KR20080110816A - 퓨린 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

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앤드류 엘. 살즈만
프라카쉬 자그타프
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이노텍 파마슈티컬스 코포레이션
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Abstract

본 발명은 퓨린 화합물; 유효량의 퓨린 화합물을 포함하는 조성물; 및 유효량의 퓨린 화합물을 하기 감소, 보호, 치료 또는 예방이 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키거나, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하거나; 심혈관 질환, 신경과적 장애, 허혈성 병태, 재관류 손상, 비만증, 소모성 질환, 당뇨병, 세포 증식성 질환, 피부 질환, 방사선 유발 손상, 상처 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
퓨린 화합물

Description

퓨린 화합물 및 이의 사용 방법{PURINE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THEREOF}
본 출원은 2006년 3월 23일자로 출원된 미국 가출원 제 60/785,093호, 2006년 3월 23일자로 출원된 미국 가출원 제 60/785,092호, 2006년 3월 23일자로 출원된 미국 가출원 제 60/785,014호 및 2006년 3월 23일자로 출원된 미국 가출원 제 60/785,094호의 이익을 청구하는 것으로, 상기 가출원들은 각각 그의 전체 내용이 본 원에 참고로 인용된다.
1. 기술분야
본 발명은 퓨린 화합물; 유효량의 퓨린 화합물을 포함하는 조성물; 및 유효량의 퓨린 화합물을 하기 감소, 보호, 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키거나, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하거나, 심혈관 질환, 신경과적 장애, 허혈성 병태, 재관류 손상, 비만증, 소모성 질환, 당뇨병, 세포 증식성 질환, 피부 질환, 방사선 유발 손상, 상처 또는 염증성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
2. 발명의 배경
아데노신은 포유동물의 세포 타입 도처에 존재하는 자연 발생 퓨린 뉴클레오 시드이다. 아데노신은 중요한 생리적 과정을 조절하는 A1, A2(이는 A2A 및 A2B로 더 하위 분류됨) 및 A3 세포 표면 수용체와 상호 반응함으로써 그의 생물학적 효과를 발휘한다.
A1 및 A2A 수용체의 서브 타입들은 세포 에너지 공급의 아데노신 조절에 보충적인 역할을 담당하는 것으로 여겨진다. ATP의 대사 산물인 아데노신은 세포로부터 확산되어 A1 수용체를 국소적으로 활성화시켜 산소의 수요량을 감소시키거나 또는 A2A 수용체를 활성화시켜 산소의 공급량을 증가시킴으로써, 조직 내에서의 에너지 공급과 수요의 균형을 복원시킨다. 이러한 A1 및 A2 서브 타입들의 조합된 작용은 조직에 이용가능한 산소의 양을 증대시켜 산소의 단기간 불균형 상태로 유발된 손상으로부터 세포를 보호한다. 내인성 아데노신의 중요한 기능 중 하나는 저산소증, 허혈성 병태, 저혈압 및 발작성 활동과 같은 외상 중에 일어나는 조직 손상을 방지하는 것이다.
A1 수용체의 조절은 심장의 방실 결절에서의 전도 속도를 지연시키고, 이는 결과적으로 심실상성 빈맥의 정상화를 생성하고, 심방 세동 및 조동 동안 심실 속도의 제어를 생성한다. A2A 수용체의 조절은 또한 관상 혈관확장을 조절한다.
게다가, A2A 수용체의 조절은 관상 혈관확장을 조절하고, A2A 작용제는 다수의 염증성 조정물질의 생성을 하향 조절하는 것으로 알려져 있으며, 염증의 다양 한 동물 모델에서 유익하다.
아데노신은 또한 중추 억제 효과를 조정함으로써 생리학적 뇌 기능에 수 많은 양상의 기초를 이루는 분자 메카니즘을 조절하는 신경조절물질(neuromodulator)이다. 신경전달물질(neurotransmitter)의 방출 증가는 저산소증, 허혈 및 발작과 같은 외상에 수반되어 발생한다. 신경전달물질은 궁극적으로 뇌 손상 또는 뇌사를 유발할 수 있는 신경 퇴행 및 신경사의 원인이 되고 있다. 아데노신은 자극 뉴런으로부터의 글루타메이트 방출 및 뉴런 발화(neuronal firing)를 억제하는 내인성 항경련제(anticovulsant agent)로 여겨지고 있다. 따라서, 아데노신 작용제는 항간질제(antiepileptic agent)로서 유용하다.
아데노신은 심장 보호제(cardioprotective agent)로서 중요한 역할을 한다. 내인성 아데노신의 수준은 허혈과 저산소증에 반응하여 증가하므로 외상(예비조건화) 중에 그리고 후에 심장 조직을 보호한다. 따라서, 아데노신 작용제는 심장 보호제로서 유용하다.
다수의 아데노신 A1 수용체 작용제에 대한 제법 및 용도가 개시되어 있다(Moos et al, J. Med. Chem. 28:1383-1384 (1985); Thompson et al., J. Med. Chem. 34:3388-3390 (1991); Vittori et al., J. Med. Chem. 43:250-260 (2000); Roelen et al., J Med. Chem, 39:1463-1471 (1996); van der Wenden et al., J Med. Chem. 41 102-108 (1998); Dalpiaz et al., Pharm. Res. 18:531-536 (2001), Beakers et al., J. Med. Chem. 46, 1492-1503 (2003); 미국 특허 제 5,589,467 호(Lau et al.); 미국 특허 제 5,789,416호(Lum et al.); 및 CE. Muller, Current Medicinal Chemistry 2000, 7, 1269-1288).
뉴클레오시드 5'-니트레이트 에스테르가 문헌[Lichtenthaler et al., Synthesis, 199-201 (1974)], 및 미국 특허 제 3832341호(Duchinsky et al.)에 보고되어 있다.
아데노신 A2B 수용체는 도처에 존재하며, 다수의 생물학적 활성을 조절한다. A2B 수용체는 비만세포 활성화, 천식, 혈관 확장, 세포 성장 조절, 장 기능 및 신경분비의 조절에 관여하고 있다. 예를 들어, 아데노신은 내피세포(endothelial cell) 상의 A2B 수용체와 결합하여 혈관형성을 자극한다. 아데노신은 또한 혈관내 평활근 세포 집단의 성장을 조절하고 비만 세포 상의 A2B 수용체를 자극함에 따라 I형 과민성 반응을 조절한다. 게다가, 아데노신은 장내 A2B와의 결찰로 위분비 활성을 자극한다.
시험관내(In vitro) 연구에 의하면, 아데노신 수용체 작용제는 내피세포 및 섬유아세포의 이동을 촉진시키는 것으로 나타났고, 또한 아데노신 수용체 작용제는 상처를 치료하고 상처 치유를 촉진하는데 유용한 것으로 입증되었다.
아데노신 A3 수용체는 세포 증식 과정을 조절한다. 이에 대해서는 문헌[Bradley et al., J. Pharmacl. Exptl Ther. 2001, 299:748-52]을 참조할 수 있다.
국제 특허 공개 공보 WO 95/02604호에는 A3 아데노신 수용체 작용제, 및 운동 억제제, 강압제, 항불안제, 대뇌보호제 및 항발작제로서 그 용도가 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,443,836호(Downey et al.)에는 허혈성 심장 손상을 예방하기 위한 아데노신 A3 작용제의 용도가 개시되었다. 국제 특허 공개 공보 WO 98/50047호 및 WO 99/20284호도 허혈 예방에 관한 것이다.
국제 특허 공개 공보 WO 01/19360호에는 G-CSF 분비를 유도하고, 골수 또는 백혈구의 증식 또는 분화를 유도하며, 백혈구감소증을 치료 또는 예방하고, 소정 약물의 독성 부작용을 치료 또는 예방하며, 이상 세포 증식을 억제하고, 암을 치료하기 위한 A3 작용제의 용도가 개시되어 있다.
국제 특허 공개 공보 WO 01/083152호에는 자연 살해(NK: natural killer) 세포들을 활성화시키는 아데노신 A3 수용체 작용제의 용도가 개시되어 있다.
국제 특허 공개 공보 WO 02/055085호에는 바이러스 복제를 억제하는 아데노신 A3 작용제의 용도가 개시되어 있다.
아데노신 수용체 작용제의 분야에 있어서 최근 개발에 관한 개관에 대해서는, 문헌[C.E. Muller, "Adenosine Receptor Ligands-Recent Developments Part I. Agonists," in Current Medicinal Chemistry 2000, 7:1269-1288]을 참조할 수 있다.
2-(N'-알킬리덴히드라지노)아데노신 및 그의 5'-S-알킬-5'-티오 유도체가 미 국 특허 제 5,278,150호(Olsson et al.); 국제 특허 공개 공보 WO 9602553호(Di Ayres); 및 문헌[Niiya et al. J. Med. Chem. 35:4557-4561(1992); Niiya et al., J. Med. Chem. 35:4562-4566 (1992); Maget et al., Eur. J. Med. Chem. 30:15-25 (1995); Viziano et al., J. Med. Chem. 38:3581-3585 (1995); 및 Tilburg et al., J. Med. Chem. 45:420-429 (2002)]에 보고되어 있다.
2-시아노아데노신 유도체가 문헌[Nair et al., J. Am. Chem. Soc. 111:8502-8504 (1989) 및 Ohno et al., Bioorg. Med. Chem., 12:2995-3007 (2004)]에 보고되어 있다.
2-시아노-6-치환 퓨린이 미국 특허 제 5,219,840호(Gadient et al.); 미국 특허 제 6,448,236호(Monaghan); 미국 특허 제 6,638,914호(Fishman et al.); 미국 특허 제 6,921,753호(Mandell et al.); 미국 특허 공개 공보 제 2002/0032168호(Mantell et al.); 및 미국 특허 공개 공보 제 2002/0058641(Mantell et al.)에 개시되어 있다
2-아미노치환된 아데노신 및 그의 5'-아미드 유도체가 문헌[Francis et al., J. Med. Chem. 34:2570-2579 (1991); Hutchison et al., J. Med. Chem. 33:1919-1924 (1990)]; 미국 특허 제 4,968,697호(Hutchison et al.); 미국 특허 제 5,280,015호(Jacobsen et al.); 및 미국 특허 제 6,368,573호(Leung et al.)에 보고되어 있다.
2-알킬리덴아데노신, 2-알킬렌아데노신 및 그의 5'-카복사미드가 문헌[Cristalli et al., J. Med. Chem. 38:1462-1472 (1995); Cristalli et al., J. Med. Chem. 37:1720-1726 (1994); Homma et al., J. Med. Chem. 35:2881-2890 (1992); Matsuda et al., J. Med. Chem. 35:241-252 (1992); Rieger et al., J. Med. Chem. 44:531-539 (2001); Beraldi et al., J. Med. Chem. 41:3174-3185 (1998); Vittori et al., L Med. Chem. 39:4211-4217]; 미국 특허 제 6,531,457호(Linden et al.); 및 미국 특허 제 6,180,615호(Zablocki et al.)에 보고되어 있다.
2-클로로 및 5'-치환 아데노신이 미국 특허 제 5,589,467호(Lau et al.)에 개시되어 있다.
2-피라졸 및 티오펜 유도체가 미국 특허 제 6,403,567호(Zablocki et al.); 미국 특허 제 6,214,807호(Zablocki et al.); 및 미국 특허 제 6,440,948호(Zablocki et al.)에 개시되어 있다.
2-카복사미드 및 아미노메틸렌아데노신 유도체가 미국 특허 제 6,525,032호(Mantell et al.); 미국 특허 공개 공보 제 2002/0032168호(Mantell et al.); 및 미국 특허 공개 공보 제 2002/0058641호(Mantell et al.)에 개시되어 있다.
2-알킬 및 아미노 알킬 아데노신이 미국 특허 제 6,326,359호(Monaghan et al.); 미국 특허 제 6,448,236호(Monaghan et al.); 및 미국 특허 공개 공보 제 2003/0013675호(Yeadon et al.)에 개시되어 있다.
2-티오에테르 뉴클레오시드가 미국 특허 공개 공보 제 2001/0051612호(Cristalli)에 보고되어 있다.
2-아미노 알킬 및 5'-헤테로사이클릭 뉴클레오시드가 미국 특허 제 6,426,337호(Cox et al.); 미국 특허 제 6,534,486호(Allen et al.); 및 미국 특허 제 6,528,494호(Cox et al.)에 개시되어 있다.
2-알콕시아데노신이 미국 특허 제 5,140,015호(Olsson et al.)에 보고되어 있다.
3'-아미노아데노신 유도체가 문헌[DiNinno et al., J. Med. Chem., 46:353-355, (2003)]; 및 미국 특허 공개 공보 제 2003/0055021호(DeNinno et al.)에서 고도로 선택적인 A3 작용제로서 보고되어 있다.
2',3'-사이클릭 포스페이트-치환된 이노신 유도체가 미국 특허 공개 제 2003/0040502호(Salzman et al.)에 재관류 질환 또는 염증 질환의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 개시되어 있다.
아데노신의 2' 및 3'-모노포스페이트 유도체뿐 아니라 아데노신의 2',3'-사이클릭 포스페이트 유도체가 문헌[Brown et al., J. Chem. Soc, 52-58 (1952)]에 개시되어 있다.
아데노신의 모노포스페이트 에스테르가 문헌[Sakakura et al., Org. Letters 7:1999-2002 (2005)]에 개시되어 있다.
비-아데노신 아데노신 A2B 수용체 작용제가 문헌[Beukers et al., J. Med. Chem., 47:3707-3709 (2004)]에 보고되어 있다.
2006년 11월 30일자로 출원된 PCT/US2006/045845호에 퓨린 화합물이 개시되어 있다.
본 출원의 상기 "2. 발명의 배경 기술" 부분에 임의 참고 문헌을 인용한다고 해서 그 참고 문헌이 본 출원의 종래 기술이라고 인정한다는 것을 의미하지는 않는다.
3. 발명의 개요
제1 측면으로, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00001
상기 식에서,
A는 -C(O)NHR3, -CH2NHR11, -CH2OSO2NH2, -CH2ONO2, -CH2ONO, -CH2OSO3H, -CH2OSO2NH(C1-C10 알킬), -CH2OSO2N(C1-C10 알킬)2, -CH2OH 또는 CH2OSO2NH-아릴이고, 여기에서 각 C1-C10 알킬은 독립적이며;
B는 -OR9이고;
C는 -OR10이며;
여기에서, R9 및 R10은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R9 및 R10은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하고;
D는
Figure 112008071524865-PCT00002
이며;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이고;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이며;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이고;
A가 -C(O)NHR3, -CH2OSO2NH(C1-C1O 알킬), -CH2OSO2N(C1-C10 알킬)2 또는 -CH2OSO2NH-아릴(여기에서 각 C1-C10 알킬은 독립적임)인 경우, R1은 H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(C1-C6 알킬렌)-아릴, -(C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-할로, -3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -(CH2)n-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(CH2)n-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알켄)-OH, -(CH2)n-C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -(CH2)n-C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐 또는 -(CH2)n-아릴이고;
A가 -CH2OSO2NH2인 경우, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이며;
A가 -CH2NHR11, -CH2ONO2, -CH2ONO, -CH2OH 또는 -CH2OSO3H인 경우, R1은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬)-OH, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐) 또는 -(CH2)n-아릴이고;
R2는 -H, 할로, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, -NHNHC(O)OR4, -NH-N=C(R5)R6, -NR5-N=C(R5)R6 또는 -NR5-N(R7)R8이며;
R3은 -C1-C10 알킬, -아릴, -3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(CH2)-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이고;
R4는 -H, -C1-C15 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -O-(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -O-(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -O-(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이며;
R5는 각각의 경우 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)m-(C3-C7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)m-C(0)-(C1-C10 알킬)이거나;
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸, 2-사이클로펜테닐, 3-사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 2-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐 환 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 기를 형성하거나;
A가 -CH2OSO2NH2, -CH2ONO, -CH2OH 또는 -CH2OSO3H인 경우, R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성하고;
R6은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)m-(-3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH 또는 -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬)이며;
R7은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)m-(C3-C7 원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -(CH2)m-C(O)-(C1-C10 알킬)이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 -3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 질소-함유 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -(CH2)m-C(O)-(C1-C10 알킬)이고;
R11은 -C(O)O(C1-C10 알킬), -C(O)NH(C1-C10 알킬), -C(O)N(C1-C10 알킬)2, -C(O)NH-아릴, -CH(NH2)NH2 또는 -CH(NH2)NH(C1-C10 알킬)이며;
각 m은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
각 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
다른 측면으로, 본 발명은 또한 하기 화학식 (II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00003
상기 식에서,
A는 -CH2OH이고;
B는 -OR3이며;
C는 -OR4이고;
여기에서, R3 및 R4는 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R3 및 R4는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00004
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -할로, -CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -NHC(O)R2, -NHC(O)N(R2), -NHC(O)OR2, -C(O)OR2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2, -OC(O)N(R2)2, -C(할로)3 또는 -NO2이고;
각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐)이며;
각 n은 0 내지 6의 정수이고;
각 p는 1 내지 6의 정수이며;
각 q는 1 내지 6의 정수이다.
또 다른 측면으로, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00005
상기 식에서,
A는 -C(O)NHR3, -CH2OH, -CH2ONO2 또는 -CH2OSO3H이고;
B는 -OR5이며;
C는 -OR6이고;
여기에서, R5 및 R6은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00006
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
A가 -C(O)NHR3인 경우, R1은 -H, -C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-아릴 또는 -(C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-할로이고;
A가 -CH2OH, -CH2ONO2 또는 -CH2OSO3H인 경우, R1은 -H, -C1-C6 알킬, -아릴, -(아릴렌)-C1-C6 알킬, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -(CH2)nOH-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클렌)-S-아릴, -(C1-C6 알킬렌)-S-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(C1-C6 알킬렌)-아릴이며;
R2는 -H, -할로, -C1-C6 알킬, -아릴, -CN, -OR4, -C(O)NH(CH2)nR4, -C≡C-R4, -CH=CHR4, -NH-N=CHR4, -NH(C1-C6 알킬), 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -NH((C1-C6 알킬렌)-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -NH-((C1-C6 알킬렌)-C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -NH((C1-C6 알킬렌)-아릴), -NH((C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-(CH2)n-COOH), -NH((C1-C6 알킬렌)-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -CH2-O-(C1-C6 알킬), -CH2-NH(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이고;
R3은 -C1-C6 알킬이며;
R4는 -H, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -CH2-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-CH2OH이고;
n은 0 내지 6의 정수이다.
화학식 (I), 화학식 (II) 또는 화학식 (III)의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 ("퓨린 화합물")은 (i) 심혈관 질환, 신경과적 장애, 허혈성 병태, 재관류 손상, 비만증, 소모성 질환(wasting disease), 당뇨병, 세포 증식성 질환, 피부 질환, 방사선 유발 손상, 상처 또는 염증성 질환 (각각 "병태"임)을 치료 또는 예방하거나; (ii) 대상의 대사율을 감소시키거나; (iii) 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는데 유용하다.
본 발명은 유효량의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클(vehicle)을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 조성물은 (i) 상기 병태를 치료 또는 예방하거나, (ii) 대상의 대사율을 감소시키거나; (iii) 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는데 유용하다.
본 발명은 또한 유효량의 퓨린 화합물을 하기 예방, 치료, 감소 또는 보호를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, (i) 병태를 치료 또는 예방하거나, (ii) 대상의 대사율을 감소시키거나; (iii) 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 제공한다.
이하, 본 발명을 하기 설명에서 상세히 설명하기로 한다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점은 발명의 상세한 설명 및 청구범위로부터 명백히 이해할 수 있을 것이다. 본 명세서에 인용된 모든 특허, 특허 출원 및 공개물은 모든 목적을 위해 본 원에 참고로 인용되어 있다.
4. 도면의 간단한 설명
도 1은 화합물 54를 래트에 기관내 투여한 후, 화합물 54의 혈장 수준 및 화합물 X의 평균 피크 면적을 나타낸다. 화합물 54를 투여한지 10 분, 30 분, 60 분 및 120 분 후 각 화합물의 혈장 수준을 측정하였다. -■-로 표시된 라인은 화합물 54를 나타내며,
Figure 112008071524865-PCT00007
로 표시된 라인은 화합물 X를 나타낸다. x-축은 투여후 시간을 분으로 나타낸 것이고, 좌측 y-축은 화합물 54의 혈장 농도를 ng/㎖로 나타낸 것이며, 우측 y-축은 화합물 X의 평균 피크 면적을 나타낸 것이다. 화합물 X의 평균 피크 면적은 화합물 X의 혈장 수준과 상관관계가 있다.
5. 발명의 상세한 설명
5.1 정의
본 원에서 사용되는 용어 "C1-C15 알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자를 지닌 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소를 의미한다. 대표적인 C1-C15 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 헵틸, 이소헵틸, 네오헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 네오옥틸, 노닐, 이소노닐, 네오노닐, 데실, 이소데실, 네오데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실 및 펜타데실을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, C1-C15 알킬기는 다음의 기들: -할로, -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별히 언급하지 않는 한, C1-C15 알킬은 비치환된다.
본 원에서 사용되는 용어 "C1-C10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 지닌 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소를 의미한다. 대표적인 C1-C10 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 헵틸, 이소헵틸, 네오헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 네오옥틸, 노닐, 이소노닐, 네오노닐, 데실, 이소데실 및 네오데실을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, C1-C10 알킬기는 다음의 기들: -할로, -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별히 언급하지 않는 한, C1-C10 알킬은 비치환된다.
본 원에서 사용되는 용어 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 지닌 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소를 의미한다. 대표적인 C1-C6 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특별히 언급하지 않는 한, C1-C6 알킬은 비치환된다.
본 원에서 사용되는 용어 "C1-C6 알킬렌"은 C1-C6 알킬기의 수소 원자중 하나가 결합으로 치환된 C1-C6 알킬기를 의미한다. C1-C6 알킬렌기는 직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있다. 대표적인 C1-C6 알킬렌기로는 -(CH2)-, -(CH2CH2)-, -(CH2CH2CH2)-, -(CH(CH3)CH2)-, -(CH2CH2CH2CH2)-, -(CH2CH(CH3)CH2)-, -(CH2CH2CH2CH2CH2)- 및 -(CH2CH2CH2CH2CH2CH2)-을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 특별히 언급하지 않는 한, C1-C6 알킬렌은 비치환된다.
본 원에서 사용되는 용어 "C1-C10 알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 지닌 직쇄형 또는 분지쇄형 포화 탄화수소를 의미한다. 대표적인 C1-C10 알킬기로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, 네오헥실, 헵틸, 이소헵틸, 네오헵틸, 옥틸, 이소옥틸, 네오옥틸, 노닐, 이소노닐, 네오노닐, 데실, 이소데실 및 네오데실을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, C1-C10 알킬기는 다음의 기들: -할로, -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별히 언급하지 않는 한, C1-C10 알킬은 비치환된다.
용어 "C2-C6 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자와 적어도 1개의 이중결합을 지닌 직쇄형 또는 분지쇄형 탄화수소를 의미한다. 대표적인 C2-C6 알케닐기로는 에틸렌, 프로필렌, 1-부틸렌, 2-부틸렌, 이소부틸렌, sec-부틸렌, 1-펜텐, 2-펜텐, 이소펜텐, 1-헥센, 2-헥센, 3-헥센 및 이소헥센을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, C2-C6 알케닐기는 다음의 기들: -할로, -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별히 언급하지 않는 한, C2-C6 알케닐은 비치환된다.
용어 "C2-C6 알키닐" 2 내지 6개의 탄소 원자와 적어도 1개의 삼중결합을 지닌 직쇄형 또는 분지쇄형 불포화 탄화수소를 의미한다. C2-C6 알키닐기의 예로는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 이소부틴, sec-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 이소펜틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신 및 이소헥신을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
용어 "C2-C10 알키닐"은 2 내지 10개의 탄소 원자와 적어도 1개의 삼중결합을 지닌 직쇄형 또는 분지쇄형 불포화 탄화수소를 의미한다. C2-C10 알키닐기의 예로는 아세틸렌, 프로핀, 1-부틴, 2-부틴, 이소부틴, sec-부틴, 1-펜틴, 2-펜틴, 이소펜틴, 1-헥신, 2-헥신, 3-헥신, 이소헥신, 1-헵틴, 2-헵틴, 3-헵틴, 이소헵틴, 1-옥틴, 2-옥틴, 3-옥틴, 4-옥틴, 이소옥틴, 1-노닌, 2-노닌, 3-노닌, 4-노닌, 이소노닌, 1-데신, 2-데신, 3-데신, 4-데신, 5-데신 및 이소데신을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 원에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐기 또는 나프틸기를 의미한다. 일 구체예에 있어서, 아릴기는 다음의 기들: -할로, -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별한 언급이 없는 한, 아릴기는 비치환된다.
본 원에서 사용되는 용어 "C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬"은 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원의 포화된 비방향족 모노사이클릭 사이클로알킬 환이다. 대표적인 C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬기로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬기는 다음의 기들: -할로, -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별한 언급이 없는 한, C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬기는 비치환된다.
본 원에서 사용되는 용어 "C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐"은 적어도 하나의 환내 이중결합을 가지나 방향족이 아닌 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-원의 비방향족 모노사이클릭 카보사이클릭 환이다. 임의 두 개의 기가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐기를 형성하는 경우, 상기 두 개의 기가 부착되는 탄소 원자는 4가로 존재하는 것으로 이해해야 한다. 대표적인 C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐기로는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 1,3-사이클로부타디에닐, 사이클로펜테닐, 1,3-사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 1,3-사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 1,3-사이클로헵타디에닐, 1,4-사이클로헵타디에닐, 1,3,5-사이클로헵타트리에닐, 사이클로옥테닐, 1,3-사이클로옥타디에닐, 1,4-사이클로옥타디에닐, 1,3,5-사이클로옥타트리에닐을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐기는 다음의 기들: -할로, -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별한 언급이 없는 한, C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐기는 비치환된다.
본 원에서 사용되는 용어 "C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌"은 C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬기의 수소 원자가 결합으로 치환되어 에난티오머, 디아스테레오머 또는 디아스테레오머의 혼합물을 형성하는 C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬기를 의미한다. 대표적인 C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌기로는
Figure 112008071524865-PCT00008
을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 원에서 사용되는 용어 "C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬"은 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원의 포화된 비방향족 바이사이클릭 사이클로알킬 환 시스템이다. 대표적인 C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬기로는 데카하이드로나프탈렌, 옥타하이드로인덴, 데카하이드로벤조사이클로헵텐 및 도데카하이드로헵탈렌을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬기는 다음의 기들: -할로, -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별한 언급이 없는 한, C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬기는 비치환된다.
본 원에서 사용되는 용어 "C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐"은 적어도 하나의 환내 이중 결합을 지닌 8-, 9-, 10-, 11- 또는 12-원의 방향족 또는 비방향족 바이사이클릭 사이클로알킬 환 시스템이다. 임의 두 개의 기가 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께 C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐기를 형성하는 경우, 상기 두 개의 기가 부착되는 탄소 원자는 4가로 존재하는 것으로 이해해야 한다. 대표적인 C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐기로는 테트라하이드로나프탈렌, 옥타하이드로나프탈렌, 헥사하이드로나프탈렌, 헥사하이드로인덴, 테트라하이드로인덴, 옥타하이드로벤조사이클로헵텐, 헥사하이드로벤조사이클로헵텐, 테트라하이드로벤조사이클로헵텐, 데카하이드로헵탈렌, 옥타하이드로헵탈렌, 헥사하이드로헵탈렌 및 테트라하이드로헵탈렌을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬기는 다음의 기들: -할로, -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별한 언급이 없는 한, C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐기는 비치환된다.
본 원에서 사용되는 용어 "2-사이클로펜테닐" 이란 하기 화학기를 의미한다:
Figure 112008071524865-PCT00009
본 원에서 사용되는 용어 "3-사이클로펜테닐" 이란 하기 화학기를 의미한다:
Figure 112008071524865-PCT00010
본 원에서 사용되는 용어 "4-사이클로펜테닐" 이란 하기 화학기를 의미한다:
Figure 112008071524865-PCT00011
본 원에서 사용되는 용어 "2-사이클로헥세닐" 이란 하기 화학기를 의미한다:
Figure 112008071524865-PCT00012
본 원에서 사용되는 용어 "3-사이클로헥세닐" 이란 하기 화학기를 의미한다:
Figure 112008071524865-PCT00013
본 원에서 사용되는 용어 "4-사이클로헥세닐" 이란 하기 화학기를 의미한다:
Figure 112008071524865-PCT00014
본 원에서 사용되는 용어 "유효량" 이란 병태를 치료 또는 예방하는데 효과적인 퓨린 화합물의 양을 의미한다.
본 원에서 사용되는 용어 "할로"란 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
용어 "3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클" 이란 (i) 3- 또는 4-원 비방향족 모노사이클릭 사이클로알킬(여기서 환 탄소 원자중 하나는 N, 0 또는 S 원자로 치환되어 있음); 또는 (ii) 5-, 6- 또는 7-원 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 사이클로알킬(여기서, 환 탄소 원자중 1 내지 4개는 N, 0 또는 S 원자로 독립적으로 치환되어 있음)을 의미한다. 비방향족 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클은 환 질소, 황 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 방향족 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클은 환 탄소 원자를 통하여 부착된다. 대표적인 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클기의 예로는 푸라닐, 푸라지닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 티오페닐, 트리아지닐, 트리아졸릴을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클기는 다음의 기들: -할로, C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-OR', -(C1-C6 알킬렌)-C(O)OR', -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별한 언급이 없는 한, 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클기는 비치환된다.
일 구체예에 있어서, 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클은 테트라졸릴이다.
다른 구체예에 있어서, 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클은 옥사졸릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클은 이미다졸릴이다.
그밖의 다른 구체예에 있어서, 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클은 트리아졸릴이다.
용어 "3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클렌"은 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클의 수소 원자 중의 하나가 결합으로 치환된 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클을 의미한다. 대표적인 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클렌기의 예로는
Figure 112008071524865-PCT00015
을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클렌기는 다음의 기들: -할로, -0-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별한 언급이 없는 한, 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클렌은 비치환된다.
용어 "8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클" 이란 바이사이클릭 환 시스템의 환 중 하나 또는 두 개가 N, 0 또는 S 원자로 독립적으로 치환된 환 탄소 원자 중 1 내지 4개를 갖는 것인 바이사이클릭 8- 내지 12-원 방향족 또는 비방향족 바이사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 이 부류에 포함되는 것은 벤젠 환에 융합된 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 8- 내지 12-원 모노사이클릭 헤테로사이클의 비방향족 환은 질소, 황 또는 탄소 원자를 통해서 부착된다. 방향족 8- 내지 12-원 모노사이클릭 헤테로사이클은 환 탄소 원자를 통해서 부착된다. 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클의 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤족사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소인다졸릴, 이소인돌릴, 이소인돌리닐 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 크산테닐을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클기의 각 환은 다음의 기들: -할로, -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별한 언급이 없는 한, 8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클기는 비치환된다.
용어 "3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클" 이란 (i) 환 탄소 원자중 하나가 N 원자로 치환되어 있는 3- 또는 4-원 비방향족 모노사이클릭 사이클로알킬; 또는 (ii) 환 탄소 원자 중 하나가 N 원자로 치환되어 있고, 나머지 환 탄소 원자 중 0 내지 3개가 N, O 또는 S 원자로 독립적으로 치환되어 있는 것인 5-, 6- 또는 7-원 방향족 또는 비방향족 모노사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 비방향족 3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클은 환 질소, 황 또는 탄소 원자를 통해서 부착될 수 있다. 방향족 3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클은 환 탄소 원자를 통해 부착된다. 3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클기의 대표적인 예로는 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라졸릴, 티아디아지닐, 티아디아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오모르폴리닐, 트리아지닐 또는 트리아졸릴을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, 3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클기는 다음의 기들: -할로, -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별한 언급이 없는 한, 3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클기는 비치환된다.
용어 "8- 내지 12-원 질소-함유 바이사이클릭 헤테로사이클" 이란 환 탄소 원자중 하나가 N 원자로 치환되어 있고, 나머지 환 탄소 원자중 0 내지 3개가 N, O 또는 S 원자로 독립적으로 치환되어 있는 8- 내지 12-원 방향족 또는 비방향족 바이사이클릭 사이클로알킬을 의미한다. 이 부류에 포함되는 것은 벤젠 환에 융합된 3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클이다. 8- 내지 12-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클의 비방향족 환은 질소, 황, 또는 탄소 원자를 통해서 부착된다. 방향족 8- 내지 12-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클은 환 탄소 원자를 통해 부착된다. 8- 내지 12-원 질소-함유 바이사이클릭 헤테로사이클의 예로는 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 신놀리닐, 데카하이드로퀴놀리닐, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인다졸릴, 이소인돌릴, 이소인돌리닐 이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 옥타하이드로이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 퀴녹살리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐 및 크산테닐을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, -8- 내지 12-원 질소-함유 바이사이클릭 헤테로사이클기의 각 환은 다음의 기들: -할로, -O-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR' 기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별한 언급이 없는 한, -8- 내지 12-원 질소-함유 바이사이클릭 헤테로사이클기는 비치환된다.
본 원에서 사용되는 용어 "아릴렌" 이란 아릴기의 수소 원자중 하나가 결합으로 치환되어 있는 아릴기를 의미한다. 대표적인 아릴렌기는
Figure 112008071524865-PCT00016
을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 아릴렌기는 다음의 기들: -할로, -0-(C1-C6 알킬), -OH, -CN, -COOR', -OC(O)R', -N(R')2, -NHC(O)R' 또는 -C(O)NHR'기(여기서 각각의 R'는 독립적으로 -H 또는 비치환된 -C1-C6 알킬임) 중 하나 이상에 의해 치환된다. 특별한 언급이 없는 한, 아릴렌은 비치환된다.
본 원에서 사용되는 용어 "페닐렌" 이란 벤젠 환의 수소 원자중 두 개가 단일 결합으로 치환되어 있는 벤젠 환을 의미한다. "페닐렌기"의 대표적인 예는 다음과 같다:
Figure 112008071524865-PCT00017
본 원에서 사용되는 어구 "약학적으로 허용가능한 염" 이란 퓨린 화합물의 산 및 염기성 질소 원자의 염이다. 염의 예로서는 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 락트산염, 살리실산염, 산 구연산염, 주석산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티시네이트(gentisinate), 푸마르산염, 글루콘산염, 글루카로네이트(glucaronate), 사카린산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토산염))을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 카복실산 작용기와 같은 산성 작용기를 지닌 퓨린 화합물과 염기의 염도 의미한다. 적합한 염기로는 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리 토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 기타 다른 금속의 수산화물; 암모니아 및 유기 아민, 예를 들면 비치환되거나 하이드록시-치환된 모노-, 디- 또는 트리-알킬아민, 디사이클로헥실아민; 트리부틸아민; 피리딘; N-메틸아민, N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-OH-저급 알킬아민), 예를 들면 모노-, 비스- 또는 트리스-(2-하이드록시에틸)아민, 2-하이드록시-t-부틸아민 또는 트리스-(하이드록시메틸)메틸아민, N,N-디-저급 알킬-N-(하이드록실-저급 알킬)아민, 예를 들면, N,N-디메틸-N-(2-하이드록시에틸)아민 또는 트리-(2-하이드록시에틸)아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 리신 등의 아미노산을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 퓨린 화합물의 수화물도 포함한다.
"대상(subject)"은 포유동물, 예를 들면 인간, 마우스, 래트, 기니 피그(guinea pig), 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 또는 인간이 아닌 영장류, 예를 들면 원숭이, 침팬지 또는 개코 원숭이(baboon)이다. 일 구체예에 있어서, 대상은 붉은털 원숭이(rhesus)이다. 일 구체예에 있어서, 대상은 인간이다.
본 원에서 사용되는 용어 "단리 및 정제된" 이란 용어는 반응 혼합물 또는 천연 공급원의 기타 다른 성분들로부터 분리되는 것을 의미한다. 특정 구체예에 있어서, 단리물은 해당 단리물 중 퓨린 화합물을 적어도 30 중량%, 적어도 35 중량%, 적어도 40중량%, 적어도 45 중량%, 적어도 50 중량%, 적어도 55 중량%, 적어도 60 중량%, 적어도 65 중량%, 적어도 70 중량%, 적어도 75 중량%, 적어도 80 중량%, 적어도 85 중량%, 적어도 90 중량%, 적어도 95 중량% 또는 적어도 98 중량% 함유한다. 일 구체예에 있어서, 단리물은 해당 단리물 중 퓨린 화합물을 적어도 95 중량% 함유한다.
본 원에서 사용되는 용어 "그의 대응하는 반대 에난티오머가 실질적으로 존재하지 않는" 이란 퓨린 화합물이 그의 대응하는 반대 에난티오머를 약 10 중량% 이하로 함유하는 것을 의미한다. 일 구체예에 있어서, 그의 대응하는 반대 에난티오머가 실질적으로 존재하지 않는 퓨린 화합물은 그의 대응하는 반대 에난티오머를 약 5 중량% 이하로 함유한다. 다른 구체예에 있어서, 그의 대응하는 반대 에난티오머가 실질적으로 존재하지 않는 퓨린 화합물은 그의 대응하는 반대 에난티오머를 약 1 중량% 이하로 함유한다. 또 다른 구체예에 있어서, 그의 대응하는 반대 에난티오머가 실질적으로 존재하지 않는 퓨린 화합물은 그의 대응하는 반대 에난티오머를 약 0.5 중량% 이하로 함유한다. 다른 구체예에 있어서, 그의 대응하는 반대 에난티오머가 실질적으로 유리된 퓨린 화합물은 그의 대응하는 반대 에난티오머를 약 0.1 중량% 이하로 함유한다.
본 원에서 사용되는 용어 "그의 대응하는 다른 아노머(anomer)가 실질적으로 존재하지 않는" 이란 퓨린 화합물이 그의 대응하는 다른 아노머를 약 10 중량% 이하로 함유하는 것을 의미한다. 일 구체예에 있어서, 그의 대응하는 다른 아노머가 실질적으로 존재하지 않는 퓨린 화합물은 그의 대응하는 다른 아노머를 약 5 중량% 이하로 함유한다. 다른 구체예에 있어서, 그의 대응하는 다른 아노머가 실질적으로 존재하지 않는 퓨린 화합물은 그의 대응하는 다른 아노머를 약 1 중량% 이하로 함유한다. 또 다른 구체예에 있어서, 그의 대응하는 다른 아노머가 실질적으로 존재하지 않는 퓨린 화합물은 그의 대응하는 다른 아노머를 약 0.5 중량% 이하로 함유한다. 다른 구체예에 있어서, 그의 대응하는 다른 아노머가 실질적으로 유리된 퓨린 화합물은 그의 대응하는 다른 아노머를 약 0.1 중량% 이하로 함유한다.
본 원에서 화학 구조는 화학 결합을 나타내기 위해 굵은 선 및 점선을 이용하여 묘사한다. 굵은 선 및 점선은 절대 입체화학을 나타낸다. 굵은 선은 치환체가 결합되어 있는 탄소 원자 평면 위에 위치하고, 점선은 치환체가 결합되어 있는 탄소 원자 평면 아래에 위치한다는 것을 의미한다. 예를 들면 다음과 같이 나타내어진다:
Figure 112008071524865-PCT00018
A 기는 결합되어 있는 탄소 원자 평면 위에 위치하고, B 기는 결합되어 있는 탄소 원자 평면 아래에 위치한다.
"자연 발생 아미노산"은 L-글리신, L-알라닌, L-발린, L-류신, L-이소류신, L-세린, L-트레오닌, L-아스파라긴, L-글루타민, L-페닐알라닌, L-티로신, L-트립토판, L-시스테인, L-메티오닌, L-프롤린, L-아스파테이트, L-글루타메이트, L-리신, L-아르기닌 또는 L-히스티딘이다.
하기 약어들이 본 원에 사용된다: Ac2O는 아세트산 무수물이고; ATP는 아데노신 트리포스페이트이며; BAIB는 요오도벤젠 디아세테이트이고; Bu3N은 n-부틸아민이며; CBZCl은 카보벤질옥시 클로라이드이고; CCPA는 2-클로로-N6-사이클로펜틸아데노신이며; CDI는 4,5-디시아노이미다졸이고; CHO는 중국 햄스터 난소이며; CSA는 캄포설폰산이고; DCC는 N,N-디사이클로헥실카보디이미드이며; DMF는 N,N-디메틸포름아미드이고; EDAC는 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드이며; EGTA는 에틸렌 글리콜 비스 (3-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N'-테트라아세트산이고; EtNH2는 에틸아민이며; EtNO2는 니트로에탄이고; EtOAc는 에틸 아세테이트이며; EtOH는 에탄올이고; Et3SiCl은 트리에틸실릴클로라이드이며; LiHMDS는 리튬 헥사메틸디실라자이드이고; MeOH는 메탄올이며; MS는 질량 분석법이고; NECA는 아데노신-5'-(N-에틸)카복사미도이며; NMR은 핵자기공명이고; R-PIA는 N6-(2-페닐-이소프로필)아데노신, R-이성체이며; TEMPO는 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 래디칼이고; TFA는 트리플루오로아세트산이며; THF는 테트라하이드로푸란이고; TMS는 트리메틸실릴이며; TMSOTf는 트리메틸실릴 트리플레이트이다.
5.1.1 화학식 (I)의 퓨린 화합물
상기 설명한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 포함한다:
Figure 112008071524865-PCT00019
상기 식에서,
A, B, C 및 D는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬 또는 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHC(O)OR4 또는 -NHC(O)NHR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NHNHC(O)NHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R5)R6이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -C1-C10 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R9 및 R10은 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R9 및 R10은 각각
Figure 112008071524865-PCT00020
이다.
다른 구체예에 있어서, R9 및 R10은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
일 구체예에 있어서, A는 -CH2SO3Na이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -아릴 또는 -(CH2)n-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 사이클로펜틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R9)R10이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-페닐렌-(CH2)mCOOH이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-페닐렌-(CH2)m-COO-(C1-C10 알킬)이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다.
특정 구체예에 있어서, R3은 메틸이다.
다른 특정 구체예에 있어서, R3은 에틸이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R3은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R3은 에틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이고, R3은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1 및 R3은 각각 에틸이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R2는 -NH-N=C(R9)R10이며, R3은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R2는 -NH-N=C(R9)R10이며, R3은 에틸이다.
다른 특정 구체예에 있어서, R2는 -H이고, R3은 에틸이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R2는 -CN이며, R3은 -C1-C10 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이고, R2는 -CN이며, R3은 -C1-C10 알킬이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이고, R2는 -CN이며, R3은 -메틸이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -메틸이고, R2는 -CN이며, R3은 -C1-C10 알킬이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐)이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
특정 구체예에 있어서, R2는 -Cl이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHR4, -OR4 또는 -SR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R5)R6이고, R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성한다.
일 구체예에 있어서, R6은 -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐)이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
일 구체예에 있어서, R11은 -C(O)O(C1-C10 알킬)이다.
다른 구체예에 있어서, R11은 -C(O)NH(C1-C10 알킬), -C(O)N(C1-C10 알킬)2 또는 -C(O)NH-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R11은 -CH(NH2)NH2 또는 -CH(NH2)NH(C1-C10 알킬)이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)n-아릴이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -C5-C6 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, A는 -CH2ONO, -CH2OH, -CH2OSO3H 또는 -CH2OSO3Na이고, R1은 -H, -C1-C10 알킬 또는 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에 있어서, A는 -C(O)NHR3이고, R1은 -H 또는 -C1-C10 알킬이며, R2는 -CN 또는 NH-N=C(R5)R6이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (167-Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00021
상기 식에서,
A는 -C(O)NHR3이고;
B는 -OR9이며;
C는 -OR10이고;
여기에서, R9 및 R10은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R9 및 R10은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00022
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이고;
R2는 -CN, -NHCOOR4, -NHCONHR4, -NHNHCOR4, -NHNHCONHR4, -NHNHCOOR4, -NH-N=C(R5)R6, -NR5-N=C(R5)R6 또는 -NR5-N(R7)R8이며;
R3은 -C1-C10 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이고;
R4는 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이며;
R5는 각각의 경우 독립적으로 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)m-C(0)-(C1-C10 알킬)이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸, 2-사이클로펜테닐, 3-사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 2-사이클로헥세닐 또는 3-사이클로헥세닐 환을 형성하며;
R6은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH 또는 -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬)이고;
R7은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C3 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -(CH2)m-C(O)-(C1-C10 알킬)이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 -3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 질소-함유 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하며;
R8은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -((CH2)m-C(O)-(C1-C10 알킬)이고;
각 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이며;
각 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHC(O)OR4 또는 -NHC(O)NHR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NHNHC(O)NHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R5)R6이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -C1-C10 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R9 및 R10은 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R9 및 R10은 각각
Figure 112008071524865-PCT00023
이다.
다른 구체예에 있어서, R9 및 R10은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (167-Ia)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (167-Ia)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (167-Ia)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (167-Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00024
상기 식에서,
A는 -C(O)NHR3이고;
B는 -OR11이며;
C는 -OR12이고;
여기에서, R11 및 R12는 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R11 및 R12는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00025
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐 또는 -(CH2)n-아릴이고;
R2는 -NHCOOR4, -NHCONHR4, -NHNHCOR4, -NHNHCONHR4, -NHNHCOOR4, -NH-N=C(R9)R10, -NR5-N=C(R5)R6 또는 -NR5-N(R7)R8이며;
R3은 -C1-C10 알킬, -아릴 또는 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이고;
R4는 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이며;
R5는 각각의 경우 독립적으로 -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), -페닐렌-(CH2)mCOOH, -페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -C(O)-(C1-C10 알킬)이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸, 2-사이클로펜테닐, 3-사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 2-사이클로헥세닐 또는 3-사이클로헥세닐 환을 형성하고;
R6은 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), 페닐렌-(CH2)mCOOH, -페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬)이며;
R7은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), -페닐렌-(CH2)mCOOH, -페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -C(O)-(C1-C10 알킬)이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 -3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 질소-함유 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), -페닐렌-(CH2)mCOOH, -페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -C(O)-(C1-C10 알킬)이며;
R9는 -C1-C10 알킬, -(CH2)p-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)p-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)p-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)p-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)p-(치환 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)p-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), -페닐렌-(CH2)mCOOH, -페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬), -C(O)-페닐 또는 -C(O)-(C1-C10 알킬)이거나,
R9 및 R10은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로펜틸, 2-사이클로펜테닐, 3-사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 2-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 기를 형성하고;
R10은 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)p-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)p-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)p-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)p-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)p-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH, -페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬)이며;
각 m은 독립적으로 1 내지 4의 정수이고;
각 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이며;
각 p는 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 에틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -아릴 또는 -(CH2)n-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -NHC(O)OR4 또는 -NHC(O)NHR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NHNHC(O)NHR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R9)R10이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-페닐렌-(CH2)mCOOH이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-페닐렌-(CH2)m-COO-(C1-C10 알킬)이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -C1-C10 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다.
특정 구체예에 있어서, R3은 메틸이다.
다른 특정 구체예에 있어서, R3은 에틸이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R3은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R3은 에틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이고, R3은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1 및 R3은 각각 에틸이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R2는 -NH-N=C(R9)R10이며, R3은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R2는 -NH-N=C(R9)R10이며, R3은 에틸이다.
다른 특정 구체예에 있어서, R2는 -H이고, R3은 에틸이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R11 및 R12는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R11 및 R12는 각각
Figure 112008071524865-PCT00026
이다.
다른 구체예에 있어서, R11 및 R12는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (167-Ib)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (167-Ib)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (167-Ib)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (167-Ic)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00027
상기 식에서,
A는 -C(O)NHR3이고;
B는 -OR9이며;
C는 -OR10이고;
여기에서, R9 및 R10은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R9 및 R10은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00028
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐 또는 -(CH2)n-아릴이고;
R2는 -CN, -NHCOOR4, -NHCONHR4, -NHNHCOR4, -NHNHCONHR4, -NHNHCOOR4, -NR5-N=C(R5)R6 또는 -NR5-N(R7)R8이며;
R3은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이고;
R4는 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이며;
R5는 각각의 경우 독립적으로 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -(CH2)m-C(O)-(C1-C10 알킬)이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸, 2-사이클로펜테닐, 3-사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 2-사이클로헥세닐 또는 3-사이클로헥세닐 환을 형성하고;
R6은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), -페닐렌-(CH2)mCOOH, -페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬)이며;
R7은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클-(CH2)m-페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -(CH2)m-C(O)-(C1-C10 알킬)이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 -3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 질소-함유 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CEb)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), -페닐렌-(CH2)mCOOH, -페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -C(O)-(C1-C10 알킬)이며;
각 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
각 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 메틸이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 에틸이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -아릴 또는 -(CH2)n-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 사이클로펜틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHC(O)OR4 또는 -NHC(O)NHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NHNHC(O)NHR4이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R9 및 R10은 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R9 및 R10은 각각
Figure 112008071524865-PCT00029
이다.
다른 구체예에 있어서, R9 및 R10은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (167-Ic)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (167-Ic)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (167-Ic)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (167-Id)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00030
상기 식에서,
A는 -C(O)NHR3이고;
B는 -OR9이며;
C는 -OR10이고;
여기에서, R9 및 R10은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R9 및 R10은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00031
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐 또는 -(CH2)n-아릴이고;
R2는 -CN, -NHCOOR4, -NHCONHR4, -NHNHCOR4, -NHNHCONHR4, -NHNHCOOR4, -NH-N=C(R5)R6, -NR5-N=C(R5)R6 또는 -NR5-N(R7)R8이며;
R3은 -C1-C10 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이고;
R4는 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이며;
R5는 각각의 경우 독립적으로 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)m-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)m-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)m-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), -페닐렌-(CH2)mCOOH, -페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -C(O)-(C1-C10 알킬)이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸, 2-사이클로펜테닐, 3-사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 2-사이클로헥세닐 또는 3-사이클로헥세닐 환을 형성하고;
R6은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), -페닐렌-(CH2)mCOOH, -페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬)이며;
R7은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH, -페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -C(O)-(C1-C10 알킬)이거나,
R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 -3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 질소-함유 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고;
R8은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CBb)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(C2-C10 알키닐), -페닐렌-(CH2)mCOOH, -페닐렌-(CH2)m-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -C(O)-(C1-C10 알킬)이며;
각 m은 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
각 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 에틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -아릴 또는 -(CH2)n-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHC(O)OR4 또는 -NHC(O)NHR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NHNHC(O)NHR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R5)R6이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-페닐렌-(CH2)mCOOH이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-페닐렌-(CH2)m-COO-(C1-C10 알킬)이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -C1-C10 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
특정 구체예에 있어서, R3은 메틸이다.
다른 특정 구체예에 있어서, R3은 에틸이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R3은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R3은 에틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이고, R3은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1 및 R3은 각각 에틸이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R2는 -NH-N=C(R5)R6이며, R3은 -C1-C10 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R2는 -NH-N=C(R5)R6이며, R3은 에틸이다.
다른 특정 구체예에 있어서, R2는 -H이고, R3은 에틸이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이고, R2는 -CN이며, R3은 -C1-C10 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이고, R2는 -CN이며, R3은 -C1-C10 알킬이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이고, R2는 -CN이며, R3은 -메틸이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 메틸이고, R2는 -CN이며, R3은 -C1-C10 알킬이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R9 및 R10은 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R9 및 R10은 각각
Figure 112008071524865-PCT00032
이다.
다른 구체예에 있어서, R9 및 R10은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (167-Id)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (167-Id)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (167-Id)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (168-Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00033
상기 식에서,
A는 -CH2OSO2NH2이고;
B는 -OR9이며;
C는 -OR10이고;
여기에서, R9 및 R10은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R9 및 R10은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00034
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이고;
R2는 -할로, -CN, -NHR8, -OR8, -SR8, -NHC(O)OR8, -NHC(O)R4, -NHC(O)NHR8, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR8, -NHNHC(O)NHR8 또는 -NH-N=C(R6)R7이며;
R4는 -H, -C1-C15 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이고;
R6은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(CH2)nCOOH 또는 -페닐렌-(CH2)nCOO-(C1-C10 알킬)이며;
R7은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성하고;
R7은 -C1-C15 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이며;
각 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 사이클로펜틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐)이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
특정 구체예에 있어서, R2는 -Cl이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHR8, -OR8 또는 -SR8이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NHC(O)R4, -NHC(O)OR8 또는 -NHC(O)NHR8이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR8 또는 -NHNHC(O)NHR8이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R6)R7이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R6)R7이고, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성한다.
일 구체예에 있어서, R7은 -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐)이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R9 및 R10은 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R9 및 R10은 각각
Figure 112008071524865-PCT00035
이다.
다른 구체예에 있어서, R9 및 R10은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ia)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (168-Ia)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (168-Ia)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ia)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 그유효량의 화학식 (168-Ia)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (168-Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00036
상기 식에서,
A는 -CH2ONO2이고;
B는 -OR8이며;
C는 -OR9이고;
여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R8 및 R9는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00037
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C1O 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐) 또는 -(CH2)n-아릴이고;
R2는 -CN, -NHR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4, -NHNHC(O)NHR4 또는 -NH-N=C(R6)R7이며;
R4는 -C1-C15 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이고;
R6은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -페닐렌-(CH2)nCOOH 또는 -페닐렌-(CH2)nCOO-(C1-C10 알킬)이며;
R7은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐) 또는 -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬)이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성하고;
각 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 사이클로펜틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4 또는 -NHC(O)NHR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NHNHC(O)NHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R6)R7이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R6)R7이고, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성한다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R8 및 R9는 각각
Figure 112008071524865-PCT00038
이다.
다른 구체예에 있어서, R8 및 R9는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ib)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (168-Ib)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (168-Ib)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ib)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ib)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (168-Ic)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00039
상기 식에서,
A는 -CH2NHR5이고;
B는 -OR6이며;
C는 -OR7이고;
여기에서, R6 및 R7은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R6 및 R7은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00040
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐) 또는 -(CH2)n-아릴이고;
R2는 -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4 또는 -NHNHC(O)OR4이며;
R4는 -C1-C15 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이고;
R5는 -C(O)O(C1-C10 알킬), -C(O)NH(C1-C10 알킬), -C(O)N(C1-C10 알킬)2, -C(O)NH-아릴, -CH(NH2)NH2 또는 -CH(NH2)NH(C1-C10 알킬)이며;
각 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -아릴 또는 -(CH2)n-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 사이클로펜틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐)이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHR4, -OR4 또는 -SR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4 또는 -NHC(O)NHR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NHNHC(O)NHR4이다.
일 구체예에 있어서, R5는 -C(O)O(C1-C10 알킬)이다.
다른 구체예에 있어서, R5는 -C(O)NH(C1-C10 알킬), -C(O)N(C1-C10 알킬)2 또는 -C(O)NH-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R5는 -CH(NH2)NH2 또는 -CH(NH2)NH(C1-C10 알킬)이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R6 및 R7은 각각
Figure 112008071524865-PCT00041
이다.
다른 구체예에 있어서, R6 및 R7은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ic)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (168-Ic)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (168-Ic)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ic)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ic)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (168-Id)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00042
상기 식에서,
A는 -R3이고;
B는 -OR8이며;
C는 -OR9이고;
여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R8 및 R9는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00043
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐) 또는 -(CH2)n-아릴이고;
R2는 -H, -할로, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NH-N=C(R6)R7이며;
R3은 -CH2ONO 또는 -CH2OSO3H이고;
R4는 -C1-C15 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이고;
R6은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(CH2)nCOOH 또는 -페닐렌-(CH2)nCOO-(C1-C10 알킬)이며;
R7은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성하고;
각 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -아릴 또는 -(CH2)n-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 사이클로펜틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)n-(C1-C8 모노사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐)이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -H이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
특정 구체예에 있어서, R2는 -Cl이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHR4, -OR4 또는 -SR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4 또는 -NHC(O)NHR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NHNHC(O)NHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R6)R7이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R6)R7이고, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성한다.
일 구체예에 있어서, R3은 -CH2ONO이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -CH2OSO3H이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R8 및 R9는 각각
Figure 112008071524865-PCT00044
이다.
다른 구체예에 있어서, R8 및 R9는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (168-Id)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (168-Id)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (168-Id)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Id)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Id)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (168-Ie)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00045
상기 식에서,
A는 -R3이고;
B는 -OR8이며;
C는 -OR9이고;
여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R8 및 R9는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00046
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐) 또는 -(CH2)n-아릴이고;
R2는 -할로, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4, -NHNHC(O)NHR4 또는 -NH-N=C(R6)R7이며;
R3은 -CH2OSO2NH(C1-C10 알킬), -CH2OSO2N(C1-C10 알킬)2 또는 -CH2OSO2NH-아릴이고, 여기에서 각 C1-C10 알킬은 독립적이며;
R4는 -C1-C15 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이고;
R6은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -페닐렌-(CH2)nCOOH 또는 -페닐렌-(CH2)nCOO-(C1-C10 알킬)이며;
R7은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성하고;
각 n은 독립적으로 1 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)n-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 사이클로펜틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐)이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
특정 구체예에 있어서, R2는 -Cl이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHR4, -OR4 또는 -SR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4 또는 -NHC(O)NHR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NHNHC(O)NHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R6)R7이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R6)R7이고, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성한다.
일 구체예에 있어서, R7은 -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐)이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R8 및 R9는 각각
Figure 112008071524865-PCT00047
이다.
다른 구체예에 있어서, R8 및 R9는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ie)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (168-Ie)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (168-Ie)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ie)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ie)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (168-If)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00048
상기 식에서,
A는 -CH2ONO2이고;
B는 -OR3이며;
C는 -OR4이고;
여기에서, R3 및 R4는 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R3 및 R4는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00049
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH이고;
R2는 -H 또는 -할로이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -C5-C6 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 사이클로펜틸이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -Cl이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R3 및 R4는 각각
Figure 112008071524865-PCT00050
이다.
다른 구체예에 있어서, R3 및 R4는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (168-If)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (168-If)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (168-If)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-If)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-If)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 화학식 하기 (168-Ig)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00051
상기 식에서,
A는 -CH2ONO2이고;
B는 -OR3이며;
C는 -OR4이고;
여기에서, R3 및 R4는 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R3 및 R4는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00052
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R2는 -H 또는 -할로이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
특정 구체예에 있어서, R2는 -Cl이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R3 및 R4는 각각
Figure 112008071524865-PCT00053
이다.
다른 구체예에 있어서, R3 및 R4는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ig)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (168-Ig)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (168-Ig)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ig)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ig)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (168-Ih)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00054
상기 식에서,
A는 -CH2ONO2이고;
B는 -OR2이며;
C는 -OR3이고;
여기에서, R2 및 R3은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R2 및 R3은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00055
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은
Figure 112008071524865-PCT00056
이다.
일 구체예에 있어서, R1은
Figure 112008071524865-PCT00057
이다.
다른 구체예에 있어서, R1은
Figure 112008071524865-PCT00058
이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R2 및 R3은 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R2 및 R3은 각각
Figure 112008071524865-PCT00059
이다.
다른 구체예에 있어서, R2 및 R3은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ih)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (168-Ih)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (168-Ih)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ih)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-Ih)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (168-II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00060
상기 식에서,
A는 -CH2OH이고;
B는 -OR8이며;
C는 -OR9이고;
여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R8 및 R9는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00061
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
각 R1은 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)m-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)m-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐) 또는 -(CH2)m-아릴이거나, 두 R1 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성하고;
R2는 -OR4, -SR4, -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)NHR3, -NHNHC(O)OR7 또는 -NH-N=C(R5)R6이며;
R3은 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-아릴, -O-(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -O-(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), 0-(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이고;
R4는 -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-아릴 또는 -C≡C-아릴이며;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-아릴, -페닐렌-(CH2)nCOOH 또는 -페닐렌-(CH2)nCOO-(C1- -C10 알킬)이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬을 형성하고;
R7은 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-아릴, -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이며;
m은 0 내지 3의 정수이고;
각 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)m-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)m-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -OR4 또는 -SR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)OR7 또는 -NHNHC(O)NHR3이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R5)R6이다.
특정 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-사이클로펜틸이다.
일 구체예에 있어서, R1중 하나는 -H이다.
다른 구체예에 있어서, 두 R1 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬을 형성한다.
일 구체예에 있어서, R4는 -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐)이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R8 및 R9는 각각
Figure 112008071524865-PCT00062
이다.
다른 구체예에 있어서, R8 및 R9는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (168-II)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (168-II)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (168-II)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-II)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-II)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (168-III)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00063
상기 식에서,
A는 -R3이고;
B는 -OR8이며;
C는 -OR9이고;
여기에서, R8 및 R9는 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R8 및 R9는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00064
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
각 R1은 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)m-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)m-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -(CH2)m-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)m-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐) 또는 -(CH2)m-아릴이거나, 두 R1 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성하고;
R2는 -H, -CN, -할로, -N(R4)2, -OR4, -SR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NH-N=C(R6)R7이며;
R3은 -CH2ONO2, -CH2ONO, -CH2OSO3H, -CH2OSO2NH2, -CH2OSO2NH(C1-C10 알킬), -CH2OSO2N(C1-C10 알킬)2, -CH2OSO2NH-아릴 또는 -CH2N(R5)2이고;
각 R4는 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-아릴, -C(O)O(C1-C10 알킬), -C(O)NH(C1-C10 알킬), -C(O)N(C1-C10 알킬)2, -C(O)NH-아릴, -C(O)N(아릴)2, -CH(NH2)NH2 또는 -CH(NH2)NH(C1-C10 알킬)이며;
각 R5는 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐) 또는 -(CH2)n-아릴이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-아릴, -페닐렌-(CH2)nCOOH 또는 -페닐렌-(CH2)nCOO-(C1-C10 알킬)이거나,
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성하며;
m은 O 내지 3의 정수이고;
각 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)m-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)m-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)m-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)m-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)m-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐)이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)m-아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, 두 R1 기는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성한다.
특정 구체예에 있어서, R1은 사이클로펜틸이다.
일 구체예에 있어서, m은 0이다.
다른 구체예에 있어서, m은 1이다.
다른 구체예에 있어서, m은 2이다.
또 다른 구체예에 있어서, m은 3이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
특정 구체예에 있어서, R2는 -Cl이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -N(R4)2, -OR4 또는 -SR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NHC(O)R4, -NHC(O)OR4 또는 -NHC(O)NHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NHNHC(O)NHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R6)R7이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R6)R7이고, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성한다.
특정 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-사이클로펜틸이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -CH2ONO2 또는 -CH2ONO이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -CH2OSO3H, -CH2OSO2NH2, -CH2OSO2NH(C1-C10 알킬), -CH2OSO2N(C1-C10 알킬)2 또는 -CH2OSO2NH-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -CH2N(R5)2이다.
일 구체예에 있어서, R1중 하나는 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1중 하나는 -H이고, 다른 R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -CH2ONO2이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R8 및 R9는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R8 및 R9는 각각
Figure 112008071524865-PCT00065
이다.
다른 구체예에 있어서, R8 및 R9는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (168-III)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (168-III)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (168-III)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-III)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-III)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (168-IV)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00066
상기 식에서,
A는 -CH2OH이고;
B는 -OR6이며;
C는 -OR7이고;
여기에서, R6 및 R7은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R6 및 R7은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00067
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH 또는 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이고;
R2는 -H, -할로, -CN, -OR3, -SR3, -N(R3)2, -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)NHR3, -NHNHC(O)OR3 또는 -NH-N=C(R4)R5이며;
각 R3은 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-아릴, -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이고;
R4 및 R5는 각각의 경우 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-아릴, -페닐렌-(CH2)nCOOH 또는 -페닐렌-(CH2)nCOO-(C1-C10 알킬)이거나,
R4 및 R5는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성하며;
각 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 사이클로펜틸이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
특정 구체예에 있어서, R2는 -Cl이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -N(R3)2, -OR3 또는 -SR3이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)OR3 또는 -NHNHC(O)NHR3이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R4)R5이다.
특정 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-사이클로펜틸이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐)이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R6 및 R7은 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R6 및 R7은 각각
Figure 112008071524865-PCT00068
이다.
다른 구체예에 있어서, R6 및 R7은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (168-IV)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (168-IV)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (168-IV)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-IV)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-IV)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (168-V)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00069
상기 식에서,
A는 -CH2OH이고;
B는 -OR7이며;
C는 -OR8이고;
여기에서, R7 및 R8은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R7 및 R8은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00070
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -C1-C10 알킬, -(CH2)m-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)m-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)m-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH 또는 -(CH2)m-아릴이거나,
R1 및 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성하고;
R1a는 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이며;
R2는 -OR4, -SR4, -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)NHR3, -NHNHC(O)OR3 또는 -NH-N=C(R5)R6이고;
R3은 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-아릴, -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이며;
R4는 -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-아릴, -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-아릴, -페닐렌-(CH2)nCOOH 또는 -페닐렌-(CH2)nCOO-(C1-C10 알킬)이거나,
R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성하며;
m은 0 내지 3의 정수이고;
각 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -C1-C10 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)m-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)m-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)m-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)m-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)m-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(CH2)m-아릴이다.
일 구체예에 있어서, R1a는 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1a는 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐이다.
특정 구체예에 있어서, R1a는 사이클로펜틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1 및 R1a는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성한다.
일 구체예에 있어서, R2는 -OR4 또는 -SR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NHNHC(O)R3, -NHNHC(O)OR3 또는 -NHNHC(O)NHR3이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=C(R5)R6이다.
특정 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CH-사이클로펜틸이다.
일 구체예에 있어서, R4는 -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐)이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R7 및 R8은 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R7 및 R8은 각각
Figure 112008071524865-PCT00071
이다.
다른 구체예에 있어서, R7 및 R8은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (168-V)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (168-V)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (168-V)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-V)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (168-V)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
5.1.2 화학식 (II)의 퓨린 화합물
상기 설명한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 (II)의 퓨린 화합물을 포함한다:
Figure 112008071524865-PCT00072
상기 식에서,
A, B, C 및 D는 화학식 (II)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이다.
화학식 (II)의 퓨린 화합물의 하기 D 기
Figure 112008071524865-PCT00073
에서 -(CH2)pOH 기는 이것이 결합하고 있는
Figure 112008071524865-PCT00074
기의 임의 탄소 원자에 결합될 수 있는 것으로 이해하여야 한다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -할로이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 -Cl이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -CN이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -N(R2)2이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -OR2이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -SR2이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -NHC(O)OR2, -NHC(O)R2 또는 -NHC(O)N(R2)이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C(O)OR2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2 또는 -OC(O)N(R2)2이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 CF3이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -NO2이다.
일 구체예에 있어서, p는 1이다.
다른 구체예에 있어서, p는 1 이외의 것이다
일 구체예에 있어서, q는 1이다.
다른 구체예에 있어서, q는 2이다.
또 다른 구체예에 있어서, q는 3이다.
또 다른 구체예에 있어서, q는 4이다.
또 다른 구체예에 있어서, q는 5이다.
다른 구체예에 있어서, q는 6이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이고, p는 1이며, q는 1이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -할로이고, p는 1이며, q는 1이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -Cl이고, p는 1이며, q는 1이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, R3 및 R4는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
다른 구체예에 있어서, p는 1이고, R3 및 R4는 독립적으로 자연 발생 아미노산의 잔기이다.
특정 구체예에 있어서, R3 및 R4는 각각
Figure 112008071524865-PCT00075
이다.
일 구체예에 있어서, p는 1이고, R3 및 R4는 각각
Figure 112008071524865-PCT00076
이다.
다른 구체예에 있어서, R3 및 R4는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
또 다른 구체예에 있어서, p는 1이고, R3 및 R4는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성한다.
5.1.3 화학식 (III)의 퓨린 화합물
상기 설명한 바와 같이, 본 발명은 하기 화학식 (III)의 퓨린 화합물을 포함한다:
Figure 112008071524865-PCT00077
상기 식에서,
A, B, C 및 D는 화학식 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (170-I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00078
상기 식에서,
A는 -C(O)NHR3이고;
B는 -OR5이며;
C는 -OR6이고;
여기에서, R5 및 R6은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00079
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-아릴 또는 -(C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-할로이고;
R2는 -H, -할로, -OR4, -C(O)NH(CH2)nR4, -C≡C-R4, -CH=CHR4, -NH(C1-C6 알킬), -NH((C1-C6 알킬렌)-아릴), -NH((C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-(CH2)n-COOH) 또는 -NH((C1-C6 알킬렌)-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클)이며;
R3은 -C1-C6 알킬이고;
R4는 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-CH2OH이며;
n은 0 내지 6의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C6 알킬이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 메틸이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(C1-C6 알킬렌)-아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-할로이다.
특정 구체예에 있어서, R1은 3-요오도벤질이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -OR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 C(O)NH(CH2)nR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-R4 또는 -CH=CHR4이다.
특정 구체예에 있어서, R2는
Figure 112008071524865-PCT00080
이다.
다른 특정 구체예에 있어서, R2는
Figure 112008071524865-PCT00081
이다.
다른 특정 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-(CH2)5CH3이다.
또 다른 특정 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-페닐이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH(C1-C6 알킬), -NH((C1-C6 알킬렌)-아릴), -NH((C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-(CH2)n-COOH) 또는 -NH((C1-C6 알킬렌)-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클)이다.
일 구체예에 있어서, R3은 메틸 또는 에틸이다.
일 구체예에 있어서, R4는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R4는 -아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R4는 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R4는 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
또 다른 구체예에 있어서, R4는 -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-CH2OH이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (170-I)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (170-I)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (170-I)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-I)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-I)의 퓨린 화합물을 심장마미 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (170-II)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00082
상기 식에서,
A는 -CH2OH이고;
B는 -OR4이며;
C는 -OR5이고;
여기에서, R4 및 R5는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00083
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C6 알킬, -아릴, -(아릴렌)-C1-C6 알킬, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클렌)-S-아릴, -(C1-C6 알킬렌)-S-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(C1-C6 알킬렌)-아릴이고;
R2는 -할로, -CN, -C≡C-R3, -C(O)NHR3, -CH=CHR3, -OH, -0-(C1-C6 알킬), -NH-N=CHR3, -C1-C10 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -NH(C1-C6 알킬), -NH((C1-C6 알킬렌)-아릴), -NH((C1-C6 알킬렌)-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -NH-((C1-C6 알킬렌)-C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -CH2-O-(C1-C6 알킬), -CH2-NH(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이며;
R3은 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -CH2-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬) 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(아릴렌)-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클)-S-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(C1-C6 알킬렌)-S-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(C1-C6 알킬렌)-아릴이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-R3 또는 -CH=CHR3이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -OH이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -0-(C1-C6 알킬)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CHR3이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬렌)-아릴 또는 -NH-(C1-C6 알킬렌)-사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-NH-(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
그밖의 다른 구체예에 있어서, R3은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -CH2-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬)이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (170-II)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (170-II)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (170-II)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-II)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-II)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (170-IIA)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00084
상기 식에서,
A는 -CH2OH이고;
B는 -OR4이며;
C는 -OR5이고;
여기에서, R4 및 R5는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00085
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -아릴, -(아릴렌)-C1-C6 알킬, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클렌)-S-아릴, -(C1-C10 알킬렌)-S-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(C1-C6 알킬렌)-아릴이고;
R2는 -H, -할로, -CN, -C≡C-R3, -C(O)NHR3, -CH=CHR3, -OH, -0-(C1-C6 알킬), -NH-N=CHR3, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -NH(C1-C6 알킬), -NH((C1-C6 알킬렌)-아릴), -NH((C1-C6 알킬렌)-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -NH((C1-C6 알킬렌)-C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -CH2-O-(C1-C6 알킬), -CH2-NH(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이며;
R3은 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -CH2-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬) 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(아릴렌)-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클)-S-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(C1-C6 알킬렌)-S-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(C1-C6 알킬렌)-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-R3 또는 -CH=CHR3이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -OH이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -0-(C1-C6 알킬)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CHR3이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬렌)-아릴 또는 -NH-(C1-C6 알킬렌)-사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-NH-(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -CH2-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬)이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (170-IIA)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (170-IIA)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (170-IIA)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-IIA)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-IIA)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (170-III)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00086
상기 식에서,
A는 -CH2OSO3H이고;
B는 -OR4이며;
C는 -OR5이고;
여기에서, R4 및 R5는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00087
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이고;
R2는 -C(O)NHR3, -C≡C-R3, -CH=CHR3, -CH2-NH(C1-C6 알킬), -CH2-NH-아릴 또는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이며;
R3은 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-R3 또는 -CH=CHR3이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C(O)NHR3이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-NH-(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (170-III)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (170-III)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (170-III)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-III)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-III)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (170-IV)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00088
상기 식에서,
A는 -CH2ONO2이고;
B는 -OR4이며;
C는 -OR5이고;
여기에서, R4 및 R5는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00089
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이고;
R2는 -C(O)NHR3, -C≡C-R3, -CH=CHR3, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -CH2-NH(C1-C6 알킬), -CH2-NH-아릴 또는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이며;
R3은 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-R3 또는 -CH=CHR3이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C(O)NHR3이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-NH-(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (170-IV)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (170-IV)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (170-IV)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-IV)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-IV)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (170-V)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00090
상기 식에서,
A는 -R3이고;
B는 -OR5이며;
C는 -OR6이고;
여기에서, R5 및 R6은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00091
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -CH((C1-C6 알킬렌)-OH)((C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-O-C1-C6 알킬)이고;
R2는 -H, -할로, -CN, -C≡C-R4, -CH=CHR4, -OH, -0-(C1-C6 알킬), -NH-N=CHR4, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -NH(C1-C6 알킬), -NH-아릴, -NH(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -NH(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -CH2-O-(C1-C6 알킬), -CH2-NH(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이며;
R3은 -(C1-C6 알킬렌)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(C1-C6 알킬렌)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클렌)-C1-C6 알킬 또는 -(C1-C6 알킬렌)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이고;
R4는 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이며;
n은 0 또는 1이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -H, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-R4 또는 -CH=CHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -OH이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -O-(C1-C6 알킬)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-(C1-C6 알킬), -NH-아릴 또는 -NH-(-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-NH-(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -(C1-C6 알킬렌)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클)이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -(C1-C6 알킬렌)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -(C1-C6 알킬렌)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(C1-C6 알킬렌)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이다.
일 구체예에 있어서, n은 0이다.
다른 구체예에 있어서, n은 1이다.
일 구체예에 있어서, R4는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R4는 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R4는 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R4는 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R4는 -HO-치환-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (170-V)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (170-V)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (170-V)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-V)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-V)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (170-VI)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00092
상기 식에서,
A는 -C(O)NHR3이고;
B는 -OR5이며;
C는 -OR6이고;
여기에서, R5 및 R6은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00093
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-아릴 또는 -(C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-할로이고;
R2는 -H, -할로, -OR4, -C(O)NH(CH2)nR4, -C≡C-R4, -CH=CHR4, -NH(C1-C6 알킬), -NHC(C1-C6 알킬렌)-아릴), -NH((C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-(CH2)n-COOH) 또는 -NH((C1-C6 알킬렌)-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클)이며;
R3은 -C1-C6 알킬이고;
R4는 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-CH2OH이며;
n은 0 내지 6의 정수이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(C1-C6 알킬렌)-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-할로이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -OR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-R4 또는 -CH=CHR4이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C(O)NH(CH2)nR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬)-아릴, -NH((C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-(CH2)n-COOH) 또는 -NH((C1-C6 알킬렌)-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클)이다.
일 구체예에 있어서, R4는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R4는 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R4는 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R4는 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R4는 -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-CH2-OH이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
특정 구체예에 있어서, R5 및 R6은 각각
Figure 112008071524865-PCT00094
이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (170-VI)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (170-VI)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (170-VI)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-VI)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-VI)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (170-VII)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00095
상기 식에서,
A는 -CH2OH이고;
B는 -OR4이며;
C는 -OR5이고;
여기에서, R4 및 R5은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00096
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -C1-C6 알킬, -아릴, -(아릴렌)-C1-C6 알킬, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클렌)-S-아릴, -(C1-C10 알킬렌)-S-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(C1-C6 알킬렌)-아릴이고;
R2는 -H, -할로, -CN, -C≡C-R3, -C(O)NHR3, -CH=CHR3, -OH, -0-(C1-C6 알킬), -NH-N=CHR3, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -NH(C1-C6 알킬), -NH((C1-C6 알킬렌)-아릴), -NH((C1-C6 알킬렌)-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -NH((C1-C6 알킬렌)-C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -CH2-O-(C1-C6 알킬), -CH2-NH-(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이며;
R3은 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -CH2-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬) 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(아릴렌)-C1-C6 알킬이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클)-S-아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(C1-C6 알킬렌)-S-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -(아릴렌)-C1-C6 알킬이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-R3 또는 -CH=CHR3이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -OH이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C(O)NHR3이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-(C1-C6 알킬), -NH-(C1-C6 알킬렌)-아릴 또는 -NH((C1-C6 알킬렌)-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -0-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-NH-(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -CH2-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
그밖의 다른 구체예에 있어서, R3은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
특정 구체예에 있어서, R4 및 R5는 각각
Figure 112008071524865-PCT00097
이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (170-VII)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (170-VII)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (170-VII)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-VII)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-VII)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (170-VIII)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00098
상기 식에서,
A는 -CH2OSO3H이고;
B는 -OR4이며;
C는 -OR5이고;
여기에서, R4 및 R5은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00099
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이고;
R2는 -C(O)NHR3, -C≡C-R3, -CH=CHR3, -CH2-NH(C1-C6 알킬), -CH2-NH-아릴 또는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이며;
R3은 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -아릴이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -(아릴렌)-C1-C6 알킬이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-R3 또는 -CH=CHR3이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C(O)NHR3이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-NH-(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
특정 구체예에 있어서, R4 및 R5는 각각
Figure 112008071524865-PCT00100
이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (170-VIII)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (170-VIII)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (170-VIII)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-VIII)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-VIII)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (170-IX)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00101
상기 식에서,
A는 -CH2ONO2이고;
B는 -OR4이며;
C는 -OR5이고;
여기에서, R4 및 R5은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00102
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이고;
R2는 -H, -할로, -C(O)NHR3, -C≡C-R3, -CH=CHR3, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -CH2-NH(C1-C6 알킬), -CH2-NH-아릴 또는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이며;
R3은 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-R3 또는 -CH=CHR3이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C(O)NHR3이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-NH-(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이다.
일 구체예에 있어서, R3은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
특정 구체예에 있어서, R4 및 R5는 각각
Figure 112008071524865-PCT00103
이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (170-IX)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (170-IX)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (170-IX)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-IX)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-IX)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 하기 화학식 (170-X)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112008071524865-PCT00104
상기 식에서,
A는 -R3이고;
B는 -OR5이며;
C는 -OR6이고;
여기에서, R5 및 R6은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이며;
D는
Figure 112008071524865-PCT00105
이고;
A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
R1은 -H, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -CH((C1-C6 알킬렌)-OH)((C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-O-C1-C6 알킬)이고;
R2는 -H, -할로, -CN, -C≡C-R4, -CH=CHR4, -OH, -0-(C1-C6 알킬), -NH-N=CHR4, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -NH(C1-C6 알킬), -NH-아릴, -NH(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -NH(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -CH2-O-(C1-C6 알킬), -CH2-NH(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이며;
R3은 -(C1-C6 알킬렌)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(C1-C6 알킬렌)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클렌)-C1-C6 알킬 또는 -(C1-C6 알킬렌)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이고;
R4는 -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이며;
n은 0 또는 1이다.
일 구체예에 있어서, R1은 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R1은 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1은 -H, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, R2는 -H이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CN이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -할로이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -C≡C-R4 또는 -CH=CHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -OH이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -O-(C1-C6 알킬)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-N=CHR4이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -NH-(C1-C6 알킬), -NH-아릴 또는 -NH-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬)이다.
다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-O-(C1-C6 알킬)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R2는 -CH2-NH-(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -(C1-C6 알킬렌)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클)이다.
다른 구체예에 있어서, R3은 -(C1-C6 알킬렌)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이다.
또 다른 구체예에 있어서, R3은 -(C1-C6 알킬렌)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(C1-C6 알킬렌)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이다.
일 구체예에 있어서, R4는 -C1-C6 알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R4는 -아릴이다.
또 다른 구체예에 있어서, R4는 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
또 다른 구체예에 있어서, R4는 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬이다.
다른 구체예에 있어서, R4는 -HO-치환-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬이다.
일 구체예에 있어서, n은 0이다.
다른 구체예에 있어서, n은 1이다.
일 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 시스 위치이다.
다른 구체예에 있어서, C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치이다.
특정 구체예에 있어서, R5 및 R6은 각각
Figure 112008071524865-PCT00106
이다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 (170-X)의 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 단리 및 정제된 형태인 화학식 (170-X)의 퓨린 화합물을 추가로 제공한다.
본 발명은 또한 유효량의 화학식 (170-X)의 퓨린 화합물을 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 병태를 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-X)의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 (170-X)의 퓨린 화합물을 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 추가로 제공한다.
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 (a') 또는 화학식 (a")로 표시되는 단일 에난티오머 형태로 존재할 수 있다:
Figure 112008071524865-PCT00107
Figure 112008071524865-PCT00108
상기 식에서,
A, B, C 및 D는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (a')의 퓨린 화합물은, 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 A기가 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 A기와 동일한 경우와 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 D기가 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 D기와 동일한 경우 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 대응하는 반대 에난티오머이다.
화학식 (a")의 퓨린 화합물은, 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 A기가 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 A기와 동일한 경우와 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 D기가 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 D기와 동일한 경우 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 대응하는 반대 에난티오머이다.
일 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 상기 표시된 화학식 (a')를 가지며, 여기서 A, B, C 및 D는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 화학식 (a')의 퓨린 화합물은 그의 대응하는 반대 에난티오머가 실질적으로 존재하지 않는다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 상기 표시된 화학식 (a")를 가지며, 여기서 A, B, C 및 D는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 화학식 (a")의 퓨린 화합물은 그의 대응하는 반대 에난티오머가 실질적으로 존재하지 않는다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 화학식 (a')의 퓨린 화합물과 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 혼합물로서 존재하며, 여기서 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 양은 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 양을 초과한다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 화학식 (a')의 퓨린 화합물과 화학식 (a")와의 퓨린 화합물의 혼합물로서 존재하며, 여기서 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 양은 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 양을 초과한다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 화학식 (a')의 퓨린 화합물과 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 라세미 혼합물로서 존재한다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은, 예를 들면, 하기 화학식 (aa') 또는 (aa")로 표시되는 단일 에난티오머 형태로 존재할 수 있다:
Figure 112008071524865-PCT00109
Figure 112008071524865-PCT00110
상기 식에서,
A, B, C 및 D는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 (aa')의 퓨린 화합물은, 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 A기가 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 A기와 동일한 경우와 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 D기가 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 D기와 동일한 경우 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 대응하는 반대 에난티오머이다.
화학식 (aa")의 퓨린 화합물은, 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 A기가 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 A기와 동일한 경우와 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 D기가 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 D기와 동일한 경우 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 대응하는 반대 에난티오머이다.
일 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 상기 표시된 화학식 (aa')를 가지며, 여기서 A, B, C 및 D는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 화학식 (aa')의 퓨린 화합물은 그의 대응하는 반대 에난티오머가 실질적으로 존재하지 않는다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 상기 표시된 화학식 (aa")를 가지며, 여기서 A, B, C 및 D는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 화학식 (aa")의 퓨린 화합물은 그의 대응하는 반대 에난티오머가 실질적으로 존재하지 않는다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 화학식 (aa')의 퓨린 화합물과 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 혼합물로서 존재하며, 여기서 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 양은 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 양을 초과한다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 화학식 (aa')의 퓨린 화합물과 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 혼합물로서 존재하며, 여기서 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 양은 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 양을 초과한다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 화학식 (aa')의 퓨린 화합물과 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 라세미 혼합물로서 존재한다.
화학식 (aa')의 퓨린 화합물은, 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 A기가 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 A기와 동일한 경우와 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 D기가 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 D기와 동일한 경우 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 대응하는 다른 아노머이다.
화학식 (a')의 퓨린 화합물은, 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 A기가 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 A기와 동일한 경우와 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 D기가 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 D기와 동일한 경우 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 대응하는 다른 아노머이다.
화학식 (aa")의 퓨린 화합물은, 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 A기가 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 A기와 동일한 경우와 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 D기가 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 D기와 동일한 경우 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 대응하는 다른 아노머이다.
화학식 (a")의 퓨린 화합물은, 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 A기가 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 A기와 동일한 경우와 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 D기가 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 D기와 동일한 경우 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 대응하는 다른 아노머이다.
일 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 상기 표시된 화학식 (aa')를 지니고, 여기서 A, B, C 및 D는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 화학식 (aa')의 퓨린 화합물은 그의 대응하는 다른 아노머가 실질적으로 존재하지 않는다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 상기 표시된 화학식 (aa")를 지니고, 여기서 A, B, C 및 D는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 화학식 (aa")의 퓨린 화합물은 그의 대응하는 다른 아노머가 실질적으로 존재하지 않는다.
일 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 상기 표시된 화학식 (a')를 지니고, 여기서 A, B, C 및 D는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 화학식 (a')의 퓨린 화합물은 그의 대응하는 다른 아노머가 실질적으로 존재하지 않는다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 상기 표시된 화학식 (a")를 지니고, 여기서 A, B, C 및 D는 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, 화학식 (a")의 퓨린 화합물은 그의 대응하는 다른 아노머가 실질적으로 존재하지 않는다.
일 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 화학식 (a')의 퓨린 화합물과 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 혼합물로서 존재하며, 여기서 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 양은 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 양을 초과한다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 화학식 (a')의 퓨린 화합물과 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 혼합물로서 존재하며, 여기서 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 양은 화학식 (a')의 퓨린 화합물의 양을 초과한다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 화학식 (a')의 퓨린 화합물과 화학식 (aa')의 퓨린 화합물의 동몰 혼합물로서 존재한다.
일 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 화학식 (a")의 퓨린 화합물과 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 혼합물로서 존재하며, 여기서 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 양은 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 양을 초과한다.
다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 화학식 (a")의 퓨린 화합물과 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 혼합물로서 존재하며, 여기서 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 양은 화학식 (a")의 퓨린 화합물의 양을 초과한다.
또 다른 구체예에 있어서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 화학식 (a")의 퓨린 화합물과 화학식 (aa")의 퓨린 화합물의 동몰 혼합물로서 존재한다.
5.2.1. 화학식 (I)의 화합물의 예시적인 예
화학식 (I)의 화합물의 예시적인 예로는 다음에 열거된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00111
Figure 112008071524865-PCT00112
Figure 112008071524865-PCT00113
화학식 (I)의 화합물의 추가 예시적인 예로는 다음에 열거된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00114
Figure 112008071524865-PCT00115
Figure 112008071524865-PCT00116
화학식 (I)의 화합물의 추가 예시적인 예로는 다음에 열거된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00117
화학식 (I)의 화합물의 추가 예시적인 예로는 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00118
다른 예시적인 화학식 (I)의 화합물로는 하기 열거된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 있다:
Figure 112008071524865-PCT00119
Figure 112008071524865-PCT00120
Figure 112008071524865-PCT00121
Figure 112008071524865-PCT00122
다른 예시적인 화학식 (I)의 화합물로는 하기 열거된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 있다:
Figure 112008071524865-PCT00123
Figure 112008071524865-PCT00124
다른 예시적인 화학식 (I)의 화합물로는 하기 열거된 화합물들이 있다:
Figure 112008071524865-PCT00125
Figure 112008071524865-PCT00126
Figure 112008071524865-PCT00127
Figure 112008071524865-PCT00128
Figure 112008071524865-PCT00129
Figure 112008071524865-PCT00130
다른 예시적인 화학식 (I)의 퓨린 화합물로는 하기 열거된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00131
Figure 112008071524865-PCT00132
다른 예시적인 화학식 (I)의 퓨린 화합물로는 하기 열거된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00133
Figure 112008071524865-PCT00134
다른 예시적인 화학식 (I)의 화합물로는 하기 열거된 화합물들이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00135
Figure 112008071524865-PCT00136
Figure 112008071524865-PCT00137
Figure 112008071524865-PCT00138
Figure 112008071524865-PCT00139
Figure 112008071524865-PCT00140
다른 예시적인 화학식 (I)의 화합물로는 하기 열거된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 있다:
Figure 112008071524865-PCT00141
다른 예시적인 화학식 (I)의 화합물로는 하기 열거된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00142
Figure 112008071524865-PCT00143
Figure 112008071524865-PCT00144
Figure 112008071524865-PCT00145
화학식 (I)의 화합물의 또다른 예시적인 퓨린 화합물로는 하기 열거된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00146
Figure 112008071524865-PCT00147
5.2.2. 화학식 (II)의 화합물의 예시적인 예
예시적인 화학식 (II)의 퓨린 화합물로는 하기 열거된 화학식 (II')의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00148
Figure 112008071524865-PCT00149
Figure 112008071524865-PCT00150
Figure 112008071524865-PCT00151
Figure 112008071524865-PCT00152
Figure 112008071524865-PCT00153
Figure 112008071524865-PCT00154
Figure 112008071524865-PCT00155
Figure 112008071524865-PCT00156
Figure 112008071524865-PCT00157
Figure 112008071524865-PCT00158
Figure 112008071524865-PCT00159
Figure 112008071524865-PCT00160
예시적인 화학식 (II)의 퓨린 화합물로는 하기 열거된 화학식 (II")의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00161
Figure 112008071524865-PCT00162
Figure 112008071524865-PCT00163
Figure 112008071524865-PCT00164
Figure 112008071524865-PCT00165
Figure 112008071524865-PCT00166
Figure 112008071524865-PCT00167
Figure 112008071524865-PCT00168
Figure 112008071524865-PCT00169
Figure 112008071524865-PCT00170
Figure 112008071524865-PCT00171
Figure 112008071524865-PCT00172
Figure 112008071524865-PCT00173
화학식 (II)의 퓨린 화합물의 예시적인 예로는 하기 열거된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00174
Figure 112008071524865-PCT00175
5.2.3. 화학식 (III)의 화합물의 예시적인 예
화학식 (III)의 화합물의 예시적인 예로 하기 화합물들 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00176
Figure 112008071524865-PCT00177
화학식 (III)의 퓨린 화합물의 추가 예시적인 예로는 하기 열거된 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00178
Figure 112008071524865-PCT00179
화학식 (III)의 퓨린 화합물의 추가 예시적인 예로는 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00180
Figure 112008071524865-PCT00181
화학식 (III)의 퓨린 화합물의 다른 예시적인 예로는 하기 구조식들의 화합물이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00182
화학식 (III)의 퓨린 화합물의 다른 예시적인 예로는 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00183
Figure 112008071524865-PCT00184
Figure 112008071524865-PCT00185
화학식 (III)의 화합물의 다른 예시적인 예로는 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00186
Figure 112008071524865-PCT00187
다른 예시적인 화학식 (III)의 화합물로는 하기 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 있다:
Figure 112008071524865-PCT00188
Figure 112008071524865-PCT00189
화학식 (III)의 퓨린 화합물의 다른 예시적인 예로는 하기 구조식의 화합물들 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염이 포함된다:
Figure 112008071524865-PCT00190
화학식 (I), (II) 또는 (III)의 퓨린 화합물은 하나 이상의 키랄(chiral) 중심을 가질 수 있다. 입체화학이 화학 구조 또는 화학명에 표시되어 있지 않은 경우, 그 화학 구조나 화학명은 두 에난티오머, 그의 라세미체 및 이들의 모든 혼합물을 망라하는 것이다.
또한, 퓨린 화합물은 하나 이상의 이중 결합을 가질 수도 있다. 이중 결합의 특정 기하 이성체가 화학 구조 또는 화학명에 표시되어 있지 않은 경우, 그 화학 구조나 화학명은 이중 결합의 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이들의 모든 혼합물을 포괄하는 것이다.
5.3 퓨린 화합물의 제조 방법
퓨린 화합물은 유기 화학업자들에게 잘 알려진 방법에 따르거나, 또는 이하 반응식 1 내지 34에 요약된 합성 절차를 이용함으로써 제조될 수 있다.
반응식 1은 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 아데노신 중간체의 제조 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00191
Figure 112008071524865-PCT00192
상기 반응식에서, R2는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1의 보호된 리보스 화합물을 리튬 헥사메틸디실라자이드 및 TMS 트리플레이트를 사용하여 화학식 2의 퓨린 화합물과 커플링시키고, 이어서 트리플루오 로아세트산(TFA)를 사용하여 아세토나이드를 제거하여 화학식 3의 뉴클레오시드 중간체와 그의 대응하는 화학식 4의 다른 아노머를 제공할 수 있다. 이와 마찬가지로, 화학식 5의 보호된 리보스 테트라아세테이트를 화학식 2의 화합물과 커플링시켜 화학식 6의 보호된 아세틸 뉴클레오시드 중간체와 그의 대응하는 화학식 7의 다른 아노머를 제공할 수 있다.
반응식 2는 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 화학식 8의 아데노신 중간체를 제조하는 유용한 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00193
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 3a의 6-클로로아데노신 유도체를 캄포설폰산(CSA)의 존재하에 아세톤과 2,2-디메톡시프로판을 사용하여 그의 2',3'-아세토나이드로 전환시킨다. 다음에, 상기 아세토나이드를 염기의 존재하에 식 R1-NH2의 아민을 사용하여 추가로 유도체화하여 화학식 8의 화합물을 제공할 수 있다.
대안적으로는, 리튬 헥사메틸디실라자이드와 트리메틸실릴 트리플루오로메탄 설폰아미드(TMS 트리플레이트)를 사용하여 화학식 2의 퓨린 화합물을 화학식 Z의 테트라아세테이트 보호된 리보스 화합물과 커플링시킬 수 있다. 얻은 부가물을 반응식 3에 예시된 바와 같이 캄포설폰산의 존재하에 아세톤과 2,2-디메톡시프로판을 사용하여 그의 아세토나이드 유도체로 보호하여 화학식 8의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112008071524865-PCT00194
반응식 4는 2',3'-사이클릭 포스페이트를 가지는 퓨린 화합물을 제조하는데 일반적인 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00195
상기 반응식에서, R1, R2 및 R3는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에 서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 L의 화합물을 문헌[Sakakura et al, Org. Letters 7:1999-2002 (2005)]에 기재된 바와 같이 N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 니트로에탄의 혼합물중에 1-부틸이미다졸 및 n-부틸아민의 존재하에서 인산과 반응시켜 2',3'-사이클릭 포스페이트기를 가지는 화학식 M의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 5는 2',3'-디에스테르를 가지는 퓨린 화합물을 제조하는데 일반적인 방법을 나타내며, 여기에서 에스테르는 자연 발생 아미노산으로부터 유도된다.
Figure 112008071524865-PCT00196
상기 반응식에서, R1, R2 및 R3는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 본 원에서 대해 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이다.
톨루엔중에 디사이클로헥실카보디이미드(DCC)와 4-피롤리디노피리딘을 사용하여 화학식 L의 퓨린 화합물을 BOC-보호된 자연 발생 아미노산의 카복시 말단과 커플링시킬 수 있다. 이어서, 얻은 에스테르를 포름산으로 처리하여 BOC 보호기를 제거하고, 2',3'-디에스테르를 가지는 화학식 N의 퓨린 화합물을 제공한다.
반응식 6은 R2가 -NH-N=C(R5)R6인 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00197
상기 반응식에서, X는 -Cl 또는 -I이고; Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대 해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이며; R1, R3, R5 및 R6는 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 9의 2-클로로아데노신 또는 2-요오도아데노신 유도체를 캄포설폰산의 존재하에 2,2-디메톡시프로판으로 처리하거나, 또는 과염소산의 존재하에 아세톤으로 처리하여 화학식 10의 그의 아세토나이드 유도체로 전환시킨다. 다음에, 화학식 10의 화합물의 하이드록시메틸기를 3 단계 절차를 이용해서 화학식 11의 아미드로 전환시킨다. 먼저, 화학식 10의 하이드록실기를 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼)를 이용해 산화시켜 대응하는 카복실산 중간체를 제공한 후, 메탄올중의 티오닐 클로라이드를 이용하여 대응하는 산 클로라이드 또는 에스테르 중간체로 전환시킨다. 이어서, 상기 산 클로라이드 중간체를 식 R3NH2의 아민과 커플링시켜 화학식 11의 아미드 화합물을 제공한다. 화학식 11의 화합물의 아세토나이드 보호기를 TFA를 이용해 제거하고, 반응식 1에 구체적으로 예시된 바와 같이, 탈보호된 화합물을 히드라진 하이드레이트로 처리하여 화학식 12의 히드라진을 제공한 다음, 이 히드라진을 계속해서 식 R5C(O)R6의 케톤 또는 알데하이드와 커플링시켜 화학식 13의 화합물을 제공한다. 화학식 13의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 R2가 -NH-N=CR5(R6)인 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 7은 R2가 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NHNHC(O)NHR4인 퓨린 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00198
상기 반응식에서, X는 -Cl 또는 -I이고; Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이며;R1 및 R3는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Ra는 R4, -OR4 또는 -NHR4이다.
화학식 11의 2-클로로아데노신 또는 2-요오도아데노신 유도체의 2',3'-이소프로필리덴기를 TFA를 사용하여 제거하고, 얻은 디하이드록시 유도체를 히드라진 하이드레이트와 반응시켜 대응하는 2-히드라지노 유도체를 제공한다. 이어서, 2-히 드라지노 유도체를 식 Ra-C(O)-G의 화합물과 커플링하여 화학식 14의 화합물을 제공한다. 화학식 14의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 R2가 -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)OR4 또는 -NHNHC(O)NHR4인 퓨린 화합물을 제공한다.
반응식 8은 R2가 -CN인 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00199
상기 반응식에서, Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이며; R1 및 R3는 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 15의 2-아미노 퓨리닐 아세테이트를 그의 2-요오도 유사체로 전환시킨 후, 식 R1NH2의 아민과 반응시켜 화학식 16의 2-요오도 아데노신 유도체를 제공한다. 다음에, 화학식 16의 화합물을 방향족 요오다이드 부분의 Pd 촉매화 시안화로 그의 대응하는 2-시아노 유도체로 전환시키고, 하이드록시메틸기를 TEMPO를 이용하여 화학식 17의 대응하는 카복실산으로 산화시킬 수 있다. 이어서, 화학식 17의 카복실산을 EDAC(1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 클로라이드)의 존재하에 식 R3NH2의 아민과 커플링시켜 화학식 18의 대응하는 아미드를 제공할 수 있다. 또 다른 한편으로, 화학식 17의 화합물을 먼저, 메탄올중에 티오닐 클로라이드와 반응시킨 후, 얻은 메틸 에스테르를 식 R3NH2의 아민과 커플링시킴으로써 화학식 17의 화합물을 화학식 18의 화합물로 전환시킬 수도 있다. 그 후, 화학식 18의 화합물을 산(TFA 또는 HCl)으로 처리하여 아세토나이드기를 제거하여 화학식 19의 화합물을 제공한다. 화학식 19의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 R2가 -CN인 퓨린 화합물을 제공한다.
반응식 9는 R2가 -NHC(O)OR4 또는 -NHC(O)NHR4인 퓨린 화합물을 제조하는 방 법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00200
상기 반응식에서, R1 및 R3는 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바 와 같고; Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이며; Rb는 -R4, -OR4 또는 -NHR4이고; R4는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같으며; X는 -Cl 또는 -Br이다.
화학식 15의 퓨리닐 아세테이트의 2-아미노기를 아실 할라이드, 할로포르메이트 또는 식 RbC(0)-X의 할로카바밀 또는 식 RbN=C=O의 이소시아네이트와 커플링시킨 후, 메탄올 중의 탄산칼륨으로 처리하여 화학식 20의 하이드록시메틸 화합물을 제공한다. 다음에, 화합물 20의 클로로기를 식 R1-NH2의 아민과 반응시켜 대응하는 6-아미노 화합물을 제공하고, 이를 TEMPO를 이용해 산화시켜 화학식 21의 카복실산 중간체를 제공한다. 이어서, 화학식 21의 카복실산 화합물을 식 R3NH2의 아민과 커플링시켜 대응하는 화학식 22의 카복스아미도 화합물을 제공한다. 또 다른 한편으로는, 화학식 21의 화합물을 먼저, 메탄올중에 티오닐 클로라이드와 반응시킨 후, 얻은 메틸 에스테르를 식 R3NH2의 아민과 커플링시킴으로써 화학식 21의 화합물을 화학식 22의 화합물로 전환시킬 수 있다. 그 후, 화학식 22의 화합물을 산(TFA 또는 HCl)으로 처리해 아세토나이드기를 제거하여 화학식 23의 화합물을 제공한다. 화학식 23의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 R2가 -NHC(O)OR4 또는 -NHC(O)NHR4인 퓨린 화합물을 제공한다.
반응식 10은 R2가 -CN인 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 다른 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00201
상기 반응식에서, Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이고; R1 및 R3는 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같다.
2,6-디클로로퓨린(A)을 식 R1NH2의 아민과 반응시켜 화학식 B의 대응하는 아미노 화합물을 제공한다. 다음에, 화학식 B의 2-클로로기를 예를 들어, 문헌[Zapf, et al., Chemical Communications, 4:431-440 (2005)]에 기재된 바와 같은 팔라듐-촉매화 커플링 반응을 이용해 니트릴로 전환시켜 화학식 C의 2-시아노 퓨리닐 화합물을 제공할 수 있다. 이어서, 화학식 C의 화합물을 리보푸라노스 테트라아세테이트와 커플링시켜 화학식 D의 트리아세테이트 뉴클레오시드 화합물을 제공한다. 그 다음에, 화학식 D의 아세테이트기를 예를 들어, 탄산칼륨을 이용해 가수분해시키고, 얻은 화학식 17의 화합물을 상기 반응식 7에 예시된 바와 같이 추가로 변형시켜 R2가 -CN인 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 11은 R2가 -CN이고, R1 및 R3가 동일한 것인 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00202
상기 반응식에서, Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이고; R1 및 R3는 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 F의 퓨리닐 화합물의 2-아미노기를, 예를 들어 아질산 또는 알킬 니트라이트를 이용하여 디아조화시키고, 이어서 얻은 디아조늄 염을 CuCN과 반응시켜 화학식 G의 2-시아노 퓨리닐 화합물을 제공할 수 있다. 다음에, 화학식 G의 5'-하이드록시메틸기를 TEMPO를 이용해 대응하는 카복실산 H로 산화시킨다. 이어서, 화학식 H의 화합물을 메탄올중의 티오닐 클로라이드와 반응시켜 중간체인 메틸 에스테르를 제공한 다음, 계속해서 식 RNH2의 아민과 반응시킨 뒤, TFA로 처리하여 화학식 K의 2',3'-디올 화합물을 제공한다. 화학식 K의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 R2가 -CN이고, R1 및 R3가 동일한 퓨린 화합물을 제공한다.
반응식 12는 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00203
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이다.
화학식 8의 아데노신 중간체를 그의 5'-설폰산 유사체로 전환시킨 뒤, 티오닐 클로라이드를 사용해 염소화하여 대응하는 5'-클로로설포네이트 중간체를 제공할 수 있다. 이어서, 클로로설포네이트 중간체를 암모니아와 반응시켜 대응하는 5'-설폰아미드 중간체를 제공할 수 있다. TFA/물을 사용해 아세토나이드를 제거하여 화학식 8a의 퓨린 화합물을 제공한다. 화학식 8a의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 추가의 방법이 하기 반응식 13으로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00204
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이다.
아세트산 무수물의 존재하에 질산을 사용하거나, 다른 니트로화제, 예컨대 MSCl/ONO3 또는 니트로소늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 화학식 8의 아데노신 중간체를 그의 5'-니트레이트 유사체로 전환시킬 수 있다. TFA/물을 사용해 아세토나이드를 제거하여 화학식 8b의 퓨린 화합물을 제공한다. 화학식 8b의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
A가 CH2NHR5인 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 반응식 14로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00205
상기 반응식에서, R1, R2 및 R5는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이다.
화학식 8의 아데노신 중간체를 CCl4-P(NMe2)3를 사용해 처리하고, 반응 생성물을 암모늄 퍼클로레이트로 처리하여 그의 5'-알콕시포스포늄 퍼클로레이트 유사체로 전환시킬 수 있다. 이어서, 중간체인 5'-알콕시포스포늄 퍼클로레이트를 식 NH2R5의 아민과 반응시켜 5'-아미노 유사체를 제공할 수 있다. TFA/물을 사용해 아세토나이드를 제거하여 화학식 8c의 퓨린 화합물을 제공한다. 화학식 8c의 화합물 의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
A가 -CH2OSO3H인 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 반응식 15로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00206
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이며; R3 -CH2OSO3H이다.
화학식 8의 아데노신 중간체를 삼산화황-피리딘 복합체로 처리하여 대응하는 5'-설폰산 피리딘 염 중간체를 제공할 수 있다. 이어서, 피리딘 염 중간체를 NaOH 또는 KOH를 사용하여 중화시킨 뒤, TFA/물을 사용해 아세토나이드를 제거하여 R3가 -CH2OSO3H인 화학식 (Id)의 퓨린 화합물의 대응하는 나트륨 또는 칼륨 염을 각각 제공할 수 있다. 나트륨 또는 칼륨 염을 강한 수성산, 예컨대 황산 또는 염산으로 처리하여 화학식 8d의 퓨린 화합물을 제공한다. 화학식 8d의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 A가 -CH2OSO3H인 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
R3가 -CH2ONO인 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 반응식 16으로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00207
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이며; R3 -CH2ONO이다.
화학식 8의 아데노신 중간체를 니트로소늄 플루오로보레이트 복합체로 처리하여 대응하는 니트로소옥시 중간체를 제공할 수 있다. TFA/물을 사용해 아세토나이드를 제거하여 화학식 8e의 퓨린 화합물을 제공한다. 화학식 8e의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 R3이 -CH2ONO인 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
R3이 -CH2OSO2NH(C1-C10 알킬), -CH2OSO2N(C1-C10 알킬)2 또는 -CH2OSO2NH-아릴인 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 반응식 17로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00208
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R9 또는 R10이며; R3 -CH2OSO2NH(C1-C10 알킬), -CH2OSO2N(C1-C10 알킬)2 또는 -CH2OSO2NH-아릴이다.
화학식 8의 아데노신 중간체를 삼산화황-피리딘 복합체와 반응시켜 대응하는 5'-설폰산 중간체를 제공한 후, 티오닐 클로라이드로 처리하여 5'-클로로설포네이트 중간체를 제공할 수 있다. 이어서, 클로로설포네이트 중간체를 식 H2N-(C1-C10 알킬), HN(C1-C10 알킬)2 또는 H2N-아릴의 아민과 반응시켜 대응하는 5'-설폰아미드 중간체를 제공할 수 있다. TFA/물을 사용해 아세토나이드를 제거하여 화학식 8f의 화합물의 퓨린 화합물을 제공한다. 화학식 8f의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 R3이 -CH2OSO2NH(C1-C10 알킬), -CH2OSO2N(C1-C10 알킬)2 또는 -CH2OSO2NH-아릴인 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 반응식 18로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00209
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (168-II)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (168-II)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R8 또는 R9이다.
화학식 168-9의 6-클로로아데노신 유도체(화학식 3a의 화합물의 2'3'-디하이 드록시기를 그의 이소프로필리덴 유도체로서 보호하여 제조됨)를 KOH의 존재하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 대응하는 5'-O-벤질 중간체를 제공할 수 있다. TFA를 사용해 이소프로필리덴기를 제거한 뒤, 히드라진과 반응시켜 화학식 168-10의 6-히드라지노 유도체를 제공한다. 그 다음에, 화학식 168-10의 화합물을 화학식 168-11의 카보닐 화합물로 처리하여 화학식 168-12의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 168-12의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시킬 수 있다. 촉매적 수소화를 이용해 벤질기를 제거하여 화학식 (168-II)의 퓨린 화합물을 제공한다.
화학식 (168-III)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 반응식 19로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00210
상기 반응식에서, R1, R2 및 R3는 화학식 (168-III)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (168-III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R8 또는 R8이다.
반응식 5 내지 10에 예시된 방법을 이용하여 유기 화학업자들은 화학식 168-9의 5'-OH 기를 R3 기로 전환시킬 수 있다. TFA를 사용해 아세토나이드 단위를 제거한 뒤, 히드라진과 반응시켜 화학식 168-13의 6-히드라지노 유도체를 제공하고, 이어서 이를 화학식 168-11의 카보닐 화합물로 처리하여 화학식 168-14의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 168-14의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 화학식 (168-III)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (168-IV)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 반응식 20으로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00211
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (168-IV)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (168-IV)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R6 또는 R7이다.
화학식 168-9의 6-클로로아데노신 유도체를 KOH의 존재하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 대응하는 5'-O-벤질 중간체를 제공할 수 있다. TFA를 사용해 이소프로필리덴기를 제거한 뒤, 히드라진과 반응시켜 화학식 168-10의 6-히드라지노 유도체를 제공한다. 그 다음에, 화학식 168-10의 화합물을 화학식 168-15의 카보닐 화합물로 처리하여 화학식 168-16의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 168-16의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시킬 수 있다. 촉매적 수소화를 이용해 벤질기를 제거하여 화학식 (168-IV)의 퓨린 화합물을 제공한다.
화학식 (168-V)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 반응식 21로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00212
상기 반응식에서, R1, R1a 및 R2는 화학식 (168-V)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (168-V)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R7 또는 R8이다.
화학식 168-9의 6-클로로아데노신 유도체를 KOH의 존재하에 벤질 브로마이드와 반응시켜 대응하는 5'-O-벤질 중간체를 제공할 수 있다. TFA를 사용해 이소프로필리덴기를 제거한 뒤, 히드라진과 반응시켜 화학식 168-10의 6-히드라지노 유도체를 제공한다. 그 다음에, 화학식 168-10의 화합물을 화학식 168-17의 카보닐 화합물로 처리하여 화학식 168-18의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 168-18의 화합물 의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시킬 수 있다. 촉매적 수소화를 이용해 벤질기를 제거하여 화학식 (168-V)의 퓨린 화합물을 제공한다.
R1이 사이클로펜트-1-올-2-일인 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 반응식 22로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00213
상기 반응식에서, R2는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R2 또는 R3이다.
2-아미노사이클로펜탄올(D')을 카보벤질옥시 클로라이드(CBZCl)와 반응시켜 아미노 작용기를 그의 카보벤질옥시 유도체로서 보호한다. 카보벤질옥시 유도체의 하이드록실기를 이미다졸의 존재하에 트리에틸실릴 클로라이드를 사용하여 그의 대응하는 트리에틸실릴 에테르로 전환시킨다. 이어서, 카보벤질옥시 보호기를 촉매적 수소화로 제거하여 아민 화합물 E'를 제공한다. 화합물 E'를 환류 에탄올중에서 화합물 F'와 커플링하여 화합물 G'를 제공한 후, 아세트산 무수물/질산을 이용하여 니트로화하고, 트리플루오로아세트산과 반응시켜 아세토나이드기를 제거하여 화합물 H'를 제공한다. 이어서, 화학식 H'의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 R1이 사이클로펜트-1-올-2-일인 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다. 반응식 22에 따라 R1이 사이클로펜트-1-올-2-일인 8개의 키랄 이성체가 생겨날 수 있음을 알 수 있을 것이다. -NHR1의 이들 이성체는 다음과 같이 나타내어질 수 있다:
Figure 112008071524865-PCT00214
R1이 사이클로펜트-1-올-3-일인 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 반응식 23으로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00215
상기 반응식에서, R2는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R2 또는 R3이다.
3-아미노사이클로펜탄올(I')을 CBZCl과 반응시켜 아미노 작용기를 그의 카보벤질옥시 유도체로서 보호한다. 카보벤질옥시 유도체의 하이드록실기를 이미다졸의 존재하에 트리에틸실릴 클로라이드를 사용하여 그의 대응하는 트리에틸실릴 에테르로 전환시킨다. 이어서, 카보벤질옥시 보호기를 촉매적 수소화로 제거하여 아민 화합물 J'를 제공한다. 화합물 J'를 환류 에탄올중에서 화합물 K'와 커플링하여 화합물 L'를 제공한 후, 아세트산 무수물/질산을 이용하여 니트로화하고, 트리플루오로아세트산과 반응시켜 아세토나이드기를 제거하여 화합물 M'를 제공한다. 이어서, 화학식 M'의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 R1이 사이클로펜트-1-올-3-일인 화학식 (I)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 24는 화학식 (II)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 화합물 P'의 유용한 제조 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00216
상기 반응식에서, R1, p 및 q는 화학식 (II)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 N'의 화합물을 환류 에탄올중에서 화학식 O'의 화합물과 반응시킨 다음, 2',3'-디하이드록시기를 그의 이소프로필리덴 유도체로서 보호하여 화학식 P'의 화합물을 제공한다. 이어서, 화학식 P'의 화합물의 일차 하이드록실기를 그의 벤질 에테르로서 보호한 후, 이소프로필리덴 기를 산 매개로 제거하여 화학식 Q'의 중간체 화합물을 제공한다.
반응식 25는 2',3'-사이클릭 포스페이트를 가지는 퓨린 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00217
상기 반응식에서, R1, p 및 q는 화학식 (II)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Q'의 퓨린 화합물을 문헌[Sakakura et al., Org. Letters 7:1999-2002 (2005)]에 기술된 바와 같이 N,N-디메틸포름아미드(DMF)와 니트로에탄의 혼합물중에서 1-부틸이미다졸 및 n-부틸아민의 존재하에 인산과 반응시켜 대응하는 2',3'-사이클릭 포스페이트 유도체를 제공할 수 있다. 이어서, 사이클릭 포스페이트 유도체를 촉매적 수소화에 적용하여 벤질 보호기를 제거하고 2',3'-사이클릭 포스페이트를 가지는 화학식 (II)의 퓨린 화합물을 제공한다.
반응식 26은 자연 발생 아미노산으로부터 유도된 2',3'-디에스테르를 가지는 퓨린 화합물의 제조 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00218
상기 반응식에서, R1, p 및 q는 화학식 (II)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고, Z는 화학식 (II)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R3 또는 R4이다.
반응식 27은 p가 1이고, q는 화학식 (II)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 169-9의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다:
Figure 112008071524865-PCT00219
상기 반응식에서, R'는 -H 또는 메틸이고, p는 1이며, q는 화학식 (II)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 169-10의 화합물을 에탄올과 같은 용매중에서 하이드록실아민과 반응 시키고, 생성된 옥심을, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용해 환원시켜 p가 1이고, q는 1, 2, 3, 5 또는 6인 화학식 169-10의 화합물을 제공한다.
화학식 169-10의 화합물은 구입하여 사용할 수 있거나, 유기 화학업자들에게 공지된 방법을 이용하여 시판 출발물질로부터 제조할 수도 있다. 예를 들어, 화학식 169-10의 1,2-치환된 케토-에스테르는 사이클로알카논 에놀레이트(시판 사이클로알카논으로부터 제조됨)를 알킬 클로로포르메이트와 반응시켜 합성할 수 있고; 화학식 169-10의 1,3-치환된 케토-에스테르는 시판 컨쥬게이트된 사이클로알카논에 1,4 부가로 합성할 수 있으며; 화학식 169-10의 1,4-치환된 케토-에스테르는 시판 4-카복실레이트 치환 사이클로알칸올을 산화시켜 합성할 수 있다.
반응식 28은 p가 3 내지 6의 정수이고, q는 화학식 (II)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 169-9의 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다:
Figure 112008071524865-PCT00220
상기 반응식에서, R'는 -H 또는 메틸이고, p는 3 내지 6의 정수이며, q는 화학식 (II)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같고, r은 0 내지 3의 정수이다.
화학식 169-10의 화합물을 하이드록실아민과 반응시키고, 생성된 옥심을, 예를 들어 디이소부틸알루미늄 하이드록사이드(DIBAL)를 사용하여 환원시킨 뒤, 형성된 -CH2OH 기를 산화시켜 화학식 169-11의 화합물을 제공한다. 화학식 169-11의 화합물을 화학식 169-12의 화합물과 위티그(Wittig) 반응을 통해 반응시켜 화학식 169-13의 화합물을 제공할 수 있다(참조: March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 956-963 (4th ed 1992)). 화학식 169-13의 화합물을, 예를 들어 H2 및 Pd/C를 사용해 수소화하여 화학식 169-14의 화합물을 제 공한 후, 이를, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 p가 3 내지 6의 정수이고, q는 화학식 (II)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 169-9의 화합물을 제공한다.
반응식 29는 p가 2이고, q는 화학식 (II)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 아민 중간체를 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다:
Figure 112008071524865-PCT00221
상기 반응식에서, R'는 -H 또는 메틸이고, p는 3 내지 6의 정수이며, q는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
화학식 169-15의 화합물을 하이드록실아민과 반응시킨 후, 생성된 옥심을, 예를 들어 암모늄 포르메이트의 존재하에 마그네슘을 사용하여 선택적으로 환원시켜 대응하는 아민으로 전환시킬 수 있다(참조: Abiraj et al., Synth. Commun. 34:599-605 (2004)). 그 후, 메틸렌기를, 예를 들어 코발스키(Kowalski) 에스테르 동족화(homologation) 반응(참조: Kowalski et al., J. Am. Chem. Soc. 57:7194 (1992))을 이용하여 169-15의 에틸 에스테르기와 카보사이클릭 환 사이에 삽입하여 화학식 169-16의 화합물을 제공한다. 이어서, 169-16의 화합물을, 예를 들어 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시켜 대응하는 알콜로 환원시킴으로써 p가 2이고, q 는 화학식 (I)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 화학식 169-9의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 169-15의 화합물은 구입하여 사용할 수 있거나, 유기 화학업자들에게 공지된 방법을 이용하여 시판 출발물질로부터 제조할 수도 있다.
반응식 30은 화학식 (III)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다:
Figure 112008071524865-PCT00222
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (III)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R5 또는 R6이다.
화학식 Q의 화합물의 하이드록시메틸기를 3 단계 절차를 이용하여 화학식 R의 아미드로 전환시킨다. 먼저, Q의 하이드록실기를 TEMPO(2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시, 자유 라디칼)를 이용해 산화시켜 대응하는 카복실산 중간체를 제공한 후, 메탄올중의 티오닐 클로라이드를 이용하여 대응하는 산 클로라이드 또는 에스테르 중간체로 전환시킨다. 이어서, 상기 산 클로라이드 중간체를 식 R3NH2의 아민과 커플링시켜 화학식 R의 아미드 화합물을 제공한다. 화학식 R의 화합물의 아세토나이드 보호기를 TFA를 이용해 제거하여 화학식 S의 화합물을 제공한다. 화학식 S의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 화학식 (III)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
반응식 31은 화학식 (III)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법을 나타낸다.
Figure 112008071524865-PCT00223
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (III)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R4 또는 R5이다.
화학식 Q의 중간체 화합물을 염기, 예컨대 수산화칼륨의 존재하에 벤질 브로마이드로 처리한 뒤, 산에서 2',3'-이소프로필리덴기를 제거하여 화학식 T의 2',3'-디하이드록시 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 T의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 화학식 (III)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (170-III) 및 (170-VIII)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 반응식 32로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00224
상기 반응식에서, R1 및 R2는 (170-III) 및 (170-VIII)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (170-VIII)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R4 또는 R5이다.
화학식 Q의 아데노신 중간체를 삼산화황-피리딘 복합체로 처리하여 대응하는 5'-설폰산 피리딘 염 중간체를 제공할 수 있다. 이어서, 피리딘 염 중간체를 NaOH 또는 KOH를 사용하여 중화시킨 뒤, TFA/물을 사용해 아세토나이드를 제거하여 대응하는 설폰산 나트륨 또는 칼륨 염을 제공한다. 나트륨 또는 칼륨 염을 강한 수성산, 예컨대 황산 또는 염산으로 처리하여 화학식 U의 퓨린 화합물을 제공한다. 화학식 U의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 2에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 3에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 (170-VIII)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 (III)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 반응식 33으로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00225
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (III)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; Z는 화학식 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R4 또는 R5이다.
아세트산 무수물의 존재하에 질산을 사용하거나, 다른 니트로화제, 예컨대 MSCl/ONO3 또는 니트로소늄 테트라플루오로보레이트를 사용하여 화학식 Q의 아데노신 중간체를 그의 5'-니트레이트 유사체로 전환시킬 수 있다. TFA/물을 사용해 아세토나이드를 제거하여 화학식 V의 퓨린 화합물을 제공한다. 화학식 V의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트 로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 화학식 (III)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
n이 1인 화학식 (III)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 반응식 34로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00226
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (III)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; R3은 -(C1-C6 알킬렌)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(C1-C6 알킬렌)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이며, 여기에서 n은 1이고; Z는 화학식 (III)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R5 또는 R6이다.
화학식 Q의 아데노신 중간체에 있는 5'-하이드록실기를 티오닐 클로라이드와 반응시켜 대응하는 5'-클로로 유도체를 제공한 후, 식 R3CuLi의 큐프레이트와 커플링하여 화학식 W의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 W의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 4에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시키거나, 또는 반응식 5에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 R3이 -(C1-C6 알킬렌)-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(C1-C6 알킬렌)-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)인 화학식 (III)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
n이 0인 화학식 (170-V) 및 (170-X)의 퓨린 화합물을 제조하는데 유용한 방법이 하기 반응식 35로 예시된다.
Figure 112008071524865-PCT00227
상기 반응식에서, R1 및 R2는 화학식 (170-V) 및 (170-X)의 퓨린 화합물에 대해 본 원에서 상기 정의된 바와 같고; R3은 -(C1-C6 알킬렌)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(C1-C6 알킬렌)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클)이며, 여기에서 n은 0이고; Z는 화학식 (170-X)의 퓨린 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같은 R5 또는 R6이다.
유기 합성업자들에게 널리 알려진 화학반응, 예컨대 문헌[March et al; Advanced Organic Chemistry, Appendix B, pages 1286-1287 (4th ed. 1992)]에 기술된 방법을 이용하여 화학식 Q의 아데노신 중간체에 있는 5'-하이드록실기를 R3이 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클인 R3로 전환시켜 화학식 Y의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 Y의 화합물의 2',3'-디하이드록시기를 반응식 2에 예시된 방법을 이용하여 사이클릭 포스페이트로 전환시켜 화학식 (170-V)의 퓨린 화합물을 제공하거나, 또는 반응식 3에 예시된 방법을 이용하여 2',3'-디에스테르로 전환시켜 R3이 -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클인 화학식 (170-X)의 퓨린 화합물을 제공할 수 있다.
5.4 본 발명의 치료/예방적 투여 및 조성물
퓨린 화합물은 그의 활성으로 인해 수의학적 및 인간 의약에 유리하게 사용된다. 전술한 바와 같이, 퓨린 화합물은 (i) 병태를 치료 또는 예방하는 것을 필요 로 하는 대상에서 병태를 치료 또는 예방하거나; (ii) 대상의 대사율을 감소시키거나; (iii) 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는데 유용하다.
대상에게 투여되는 경우, 퓨린 화합물은 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물의 한 성분으로서 투여될 수 있다. 퓨린 화합물을 함유하는 본 발명의 조성물은 경구적으로 투여될 수 있다. 퓨린 화합물은 또한 임의의 기타 편리한 경로에 의해, 예를 들면, 주입 또는 볼러스(bolus) 주사에 의해, 상피(예를 들면, 피부) 또는 점액피부 라이닝(mucocutaneous lining)(예를 들면, 경구, 직장, 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해, 기관내 투여에 의해 또는 흡입에 의해 투여될 수 있으며, 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수도 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다. 리포좀, 마이크로입자, 마이크로캡슐 및 캡슐 내의 캡슐화를 비롯한 공지된 다양한 전달 시스템이 사용될 수 있다.
투여 방법으로는 진피내(intradermal), 기관내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 경구, 설하, 대뇌내, 질내, 경피, 직장, 흡입, 또는 국소 투여, 특히 귀, 코, 눈 또는 피부 투여를 들 수 있지만, 이들로만 제한되는 것은 아니다. 일부의 경우는, 투여에 의해 결과적으로 퓨린 화합물이 혈류 내로 방출된다. 투여 모드는 전문의의 재량에 따를 수 있다.
일 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 경구 투여된다.
다른 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 정맥내 투여된다.
또 다른 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 국소 투여된다.
또 다른 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 흡입을 통해 투여된다.
또 다른 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 기관내 투여된다.
다른 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 국소 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은, 예를 들면 수술 중 국소 주입에 의해, (예컨대, 상처에 직접 또는 상처 드레싱과 결합하여) 국소 적용에 의해, 주사에 의해, 삽관에 의해, 카테터 수단에 의해, 좌약 또는 관장의 수단에 의해, 또는 멤브레인, 예를 들면 시알라스틱 멤브레인(sialastic membrane) 또는 섬유를 비롯한 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 재료로 만들어진 임플란트 수단에 의한 수행될 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에 있어서는, 퓨린 화합물을 심실내 주사, 초내 주사, 척추 주위 주사(paraspinal injection), 경막외 주사(epidural injection), 관장 및 말초 신경 인접부 주사를 비롯한 임의의 적절한 경로를 통해 중추 신경계, 순환계 또는 위장관 내로 도입하는 것이 바람직할 수 있다. 심실내 주사는 예를 들어 오마야 저장소(Ommaya reservoir) 등의 저장소에 부착된 심실내 카테터에 의해 용이하게 수행될 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 퓨린 화합물을 눈 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 퓨린 화합물의 눈 투여는 점안제 또는 퓨린 화합물로 코팅되거나 함침된 콘택트 렌즈를 사용하여 이룰 수 있다.
폐 투여는 또한 예를 들면, 분무기(nebulizer)인 흡입기(inhaler)의 사용에 의해, 삽관에 의해, 에어로졸화제를 지닌 제제에 의해, 또는 플루오로카본 또는 합성 폐 계면활성제 중에서의 관류를 통해 수행될 수 있다. 특정 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 트리글리세리드류와 같은 통상의 결합제 및 부형제와 함께 좌약으로 제제화될 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 비시클(vesicle), 특히, 리포좀 중에서 전달될 수 있다{문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990); 및 Lopez-Berestein et al., Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327 및 353-365 (1989)]을 참조할 수 있다}.
또 다른 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 방출 제어형(controlled-release) 시스템 또는 서방형(sustained-release) 시스템으로 전달될 수 있다{예를 들어, 문헌[Goodson, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138 (1984)]을 참조할 수 있다}. 문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990)]에 기재된 다른 방출 제어형 시스템 또는 서방형 시스템이 이용될 수도 있다. 일 구체예에 있어서, 펌프가 사용될 수 있다{문헌[Langer, Science 249:1527-1533 (1990); Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald et al., Surgery 88:507 (1980); 및 Saudek et al., N. Engl. J Med. 321:574 (1989)]을 참조할 수 있다). 다른 구체예에 있어서, 중합체 재료가 사용될 수 있다{문헌[Medical Applications of Controlled Release (Langer and Wise eds., 1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance (Smolen and Ball eds., 1984); Ranger and Peppas, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 2:61 (1983); Levy et al., Science 228:190 (1935); During et al., Ann. Neural. 25:351 (1989); 및 Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)]을 참조 할 수 있다}.
또 다른 구체예에 있어서, 방출 제어형 시스템 또는 서방형 시스템은 퓨린 화합물의 표적에 근접하도록, 예를 들면, 척주(spinal column), 뇌, 결장(colon), 피부, 심장, 폐, 눈, 기관 또는 위장관에 배치되므로, 그 시스템 용량 중 일부 분율만을 필요로 한다.
본 발명의 조성물은 임의로 적정량의 생리학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다.
이러한 생리학적으로 허용가능한 부형제는 물, 또는 석유 기원, 동물 기원, 식물 기원 또는 합성 기원의 것들, 예를 들면 낙화생유, 대두유, 광유, 참기름 등을 비롯한 오일 등과 같은 액체일 수 있다. 생리학적으로 허용가능한 부형제는 염수, 아카시아 검, 젤라틴, 전분 페이스트, 탈크, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 우레아 등일 수 있다. 또한, 보조제, 안정화제, 점증제, 활택제 및 착색제도 사용할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 생리학적으로 허용가능한 부형제는 대상에게 투여할 경우 멸균성이어야 한다. 퓨린 화합물이 정맥 내로 투여되는 경우 물이 특히 유용하다. 염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 또한, 특히 주사 가능한 용액을 위한 액체 부형제로서 사용될 수 있다. 적당한 생리학적으로 허용가능한 부형제로는 또한 전분, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 곡분, 초크(chalk), 실리카겔, 스테아르산 나트륨, 글리세롤 모노스테아레이트, 탈크, 염화나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리세롤, 물, 에탄올 등을 들 수 있다. 필요하다면, 본 발명의 조성물은 또한 소량의 습윤제나 유화제, 또는 pH 완충 제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 용액제, 현탁제, 정제, 환제, 펠릿제, 캡슐제, 액체를 함유하는 캡슐제, 산제, 서방형 제제, 좌약, 에멀젼, 에어로졸, 스프레이 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 조성물은 캡슐의 형태이다. 다른 적합한 생리학적으로 허용가능한 부형제의 예가 본 원에 참고로 인용된 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676(Alfonso R. Gennaro eds., 19th ed. 1995)]에 기재되어 있다.
일 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 인간에게 경구 투여용으로 적합한 조성물로서 통상적인 절차에 따라 제제화될 수 있다. 경구 전달용 조성물은 예를 들면, 정제, 로렌지, 수성 현탁제 또는 유성 현탁제, 과립제, 산제, 에멀젼, 캡슐제, 시럽 또는 엘릭시르의 형태로 존재할 수 있다. 경구 투여용 조성물은, 하나 이상의 제제, 예를 들어 프럭토오스, 아스파탐 또는 사카린 등의 감미제; 페파민트, 노루발풀(wintergreen) 오일 또는 체리 등의 향미제; 착색제; 및 보존제를 함유하여 약학적으로 섭취가능한 제제를 제공할 수 있다. 또한, 정제 또는 환제 형태인 경우, 본 조성물은 위장관에서의 분해와 흡수를 지연시켜 연장된 시간 동안 지속 작용을 제공하도록 코팅될 수 있다. 또한, 활성 퓨린 화합물을 구동하는 삼투압 활성 작용 플랫폼(platform)을 둘러싸고 있는 선택적으로 투과 가능한 멤브레인이 경구 투여용 조성물에 적합하다. 이러한 후자의 플랫폼의 경우, 캡슐을 둘러싸고 있는 환경으로부터 유래하는 유체는 구동하는 화합물에 의해 흡수될 수 있으며, 그 화합물은 팽윤되어 구멍을 통해 약제 또는 약제 조성을 변위시키게 된다. 이러한 전달 플랫 폼은 속방성 제제의 스파이크화된 프로필(spiked profile)과 대조적으로 실질적으로 0차 전달 프로필을 제공할 수 있다. 글리세롤 모노스테아레이트 또는 스테아르산 글리세롤과 같은 시간-지연 물질도 사용될 수 있다. 경구 조성물은 만니톨, 락토오스, 전분, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 사카린, 셀룰로오스 및 탄산 마그네슘 등의 표준 부형제를 포함할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 부형제는 제약 등급의 것이다.
다른 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 정맥내 투여를 위해 제제화될 수 있다. 전형적으로, 정맥내 투여용 조성물은 멸균성의 등장성 수성 완충제를 포함한다. 필요한 경우, 상기 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥내 투여용 조성물은 주사 부위에서 통증을 완화시키기 위해서 리그노카인과 같은 국소 마취제를 임의로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분들은 단위 제형(unit dosage form), 예를 들면 활성제의 정량을 나타내는 앰플 또는 샤세(sachette)와 같은 기밀하게 밀봉된 용기 내의 동결 건조 파우더 또는 수분이 없는 농축물로 함께 혼합되거나, 또는 각기 개별적으로 제공된다. 퓨린 화합물이 주입에 의해 투여될 경우, 그 화합물은 예를 들어 멸균성 제약 등급의 물 또는 염수를 수용하고 있는 주입 병에 의해 분배될 수 있다. 퓨린 화합물이 주사에 의해 투여되는 경우에는, 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공되어 투여 전에 성분들이 혼합될 수 있도록 한다.
퓨린 화합물은 당업자들에게 널리 공지된 방출 제어형 또는 서방형 수단 또는 전달 장치에 의해 투여될 수 있다. 이와 같은 제형들은, 예를 들면, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 매트릭스, 겔, 투과성 멤브레인, 삼투압 계, 다층 코팅, 마이크로입자(microparticle), 리포좀, 마이크로구(microsphere) 또는 이들의 조합물을 원하는 방출 프로필을 제공하도록 다양한 비율로 사용하여 하나 이상의 활성 성분들을 방출 제어형 또는 서방형으로 제공하는데 이용될 수 있다. 본 원에 기재된 것을 비롯하여 당업자에게 공지된 적합한 방출 제어형 또는 서방형 제형이 본 발명의 활성 성분들과 함께 사용하도록 용이하게 선택될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 방출 제어형 또는 서방형에 적합한 정제, 캡슐제, 겔캡(gelcap) 및 캐플릿(caplet)(이들로 제한되지 않음)과 같은 경구 투여에 적합한 단일 단위 제형을 포함한다.
일 구체예에 있어서, 방출 제어형 또는 서방형 조성물은 병태를 치료 또는 예방하거나, 대상의 대사율을 감소시키거나, 최소 시간으로 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 최소량의 퓨린 화합물을 포함한다. 방출 제어형 또는 서방형 조성물의 이점으로는 연장된 약물 활성, 감소된 투약 빈도 및 향상된 환자 순응성이 포함된다. 또한, 방출 제어형 또는 서방형 조성물은 작용 개시 시간 또는 다른 특징, 이를테면 퓨린 화합물의 혈중 수준에 유리하게 작용함으로써 불리한 부작용의 발생을 줄일 수 있다.
방출 제어형 또는 서방형 조성물은 퓨린 화합물의 양을 초기에 방출시켜 원하는 치료 또는 예방 효과를 신속하게 제공하고 나서, 점진적이면서 연속적으로 퓨린 화합물의 다른 양들을 방출하도록 하여 장시간 동안 이 수준의 치료 효과 또는 예방 효과를 유지한다. 체내에 퓨린 화합물을 일정한 수준으로 유지하기 위해, 퓨린 화합물은 대사되어 체내에서 배출되는 퓨린 화합물의 양을 대체하는 속도로 제 형으로부터 방출될 수 있다. 활성 성분들의 방출 제어형 또는 서방형 형태는 pH 변화, 온도 변화, 효소의 농도 또는 유용성, 물의 농도 또는 유용성, 또는 기타 생리적 조건 또는 화합물(이들로 제한되지 않음)을 비롯한 다양한 조건에 의해 자극받을 수 있다.
병태를 치료 또는 예방하거나, 대상의 대사율을 감소시키거나, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는데 효과적인 퓨린 화합물의 양은 표준 임상 기법에 의해 결정될 수 있다. 또한, 시험관내 또는 생체내 분석을 임의적으로 활용하여 최적 용량 범위를 결정할 수 있다. 사용하고자 하는 정확한 용량은 투여 경로 및 치료되는 병태의 중증도에 좌우될 수 있고, 또한 건강 담당 전문의의 판단에 따라 결정될 수 있다. 4 시간마다 약 500 ㎎ 또는 그 이하가 일반적이긴 하지만, 적합한 유효 용량의 범위는 약 4 시간마다 약 10 ㎍ 내지 약 5 g 이다. 일 구체예에 있어서, 유효 용량은 4 시간마다 약 0.01 ㎎, 0.5 ㎎, 약 1 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 700 ㎎, 약 800 ㎎, 약 900 ㎎, 약 1 g, 약 1.2 g, 약 1.4 g, 약 1.6 g, 약 1.8 g, 약 2.0 g, 약 2.2 g, 약 2.4 g, 약 2.6 g, 약 2.8 g, 약 3.0 g, 약 3.2 g, 약 3.4 g, 약 3.6 g, 약 3.8 g, 약 4.0 g, 약 4.2 g, 약 4.4 g, 약 4.6 g, 약 4.8 g 및 약 5.0 g 이다. 이와 등가의 용량이 약 매 2 시간, 약 매 6 시간, 약 매 8 시간, 약 매 12 시간, 약 매 24 시간, 약 매 36 시간, 약 매 48 시간, 약 매 72 시간, 약 매 1 주, 약 매 2 주, 약 매 3 주, 약 매 1 개월 및 약 매 2 개월 등의 다양한 기간에 걸쳐 투여될 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 완전한 치료 과정에 상응하 는 용량의 횟수와 빈도는 건강 담당 전문의의 판단에 따라 결정될 수 있다. 본 원에 기재된 유효 용량은 투여되는 총량을 의미하는 것이며, 즉, 1종 이상의 퓨린 화합물이 투여되는 경우, 유효 용량은 투여되는 총량에 상응한다.
병태를 치료 또는 예방하거나, 대상의 대사율을 감소시키거나, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는데 효과적인 퓨린 화합물의 양은 일반적으로 약 0.01 ㎎/㎏(체중)/일 내지 약 100 ㎎/㎏(체중)/일의 범위이며, 일 구체예에 있어서는, 약 0.1 ㎎/㎏(체중)/일 내지 약 50 ㎎/㎏(체중)/일이며, 다른 구체예에 있어서는, 1 ㎎/㎏(체중)/일 내지 약 20 ㎎/㎏ (체중)/일의 범위이다.
대상의 대사율 또는 대상의 심부 체온을 감소시키는데 효과적인 퓨린 화합물의 양은 일반적으로 약 1 ㎍/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏의 범위이며, 일 구체예에 있어서는, 약 0.1 ㎎/㎏(체중)/일 내지 약 5 ㎎/㎏(체중)/일이며, 다른 구체예에 있어서는, 1 ㎎/㎏(체중)/일 내지 약 2.5 ㎎/㎏ (체중)/일의 범위이다.
퓨린 유도체가 기관의 생체외 생존성을 유지하는데 유용한 용액 성분인 경우, 용액중에 기관의 생존성을 유지하는데 효과적인 퓨린 화합물의 농도는 약 1 nM 내지 약 1 mM이다.
퓨린 화합물은 인간에게 이용되기 전에 원하는 치료 또는 예방 활성을 위해서 시험관내 또는 생체내에서 분석될 수 있다. 동물 모델 시스템이 안정성 및 효능을 위해 사용될 수 있다.
병태를 치료 또는 예방하거나, 대상의 대사율을 감소시키거나, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하기 위한 본 발명의 방법은 퓨린 화합물 을 투여받은 대상에게 기타 치료제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 기타 치료제는 유효량으로 투여된다.
기타 치료제의 유효량은 당업자들에게 잘 알려져 있다. 그러나, 기타 치료제의 최적의 유효량 범위를 결정하는 것은 완전히 당업자의 권한이다. 본 발명의 일 구체예에 있어서, 기타 치료제가 대상에 투여되는 경우, 퓨린 화합물의 유효량은 기타 치료제가 투여되지 않는 경우의 유효량보다는 적다. 이 경우, 이론으로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 퓨린 화합물과 기타 치료제는 상승적으로 작용할 것으로 여겨진다.
일 구체예에 있어서, 기타 치료제는 소염제이다. 유용한 소염제의 예로는 코르티솔(cortisol), 코르티손(cortisone), 플루오로코르티손(fluorocortisone), 프레드니손(prednisone), 프레드니솔론(prednisolone), 6α-메틸프레드니솔소론, 트리암시놀론(triamcinolone), 베타메타손(betamethasone) 및 덱사메타손(dexamethasone) 등의 아드레노코르티코이드류(adrenocorticosteroids); 및 아스피린, 아세타미노펜, 인도메타신, 술린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin), 디클로페낙(diclofenac), 케토롤락(ketorolac), 이부프로펜(ibuprofen), 나프록센(naproxen), 플로비프로펜(flurbiprofen), 케토프로펜(ketoprofen), 페노프로펜(fenoprofen), 옥사프로진(oxaprozin), 메페남산(mefenamic acid), 메클로페남산(meclofenamic acid), 피록시캄(piroxicam), 메록시캄(meloxicam), 나부메톤(nabumetone), 로페콕시브(rofecoxib), 셀레콕시브(celecoxib), 에토돌락(etodolac) 및 니메술리드(nimesulide) 등의 비스테로이드성 소염제(NSAID: non- steroidal anti-inflammatory agent)를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 항당뇨병제이다. 유용한 항당뇨병제로는 글루카곤류(glucagons); 소마토스타틴(somatostatin); 디아족사이드; 설포닐우레아류, 예컨대 톨부타미드(tolbutamide), 아세토헥사미드(acetohexamide), 톨라자미드(tolazamide), 클로로프로파미드, 글리벤클라미드(glybenclamide), 글리피자이드(glipizide), 글리클라자이드(gliclazide) 및 글리메피리드(glimepiride); 인슐린 분비촉진제, 예컨대 레파글리나이드(repaglinide) 및 나테글리나이드(nateglinide); 비구아니이드, 예컨대 메트포르민(metformin) 및 펜포르민(phenformin); 티아졸리딘디온, 예컨대 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone) 및 트로글리타존(troglitazone); 및 α-글루코시다제 저해제, 예컨대 아카보스 및 미글리톨을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 항녹내장제이다. 항녹내장제의 예로는 아프라클로니딘(apraclonidine) HCl, 브리모니딘 타르트레이트(brimonidine tartrate), 디피베프린(dipivefrin) HCl, 에피네프린(epinephrine) HCl, 베탁솔롤(betaxolol) HCl, 카테올롤(carteolol) HCl, 레보부놀롤(levobunolol) HCl, 메티프라놀롤(metipranolol) HCl, 티몰롤(timolol), 티몰롤 말레에이트(timolol maleate), 피로카르핀(pilocarpine) HCl, 피로카르핀, 도르졸라미드(dorzolamide) HCl, 브린졸라미드(brinzolamide) 및 라타노프라스트(latanoprost)를 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 항심혈관 질환제이다. 유용한 항심혈관 질환제의 예로는 카르니틴(carnitine); 티아민(thiamine); 및 아트로핀(atropine), 스코폴라민(scopolamine), 호마트로핀(homatropine), 트로피카미드(tropicamide), 피렌지핀(pirenzipine), 이프라트로피움(ipratropium), 티오트로피움(tiotropium) 및 톨테로딘(tolterodine) 등의 무스카린 수용체 길항제를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 진통제일 수 있다. 유용한 진통제의 예로는 부프레노르핀, 메페리딘, 모르핀, 코데인, 프로폭시펜, 펜타닐, 수펜타닐, 에토르핀 하이드로클로라이드, 하이드로코돈, 하이드로모르폰, 날부핀, 부토르파놀(butorphanol), 옥시코돈, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센 나트륨, 아세트아미노펜, 크실라진, 메테도미딘, 카프로펜, 나프로신 및 펜타조신을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
특정 구체예에 있어서, 기타 치료제는 부프레노르핀이다.
다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 항구토제이다. 적합한 항구토제로는 메토클로프로미드(metoclopromide), 돔페리돈(domperidone), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 프로메타진(promethazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 트리메토벤즈아미드, 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 하이드록시진(hydroxyzine), 아세틸류신 모노에탄올아민, 알리자프리드(alizapride), 아자세트론(azasetron), 벤즈퀴나미드, 비에타나우틴(bietanautine), 브로모프리드(bromopride), 부클리진(buclizine), 클레보프리 드(clebopride), 사이클리진(cyclizine), 디멘히드리네이트(dimenhydrinate), 디페니돌(diphenidol), 돌라세트론(dolasetron), 메클리진(meclizine), 메탈라탈(methallatal), 메토피마진(metopimazine), 나빌론(nabilone), 옥시페른딜(oxyperndyl), 피파마진(pipamazine), 스코폴아민(scopolamine), 술피리드(sulpiride), 테트라하이드로카나비놀류(tetrahydrocannabinols), 티에틸페라진(thiethylperazine), 티오프로페라진(thioproperazine) 및 트로피세트론(tropisetron)을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
퓨린 화합물 및 기타 치료제는 부가적으로 또는 일 구체예에 있어서는 상승적으로 작용할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 다른 치료제와 동시적으로 투여된다. 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 다른 치료제를 더 포함할 수도 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 유효량의 퓨린 화합물과 유효량의 기타 치료제를 포함하는 조성물이 투여될 수 있다. 대안적으로는, 유효량의 퓨린 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 기타 치료제를 포함하는 다른 조성물이 동시적으로 투여될 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 유효량의 퓨린 화합물은 유효량의 기타 치료제의 투여 전에 또는 투여 후에 투여된다. 이 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 기타 치료제가 그의 치료 효과를 발휘하는 동안 투여되거나, 또는 기타 치료제는 퓨린 화합물이 병태를 치료 또는 예방하거나, 대상의 대사율을 감소시키거나, 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하기 위해 그의 예방 또는 치료 효과를 발휘하는 동안 투여된다.
다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 조혈 집락 자극 인자(hematopoietic colony stimulating factor)이다. 적합한 조혈 집락 자극 인자로는 필그라스팀(filgrastim), 사르그라모스팀(sargramostim), 몰그라모스팀(molgramostim) 및 에포이에틴 알파(epoietin alfa)를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 진통제일 수 있다. 일 구체예에 있어서, 진통제는 아편계 진통제이다. 다른 구체예에 있어서, 진통제는 비아편계 진통제이다. 적합한 아편계 진통제로는 모르핀, 헤로인, 코데인, 날부핀, 부토르파놀(butorphanol), 크실라진(xylazine), 메테도미딘, 하이드로모르폰, 하이드로코돈, 옥시모르폰, 옥시코돈, 메토폰, 아포모르핀, 노르모르핀, 에토르핀, 부프레노르핀, 메페리딘, 로페르미드, 아닐레리딘, 에토헵타진, 피미니딘, 베타프로딘, 디페녹실레이트, 펜타닐, 술펜타닐, 알펜타닐, 레미펜타닐, 레보르파놀(levorphanol), 덱스트로메토르판, 페나조신, 펜타조신, 시클라조신(cyclazocine), 메타돈, 아이소메타돈 및 프로폭시펜을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 적합한 비아편계 진통제로는 아세트아미노펜, 아스피린, 셀렉코십(celecoxib), 로페콕십(rofecoxib), 디클로피낙, 디플루시날, 에토돌락, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 인도메타신, 케토롤락, 메클로페나메이트, 메파남산, 나부메톤, 나프로신, 나프록센, 피록시캄 및 술린닥을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 항불안제이다. 적절한 항불안제로는 부스피론; 및 디아제팜, 로라제팜, 옥사자팜, 클로라제페이트(chlorazepate), 클로나제팜, 클로르디아제폭사이드(chlordiazepoxide) 및 알프라졸람 등의 벤조디 아제핀류를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 항균제일 수 있다. 적절한 항균제로는 페니실린류, 세팔로스포린류, 목살락탐(moxalactam), 이미페넴/실라스타틴 및 아즈트레오남 등의 베타-락탐류; 아미카신, 겐타마이신, 네틸마이신 및 토브라마이신 등의 아미노글리코사이드류; 에리트로마이신, 아지트로마이신 및 클라리트로마이신 등의 마크롤라이드류; 플루오로퀴놀린류; 메트로니다졸; 설폰아미드류; 테트라사이클린류; 트리메토프림; 및 반코마이신을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 항바이러스제이다. 적절한 항바이러스제로는 아시클로비르(acyclovir), 아만타딘(amantadine), 디다노신(didanosine), 파미시클로비르(famicyclovir), 포스카넷(foscarnet), 간시클로비르(ganciclovir), 리마탄딘(rimatandine), 스타부딘, 잘시타빈 및 지토부딘을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또 다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 항진균제이다. 적절한 항진균제로는 니스타틴, 암포테리신, 칸디시딘 등의 폴리엔 항진균제; 이트라코나졸, 클로트리마졸, 미코나졸, 케토코나졸 및 플루코나졸 등의 아졸 유도체; 에키노카딘류(echinocandins); 5-플루오로사이토신; 그리세오풀빈; 암포테리신 B; 플루사이토신; 트리아졸류 및 터비나핀(terbinafine)을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 항기생충제이다. 적절한 항기생충제로 는 이버멕틴(ivermectin), 메벤다졸, 메플로퀸, 펜타미딘, 프라지콴텔(praziquantel), 피리메타민 및 퀴닌(quinine)을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 구체예에 있어서, 기타 치료제는 항소양제(anti-pruritic agent)이다. 적절한 항소양제로는 알란토인, 리그노카인, 멜레류카 오일(meleleuca oil), 파인 타르(pine tar) 및 크로타미톤을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
퓨린 화합물 및 기타 치료제는 부가적으로 또는 일 구체예에 있어서는 상승적으로 작용할 수 있다. 일 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 기타 치료제와 동시적으로 투여된다. 다른 구체예에 있어서, 본 발명의 조성물은 다른 치료제를 더 포함할 수도 있다. 또 다른 구체예에 있어서, 유효량의 퓨린 화합물과 유효량의 기타 치료제를 포함하는 조성물이 투여될 수 있다. 대안적으로는, 유효량의 퓨린 화합물을 포함하는 조성물 및 유효량의 기타 치료제를 포함하는 다른 조성물이 동시적으로 투여될 수 있다. 다른 구체예에 있어서, 유효량의 퓨린 화합물은 유효량의 기타 치료제의 투여 전에 또는 투여 후에 투여된다. 이 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 기타 치료제가 그의 치료 효과를 발휘하는 동안 투여되거나, 또는 기타 치료제는 퓨린 화합물이 병태를 치료 또는 예방하기 위해 그 예방 또는 치료 효과를 발휘하는 동안 투여된다.
본 발명의 조성물은 퓨린 화합물 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하는 것을 포함하는 방법을 이용해서 제조될 수 있다. 그 혼합은 화합물(또는 염) 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 혼합하기 위한 널리 알려진 방법을 이용해서 수행될 수 있다.
5.5 퓨린 화합물의 치료 또는 예방적 용도
5.5.1 심혈관 질환의 치료 또는 예방
심혈관 질환은 유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다.
유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 심혈관 질환으로는 죽상동맥경화증, 고혈압, 울혈성 심부전, 순환성 쇼크, 심근병증, 심장 이식, 심장 허혈, 심장 마비, 심근 경색; 심방 세동, 심실상성 빈맥, 심방 조동(atrial flutter) 및 발작성 심방 빈맥 등의 심부정맥을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 심혈관 질환은 심장 허혈, 고혈압 또는 죽상동맥경화증이다.
일 구체예에 있어서, 심혈관 질환은 심부정맥, 울혈성 심부전, 순환성 쇼크 또는 심근병증이다.
일 구체예에 있어서, 심부정맥은 빈맥 또는 이디오토프성 부정맥(idiotopic arrhythmia)이다.
다른 구체예에 있어서, 심혈관 질환의 치료 방법은 심부정맥을 정상 동성 리듬으로 전환시키는데 유용하다.
또 다른 구체예에 있어서, 빈맥은 심방 세동, 심실상성 빈맥, 심방 조동, 발작성 심실상성 빈맥, 발작성 심방 빈맥, 동성 빈맥, 방실결절 회귀성 빈맥 또는 울 프 파킨슨 화이트 증후군(Wolff-Parkinson-White Syndrome)에 의해 초래된 빈맥이다.
또 다른 구체예에 있어서, 빈맥의 치료 방법은 대상의 심박수(venticular rate)를 분당 약 40 비트(beats per minute) 이상의 속도로 저하시키는데 유용하다. 특정 구체예에 있어서, 상기 방법은 대상의 심박수를 분당 약 60 비트에서 분당 약 100 비트의 속도로 저하시키는데 유용하다.
5.5.1.1 심장 미비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법
일 구체예에 있어서, 본 발명은 유효량의 심장 마비-유도제 및 퓨린 화합물을 심장 마비를 유도하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장 마비를 유도하는 방법을 제공한다. 본 발명에 유용한 심장 마비-유도제로는 염화칼륨, 프로카인, 리도카인, 노보카인, 부피보카인, 니코란딜, 피나시딜, 할로탄, 세인트 토마스 용액, 프레미스 용액(Fremes solution), 2,3-부탄디온 모녹심 및 에스몰롤을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 심장 마비-유도제는 리도카인이다.
일 구체예에 있어서, 심장 마비-유도제 및 퓨린 화합물은 동일한 조성물 중에 존재한다. 심장 마비를 유도하는 본 발명의 방법은 심장 미비 중에 일어나는 심근 손상을 예방하거나 최소화하는데 유용하게 사용된다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 유효량의
(a) 심장 마비-유도제; 및
(b) 퓨린 화합물
을 심장 마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장 미비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법을 제공한다.
일 구체예에 있어서, 심장 마비-유도제는 퓨린 화합물을 투여하기 전에 투여된다.
또다른 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 심장 마비-유도제를 투여하기 전에 투여된다.
추가의 구체예에 있어서, 심장 마비-유도제 및 퓨린 화합물은 동시적으로 투여된다.
또다른 구체예에 있어서, 심장 마비-유도제 및 퓨린 화합물은, 심장 마비-유도제가 그의 심장 마비 효과를 나타내는 동안 퓨린 화합물이 심근 손상을 보호하는 그 예방 효과를 발휘하도록 투여된다.
5.5.2 염증성 질환의 치료 또는 예방
염증성 질환은 유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다.
유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 염증성 질환으로는 기관 이식 거부증; 다음의 기관: 심장, 폐, 간 및 신장의 이식(이들로 제한되는 것은 아님)을 비롯한 기관 이식으로 기인되는 재산소화 손상; 전신 염증성 반응 증후군; 관절염, 류마티스성 관절염, 골관절염 및 골 흡수 증가와 관련된 골 질환을 비롯한 관절의 만성 염증성 질환; 회장염, 궤양성 대장염, 바렛 증후 군(Barrett's syndrome) 및 크론병 등의 염증성 장 질환; 천식, 성인 호흡 곤란 증후군 및 만성 폐쇄 기도 질환 등의 염증성 폐질환; 각막 이영양증, 트라코마, 회선사상충증, 포도막염, 교감성 안염 및 안구내염을 비롯한 눈의 염증성 질환; 치은염 및 치주염을 비롯한 잇몸의 만성 염증성 질환; 관절염 및 골관절염을 비롯한 관절의 염증성 질환; 요중독 합병증, 사구체신염 및 신증을 비롯한 신장의 염증성 질환; 경피증성 피부염, 건선 및 습진을 비롯한 피부의 염증성 질환; 신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발성 경화증, AIDS-관련 신경변성 및 알츠하이머병, 감염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역 뇌염을 비롯한 중추 신경계의 염증성 질환; 제1형 및 제2형 당뇨병을 비롯한 자가면역 질환; 당뇨병성 백내장, 녹내장, 망막병증, 신장병증, 예컨대 마이크로알부민뇨증(micoralbumunuria) 및 진행성 당뇨병성 신장병증, 다발성 신경병증, 발의 괴저, 죽상독맥경화성 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 비케톤 고혈당성-고삼투압성 혼수, 단발 신경병증, 자율 신경병증, 족부 궤양, 관절 문제, 및 피부 또는 점막 합병증, 예컨대 감염, 정강이 반점(shin spot), 칸디다 감염 또는 당뇨병성 유지방성 생괴사(이들에 제한되는 것은 아님)를 비롯한 당뇨병성 합병증; 면역복합체성 혈관염, SLE(systemic lupus erythematosus: 전신성 홍반성 루프스); 심근병증, 허혈성 심장 질환, 고콜레스테롤혈증 및 죽상동맥경화증 등의 심장의 염증성 질환; 자간전증을 비롯한, 유의적인 염증성 성분을 지닐 수 있는 다양한 기타 질환; 만성 간부전, 뇌 및 척수 외상 및 암을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 염증성 질환은 또한 그람-양성 또는 그람-음성 쇼크, 출혈성 또는 아나필 락시스성 쇼크, 또는 전염증성(pro-inflammatory) 사이토카인에 대한 반응으로 암 화학요법에 의해 유발된 쇼크, 예컨대 전염증성 사이토카인과 연관된 쇼크를 예로 하는 신체의 전신 염증일 수 있다. 이러한 쇼크는 예를 들어 암의 치료제로서 투여되는 화학요법제에 의해 유발될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 염증성 질환은 염증성 폐 질환, 염증성 자가면역 질환, 염증성 안 질환, 염증성 잇몸 질환, 중추 신경계의 염증성 질환, 염증성 피부 질환, 염증성 장 질환 또는 염증성 관절 질환이다.
일 구체예에 있어서, 피부의 염증성 질환은 건선이다.
다른 구체예에 있어서, 염증성 폐질환은 천식이다.
5.5.3 신경과적 장애의 치료 또는 예방
신경과적 장애는 유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다.
유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료되거나 또는 예방될 수 있는 신경과적 장애로는 간질과 같은 발작 장애; 급성 수술후 통증, 암 통증, 신경병증성 통증, 수술로부터 야기된 통증, 분만시 분만 통증, 심인성 동통 증후군, 및 편두통 및 군집성 두통을 포함하는 두통을 비롯한 통증; 레비소체 치매(Lewy body dementia), 알츠하이머병, 피크 병(Pick's disease) 또는 크로이츠펠트-야곱병(Creutzfeldt-Jakob disease) 등의 섬망 및 치매; 불면증, 과면증, 수면 무호흡 증후군, 하지불안 증후군(restless-leg syndrome) 또는 사건수면(parasomnia) 등의 수면 장애; 안면신경마비(Bell's palsy) 등의 두부 신경 장애(cranial nerve disorder); 운동 장애, 예컨대 진전, 근긴장이상(dystonia), 뚜렛 증후군(Tourette's Syndrome), 간대성 근경련증(myoclonus), 헌팅톤병, 피질 기저핵 변성(corticobasal degeneration), 무도병(chorea), 약물-유발 운동 장애, 진행성 핵상성 마비, 파킨슨병, 또는 파킨슨 증후군, 예를 들면 다발성 신경계 위축증, 윌슨 병 또는 다발성 경색 상태 등의 운동 장애; 다발성 경화증 또는 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis) 등의 탈수초성 질환(demyelinating disease); 근육이영야증 등의 신경-근육 질환; 뇌졸중 등의 뇌혈관 질환; 신경안과적 장애; 및 심기증 또는 신체 이형 장애 등의 신체형 장애(somatoform disorder); 공황 장애, 공포 장애 또는 강박 장애 등의 해리 장애(dissociation disorder); 우울증 또는 양극성 장애 등의 기분 장애; 인격 장애; 정신성적 장애(psychosexual disorder); 자살 행동; 정신분열증; 단기 정신병적 장애; 및 망상 장애(이들로 제한되지 않음)를 비롯한 정신과적 질환을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 치료 또는 예방되는 신경과적 장애는 간질, 통증 또는 뇌졸중이다.
일 구체예에 있어서, 통증을 치료하기 위한 본 발명의 방법은 추가의 진통제를 투여하는 것을 더 포함한다. 특정 구체예에 있어서, 추가의 진통제는 부프레노르핀이다.
5.5.4 안과적 병태의 치료 또는 예방
안과적 병태는 유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다.
유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 안과적 병태로는 정상 안내압을 지닌 녹내장, 고 안내압을 지닌 녹내장, 가성수정체박리성 증후군(pseudoexfoliation syndrome), 허혈성 망막병증, 당뇨성 망막병증 및 급성 황반 변성을 들 수 있으나 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 치료 또는 예방되는 신경과적 장애는 고 안내압을 지닌 녹내장 또는 정상 안내압을 지닌 녹내장이다.
5.5.5 허혈성 병태의 치료 또는 예방
허혈성 병태는 유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다.
유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 허혈성 병태로는 안정한 협심증, 불안정한 협심증, 심근 허혈, 간 허혈, 장간막 동맥(mesenteric artery) 허혈, 장 허혈, 중증 사지 허혈, 만성 중증 사지 허혈, 뇌허혈, 급성 심장 허혈, 및 뇌졸중 또는 뇌 허혈과 같은 중추 신경계 허혈성 질환을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 허혈성 병태는 심근 허혈, 안정한 협심증, 불안정한 협심증, 뇌졸중, 허혈성 심장 질환 또는 뇌 허혈이다.
5.5.6 재관류 손상의 치료 또는 예방
재관류 손상은 유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다. 재관류 손상은 심근 경색 또는 뇌졸중과 같이 자연적으로 일어나는 삽간상 태(episode) 후에 발생하거나, 또는 혈관내 혈류가 의도적으로 또는 비의도적으로 차단되는 수술 과정 동안 발생할 수 있다.
유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 재관류 손상으로는 장 재관류 손상, 심근 재관류 손상; 및 심폐 바이패스 수술, 흉복부 대동맥류 회복 수술, 목동맥 동맥내막절제술 또는 출혈성 쇼크로 인한 재관류 손상을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 재관류 손상은 심폐 바이패스 수술, 흉복부 대동맥류 회복 수술, 목동맥 동맥내막절제술 또는 출혈성 쇼크로 인한 것이다.
5.5.7 피부 질환의 치료 또는 예방
피부 질환은 유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다.
유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 피부 질환으로는 소양증; 여드름; 건선, 피부염, 주사비(rosacea), 편평 태선, 각화증, 약진 및 환상 육아종(granuloma annulare) 등의 피부 발진; 일광화상 및 피부 광과민성 반응; 사마귀, 예컨대 발바닥 사마귀, 심상성 사마귀, 사상 사마귀, 편평 사마귀, 생식기 사마귀 및 각화증; 및 백색증, 흑피증 및 백반증 등의 피부 색소 질환을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 피부 질환은 건선이다.
5.5.8 당뇨병의 치료 또는 예방
당뇨병은 유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방할 수 있다.
유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방할 수 있는 당뇨병 타입으로는 I형 당뇨병(인슐린 의존성 진성 당뇨병), II형 당뇨병(인슐린 비의존성 진성 당뇨병), 임신성 당뇨병, 인슐린병증(insulinopathy), 췌장 질환으로 인한 당뇨병, 다른 내분비 질환과 연관된 당뇨병(예를 들면, 쿠싱 증후군, 말단 거대증(acromegaly), 크롬친화성세포종(pheochromocytoma), 글루카곤종, 원발성 알도스테론증 또는 소마토스타틴종), A형 인슐린 저항성 증후군, B형 인슐린 저항성 증후군, 지방위축성 당뇨병 및 베타-세포 독소에 의해 유발된 당뇨병을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 당뇨병은 I형 진성 당뇨병이다.
다른 구체예에 있어서, 당뇨병은 II형 진성 당뇨병이다.
5.5.9 대상의 대사율(rate of metabolism)을 감소시키는 방법
일 구체예에 있어서, 본 발명은 대상의 대사율을 지연시키는데 효과적인 유효량의 퓨린 화합물을 대상의 대사율을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 대사율을 감소시키는 방법을 제공한다.
대상의 대사율을 감소시키는 것은 심장 수술 동안 대상의 심장 속도를 지연시키거나; 수술, 특히 심장 수술 또는 뇌 수술 동안에 대상의 조직을 보호하거나; 대상에서 뇌손상에 의해 유발된 두개내 고혈압을 감소시키거나; 또는 대상에서 동면을 유도하는데 유용하다.
따라서, 본 발명은 유효량의 퓨린 화합물을 하기의 지연, 보호, 감소 또는 유도를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장 수술시 대상의 심장 속도를 지연시키거나; 수술, 특히 심장 수술 또는 뇌수술로 인한 손상으로부터 대상의 조직을 보호하거나; 대상에서 뇌 손상으로 유발되는 두개내 고혈압을 감소시키거나; 또는 대상에서 동면을 유도하는 방법을 포괄한다.
대상의 대사율을 감소시키는 것은 또한 대상의 산소 소비율(rate of oxygen consumption)을 감소시키는데에도 유용하다. 따라서, 본 발명은 대상의 산소 소비율을 감소시키는데 효과적인 퓨린 화합물의 양을 대상의 산소 소비유를 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대상의 산소 소비율을 감소시키는 방법을 제공한다. 대상의 산소 공급은 다음과 같은 사항들: (i) 의료적 절차, 예컨대 심장 수술, 뇌 수술, 기관 이식, 혈관 공급의 기계적 폐색 또는 혈관 협착증; (ii) 허혈, 호흡 장애, 호흡 부전, 폐 장애, 빈혈, 아나필락시스성 쇼크, 출혈성 쇼크, 탈수, 구획 증후군, 혈관내 혈전, 패혈증성 쇼크, 낭성 섬유증, 폐암, 뇌졸중, 화상 또는 내출혈과 같은 장애 또는 의료적 병태; (iii) 익사, 하나 이상의 사지에 대한 압궤 손상(crush injury), 질식(choking) 또는 질식(suffocation)과 같은 손상; (iv) 천식, 종양, 폐 손상 또는 기관 손상으로 인해 손상된 기도; (v) 하나 이상의 혈관의 외부 압박; 또는 (vi) 하나 이상의 혈관의 내인성 폐쇄로 인하여 손상될 수 있다. 대상의 산소 소비율을 감소시키는 것은 세포, 조직, 기관 또는 기관 시스템에 대한 불충분한 산소 공급으로부터 일어나는 조직 손상 또는 뇌졸중을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
일 구체예에 있어서, 대상의 산소 소비율은 손상된 대상에서 구급 소생을 증가시키기 위해 감소된다.
다른 구체예에 있어서, 대상의 산소 소비율은 심장 수술 전에 또는 심장 수술 중에 감소된다. 특정 구체예에 있어서, 대상은 소아과 심장 수술을 받는 어린이이다.
다른 구체예에 있어서, 대상의 산소 소비율은 대상에서 호흡 부전을 치료하기 위해 감소된다.
일 구체예에 있어서, 대상의 산소 소비율은 호흡 및 환기가 인공 호흡기(ventilator)에 의해 촉진되는 대상에서 조직 대사를 돕기 위해 감소된다. 특정 구체예에 있어서, 호흡 및 환기가 인공 호흡기에 의해 촉진되는 대상은 노인이다. 다른 특정 구체예에 있어서, 인공 호흡기에 의해 호흡 및 환기가 촉진되는 대상은 미숙아이다.
일 구체예에 있어서, 기관은 유효량의 퓨린 화합물을 함유하는 조성물 중에서 생체외로 저장될 수 있다. 이 조성물은 기관을 기관 기증자로부터 제거한 후 수여자에게 이식하기 전에 기관의 생육성을 보존하는데 유용하다. 일 구체예에 있어서, 기관 기증자와 수여자는 동일하다.
다른 구체예에 있어서, 기관의 이식 수술 전에 또는 중에 대상의 산소 소비율을 감소시키기 위해 기관 이식을 기다리는 대상에 유효량의 퓨린 화합물이 투여될 수 있다.
대상의 대사율을 감소시키는 것은 대상의 심부 체온을 감소시키는데 또한 유용하다. 따라서, 본 발명은 대상의 심부 체온을 감소시키는데 효과적인 퓨린 화합물의 양을 심부 체온을 감소시키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포 함하는, 대상의 심부 체온을 감소시키는 방법을 제공한다.
일 구체예에 있어서, 대상의 심부 체온은 약 4 ℃ 내지 약 34 ℃의 온도로 감소된다. 특정 구체예에 있어서, 대상의 심부 체온은 약 34 ℃, 약 30 ℃, 약 25 ℃, 약 20 ℃, 약 15 ℃, 약 10 ℃, 또는 약 4 ℃ 까지 감소된다.
특정 구체예에 있어서, 대상의 심부 체온은 치료상 저체온을 유도시키기 위해 감소된다.
5.5.10 비만증의 치료 또는 예방
비만증은 유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다.
유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 비만증의 유형으로는 남성형 비만, 여성형 비만, 복부 비만, 연령-관련 비만, 다이어트 유발된 비만, 지방 유발 비만, 시상하부성 비만, 병적 비만, 다유전성 비만 및 내장 비만을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 비만증은 남성형 비만이다.
5.5.11 소모성 질환의 치료 또는 예방
일 구체예에 있어서, 본 발명은 소모성 질환을 치료 또는 예방하는데 효과적인 퓨린 화합물의 양을 소모성 질환의 치료를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 소모성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다.
유효량의 퓨린 화합물을 투여하여 치료 또는 예방될 수 있는 소모성 질환의 유형으로는 만성 소모성 질환, 암 소모성 증후군 및 AIDS 소모성 증후군을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
5.5.12 세포 증식 질환의 치료 또는 예방
세포 증식 질환은 유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다.
유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있는 세포 증식 질환의 유형으로는 암, 자궁 유섬유종, 양성 전립선 비대증, 가족성 선종성 폴립증, 신경섬유종증, 죽상동맥경화증, 폐 섬유증, 관절염, 건선, 사구체신염, 혈관성형술 또는 혈관 수술 후 재협착증, 비후성 반흔 형성, 염증성 장 질환, 이식 거부증, 내독소성 쇼크, 진균 감염 및 결함성 아폽토시스 관련 병태를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 세포 증식 질환은 암이다.
5.5.13 암의 치료 또는 예방
일 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 하기 표 1에 열거된 암을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 신생물성 또는 악성 상태로의 진행을 방지하기 위해 또한 투여될 수 있다. 이러한 예방적 용도는 신생물 또는 암으로의 진행 전조로 알려지거나 의심되는 병태, 특히 과형성(hyperplasia), 화생(metaplasia) 또는 특히, 이형성(dysplasia)으로 이루어진 비신생물성 세포 증식이 발생한 경우에 제시된다(이러한 비정상 증식 병태에 대한 개관은 문헌[Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79]을 참조할 수 있다). 과형성은 구조나 기능에서 유의적인 변경 없이 조직이나 기관에서 세포수 증가를 수반하는 제어된 세포 증식의 형태이다. 예를 들어, 자궁내막 과형성은 종종 자궁내막 암에 선행되고 전암성 결장 폴립은 암성 병변으로 종종 전환된다. 화생은 하나의 유형의 성숙 또는 완전 분화 세포가 다른 유형의 성숙 세포를 대신하는 제어된 세포 증식의 한 형태이다. 화생은 상피 조직 세포 또는 결합 조직 세포에서 발생할 수 있다. 전형적인 화생은 다소 무질서한 화생성 상피를 포함한다. 이형성은 빈번한 암의 전조이며, 주로 상피에서 발견되며; 개별 세포 균일성 및 세포의 구조적 배향에서의 손실을 수반하는 비신생물성 세포 증식의 가장 무질서한 형태이다. 이형성 세포는 종종 비정상적으로 크고 깊게 얼룩진 핵을 가지며, 다형성을 나타낸다. 이형성은 특징적으로는 만성 자극 또는 염증이 존재하는 곳에서 일어나고, 경우에 ㄸ라서는 경부, 호흡 경로, 구강 및 담낭에서 발견되기도 한다.
과형성, 화생 또는 이형성을 특징으로 하는 이상 세포 증식의 존재에 대안으로 또는 부가적으로, 대상으로부터 유래한 세포 샘플에 의해 생체내 나타나거나 시험관내 나타나는 형질전환된 표현형 또는 악성 표현형의 하나 이상 특성의 존재는 본 발명의 조성물의 예방/치료적 투여가 바람직하다는 것을 제시할 수 있다. 이러한 형질전환된 표현형의 특성은 형태 변화, 더욱 느슨한 하층 결합, 접촉 억제의 손실, 고정 의존성의 상실, 프로테아제 방출, 당 수송 증가, 혈청 요구량 감소, 태아 항원의 발현, 250,000 달톤 세포 표면 단백질의 감쇠 등을 포함한다(또한, 형질전환 또는 악성 표현형과 관련된 특성에 대해서는 상기 문헌, pp. 84-90을 참고할 수 있다).
특정 구체예에 있어서, 백반증, 양성으로 나타난 상피의 과형성 또는 이형성 병변 또는 상피내 암종인 보웬병(Bowen's disease)은 예방적 개입이 바람직하다는 것을 나타내는 전암성 병변이다.
다른 구체예에 있어서, 섬유성낭성 질환(낭성 과형성, 유선 이형성, 특히 선종(양성 상피 과형성))은 예방적 개입이 바람직하다는 것을 나타낸다.
본 발명의 화합물 및 방법의 예방적 용도는 암에 이를 수 있는 일부 바이러스 감염에서도 지시된다. 예를 들어, 인간 유두종 바이러스는 자궁 경부암을 초래할 수 있고{예를 들어, 문헌[Hernandez-Avila et al., Archives of Medical Research (1997) 28:265-271] 참조}, EBV(엡스타인-바 바이러스, Epstein-Barr virus)는 림프종을 초래할 수 있으며{예를 들어, 문헌[Herrmann et al., J Pathol (2003) 199(2):140-5] 참조}, B형 또는 C형 간염 바이러스는 간 암종을 초래할 수 있고{예를 들어, 문헌[El-Serag, J Clin Gastroenterol (2002) 35(5 Suppl 2):S72-8] 참조}, (HTLV)-I(인간 T 세포 백혈병 바이러스)는 T-세포 백혈병을 초래할 수 있으며{예를 들어, 문헌[Mortreux et al., Leukemia (2003) 17(1):26-38] 참조}, 인간 헤르페스 바이러스-8 감염은 카포시 육종을 초래할 수 있고{예를 들어, 문헌[Kadow et al., Curr Opin rnvestig Drugs (2002) 3(11):1574-9] 참조}, HIV(인간 면역 결핍 바이러스) 감염은 면역 결핍의 결과로서 암 발생에 기여한다{예를 들어, 문헌[Dal Maso et al., Lancet Oncol (2003) 4(2):110-9] 참조}.
다른 구체예에 있어서, 악성 종양에 대한 다음의 소인들 중의 하나 이상을 나타내는 대상은 본 발명의 화합물의 투여 또는 방법에 의해 치료될 수 있다: 악성 암과 연관된 염색체 전위(예를 들어, 여포성 림프종 등에 대한 만성 골수성 백혈병, t(14;18)에 대한 필라델피아 염색체), 가족성 폴립증 또는 가드너 증후군(결장 암의 가능한 전조), 양성 단일클론성 감마글로불린장애(gammopathy)(다발성 골수종의 가능한 전조), 멘델성(유전성) 유전 패턴을 나타내는 암 또는 전암성 질병이 있는 사람과 1급 친척 관계(예컨대, 결장의 가족성 폴립증, 가드너 증후군, 유전성 외골증, 다발성 내분비 선종증, 아밀로이드 생성 및 크롬친화성세포종을 갖는 수질성 갑상선 암종, 포이츠-제거스 증후군, 폰 레클링하우센병의 신경섬유종증, 망막아세포종, 경동맥 소체 종양, 피부 흑색종, 안구내 흑색종, 색소성 건피증, 모세혈관확장성 운동실조증, 세디아크-히가시 증후군, 백색증, 판코니 재생불량성 빈혈 및 블룸 증후군(문헌[Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 112-113] 참조) 등), 및 발암성 물질에 대한 노출(예를 들어, 흡연, 특정 화학 약품의 흡입이나 그와의 접촉 등).
바람직한 일 구체예에 있어서, 본 발명은 암을 치료하는데 효과적인 퓨린 화합물의 양을 다음의 치사, 억제, 치료 또는 개선을 필요로 하는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암세포 또는 신생물 세포를 치사시키거나; 암세포 또는 신생물 세포의 증식을 억제하거나; 암세포 또는 신생물 세포의 복제를 억제하거나; 또는 그 징후를 개선하는 것을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 암의 치료 방법을 제공한다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 암을 치료하는데 충분한 양의 퓨린 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 그러한 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 암을 치료하는데 유효한 양의 퓨린 화합물 을 포함하는 약학적 조성물을 그러한 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다.
특정 구체예에 있어서, 치료를 필요로 하는 대상은 이전에 암 치료를 받은 적이 있는 대상이다. 이와 같은 이전 치료로는 사전 화학요법, 방사선요법, 수술 또는 암 백신과 같은 면역요법을 들 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물 및 방법으로 치료될 수 있는 암으로는 하기 표 1에 수록된 암 및 그의 전이를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
하기 종양들이 포함되지만, 이들로 국한되지 않는 고형 종양:
섬유육종 점액육종 지방육종 연골육종 골원성 육종 척삭종 혈관육종 내피육종 림프관육종 림프관내피육종 활막종 중피종 유잉 종양(Ewing's tumor) 평활근육종 횡문근육종 결장암 결장직장암 신장암 췌장암 골암 유방암 난소암 전립선암 식도암 위암 구강암 비강암 인후암 편평세포암종 기저세포암종 선암종 한선암종 피지선암종 유두암종 유두상 선암종 낭선암종 수질성 암종
기관지 암종 신세포 암종 부신암 간암 담관 암종 융모막암종 정상피종(seminoma) 태생 암종 윌름즈종양 자궁경부암 자궁암 고환암 소세포 폐암종 방광 암종 폐암 상피 암종 뇌암 신경교종 다형성 신경교아종(glioblastoma multiforme) 성상교세포종(astrocytoma) 수아세포종 두개인두종 뇌실상의세포종 송과체종 혈관아세포종 청신경종 희돌기아교세포종(oligodendroglioma) 수막종 피부암 흑색종 신경아세포종 망막아세포종
하기 암들이 포함되지만 이들로 국한되지 않는 혈액 유래 암:
ALL(acute lymphoblastic leukemia: 급성 림프구성 백혈병) 급성 림프아구성 B-세포 백혈병 급성 림프아구성 T-세포 백혈병 AML(급성 골수아구성 백혈병) APL(급성 전골수구성 백혈병) 급성 단아구성 백혈병 급성 적백혈병성 백혈병(acute erythroleukemic leukemia) 급성 거핵아구성 백혈병 급성 골수단구성 백혈병 급성 비림프구성 백혈병 급성 미분화성 백혈병 CML(만성 골수구성 백혈병) CLL(만성 림프구성 백혈병) 모양세포성 백혈병 다발성 골수종
급성 및 만성 백혈병:
림프아구성 백혈병 골수성 백혈병 림프구성 백혈병 골수구성 백혈병
림프종:
호지킨병 비호지킨 림프종 다발성 골수종 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 중쇄 질환(Heavy chain disease) 진성 적혈구 증가증
일 구체예에 있어서, 암은 폐암, 유방암, 결장직장암, 전립선암, 뇌암, 식도암, 췌장암, 위암, 간암, 신장암, 부신암, 고환암, 난소암, 자궁경부암, 백혈병, 호지킨병, 비호지킨 림프종, 피부암, 골암, 중추신경계 암 또는 혈액 또는 림프계의 암이다.
5.5.13.1 암에 대한 다중 방식 요법(multi-modality therapy)
퓨린 화합물은 화학요법, 방사선요법, 수술 또는 암 백신 등의 면역요법을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 추가의 항암 치료 방식을 이미 받았거나 현재 받고 있는 대상에 투여될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 본 발명은 (a) 치료적 유효량의 퓨린 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계; 및 (b) 방사선요법, 화학요법, 수술 또는 암 백신 등의 면역요법을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 추가의 항암 치료 방식(anticancer treatment modality)을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 제공한다. 일 구체예에 있어서, 상기 (a) 투여 단계는 상기 (b) 투여 단계 전에 일어난다. 다른 구체예에 있어서, 상기 (a) 단계의 투여는 상기 (b) 투여 단계 후속으로 일어난다. 또 다른 구체예에 있어서, 상기 (a) 투여 단계는 상기 (b) 투여 단계와 동시적으로 일어난다.
일 구체예에 있어서, 상기 추가의 항암 치료 방식은 화학요법이다.
다른 구체예에 있어서, 상기 추가의 항암 치료 방식은 수술이다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 추가의 항암 치료 방식은 방사선요법이다.
그밖의 다른 구체예에 있어서, 상기 추가의 항암 치료 방식은 암 백신 등의 면역요법이다.
본 발명의 병용 요법의 퓨린 화합물 및 추가의 치료 방식은 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다. 상승적 병용은 암을 지닌 대상에 대해서 보다 낮은 용량의 퓨린 화합물 및/또는 추가의 치료 방식을 이용할 수 있도록 하고/하거나 보다 낮은 빈도의 퓨린 화합물 및/또는 추가의 치료 방식의 투여를 이용할 수 있도록 한다. 보다 낮은 용량의 퓨린 화합물 및/또는 추가의 치료 방식을 이용하고/하거나 보다 낮은 빈도의 퓨린 화합물 및 상기 추가의 치료 방식을 이용할 수 있는 성능은 암 치료에 있어 퓨린 화합물 및/또는 추가의 치료 방식의 효능을 감소시키지 않으면서 대상에게 퓨린 화합물 및/또는 추가의 치료 방식의 투여와 관련된 독성을 감소시킬 수 있다. 또한, 상승 효과는 결과적으로 암의 치료 효능을 개선할 수 있고/할 수 있거나 퓨린 화합물 및/또는 단독요법으로서의 추가의 항암 치료 방식의 투여와 관련된 불리하거나 원치 않는 부작용을 감소시킬 수 있다.
퓨린 화합물 및 추가의 항암제 치료 방식이 대상에게 동시적으로 투여되는 경우, 용어 "동시적으로(concurrently)" 란 퓨린 화합물 및 추가의 항암 치료 방식이 정확히 동시적으로 투여된다는 것에 국한되는 것이 아니라, 오히려 다른 방식으로 투여된 경우 보다 증가된 이익을 제공하도록 상승적으로 작용할 수 있는 순서로 그리고 시간 간격으로 대상에게 투여된다는 것을 의미한다. 예를 들어, 퓨린 화합물은 추가의 항암 치료 방식과 동시적으로 투여되거나 또는 순차적으로 임의의 순서로 상이한 시점에서 투여될 수 있다; 하지만, 동시적으로 투여되지 않는 경우, 이들은 바람직한 치료 효과를 바람직하게는 상승적인 방식으로 제공하도록 시간상 충분히 밀접하게 투여되어야 한다. 퓨린 화합물 및 추가의 항암 치료 방식은 임의의 적절한 형태로 그리고 임의의 적절한 경로로 개별적으로 투여될 수 있다. 퓨린 화합물 및 추가의 항암 치료 방식이 동시적으로 투여되지 않는 경우, 이들은 이를 필요로 하는 대상에게 임의의 순서로 투여될 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들어, 퓨린 화합물은 암 치료를 필요로 하는 대상에게 추가의 항암 치료 방식(예를 들어, 방사선요법)의 투여 이전에(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 이전에), 동시에 또는 이후에(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주 또는 12 주 이후에) 투여될 수 있다. 다양한 구체예에 있어서, 퓨린 화합물과 추가의 항암 치료 방식은 1 분 간격, 10 분 간격, 30 분 간격, 1 시간 미만 간격, 1 시간 간격, 1 시간 내지 2 시간 간격, 2 시간 내지 3 시간 간격, 3 시간 내지 4 시간 간격, 4 시간 내지 5 시간 간격, 5 시간 내지 6 시간 간격, 6 시간 내지 7 시간 간격, 7 시간 내지 8 시간 간격, 8 시간 내지 9 시간 간격, 9 시간 내지 10 시간 간격, 10 시간 내지 11 시간 간격, 11 시간 내지 12 시간 간격, 24 시간 이하의 간격 또는 48 시간 이하의 간격으로 투여된다. 일 구체예에 있어서, 본 발명의 병용 요법의 요소들은 동일한 진료실내에서 또는 병원을 내원하여 투여된다. 다른 구체예에 있어서, 퓨린 화합물 및 추가의 항암 치료 방식은 1 분 내지 24 시간 간격으로 투여된다.
일 구체예에 있어서, 퓨린 화합물은 추가의 항암 치료 방식 투여 이전에 또는 이후에 투여되고, 바람직하게는 추가의 항암 치료 방식의 투여 이전에 또는 이후에 적어도 1 시간, 5 시간, 12 시간, 1 일, 1 주, 1 개월, 더욱 바람직하게는 수개월(예를 들어, 3 개월까지)에 투여된다.
본 발명의 병용 요법이 퓨린 화합물을 하나 이상의 추가의 항암제와 함께 투여하는 것을 포함하는 경우, 상기 퓨린 화합물과 상기 추가의 항암제는 대상에게 동시적으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 이들 제제는 또한 주기적으로 투여될 수도 있다. 주기적 요법은 투여 중인 하나 이상의 항암제에 대한 내성 발생을 감소시키고/시키거나, 투여 중인 하나 이상의 항암제의 부작용을 방지 또는 감소시키고/시키거나, 치료 효능을 향상시키기 위해서 소정 시간 동안 하나 이상의 항암제를 투여하고, 이어서 소정 시간 동안 하나 이상의 다른 항암제를 투여하며, 그리고 이러한 순차적 투여를 반복하는 것, 즉 주기를 반복하는 것을 수반한다.
추가의 항암제는 일련의 세션(session)에 걸쳐 투여될 수 있고; 하기 열거된 추가의 항암제들 중 임의의 하나의 항암제 또는 그들 항암제의 배합물이 투여될 수 있다.
본 발명은 퓨린 화합물 및 1종 이상의 추가의 항암제 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 암의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 암의 치료 방법을 포함한다. 퓨린 화합물 및 추가의 항암제(들)는 부가적으로 또는 상승적으로 작용할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 추가의 항암제로는 하기 표 2에 열거된 약물을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
알킬화제
질소 머스터드류: 사이클로포스파미드 이포스파미드 트로포스파미드 클로람부실
니트로소우레아류: 카무스틴(BCNU) 로무스틴(CCNU)
알킬설포네이트류: 부설판 트레오설판
트리아젠류: 다카바진
백금 착물류: 시스플라틴 카보플라틴 옥살리플라틴
식물성 알칼로이드류
빈카 알칼로이드류: 빈크리스틴 빈블라스틴 빈데신 비노렐빈
탁소이드류: 파클리탁셀 도세탁셀
DNA 토포아이소머라제 억제제
에피포도필린류: 에토포사이드 테니포사이드 토포테칸 9-아미노캄프토테신 캄프토테신 크리스나톨
미토마이신류: 미토마이신 C 항대사산물류
항엽산제(anti-folates):
DHFR 억제제: 메토트렉세이트 트리메트렉세이트
IMP 탈수소효소 억제제: 마이코페놀산 티아조푸린 리바비린 EICAR
리보뉴클레오티드 환원효소 억제제: 하이드록시우레아 데페록사민
피리미딘 유사체:
우라실 유사체: 5-플루오로우라실 플록수리딘 독시플루리딘 라티트렉스드(Ratitrexed)
사이토신 유사체: 사이타라빈(ara C) 사이토신 아라비노사이드 플루다라빈 겜시타빈 카페시타빈
퓨린 유사체: 머캅토퓨린 티오구아닌
DNA 항대사물질: 3-HP 2'-데옥시-5-플루오로우리딘 5-HP 알파-TGDR 아피디콜린 글리시네이트 ara-C 5-아자-2'-데옥시시티딘 베타-TGDR 사이클로시티딘 구아나졸 이노신 글리코디알데하이드 마세베신 II 피라졸로이미다졸
호르몬 요법:
수용체 길항제:
항에스트로겐약: 타목시펜 랄록시펜 메게스트롤
LHRH 작용제: 고세렐린 아세트산 루프롤라이드
항안드로겐약: 플루타미드 비칼루타미드
레티노이드류/델토이드류
시스-레티논산
비타민 A 유도체: ATRA-IV(All-트랜스 레티노산)
비타민 D3 유사체: EB 1089 CB 1093 KH 1060
광역학 요법: 베르토포르핀(Vertoporfin)(BPD-MA) 프탈로시아닌 감광제 Pc4 데메톡시-하이포크렐린 A (2BA-2-DMHA)
사이토카인류: 인터페론-α 인터페론-β 인터페론-γ 종양괴사인자
혈관형성 억제제: 앤지오스타틴(플라스미노겐 단편) 항혈관형성 안티트롬빈 III 엔지오자임(Angiozyme) ABT-627 베이(Bay) 12-9566 베네핀 베바시주마브 BMS-275291 CDI(연골-유래 억제제) CAI CD59 보체 단편(complement fragment) CEP-7055 Col 3 콤브레타스타틴 A-4 엔도스타틴(콜라겐 XVIII 단편) 피브로넥틴 단편 그로-베타(Gro-beta) 할로푸기논(Halofuginone) 헤파리나세스(Heparinases) 헤파린 헥사사카라이드 단편 HMV833 hCG(인간 융모성 성선자극 호르몬) IM-862
인터페론 알파/베타/감마 인터페론 유도 단백질(IP-10) 인터류킨-12 Kringle 5 (플라스미노겐 단편) 마리마스타트 금속단백분해효소 억제제(TIMPs) 2-메톡시에스트라디올 MMI 270(CGS 27023A) MoAb IMC-1Cl1 네오바스타트 NM-3 판젬(Panzem) PI-88 태반 리보뉴클레아제 억제제 플라스미노겐 활성물질 억제제 PF4(혈소판 인자-4) 프리노마스타트 프롤락틴 16kD 단편 PRP(프로리페린-관련 단백질) PTK 787/ZK 222594 레티노이드류 솔리마스타트 스쿠알라민 SS3304 SU5416 SU6668 SUl1248 테트라하이드로코르티솔-S 테트라티오몰리브데이트 탈리도미드 트롬보스폰딘-1(TSP-1) TNP-470 TGF-β(T전환 성장 인자-베타) 바스쿨로스타틴 바소스타틴(칼레티쿨린 단편) ZD6126 ZD6474 FTI(파네실 트랜스퍼라제 억제제) 비스포스포네이트류
항유사분열제: 알로콜히친 할리콘드린 B 콜히친 콜히친 유도체 돌스타틴 10 마이탄신(Maytansine) 리족신 티오콜히친 트리틸 시스테인
기타:
이소프레닐화(isoprenylation) 억제제:
도파민성 신경독: 1-메틸-4-페닐피리디늄 이온
세포주기 억제제: 스타우로스포린
악티노마이신류: 악티노마이신 D 닥티노마이신
블레오마이신류: 블레오마이신 A2 블레오마이신 B2 페플로마이신(Peplomycin)
안트라사이클린류: 다우노루비신 독소루비신(아드리아마이신) 이다루비신 에피루비신 피라루비신 조루비신 미톡산트론(Mitoxantrone)
MDR 억제제: 베라파밀
Ca2+ATPase 억제제: 탑시가긴(Thapsigargin)
본 발명의 또 다른 측면에 있어서, 퓨린 화합물은 방사선요법의 효과를 모방하는 것으로 이해되고/되거나 DNA와 직접 접촉에 의해 작용하는 화학 약제와 함께 투여될 수 있다. 암을 치료하기 위해 퓨린 화합물과 병용해서 사용하기에 바람직한 약제로는 시스-디아미노디클로로백금(II)(시스플라틴), 독소루비신, 5-플루오로우라실, 탁솔, 및 에토포사이드, 테니포사이드, 이리노테칸 및 토포테칸 등의 토포아이소머라제 억제제를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 화학요법 또는 방사선요법이 너무 독성인 것으로 판명되거나 판명될 수 있어, 예를 들어, 치료 중인 대상이 받아들일 수 없거나 또는 참을 수 없는 부작용을 초래하는 경우에 화학요법 단독 또는 방사선요법 단독에 대한 대안으로서 퓨린 화합물을 이용하여 암을 치료하는 방법을 제공한다. 치료 중인 대상은 임의로 화학요법, 수술 또는 면역요법 등의 다른 항암 치료 방식에 의해 치료될 수 있는데, 이는 치료가 받아들일 수 있고 견딜 수 있는 것으로 밝혀졌는지에 좌우된다.
퓨린 화합물은 또한 백혈병 및 림프종(이들에 국한되는 것은 아님)을 비롯한 소정 암의 치료를 위해서 시험관내 또는 생체외에서 사용될 수 있고, 이러한 치료는 자가 줄기 세포 이식을 수반한다. 이것은 대상의 자가 조혈 줄기 세포를 수거해서 모든 암 세포를 제거하고, 이어서, 대상의 남아 있는 골수 세포 집단을 근절하기에 유효한 양의 퓨린 화합물을 대상에게 투여한 후, 상기 줄기 세포 이식편을 대상에게 도로 주입하는 다단계 공정을 수반할 수 있다. 이어, 골수 기능이 복원되고 대상이 회복되는 동안 보조 치료(suppportive care)가 제공될 수 있다.
5.5.14 상처의 치료
본 발명에는 유효량의 퓨린 화합물을 상처의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 상처의 치료 방법도 포함된다.
유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료될 수 있는 상처로는 적출, 절개, 좌상, 열상, 절단, 찔린 상처, 찰과상, 허혈성 궤양, 욕창 궤양, 감염 과정에 기인된 궤양, 염증 과정에 기인된 궤양 및 화상에 의해 초래된 상처를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
상처는 수술 또는 기타 의료 절차 동안 가해진 것들과 같이 의도적으로 가해지거나 또는 우연히 가해질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상처를 신속히 치료하기 위한 방법은 치유(healing)이다.
다른 구체예에 있어서, 상처를 치료하는 방법은 유효량의 기타 치료제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상처를 치료하는 방법에 유용한 기타 치료제로는 예를 들어, 본 원에 기재된 바와 같은 항균제, 항바이러스제, 항진균제, 항기생충제, 소염제, 진통제, 항소양제 또는 이들의 임의 배합물을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
다른 구체예에 있어서, 본 발명은 유효량의 퓨린 화합물을 하기 자극을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 섬유아세포, 혈관 내피세포 또는 상피세포의 상처 내로의 유입을 자극하는 방법을 제공한다.
5.5.15 방사선 유발 손상의 치료 또는 예방
방사선 유발 손상은 대상에게 유효량의 퓨린 화합물을 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하여 치료 또는 예방될 수 있는 방사선 유발 손상의 예로는 뇌 증후군 등의 급성 방사선 증후군; 위장관 증후군; 조혈 증후군; 급성 방사선 병; 폐섬유증; 방사선성 직장염; 신경병증; 구역; 구토; 탈모; 통증; 두통; 식도 협착; 위 궤양; 방사선성 폐렴; 심근병증; 국소적으로 악화된 색소침착, 이완(looseness), 미세 주름, 주름살, 기공 확대, 피지선에 있어 흑화 전색(darkened plug)의 발생을 특징으로 하는 광손상된 피부; 피부암; 일광화상; 일광 피부염; 광알레르기성 피부염; 일광 반점; 노인 반점; 및 일광 중독을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 방사선 유발 손상의 치료는 방사선에 피폭 후 대상의 생존 시간을 증가시키는 것을 포함한다.
다른 구체예에 있어서, 사망은 본 발명에 따라 예방될 수 있는 방사선 유발 손상의 일례이다.
퓨린 화합물은 또한 치료 방사선의 적용 동안 방사선 유발 손상으로부터 관련이 없는 건강한 조직을 보호하는 데에도 유용하다.
방사선 유발 손상은 원자 폭탄, 중성자 폭탄 또는 "오염 폭탄" 등의 핵무기; 원자력발전소, 핵잠수함 또는 핵폐기 처리장 등의 산업상 공급원; 태양광; 또는 x-선, CT 스캔, 외부 방사선요법, 내부 방사선요법(예를 들어, 암 요법에 사용되는 방사성 "자입" 치료(radioactive "seed" implant)) 등의 진단적 또는 치료적인 의료 또는 치과 용도를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 수많은 공급원으로부터 유래한 이온화 방사선에 대상이 피폭되어 초래될 수 있다. 상기 손상은 사고, 전쟁 또는 테러의 행위, 가정 또는 직장에서의 누적 피폭, 의료적 진단 또는 치료 동안 의도적 피폭, 또는 태양광 등으로부터의 자외선에 대한 노출로부터 기인될 수 있다.
태양광에 대한 노출에 의해 초래되는 방사선 유발 손상의 예로는 국소적 악화된 색소침착, 이완, 미세 주름, 주름살, 기공 확대, 피지샘에 있어서 흑화 전색의 발생을 특징으로 하는 광손상된 피부; 피부암; 일광 화상; 일광 피부염; 광알레르기성 피부염; 일광 반점; 노인 반점; 및 일광 중독을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에 있어서, 태양광 노출로 인해 생긴 방사선 유발 손상의 치료를 받는 대상은 질환 또는 치료에 의해 태양광에 민감해 진다(약물 유발 민감도).
일 구체예에 있어서, 상기 손상은 핵무기로부터 유래하는 방사선에 의해 유발된다.
다른 구체예에 있어서, 상기 손상은 원자력발전소로부터 유래하는 방사선에 의해 유발된다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 손상은 대상이 비방사선 관련 질환의 치료를 받고 있는 방사선요법으로부터 유래하는 방사선으로부터 유발된다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 손상은 대상이 암 치료를 받고 있는 방사선요법으로부터 유래하는 방사선에 의해 유발된다.
일 구체예에 있어서, 상기 손상은 대상이 섭취한 방사성 물질로부터 유래하는 방사선에 의해 유발된다.
다른 구체예에 있어서, 상기 손상은 태양광에 대한 노출에 의해 초래된다.
일 구체예에 있어서, 상기 방사선 유발 손상은 반응성 종에 노출된 세포 또는 조직에 존재한다.
5.5.16 대상의 심부 체온 감소 방법
일 구체예에 있어서, 본 발명은 유효량의 퓨린 화합물을 대상의 심부 체온을 감소시키는 것을 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 심부 체온을 감소시키는 방법을 제공한다.
대상의 심부 체온을 감소시키는 것은 대사율을 지연시키거나, 특히, 조직으로의 산소 전달이 불충분한 경우 산소 소비량을 감소시키는데 유용하다. 조직으로의 산소 전달이 불충분한 것을 특징으로 하는 병태의 예로는 (i) 의료적 절차, 예컨대 심장 수술, 뇌 수술, 기관 이식, 혈관 공급의 기계적 폐색 또는 혈관 협착증; (ii) 예를 들면 허혈, 호흡 장애, 호흡 부전, 폐 장애, 빈혈, 아나필락시스성 쇼크, 출혈성 쇼크, 탈수, 구획 증후군, 혈관내 혈전, 패혈증성 쇼크, 낭성 섬유증, 폐암, 뇌졸중, 화상, 또는 내출혈과 같은 장애 또는 의료적 병태; (iii) 익사, 하나 이상의 사지에 대한 좌상, 질식(choking), 또는 질식(suffocation)과 같은 손상; (iv) 천식, 종양, 폐 손상 또는 기관 손상으로 인해 손상된 기도; (v) 하나 이상의 혈관의 외부 압박; 또는 (vi) 하나 이상의 혈관의 내인성 폐쇄를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 유효량의 퓨린 유도체를 하기 지연, 보호, 감소 또는 유도를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 심장 수술시에 대상의 심장 속도를 지연시키거나; 수술, 특히 심장 수술 또는 뇌수술로 인한 손상으로부터 동물의 조직을 보호하거나; 동물에서 뇌 손상으로 유발되는 두개내 고혈압을 감소시키거나; 또는 대상에서 동면을 유도하는 방법을 제공한다.
동물의 심부 체온을 감소시키는 것은 또한 대상의 산소 소비율을 감소시키는데 유용하다. 따라서, 본 발명은 유효량의 퓨린 유도체를 대상의 산소 소비율을 감소키는 것을 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상의 산소 소비율을 감소시키는 방법을 제공한다.
대상의 심부 체온을 감소시키는 것은 세포, 조직, 기관 또는 기관계 내로의 산소의 공급이 불충하여 일어나는 조직 손상이나 뇌졸중을 치료 또는 예방하는데 유용하다.
일 구체예에 있어서, 대상의 심부 체온은 부상을 입은 대상에서 구급 소생을 증가시키기 위해 감소된다.
다른 구체예에 있어서, 대상의 심부 체온은 심장 수술 이전에 및/또는 중에 감소된다. 특정 구체예에 있어서, 대상은 소아과 심장 수술을 받은 어린이이다.
다른 구체예에 있어서, 대상의 심부 체온은 대상에서 호흡 부전을 치료하기 위해 감소된다.
일 구체예에 있어서, 대상의 심부 체온은 호흡 및 환기가 인공 호흡기에 의해 촉진되는 대상에서의 조직 대사를 돕기 위해 감소된다. 특정 구체예에 있어서, 호흡 및 환기가 인공 호흡기에 의해 촉진되는 대상은 노인이다. 다른 특정 구체예에 있어서, 인공 호흡기에 의해 호흡 및 환기가 촉진되는 대상은 미숙아이다.
일 구체예에 있어서, 기관은 유효량의 퓨린 화합물을 함유하는 조성물 중에서 생체외로 저장될 수 있다. 이 조성물은 기관을 기관 기증자로부터 제거한 후 수여자에게 이식하기 전에 기관의 생육성을 보존하는데 유용하다. 일 구체예에 있어서, 기증자와 수여자는 동일하다.
다른 구체예에 있어서, 기관의 이식 수술 이전에 또는 중에 대상의 심부 체온을 감소시키기 위해 기관 이식을 기다리는 동물에게 유효량의 퓨린 유도체가 투여될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 대상의 심부 체온은 약 4 ℃ 내지 약 34 ℃의 온도로 감소된다. 특정 구체예에 있어서, 동물의 심부 체온은 약 34 ℃, 약 30 ℃, 약 25 ℃, 약 20 ℃, 약 15 ℃, 약 10 ℃, 또는 약 4 ℃ 까지 감소된다.
특정 구체예에 있어서, 대상의 심부 체온은 치료상 저체온을 유도하기 위해 감소된다.
5.6 키트
본 발명은 대상에 본 발명의 퓨린 화합물 또는 조성물의 투여를 간편하게 할 수 있는 키트를 포함한다.
본 발명의 전형적인 키트는 단위 용량의 퓨린 화합물을 포함한다. 일 구체예에 있어서, 단위 제형은 유효량의 퓨린 화합물 및 약학적으로 허용가능한 비히클을 함유하는, 멸균 상태일 수 있는 용기로 존재한다. 다른 구체예에 있어서, 단위 제형은 유효량의 퓨린 화합물을 리오필레이트(lyophilate) 또는 약학적으로 허용가능한 염으로서 함유하는 용기로 존재한다. 이 경우, 키트는 리오필레이트의 재구성이나 염의 용해에 유용한 용액을 함유하는 다른 용기를 더 포함할 수 있다. 키트는 또한 퓨린 화합물의 이용을 위한 라벨 또는 인쇄된 설명서를 포함할 수도 있다.
다른 구체예에 있어서, 키트는 본 발명의 조성물의 단위 제형을 포함한다.
본 발명의 키트는 본 발명의 퓨린 화합물 또는 조성물의 단위 제형을 투여하는데 유용한 하나 이상의 디바이스를 더 포함할 수 있다. 이러한 디바이스의 예로는 단위 제형을 임의로 수용할 수 있는 시린지, 드립 백(drip bag), 패치 또는 관장기를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 본 발명의 일부 측면을 예시할 목적으로 의도된 실시예에 개시된 특정 구체예에 의해 영역상 제한되는 것은 아니며, 또한 기능적으로 등가인 모든 구체예는 본 발명의 영역 내에 속한다.
6. 실시예
재료:
[3H]NECA는 Du Pont NEN(독일 드라이아이히 소재)에서 입수하였다. 모든 다른 미표지된 아데노신 수용체 작용제 및 길항제는 RBI(미국 매사추세츠 나틱시 소재)로부터 입수할 수 있다. 96-웰 마이크로플레이트 여과시스템(MultiScreen MAFC)은 Millipore(독일 에쉬본 소재)로부터 입수하였다. 페니실린(100 U/㎖), 스트렙토마이신(100 ㎍/㎖), L-글루타민 및 G-418은 Gibco-Life Technologies(독일 에겐쉬타인 소재)로부터 입수하였다. 구아노신 및 2',3'-이소프로필리덴구아노신은 Sigma Aldrich Chemical Co.(미국 소재)으로부터 구입하였다. 2-클로로-NECA는 문헌[Hutchison et al., J. Med. Chem. 33: 1919-1924 (1990)]에 기재된 방법을 이용하여 제조하였다. 2-요오도-NECA는 문헌[Cristalli et al., J. Med. Chem. 35:2363-2368 (1992) 및 Cristalli et al., J. Med. Chem. 38:1462-1472 (1995)]에 따라 제조하였다. 모든 다른 재료는 문헌[Klotz et al., J. Biol. Chem., 260:14659-14664 (1985); Lohse et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 336:204-210 (1987); 및 Klotz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol, 357:1-9 (1998)]에 기재된 바에 따라 제조하였다.
일반적인 방법:
양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼은 Varian 300 ㎒ 분광계를 사용하여 얻었으며, 화학적 이동은 ppm 단위로 기록하였다. 화합물은 NMR 및 질량 스펙트럼(MS) 데이터를 근거로 특정화하였다.
6.1 실시예 1
화합물 54의 합성
단계 A - 2',3'-이소프로필리덴-2-시아노-N 6 -메틸아데노신-5'-카복실산의 합성:
2',3'-이소프로필리덴-2-시아노-N6-메틸아데노신(670 mg, 문헌[Nair et al., J. Am. Chem. Soc. 111:8502-8504(1989)]에 기술된 바와 같이 제조됨), 요오도벤젠 디아세테이트(1.418 g) 및 2,2,6,6-테트라메틸피페리디노옥시 니트록사이드(64 mg)의 혼합물을 아세토니트릴:물의 1:1 혼합물(8 ㎖)로 희석하고, 생성된 반응물을 약 25 ℃에서 약 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기층을 물로 세척한 뒤, MgSO4로 건조시킨 다음, 진공 농축하였다. 생성된 잔사를 메탄올(10 ㎖)에 현탁시키고, 얻은 용액을 여과하였다. 고체를 모아 진공 건조시켜 2',3'-이소프로필리덴-2-시아노-N6-메틸아데노신-5'-카복실산(340 mg)을 수득하였다. MS m/z 388.25 [M + H]+.
Figure 112008071524865-PCT00228
2',3'-이소프로필리덴-2-시아노-N6-메틸아데노신-5'-카복실산
단계 B - N-메틸-2',3'-이소프로필리덴-2-시아노-N 6 -메틸아데노신-5'-N-카복사미드의 합성:
2',3'-이소프로필리덴-2-시아노-N6-메틸아데노신-5'-카복실산(150 mg), N,N-디메틸포름아미드(0.1 ㎖) 중의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드(1.5 eq.) 및 메틸렌 클로라이드(5 ㎖)의 혼합물을 실온에서 교반하여 메틸아민 용액(테트라하이드로푸란중 2M 용액, 10 ㎖)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 15 시간동안 교반한 후, 분리 깔때기로 옮겼다. 수성 후처리후, 유기층을 건조시키고, 진공 농축하여 조 잔사를 얻고, 이를 실리카겔상에서 칼럼 크로마토그래피를 이용해 정제하여(10% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 용리제로 사용함) N,N-메틸-2',3'-이소프로필리덴-2-시아노-N6-메틸아데노신-5'-N-카복사미드(35 mg)를 수득하였다. MS m/z 388.25 [M + H]+.
Figure 112008071524865-PCT00229
N-메틸-2',3'-이소프로필리덴-2-시아노-N6-메틸아데노신-5'-N-카복사미드
단계 C - N-메틸-2-시아노-N 6 -메틸아데노신-5'-N'-카복사미드의 합성:
트리플루오로아세트산(4 ㎖) 및 물(1 ㎖) 중의 N-메틸-2',3'-이소프로필리덴-2-시아노아데노신-5'-카복사미드(34 mg)의 용액을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 농축하여 조 잔사를 얻고, 이를 에틸 아세테이트로 재결정하여 N-메틸-2-시아노-N6-메틸아데노신-5'-N-카복사미드(24 mg)를 수득하였다. MS m/z 347.95 [M + H]+.
Figure 112008071524865-PCT00230
N-메틸-2-시아노-N6-메틸아데노신-5'-N-카복사미드
단계 D - 화합물 54의 합성:
N-메틸-2-시아노-N6-메틸아데노신-5'-N-카복사미드(1.50 mmol, 1 eq) 및 인산 결정(0.59 g, 6.00 mmol, 4 eq)의 혼합물을 디메틸포름아미드:니트로에탄의 1:1 의 혼합물(10 ㎖)로 희석하였다. 생성된 혼합물에 트리부틸아민(1.43 ㎖, 6.00 mmol, 4 eq)을 첨가한 뒤, 이어서 1-부틸이미다졸(0.4 ㎖, 0.30 mmol, 0.2 eq)을 첨가하였다. 그 다음에, 반응 플라스크에 분자체를 패킹한 균압 부가 깔때기를 장착하였다. 반응 혼합물을 가열 환류시키고, 약 12 시간동안 환류하에 교반하였다. 이어서, 반응물을 실온으로 냉각시킨 뒤, 진공 농축하여 조 잔사를 제공하였다. 조 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여(C18 수지, 10% MeOH/H20 - 25% MeOH/H2O로 구배 용출) 고체를 얻고, 이를 동결건조하여 화합물 54를 백색 솜털상 고체로 제공하였다. 1H-NMR(300 MHz, d6-DMSO) δ 3.0(m, 3 H), 4.6(m, 1H), 5.1(m, 1 H), 5.3(m, 1 H), 6.4(m, 1 H), 7.8(m, 1 H), 8.5(m, 1 H), 8.7(s, 1 H).
Figure 112008071524865-PCT00231
6.2 실시예 2
인간 아데노신 수용체 결합 연구를 위한 세포 배양 및 멤브레인 제조
인간 아데노신 A1 수용체로 안정하게 형질감염된 CHO 세포를 뉴클레오시드 없이 10% 소 태아 혈청, 페니실린(100 U/㎖), 스트렙토마이신(100 ㎍/㎖), L-글루타민(2 mM) 및 제네티신(G-418, 0.2, mg/㎖; A2B, 0.5 mg/㎖)을 함유하는 영양 혼합 물 F12를 포함한 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagles Medium)(DMEM/F12)에서 37 ℃, 5% C02/95% 공기로 배양하여 유지한다. 다음에, 세포들을 주(週)마다 1:5 내지 1:20의 비로 2회 또는 3회로 나눈다.
방사능 리간드 결합 실험용 멤브레인은 문헌[Klotz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9 (1998)]에 기재된 바와 같이 신선한 세포 또는 동결 세포로부터 제조할 수 있다. 그 다음에, 세포 현탁물을 빙냉 저장 완충액(5 mM 트리스/HCl, 2 mM EDTA, pH 7.4)에서 균질화하고, 얻은 균질물을 10 분간(4 ℃) 1,000 g으로 회전시킨다. 이어서, 멤브레인을 상등액으로부터 30 분동안 100,000 g으로 침강시킨 후에 50 mM 트리스/HCl 완충액 pH 7.4(A3 아데노신 수용체의 경우: 50 mM 트리스/HC1, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 8.25) 중에 재현탁시키고, 1 내지 3 mg/㎖의 단백질 농도로 액체 질소에서 동결시킨 다음, -80 ℃에서 저장한다.
6.3 실시예 3
아데노신 수용체 결합 연구
아데노신 A1 수용체에 대한 퓨린 화합물의 친화도는 Ki(nM)으로 표현되는, 인간 재조합 A1 아데노신 수용체로 안정하게 형질감염된 CHO 세포에서 특이적 [3H] 2-클로로-N6-사이클로펜틸 아데노신(Perkin-Elmer Life Sciences)의 결합 전위를 측정하여 결정할 수 있다.
A1 수용체 결합을 규명하기 위해, A1 선택 작용제인 2-클로로-N6-[3H]사이클로펜틸아데노신([3H]CCPA, 1 nM)을 사용하여 96-웰 마이크로플레이트에서 경쟁 실험을 통해 미표지 화합물의 해리 상수(Ki-값)를 구할 수 있다. 각각 100 μM R-PIA 및 1 mM 테오필린의 존재하에서 비특이적 결합을 측정한다. 이에 대한 상세한 설명에 대해서는 문헌[Klotz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9, 1998]를 참조하기 바란다. 결합 데이터를 SCTFIT 프로그램 (De Lean et al., Mol. Pharm. 1982, 21: 5-16)을 이용하여 비선형 곡선 핏팅으로 계산할 수 있다.
6.4 실시예 4
인간 아데노신 A2A 또는 A3 수용체-결합 연구를 위한 세포 배양 및 멤브레인 제조
인간 아데노신 A2A 수용체 또는 인간 아데노신 A3A 수용체로 안정하게 형질감염된 CHO 세포를 뉴클레오시드 없이 10% 소 태아 혈청, 페니실린(100 U/㎖), 스트렙토마이신(100 ㎍/㎖), L-글루타민(2 mM) 및 제네티신(G-418, 0.2, ㎎/㎖; A2B, 0.5 ㎎/㎖)을 함유하는 영양 혼합물 F12를 포함한 둘베코 변형 이글 배지(DMEM/F12)에서 37℃, 5% C02/95% 공기로 배양하여 유지한다. 이어서, 세포들을 주마다 1:5 내지 1:20의 비로 2회 또는 3회로 나눈다.
방사능 리간드 결합 실험용 멤브레인은 문헌[Klotz et al., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 357:1-9 (1998)]에 기재된 바와 같이 신선한 세 포 또는 동결 세포로부터 제조한다. 그 다음에, 세포 현탁물을 빙냉 저장 완충액(5 mM 트리스/HCl, 2 mM 에틸렌디아민-N,N,N',N'-테트라아세트산(EDTA), pH 7.4)에서 균질화하고, 얻은 균질물을 10 분간(4 ℃) 1,000 g으로 회전시킨다. 이어서, 멤브레인을 상등액으로부터 30 분동안 100,000 g으로 침강시킨 후에 50 mM 트리스/HCl 완충액 pH 7.4(A3 아데노신 수용체의 경우: 50 mM 트리스/HC1, 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, pH 8.25)중에 재현탁시키고, 1 내지 3 mg/㎖의 단백질 농도로 액체 질소에서 동결시킨 다음, -80 ℃에서 저장한다.
6.5 실시예 5
소염 효과
내독성 쇼크 유발
사이토카인 생산을 위해서, 수컷 BALB/c 마우스(6 내지 8 주령)에 퓨린 화합물(0.03 ㎎/㎏으로 경구 투여)을 30 분간 경구 급식에 의해 처치하고 나서 LPS(1 ㎎/㎏, i.p.)를 90 분간 투여한다. 이어서, 혈액 샘플을 채취하여, 분석용의 혈청을 얻는다. 혈청을 1:5로 희석하고, 종 특이적(species-specific) ELISA 키트(R & D System)를 사용하여 사이토카인을 사이토카인 MIP-1α 수준 및 사이토카인 TNF-α 수준에 대해 평가한다.
6.6 실시예 6
전뇌 허혈/재관류 후 기능 회복
심장 관류
수컷 스프래그-도울리(Sprague-Dawley) 래트(체중이 각각 250 내지 300 g임)를 나트륨 헤파린(1,000 U/kg i.p.)을 사용하여 헤파린 처리하고 나서, 10 분 후에 나트륨 펜토바비탈(40 ㎎/㎏)을 복강내 투여하여 마취시킨다. 대상이 마취되면, 흉부를 개흉하여 심장을 신속히 제거한 다음에 NaCl(118 mmol/리터), KCl(4.75 mmol/리터), KH2P04(1.18 mmol/리터), MgS04(1.18 mmol/리터), CaCl2(2.5 mmol/리터), NaHC03(25 mmol/리터) 및 글루코스(11 mmol/리터)로 이루어진 크렙스-링거(Krebs-Ringer) 완충액을 사용하여 오름 대동맥을 통해 관류시킨다. 이어서, 95% 02 및 5% C02의 혼합물을 37 ℃에서 관류액을 통해 버블링한다. 심장을 초기에 70 mmHg의 일정한 압력으로 관류시킨다. 일정한 압력의 관류 약 10 분 후에, 관류를 마이크로튜브 펌프를 사용하여 이룬 일정한 흐름의 관류 과정으로 전환시킨다. 관류압은 흐름 속도를 조정함으로써 일정 관류 압력의 동일한 레벨로 유지한다. 유속이 결정되면, 이를 실험 내내 유지한다. 심장을 자극 분리 유닛(AD Instruments Ltd, 호주)으로부터 전달되는, 확장기 한계치 2배 및 5 Hz와 2-밀리초 기간의 속도로 방형 펄스로 자극한다.
허혈/재관류 후 기능 회복
래트 심장을 먼저 상기 "심장 관류" 표제하에 전술한 절차를 이용하여 70 mmHg의 일정 압력으로 관류 처리한다. 20 분의 안정화 기간 후, 심장을 비유동 허혈을 30 분 겪게 하고 나서, 40 분간 재관류를 수행한다. 허혈 유발 전에 심장에 퓨린 화합물을 10 분간 주입한다. 두 개의 전극을 오른쪽 부속기(appendage) 및 첨 부(apex) 표면에 놓아 양극성 심장 외막 전기 심전도(ECG: Bipolar epicardial electrocardiogram)를 기록한다. 스테인레스 강 삽관(cannula)을 기준 전극(indifferent electrode)으로 사용한다. 20 분의 평형 기간 후, 좌전 하방(LAD) 관상동맥을 결찰하여 국소 허혈을 유발시키고, 폐색 30 분만에 결찰을 푼다. 다음에, 심장에 40 분간 재관류를 실시한다. LAD 결찰 10 분 전에 퓨린 화합물을 관류액 사이에 적용하고, LAD 결찰 동안 유지시킨다. 이 모델에서 퓨린 화합물은 전형적으로 10, 30 및 100 pM 농도로 시험된다.
수축 기능을 평가하기 위해서, 마이크로팁 카테터 트랜스듀서(microtip catheter transducer)(미국 텍사스의 휴스톤에 소재한 Millar Instruments Inc.)를 좌심실강에 직접 삽입하고, 매킨토시 컴퓨터와 연결된 파워랩 데이터 수집 시스템(PowerLab data acquisition system, 호주에 소재한 AD Instruments Ltd.)을 사용하여 데이터를 모으고, Chart.3 컴퓨터 패키지를 이용하여 분석할 수 있다. 이 방법을 이용해서 관상 동맥 관류압(CPP), 좌심실 수축기압(LVSP), 좌심실 확장기말압(LVEDP), 좌심실압의 전개 최대 속도(+dP/dtmax, -dP/dtmin)를 측정할 수 있다. 수축기압과 확장기압 차이로 좌심실 발생 압력(LVDP)을 산출할 수 있다.
6.7 실시예 7
상처 치유
내피세포 및 섬유아세포 이동
시험관내 상처 에세이를 문헌[Shleef et al., Tissue Cell 14:629-636 (1982)]에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다. 세포, 예를 들어 인간 배꼽 혹은 두렁(saphenous) 정맥 내피세포, 진피 섬유모세포 등을 10% 소 태아 혈청을 함유하는 배지 199에서 예를 들어, 12 웰 배양판에서 컨플루언트 단층(confluent monolayer)을 형성할 때까지 배양한다. 컨플루언트 단층을 미토마이신 C(10 ㎍/㎖)으로 처리하고, 60 분 후에 면도날을 이용해 상처를 낸다. 상처가 난 세포들을 식염수로 몇번 헹구고 나서, 소정량의 퓨린 화합물을 첨가하여 웰을 복제한다. 그 후, 상처 속으로의 세포 이동을 도립 현미경에 의한 위상차 현미경 검사를 이용해 여러 번 평가한다. 상기 상처의 원래의 가장자리를 10×10 격자-십자선 상의 "0" 라인에 맞추고 상기 십자선으로 한정된 각 10 열내 세포 수를 계수함으로써 정량을 수행할 수 있다.
6.8 실시예 8
천식-관련 염증
에어로졸 노출 및 기관지폐포 세척
바이러스 항체가 없는 4 주령의 수컷 BALB/c 마우스(미국 메인 바 하버에 소재한 Jackson Laboratory)를 0 일 및 7 일째에 0.5 ㎖ PBS(인산염 완충 염수) 중 10 ㎍ 오브알부민("OVA," Grade III, 미주리 세이트루이스에 소재한 Sigma Chemical Co.) 및 1 ㎎ 명반(2% 알하이드로겔(Alhydrogel)로부터 희석됨; 뉴욕의 웨스트베리에 소재한 Accurate Sci. Corp.)으로 복강내 면역시킨다. 대조군 마우스에는 0 일 및 7 일째에 PBS 용액중 1 ㎎의 명반을 복강내 투여한다.
14 일째에, 상기 면역 마우스 및 대조군 마우스 모두에 3% OVA(PBS 중)를 30 분간 단일 에어로졸 노출에 의해 투여하고 나서, 퓨린 화합물(마우스 1 마리당 0.2 ㎖ 완충 용액중 5 ㎍)을 복강내 투여한다. 처치 후 약 18 시간째에, 마우스를 희생시키고, 폐에 기관지 폐포 세척("BAL")을 수행한다. BAL 절차를 거친 마우스로부터 획득한 체액을 분석하고, 체액 샘플 중 염증 세포수 및 염증성 매개체의 수준을 문헌[Virag et al., Med. Sci. Monit. 10:BR77-83 (2004)]에 기재된 바와 같이 측정한다.
6.9 실시예 9
TPA-유발 피부염
피부염 유발
오른쪽 귀의 안쪽 및 바깥쪽 면 양측 모두에 TPA(12-O-테트라데카노일포르볼-13-아세테이트)(10 ㎕, DMSO중 1%)를 국소 적용하여 마취시키지 않은 마우스의 오른쪽 귀에 피부염을 유발시킨다. 각 마우스의 왼쪽 귀에는 안쪽 및 바깥쪽 면 양측 모두에 비히클(DMSO, 10 ㎕)만을 국소 적용한다.
피부염-유발 귀에 퓨린 화합물의 투여
TPA 적용 직 후, 마우스를 오른쪽 귀의 안쪽과 바깥쪽 면에 (1) 퓨린 화합물(10 ㎕, 생리 식염수중 0.1%), (2) 퓨린 화합물(10 ㎕, 생리 식염수중 0.3%) 또는 (3) 생리 식염수 (10 ㎕)중 어느 하나만으로 국소 처치한다.
퓨린 화합물 또는 생리 식염수를 적용하고 6 시간후에, 동물들을 CO2 질식을 이용해서 안락사시키고 나서, 왼쪽 귀 및 오른쪽 귀 양쪽 모두에서 1/4 인치 생검 조직을 채취하여 칭량한다. 다음에 이 생검 조직 샘플에 대해 표준 방법을 이용해서 중성구 침윤의 표지로서 미에로퍼옥시다제(myeloperoxidase, MPO) 활성을 분석한다.
6.10 실시예 10
덱스트란 황산나트륨-유발 대장염
스위스 웹스터(Swiss Webster) 마우스에 덱스트란 황산나트륨(DSS)(5%, 증류수 중에 용해됨, 분자량 30-4O kDa)을 총 7 일의 기간동안 마음껏 투여하여 결장염을 유발시킨다. 이 7 일의 기간 동안, DSS를 투여함과 동시에, 마우스에 퓨린 화합물을 0.1 ㎎/㎏/일, 0.3 ㎎/㎏/일 또는 1 ㎎/㎏/일의 총 1 일 용량으로 1 일 2 회 삽관 영양법으로 별도 투여한다. DSS와 퓨린 화합물을 모두 투여한 마지막 제7 일째에, 마우스를 안락사시키고, 그의 결장을 꺼내어, 칭량하고, 육안으로 분석한 다음, 결장 생검 샘플을 말론디알데하이드(MDA) 수준 및 MPO 수준에 대해 분석한다.
6.11 실시예 11
LPS-유발 케모카인 및 사이토카인 반응
수컷 BALB/c 마우스에 퓨린 화합물(0.3 ㎎/㎏ 또는 1.0 ㎎/㎏의 용량으로)을 30 분에 걸쳐 복강내 투여한다. 다음에, LPS(리포폴리사카라이드)를 1 ㎎/㎏의 용량으로 복강내 투여한다. LPS를 투여하고 90 분 후에, 혈청을 회수하고 MIP-1α 및 TNF-α의 레벨을 특이적 ELISA를 이용하여 분석한다.
6.12 실시예 12
기관내 투여 후 화합물 54의 혈장 및 폐 조직 농도
혈장 농도
염수중 화합물 54의 1O mg/㎖ 용액을 준비하고, 이 용액 0.2 ㎖를 스프래그-도울리 래트 두 마리에 기관내 삽관으로 투여하였다. 삽관 후 10 분, 30 분, 60 분 및 120 분째에 혈액 샘플을 채취하였다. 화합물 54의 혈장 농도를 HPLC를 이용하여 상기 각 시점에 측정하고, 혈장중 화합물 X 양의 피크 면적을 LC/MS를 이용하여 상기 각 시점에 측정하였다.
폐 조직 농도
삽관 후 120 분째에, 래트를 희생시키고, 폐 샘플을 수집하여 PBS중에 4 ℃로 균질화하였다. 균질물중 화합물 54의 농도를 HPLC를 이용하여 측정하고, 균질물중 화합물 X 양의 피크 면적을 LC/MS를 이용하여 측정하였다.
하기 표 3은 두 래트 시험 대상에서 10 분, 30 분, 60 분 및 120 분째에 화합물 54의 혈장 농도를 나타낸다.
래트에서 화합물 54의 혈장 농도
시간 (분) 혈장 농도 래트 1 (ng/㎖) 혈장 농도 래트 2 (ng/㎖) 평균 혈장 농도 (ng/㎖)
10 830 627 728.5
30 232 202 217
60 69.3 26 47.65
120 9.7 9.5 9.6
하기 표 4는 두 래트 시험 대상에서 10 분, 30 분, 60 분 및 120 분째에 화합물 54의 평균 피크 면적을 나타낸다.
래트에서 화합물 54의 피크 면적
시간 (분) 피크 면적 래트 1 피크 면적 래트 2 평균 피크 면적
10 140 64 102
30 9.6 12 10.8
60 4.4 1.8 3.1
120 0.4 n/a 0.4
n/a - 수치 없음
도 1은 10 분, 30 분, 60 분 및 120 분째에 화합물 54의 혈장 농도 및 화합물 X의 평균 피크 면적을 보여주는 선 그래프를 나타낸다. 화합물 X의 피크 면적은 화합물 X의 혈장 수준과 상관관계가 있다.
화합물 X의 구조는 다음과 같다:
Figure 112008071524865-PCT00232
화합물 64a의 합성
Figure 112008071524865-PCT00233
N 6 -사이클로펜틸아데노신:
에탄올(50 eq.) 중의 6-클로로아데노신(43 g) 및 사이클로펜틸아민(5 eq.) 의 용액을 3 시간동안 가열 환류시킨 후, 실온으로 냉각하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 농축하고, 얻은 잔사를 물(400 ㎖) 및 에틸 아세테이트(400 ㎖)로 희석하였다. 유기층을 분리하여 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다(2×400 ㎖). 유기층을 합해 물로 세척하고(2×200 ㎖), 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 진공 농축하고, 진공하에 건조시켜 고체를 얻어 이를 MeOH(400 ㎖)에 현탁시킨 다음, 여과하고, 건조시켜 N6-사이클로펜틸아데노신(43.8 g)을 수득하였다.
2',3'-이소프로필리덴-N 6 -사이클로펜틸아데노신:
N6-사이클로펜틸아데노신(43 g)을 아세톤(75 eq.)으로 희석시키고, 생성된 용액에 2,2-디메톡시프로판(5 eq.)에 이어 D-캄포설폰산(1 eq)을 차례로 첨가한 다음, 생성된 반응물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 농축하고, 얻은 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시킨 뒤, 진한 수성 NaHCO3를 사용하여 pH 7.0으로 중화시켰다. 유기층을 분리하여 황산나트륨으로 건조시킨 뒤, 진공 농축하고, 진공하에 건조시켜 고체를 얻어 이를 헥산(250 ㎖)에 현탁시킨 다음, 여과하고, 헥산으로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 2',3'-이소프로필리덴-N6-사이클로펜틸 아데노신(43 g)을 수득하였다.
2',3'-이소프로필리덴-N 6 -사이클로펜틸아데노신-5'-O-니트레이트:
-10 ℃(냉각을 위해 이용되는 아세토니트릴-CO2 배쓰)에서 질산(5 eq., 63%) 교반 용액에 아세트산 무수물(22 eq)을 4 시간에 걸쳐 천천히 첨가하는데, 이동안 반응 온도는 -5 내지 5 ℃로 유지하였다. 생성된 용액을 -20 ℃로 냉각하고, 아세트산 무수물(37 ㎖, 8 eq.) 중의 2',3'-이소프로필리덴-N6-사이클로펜틸아데노신(18.250 g, 0.048 mol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 반응물을 -15 내지 -5 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 생성된 반응 혼합물을 수성 NaHCO3(800 ㎖ 물중 168 g) 및 에틸 아세테이트(350 ㎖)의 빙냉 용액에 천천히 부어 생성된 용액을 5 분동안 교반하였다. 유기층을 분리하여 수성층을 에틸 아세테이트(350 ㎖)를 사용하여 추출하였다. 유기층을 합해 물로 세척한 뒤, 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축한 다음, 70% 에틸 아세테이트-헥산을 용리제로 사용하여 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 2',3'-이소프로필리덴-N6-사이클로펜틸아데노신-5'-O-니트레이트(14.9 g)를 수득하였다.
N 6 -사이클로펜틸아데노신-5'-O-니트레이트:
2',3'-이소프로필리덴-N6-사이클로펜틸아데노신-5'-O-니트레이트(4.8 g)를 TFA(20 ㎖) 및 물(5 ㎖)의 혼합물로 희석시키고, 생성된 반응물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 진공 농축하고, 얻은 잔사를 물(10 ㎖)로 희석시킨 다음, 진공 농축하였다. 생성된 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척한 후, 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 진공 농축하여 백색 고체 잔사를 얻은 뒤, 이를 진공하에 건조시키고, 냉 에탄올로 재결정하여 N6-사이클로펜틸아데노신-5'-O-니트레이트(3.1 g)를 수득하였다. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.49 - 1.58(m, 4H), 1.66 - 1.72(m, 2H), 1.89 - 1.94(m, 2H), 4.12 - 4.17(m, 1H), 4.28 - 4.33(m, 1H), 4.48(bs, 1H), 4.65 - 4.87(m, 3H), 5.5(d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.63(d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.91(d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.75(d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.17(bs, 1H), 8.30(s, 1H); MS(ES+): m/z 381.35 (M+ 1); C15H20N6O6에 대한 분석값: 이론치 - C, 47.37; H, 5.30; N, 22.10; 실측치 - C, 47.49; H, 5.12, N, 21.96.
화합물 64a:
t-BOC-발린(651 mg)과 DCC(620 mg)의 혼합물을 톨루엔(20 ㎖)으로 희석시키고, 생성된 용액에 4-피롤리디노피리딘(15 mg)에 이어 N6-사이클로펜틸아데노신-5'-0-니트레이트(190 mg)를 차례로 첨가한 뒤, 생성된 반응물을 실온에서 약 1 시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 온도를 45 ℃로 상승시키고, 반응 혼합물을 이 온도에서 약 15 시간동안 교반하였다. 그 다음에, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 얻은 잔사를 실리카겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여(60% 에틸 아세테이트/헥산을 용리제로 사용) 조 잔사를 얻었다. 조 잔사(270 mg)를 포름산(20 ㎖)으로 희석하고, 생성된 반응물을 실온에서 약 15 시간동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 얻은 조 잔사를 메탄올/에테르로 재결정하여 화합물 64a(135 mg)를 수득하였다. MS(ES+): m/z 579.5(M + 1).
6.13 실시예 13
패혈증성 쇼크
수컷 BALB/c 마우스(6-8 주령)를 리포폴리사카라이드-유도 사이토킨 생성 및 생존율 조사 연구에 사용한다. 사이토킨의 생산을 위해, 마우스를 예시 퓨린 화합물(0.03 mg/kg의 경구 투여)로 30 분간 위관 영양법으로 경구 처리한 다음, 90 분간 리포폴리사카라이드(1 mg/kg i.p.)를 투여하고 나서, 혈액을 채취하고 분석용의 혈청을 얻는다. 혈청을 1:5로 희석하고, 종 특이적 ELISA 키트(R & D Systems)를 사용하여 사이토킨을 케모카인 MIP-1α 및 사이토킨 TNF-α 수준(pg/㎖로 표시됨)에 대해 분석한다. 생존율을 조사하기 위해, 마우스를 예시 퓨린 화합물(0.03 mg/kg의 경구 투여)로 30 분간 처리하고, 리포폴리사카라이드(55 mg/kg i.p.)로 처리한다. 마우스의 생존성을 72 시간에 걸쳐 추적하고, 각 시점에 마우스의 생존율로 나타낸다.
6.14 실시예 14
항-부정맥 효과
심장 관류
수컷 스프래그-도울리 래트(체중 250 내지 300 g)를 나트륨 헤파린(1,000 U/kg i.p.)을 사용하여 헤파린 처리하고 나서, 10 분 후에 나트륨 펜토바비탈(40 mg/kg)을 복강내 투여하여 마취시킨다. 동물이 마취되면, 흉부를 개흉하여 심장을 신속히 제거한 다음에 NaCl(118 mmol/리터), KCl(4.75 mmol/리터), KH2P04(1.18 mmol/리터), MgS04(1.18 mmol/리터), CaCl2(2.5 mmol/리터), NaHC03(25 mmol/리터) 및 글루코스(11 mmol/리터)로 이루어진 크렙스-링거 완충액을 사용하여 오름 대동맥을 통해 관류시킨다. 95% 02 및 5% C02의 혼합물을 37℃에서 관류액을 통해 버블링시킨다(심장을 초기에 70 mmHg의 일정한 압력으로 관류시킨다). 일정한 압력의 관류 과정을 수행한 지 약 10 분 후에, 관류를 마이크로튜브 펌프를 이용하여 이룬 일정한 흐름의 관류로 전환시킨다. 관류압은 흐름 속도를 조정함으로써 동일 수준의 일정 압력 관류로 유지한다. 유속이 결정되면, 이를 실험 내내 유지한다. 심장을 자극 분리 유닛(ADInstruments Ltd, 호주)으로부터 전달되는, 확장기 한계치의 2배 및 2-밀리초 기간과 5 Hz의 속도로 방형 펄스로 자극시킨다.
허혈-유발 부정맥에 미치는 퓨린 화합물의 효과
래트의 심장을 상술한 바와 같은 조율 없이 70 mmHg의 고정 압력으로 관류시킨다. 두 개의 전극을 오른쪽 부속기 및 첨부 표면에 놓아 양극성 심장 외막 심전도(ECG)를 기록한다. 스테인레스 강 삽입관을 기준 전극으로 사용한다. ECG 및 심박수를 계속해서 모니터하고, 컴퓨터와 연결된 파워랩 데이터 수집 시스템(ADInstruments Ltd, 호주)을 사용하여 데이터를 기록하고, Chart.3 컴퓨터 패키지를 이용하여 분석한다. 20 분간의 평형화 기간 후, 좌전 하방(LAD) 심장 동맥을 결찰하여 국소 허혈을 유발하고, 이 결찰부를 묶은 후 30 분만에 풀었다. 예시 퓨린 화합물을 LAD 결찰 10 분전에 관류액 사이에 적용하고 LAD 결찰동안 유지한다. 예시 퓨린 화합물을 10, 30 및 100 pM의 농도로 시험할 수 있다.
6.15 실시예 15
통증에 미치는 퓨린 화합물 효과의 측정
수컷 마우스(체중 25 내지 35 g)를 다음과 같은 군으로 분류한다: 부프레노르핀(0.3 mg/kg)이 복강내로 투여되는 제1 군, 부프레노르핀(1 mg/kg)이 복강내로 투여되는 제2 군, 예시 퓨린 화합물(3 mg/kg)이 복강내로 투여되는 제3 군, 예시 퓨린 화합물(3 mg/kg) 및 부프레노르핀(1.0 mg/kg)이 복강내로 공동 투여되는 제4 군 및 예시 퓨린 화합물(3 mg/kg) 및 부프레노르핀(0.3 mg/kg)이 복강내로 공동 투여되는 제5 군. 화합물 또는 비히클로 처리하고 나서 0 분(베이스라인 대조군), 5 분, 15 분, 30 분 및 60 분(일부 경우에는 90 분 및 120 분) 째에 IITC 모델 33 꼬리 떨림(tail-flick) 진통 측정기(IITC Inc., 캘리포니아 우드랜드 힐스 소재)를 이용하여 마우스에서의 진통 효과를 측정한다. 두 판독치의 평균 기록 값을 매 시점마다 이용할 수 있다. 각 마우스에 대해 2 내지 4 초의 잠복기 베이스라인 및 10 초의 컷-오프(cut-off) 시간이 최대 가능한 진통 효과(MPE%)에 대해 설정된다. MPE%는 하기 식을 이용하여 계산된다: MPE(%) = [(약물 투여후 값 - 베이스라인)/(컷-오프 시간 - 베이스라인)] × 100.
6.16 실시예 16
통증에 미치는 퓨린 화합물 효과의 측정
수컷 마우스(체중이 각각 20 내지 30 g임)에 포름알데히드중 1% 포르말린 용액 20 ㎕(시판되는 4%[w/v] 포르말린 원액을 희석시켜 제조된 것임)를 마우스의 왼쪽 뒷발등 부위로 피하 투여한다. 이어서, 마우스를 대조군과 투여 비히클 또는 처리군으로 지정한다. 각 군에 예시 퓨린 화합물(1.0 mg/kg)을 복강내로 투여한다. 그 다음에, 각 동물이 처치된 발을 핥는데 소비한 시간을 구하기 위해 양 동물군을 처치한 후 30 분간 반응을 모니터한다. 대조군(비히클로 사전처리된 동물)에서 핥는 시간을 처리군에서의 핥는 시간과 비교하여 진통 효과를 계산한다. 30 분 반응 기간을 다음의 두 기로 분리한다: 처치 후 0 내지 5 분이 경과한 초기 및 처치 후 10 분 내지 30 분이 경과한 후기.
6.17 실시예 17
통증에 미치는 퓨린 화합물 효과의 측정
BALB/c 마우스(6 내지 8 주령)에 스트렙토조토신(40 mg/kg, 1 일 1 회 5 일간 연속)을 복강내로 투여하여 당뇨병을 유발시킨다(혈당치가 200 mg/㎖를 초과함). 제1 스트렙토조토신을 주사하고 3 주 후에, 동물에 예시 퓨린 화합물(1 mg/kg)을 뒷발에 복강내로 투여하고, 일렉트로본프레이 지각계(Electrovonfrey anesthesiometer, IITC Inc., 캘리포니아 91367 우드랜드 힐스 소재)를 이용하여 무해 자극 통증(allodynia)을 측정한다. 예시 퓨린 화합물의 진통 작용을 예시 퓨린 화합물을 투여한 후 0 분(대조), 15 분, 30 분 및 60 분에 측정한다.
6.18 실시예 18
통증에 미치는 퓨린 화합물 효과의 측정
수컷 위스타 래트(체중은 각각 200 내지 250 g이며, 병원체가 없는 환경에서 24 내지 25 ℃로 유지시키고, 표준 래트 음식 및 물은 마음껏 제공됨)에 펜토바비탈(50 mg/kg)을 복강내로 투여하여 마취시키고, 정위(stereotaxic) 프레임에 위치시킨다. 고리뒤통수막을 노출시키고 거미막하 공간(subarachnoidal space)내로 절개를 통해 PE-10 카테터(7.5 cm)를 삽입한다. 이어서, 카테터의 외부 단부를 두개골에 고정시키고, 상처부를 봉합한 후, 래트를 수술 후 7 일동안 회복시킨다. 신경학적으로 결함이 없는 동물을 금속 메쉬 표면위 플렉시글라스(plexiglass) 관찰실에 투입하고, 다음과 같이 다이나믹 플랜타 지각계(Dynamic Plantar Aesthesiometer, 이탈리아 우고 바실)를 이용하여 발바닥 표면의 기계적 역치를 구한다: 새 환경 순응 후, 필라멘트가 발의 표적 부위 아래에 놓이도록 터치 자극기 유닛을 동물의 발 밑에 둔다. 다음에, 필라멘트를 들어 올려서 이 필라멘트가 동물의 발 패드와 접촉하여 동물이 발을 움츠릴 때까지 발에 상방을 향해 힘을 계속적으로 증가시킨다. 발의 움츠림 역치를 이러한 방식으로 차례로 5 회 측정하고, 5 회값의 평균을 낸다. 대조 역치 계측을 마친 후, 뒷발에 카라게난(3%, 100 ㎕)을 피하 투여하여 처치된 발에 부종 및 발적이 나타나게 한다. 카라게난을 투여하고 3 시간 후, 역치를 재차 측정한다. 다음에, 동물들을 대조군(비히클을 초내(intrathecally)로 투여함) 및 처리군(예시 퓨린 화합물을 10 ㎕의 주사량으로 초내 투여함)으로 나눈다. 비히클 또는 예시 퓨린 화합물을 투여하고 15 분, 30 분, 60 분, 90 분 및 120 분 후에 역치 측정을 상술한 바와 같이 반복한다.
6.19 실시예 19
통증에 미치는 퓨린 화합물 효과의 측정
수컷 CD 래트(체중이 각각 220 g 내지 250 g 임)를 문헌[Z. Seltzer et al., Pain, 43:205-218 (1990)]에 기술된 절차에 따라 준비한다. 다음에, 래트에 나트륨 펜토바비탈(50 mg/kg)을 복강내로 투여하여 마취시킨다. 각 래트의 왼쪽 대퇴부 상부 1/3 내지 2/3 되는 지점에서 피부 절개를 행하여 왼쪽 좌골 신경을 노출시키고, 둘러싸고 있는 결합 조직으로부터 유리시킨다. 8-0 나일론 봉합사를 사용하여 각 래트의 왼쪽 좌골 신경을 단단히 결찰시켜 신경 두께의 등쪽 1/3 내지 1/2이 해당 결찰사로 들어가게 한다. 절개부를 4-0 멸균 봉합사로 봉합한다. 수술하고 7 일 후에 동물을 다음과 같은 4 군으로 나눈다: 비히클이 투여되는 제1 군(대조군); 예시 퓨린 화합물이 0.1 mg/kg로 투여되는 제2 군; 부프레노르핀이 0.3 mg/kg로 투여되는 제3 군; 및 예시 퓨린 화합물 0.1 mg/kg과 부프레노르핀 0.3 mg/kg이 함께 투여되는 제4 군. 본 프레이 헤어 테스트(Von Frey Hair test, G.M. Pitcher, et al., J Neurosci Methods, 87:185-93 (1999))를 이용하여 처치 직전 및 처치 후 10, 20, 30 및 60 분째에 4 군 동물 모두에 대해 무해 자극 통증을 평가한다.
6.20 실시예 20
심박수에 미치는 퓨린 화합물 효과의 측정
성숙한 수컷 위스타 래트(체중이 각각 약 350 g 내지 약 400 g 임)를 실시예 9 에서와 같이 마취시키고, 혈압 및 심박수를 모니터 할 준비를 한다. 각 동물의 심박수를 측정한 뒤, 총 20 분의 투여 기간동안 예시 퓨린 화합물을 1 ng/kg/분, 10 ng/kg/분 또는 1000 ng/kg/분(용량 크기당 n = 2의 동물)의 양으로 대퇴부 정맥을 통해 정맥내 투여한다. 처리후 심박수를 처리전 심박수와 비교한다.
6.21 실시예 21
심부 체온에 미치는 퓨린 화합물 효과의 측정
각각 약 400 g인 두 마리의 수컷 스프래그 도울리 래트를 13 ℃에서 유지하고, 염수에 용해시킨 예시 퓨린 화합물 20 mg/㎖를 목정맥(JV) 카테터를 통해 15 mg/kg의 용량에 이를 때까지 약 2 분간 천천히 주사한다. 래트가 잠들면, 20 mg/㎖의 예시 퓨린 화합물을 4 시간동안 1 ㎖/h의 속도로 시린지 펌프를 거쳐 목정맥 카테터를 통해 연속 주사한다. 이어서, 래트를 실온에서 그의 우리로 돌려 보낸다. 5 분, 10 분, 20 분, 30 분, 1 시간, 1.5 시간, 2 시간, 2.5 시간, 3 시간, 3.5 시간 및 4 시간 후에 직장 온도, 호흡수 및 래트의 거동을 기록한다.
실험 후, 동물을 동물 우리에 가두고, 이들의 거동을 관찰한다.
6.22 실시예 22
고 안내압을 지닌 녹내장 치료 또는 예방에 미치는 퓨린 화합물 효과의 측정
뉴질랜드 흰토끼에서 안내압(IOP)에 대한 예시 퓨린 화합물의 효과를 조사한다. 뉴질랜드 흰토끼에 최저 압력값이 이른 아침에 일어나고 최고 압력값이 오후에 일어나도록 안내압의 일주기성 변화(circadian change)를 겪게 한다.
예시 퓨린 화합물을 염수에 3, 1.0, 3.0, 10.0 및 30.0 mg/㎖의 농도로 용해시킨다. 토끼 한마리에 각각의 용량 수준을 투여한다. 퓨린 화합물의 염수 용액 한방울(약 100 ㎕)을 각 토끼의 한쪽 눈 외면에 적용한다. 동물 우리의 암흑 기간을 종료하고 3 시간 후인 t=0 시에 예시 퓨린 화합물을 투여한다(토끼 우리는 t=-3 시에 점등되었음). 이와 같이 하여, 안내압 수준이 낮과 밤 중 다른 시점에 비해 낮을 때 예시 퓨린 화합물을 투여한다.
이에 따라, 동물의 안내압을 낮추는 예시 퓨린 화합물은 고 안내압을 지닌 녹내장을 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 본 발명의 일부 측면을 예시하는 것으로 의도된 실시예에 개시된 특정 구체예에 의해 영역상 제한되는 것이 아니며, 또한 기능적으로 등가인 모든 구체예는 본 발명의 영역 내에 속한다.
본 원에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참고로 포함되었다.

Claims (62)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008071524865-PCT00234
    상기 식에서,
    A는 -C(O)NHR3, -CH2NHR11, -CH2OSO2NH2, -CH2ONO2, -CH2ONO, -CH2OSO3H, -CH2OSO2NH(C1-C10 알킬), -CH2OSO2N(C1-C10 알킬)2, -CH2OH 또는 CH2OSO2NH-아릴이고, 여기에서 각 C1-C10 알킬은 독립적이며;
    B는 -OR9이고;
    C는 -OR10이며;
    여기에서, R9 및 R10은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R9 및 R10은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하고;
    D는
    Figure 112008071524865-PCT00235
    이며;
    A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이고;
    B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이며;
    C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이고;
    A가 -C(O)NHR3, -CH2OSO2NH(C1-C1O 알킬), -CH2OSO2N(C1-C10 알킬)2 또는 -CH2OSO2NH-아릴(여기에서 각 C1-C10 알킬은 독립적임)인 경우, R1은 H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(C1-C6 알킬렌)-아릴, -(C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-할로, -3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -(CH2)n-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(CH2)n-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알켄)-OH, -(CH2)n-C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -(CH2)n-C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐 또는 -(CH2)n-아릴이고;
    A가 -CH2OSO2NH2인 경우, R1은 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(C3-C8 모 노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이며;
    A가 -CH2NHR11, -CH2ONO2, -CH2ONO, -CH2OH 또는 -CH2OSO3H인 경우, R1은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬)-OH, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐) 또는 -(CH2)n-아릴이고;
    R2는 -H, 할로, -CN, -NHR4, -OR4, -SR4, -NHC(O)OR4, -NHC(O)R4, -NHC(O)NHR4, -NHNHC(O)R4, -NHNHC(O)NHR4, -NHNHC(O)OR4, -NH-N=C(R5)R6, -NR5-N=C(R5)R6 또는 -NR5-N(R7)R8이며;
    R3은 -C1-C10 알킬, -아릴, -3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8 내 지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(CH2)-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐이고;
    R4는 -H, -C1-C15 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -O-(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -O-(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -O-(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -C≡C-(C1-C10 알킬) 또는 -C≡C-아릴이며;
    R5는 각각의 경우 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페 닐렌-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)m-(C3-C7-원 모노사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(CH2)m-C(0)-(C1-C10 알킬)이거나;
    R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 사이클로펜틸, 2-사이클로펜테닐, 3-사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 2-사이클로헥세닐, 3-사이클로헥세닐 환 또는 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 기를 형성하거나;
    A가 -CH2OSO2NH2, -CH2ONO, -CH2OH 또는 -CH2OSO3H인 경우, R5 및 R6은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 결합하여 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐 또는 -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐을 형성하고;
    R6은 -H, -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)m-(-3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH 또는 -(CH2)m-페닐렌- (CH2)mCOO-(C1-C10 알킬)이며;
    R7은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)m-(C3-C7 원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -(CH2)m-C(O)-(C1-C10 알킬)이거나,
    R7 및 R8은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 결합하여 -3- 내지 7-원 질소-함유 모노사이클릭 헤테로사이클 또는 -8- 내지 12-원 질소-함유 바이사이클릭 헤테로사이클을 형성하고;
    R8은 -C1-C10 알킬, -아릴, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(-8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테 로사이클), -(CH2)m-페닐렌-(C2-C10 알키닐), -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOOH, -(CH2)m-페닐렌-(CH2)mCOO-(C1-C10 알킬) 또는 -(CH2)m-C(O)-(C1-C10 알킬)이고;
    R11은 -C(O)O(C1-C10 알킬), -C(O)NH(C1-C10 알킬), -C(O)N(C1-C10 알킬)2, -C(O)NH-아릴, -CH(NH2)NH2 또는 -CH(NH2)NH(C1-C10 알킬)이며;
    각 m은 독립적으로 0 내지 6의 정수이고;
    각 n은 독립적으로 0 내지 5의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서, A는 -CH2ONO, -CH2OH 또는 -CH2OSO3H이고, R1은 -H, -C1-C10 알킬 또는 -(CH2)-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, A는 -C(O)NHR3이고, R1은 -H 또는 -C1-C10 알킬이며, R2는 -CN 또는 NH-N=C(R5)R6인 것인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R9 및 R10은 각각
    Figure 112008071524865-PCT00236
    인 것인 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R9 및 R10은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하는 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이고; B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이며; C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치인 것인 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, A는 -CH2ONO이고, R2는 -H 또는 -할로인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure 112008071524865-PCT00237
    Figure 112008071524865-PCT00238
    Figure 112008071524865-PCT00239
    Figure 112008071524865-PCT00240
    Figure 112008071524865-PCT00241
    Figure 112008071524865-PCT00242
    Figure 112008071524865-PCT00243
    Figure 112008071524865-PCT00244
    Figure 112008071524865-PCT00245
    Figure 112008071524865-PCT00246
    로 구성된 군 중에서 선택되는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클(vehicle)을 포함하는 조성물.
  10. 심장마비 유도제, 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  11. 신경과적 장애의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 신경과적 장애를 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 심혈관 질환의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 심혈관 질환을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 허혈성 병태의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 허혈성 병태를 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 당뇨병의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 당뇨병을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  15. 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법으로서, 심장마비-유도제 및 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 그러한 보호가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 대상의 대사율을 감소시키는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 대상의 대사를 감소시키는데 유효한 양으로 그러한 감소가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  17. 대상의 산소 소비율을 감소시키는 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 대상의 산소 소비율을 감소시키는데 유효한 양으로 그러한 감소가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  18. 비만증의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 비만증을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 소모성 질환의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 소모성 질환을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 재관류 손상의 치료 방법으로서, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 재관류 손상을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  21. 안과적 병태의 치료 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 그 러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  22. 대상의 심부 체온을 저하시키는 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (I)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 그러한 저하가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  23. 하기 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008071524865-PCT00247
    상기 식에서,
    A는 -CH2OH이고;
    B는 -OR3이며;
    C는 -OR4이고;
    여기에서, R3 및 R4는 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, R3 및 R4는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
    D는
    Figure 112008071524865-PCT00248
    이고;
    A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
    B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
    C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
    R1은 -H, -할로, -CN, -N(R2)2, -OR2, -SR2, -NHC(O)R2, -NHC(O)N(R2), -NHC(O)OR2, -C(O)OR2, -C(O)R2, -C(O)N(R2)2, -OC(O)N(R2)2, -C(할로)3 또는 -NO2이고;
    각 R2는 독립적으로 -H, -C1-C10 알킬, -C2-C6 알케닐, -C2-C6 알키닐, -(CH2)n-아릴, -(CH2)n-(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -(CH2)n-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알케닐), -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬) 또는 -(CH2)n-(C8-C12 바이사이클릭 사이클로알케닐)이며;
    각 n은 0 내지 6의 정수이고;
    각 p는 1 내지 6의 정수이며;
    각 q는 1 내지 6의 정수이다.
  24. 제23항에 있어서, R1은 -H 또는 할로인 것인 화합물.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, p는 1이고, q는 2인 것인 화합물.
  26. 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 각각
    Figure 112008071524865-PCT00249
    인 것인 화합물.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, R3 및 R4는 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하는 것인 화합물.
  28. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이고; B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이며; C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위 치인 것인 화합물.
  29. 제23항에 있어서,
    Figure 112008071524865-PCT00250
    로 구성된 군 중에서 선택되는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  30. 유효량의 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  31. 신경과적 장애의 치료 방법으로서, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 신경과적 장애를 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  32. 심혈관 질환의 치료 방법으로서, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 심혈관 질환을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  33. 허혈성 병태의 치료 방법으로서, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 허혈성 병태를 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 당뇨병을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법으로서, 심장 마비-유도제 및 유효량의 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 그러한 보호가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  36. 대상의 대사율을 감소시키는 방법으로서, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 대상의 대사를 감소시키는데 유효한 양으로 그러한 감소가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  37. 대상의 산소 소비율을 감소시키는 방법으로서, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 대상의 산소 소비율을 감소시키는데 유효한 양으로 그러한 감소가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  38. 비만증의 치료 방법으로서, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 비만증을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  39. 소모성 질환의 치료 방법으로서, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의 된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 소모성 질환을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  40. 재관류 손상의 치료 방법으로서, 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 재관류 손상을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  41. 안과적 병태의 치료 방법으로서, 유효량의 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  42. 대상의 심부 체온을 저하시키는 방법으로서, 유효량의 제23항 내지 제29항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (II)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 그러한 저하가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  43. 하기 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112008071524865-PCT00251
    상기 식에서,
    A는 -C(O)NHR3, -CH2OH, -CH2ONO2 또는 -CH2OSO3H이고;
    B는 -OR5이며;
    C는 -OR6이고;
    여기에서, R5 및 R6은 독립적으로 그의 C-말단을 통해 부착되는 자연 발생 아미노산의 잔기이거나, 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하며;
    D는
    Figure 112008071524865-PCT00252
    이고;
    A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이며;
    B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이고;
    C 및 D는 서로에 대해 시스 또는 트랜스 위치이며;
    A가 -C(O)NHR3인 경우, R1은 -H, -C1-C6 알킬, -(C1-C6 알킬렌)-아릴 또는 -(C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-할로이고;
    A가 -CH2OH, -CH2ONO2 또는 -CH2OSO3H인 경우, R1은 -H, -C1-C6 알킬, -아릴, -(아릴렌)-C1-C6 알킬, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -(CH2)nOH-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-OH, -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -(3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클렌)-S-아릴, -(C1-C6 알킬렌)-S-(8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클) 또는 -(C1-C6 알킬렌)-아릴이며;
    R2는 -H, -할로, -C1-C6 알킬, -아릴, -CN, -OR4, -C(O)NH(CH2)nR4, -C≡C-R4, -CH=CHR4, -NH-N=CHR4, -NH(C1-C6 알킬), 3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -NH((C1-C6 알킬렌)-C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -NH-((C1-C6 알킬렌)-C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬), -NH((C1-C6 알킬렌)-아릴), -NH((C1-C6 알킬렌)-(아릴렌)-(CH2)n-COOH), -NH((C1-C6 알킬렌)-3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클), -CH2-O-(C1-C6 알킬), -CH2-NH(C1-C6 알킬) 또는 -CH2-NH-아릴이고;
    R3은 -C1-C6 알킬이며;
    R4는 -H, -C1-C6 알킬, -아릴, -3- 내지 7-원 모노사이클릭 헤테로사이클, -8- 내지 12-원 바이사이클릭 헤테로사이클, -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬, -CH2-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬), -C8-C12 바이사이클릭 사이클로알킬, -(C1-C6 알킬렌)-(C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬렌)-CH2OH이고;
    n은 0 내지 6의 정수이다.
  44. 제43항에 있어서, R1은 -H, -C1-C6 알킬 또는 -C3-C8 모노사이클릭 사이클로알킬인 것인 화합물.
  45. 제43항 또는 제44항에 있어서, R2는 -H, -NH(C1-C6 알킬) 또는 -Cl인 것인 화합물.
  46. 제43항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 각각
    Figure 112008071524865-PCT00253
    인 것인 화합물.
  47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, R5 및 R6은 결합하여 -P(O)(OH)- 기를 형성하는 것인 화합물.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, A 및 B는 서로에 대해 트랜스 위치이고; B 및 C는 서로에 대해 시스 위치이며; C 및 D는 서로에 대해 트랜스 위치인 것인 화합물.
  49. 제43항에 있어서,
    Figure 112008071524865-PCT00254
    로 구성된 군 중에서 선택되는 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  50. 유효량의 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및 생리학적으로 허용가능한 담체 또는 비히클을 포함하는 조성물.
  51. 신경과적 장애의 치료 방법으로서, 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 신경과 적 장애를 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 심혈관 질환의 치료 방법으로서, 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 심혈관 질환을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  53. 허혈성 병태의 치료 방법으로서, 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 허혈성 병태를 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  54. 당뇨병의 치료 방법으로서, 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 당뇨병을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  55. 심장마비 중에 대상의 심장을 심근 손상으로부터 보호하는 방법으로서, 심장마비-유도제 및 유효량의 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 그러한 보호가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  56. 대상의 대사율을 감소시키는 방법으로서, 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 대상의 대사를 감소시키는데 유효한 양으로 그러한 감소가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  57. 대상의 산소 소비율을 감소시키는 방법으로서, 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 대상의 산소 소비율을 감소시키는데 유효한 양으로 그러한 감소가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  58. 비만증의 치료 방법으로서, 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 비만증을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  59. 소모성 질환의 치료 방법으로서, 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 소모성 질환을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  60. 재관류 손상의 치료 방법으로서, 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 재관류 손상을 치료하는데 유효한 양으로 그러한 치료가 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  61. 안과적 병태의 치료 방법으로서, 유효량의 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 그러한 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  62. 대상의 심부 체온을 저하시키는 방법으로서, 유효량의 제43항 내지 제49항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 (III)의 화합물 또는 그 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 그러한 저하가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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