eoutros, Science 228:190 (1935); During e outros, Ann. Neural. 25:351 (1989);e Howard e outros, J. Neurosurg. 71:105 (1989)).
Em ainda outra modalidade um sistema de liberação controladaou sustentada pode ser posto em proximidade de um alvo dos CompostosPurina, por exemplo, a coluna espinhal, cérebro, colo, pele, coração, pul-mão, olho, traquéia ou trato gastrintestinal, então requerendo apenas umafração da dose sistêmica.
As presentes composições podem opcionalmente compreenderuma quantidade adequada de um excipiente fisiologicamente aceitável.
Tais excipientes fisiologicamente aceitáveis podem ser líquidos,tal como água e óleos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, ve-getal ou sintética, tal como óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral,óleo de sésamo e similar. Os excipientes fisiologicamente aceitáveis podemser solução salina, goma acácia, gelatina, pasta de amido, talco, queratina,sílica coloidal, uréia e similar. Ainda, agentes auxiliares, de estabilização,espessamento, lubrificação e coloração podem ser usados. Em uma modali-dade os excipientes fisiologicamente aceitáveis são estéreis quando admi-nistrados a um indivíduo. Água é um excipiente particularmente útil quando oComposto Purina é administrado intravenosamente. Soluções salinas e dex-trose aquosa e soluções de glicerol podem ser também empregadas comoexcipientes líquidos, particularmente para soluções injetáveis. Excipientesfisiologicamente aceitáveis adequados também incluem amido, glicose, Iac-tose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato desódio, monoestearato glicerol, talco, cloreto de sódio, leite desnatado seco,glicerol, propileno glicol, água, etanol e similar. As presentes composições,se desejado, podem também conter quantidades pequenas de agentes u-mectantes ou emulsificantes, ou agentes de tamponamento de pH.
As presentes composições podem tomar a forma de soluções,suspensões, comprimidos, pílulas, peletes, cápsulas, cápsulas contendo Ii-quidos, pós, formulações de liberação sustentada, supositórios, emulsões,aerossóis, sprays ou qualquer outra forma adequada para uso. Em uma mo-dalidade a composição está na forma de uma cápsula. Outros exemplos deexcipientes fisiologicamente aceitáveis adequados são descritos em Re-mingtorís Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro e ou-tros, 19§ ed., 1995), incorporado aqui a título de referência.
Em uma modalidade os Compostos Purina são formulados deacordo com procedimentos de rotina como uma composição adaptada paraadministração oral a seres humanos. Composições para aplicação oral po-dem estar na forma de comprimidos, pastilhas, suspensões aquosas ou ole-osas, grânulos, pós, emulsões, cápsulas, xaropes ou elixires, por exemplo.Composições oralmente administradas podem conter um ou mais agentes,por exemplo, agentes adoçantes tal como frutose, aspartame ou sacarina;agentes aromatizantes tal como óleo de hortelã-pimenta, óleo de wintergre-en ou cereja; agentes de coloração; e agentes preservantes, para proveruma preparação farmaceuticamente palatável. Além disso, onde em formade comprimido ou pílula, as composições podem ser revestidas para retardara desintegração e a absorção no trato gastrintestinal deste modo provendouma ação sustentada durante um período de tempo prolongado. Membranasseletivamente permeáveis circundando uma plataforma osmoticamente ativadirecionando um Composto Purina são também adequadas para composi-ções oralmente administradas. Nessas últimas plataformas, fluido do ambi-ente circundando a cápsula pode ser embebido pelo composto de direcio-namento, que incha para deslocar o agente ou composição agente atravésde uma abertura. Essas plataformas de aplicação podem prover um perfil deaplicação da ordem essencialmente zero conforme oposto aos perfis de picode formulações de liberação imediata. Um material de retardo de tempo talcomo monoestearato de glicerol ou esterato de glicerol pode ser tambémusado. Composições orais podem incluir excipientes padrão tal como mani-tol, lactose, amido, estearato de magnésio, sacarina de sódio, celulose ecarbonato de magnésio. Em uma modalidade os excipientes são de graufarmacêutico.
Em outra modalidade os Compostos Purina podem ser formula-dos para administração intravenosa. Tipicamente, composições para admi-nistração intravenosa compreendem tampão aquoso isotônico estéril. Quan-do necessário, as composições podem também incluir um agente solubili-zante. Composições para administração intravenosa podem opcionalmenteincluir um anestésico local tal como lignocaína para diminuir a dor no localda injeção. Em geral, os ingredientes são fornecidos ou separadamente oumisturados juntos em forma de dosagem unitária, por exemplo, como um póIiofilizado seco ou concentrado livre de água em um recipiente hermetica-mente fechado tal como uma ampola ou sachê indicando a quantidade deagente ativo. Onde os Compostos Purina forem administrados através deinfusão, eles podem ser aplicados, por exemplo, com uma garrafa de infusãocontendo água ou solução salina de grau farmacêutico estéril. Onde osCompostos Purina são administrados através de injeção, uma ampola deágua estéril para injeção ou solução salina pode ser provida de modo que osingredientes podem ser misturados antes da administração.
Os Compostos Purina podem ser administrados através de mei-os de liberação controlada ou liberação sustentada ou através de dispositi-vos de aplicação que são bem conhecidos daqueles de habilidade na técni-ca. Tais formas de dosagem podem ser usadas para prover liberação contro-30 Iada ou sustentada de um ou mais ingredientes ativos usando, por exemplo,hidroxipropilmetil celulose, outras matrizes de polímero, géis, membranaspermeáveis, sistemas osmóticos, revestimentos multicamada, micropartícu-las, lipossomas, microesferas ou uma combinação deles para prover o perfilde liberação desejado em proporções variáveis. Formulações de liberaçãocontrolada ou sustentada conhecidas daqueles versados na técnica, incluin-do aquelas descritas aqui, podem ser prontamente selecionadas para uso com os ingredientes ativos da invenção. A invenção então compreende for-mas de dosagem de unidade simples para administração oral tal como, masnão limitado a, comprimidos, cápsulas, gelcaps e caplets que são adaptadospara liberação controlada ou sustentada.
Em uma modalidade uma composição de liberação controladaou sustentada compreende uma quantidade mínima de um Composto Purinapara tratar ou prevenir a Condição, reduzir a taxa de metabolismo de umindivíduo ou proteger o coração de um indivíduo contra dano miocardial du-rante cardioplegia em uma quantidade mínima de tempo. Vantagens decomposições de liberação controlada ou sustentada incluem atividade es-tendida do fármaco, freqüência de dosagem reduzida e obediência do paci-ente aperfeiçoada. Ainda, composições de liberação controlada ou sustenta-da podem favoravelmente afetar o tempo de início de ação ou outras carac-terísticas, tal como níveis sangüíneos do Composto Purina, e podem entãoreduzir a ocorrência de efeitos colaterais adversos.
Composições de liberação controlada ou sustentada podem ini-cialmente liberar uma quantidade de um Composto Purina que imediatamen-te produz o efeito terapêutico ou profilático desejado, e gradualmente e con-tinuamente libera outras quantidades do Composto Purina para manter estenível de efeito terapêutico ou profilático durante um período de tempo pro- longado. Para manter um nível constante do Composto Purina no corpo, oComposto Purina pode ser liberado da forma de dosagem em uma taxa quevai substituir a quantidade de Composto Purina sendo metabolizada e excre-tada do corpo. Liberação controlada ou sustentada de um ingrediente ativopode ser estimulada por várias condições, incluindo, mas não limitado a,mudanças em pH, mudanças em temperatura, concentração ou disponibili-dade de enzimas, concentrações ou disponibilidade de água ou outras con-dições fisiológicas ou compostos.A quantidade de Composto Purina que é eficaz para tratamentoou prevenção de uma Condição, redução da taxa de metabolismo de umindivíduo ou proteção do coração de um indivíduo contra dano miocardialdurante cardioplegia pode ser determinada através de técnicas clínicas pa-drão. Ainda, ensaios in vitro ou in vivo podem opcionalmente ser emprega-dos para ajudar a identificar faixas de dosagem ótimas. A dose precisa a serempregada pode também depender da via de administração, e a seriedadede condição sendo tratada e pode ser decidida de acordo com o julgamentode um médico de cuidado da saúde. Quantidades de dosagem eficazes a-dequadas, no entanto, variam de a partir de cerca de 10 microgramas a cer-ca de 5 gramas cerca de cada 4 horas, embora elas sejam tipicamente cercade 500 mg ou menos para cada 4 horas. Em uma modalidade, a dosagemeficaz é cerca de 0,01 mg, 0,5 mg, cerca de 1 mg, cerca de 50 mg, cerca de100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500mg, cerca de 600 mg, cerca de 700 mg, cerca de 800 mg, cerca de 900 mg,cerca de 1 g, cerca de 1,2 g, cerca de 1,4 g, cerca de 1,6 g, cerca de 1,8 g,cerca de 2,0 g, cerca de 2,2 g, cerca'de 2,4 g, cerca de 2,6 g, cerca de 2,8 g,cerca de 3,0 g, cerca de 3,2 g, cerca de 3,4 g, cerca de 3,6 g, cerca de 3,8 g,cerca de 4,0 g, cerca de 4,2 g, cerca de 4,4 g, cerca de 4,6 g, cerca de 4,8 ge cerca de 5,0 g, a cada 4 horas. Dosagens equivalentes podem ser admi-nistradas durante vários períodos de tempo incluindo, mas não limitado a,cerca de cada 2 horas, cerca de cada 6 horas, cerca de cada 8 horas, cercade cada 12 horas, cerca de cada 24 horas, cerca de cada 36 horas, cerca decada 48 horas, cerca de cada 72 horas, cerca de cada semana, cerca decada duas semanas, cerca de cada três semanas, cerca de cada mês e cer-ca de cada dois meses. O número e freqüência de dosagens corresponden-do a um curso de terapia completo pode ser determinado de acordo com ojulgamento de um praticante de cuidado de saúde. As quantidades de dosa-gem eficazes descritas aqui referem-se às quantidades totais administradas;isto é, se mais de um Composto Purina for administrado, as quantidades dedosagem eficazes correspondem à quantidade total administrada.
A quantidade de um Composto Purina que é eficaz para trata-mento ou prevenção de uma Condição, redução da taxa de metabolismo deum indivíduo, ou proteção do coração de um indivíduo contra dano miocardi-al durante cardioplegia, tipicamente varia de a partir de cerca de 0,01 mg/kga cerca de 100 mg/kg de peso do corpo por dia, em uma modalidade, de apartir de 0,1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso do corpo por dia e em umaoutra modalidade, de a partir de cerca de 1 mg/kg a cerca de 20 mg/kg depeso do corpo por dia.
A quantidade de Compostos Purina que é eficaz para reduçãoda taxa de metabolismo de um indivíduo ou a temperatura do núcleo do cor-po de um indivíduo varia de a partir de cerca de 1 Mg/kg a cerca de 10mg/kg, em uma modalidade, de a partir de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 5mg/kg de peso do corpo por dia, e em outra modalidade, de a partir de cercade 1 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg de peso do corpo por dia.
Quando um Derivado de Purina é um componente de uma solu-ção que é útil para manutenção da viabilidade de um órgão ex vivo, a con-centração do Composto Purina na solução que é eficaz para manutenção daviabilidade do órgão está entre cerca de 1 nM a cerca de 1 mM.
Os Compostos Purina podem ser ensaiados in vitro ou in vivopara a atividade terapêutica ou profilática desejada antes do uso em huma-nos. Sistemas de modelo de animal podem ser usados para segurança eeficácia.
Os presentes métodos para tratamento ou prevenção de umaCondição, redução da taxa de metabolismo de um indivíduo ou proteção docoração de um indivíduo contra dano miocardial durante cardioplegia podecompreender ainda administração de outro agente terapêutico ao indivíduosendo administrado com um Composto Purina. Em uma modalidade, o outroagente terapêutico é administrado em uma quantidade eficaz.
Quantidades eficazes dos outros agentes terapêuticos são bemconhecidas daqueles versados na técnica. No entanto, está dentro da habili-dade de um versado na técnica determinar a outra faixa de quantidade efi-caz ótima do agente terapêutico. Em uma modalidade da invenção, ondeoutro agente terapêutico é administrado a um indivíduo, a quantidade eficazdo Composto Purina é menos do que sua quantidade eficaz seria onde ooutro agente terapêutico não é administrado. Neste caso, sem desejar serlimitado pela teoria, acredita-se que os Compostos Purina e o outro agenteterapêutico ajam sinergisticamente.
Em uma modalidade o outro agente terapêutico é um agente an-tiinflamatório. Exemplos de agentes antiinflamatórios úteis incluem, mas nãoestão limitados a, adrenocorticosteróides, tal como cortisol, cortisona, f Iuor-cortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolona,betametasona e dexametasona; e agentes antiinflamatórios não-esteroidais(NSAIDs), tal como aspirina, acetaminofeno, indometacina, sulindac, tolmeti-na, diclofenaco, ceterolac, ibuprofeno, naproxeno, flurbiprofeno, cetoprofeno,fenoprofeno, oxaprozin, ácido mefenâmico, ácido meclofenâmico, piroxicam,meloxicam, nabumetona, rofecoxibe, celecoxibe, etodolac e nimesulida.
Em outra modalidade o outro agente terapêutico é um agenteantidiabético. Exemplos de agentes antidiabéticos úteis incluem, mas nãoestão limitados a, glucagons; somatostatina; diaxozida; sulfoniluréias, talcomo tolbutamida, acetoexamida, tolazamida, cloropropamida, glibenclami-da, glipizida, glicazida e glimepirida; secretagogos de insulina, tal como re-paglinida e nateglinida; biguanidas, tal como metformina e fenformina; tiazo-lidinodionas, tal como pioglitazona, rosiglitazona e troglitazona; e inibidoresde α-glicosidase, tal como acarbose e miglitol.
Em outra modalidade, o outro agente terapêutico é um agenteantiglaucoma. Exemplos de agentes antiglaucoma incluem, mas não estãolimitados a, apraclonidina, HCI, tartrato de brimonidina, HCI de dipivefrina,HCI de epinefrina, HCI de betaxolol, HCI de carteolol, HCI de-IevobunoIoI-,HCI de metipranolol, timolol, maleato de timolol, HCI de pilocarpina, pilocar-pina, HCI de dorzolamida, brinzolamida e latanoproste.
Em uma modalidade adicional o outro agente terapêutico é umagente de doença anticardiovascular. Exemplos de agentes de doença anti-cardiovascular úteis incluem, mas não estão limitados a, carnitina; tiamina; eantagonistas de receptor muscarínico, tal como atropina, escopolamina, ho-matropina, tropicamida, pirenzipina, ipratropio, tiotropio e tolterodina. Emoutra modalidade o outro agente terapêutico é um agente analgésico. Exem-plos de agentes analgésicos úteis incluem, mas não estão limitados a, bu-prenorfina, meperidina, morfina, codeína, propoxifeno, fentanila, sufentanila,cloridrato de etorfina, hidrocodona, hidromorfona, nalbufina, butorfanol, oxi-codona, aspirina, ibuprofeno, naproxeno sódio, acetaminofeno, xilazina, me-tedomidina, carprofeno, naprosina e pentazocina.
Em uma modalidade específica, o outro agente terapêutico ébuprernorfina.
Em outra modalidade o outro agente terapêutico é um agenteantiemético. Agentes antieméticos adequados incluem, mas não estão limi-tados a, metoclopramida, domperidona, proclorperazina, prometazina, clor-promazina, trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxizina, acetil-Ieucina monoetanolamina, alizaprida, azasetron, benzquinamida, bietanauti-na, bromoprida, buclizina, cleboprida, ciclizina, dimenidrinato, difenidol, dola-setron, meclizina, metalatal, metopimazina, nabilona, oxiperndil, pipamazina,escopolamina, sulpirida, tetraidrocanabinóis, tietilperazina, tioproperazina etropisetron.
Um Composto Purina e o outro agente terapêutico podem agiraditivamente ou, em uma modalidade, sinergisticamente. Em uma modalida-de, um Composto Purina é administrado concomitantemente com outro a-gente terapêutico. Em outra modalidade, as presentes composições podemcompreender ainda outro agente terapêutico. Em uma modalidade adicional,uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um CompostoPurina e uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico pode ser admi-nistrada. Alternativamente, uma composição compreendendo uma quantida-de eficaz de um Composto Purina e uma composição diferente compreen-dendo uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico pode ser concomi-tantemente administrada. Em outra modalidade, uma quantidade eficaz deum Composto Purina é administrada antes ou subsequente à administraçãode uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico. Nesta modalidade, oComposto Purina é administrado enquanto o outro agente terapêutico exerceseu efeito terapêutico, ou o outro agente terapêutico é administrado enquan-to o Composto Purina exerce seu efeito preventivo ou terapêutico para tra-tamento ou prevenção de uma Condição, redução da taxa do metabolismode um indivíduo ou proteção do coração de um indivíduo contra dano mio-cardial durante cardioplegia.
Em outra modalidade, o outro agente terapêutico é um fator deestimulação de colônia hematopoiético. Fatores de estimulação de colôniahematopoiéticos adequados incluem, mas não estão limitados a, filgrastim,sargramostim, molgramostim e epoietina alfa.
Em ainda outra modalidade, o outro agente terapêutico é umagente analgésico. Em uma modalidade, o agente analgésico é um analgé-sico opióide. Em outra modalidade, o analgésico é um agente analgésiconão-opióide. Agentes analgésicos opióides incluem, mas não estão limitadosa, morfina, heroína, codeína, nalbufina, butorfanol, xilazina, metedomidina,hidromorfona, hidrocodona, oximorfona, oxicodona, metopon, apomorfina,normorfina, etorfina, buprenorfina, meperidina, lopermida, anileridina, etolep-tazina, piminidina, betaprodina, difenoxilato, fentanila, sufentanila, alfentani-la, remifentanila, levorfanol, dextrometorfan, fenazocina, pentazocina, cicla-zocina, metadona, isometadona e propoxifeno. Agentes ânalgésicos não-opióides adequados incluem, mas não estão limitados a, acetaminofeno,aspirina, celecoxibe, rofecoxibe, diclofinac, diflunisal, etodolac, fenoprofeno,flurbiprofeno, ibuprofeno, cetoprofeno, indometacina, cetorolac, meclofena-mato, ácido mefanâmico, nabumetona, naprosina, naproxeno, piroxicam esulindac.
Em ainda outra modalidade, o outro agente terapêutico é umagente ansiolítico. Agentes ansiolíticos adequados incluem, mas não estãolimitados a, buspirona e benzodiazepinas tal como diazepam, lorazepam,oxazapram, clorazepato, clonazepam, clordiazepóxido e alprazolam.
Em outra modalidade, o outro agente terapêutico é um agenteantibacteriano. Agentes antibacterianos adequados incluem, mas não estãolimitados a, beta-lactamas, tal como as penicilinas, as cefalosporinas, moxa-lactama, imipenem/cilastatina e aztreonam; aminoglicosídeos, tal como ami-casina, gentamicina, netilmicina e tobramicina; macrólidos, tal como eritromi-cina, azitromicina e claritromicina; fluorquinolinas; metronidazol; sulfonami-das; tetraciclinas; trimetoprim; e vancomicina.
Em ainda outra modalidade, o outro agente terapêutico é umagente antiviral. Agentes antivirais adequados incluem, mas não estão Iimi-tados a, aciclovir, amantadina, didanosina, famiciclovir, foscarnete, ganciclo-vir, rimatandina, estavudina, zalcitavina e zitovudina.
Em ainda outra modalidade, o outro agente terapêutico é umagente antifúngico. Agentes antifúngicos adequados incluem, mas não estãolimitados a, antifúngicos polieno, tal como nistatina, anfotericina, candicidina;derivados azol, tal como itraconazol, clomitrazol, miconazol, cetoconazol efluconazol; equinocandinas; 5-fluorcitosina; griseofulvina; anfotericina B; flu-citosina; triazóis e terbinafina.
Em uma modalidade adicional, o outro agente terapêutico é umagente antiparasítico. Agentes antiparasíticos adequados incluem, mas nãoestão limitados a, ivermectina, mebendazol, mefloquina, pentamidina, prazi-quantel, pirimetamina e quinina.
Em outra modalidade, o outro agente terapêutico é um agenteantiprurítico. Agentes antipruríticos adequados incluem, mas não estão limi-tados a, alantoína, lignocaína, óleo de meleleuca, alcatrão de pinho e crota-miton.
Um Composto Purina e o outro agente terapêutico podem agiraditivamente ou, em uma modalidade, sinergisticamente. Em uma modalida-de, um Composto Purina é administrado concomitantemente com outro a -gente terapêutico. Em outra modalidade, a presente composição pode com-preender ainda outro agente terapêutico. Em uma modalidade adicional,uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um CompostoPurina e uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico pode ser admi-nistrada. Alternativamente, uma composição compreendendo uma quantida-de eficaz de um Composto Purina e uma composição diferente compreen-dendo uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico pode ser concomi-tantemente administrada. Em outra modalidade, uma quantidade eficaz deum Composto Purina é administrada antes ou subsequente à administraçãode uma quantidade eficaz de outro agente terapêutico. Nesta modalidade, oComposto Purina é administrado enquanto o outro agente terapêutico exerceseu efeito terapêutico, ou o outro agente terapêutico é administrado enquan-to o Composto Purina exerce seu efeito preventivo ou terapêutico para tra-tamento ou prevenção de uma Condição.
Uma composição da invenção pode ser preparada usando ummétodo compreendendo mistura de um Composto Purina e um carreador ouexcipiente fisiologicamente aceitável. Mistura pode ser realizada usando mé-todos bem conhecidos para mistura de um composto (ou sal) e um carreadorou excipiente fisiologicamente aceitável.
5.5 USOS TERAPÊUTICOS OU PROFILÁTICOS DOS COMPOSTOS PURINA
5.5.1 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA DOENÇA CARDIOVASCULAR
Uma doença cardiovascular pode ser tratada ou prevenida atra-vés da administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purina.
Doenças vasculares que podem ser tratadas ou prevenidas a-través da administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purinaincluem, mas não estão limitadas a, ate rose Ie rose, hipertensão, falência car-díaca congestiva, choque circulatório, cardiomiopatia, transplante cardíaco,isquemia cardíaca, cardioplegia, infarto do miocárdio e uma arritmia cardía-ca, tal como fibrilação atrial, taquicardia supraventricular, flutter atrial e taqui-cardia atrial paroxismal.
Em uma modalidade, a doença cardiovascular é uma isquemiacardíaca, hipertensão ou aterosclerose.
Em uma modalidade, a doença cardiovascular é uma arritmiacardíaca, falência cardíaca congestiva, choque circulatório ou cardiomiopatia.
Em uma modalidade, a arrítmica cardíaca é uma taquicardia ouuma arritmia idiopática.
Em outra modalidade, os métodos para tratamento de uma do-ença cardiovascular são úteis para conversão de uma arritmia cardíaca paraum ritmo sinusal normal.
Em ainda outra modalidade, a taquicardia é uma fibrilação atrial,taquicardia supraventricular, flutter atrial, taquicardia supraventricular paro-xismal, taquicardia atrial paroxismal, taquicardia sinusal, taquicardia por re-entrada nodal atrioventricular ou taquicardia causada por Síndrome Wolff-Parkinson-White.
Em uma modalidade adicional, os métodos para tratamento deuma taquicardia são úteis para diminuição da taxa ventricular de um indiví-duo para uma taxa de não menos do que cerca de 40 batidas por minuto.Em uma modalidade específica, os métodos são úteis para diminuição dataxa ventricular de um indivíduo para uma taxa de a partir de cerca de 60batidas por minuto a cerca de 100 batidas por minuto.
5.5.1.1 PROTEÇÃO DO CORAÇÃO DE UM INDIVÍDUO CONTRA DANOMIOCARDIAL DURANTE CARDIOPLEGIA
Em uma modalidade, a invenção provê métodos para induçãode cardioplegia compreendendo administrar a um indivíduo com necessida-de de uma quantidade eficaz de um agente de indução de cardioplegia e umComposto Purina. Agentes de indução de cardioplegia úteis na presençainvenção incluem, mas não estão limitados a, cloreto de potássio, procaína,lidocaína, novocaína, bupivocaína, nicorandil, pinacidil, halotano, solução deSt. Thomas, solução Fremes, 2,3-butanodiona monoxima e esmolol.
Em uma modalidade, o agente de indução de cardioplegia é li-docaína.
Em uma modalidade, um agente de indução de cardioplegia eum Composto Purina estão presentes dentro da mesma composição. Ospresentes métodos para indução de cardioplegia são úteis para prevençãoou minimização de dano miocardial de ocorrer durante cardioplegia.
Em ainda outra modalidade, a invenção provê métodos paraproteção do coração de um indivíduo contra dano miocardial durante cardio- plegia, o método compreendendo administrar a um indivíduo com necessi-dade dele uma quantidade eficaz de:
(a) um agente de indução de cardioplegia; e(b) um Composto Purina.
Em uma modalidade, o agente de indução de cardioplegia éadministrado antes da administração do Composto Purina.
Em outra modalidade, Composto Purina é administrado antes daadministração do agente de indução de cardioplegia.
Em uma modalidade adicional, o agente de indução de cardio-plegia e o Composto Purina são administrados concomitantemente.
Em outra modalidade, o agente de indução de cardioplegia e oComposto Purina são administrados de modo que o Composto Purina exer-ce seu efeito profilático de proteção contra dano miocardial enquanto o a-gente de indução de cardioplegia exerce seu efeito cardioplégico.5.5.2 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA DOENÇA INFLAMATÓ-RIA
Uma doença inflamatória pode ser tratada ou prevenida atravésda administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purina.
Doenças inflamatórias que podem ser tratadas ou prevenidas a-través da administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purinaincluem, mas não estão limitadas a, rejeição de transplante de órgão; danode reoxigenação resultante de transplante de órgão incluindo, mas não Iimi-tado a, transplante dos órgãos que seguem: coração, pulmão, fígado e rim;síndrome de resposta inflamatória sistêmica; doenças inflamatórias crônicasdas juntas, incluindo artrite, artrite reumatóide, osteoartrite e doenças dosossos associadas com reabsorção óssea aumentada; doenças do intestinoinflamatórias tal como ileíte, colite ulcerativa, síndrome de Barrett e doençade Crohn; doenças do pulmão inflamatórias tal como asma, síndrome dodesconforto respiratório adulto e doença da via aérea obstrutiva crônica; do-enças inflamatórias do olho incluindo distrofial corneana, tracoma, oncocer-ciase, uveíte, oftalmite simpática e endoftalmite; doença inflamatória crônicada gengiva, incluindo gengivite e periodontite; doenças inflamatórias das jun-tas incluindo artrite e osteoartrite; doenças inflamatórias do rim incluindocomplicações urêmicas, glomerulonefrite e nefrose; doenças inflamatórias dapele incluindo esclerodermatite, psoríase e eczema; doenças inflamatóriasdo sistema nervoso central, incluindo doenças desmielinantes crônicas dosistema nervoso, esclerose múltipla, neurodegeneração relacionada com aAIDS e doença de Alzheimer, meningite infecciosa, encefalomielite, doençade Parkinson, doença de Huntington, esclerose amiotrófica lateral e encefali-te viral ou autoimune; doenças autoimunes incluindo diabetes mellitus Tipo Ie Tipo II; complicações diabéticas, incluindo, mas não limitado a, cataratadiabética, glaucoma, retinopatia, nefropatia, tal como microaluminuria e ne-fropatia diabética progressiva, polineuropatia, gangrena dos pés, doençaarterial coronária aterosclerótica, doença arterial periférica, coma hiperglicê-mico-hiperosmolar não-cetótico, mononeuropatias, neuropatia autônoma,úlceras do pé, problemas das juntas e uma complicação de pele ou mem-brana da mucosa, tal como uma infecção, uma mancha na canela, uma in-fecção candidal ou necrobiose lipoídica diabeticorum; vasculite imuno-complexa, lúpus eritematoso sistêmico (SLE); doenças inflamatórias do co-ração tal como cardiomiopatia, doença cardíaca isquêmica hipercolesterole-mia e aterosclerose; bem como várias outras doenças que podem ter com-ponentes inflamatórios significantes, incluindo pré-eclâmpsia, falência dofígado crônica, trauma cerebral ou cordão espinhal e câncer. A doença in-flamatória pode ser também uma inflamação sistêmica do corpo, exemplifi-cada por choque gram-positivo ou gram-negativo, choque hemorrágico ouanafilático, ou choque induzido por quimioterapia de câncer em resposta acitocinas pró-inflamatórias, por exemplo, choque associado com citocinaspró-inflamatórias. Tal choque pode ser induzido, por exemplo, por um agentequimioterapêutico que é administrado como um tratamento para câncer.
Em uma modalidade, a doença inflamatória é uma doença pul-monar inflamatória, uma doença inflamatória autoimune, uma doença infla-matória do olho, uma doença inflamatória da gengiva, uma doença inflama-tória do sistema sistema nervoso central, uma doença inflamatória da pele,uma doença inflamatória do intestino ou uma doença inflamatória de umajunta.
Em uma modalidade, a doença inflamatória da pele é psoríase.
Em outra modalidade, a doença inflamatória do pulmão é asma.5.5.3 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UM DISTÚRBIO NEUROLOGIço
Um distúrbio neurológico pode ser tratado ou prevenido atravésda administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purina.
Distúrbios neurológicos que podem ser tratados ou prevenidosatravés da administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purinaincluem, mas não estão limitados a, um distúrbio de ataque, tal como epilep-sia; dor, incluindo dor pós-operatória aguda, dor de câncer, dor neuropática,dor resultante de cirurgia, dor de parto durante o nascimento, uma síndromede dor psicogênica, e cefaléia, incluindo cefaléia hemicrânea e cefaléia emcacho; delírio e demência, tal como demência do corpo de Lewy, doença deAlzheimer, doença de Pick ou uma doença Creutzfeldt-Jakob; um distúrbiodo sono, tal como insônia, hipersônia, uma síndrome de apnéia do sono,síndrome da perna irrequieta ou parasônia; um distúrbio do nervo craniano,tal como paralisia de Bell; um distúrbio de movimento, tal como tremor, dis-tonia, Síndrome de Tourette, mioclonus, doença de Huntington, degeneraçãocortico basal, coréia, um distúrbio de movimento induzido por fármaco, para-lisia supranuclear progressiva, doença de Parkinson ou Síndrome Parkinso-niana, tal como atrofia do sistema múltipla, doença de Wilson ou estado mul-tiinfarto; uma doença de desmielinação, tal como esclerose múltipla ou es-clerose lateral amiotrófica; uma doença neuromuscular, tal como distrofiamuscular; uma doença cerebrovascular, tal como derrame; um distúrbio neu-rooftálmico; e um distúrbio psiquiátrico, incluindo, mas não limitado a, distúr-bios somatoformes, tal como hipocondríase ou distúrbio disfórmico do corpo;distúrbios de dissociação, tal como distúrbio do pânico, distúrbios fóbicos oudistúrbios obssessivos-compulsivos; distúrbios de humor, tal como depres-são ou distúrbios bipolares; distúrbios de personalidade; distúrbios psicosse-xuais; comportamento suicida; esquizofrenia; distúrbio psicótico breve; e dis-túrbio ilusório.
Em uma modalidade, o distúrbio neurológico tratado ou preveni-do é epilepsia, dor ou derrame.
Em uma modalidade, os presentes métodos para tratamento dedor compreendem ainda a administração de um agente analgésico adicional.Em uma modalidade específica, o agente analgésico adicional é buprenorfi-na.
5.5.4 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA CONDIÇÃO OFTÁLMICA
Uma condição oftálmica pode ser tratada ou prevenida atravésda administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purina.
Condições oftálmicas que podem ser tratadas ou prevenidas a-través da administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purinaincluem, mas não estão limitadas a, glaucoma com pressão intra-ocularnormal, glaucoma com hipertensão intra-ocular, síndrome de pseudo-esfoliação, retinopatia isquêmica, retinopatia diabética e degeneração macu-lar aguda.
Em uma modalidade, o distúrbio neurológico tratado ou preveni-do é glaucoma com hipertensão intra-ocular ou glaucoma com pressão intra-ocular normal.
5.5.5 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA CONDIÇÃO ISQUÊMICA
Uma condição isquêmica pode ser tratada ou prevenida atravésda administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purina.
Condições isquêmicas que podem ser tratadas ou prevenidasatravés da administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purinaincluem, mas não estão limitadas a, angina estável, angina instável, isque-mia miocardial, isquemia hepática, isquemia da artéria mesentérica, isque-mia intestinal, isquemia do membro crítica, isquemia do membro crítica crô-nica, isquemia cerebral, isquemia cardíaca aguda e uma doença isquêmicado sistema nervoso central, tal como derrame ou isquemia cerebral.
Em uma modalidade, a condição isquêmica é isquemia miocar-dial, angina estável, angina instável, derrame, doença cardíaca isquêmica ouisquemia cerebral.
5.5.6 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA LESÃO POR REPERFU-SÃO
Uma lesão por reperfusão pode ser tratada ou prevenida atravésda administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purina. Lesãopor reperfusão pode resultar seguindo um episódio de ocorrência natural, talcomo um infarto do miocárdio, derrame ou durante um procedimento cirúrgi-co onde fluxo sangüíneo em vasos é intencionalmente ou não-intencionalmente bloqueado.
Lesões por reperfusão que podem ser tratadas ou prevenidasatravés da administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purinaincluem, mas não estão limitadas a, dano por reperfusão intestinal, dano porreperfusão do miocárdio; e dano por reperfusão resultante de cirurgia de by-pass cardiopuimonar, cirurgia de reparo de aneurisma toracoabdominal, ci-rurgia de entaretectomia da carótica ou choque hemorrágico.
Em uma modalidade, a lesão por reperfusão resulta de cirurgiade bypass cardiopuimonar, cirurgia de reparo de aneurisma toracoabdomi-nal, cirurgia de endarterectomia ou choque hemorrágico.
5.5.7 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UM DISTÚRBIO DE PELE
Um distúrbio de pele pode ser tratado ou prevenido através daadministração de uma quantidade eficaz de um Composto Purina.
Distúrbios de pele que podem ser tratados ou prevenidos atra-vés da administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purinaincluem, mas não estão limitados a, prurite; acne; erupções da pele, tal co-mo psoríase, dermatite, rosácea, líquen plano, queratose, erupções medi-camentosa e granuloma anular, queimadura solar e reações de fotossensibi-Iidade da pele; verrugas, tal como verrugas plantares, verrugas comuns, ver-rugas filiformes, verrugas planas, verrugas genitais e queratoses; e distúr-bios de pigmento da pele tal como albinismo, melasma e vitiligo.
Em uma modalidade, o distúrbio de pele é psoríase.
5.5.8 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE DIABETES
Diabetes podem ser tratado ou prevenido através da administra-ção de uma quantidade eficaz de um Composto Purina.
Tipos de diabetes que podem ser tratados ou prevenidos atra-vés da administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purinaincluem, mas não estão limitados a, diabetes Tipo I (Diabetes Mellitus Insuli-no-Dependente), DiabetesTipo Il (Diabetes Mellitus Não-insulino Dependen-te), diabetes gestacional, insulinopatia, diabetes devido à doença pancreáti-ca, diabetes associado com outra doença endócrina (tal como Síndrome Cu-shing, acromegalia, feocromocitoma, glucagonoma, aldosteronismo primárioou somatostatina), síndrome de resistência à insulina Tipo A, síndrome deresistência à insulina Tipo B, diabetes lipatrófico e diabetes induzido por to-xinas de célula β.
Em uma modalidade, o diabetes é diabetes mellitus Tipo I.
Em outra modalidade, o diabetes é diabetes mellitus Tipo II.
5.5.9 MÉTODOS PARA REDUÇÃO DA TAXA DE METABOLISMO DE UM INDIVÍDUO
Em uma modalidade, a invenção provê métodos para reduçãoda taxa de metabolismo de um indivíduo compreendendo administrar a umindivíduo com necessidade dele uma quantidade de um Composto Purinaque é eficaz para diminuir a taxa de metabolismo do indivíduo.
Redução da taxa de metabolismo de um indivíduo é útil para di-minuição da taxa cardíaca de um indivíduo durante cirurgia do coração; pro-teção do tecido de um indivíduo de dano durante cirurgia, em particular ci-rurgia do coração ou cérebro; redução da hipertensão intracraniana causadapor lesão cerebral em um indivíduo; ou indução de hibernação em um indivíduo.
Deste modo, a presente invenção compreende métodos paradiminuição da taxa cardíaca de um indivíduo durante cirurgia do coração;proteção do tecido de um indivíduo de dano durante cirurgia, em particularcirurgia do coração ou cérebro; redução da hipertensão intracraniana causa-da por lesão cerebral em um indivíduo; ou indução de hibernação em umindivíduo, os métodos compreendendo administrar uma quantidade eficaz deum Composto Purina a um indivíduo com necessidade dele.
A redução da taxa de metabolismo de um indivíduo é tambémútil para redução da taxa de consumo de oxigênio de um indivíduo. Destemodo, a presente invenção provê métodos para redução da taxa de consu-mo de oxigênio de um indivíduo, o método compreendendo administrar a umindivíduo com necessidade dele um Composto Purina que é eficaz para re-duzir a taxa de consumo de oxigênio de um indivíduo. O fornecimento deoxigênio de um indivíduo pode ser comprometido devido a: (i) um procedi-mento médico, tal como cirurgia do coração, cirurgia do cérebro, transplantade órgão, oclusão mecânica do fornecimento vascular ou estenose vascular;(ii) um distúrbio ou condição médica tal como isquemia, um distúrbio respira-tório, falência respiratória, um distúrbio pulmonar, anemia, choque anafiláti-co, choque hemorrágico, desidratação, síndrome do compartimento, trombointravascular, choque séptico, fibrose cística, câncer de pulmão, derrame,uma queimadura ou hemorragia interna; (iii) uma lesão tal como afogamento,uma lesão de esmagamento a um ou mais membros, choque ou sufocamen-to; (iv) uma via aérea comprometida devido à asma, um tumor, uma lesão aopulmão ou lesão traqueal; (v) uma compressão externa de um ou mais vasossangüíneos; ou (vi) uma obstrução intrínseca de um ou mais vasos sangüí-neos. Redução da taxa de consumo de oxigênio de um indivíduo é útil paratratamento ou prevenção de dano a tecido ou derrame, resultante de um for-necimento inadequado de oxigênio a uma célula, um tecido, um órgão ou umsistema de órgão.
Em uma modalidade, a taxa de consumo de oxigênio de um in-divíduo é reduzida para aumentar a recussitação de emergência em um indi-víduo lesionado.
Em outra modalidade, a taxa de consumo de oxigênio de um in-divíduo é reduzida antes da ou durante cirurgia do coração. Em uma modali-dade específica, o indivíduo é uma criança humana sofrendo cirurgia cardía-ca pediátrica.
Em outra modalidade, a taxa de consumo de oxigênio de um in-divíduo é reduzida para tratar falência respiratória no indivíduo.
Em uma modalidade, a taxa de consumo de oxigênio de um in-divíduo é reduzida para auxiliar no metabolismo de tecido no indivíduo noqual respiração e ventilação são facilitadas por um ventilador. Em uma mo-dalidade específica, o indivíduo no qual respiração e ventilação são facilita-das por um ventilador é um humano geriátrico. Em outra modalidade especí-fica, o indivíduo no qual respiração e ventilação são facilitadas por um venti-Iador é um bebê humano prematuro.
Em uma modalidade, um órgão pode ser armazenado ex vivoem uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um Com-posto Purina. A composição é útil para preservação da viabilidade de umórgão após ser removido de um doador e antes do órgão ser transplantadoem um recipiente. Em uma modalidade, o doador e recipiente são o mesmo.
Em outra modalidade, uma quantidade eficaz de um CompostoPurina pode ser administrada a um indivíduo esperando transplante de ór-gão para reduzir a taxa de consumo de oxigênio do indivíduo antes do oudurante o transplante de órgão.
Redução da taxa de metabolismo de um indivíduo é também útilpara redução da temperatura do núcleo do corpo de um indivíduo. Destemodo, a presente invenção provê métodos para redução da temperatura denúcleo do corpo de um indivíduo, o método compreendendo administrar aum indivíduo com necessidade dele uma quantidade de um Composto Puri-na que é eficaz para reduzir a temperatura do núcleo do corpo de um indiví-duo.
Em uma modalidade, a temperatura do núcleo do corpo de umindivíduo é reduzida para uma temperatura de a partir de cerca de 49 C acerca de 34e C. Em certas modalidades, a temperatura do núcleo do corpodo indivíduo é reduzida para cerca de 34e C, para cerca de 30e C, para cercade 25- C, para cerca de 20- C, para cerca de 15e C, para cerca de 10e C oupara cerca de 49 C.
Em uma modalidade específica, a temperatura do núcleo docorpo de um indivíduo é reduzida para induzir hipotermia terapêutica.5.5.10 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE OBESIDADE
Obesidade pode ser tratada ou prevenida através da administra-ção de uma quantidade eficaz de um Composto Purina.
Tipos de obesidade que podem ser tratados ou prevenidos atra-vés da administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purinaincluem, mas não estão limitados a, obesidade andróide, obesidade ginóide,obesidade abdominal, obesidade relacionada à idade, obesidade induzidapor dieta, obesidade induzida por gordura, obesidade hipotalâmica, obesida-de mórbida, obesidade multigênica e obesidade visceral.
5.5.11 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA DOENÇA DEBILITANTE
Em uma modalidade, a invenção provê métodos para tratamentoou prevenção de uma doença debilitante compreendendo administrar a umindivíduo com necessidade dele uma quantidade de um Composto Purinaque é eficaz para tratar ou prevenir a doença debilitante.
Tipos de doenças debilitantes que podem ser tratadas ou preve-nidas através da administração de uma quantidade eficaz de um CompostoPurina incluem, mas não estão limitados a, doença debilitante crônica, sín-drome debilitante de câncer e síndrome debilitante de AIDS.
5.5.12 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UM DISTÚRBIO PROLIFE-RATIVO CELULAR
Um distúrbio proliferativo celular pode ser tratado ou prevenidoatravés de administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purina.
Tipos de distúrbios ρroIiferativos celulares que podem ser trata-dos ou prevenidos através da administração de uma quantidade eficaz deum Composto Purina incluem, mas não estão limitados a, câncer, fibróidesuterinos, hiperplasia prostática benigna, polipose adenomatose familiar, neu-ro-fibromatose, aterosclerose, fibrose pulmonar, artrite, psoríase, glomerulo-nefrite, restenose seguindo angioplastia ou cirurgia vascular, formação decicatriz hipertrófica, doença inflamatória do intestino, rejeição de transplante,choque endotóxico, infecções fúngicas e condições associadas com apopto-se defeituosa.
Em uma modalidade, o distúrbio proliferativo celular é câncer.5.5.13 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE CÂNCER
Em uma modalidade, os Compostos Purina podem ser tambémadministrados para prevenir progressão para um estado neoplástico ou ma-ligno, incluindo, mas não limitado a, os cânceres listados na Tabela 1. Taluso profilático é indicado em condições conhecidas ou suspeitas de prece-der progressão para neoplasia ou câncer, em particular, onde crescimentode célula não-neoplástica consistindo em hiperplasia, metaplasia, ou, maisparticularmente, uma displasia aconteceu (para revisão de tais condições decrescimento anormais, vide Robbins e Angell, 1976, Basic Pathology, 2- Ed.,W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79). Hiperplasia é uma forma deproliferação celular controlada envolvendo um aumento em número de célulaem um tecido ou órgão, sem alteração significante em estrutura ou função.Por exemplo, hiperplasia endometrial freqüentemente precede câncer en-dometrial e pólipos de colo pré-cancerosos freqüentemente se transformamem lesões cancerosas. Metaplasia é uma forma de crescimento celular con-trolado onde um tipo de célula adulta ou completamente diferenciada substi-tui outro tipo de célula adulta. Metaplasia pode acontecer em células de teci-do epitelial ou conectivo. Uma metaplasia típica envolve epitélio metaplásticoum pouco desordenado. Displasia é freqüentemente um precursor de cân-cer, e é encontrada principalmente no epitélio; ela é a forma mais desorde-nada de crescimento celular não-neoplástico, envolvendo uma perda emuniformidade de célula individual e na orientação arquitetural de células. Cé-lulas displásticas freqüentemente têm núcleos coloridos intensamente, gran-des, e exibem pleomorfismo. Displasia caracteristicamente acontece ondeexiste irritação ou inflamação crônica, e é freqüentemente encontrada nocérvix, passagens respiratórias, cavidade oral e vesícula biliar.
Alternativamente ou em adição à presença de crescimento celu-lar anormal caracterizado como hiperplasia, metaplasia ou displasia, a pre-sença de uma ou mais características de um fenótipo transformado, ou deum fenótipo maligno, mostrada in vivo ou mostrada in vitro por uma amostracelular de um indivíduo, pode indicar a qualidade desejável de administraçãoprofilática/terapêutica da composição da invenção. Tais características deum fenótipo transformado incluem mudanças morfológicas, ligação de subs-trato fraca, perda de inibição de contato, perda de dependência de ancora-gem, liberação de protease, transporte de açúcar aumentado, necessidadede soro diminuída, expressão de antígenos fetais, desaparecimento da pro-teína de superfície celular de 250.000 daltons (vide também id., nas pp. 84-90 quanto a características associadas com um fenótipo transformado ou maligno).Em uma modalidade específica, leucoplaquia, uma lesão hiper-plástica ou displástica de aparência benigna do epitélio, ou doença de Bo-wen, um carcinoma in situ, são lesões pré-neoplásticas indicativas da quali-dade desejável de intervenção profilática.
Em outra modalidade, doença fibrocística (hiperplasia cística,displasia mamária, particularmente adenose (hiperplasia epitelial benigna)) éindicativa da qualidade desejável de intervenção profilática.
O uso profilático dos compostos e métodos da presente inven-ção é também indicado em algumas infecções virais que podem levar a cân-cer. Por exemplo, papiloma vírus humano pode levar a câncer cervical (vide,por exemplo, Hernandez-Avila e outros, Archives oi Medicai Research(1997) 28:265-271), vírus Epstein-Barr (EBV) pode levar à Iinfoma (vide, porexemplo, Herrmmann e outros, J. PathoL (2003) 199(2):140-2), vírus da he-patite B ou C pode levar a carcinoma de fígado (vide, por exemplo, El-Serag,J. Clin. Gastroenteroi (2002) 35 (5 Supl. 2):S72-8), vírus da leucemia de cé-lula T humana (HTLV)-I pode levar à leucemia de célula T (vide, por exem-plo, Mortreux e outros, Leukemia (2003) 17(1):26-38), infecção por herpeví-rus-8 humano pode levar a sarcoma de Kaposi (vide, por exemplo, Curr. O-pin. Investig. Drugs (2002) 3(11):1574-9) e infecção pelo Vírus da Imunodefi-ciência Humana (HIV) contribui para desenvolvimento de câncer como umaconseqüência de imunodeficiência (vide, por exemplo, Dal Maso e outros,Lancet Oncol (2003) 4(2):110-9).
Em outras modalidades, um indivíduo que exibe um ou mais dosfatores de predisposição que seguem para malignidade pode ser tratado a-través da administração dos compostos ou métodos da invenção: uma trans-locação cromossomal associada com uma malignidade (por exemplo, o cro-mossomo Filadélfia para leucemia mielógena crônica, t(14;18) para Iinfomafolicular, etc), polipose familiar ou síndrome de Gardner (possíveis precurso-res de câncer de colo), gamopatia monoclonal benigna (um possível precur-sor de mieloma múltiplo), um parentesco de primeiro grau com pessoas ten-do uma doença cancerosa ou pré-cancerosa mostrando um padrão de he-rança Mendeliano (genética) (por exemplo, polipose familiar do colo, síndro-me de Gardner, exostose hereditária, adenomatose poliendócrina, carcino-ma da tireóide medular com produção amilóide e feocromocitoma, síndromede Peutz-Jeghers, neurofibromatose de Von Recklinghausen, retinoblasto-ma, tumor do corpo carótido, melanocarcinoma cutâneo, melanocarcinomaintra-ocular, xeroderma pigmentoso, ataxia telangiectasia, síndrome Chedi-ak-Higashi, albinismo, anemia aplástica de Fanconi e síndrome de Bloom;vide Robbins e Angell, 1976, Basic Pathology, 2- Ed., W.B. Saunders Co.,Filadélfia, pp. 112-113) etc), e exposição a carcinógenos (por exemplo, fumoe inalação de ou contato com certos agentes químicos).
Em uma modalidade preferida, a presente invenção provê méto-dos para tratamento de câncer, incluindo, mas não limitado a: morte de umacélula cancerosa ou célula neoplástica; inibição do crescimento de uma célu-la cancerosa ou célula neoplástica; inibição da replicação de uma célulacancerosa ou célula neoplástica; ou melhora de um sintoma dele, os méto-dos compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umaquantidade dos Compostos Purina eficazes para tratar câncer.
Em uma modalidade, a invenção provê um método para trata-mento de câncer, o dito método compreendendo administrar a um indivíduosal farmaceuticamente aceitável, a dita quantidade suficiente para tratarcâncer.
Em outra modalidade, a invenção provê um método para trata-mento de câncer, o dito método compreendendo administrar a um indivíduocom necessidade dele uma composição farmacêutica compreendendo umaquantidade de um Composto Purina eficaz para tratar câncer.
Em uma modalidade específica, o indivíduo com necessidade detratamento sofreu anteriormente tratamento para câncer. Tais tratamentosprévios incluem, mas não estão limitados a, quimioterapia, radioterapia, ci-rurgia ou imunoterapia anterior, tal como vacinas para câncer.
Cânceres que podem ser tratados com os Compostos e méto-dos da Invenção incluem, mas não estão limitados a, cânceres reveladosabaixo na Tabela 1 e suas metástases.TABELA 1
<table>table see original document page 226</column></row><table>adenocarcinoma
carcinoma de glândula sudoríparacarcinoma de glândula sebáceacarcinoma papilaradenocarcinomas papilarescistadenocarcinomacarcinoma medularcarcinoma broncogênicocarcinoma de célula renalcâncer adrenalhepatoma
carcinoma do duto da bilecoriocarcinomaseminomacarcinoma embrionaltumor de Wilmcâncer cervicalcâncer uterinocâncer testicular
carcinoma pulmonar de célula pequena
carcinoma de bexiga
câncer de pulmão
carcinoma epitelial
câncer de cérebro
glioma
glioblastoma multiforme
astrocitoma
meduloblastoma
craniofaringioma
ependimoma
pinealoma
hemangioblastomaneuroma acústico
oligodendroglioma
meningioma
câncer de pele
melanoma
neuroblastoma
retinoblastoma
cânceres de origem no sangue, incluindo, mas não limitado a:
leucemia linfoblástica aguda ("ALL")
leucemia de célula B linfoblástica aguda
leucemia de célula T linfoblástica aguda
leucemia mieloblástica aguda ("AML")
leucemia promielocítica aguda ("APL")
leucemia monoblástica aguda
leucemia eritroleucêmica aguda
leucemia megacarioblástica aguda
leucemia mielomonocítica aguda
leucemia não-linfocítica aguda
leucemia não-diferenciada aguda
leucemia mielocítica crônica ("CML")
leucemia linfocítica crônica ("CLL")
leucemia de célula pilosa
mieloma múltiplo
Ieucemias agudas e crônicas:
linfoblástica
mielógena
linfocítica
leucemias mielocíticasLinfomas:
Doença de HodgkinLinfoma de não-HodgkinMieloma múltiplo<table>table see original document page 229</column></row><table>
Em uma modalidade, o câncer é câncer de pulmão, câncer demama, câncer colorretal, câncer de próstata, câncer cerebral, câncer esofa-geal, câncer pancreático, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer derim, câncer adrenal, câncer testicular, câncer ovariano, câncer cervical, leu-cemia, doença de Hodgkin, Iinfoma de não-Hodgkin, câncer de pele, câncerósseo, um câncer do sistema nervoso central ou um câncer do sangue ousistema Iinfático.
5.5.13.1 TERAPIA DE MULTIMODALIDADE PARA CÂNCER
Os Compostos Purina podem ser administrados a um indivíduoque sofreu ou está atualmente sofrendo uma ou mais modalidades de trata-mento anticâncer adicional incluindo, mas não limitado a, quimioterapia, ra-dioterapia, cirurgia ou imunoterapia, tal como vacinas para câncer.
Em uma modalidade, a invenção provê métodos para tratamentode câncer compreendendo (a) administração a um indivíduo com necessida-de dele de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um Composto Puri-na; e (b) administração ao dito indivíduo de uma ou mais modalidades detratamento de câncer incluindo, mas não limitado a, radioterapia, quimiotera-pia, cirurgia ou imunoterapia, tal como uma vacina para câncer. Em umamodalidade, a administração da etapa (a) acontece antes da administraçãoda etapa (b). Em outra modalidade, a administração da etapa (a) acontecesubsequente à administração da etapa (b). Em ainda outra modalidade, aadministração da etapa (a) acontece concomitantemente com a administra-ção da etapa (b).
Em uma modalidade, a modalidade de tratamento anticâncer a-dicional é quimioterapia.
Em outra modalidade, a modalidade de tratamento anticânceradicional é cirurgia.
Em ainda outra modalidade, a modalidade de tratamento anti-câncer adicional é terapia por radiação.Em ainda outra modalidade, a modalidade de tratamento anti-câncer adicional é imunoterapia, tal como vacinas para câncer.
O Composto Purina e as modalidades de tratamento adicionaisdas terapias de combinação da invenção podem agir aditivamente ou siner- gisticamente. Uma combinação sinergística permite o uso de dosagens me-nores do Composto Purina e/ou da modalidade de tratamento adicional e/ouadministração menos freqüente do Composto Purina e/ou modalidade detratamento adicional a um indivíduo com câncer. A habilidade em utilizar do-sagens menores de um Composto Purina e/ou uma modalidade de trata-mento adicional e/ou administrar um Composto Purina e dita modalidade detratamento adicional menos freqüentemente pode reduzir a toxidez associa-da com a administração de um Composto Purina e/ou a modalidade de tra-tamento adicional a um indivíduo sem redução da eficácia de um CompostoPurina e/ou da modalidade de tratamento adicional no tratamento de câncer. Ainda, um efeito sinérgico pode resultar na eficácia aperfeiçoada do trata-mento de câncer e/ou na redução de efeitos colaterais adversos ou indese-jados associados com a administração de um Composto Purina e/ou umamodalidade de tratamento anticâncer adicional como monoterapia.
Quando o Composto Purina e modalidade de tratamento anti- câncer adicional são administrados a um indivíduo concomitantemente, otermo "concomitantemente" não é limitado à administração de um CompostoPurina e uma modalidade de tratamento anticâncer adicional exatamente aomesmo tempo, mas ao contrário quer dizer que eles são administrados a umindivíduo em uma seqüência e dentro de um intervalo de tempo de modoque eles podem agir sinergisticamente para prover um benefício maior doque se eles fossem administrados de outra maneira. Por exemplo, os Com-postos Purina podem ser administrados ao mesmo tempo ou seqüencial-mente em qualquer ordem em pontos de tempo diferentes como uma moda-lidade de tratamento anticâncer adicional; no entanto, se não administradosao mesmo tempo, eles devem ser administrados suficientemente próximosem tempo de modo a proverem o efeito terapêutico desejado, de preferênciade uma maneira sinérgica. O Composto Purina e a modalidade de tratamen-to anticâncer adicional podem ser administrados separadamente, em qual-quer forma apropriada e através de qualquer via adequada. Quando o Com-posto Purina e a modalidade de tratamento anticâncer adicional não sãoadministrados concomitantemente, é compreendido que eles podem ser ad-ministrados em qualquer ordem a um indivíduo com necessidade dele. Porexemplo, um Composto Purina pode ser administrado antes de (por exem-plo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas,6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 se-manas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12semanas antes), concomitantemente com ou subsequente a (por exemplo, 5minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 ho-ras, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 sema-nas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas ou 12 se-manas após) a administração de uma modalidade de tratamento anticânceradicional (por exemplo, radioterapia), a um indivíduo com necessidade dele.
Em várias modalidades o Composto Purina e a modalidade de tratamentoanticâncer adicional são administrados com 1 minuto de intervalo, 10 minu-tos de intervalo, 30 minutos de intervalo, menos de 1 hora de intervalo, 1hora de intervalo, 1 hora a 2 horas de intervalo, 2 horas a 3 horas de interva-Io, 3 horas a 4 horas de intervalo, 4 horas a 5 horas de intervalo, 5 horas a 6horas de intervalo, 6 horas a 7 horas de intervalo, 7 horas a 8 horas de inter-valo, 8 horas a 9 horas de intervalo, 9 horas a 10 horas de intervalo, 10 ho-ras a 11 horas de intervalo, 11 horas a 12 horas de intervalo, não mais doque 24 horas de intervalo ou não mais do que 48 horas de intervalo. Em umamodalidade, os componentes das terapias de combinação da invenção sãoadministrados dentro da mesma visita de consultório ou hospital. Em outramodalidade, o Composto Purina e uma modalidade de tratamento anticânceradicional são administrados em 1 minuto a 24 horas de intervalo.
Em uma modalidade, um Composto Purina é administrado antesou subsequente a uma modalidade de tratamento anticâncer adicional, depreferência pelo menos uma hora, cinco horas, 12 horas, um dia, uma se-mana, um mês, com mais preferência vários meses (por exemplo, até trêsmeses), antes ou subsequente à administração de uma modalidade de tra-tamento anticâncer adicional.
Quando a terapia de combinação da invenção compreende ad-ministração de um Composto Purina com um ou mais agentes anticâncer adicionais, o Composto Purina e os agentes anticâncer adicionais podem seradministrados concomitantemente ou seqüencialmente a um indivíduo. Osagentes podem também ser clinicamente administrados. Terapia de cicliza-ção envolve a administração de um ou mais agentes anticâncer por um perí-odo de tempo, seguido pela administração de um ou mais agentes anticân-cer diferentes por um período de tempo e repetindo esta administração se-qüencial, isto é, o ciclo, a fim de reduzir o desenvolvimento de resistência aum ou mais dos agentes anticâncer sendo administrados, para evitar ou re-duzir os efeitos colaterais de um ou mais agentes anticâncer sendo adminis-trados e/ou para melhorar a eficácia do tratamento.
Um agente anticâncer adicional pode ser administrado duranteuma série de sessões; qualquer um ou uma combinação de agentes anti-câncer adicionais listados abaixo pode ser administrado.
A presente invenção inclui métodos para tratamento de câncercompreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele um Com- posto Purina e um ou mais agentes anticâncer adicionais ou seus sais far-maceuticamente aceitáveis. O Composto Purina e o(s) agente(s) anticânceradicional(ais) podem agir aditivamente ou sinergisticamente.
Em uma modalidade, o agente anticâncer adicional pode ser,
TABELA 2
<table>table see original document page 232</column></row><table>Alquilsulfonatos: Bussulfano
Treossulfano
Triazenos:Dacarbazina
Complexos de platina:Cisplatina
Carboplatina
Oxaliplatina
Alcalóides de Planta
Vinca alcalóides:Vincristina
Vinblastina
Vindesina
Vinorrelbina
Taxóides:Paclitaxel
Docetaxel
Inibidores de Topoisomerase de DNA
Epipodofilinas:Etoposídeo
Teniposídeo
Topotecano
9-aminocamptotecina
Camptotecina
Cristanol
Mitomicinas:Mitomicina C
Antimetabólitos
Antifolatos:
Inibidores de DHFRMetotrexatoTrimetrexato
Inibidores de IMP desidrogenase:Ácido micofenólico
Tiazofurina
Ribavirin
EICAR
Inibidores de ribonucleotídeo redutase:Hidroxiuréia
Deferoxamina
Análogos de pirimidina:Análogos de uracila:5-Fluoruracila
Floxuridina
Doxifluridina
Ratitrexed
Análogos de citosina:Citarabina (ara C)
Citosina arabinoside
Fludarabina
Gemcitabina
Capecitabina
Análogos de purina:MercaptopurinaTioguanina
Antimetabólitos de DNA:3-HP
2'-desoxi-5-fluoruridina
5-HP
alfa-TGDRafidicolin glicinatoara-C
5-aza-2'-desoxicitidinabeta-TGDRciclocitidinaguanazol
inosina glicodialdeídomacebecina IlPirazolimidazolTerapias hormonais:Antagonistas de receptor:AntiestrogênioTamoxifenoRaloxifenoMegestrol
Agonistas de LHRHGosereIinaAcetato de IeuprolidaAntiandrogênios:FlutamidaBicalutamida
Retinóides/Deltóides
Ácido cis-retinóico
Derivado de vitamina A:Ácido all-trans retinóico (ATRA-IV)
Análogos de vitamina D3:EB 1089
CB 1093KH1060
Terapias fotodinâmicas:Vertoporfina (BPD-MA)FtalocianinaFotossensibilizador Pc4
Desmetoxi-hipocrelina A(2BA-2-DMHA)Citocinas:lnterferon-glnterferon-βlnterferon-γ
Fator de necrose de tumor
Inibidores de Angiotensina:Angiotensina (fragmento de plasmi-nogênio)
Antitrombina antiangiogênica IllAngiozima
ABT-627Bay 12-9566BenefinaBevacizumabeBMS-275291
Inibidor derivado de cartilagem (CDI)CAI
Fragmento de complemento CD59CEP-7055Col 3
Combrestatina A-4
Endostatina (fragmento XVIII de colágeno)Fragmento de fibronectinaGro-betaHalofuginonaHeparinases
Fragmento de hexassacarídeo de heparinaHMV833
Gonadotropina coriônica humana (hCG)IM-862
Interferon alfa/beta/gama
Proteína induzível por interferon (IP-10)
lnterleucina-12
Kringle 5 (fragmento de plasminogênio)Marimastate
Inibidores de metaloproteinase (TIMPs)
2-Metoxiestradiol
MMI 270 (CGS 27023A)
MoAb IMC-1C11
Neovastate
NM-3
Panzem
PI-88
Inibidorde ribonuclease placentalInibidor de ativador de plasminogênioFator de plaqueta-4 (PF4)Prinomastate
Fragmento de 16 kD de Pro-Iactina
Proteína relacionada com Proliferina (PRP)
PTK 787/ZK 222594
Retinóides
Solimastate
Esqualamina
SS 3304236
SU 5416
SU 6668
SU 11248
Tetraidrocortisol-S
Tetratiomolibdato
Talidomida
Trombospondina-1 (TSP-1)TNP-470
Fator-beta de crescimento transformante (TGF-β)Vasculostatina
Vasostatina (fragmento de calreticulina)ZD 6126ZD 6474
Inibidores de farnesil transferase (FTI)Bifosfonatos
Agentes antimitóticos:Alocolchicina
Halicondrina B
Colchicina
Derivado de colchicinaDoIstatinaIOMaitansinaRizoxinaTiocolchicinaTritil cisteína
Outros:
Inibidores de isoprenilação:Neurotoxinas dopaminérgicas:íons de 1 -metil-4-fenilpiridínioInibidores de ciclo celular:EstaurosporinaActinomicinas:Actinomicina DDaetinomicinaBleomicinas:Bleomicina A2Bleomicina B2Peplomicina
Antraciclinas:Daunorrubicina
Doxorrubicina (adriamicina)
Idarrubicina
Epirrubieina
Pirarrubieina
Zorrubieina
Mitoxantrona
Inibidores de MDR:Verapamil
Inibidores de Ca2+ATPase:Tapsigargina
Em um aspecto adicional da invenção os Compostos Purina po-dem ser administrados em conjunto com agentes químicos que são compre-endidos imitar os efeitos de radioterapia e/ou que funcionam através de con-tato direto com DNA. Agentes preferidos para uso em combinação com os Compostos Purina para tratamento de câncer incluem, mas não estão limita-dos a, cis-diaminodicloro platina (II) (cisplatina), doxorrubicina, 5-fluoruracila,taxol e inibidores de topoisomerase tal como etoposídeo, teniposídeo, irino-tecano e topotecano.
Adicionalmente, a invenção provê métodos de tratamento decâncer usando os Compostos Purina como uma alternativa para quimiotera-pia sozinha ou radioterapia sozinha onde a quimioterapia ou radioterapiaprovou ou pode provar ser muito tóxica, por exemplo, resulta em efeitos co-laterais inaceitáveis ou insuportáveis, para o indivíduo sendo tratado. O indi-víduo sendo tratado pode, opcionalmente, ser tratado com outra modalidadede tratamento anticâncer tal como quimioterapia, cirurgia ou imunoterapia,dependendo de qual tratamento é verificado ser aceitável ou insuportável.
Os Compostos Purina podem ser também usados in vitro ou exvivo, tal como para o tratamento de certos cânceres, incluindo, mas não limi-tado a, Ieucemias e linfomas, tal como tratamento envolvendo transplantesde célula-tronco autóloga. Isto pode envolver um processo multietapa ondeas células-tronco hematopoiéticas autólogas do indivíduo são coletadas epurgadas de todas as células de câncer, o indivíduo é então administradocom uma quantidade de um Composto Purina eficaz para erradicar a popu-lação de célula de medula óssea restante do indivíduo, então o enxerto decélula-tronco é infundido de volta no indivíduo. Cuidado de apoio pode entãoser provido enquanto a função da medula óssea é restaurada e o indivíduose recupera.
5.5.14 TRATAMENTO DE FERIDAS
É também compreendido um método para tratamento de umaferida, compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade deleuma quantidade eficaz de um Composto Purina.
Feridas que podem ser tratadas através da administração deuma quantidade eficaz de um Composto Purina incluem, mas não estão limi-tadas a, uma avulsão, uma incisão, uma escoriação, uma laceração, umaamputação, uma ferida de punção, uma abrasão, uma úlcera isquêmica,uma úlcera decubitosa, uma úlcera devido a um processo infeccioso, umaúlcera devido a um processo inflamatório e uma ferida causada por umaqueimadura.
As feridas podem ser causadas acidentalmente ou podem sercausadas intencionalmente, tal como aquelas que são causadas durantecirurgia ou outros procedimentos médicos.
Em uma modalidade, os métodos para tratamento de uma feridapromoveriam cicatrização de ferida;
Em outra modalidade, o método para tratamento de uma feridapode compreender ainda administração de uma quantidade eficaz de outroagente terapêutico. Outros agentes terapêuticos úteis nos métodos para tra-tamento de uma ferida incluem, mas não estão limitados a, um agente anti-bacteriano, um agente antiviral, um agente antifúngico, um agente antipara-sítico, um agente antiinflamatório, um agente analgésico, um agente antipru-rítico, ou qualquer combinação deles, por exemplo, conforme aqui descrito.
Em outra modalidade, a presente invenção provê um métodopara estimulação do influxo de fibroblastos, células endoteliais vasculares oucélulas epiteliais em uma ferida, compreendendo administrar a um indivíduocom necessidade dele uma quantidade eficaz de um Composto Purina.5.5.15 TRATAMENTO OU PREVENÇÃO DE UMA LESÃO INDUZIDA PORRADIAÇÃO
Uma lesão induzida por radiação pode ser tratada ou prevenidaatravés da administração de uma quantidade eficaz de um Composto Purinaa um indivíduo.
Exemplos de uma lesão induzida por radiação tratável ou preve-nível usando os presentes métodos incluem, mas não estão limitados a, umasíndrome de radiação aguda, tal como uma síndrome cerebral; uma síndro-me gastrintestinal; uma síndrome hematopoiética; doença de radiação agu-da; fibrose pulmonar; proctite de radiação; neuropatia; náusea; vômito; alo-pecia; dor; cefaléia; estreitamento esofageal; úlcera gástrica; pneumonite porradiação; cardiomiopatia; pele fotodanificada, que é caracterizada por pig-mentação localmente exagerada, flacidez, linhas finas, rugas, poros abertose o desenvolvimento de pontos escuros nas glândulas sebáceas; câncer depele; queimadura do sol; dermatite solar; dermatite fotoalérgica; Ientigo solar;lentigo senil; e envenenamento pelo sol.
Em uma modalidade, tratamento de uma lesão induzida por ra-diação inclui aumento do tempo de sobrevivência de um indivíduo seguindoexposição à radiação.
Em outra modalidade, morte é um exemplo de uma lesão indu-zida por radiação que é prevenível de acordo com a presente invenção.
Os Compostos Purina são também úteis para proteção de tecidosaudável circundante de uma lesão induzida por radiação durante adminis-tração de radiação terapêutica.
Uma lesão induzida por radiação pode resultar de exposição deum indivíduo à radiação ionizante de várias fontes incluindo, mas não limita-do a, arma nuclear, tal como uma bomba atômica, uma bomba de nêutron,ou uma "bomba suja", uma fonte industrial, tal como uma estação de energianuclear, um submarino nuclear ou um sítio de descarte de lixo nuclear; luzdo sol; ou uma aplicação médica ou dentária de diagnóstico ou terapêutica,tal como raios X, CT scans, terapia de radiação externa, terapia de radiaçãointerna (por exemplo, implantes "seed" radioativos usados em terapia decâncer). O dano poderia resultar de um acidente, um ato de guerra ou terro-rismo, exposição cumulativa em casa ou no trabalho, exposição intencionaldurante diagnóstico ou tratamento médico, ou exposição à radiação ultravio-leta, tal como da luz do sol.
Exemplos de uma lesão induzida por radiação causada por ex-posição à luz do sol incluem, mas não estão limitados a, pele fotodanificada,que é caracterizada por pigmentação localmente exagerada, flacidez, linhasfinas, rugas, poros abertos e o desenvolvimento de pontos escuros nasglândulas sebáceas; câncer de pele; queimadura solar; dermatite solar; der-matite fotoalérgica; Ientigo solar; Ientigo senil; e envenenamento pelo sol.
Em uma modalidade, um indivíduo sendo tratado para uma lesão induzidapor radiação causada por exposição à luz do sol foi sensibilizado à luz do solpor uma doença ou por medicação (sensibilidade induzida por fármaco).
Em uma modalidade, a lesão é induzida por radiação de umaarma nuclear.
Em outra modalidade, a lesão é induzida por radiação de umaestação de energia nuclear.
Em ainda outra modalidade, a lesão é induzida por radiação deuma terapia de radiação que o indivíduo está recebendo para o tratamentode um distúrbio relacionado com não-radiação.
Em ainda outra modalidade, a lesão é induzida por radiação deterapia de radiação que o indivíduo está recebendo para o tratamento decâncer.
Em uma modalidade, a lesão é induzida por radiação de um ma-terial radioativo que é ingerido por um indivíduo.
Em outra modalidade, a lesão é causada por exposição à luz do sol.
Em uma modalidade, a lesão induzida por radiação é em umacélula ou tecido que é exposto a uma espécie reativa.
5.5.16 MÉTODO PARA REDUÇÃO DA TEMPERATURA DO NÚCLEO DOCORPO DE UM INDIVÍDUO
Em uma modalidade, a invenção provê métodos para reduçãoda temperatura do núcleo do corpo de um indivíduo, compreendendo admi-nistrar a um animal com necessidade dele uma quantidade eficaz de umComposto Purina.
Redução da temperatura do núcleo do corpo de um indivíduo éútil para diminuição do metabolismo ou redução do consumo de oxigênio,particularmente onde liberação de oxigênio a um tecido é inadequada. E-xemplos de condições caracterizadas por liberação de oxigênio inadequadaa um tecido incluem, mas não estão limitados a: (i) um procedimento médi-co, tal como cirurgia do coração, cirurgia do cérebro, transplante de órgão,oclusão mecânica do fornecimento vascular ou estenose vascular; (ii) umdistúrbio ou condição médica tal como isquemia, um distúrbio respiratório,falência respiratória, um distúrbio pulmonar, anemia, choque anafilático,choque hemorrágico, desidratação, síndrome do compartimento, trombo in-travascular, choque séptico, fibrose cística, câncer pulmonar, derrame, umaqueimadura ou hemorragia interna; (iii) uma lesão tal como afogamento, umalesão por esmagamento a um ou mais membros, choque ou sufocamento;(iv) uma via aérea comprometida devido à asma, um tumor, uma lesão aopulmão ou uma lesão traqueal; (v) uma compressão externa de um ou maisvasos sangüíneos; ou (vi) uma obstrução intrínseca de um ou mais vasos sangüíneos.
Deste modo, a presente invenção compreende métodos paradiminuir a taxa cardíaca de um indivíduo durante cirurgia cardíaca; proteçãodo tecido de um indivíduo de dano durante cirurgia, em particular cirurgia docoração ou cérebro; redução da hipertensão intracranial causada por lesãoao cérebro em um animal; ou indução de hibernação em um indivíduo, cadamétodo compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um Compos-to Purina a um animal com necessidade dele.
Redução da temperatura do núcleo do corpo de um animal étambém útil para redução da taxa de consumo de oxigênio de um indivíduo.Deste modo, a presente invenção provê métodos para redução da taxa deconsumo de oxigênio de um indivíduo, o método compreendendo administrara um indivíduo com necessidade dele uma quantidade eficaz de um Com-posto Purina.
A redução da temperatura do núcleo do corpo de um indivíduo éútil para tratamento ou prevenção de dano a tecido ou derrame, resultantede um fornecimento inadequado de oxigênio a uma célula, um tecido, umórgão ou um sistema de órgão.
Em uma modalidade, a temperatura do núcleo do corpo de umindivíduo é reduzida para aumentar a recussitação de emergência em umindivíduo lesionado.
Em outra modalidade, a temperatura do núcleo do corpo de umindivíduo é reduzida antes de e/ou durante a cirurgia do coração. Em umamodalidade específica, o indivíduo é uma criança humana sofrendo cirurgiado coração pediátrica.
Em outra modalidade, a temperatura do núcleo do corpo de umindivíduo é reduzida para tratar falência respiratória no indivíduo.15 Em uma modalidade, a temperatura do núcleo do corpo de um
indivíduo é reduzida para auxiliar no metabolismo de tecido em um indivíduono qual respiração e ventilação são facilitadas por um ventilador. Em umamodalidade específica, o indivíduo no qual respiração e ventilação são facili-tadas por um ventilador é um humano geriátrico. Em outra modalidade espe-20 cífica, o indivíduo no qual respiração e ventilação são facilitadas por um ven-tilador é um bebê humano prematuro.
Em uma modalidade, um órgão pode ser armazenado ex vivoem uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de um Com-posto Purina. A composição é útil para preservação da viabilidade de um25 órgão após ser removido de um doador e antes do órgão ser transplantadoem um recipiente. Em uma modalidade, o doador e o recipiente são o mes-mo.
Em outra modalidade, uma quantidade eficaz de um CompostoPurina pode ser administrada a um animal esperando por transplante de ór-30 gão para reduzir a temperatura do núcleo do corpo do indivíduo antes do oudurante transplante de órgão.
Em uma modalidade, a temperatura do núcleo do corpo de umindivíduo é reduzida para uma temperatura de a partir de cerca de 4-C acerca de 34-C. Em certas modalidades, a temperatura do núcleo do corpodo indivíduo é reduzida para cerca de 34-C, para cerca de 30-C, para cercade 25-C, para cerca de 20-C, para cerca de 15-C, para cerca de 10-C oupara cerca de 4-C.
Em uma modalidade específica, a temperatura do núcleo docorpo de um indivíduo é reduzida para induzir hipotermia terapêutica.
5.6 ESTOJOS
A invenção compreende estojos que podem simplificar a admi-nistração dos Compostos Purina ou composição da invenção a um indivíduo.
Um estojo típico da invenção compreende uma dosagem unitá-ria de um Composto Purina. Em uma modalidade, a forma de dosagem uni-tária está em um recipiente, que pode ser estéril, contendo uma quantidadeeficaz de um Composto Purina e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em outra modalidade, a forma de dosagem unitária é um recipiente conten-do uma quantidade eficaz de um Composto Purina como um Iiofilato ou umsal farmaceuticamente aceitável. Neste caso, o estojo pode compreenderainda outro recipiente que contém uma solução útil para a reconstituição doliofilato ou dissolução do sal. O estojo pode também compreender um rótuloou instruções impressa para uso dos Compostos Purina.
Em uma modalidade adicional, o estojo compreende uma formade dosagem unitária de uma composição da invenção.
Os estojos da invenção podem compreender ainda um ou maisdispositivos que são úteis para administração das formas de dosagem unitá-rias dos Compostos Purina ou uma composição da invenção. Exemplos detais dispositivos incluem, mas não estão limitados a, uma seringa, uma bolsade gotejamento, um emplastro ou um enema, que contém opcionalmente asformas de dosagem unitárias.
A presente invenção não deve ser limitada em seu escopo pelasmodalidades específicas reveladas nos exemplos que são pretendidos comoilustrações de alguns aspectos da invenção e quaisquer modalidades quesão funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da presente inven-ção.
6. EXEMPLOS
Materiais: [3H]NECA foi obtido da Du Pont NEN, Dreieich1 Ale-manha. Todos os outros agonistas e antagonistas de receptor de adenosinanão-rotulados podem ser obtidos da RBI1 Natick1 Massachussets. O sistemade filtragem de microplaca de 96 cavidades (MuItiScreen MAFC) foi obtidoda Millipore1 Eschborn1 Alemanha. Penicilina (100 U/mL), estreptomicina(100 pg/mL); L-glutamina e G-418 foram obtidos da Gibco-Life Technologies,Eggenstein1 Alemanha. Guanosina e 2',3'-isopropilidenoguanosina foramcompradas da Sigma Aldrich Chemical Co., USA. 2-Cloro-NECA foi prepara-do usando os métodos mostrados em Hutchinson e outros, J. Med. Chem.33:1919-1924 (1990). 2-lodo-NECA foi preparado seguindo Cristalli e outros,J. Med. Chem. 35:2363-2368 (1992) e Cristalli e outros, J. Med. Chem.38:1462-1472 (1995). Todos os outros materiais podem ser obtidos confor-me descrito em Klotz e outros, J. Biol. Chem., 260:14659-14664 (1985);Lohse e outros, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 336:204-210(1987); e Klotz e outros, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9(1998).
Métodos Gerais: Espectros de ressonância magnética nuclear (NMR) foramobtidos do espectrômetro Varian 300 MHz e mudanças químicas são relata-das em partes por milhão. Os compostos foram caracterizados com base emdados de NMR e Espectrais de massa (MS).
6.1 Exemplo 1
Síntese do Composto 54
Etapa A - Síntese do Ácido 2',3'-isopropilideno-2-ciano-N6-metiladenosina-5'-carboxílico: Uma mistura de 2',3'-isopropilideno-2-ciano-N6-metiladenosina (670 mg, preparada usando o procedimento mos-trado em Nair e outros, J. Am. Chem. Soe. 111:8502-8504 (1989)), diacetatode iodobenzeno (1,418 g) e nitróxido de 2,2,6,6-tetrametilpiperidinoóxi (64mg) foi diluída com uma mistura 1:1 de acetonitrila:água (8 mL) e a reaçãoresultante foi deixada agitar em cerca de 25Q C por cerca de 18 horas. A mis-tura de reação foi extraída usando acetato de etila, e a camada orgânica foilavada com água, seca em MgSO4 e concentrada in vácuo. O resíduo resul-tante foi suspenso em metanol (10 mL) e a solução resultante foi filtrada. Osólido coletado foi seco in vácuo para prover ácido 2',3'-isopropilideno-2-ciano-N6-metiladenosina-5'-carboxílico (340 mg). MS m/z 388,25 [M+H]+.
<formula>formula see original document page 246</formula>
Ácido 2,'3'-isopropilieno-2-ciano-N6-metiladenosina-5'-carboxílico
Etapa B - Síntese de N-metil-2',3'-isopropilideno-2-ciano-N6-metiladenosina-5'-N-carboxamida: Uma mistura de ácido 2',3'-isopropilideno-2-ciano-N6-metiladenosina-5'-carboxílico (150 mg), cloridratode 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (1,5 eq.) em N1N-dimetilformamida (0,1 mL) e cloreto de metileno foi agitada em temperaturaambiente e tratada com a solução de metilamina (solução em tetraidrofuranoa 2M, 10 mL). A mistura de reação foi deixada agitar em temperatura ambi-ente por cerca de 15 horas e foi então transferida para um funil de separa-ção. Após o processamento aquoso, a camada orgânica foi seca e concen-trada in vácuo para prover um resíduo bruto que foi purificado usando cro-matografia de coluna em sílica gel (metanol a 10%/cloreto de metileno comoeluente) para prover A/-metil-2',3'-isopropilideno-2-ciano-N6-metiladenosina-5'-N-carboxamida (35 mg). MS m/z 388,25 [M+H]+.
<formula>formula see original document page 246</formula>
N-metil-2,'3'-isopropilideno-2-ciano-N6-metiladenosina-5'-N-carboxamidaEtapa C - Síntese de /V-metil-2-ciano-N6-metiladenosina-5'-/V-carboxamida. Uma solução de A/-metil-2',3'-isopropilideno-2-cianoadenosina-5'-carboxamida (34 mg) em ácido trifluoracético (4 mL) eágua (1 mL) foi deixada agitar em temperatura ambiente por 1,5 hora. A mis-tura resultante foi concentrada in vácuo para prover um resíduo bruto que foirecristalizado a partir de acetato de etila para prover /\/-metil-2-ciano-N6-metiladenosina-5'-N-carboxamida (24 mg). MS m/z 347,95 [M+H]+.
<formula>formula see original document page 247</formula>
N-metil-2-ciano-N6-metiladenosina-5'-A/-carboxamidaEtapa D - Síntese de Composto 54: Uma mistura de N-metil-2-ciano-N6-metiladenosina-5'-N-carboxamida (1,50 mmol, 1 eq.) e cristais deácido fosfórico (0,59 g, 6,00 mmoles, 4 eq.) foi diluída com uma mistura 1:1de dimetilformamida:nitroetano (10 mL). À mistura resultante foi adicionadatributilamina (1,43 mL, 6,00 mmoles, 4 eq.), seguido por 1-butilimidazol (0,4mL, 0,30 mmol, 0,2 eq.). O frasco de reação foi então equipado com um funilde adição de equalização de pressão que foi cheio com peneiras molecula-res. A mistura de reação foi aquecida para refluxo e deixada agitar em reflu-xo por cerca de 12 horas. A reação foi então deixada esfriar para temperatu-ra ambiente e então concentrada in vácuo para prover um resíduo bruto. Oresíduo bruto foi purificado usando cromatografia de coluna de fase reversa(resina C18, eluída com um gradiente de MeOH a 10%/H20 para MeOH a25%/H20) para prover um sólido branco que foi subseqüentemente Iiofilizadopara prover o Composto 54 como um sólido fofo branco. 1H-NMR 300 MHz,de-DMSO) δ 3,0 (m, 3H), 4,6 (m, 1H), 5,1 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 6,4 (m, 1H),7,8 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,7 (s, 1H).<formula>formula see original document page 248</formula>
6.2 Exemplo 2
Cultura Celular e Preparação de Membrana para Estudos de Ligação deReceptor de Adenosina Humana
Células CHO estavelmente transfectadas com receptor Ai deadenosina humana são cultivadas e mantidas em Meio da Eagle Modificadoda Dulbecco com mistura de nutriente F12 (DMEM/F12) sem nucleosídeos,contendo soro bovino fetal a 10%, penicilina (100 U/mL), estreptomicina (100pg/mL), L-glutamina (2 mM) e Geneticina (G-418, 0,2 mg/mL; A2b, 0,5mg/mL) a 37e C em CO2 a 5%/ar a 95%. As células são então divididas 2 ou3 vezes semanalmente em uma razão entre 1:5 e 1:20.
Membranas para experimentos de ligação de radioligante po-dem ser preparadas a partir de células frescas ou congeladas conforme des-crito em Klotz e outros, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9(1998). A suspensão celular é então homogeneizada em tampão hipotônicogelado (Tris a 5 mM/HCI); EDTA a 2 mM, pH 7,4) e o homogenato resultanteé girado por 10 minutos (4e C) a 1.000 g. As membranas são então sedimen-tadas do sobrenadante por 30 minutos a 100.000 g e ressuspensas em tam-pão Tris a 50 mM/HCI pH 7,4 (para receptores de adenosina A3: Tris a 50mM/HCI, MgCI2 a 10 mM, EDTA a 1 mM, pH 8,25), congeladas em nitrogê-nio líquido em uma concentração de proteína de 1-3 mg/mL e armazenadasa-80eC.
6.3 Exemplo 3
Estudos de Ligação de Receptor de Adenosina
As afinidades dos Compostos Purina para o receptor Ai de ade-nosina podem ser determinadas medindo o deslocamento de [3H] 2-cloro-N6-ciclopentil adenosina específica (Perkin-Elmer Life Sciences) se ligandoem células CHO estavelmente transfectadas com receptor de adenosina Airecombinante expresso como Ki (nM).
Constantes de dissociação de compostos não-marcados (valo-res Ki) podem ser determinadas usando experimentos de competição emmicroplacas de 96 cavidades usando o agonista seletivo de A1 2-cloro-N6-5 [3H]ciclopentiladenosina ([3H]CCPA, 1 nM) para a caracterização de ligaçãode receptor A1. Ligação não-específica é determinada na presença de 100pm de R-PIA e teofilina a 1 mM, respectivamente. Para detalhes vide Klotz eoutros, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9, 1998. Dados deligação podem ser calculados através de ajuste de curva não-linear usando10 o programa SCTFIT (De Lean e outros, Moi Pharm. 1982, 21:5-16).6.4 Exemplo 4
Cultura celular e preparação de membrana para estudos de ligação dereceptor A?a ou Ag de adenosina humana
Células CHO estavelmente transfectadas com receptor A2A de15 adenosina humana ou receptor A3 de adenosina humana são cultivadas emantidas em Meio da Eagle Modificado da Dulbecco com mistura de nutrien-te F12 (DMEM/F12) sem nucleosídeos, contendo soro bovino fetal a 10%,penicilina (100 U/mL), estreptomicina (100 pg/mL), L-glutamina (2 mM) eGeneticina (G-418, 0,2 mg/mL; A2b, 0,5 mg/mL) a 37Q C em CO2 a 5%/ar a20 95%. As células são então divididas 2 ou 3 vezes semanalmente em umarazão entre 1:5 e 1:20.
Membranas para experimentos de ligação de radioligante sãopreparadas a partir de células frescas ou congeladas conforme descrito emKlotz e outros, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9 (1998). A25 suspensão celular é então homogeneizada em tampão hipotônico gelado(Tris a 5 mM/HCI); ácido etilenodiamina-N,N,N',N'-tetraacético a 2 mM, pH7,4) e o homogenato é girado por 10 minutos (4e C) a 1.000 g. As membra-nas são então sedimentadas do sobrenadante por 30 minutos a 100.000 g eressuspensas em tampão Tris a 50 mM/HCI pH 7,4 (para receptores de ade-30 nosina A3: Tris a 50 mM/HCI, MgCI2 a 10 mM, EDTA a 1 mM, pH 8,25), con-geladas em nitrogênio líquido em uma concentração de proteína de 1-3mg/mL e armazenadas a -805 C.6.5 Exemplo 5
Efeitos Antiinflamatórios
Indução de choque endotóxico
Para produção de citocina, camundongos BALB/c machos (6-8semanas de idade) são tratados com um Composto Purina (administraçãooral a 0,03 mg/kg) oralmente através de gavagem 30 minutos antes de se-rem submetidos a LPS (1 mg/kg i.p.) por 90 minutos. Uma amostra sangüí-nea é então tomada e soro é obtido para análise. Soro é diluído 1:5 antes deser ensaiado quanto a citocinas usando estojos ELISA específicos de espé-cie (R & D Systems) para os níveis de quimiocina MIP-Ia e citocina TNF-a.
6.6 Exemplo 6
Recuperação de Função Após Isquemia Global /Reperfusão
Perfusão cardíaca
Ratos Sprague-Dawley machos (cada um tendo um peso docorpo de 250 a 300 g) são heparinizados usando heparina de sódio (1.000U/kg i.p.), seguido 10 minutos mais tarde por introdução de anestesia atra-vés de administração intraperitoneal de pentobarbital de sódio (40 mg/kg).
Uma vez o indivíduo sendo anestesiado, o tórax é aberto e o coração é rapi-damente removido e perfundido através da aorta ascendente usando tampãoKrebs-Ringer consistindo em NaCI (118 mmol/litro), KCI (4,75 mmo-les/litro),m KH2PO4 (1,18 mmol/litro), MgSO4 (1,18 mmol/litro), CaCI2 (2,5mmoles/litro), NaHCO3 (25 mmoles/litro) e glicose (11 mmoles/litro). Umamistura de O2 a 95% e CO2 a 5% a 37e C é então borbulhada através do per-fusato. O coração é inicialmente perfundido em uma pressão constante de70 mm Hg. Cerca de 10 minutos após a perfusão de pressão constante, per-fusão é mudada para perfusão de fluxo constante conseguida usando umabomba microtube. A pressão de perfusão é mantida no mesmo nível de per-fusão de pressão constante através de ajuste da taxa de fluxo. Uma vez de-terminada a taxa de fluxo, ela é mantida durante todo o experimento. Os co-rações são estimulados através de pulsos retangulares em uma taxa de 5 Hze duração de 2 milissegundos e duas vezes o limiar diastólico, liberados deuma unidade de isolamento de estímulo (AD Instruments, Ltd. Austrália).Recuperação de função após isquemia/reperfusão
Os corações dos ratos são inicialmente perfundidos em umapressão constante de 70 mm Hg usando o procedimento descrito acima sobo título "Perfusão Cardíaca". Após um período de estabilização de 20 minu-tos, os corações são submetidos à isquemia de não-fluxo de 30 minutos se-guido por reperfusão de 40 minutos. Os Compostos Purina são infundidosem corações por 10 minutos antes da indução de isquemia. Eletrocardio-grama epicardial bipolar (ECG) é registrado pondo dois eletrodos na superfí-cie do apêndice direito e ápice. Uma cânula de aço inoxidável é usada comoeletrodo indiferente. Após um período de equilíbrio de 20 minutos, isquemiaregional é induzida por ligação da artéria coronária descendente anterior es-querda (LAD), e a ligadura é liberada 30 minutos após oclusão. Os coraçõessão então submetidos a 40 minutos de reperfusão. Um Composto Purina éaplicado interperfusato 10 minutos antes da ligação de LAD e está presentedurante ligação de LAD. Os Compostos Purina são tipicamente testadosneste modelo em concentrações de 10, 30 e 100 pM.
Para avaliar a função contrátil, um transdutor de cateter de mi-croponta (Millar Instruments Inc., Houston, TX) é inserido diretamente nacavidade ventricular esquerda e dados podem ser coletados usando um sis-tema de aquisição de dados PowerLab (ADInstruments, Ltd., Austrália) emconjunto com um computador Macintosh e analisados usando o pacote decomputador Chart.3. Pressão de perfusão coronária (CPP), pressões sistóli-cas ventriculares esquerdas (LVSP), pressões término diastólicas ventricula-res esquerdas (LVEDP), taxas máximas de desenvolvimento de pressãoventricular esquerda (+dP/dtmax, -dP/dtmin) podem ser medidas usando estemétodo. Pressão desenvolvida ventricular esquerda (LVDP) pode ser calcu-lada como a diferença entre a pressão sistólica e a diastólica.
6.7 Exemplo 7
Cicatrização de Ferida
Célula Endotelial e Migração de Fibroblasto
Ensaios de cicatrização in vitro podem ser realizados conformedescrito por Shleef e outros, Tissue Cell 14:629-636 (1982). Células, por e-xemplo, células endoteliais da veia safena ou umbilicais humanas, fibroblas-tos dermais, etc, são culturadas em Meio 199 contendo soro bovino fetal a10% até que elas formem monocamadas confluentes, por exemplo, em pla-cas de cultura de 12 cavidades. As monocamadas confluentes são tratadascom mitomicina C (10 pg/ml) e 60 minutos depois são feridas usando umalâmina de barbear. As células feridas são enxaguadas várias vezes com so-lução salina e uma quantidade predeterminada de um Composto Purina éentão adicionada a cavidades em réplica. Migração celular para a ferida éavaliada em vários momentos em seguida usando microscopia de contrastede fase com um microscópio invertido. Quantificação pode ser realizada ali-nhando a borda original da ferida com a linha "0" em uma grid-reticle de 10 χ10 e a contagem do número de células em cada uma das 10 fileiras definidapelo retículo.
6.8 Exemplo 8
Inflamação Associada à Asma
Exposição de Aerossol e Lavagem BroncoalveolarCamundongos BALB/c livres de anticorpo viral, machos, de qua-tro semanas de vida (Jackson Laboratory, Bar Harbor, ME), são intraperito-nealmente imunizados com 10 pg de ovalbumina ("OVA", Grau III, SigmaChemical Co., St. Louis, MO) e 1 mg de alum (diluído de Alhydrogel a 2%;Accurate Sei. Corp., Westbury, NY) em 0,5 mL de solução salina tamponadacom fosfato ("PBS") nos dias 0 e 7.
No dia 14, ambos camundongos imunizados e camundongoscontrole são administrados com uma exposição de aerossol única a OVA a3% (em PBS) por 30 minutos, seguido por administração intraperitoneal deum Composto Purina (5 pg por camundongo em 0,2 mL de solução de tam-pão). Cerca de 18 horas após tratamento, os camundongos são sacrificadose lavagem broncoalveolar ("BAL") é realizada em seus pulmões. O fluidoobtido dos camundongos através do procedimento BAL é analisado e ascontagens de célula inflamatória e nível de mediadores inflamatórios nasamostras de fluido são medidos conforme descrito em Virag e outros, Med.Sei. Monit. 10:BR77-83 (2004).6.9 Exemplo 9
Dermatite Induzida por TPA
Indução de Dermatite
Dermatite é induzida no ouvido direito de camundongos não-anestesiados através da aplicação tópica de 12-0-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA) (10 μL, 1% em DMSO) em ambas superfícies interna e exter-na do ouvido direito. O ouvido esquerdo de cada camundongo foi apenasveículo (DMSO, 10 μL) topicamente aplicado em ambas superfícies interna eexterna.
Administração a Ouvido Induzido com Dermatite com um Com-
posto Purina
Imediatamente após aplicação de TPA, os camundongos sãotopicamente tratados nas superfícies interna e externa de seu ouvido direitoapenas ou com: (1) um Composto Purina (10 μL, 0,1% em solução salinanormal), (2) um Composto Purina (10 pL, 0,3% em solução salina normal) ou(3) solução salina normal (10 μL).
Seis horas após a aplicação do Composto Purina em soluçãosalina normal, os animais são eutanizados usando asfixia com CO2 e umabiópsia de 6,35 mm (14 de polegada) de ambos ouvidos esquerdo e direito étomada e pesada. As amostras de biópsia são então analisadas quanto àatividade de miloperoxidase (MPO) como um marcador de infiltração usandométodos padrão.
6.10 Exemplo 10
Colite Induzida por Dextran Sulfato de Sódio
Colite é induzida em camundongos Webster suíços através daadministração de dextran sulfato de sódio (DSS) (5%, dissolvido em águadestilada, peso molecular 30-40 kDa) ad Iibitum por um período total de setedias. Durante este período de sete dias, e concomitante com a administra-ção de DSS, os camundongos são separadamente administrados com umComposto Purina duas vezes por dia através de gavagem em uma dose diá-ria total de 0,1 mg/kg/dia, 0,3 mg/kg/dia ou 1 mg/kg/dia. No final do sétimodia de administração de ambos DSS e do Composto Purina, os camundon-gos são eutanizados e seus colos removidos, medidos, visualmente analisa-dos e amostras de biópsia de colo são tomadas e analisadas quanto a níveisde malondialdeído (MDA) e mieloperoxidase (MPO).
6.11 Exemplo 11
Resposta de Quemocina e Citocina Induzida por LPS
Camundongos BALB/c machos são intraperitonealmente admi-nistrados com um Composto Purina (em uma dose ou de 0,3 mg/kg ou 1,0mg/kg) durante um período de 30 minutos. Lipopolissacarídeo (LPS) é entãoadministrado intraperitonealmente em uma dose de 1 mg/kg. Noventa minu-tos após administração de LPS, soro é coletado e os níveis de MIP-Ia eTNF-a são analisados usando ELISA específico.
6.12 Exemplo 12
Concentração de Composto 54 no Plasma e Tecido Pulmonar apósAdministração Intratraqueal
Concentração no Plasma
Uma solução de 10 mg/mL de Composto 54 em solução salinafoi preparada e 0,2 mL desta solução foi administrado na traquéia de doisratos Sprague-Dawley através de intubação. Amostras de sangue foram to-madas em 10 minutos, 30 minutos, 60 minutos e 120 minutos, pós-intubação. A concentração no plasma de Composto 54 foi medida em cadaum desses pontos de tempo usando HPLC e a área de pico da quantidadede Composto X no plasma foi medida em cada um desses pontos de tempousando LC/MS.
Concentração no Tecido Pulmonar
Após 120 minutos pós-intubação, os ratos são sacrificados eamostras de pulmão são coletadas, homogeneizadas em PBS a 4e C. Aconcentração de Composto 54 no homogenato pode ser medida usandoHPLC, e a concentração de Composto X no homogenato pode ser medidausando LC/MS.
A Tabela 3 abaixo mostra a concentração no plasma de Com-posto 54 em 10 minutos, 30 minutos, 60 minutos e 120 minutos em ambossujeitos de teste de rato.Tabela 3 - Concentração no Plasma de Composto 54 em Ratos
<table>table see original document page 255</column></row><table>
A Tabela 4 abaixo mostra a área de pico média de Composto Xem 10 minutos, 30 minutos, 60 minutos e 120 minutos em ambos sujeitos deteste de rato.
Tabela 4 - Área de Pico de Composto X em Ratos_
<table>table see original document page 255</column></row><table>
A FIGURA 1 mostra um gráfico de linhas ilustrando a con-centração de Composto 54 no plasma e a área de pico média de CompostoX em 10 minutos, 30 minutos, 60 minutos e 120 minutos. A área de pico doComposto X se relaciona com a concentração no plasma deste composto.
O Composto X tem a estrutura:
<table>table see original document page 255</column></row><table>
Síntese do Composto 64a<formula>formula see original document page 256</formula>
N6-Ciclopentiladenosina: Uma solução de 6-cloroadenosina(43 g) e ciclopentilamina (5 eq.) em etanol (50 eq.) foi aquecida em refluxopor 3 horas então esfriada para temperatura ambiente. A mistura de reaçãoresultante foi concentrada in vácuo e o resíduo resultante foi diluído com á-gua (400 ml) e acetato de etila (400 ml). A camada orgânica foi separada e acamada aquosa foi extraída em acetato de etila (2 χ 400 ml). As camadasorgânicas combinadas foram lavadas com água (2 χ 200 ml), secas em sul-fato de sódio, concentradas in vácuo e secas sob vácuo para prover um sóli-do que foi suspenso em MeOH (400 mL), filtrado e seco para prover N6-ciclopentiladenosina (43,8 g).
2',3'-lsopropilideno-N6-ciclopentiladenosina: N6-Ciclopentiladenosina (43 g) foi diluída com acetona (75 eq.) e à solução re-sultante foi adicionado 2,2-dimetoxipropano (5 eq.), seguido por ácido D-canforsulfônico (1 eq.) e a reação resultante foi deixada agitar em temperatu-ra ambiente por 3 horas. A mistura de reação resultante foi concentrada invácuo e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila, então neutrali-zado para pH 7,0 usando NaHCO3 aquoso concentrado. A camada orgânicafoi separada, seca em sulfato de sódio, concentrada in vácuo e seca sobvácuo para prover um sólido que foi suspenso em hexano (250 mL), filtrado,lavado com hexano e seco sob vácuo para prover 2',3'-isopropilideno-N6-ciclopentil adenosina (43 g).2',3'-Isopropilideno-N6-ciclopentiladenosina-5'-0-nitrato: A-nidrido acético (22 eq.) foi lentamente adicionado a uma solução agitada deácido nítrico (5 eq., 63%) a -10-C (banho de acetonitrila-C02 usado paraesfriamento) durante um período de 4 horas com a temperatura de reaçãomantida em -5 a 5-C durante a adição. A solução resultante foi esfriada para-20-C e uma solução de 2',3'-isopropilideno-N6-ciclopentiladenosina (18,250gm, 0,048 mol) em anidrido acético (37 mL, 8 eq.) foi adicionada lentamente.A reação resultante foi deixada agitar a -15 a -5-C por 1 hora e a mistura dereação resultante foi lentamente vertida em uma solução gelada de NaHCO3aquoso (168 gm em 800 mL de água) e acetato de etila (350 mL) e a solu-ção resultante foi deixada agitar por 5 minutos. A camada orgânica foi sepa-rada e a camada aquosa foi extraída usando acetato de etila (350 mL). Ascamadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, e secas em sulfa-to de etila, concentradas in vácuo e purificadas usando cromatografia de co-luna flash em sílica gel usando acetato de etila a 70%-hexano como eluentepara prover 2',3'-isopropilideno-N6-ciclopentiladenosina-5'-0-nitrato (14,9 g).
N6-Ciclopentiladenosina-5'-0-nitrato: 2',3'-isopropilideno-N6-ciclopentiladenosina-5'-0-nitrato (4,8 g) foi diluído com uma mistura de TFA(20 mL) e água (5 mL) e a reação resultante foi deixada agitar por 30 minu-tos em temperatura ambiente. A mistura de reação resultante foi concentra-da in vácuo e o resíduo resultante foi diluído com água (10 mL) e concentra-da in vácuo. O resíduo resultante foi diluído com acetato de etila e lavadocom bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a camada orgânica foi secaem sulfato de sódio e concentrada in vácuo para prover um resíduo sólidobranco que foi seco sob vácuo e então recristalizado a partir de etanol friopara prover N6-ciclopentiladenosina-5'-0-nitrato (3,1 gm). 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1,49-1,58 (m, 4H), 1,66-1,72 (m, 2H), 1,89-1,94 (m, 2H), 4,12-4,17 (m,1H), 4,28-4,33 (m, 1H), 4,48 (s amplo, 1H), 4,65-4,87 (m, 3H), 5,5 (d, J =5,1 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 5,7Hz, 1H), 5,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J, = 7,5Hz, 1H), 8,17 (s amplo, 1H), 8,30 (s, 1H); MS (ES+): m/z 381,35 (M+1); Anál.Cale. para Ci5H20N6O6: C1 47,37; H, 5,30; N, 22,10; Encontrado: C, 47,49; H,5,12; N, 21,96.Composto 64a: Uma mistura de t-BOC-valina (651 mg) e DCC(620 mg) foi diluída com tolueno (20 ml) e à solução resultante foi adicionada4-pirrolidinopiridina (15 mg), seguido por N6-ciclopentiladenosina-5'-0-nitrato(190 mg) e a reação resultante foi deixada agitar em temperatura ambientepor cerca de 1 hora. A temperatura de reação foi então aumentada para 45eCea mistura de reação foi deixada agitar nesta temperatura por cerca de 15horas. A mistura de reação foi então concentrada in vácuo e o resíduo resul-tante foi purificado usando cromatografia de coluna flash em sílica gel (elu-ente de acetato de etila a 60%/hexano) para prover um resíduo bruto. O re-síduo bruto (270 mg) foi diluído com ácido fórmico (20 mL) e a reação resul-tante foi deixada agitar em temperatura ambiente por cerca de 15 horas. Amistura de reação foi então concentrada in vácuo e o resíduo bruto obtido foirecristalizado a partir de metanol/éter para prover Composto 64a (135 mg).MS (ES+): m/z 579,5 (M+1).15 6.13 Exemplo 13Choque Séptico
Camundongos BALB/c machos (6-8 semanas de idade) são u-sados em estudos investigando produção de citocina induzida por Iipopolis-sacarídeo e sobrevivência. Para produção de citocina os camundongos são20 tratados com um Composto Purina ilustrativo (administração oral de 0,03mg/kg) oralmente através de gavagem 30 minutos antes de serem submeti-dos a lipopolissacarídeo (1 mg/kg i.p.) por 90 minutos, após este períodosangue é tomado e soro é obtido para análise. Soro é diluído 1:5 antes deser ensaiado quanto a citocinas usando estojos ELISA específicos de espé-25 cie (R&D Systems) para os níveis de quimiocina MIP-Ia e citocina TNF-a,que são expressos como pg/mL. Para estudos de sobrevivência camundon-gos são tratados com um Composto Purina ilustrativo (administração oral de0,03 mg/kg) começando 30 minutos antes do camundongo ser submetido alipopolissacarídeo (55 mg/kg, i.p.). A sobrevivência dos camundongos é se-30 guida durante 72 horas e expressa como uma porcentagem de camundon-gos sobreviventes em cada ponto de tempo.6.14 Exemplo 14Efeitos Antiarritmia
Perfusão Cardíaca
Ratos Sprague-Dawley machos (tendo um peso corporal de 250a 300 g) são heparinizados usando heparina de sódio (1.000 U/kg, i.p.), se-guido 10 minutos mais tarde por introdução de anestesia através de adminis-tração intraperitoneal de pentobarbital de sódio (40 mg/kg). Uma vez aneste-siado o animal, o tórax é aberto e o coração é rapidamente removido e per-fundido através da aorta ascendente usando tampão Krebs-Ringer consis-tindo em NaCI (118 mmoles/litro), KCI (4,75 mmoles/litro), KH2PO4 (1,18mol/litro), MgSO4 (1,18 mmol/litro), CaCI2 (2,5 mmoles/litro), NaHCO3 (25mmoles/litro) e glicose (11 mmoles/litro). Uma mistura de 95% de 02 e 5%de CO2 a 37s C é então borbulhada através do perfusato (o coração é inici-almente perfundido em uma pressão constante de 70 mm Hg). Cerca de 10minutos após a perfusão por pressão constante, perfusão é mudada paraperfusão de fluxo constante conseguida usando uma bomba microtube. Apressão de perfusão é mantida no mesmo nível de perfusão por pressãoatravés do ajuste da taxa de fluxo. Uma vez determinada a taxa de fluxo, elaé mantida durante o experimento. Os corações são estimulados pelos pulsosretangulares em uma taxa de 5 Hz e duração de 2 milissegundos e duas ve-zes o limiar diastólico, aplicados de uma unidade de isolamento de estímulo(ADInstruments, Ltd., Austrália).
Efeito de Compostos Purina sobre Arritmias Induzidas por Isquemia
Corações de rato são perfundidos em pressão constante de 70mmHg sem pacing conforme acima descrito. Eletrocardiograma epicardialbipolar (ECG) é registrado pondo dois eletrodos na superfície de apêndicedireito e tápice. Uma cânula de ácido inoxidável é usada como um eletrodoindiferente. O ECG e taxa cardíaca são continuamente monitorados e osdados são registrados usando um sistema de aquisição de dados PowerLab(ADInstruments, Ltd., Austrália) em conjunto com um computador, e sãoanalisados usando um pacote de computador Chart.3. Após um período deequilíbrio de 20 minutos, isquemia regional é induzida através de ligação daartéria coronária descendente anterior esquerda (LAD), e a ligadura é libera-da 30 minutos após oclusão. Um Composto Purina ilustrativo é aplicado in-terperfusato 10 minutos antes da ligação de LAD e está presente durante aligação de LAD. Um Composto Purina ilustrativo pode ser testado em con-centrações de 10, 30 e 100 pM.
6.15 Exemplo 15
Determinação do efeito dos Compostos Purina sobre Dor
Camundongos machos (peso do corpo de 25-35 gramas) sãopostos em grupos como segue: um primeiro grupo que deve ter intraperito-nealmente administrada buprenorfina (0,3 mg/kg), um segundo grupo quedeve ter intraperitonealmente administrada buprenorfina (1 mg/kg), um ter-ceiro grupo que deve ter intraperitonealmente administrado um CompostoPurina ilustrativo (3 mg/kg), um quarto grupo que deve ter intraperitoneal-mente co-administrado um Composto Purina ilustrativo (3 mg/kg) e bupre-norfina (1,0 mg/kg) e um quinto grupo que deve ter intraperitonealmente co-administrado um Comopsto Purina ilustrativo (3 mg/kg) e buprenorfina (0,3mg/kg). Os efeitos analgésicos em camundongos são medidos usando ummedidor de analgesia de movimentos rápidos da cauda modelo 33 IITC (IITCInc., Woodland Hills, CA) em 0 minuto (controle linha de base), 5 minutos, 15minutos, 30 minutos e 60 minutos (em alguns casos também 90 e 120 minu-tos) pós-tratamento, tratamento com composto ou veículo. O valor de regis-tro médio de duas leituras pode ser usado para cada ponto de tempo. Umalinha de base entre 2-4 segundos de latência para cada camundongo e umtempo de corte (cut-off time) de 10 segundos é ajustado para o efeito máxi-mo possível de analgesia (% MPE). % MPE é calculada usando a Fórmulaque segue: % MPE = [(valor pós-fármaco - linha de base) / (tempo de corte -linha de base)/ χ 100.
6.16 Exemplo 16
Determinação do Efeito dos Compostos Purina Sobre Dor
Camundongos machos (cada um tendo um peso do corpo de20-30 g) são subcutaneamente administrados com 20 μΙ de uma solução deformalina a 1% em formaldeído (preparada diluindo uma solução de formali-na de estoque comercial a 4% [p/v]) na região dorsal de sua pata traseiraesquerda. Os camundongos são então designados ou a um grupo controle eadministrados com veículo ou a um grupo de tratamento. Cada grupo é en-tão intraperitonealmente administrado com um Composto Purina ilustrativo(1,0 mg/kg). Ambos grupos de animais são então monitorados quanto à rea-ção por 30 minutos pós-tratamento para determinar quanto tempo cada ani-mal gasta lambendo a pata tratada. O tempo de lambida no grupo controle(animais pré-tratados com veículo) é então comparado com o tempo de lam-bida no grupo de tratamento a fim de calcular o efeito analgésico. O períodode reação de 30 minutos é dividido em duas fases: uma fase inicial que durade 0-5 minutos pós-tratamento e uma fase final que dura de 10-30 minutospós-tratamento.
6.17 Exemplo 17
Determinação do Efeito dos Compostos Purina sobre Dor
Camundongos BALB/c (6-8 semanas de idade) são intreperito-nealmente administrados com estreptozotocina (40 mg/kg, uma vez por diapor 5 dias consecutivos) para induzir diabetes (níveis de glicose no sanguesão maiores do que 200 mg/mL). Três semanas após a primeira injeção deestreptozotocina, os animais são intraperitonealmente administrados comum Composto Purina ilustrativo (1 mg/kg) em uma pata traseira e alodiniapós-tratamento é medida usando um anestesiômetro Electrovonfrey (IITC,Inc., Woodland Hills CA 91367). A atividade analgésica de um CompostoPurina ilustrativo é medida em 0 minuto (controle), 15 minutos, 30 minutos e60 minutos após administração do Composto Purina ilustrativo.
6.18 Exemplo 18
Determinação do Efeito dos Compostos Purina sobre Dor
Ratos machos Wistar (cada um pesando entre 200-250 g, man-tidos sob condições livres de patógeno a 24-25s C e providos com ração derato padrão e água ad libitum) são anestesiados através da administraçãointraperitoneal de pentobarbital (50 mg/kg) e postos em uma estrutura este-reotáxica. A membrana atlanto-occipital é exposta e um cateter PE-10 (7,5cm) é inserido através de uma incisão no espaço subaracnoidal. A extremi-dade externa do cateter é então fixada ao crânio, a ferida é fechada e osratos são deixados se recuperarem por 7 dias pós-cirurgia. Os animais semdéficits neurológicos são postos em uma câmara de observação de plexi-glass em uma superfície de malha de metal e limiares mecânicos da superfí-cie plantar da pata podem ser determinados usando um AnestesiômetroPlantar Dinâmico (Ugo Basile, Itália) como segue: seguindo aclimatação, aunidade estimuladora de toque é posta sob a pata do animal de modo que ofilamento é posicionado sob a área alvo da pata. O filamento é então levan-tado de modo que ele contatou a parte macia da pata do animal e continua-mente exerceu uma força para cima grande no pata até que o animal retiroua pata. O limiar de retirada de pata é medido 5 vezes desta maneira em ve-zes e a média dos 5 valores é calculado. Após completas as medições delimiar de controle, carragenana (3%, 100 μΙ) é administrada subcutaneamen-te na pata traseira, resultando em inchaço acentuado e vermelhidão da patatratada. Três horas após a administração de carragenana, os valores Iimia-res são medidos novamente. Os animais são então divididos em um grupocontrole (administrado veículo intratecalmente) e grupo de tratamento (admi-nistrado com um Composto Purina ilustrativo intratecalmente em um volumede injeção de 10 μΙ). Determinações de limiar são repetidas conforme acimadescrito em 15 minutos, 30 minutos, 60 minutos, 90 minutos e 120 minutosapós a administração de veículo ou um Composto Purina ilustrativo.
6.19 Exemplo 19
Determinação do Efeito dos Compostos Purina Sobre Dor
Ratos CD machos (cada um pesando de 220 g a 250 g) sãopreparados de acordo com os procedimentos mostrados em Z. Seltzer e ou-tros, Pain, 43:205-218 (1990). Os ratos são então anestesiados através daadministração intraperitoneal de pentobarbital de sódio (50 mg/kg). Uma in-cisão na pele é feita na área da coxa esquerda 1/3 e 2/3 superior de cadarato e o nervo ciático esquerdo é exposto e livrado do tecido conectivo cir-cundante. Uma sutura de náilon 8-0 é então usada para ligar firmemente onervo ciático esquerdo de cada rato de modo que o dorsal 1/3 a 1/2 da es-pessura do nervo é preso na ligadura. A incisão é fechada usando suturaestéril 4-0. Sete dias após cirurgia, os animais são postos em quatro grupos:um primeiro grupo que é administrado com veículo (grupo controle); um se-gundo grupo que é administrado com um Composto Purina ilustrativo a 0,1mg/kg; um terceiro grupo que é administrado com buprenorfina a 0,3 mg/kg;e um quarto grupo que é co-administrado com um Composto Purina ilustrati-vo a 0,1 mg/kg e buprenorfina a 0,3 mg/kg. Os animais em todos os quatrogrupos são avaliados quanto à alodinia imediatamente antes do tratamento eem 10, 20, 30 e 60 minutos pós-tratamento usando teste Von Frey Hair(G.M. Pitcher e outros, J. Neurosci. Methods., 87:185-93 (1999)).
6.20 Exemplo 20
Determinação do Efeito dos Compostos Purina Sobre Taxa Cardíaca
Ratos Wistar machos adultos (cada um pesando de a partir decerca de 350 g a cerca de 400 g) são anestesiados como no Exemplo 9, en-tão preparados para monitoramento de pressão sangüínea e taxa cardíaca.A taxa cardíaca de cada animal é medida, então um Composto Purina ilus-trativo é intravenosamente administrado através da veia femoral em umadose de 1 ng/kg/minuto, 10 ng/kg/minuto ou 1000 ng/kg/minuto (n=2 animaispor tamanho de dosagem) por um período de administração total de 20 mi-nutos. A taxa cardíaca de cada animal é então novamente medida. A taxacardíaca pós-tratamento é então comparada com a taxa cardíaca pré-tratamento.
6.21 Exemplo 21
Determinação do Efeito dos Compostos Purina sobre Temperatura doNúcleo do Corpo
Dois ratos Sprague-Dawley machos de cerca de 400 g cada umsão mantidos a 13-C e lentamente injetados com 20 mg/mL de um Compos-to Purina ilustrativo dissolvido em solução salina através de um cateter ve-noso jugular (JV) por cerca de 2 minutos para atingir uma dose de 15 mg/kg.Após os ratos dormirem, 20 mg/mL de um Composto Purina ilustrativo sãocontinuamente injetados através do cateter venoso jugular através de umabomba de seringa por 4 horas em uma taxa de 1 mL/h. Os ratos são entãoretornados para suas gaiolas em temperatura ambiente. A temperatura retal,taxa respiratória e comportamento dos ratos são registrados seguindo 5 mi-nutos, 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 1 hora, 1,5 hora, 2 horas, 2,5horas, 3 horas, 3,5 horas e 4 horas.
Após os experimentos, os animais são mantidos na sala de ani-mal e seu comportamento observado.
6.22 Exemplo 22
Determinação do Efeito dos Compostos Purina Sobre Tratamento ePrevenção de Glaucoma com Hipertensão Intra-ocular
O efeito de um Composto Purina ilustrativo sobre pressão intra-ocular (IOP) é examinado em coelhos brancos Neo-zelandeses. Coelhosbrancos Neo-zelandeses sofrem uma mudança circadiana em pressão intra-ocular, de modo que os valores de pressão mais baixos acontecem de ma-nhã cedo e valores de pressão de pico acontecem à tarde.
Um Composto Purina ilustrativo é dissolvido em solução salina,em concentrações de 0,3,1,0, 3,0, 10,0 e 30,0 mg/mL. Um coelho é adminis-trado com cada nível de dose. Uma gota (cerca de 100 μΙ_) da solução salinado Composto Purina é aplicada à superfície externa de um olho de cadacoelho. O Composto Purina ilustrativo é administrado em t=0 hora, 3 horasapós o período de escuro do alojamento ter terminado (luzes começaram noalojamento do coelho em t=-3 horas). Então, o Composto Purina ilustrativo éadministrado quando o nível de pressão intra-ocular é baixo com relação aospontos de tempo durante o dia e noite.
Um Derivado de Purina ilustrativo que reduz a pressão intra-ocular de um animal seria então útil para tratamento ou prevenção de glau-coma com hipertensão intra-ocular.
A presente invenção não deve ser limitada em escopo pelasmodalidades específicas reveladas nos exemplos que são pretendidos comoilustrações de alguns aspectos da invenção e quaisquer modalidades quesão funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da presente invenção.
Todas as referências citadas aqui são incorporadas a título dereferência em sua totalidade.

Claims (62)

1. Composto de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 265</formula>e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,ondeA é -C(O)NHR3, -CH2NHR11, -CH2OSO2NH2, -CH2ONO2,-CH2ONO1 -CH2OSO3H1 -CH2OSO2NH(C1-C10 alquila), -CH2OSO2N(C1-C10alquila)2l -CH2OH ou -CH20S02NH-arila, onde cada C1-C10 alquila é inde-pendentemente;B é-OR9;C é-OR10;R9 e R10 são independentemente o resíduo de um amino ácidode ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R9 e R10 jun-tos formam um grupo -P(O)(OH)-;D é:<formula>formula see original document page 265</formula>A e B são trans com relação um ao outro;B e C são eis com relação um ao outro;C e D são eis ou trans com relação um ao outro;quando A é -C(O)NHR31 -CH2OSO2NH(C`-C10 alquila),-CH2OSO2N(C1-C10 alquila)2 ou -CH20S02NH-arila, onde cada C1-C10 alquilaé independente, então R1 é H, -C1-C10 alquila, -arila, -(C1-C6alquileno)-arila,-(C1-C6alquileno)-(arileno)-halo, heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros,heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -(CH2)n-C3-C8 cicIoaIquiIa monocí-clica, -(CH2)n-C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -(C3-C8 cicloalqueno mono-cíclico)-OH, -(CH2)n-C8-C12 cicloalquila bicíclica, -(CH2)n-C8-C12 cicloalquenilabicíclica ou -(CH2)n-arila;quando A é -CH2OSO2NH2, então R1 é -C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica, -(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH, -C3-C8 cicloalquenila mo-nocíclica, -(CH2)n-(C3-C8) cicloalquila monocíclica), -(CH2)n(C3-C8 cicloalque-nila monocíclica), -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou -C8-C12 cicloalquenila bicí-clica;quando A é -CH2NHR11, -CH2ONO2 , -CH2ONO, -CH2OH ou -CH2OSO3H, então R1 é -H, -C1 -C10 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de- 3 a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquilamonocíclica, -C3-C8 cicloalquenila monocíclica, -( C3-C8 cicloalquila monocí-clica)-OH, -(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH, -C8-C12 cicloalquila bicícli-ca, -C8-C12 cicloalquenila bicíclica, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicícli-ca), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica) ou -(CH2)n-arila;R2 é -H1 halo, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)R4 -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4iNHNHC(O)OR4, -NH-N=C(R5)R6, -NR5-N=C(R5)R6OU -NR5-N(R7)R8;R3 é -C1-C1O alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros,heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -C3-C8 cicloalquenila mo-nocíclica, -C8-C12 cicloalquila bicíclica ou C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica;R4 é -H, -C1-C15 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 ci-cloalquila monocíclica), -0(CH2)n(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -0-(CH2)n-( C3-C8 cicloalquenila monocí-clica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -0-(CH2)n-(C8-C12 cicloalquilabicíclica), -(CH2)n(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo mono-cíclico de 3 a 7 membros) ou -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 mem-bros)-CEC-(C1-C10 alquila) ou -CsC-arila;cada ocorrência de R5 é independentemente -H1-C1-C10 alquila,-arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)m-fenileno-(C2-Cio alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(CrCio alquila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocícli-co de C3-C7 membros) ou -(CH2)m-C(O)-(Ci-C10alquila);ou R5 e R6, junto como átomo de carbono ao qual eles estão li-gados, se unem para formar um anel ciclopentila, 2-ciclopentenila, 3-ciclopentenila, cicloexila, 2-cicloexenila, 3-cicloexenila ou grupo 1,2,3,4-tetraidronaftaleno;ou quando A é -CH2OSO2NH2i -CH2ONO, -CH2OH ou -CH2OSO3H, então R5 e R61 junto com o átomo de carbono ao qual eles estãoligados, se unem para formar uma -C3-C8 cicloalquila monocíclica, uma C8-C-I2 cicloalquila bicíclica, uma -C3-C8 cicloalquenila monocíclica ou uma -C8-Ci2 cicloalquenila bicíclica;R6 é -H, -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 ciclo-alquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de-8 a 12 membros), -(CH2)m-fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH ou -(CH^-fenileno-ÍCH^mCOO-íCrC™ alquila);R7 é -C1-C10 alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de-8 a 12 membros), -(CH2)m-fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)m-fenileno-(CH2)m-COOH, -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(Ci-Cio alquila), -(CH2)m-C(O)-(Ci-Ci0alquila) ou R7 e R8, junto com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão liga-dos, se unem para formar um heterociclo monocíclico contendo nitrogênio de- 3 a 7 membros ou um heterociclo bicíclico contendo nitrogênio de 8 a 12membros.R8 é -CrCio alquila, -arila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(C3-C8 cicloal-quila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica), -(CH2)n-(heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros), -(CH2)n-(heterociclo bicíclico de- 8 a 12 membros), -(CH2)m-fenileno-(C2-C10 alquinila), -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOOH1 -(CH2)m-fenileno-(CH2)mCOO-(C1-C10 alquila) ou -(CH2)m-C(O)-(C1-C10 alquila);R11 é -C(O)O(C1-C10 alquila), -C(O)NH(C1-Ç10 alquila), -C(O)N(C1-CioaIquiIa)2, -C(0)NH-arila, -CH(NH2)NH2 ou -CHÍNH^NHÍCrCioalquila);cada m é independentemente um inteiro variando de a partir de 0 a 6; ecada η é independentemente um inteiro variando de a partir de 0 a 5.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, onde A é -CH2-ONO, -CH2OH ou -CH2OSO3H e R1 é -H, -C1-Ç10 alquila ou -(CH2)-C3-C8cicloalquila monocíclica.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, onde A é -C(O)NHR3, R1 é -H ou -C1-C10 alquila e R2 é -CN ou NH-N=C(R5)R6.
4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, onde R9 e R10 são cada um<formula>formula see original document page 268</formula>
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, onde R9 e R10 se unem para formar um grupo -P(O)(OH)-.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, onde,AeB são trans com relação um ao outro;BeC são eis com relação um ao outro; eCeD são trans com relação um ao outro.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 5, onde A é -CH2ONO e R2 é -H ou -halo.
8. Composto de Fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 se-lecionado de:<formula>formula see original document page 269</formula><formula>formula see original document page 270</formula><formula>formula see original document page 271</formula><formula>formula see original document page 272</formula><formula>formula see original document page 273</formula><formula>formula see original document page 274</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Composição compreendendo uma quantidade eficaz de umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula(I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 e um carre-ador ou veículo fisiologicamente aceitável.
10. Composição compreendendo um agente de indução de car-dioplegia, uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamenteaceitável de um composto de Fórmula (I) conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1 a 8 e um carreador ou veículo fisiologicamenteaceitável.
11. Método para tratamento de um distúrbio neurológico, o mé-todo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I)conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em uma quan-tidade eficaz para tratar o distúrbio neurológico.
12. Método para tratamento de uma doença cardiovascular, ométodo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade deleum composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula(I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em umaquantidade eficaz para tratar a doença cardiovascular.
13. Método para tratamento de uma condição isquêmica, o mé-todo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I)conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em uma quan-tidade eficaz para tratar a condição isquêmica.
14. Método para tratamento de diabetes, o método compreen-dendo administrar a um indivíduo com necessidade dele um composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em uma quantidade eficaz paratratar o diabetes.
15. Método para proteção do coração de um indivíduo contradano miocardial durante cardioplegia, o método compreendendo administrara um indivíduo com necessidade dele um agente de indução de cardioplegiae uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitá-vel do composto de Fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das rei-vindicações 1 a 8.
16. Método para redução da taxa de metabolismo de um indiví-duo, o método compreendendo administrar a um indivíduo com necessidadedele um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fór-mula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 emuma quantidade eficaz para reduzir o metabolismo do indivíduo.
17. Método para redução da taxa de consumo de oxigênio deum indivíduo, o método compreendendo administrar a um indivíduo com ne-cessidade dele um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do com-posto de Fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em uma quantidade eficaz para reduzir a taxa de consumo de oxigêniodo indivíduo.
18. Método para tratamento de obesidade, o método compreen-dendo administrar a um indivíduo com necessidade dele um composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I) conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em uma quantidade eficaz paratratar obesidade.
19. Método para tratamento de uma doença debilitante, o méto-do compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I)conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em uma quan-tidade eficaz para tratar a doença debilitante.
20. Método para tratamento de uma lesão por reperfusão, o mé-todo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (I)conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8 em uma quan-tidade eficaz para tratar a lesão por reperfusão.
21. Método para tratamento de uma condição oftálmica, o méto-do compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umaquantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável docomposto de Fórmula (I) conforme definido em qualquer uma das reivindica-ções 1 a 8.
22. Método para redução da temperatura do núcleo do corpo deum indivíduo, o método compreendendo administrar a um indivíduo com ne-cessidade dele uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuti-camente aceitável do composto de Fórmula (I) conforme definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 8.
23. Composto de Formula (II):<formula>formula see original document page 277</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,ondeA é -CH2OH,B é -OR3;C é -OR4;onde R3 e R4 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou R3 eR4 se unem para formarem um grupo -P(O)(OH);Dé<formula>formula see original document page 277</formula>AeB são trans com relação um ao outro;BeC são eis com relação um ao outro;CeD são eis ou trans com relação um ao outro;R1 é -H, -halo, -CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -NHC(O)R2, -NHC(O)N(R2)1 -NHC(O)OR21 -C(O)OR2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2, -OC(O)N(R2)2, -C(IiaIo)3 ou -NO2;cada R2 é independentemente -H, -C1-C10 alquila, -C2-C6 alque-nila, -C2-C6 alquinila, -(CH2)n-arila, -(CH2)n-(um heterociclo monocíclico de 3a 7 membros), -(CH2)n-(um heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -(CH2)n-(C3-C8 cicloalquenila monocíclica), -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquila bicíclica) ou -(CH2)n-(C8-C12 cicloalquenila bicíclica);cada η é um inteiro variando de a partir de 0 a 6;cada ρ é um inteiro variando de a partir de 1 a 6; ecada q é um inteiro variando de a partir de 1 a 6.
24. Composto de acordo com a reivindicação 23, onde R1 é -Hou halo.
25. Composto de acordo com a reivindicação 23 ou reivindica-ção 24, onde pé1eqé2.
26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 25, onde R3 e R4 são cada um<formula>formula see original document page 278</formula>
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 26, onde R3 e R4 se unem para formar um grupo -P(O)(OH).
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-23 a 27, ondeA e B são trans com relação um ao outro;B e C são eis com relação um ao outro; eC e D são trans com relação um ao outro.
29. Composto de Fórmula (II) de acordo com a reivindicação 23selecionado de:<formula>formula see original document page 279</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
30. Composição compreendendo uma quantidade eficaz de umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula(II) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 29 e um car-reador ou veículo fisiologicamente aceitável.
31. Método para tratamento de um distúrbio neurológico, o mé-todo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (II)conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 29 em umaquantidade eficaz para tratar o distúrbio neurológico.
32. Método para tratamento de uma doença cardiovascular, ométodo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade deleum composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula(II) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 29 em umaquantidade eficaz para tratar a doença cardiovascular.
33. Método para tratamento de uma condição isquêmica, o mé-todo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (II)conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 29 em umaquantidade eficaz para tratar a condição isquêmica.
34. Método para tratamento de diabetes, o método compreen-dendo administrar a um indivíduo com necessidade dele um composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (II) conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 23 a 29 em uma quantidade eficaz paratratar o diabetes.
35. Método para proteção do coração de um indivíduo contradano miocardial durante cardioplegia, o método compreendendo administrara um indivíduo com necessidade dele um agente de indução de cardioplegiae uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitá-vel do composto de Fórmula (II) conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 23 a 29.
36. Método para redução da taxa de metabolismo de um indiví-duo, o método compreendendo administrar a um indivíduo com necessidadedele um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fór-mula (II) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 29 emuma quantidade eficaz para reduzir o metabolismo do indivíduo.
37. Método para redução da taxa de consumo de oxigênio deum indivíduo, o método compreendendo administrar a um indivíduo com ne-cessidade dele um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do com-posto de Fórmula (II) conforme definido em qualquer uma das reivindicações- 23 a 29 em quantidade eficaz para reduzir a taxa de consumo de oxigênio.
38. Método para tratamento de obesidade, o método compreen-dendo administrar a um indivíduo com necessidade dele um composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (II) conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 23 a 29 em uma quantidade eficaz paratratar a obesidade.
39. Método para tratamento de uma doença debilitante, o méto-do compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (II)conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 29 em umaquantidade eficaz para tratar a doença debilitante.
40. Método para tratamento de uma lesão por reperfusão, o mé-todo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (II)conforme definido em qualquer uma das reivindicações 23 a 29 em umaquantidade eficaz para tratar a lesão por reperfusão.
41. Método para tratamento de uma condição oftálmica, o méto-do compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umaquantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável docomposto de Fórmula (II) conforme definido em qualquer uma das reivindi-cações 23 a 29.
42. Método para redução da temperatura do núcleo do corpo deum indivíduo, o método compreendendo administrar a um indivíduo com ne-cessidade dele uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuti-camente aceitável do composto de Fórmula (I) conforme definido em qual-quer uma das reivindicações 23 a 29.
43. ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,ondeA é -C(O)NHR3; -CH2OH, -CH2ONO2 ou -CH2OSO3H;B é -OR5;C é-OR6;onde R5 e R6 são independentemente o resíduo de um aminoácido de ocorrência natural que é ligado através de seu terminal C ou se u-nem para formar um grupo -P(O)(OH)-;Dé:AeB são trans com relação um ao outro;BeC são eis com relação um ao outro;CeD são eis ou trans com relação um ao outro;quando A é -C(O)NHR3, então R1 é -H, -C1-C6 alquila, -(C1-C6alquileno)-arila ou -(C1-C6 alquileno)-(arileno)-halo;quando A é -CH2OH, -CH2ONO2 ou -CH2OSO3H, então R1 é -H, -C1-C6 alquila, -arila, -(arileno)-C1-C6 alquila, heterociclo monociclo de 3 a- 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mo-nocíclica, -(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-OH, -(CH2)nOH-(C3-C8 cicloal-quileno monocíclico)-OH,-C8-C12 cicloalquila bicíclica, -(heterocicleno mono-cíclico de 3 a 7 membros)-S-arila, -(C1-C6 alquileno)-S-(heterociclo bicíclicode 8 a 12 membros) ou -(C1-C6 alquileno)-arila;R2 é -H1 -halo, -C1-C6 alquila, -arila, -CN, -OR4, -C(O)NH(CH2)nR4, -CeC-R4, -CH=CHR4, -NH-N=CHR4, -NHÍCrCe alquila),heterociclo monocíclico de 3 a 7 membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12membros, -NH((C1-C6 alquileno)-C3-C8 cicloalquila monocíclica), -NH-((C-i-C6alquileno)-C8-C12 cicloalquila bicíclica, -NH^CrCe alquileno)-arila), -NH((Ci-C6 alquileno)-(arileno)-(CH2)n-COOH), -NH((CrC6 alquileno)- heterociclomonocíclico de 3 a 7 membros), -CHrO-(C1-C6 alquila), -CH2-NH(C1-C6 al-quila) ou -CH2-NH-ariia;R3 é -C1-C6 alquila;R4 é -H, -C1-C6 alquila, -arila, heterociclo monocíclico de 3 a 7membros, heterociclo bicíclico de 8 a 12 membros, -C3-C8 cicloalquila mono-cíclica, -CH2-(C3-C8 cicloalquila monocíclica), -C8-C12 cicloalquila bicíclica, -(C1-C6 alquileno)-(C3-C8 cicloalquileno monocíclico)-CH2OH; eη é um inteiro variando de O a 6.
44. Composto de acordo com a reivindicação 43, onde R1 é H, -C1-C6 alquila ou -C3-C8 cicloalquila monocíclica.
45. Composto de acordo com a reivindicação 43 ou reivindica-ção 44, onde R2 é -H, -NH(C1-C6 alquila) ou -Cl.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-43 a 45, onde R5 e R6 são cada um<formula>formula see original document page 283</formula>
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-43 a 46, onde R5 e R6 se unem para formar um grupo -P(O)(OH).
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-43 a 47, ondeA e B são trans com relação um ao outro,B e C são eis com relação um ao outro,C e D são trans com relação um ao outro.
49. Composto de Fórmula (III) de acordo com a reivindicação 43selecionado de:<formula>formula see original document page 284</formula>ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
50. Composição compreendendo uma quantidade eficaz de umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula(III) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 43 a 49 e umcarreador ou veículo fisiologicamente aceitável.
51. Método para tratamento de um distúrbio neurológico, o mé-todo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (III)conforme definido em qualquer uma das reivindicações 43 a 49 em umaquantidade eficaz para tratar o distúrbio neurológico.
52. Método para tratamento de uma doença cardiovascular, ométodo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade deleum composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula(III) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 43 a 49 em umaquantidade eficaz para tratar a doença cardiovascular.
53. Método para tratamento de uma condição isquêmica, o mé-todo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (III)conforme definido em qualquer uma das reivindicações 43 a 49 em umaquantidade eficaz para tratar a condição isquêmica.
54. Método para tratamento de diabetes, o método compreen-dendo administrar a um indivíduo com necessidade dele um composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (III) conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 43 a 49 em uma quantidade eficaz paratratar o diabetes.
55. Método para proteção do coração de um indivíduo contradano miocardial durante cardioplegia, o método compreendendo administrara um indivíduo com necessidade dele um agente de indução de cardioplegiae uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitá-vel do composto de Fórmula (III) conforme definido em qualquer uma dasreivindicações 43 a 49.
56. Método para redução da taxa de metabolismo de um indiví-duo, o método compreendendo administrar a um indivíduo com necessidadedele um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fór-mula (III) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 43 a 49 emuma quantidade eficaz para reduzir o metabolismo do indivíduo.
57. Método para redução da taxa de consumo de oxigênio deum indivíduo, o método compreendendo administrar a um indivíduo com ne-cessidade um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto deFórmula (III) conforme definido em qualquer uma das reivindicações 43 a 49em quantidade eficaz para reduzir a taxa de consumo de oxigênio do indiví-duo.
58. Método para tratamento de obesidade, o método compreen-dendo administrar a um indivíduo com necessidade dele um composto ou salfarmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (III) conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 43 a 49 em uma quantidade eficaz paratratar a obesidade.
59. Método para tratamento de uma doença debilitante, o méto-do compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (III)conforme definido em qualquer uma das reivindicações 43 a 49 em umaquantidade eficaz para tratar a doença debilitante.
60. Método para tratamento de uma lesão por reperfusão, o mé-todo compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umcomposto ou sal farmaceuticamente aceitável do composto de Fórmula (III)conforme definido em qualquer uma das reivindicações 43 a 49 em umaquantidade eficaz para tratar a lesão por reperfusão.
61. Método para tratamento de uma condição oftálmica, o méto-do compreendendo administrar a um indivíduo com necessidade dele umaquantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável docomposto de Fórmula (III) conforme definido em qualquer uma das reivindi-cações 43 a 49.
62. Método para redução da temperatura do núcleo do corpo deum indivíduo, o método compreendendo administrar a um indivíduo com ne-cessidade dele uma quantidade eficaz de um composto ou sal farmaceuti-camente aceitável do composto de Fórmula (III) conforme definido em qual-quer uma das reivindicações 43 a 49.
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