CN101404883A - 嘌呤化合物及其用法 - Google Patents

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CN101404883A CNA2007800102770A CN200780010277A CN101404883A CN 101404883 A CN101404883 A CN 101404883A CN A2007800102770 A CNA2007800102770 A CN A2007800102770A CN 200780010277 A CN200780010277 A CN 200780010277A CN 101404883 A CN101404883 A CN 101404883A
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安德鲁斯·L·萨尔兹曼
普拉卡什·贾格塔普
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

本发明涉及嘌呤化合物；包括有效量的嘌呤化合物的组合物；用于以下的方法：降低主体的新陈代谢速率或保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤；或治疗或预防心血管疾病，神经病症，缺血性状况，再灌注损伤，肥胖症，消耗病，糖尿病，细胞增殖病症，皮肤病症，辐射诱导的损伤，创伤或炎症性疾病，所述方法包括对有需要的主体给用有效量的嘌呤化合物。

Description

嘌呤化合物及其用法
本申请要求2006年3月23日提交的美国临时申请60/785,093，2006年3月23日提交的美国临时申请60/785,092，2006年3月23日提交的美国临时申请60/785,014和2006年3月23日提交的美国临时申请60/785,094的优先权，其每篇的全部公开作为参考以全文并入本文。
1.技术领域
本发明涉及嘌呤化合物；包括有效量的嘌呤化合物的组合物；和降低主体的新陈代谢速率或保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法；或治疗或预防心血管疾病，神经病症，缺血性状况，再灌注损伤，肥胖症，消耗病，糖尿病，细胞增殖病症，皮肤病症，辐射诱导的损伤，创伤或炎症性疾病的方法，所述方法包括对有需要的主体给用有效量的嘌呤化合物。
2.背景技术
腺苷是在哺乳动物细胞类型中普遍存在的天然存在的嘌呤核苷。腺苷通过与调整重要生理学过程的A1、A2(进一步细分为A2A和A2B)和A3细胞表面受体相互作用而发挥其生物学作用。
A1和A2A受体亚型被认为在腺苷调节细胞能量供应中起到补充作用。作为ATP的代谢产物，腺苷从细胞扩散，并且局部活化A1受体以降低氧需求，或者活化A2A受体以增加氧供应，从而恢愎组织内能量供应和需求的平衡。A1和A2亚型组合发挥作用增加组织可利用的氧的量并保护细胞以防由短期氧不平衡引起的损害。内源性腺苷的一个重要功能是预防创伤过程如缺氧、缺血性状况、低血压和癫痫发作期间的组织损害。
另外，调节A1受体延缓心脏房室结中的传导速度，引起心房纤颤和心房扑动过程中的室上性心动过速正常化和控制室率。调节A2A受体还调节冠状动脉的血管舒张。
另外，对A2A受体的调节还调整了冠状动脉的血管舒张，并且已知A2A激动剂下调多种炎症介导子的产生并且在各种炎症的动物模型中是有益的。
腺苷还是神经调节物质，其通过介导中枢抑制作用而调节作为许多生理学脑功能方面的基础的分子机制。在创伤如缺氧、缺血和癫痫发作之后神经递质的释放有所增加。神经递质最终引起神经变性和神经死亡，这可以引起脑损伤或死亡。腺苷被认为是内源性抗惊厥药，其抑制从易刺激的神经元释放谷氨酸和神经元放电。因此，腺苷激动剂可用作抗癫痫药。
腺苷作为心脏保护药起到重要作用。内源性腺苷水平响应缺血和缺氧而增加，并且在创伤过程中和创伤后保护心脏组织(预调理)。因此，腺苷激动剂可用作心脏保护药。
已经描述了多种A1受体激动剂的制备和用途(Moos等，J.Med.Chem.28：1383-1384(1985)；Thompson等，J.Med.Chem.34：3388-3390(1991)；Vittori等，J.Med.Chem.43：250-260(2000)；Roelen等，J Med.Chem，39：1463-1471(1996)；van der Wenden等，JMed.Chem.41102-108(1998)；Dalpiaz等，Pharm.Res.18：531-536(2001)，Beakers等，J.Med.Chem.46，1492-1503(2003)；Lau等的美国专利5,589,467；Lum等的美国专利5,789,416；和C.E.Muller，CurrentMedicinal Chemistry 2000，7，1269-1288)。
核苷5′-硝酸酯报导于Lichtenthaler等，Synthesis，199-201(1974)，和Duchinsky等的美国专利No.3832341中。
腺苷A2B受体是普遍存在的，并且调节多种生物学活性。A2B受体涉及肥大细胞活化、哮喘、血管舒张、细胞生长的调节、肠功能、和神经分泌的调节。例如，腺苷与内皮细胞上的A2B受体结合，并且刺激血管形成。腺苷还调节血管中平滑肌细胞群体的生长，并且刺激肥大细胞上的A2B受体，从而调节I型过敏性反应。另外，腺苷通过与肠中的A2B连接而刺激胃液分泌(gastrosecretory)。
体外研究已经表明，腺苷受体激动剂促进内皮细胞和成纤维细胞的迁移，并且腺苷受体激动剂已被证明可用于治疗创伤和促进创伤愈合。
腺苷A3受体调节细胞增殖过程。参见Bradley等，J.Pharmacl.Expe.l Ther.2001，299：748-52。
国际公开WO 95/02604公开了A3腺苷受体激动剂和它们作为运动抑制剂、降血压剂、抗焦虑剂、脑保护剂和抗癫痫剂的用途。Downey等的美国专利No 5,443,836披露了腺苷A3激动剂用于预防缺血性心脏损害的用途。国际公开WO 98/50047和WO 99/20284还涉及缺血性保护。
国际公开WO 01/19360披露了A3激动剂诱导G-CSF分泌、诱导骨髓或白血球的增殖或分化、治疗或预防白血球减少症、治疗或预防某些药物的毒性副作用、抑制异常的细胞生长、和治疗癌症的用途。
国际公开WO 01/083152披露了腺苷A3受体激动剂活化自然杀伤(NK)细胞的用途。
国际公开WO 02/055085披露了腺苷A3激动剂抑制病毒复制的用途。
关于对腺苷受体激动剂领域的最新发展的综述，参见C.E.Muller，“Adenosine Receptor Ligands-Recent Developments Part I.Agonists，”inCurrent Medicinal Chemistry 2000，7：1269-1288。
在Olsson等的美国专利5,278,150；Di Ayres的国际公开WO9602553；Niiya等，J.Med.Chem.35：4557-4561(1992)；Niiya等，J.Med.Chem.35：4562-4566(1992)；Maget等，Eur.J.Med.Chem.30：15-25(1995)；Viziano等，J.Med.Chem.38：3581-3585(1995)；和Tilburg等，J.Med.Chem.45：420-429(2002)中公开了2-(N′-亚烷基肼基)腺苷及其5′-S-烷基-5’-硫衍生物。
在Nair等，J.Am.Chem.Soc.111：8502-8504(1989)和Ohno等，Bioorg.Med.Chem.，12：2995-3007(2004)中报道了2-氰基腺苷衍生物。
在Gadient等的美国专利No 5,219,840；Monaghan的美国专利No6,448,236；Fishman等的美国专利No 6,638,914；Mandell等的美国专利No 6,921,753；Mantell等的美国专利公开US 2002/0032168；和Mantell等的美国专利公开US 2002/0058641中公开了2-氰基-6-取代的嘌呤。
在Francis等，J.Med.Chem.34：2570-2579(1991)；Hutchison等，J.Med.Chem.33：1919-1924(1990)；Hutchison等的美国专利No4,968,697；Jacobsen等的美国专利No 5,280,015；和Leung等的美国专利No 6,368,573中报道了2-氨基取代的腺苷及其5’-酰胺衍生物。
在Cristalli等，J.Med.Chem.38：1462-1472(1995)；Cristalli等，J.Med.Chem.37：1720-1726(1994)；Homma等，J.Med.Chem.35：2881-2890(1992)；Matsuda等，J.Med.Chem.35：241-252(1992)；Rieger等，J.Med.Chem.44：531-539(2001)；Beraldi等，J.Med.Chem.41：3174-3185(1998)；Vittori等，J.Med.Chem.39：4211-4217；Linden等的美国专利No 6,531,457；和Zablocki等的美国专利No 6,180,615中报道了其2-亚烷基腺苷、2-亚烃基腺苷、和5’-羧酰胺。
在Lau等的美国专利No 5,589,467中披露了2-氯代和5’-取代的腺苷。
在Zablocki等的美国专利No 6,403,567；Zablocki等的美国专利No 6,214,807；和Zablocki等的美国专利No 6,440,948中披露了2-吡唑和噻吩衍生物。
在Mantell等的美国专利No 6,525,032；Mantell等的美国专利公开US 2002/0032168；和Mantell等的美国专利公开US 2002/0058641中披露了2-甲酰胺和氨基亚甲基腺苷衍生物。
在Monaghan等的美国专利No 6,326,359；Monaghan等的美国专利No 6,448,236；和Yeadon等的美国专利公开US 2003/0013675中披露了2-烷基和氨基烷基腺苷。
在Cristalli的美国专利公开US 2001/0051612中报道了2-硫醚核苷。
在Cox等的美国专利No 6,426,337；Allen等的美国专利No6,534,486；和Cox等的美国专利No 6,528,494中披露了2-氨基烷基和5’-杂环核苷。
在Olsson等的美国专利No 5,140,015中报道了2-烷氧基腺苷。
在DiNinno等，J.Med.Chem.，46：353-355，(2003)；和DeNinno等的美国专利公开2003/0055021中报道了3’-氨基腺苷衍生物作为高度选择性的A3激动剂。
2’，3’-环磷酸取代的肌苷衍生物被披露可用于治疗或预防再灌注疾病或炎症性疾病，参见Salzman等的美国专利公开No.2003/0040502。
Brown等，J.Chem.Soc.，52-58(1952)公开了腺苷的2’和3’-单磷酸衍生物以及腺苷的2’，3’-环磷酸衍生物。
Sakakura等，Org.Letters 7：1999-2002(2005)公开了腺苷的单磷酸酯。
Beukers等，J.Med.Chem.，47：3707-3709(2004)公开了非腺苷的腺苷A2B受体激动剂。
2006年11月30日提交的PCT/US2006/045845公开了嘌呤化合物。
在本申请的该第2部分中对任何参考文献的引用并非承认该参考文献是本申请的现有技术。
3.发明内容
在第一方面，本发明提供了式(I)的化合物：
Figure A20078001027700271
及其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3，-CH2NHR11，-CH2OSO2NH2，-CH2ONO2，-CH2ONO，-CH2OSO3H，-CH2OSO2NH(C1-C10烷基)，-CH2OSO2N(C1-C10烷基)2，-CH2OH或-CH2OSO2NH-芳基，其中每个C1-C10烷基是独立的；
B为-OR9；
C为-OR10；
R9和R10独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R9和R10连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700281
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
当A为-C(O)NHR3，-CH2OSO2NH(C1-C10烷基)，-CH2OSO2N(C1-C10烷基)2或-CH2OSO2NH-芳基时，其中每个C1-C10烷基为独立的，则R1为H，-C1-C10烷基，-芳基，-(C1-C6亚烷基)-芳基，-(C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-卤基，-3-7元单环杂环，-8-12元双环杂环，-(CH2)n-C3-C8单环环烷基，-(CH2)n-C3-C8单环环烯基，-(C3-C8单环环烯)-OH，-(CH2)n-C8-C12双环环烷基，-(CH2)n-C8-C12双环环烯基或-(CH2)n-芳基；
当A为-CH2OSO2NH2时，则R1为-C3-C8单环环烷基，-(C3-C8单环亚环烷基)-OH，-C3-C8单环环烯基，-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)，-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)，-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
当A为-CH2NHR11，-CH2ONO2，-CH2ONO，-CH2OH或-CH2OSO3H时，则R1为-H，-C1-C10烷基，-芳基，-3-7元单环杂环，-8-12元双环杂环，-C3-C8单环环烷基，-C3-C8单环环烯基，-(C3-C8单环环烷基)-OH，-(C3-C8单环亚环烷基)-OH，-C8-C12双环环烷基，-C8-C12双环环烯基，-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)，-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为-H，卤基，-CN，-NHR4，-OR4，-SR4，-NHC(O)OR4，-NHC(O)R4-NHC(O)NHR4，-NHNHC(O)R4，-NHNHC(O)NHR4，-NHNHC(O)OR4，-NH-N＝C(R5)R6，-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基，-芳基，-3-7元单环杂环，-8-12元双环杂环，-C3-C8单环环烷基，-(CH2)-(C3-C8单环环烷基)，-C3-C8单环环烯基，-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-H，-C1-C15烷基，-芳基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)，-O-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)，-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)，-O-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)，-O-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)，-(CH2)n-(3-7元单环杂环)或-(CH2)n-(8-12元双环杂环)-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R5在每种情况下独立地为-H，-C1-C10烷基，-芳基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)，-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)，-(CH2)n-(3-7元单环杂环)，-(CH2)n-(8-12元双环杂环)，-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)，-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH，-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)，-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(C3-C7-元单环杂环)，或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)；
或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环戊基，2-环戊烯基，3-环戊烯基，环己基，2-环己烯基，3-环己烯基环或1，2，3，4-四氢萘基；
或者当A为-CH2OSO2NH2，-CH2ONO，-CH2OH或-CH2OSO3H时，则R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基，-C8-C12双环环烷基，-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基；
R6为-H，-C1-C10烷基，-芳基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)，-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)，-(CH2)n-(3-7元单环杂环)，-(CH2)n-(8-12元双环杂环)，-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)，-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)，-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH或-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基，-芳基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)，-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)，-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)，-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)，-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)，-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(C3-C7元单环杂环)，-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH，-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)，-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成-3-7元含氮单环杂环或-8-12元含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基，-芳基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)，-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)，-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)，-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)，-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)，-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH，-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)；
R11为-C(O)O(C1-C10烷基)，-C(O)NH(C1-C10烷基)，-C(O)N(C1-C10烷基)2，-C(O)NH-芳基，-CH(NH2)NH2或-CH(NH2)NH(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0-6的整数；和
每个n独立地为0-5的整数。
在另一方面，本发明还提供了式(II)的化合物：
Figure A20078001027700301
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B为-OR3；
C为-OR4；
其中R3和R4独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R3和R4连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H，-卤基，-CN，-N(R2)2，-OR2，-SR2，-NHC(O)R2，-NHC(O)N(R2)，-NHC(O)OR2，-C(O)OR2，-C(O)R2，-C(O)N(R2)2，-OC(O)N(R2)2，-C(卤基)3或-NO2；
每个R2独立地为-H，-C1-C10烷基，-C2-C6烯基，-C2-C6炔基，-(CH2)n-芳基，-(CH2)n-(3-7元单环杂环)，-(CH2)n-(8-12元双环杂环)，-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)，-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)，-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)；
每个n为0-6的整数；
每个p为1-6的整数；和
每个q为1-6的整数。
在又一方面，本发明提供式(III)的化合物：
Figure A20078001027700321
及其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3，-CH2OH，-CH2ONO2或-CH2OSO3H；
B为-OR5；
C为-OR6；
其中R5和R6独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700322
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
当A为-C(O)NHR3时，则R1为-H，-C1-C6烷基，-(C1-C6亚烷基)-芳基或-(C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-卤基；
当A为-CH2OH，-CH2ONO2或-CH2OSO3H时，则R1为-H，-C1-C6烷基，-芳基，-(亚芳基)-C1-C6烷基，-3-7元单环杂环，-8-12元双环杂环，-C3-C8单环环烷基，-(C3-C8单环亚环烷基)-OH，-(CH2)nOH-(C3-C8单环亚环烷基)-OH，-C8-C12双环环烷基，-(3-7元单环亚杂环基)-S-芳基，-(C1-C6亚烷基)-S-(8-12元双环杂环)或-(C1-C6亚烷基)-芳基；
R2为-H，-卤基，-C1-C6烷基，-芳基，-CN，-OR4，-C(O)NH(CH2)nR4，-C≡C-R4，-CH＝CHR4，-NH-N＝CHR4，-NH(C1-C6烷基)，3-7元单环杂环，-8-12元双环杂环，-NH((C1-C6亚烷基)-C3-C8单环环烷基)，-NH-((C1-C6亚烷基)-C8-C12双环环烷基)，-NH((C1-C6亚烷基)-芳基)，-NH((C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-(CH2)n-COOH)，-NH((C1-C6亚烷基)-3-7元单环杂环)，-CH2-O-(C1-C6烷基)，-CH2-NH(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基；
R3为-C1-C6烷基；
R4为-H，-C1-C6烷基，-芳基，-3-7元单环杂环，-8-12元双环杂环，-C3-C8单环环烷基，-CH2-(C3-C8单环环烷基)，-C8-C12双环环烷基，-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8单环亚环烷基)-CH2OH；和
n为0-6的整数。
式(I)、(II)或(III)的化合物或其可药用盐(“嘌呤化合物”)可用于：(i)治疗或预防心血管疾病、神经病症、缺血性状况、再灌注损伤、肥胖症、消耗病、糖尿病、细胞增殖性疾病、皮肤病症、辐射诱导的损伤、创伤或炎症性疾病(各自为“状况”)；(ii)降低主体的新陈代谢速率；或(iii)保护主体的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤。
本发明还提供组合物，其包括有效量的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或介质。该组合物可用于：(i)治疗或预防上述状况；(ii)降低主体的新陈代谢速率；或(iii)保护主体的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤。
本发明另外提供用于以下的方法：(i)治疗或预防上述状况；(ii)降低主体的新陈代谢速率；或(iii)保护主体的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤，该方法包括对有需要的主体给药有效量的嘌呤化合物。
本发明的细节在以下说明书中提供。本发明的其它特征、目的、和优点可以从说明书和从权利要求显而易见。本说明书中引用的所有的专利、专利申请、和公开都被并入本文用于所有用途。
4.附图说明
图1表示在对大鼠气管内给用化合物54后，化合物54的血浆水平和化合物X的平均峰面积。每个化合物的血浆水平在给药化合物54之后的10分钟、30分钟、60分钟和120分钟测量。由-■-表示的线条代表化合物54，由-◆-表示的线条代表化合物X。X轴表示给药时间(分钟)，左手侧Y轴表示化合物54的血浆浓度(ng/mL)，右手侧Y轴表示化合物X的平均峰面积。化合物X的平均峰面积与化合物X的血浆水平相关。
5.发明详述
5.1定义
如本文中使用的，术语“C1-C15烷基”是指具有1到15个碳原子的直链或支链的饱和烃。代表性的C1-C15烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基、异庚基、新庚基、辛基、异辛基、新辛基、壬基、异壬基、新壬基、癸基、异癸基、新癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基和十五烷基。在一个实施方案中，C1-C15烷基被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则C1-C15烷基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“C1-C10烷基”是指具有1到10个碳原子的直链或支链的饱和烃。代表性的C1-C10烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基、异庚基、新庚基、辛基、异辛基、新辛基、壬基、异壬基、新壬基、癸基、异癸基和新癸基。在一个实施方案中，C1-C10烷基被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则C1-C10烷基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“C1-C6烷基”是指具有1到6个碳原子的直链或支链的饱和烃。代表性的C1-C6烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。除非说明，否则C1-C6烷基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“C1-C6亚烷基”是指C1-C6烷基，其中C1-C6烷基的氢原子之一被键替换。C1-C6亚烷基可为直链或支链。代表性的C1-C6亚烷基包括但不限于-(CH2)-、-(CH2CH2)-、-(CH2CH2CH2)-、-(CH(CH3)CH2)-、-(CH2CH2CH2CH2)-、-(CH2CH(CH3)CH2)-、-(CH2CH2CH2CH2CH2)-和-(CH2CH2CH2CH2CH2CH2)-。除非说明，否则C1-C6亚烷基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“C1-C10烷基”是指具有1到10个碳原子的直链或支链的饱和烃。代表性的C1-C10烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、新己基、庚基、异庚基、新庚基、辛基、异辛基、新辛基、壬基、异壬基、新壬基、癸基、异癸基和新癸基。在一个实施方案中，C1-C10烷基被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则C1-C10烷基为未被取代的。
术语“C2-C6烯基”是指含2-6个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃。代表性的C2-C6烯基包括但不限于，乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、异戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯和异己烯。在一个实施方案中，C2-C6烯基被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则C2-C6烯基为未被取代的。
“C2-C6炔基”是指包含2-6个碳原子和至少一个三键的直链或支链的不饱和烃。C2-C6炔基的例子包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、异丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、异戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔和异己炔。
“C2-C10炔基”是指包含2-10个碳原子和至少一个三键的直链或支链的不饱和烃。C2-C10炔基的例子包括但不限于乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、异丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、异戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、异己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、异庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔、4-辛炔、异辛炔、1-壬炔、2-壬炔、3-壬炔、4-壬炔、异壬炔、1-癸炔、2-癸炔、3-癸炔、4-癸炔、5-癸炔和异癸炔。
如本文中使用的术语“芳基”是指苯基或萘基。在一个实施方案中，芳基被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则芳基为未被取代的。
如本文中使用的术语“C3-C8单环环烷基”为3-、4-、5-、6-、7-或8-元的饱和的、非芳族的单环环烷基环。代表性的C3-C8单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基。在一个实施方案中，C3-C8单环环烷基被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则C3-C8单环环烷基为未被取代的。
如本文中使用的术语“C3-C8单环环烯基”为具有至少一个内环双键但不是芳族的3-、4-、5-、6-、7-或8-元的非芳族单环碳环。应该理解，当任何两个基团与它们所连接的碳原子一起形成C3-C8单环环烯基时，连接这两个基团的碳原子仍然是四价的。代表性的C3-C8单环环烯基包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、1，3-环丁二烯基、环戊烯基、1，3-环戊二烯基、环己烯基、1，3-环己二烯基、环庚烯基、1，3-环庚二烯基、1，4-环庚二烯基、-1，3，5-环庚三烯基、环辛烯基、1，3-环辛二烯基、1，4-环辛二烯基、-1，3，5-环辛三烯基。在一个实施方案中，C3-C8单环环烯基被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则C3-C8单环环烯基为未被取代的。
如本文使用的，术语“C3-C8单环亚环烷基”是C3-C8单环环烷基，其中C3-C8单环环烷基的氢原子之一被键替换，形成对映体、非对映体或非对映体的混合物。代表性的C3-C8单环亚环烷基包括但不限于：
Figure A20078001027700371
如本文中使用的术语“C8-C12双环环烷基”为8-、9-、10-、11-或12-元的饱和的、非芳族的双环环烷基环系。代表性的C8-C12双环环烷基包括但不限于十氢萘、八氢化茚、十氢苯并环庚烯和十二氢庚间三烯并庚间三烯。在一个实施方案中，C8-C12双环环烷基被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则C8-C12双环环烷基为未被取代的。
如本文中使用的术语“C8-C12双环环烯基”为具有至少一个内环双键的8-、9-、10-、11-或12-元的芳族或非芳族的双环环烷基环系。应该理解，当任何两个基团与它们所连接的碳原子一起形成C8-C12双环环烯基时，连接这两个基团的碳原子仍然是四价的。代表性的C8-C12双环环烯基包括但不限于四氢化萘、八氢化萘、六氢化萘、六氢化茚、四氢化茚、八氢苯并环庚烯、六氢苯并环庚烯、四氢苯并环庚烯、十氢庚间三烯并庚间三烯、八氢庚间三烯并庚间三烯、六氢庚间三烯并庚间三烯、和四氢庚间三烯并庚间三烯。在一个实施方案中，C8-C12双环环烷基被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则C8-C12双环环烯基为未被取代的。
如本文中使用的，术语“2-环戊烯基”是指以下化学基团：
Figure A20078001027700381
如本文中使用的，术语“3-环戊烯基”是指以下化学基团：
Figure A20078001027700382
如本文中使用的，术语“4-环戊烯基”是指以下化学基团：
Figure A20078001027700383
如本文中使用的，术语“2-环己烯基”是指以下化学基团：
如本文中使用的，术语“3-环己烯基”是指以下化学基团：
Figure A20078001027700391
如本文中使用的，术语“4-环己烯基”是指以下化学基团：
Figure A20078001027700392
如本文中使用的，术语“有效量”是指有效用于治疗或预防病况的嘌呤化合物的量。
如本文中使用的，术语“卤基”是指-F、-Cl、-Br或-I。
术语“-3-7元的单环杂环”是指：(i)3-或4-元的非芳族的单环环烷基，其中一个环碳原子已经被N、O或S原子代替；或(ii)5-、6-、或7-元的芳族或非芳族的单环环烷基，其中1-4个环碳原子已经独立地被N、O或S原子代替。非芳族的-3-7元单环杂环可通过环中的氮、硫、或碳原子连接。芳族的-3-7元单环杂环通过环碳原子连接。-3-7元的单环杂环的代表性例子包括但不限于呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、苯硫基、三嗪基、三唑基，在一个实施方案中，-3-7元的单环杂环被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则-3-7元的单环杂环为未被取代的。
在一个实施方案中，3-7元单环杂环是四唑基。
在另一个实施方案中，3-7元单环杂环是噁唑基。
在另一个实施方案中，3-7元单环杂环是咪唑基。
在另一个实施方案中，3-7元单环杂环是三唑基。
术语“3-7元单环亚杂环基”是指3-7元单环杂环，其中3-7元单环杂环的氢原子之一被键替换。代表性的3-7元单环亚杂环基的例子包括但不限于：
Figure A20078001027700401
在一个实施方案中，3-7元单环亚杂环基被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则3-7元单环亚杂环基为未被取代的。
术语“8-12元的双环杂环”是指双环的8-12元的芳族或非芳族的双环环烷基，其中双环的环系统的环中的一个或两个环有1-4个环碳原子独立地被替换为N、O或S原子。这个类别中包括稠合于苯环的3-7元的单环杂环。8-12元单环杂环的非芳族环通过环中的氮、硫或碳原子连接。芳族的8-12元单环杂环通过环碳原子连接。8-12元的双环杂环的例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、1，2-二氮杂萘基、十氢喹啉基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异吲唑基、异氮茚基、异二氢氮茚基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、和占吨基。在一个实施方案中，-8-12元的双环杂环基团的每个环可以被一个或多个以下基团取代：-卤代、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’基团，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则8-12元的双环杂环为未被取代的。
术语“-3-7元的含氮单环杂环”是指：(i)3-或4-元的非芳族的单环环烷基，其中一个环碳原子已经被N原子代替；或(ii)5-、6-或7-元的芳族或非芳族的单环环烷基，其中1个环碳原子已经被N原子代替，并且其余环碳原子中的0-3个已经独立地被N、O或S原子代替。非芳族的-3-7元的含氮单环杂环可通过环中的氮、硫、或碳原子连接。芳族的-3-7元的含氮单环杂环通过环碳原子连接。-3-7元的含氮单环杂环的代表性例子包括但不限于呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、吗啉基、噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻嗯基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、硫代吗啉基、三嗪基、或三唑基。在一个实施方案中，-3-7元的含氮单环杂环被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则-3-7元的含氮单环杂环为未被取代的。
术语“-8-12-元的含氮双环杂环”是指-8-12-元的芳族或非芳族的双环环烷基，其中一个环碳原子已经被N原子代替并且其余环碳原子的0-3个已经独立地被N、O或S原子代替。这一类包括稠合于苯环的-3-7元的含氮单环杂环。-8-12-元单环杂环的非芳族环通过环中的氮、硫、或碳原子连接。芳族的-8-12-元的含氮单环杂环通过环碳原子连接。-8-12-元的含氮双环杂环的例子包括但不限于苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、1，2-二氮杂萘基、十氢喹啉基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、异吲唑基、异吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、1，5-二氮杂萘基、八氢异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喋啶基、嘌呤基、喹喔啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基和占吨基。在一个实施方案中，-8-12-元的含氮双环杂环的每个环可被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则-8-12-元的含氮双环杂环为未被取代的。
如本文使用的，术语“亚芳基”是指芳基，其中芳基的氢原子之一被键替换。代表性的亚芳基包括但不限于：
在一个实施方案中，亚芳基被一个或多个以下基团取代：-卤基、-O-(C1-C6烷基)、-OH、-CN、-COOR’、-OC(O)R’、-N(R’)2、-NHC(O)R’或-C(O)NHR’，其中每个R’独立地为-H或未被取代的-C1-C6烷基。除非说明，否则亚芳基为未被取代的。
如本文使用的，术语“亚苯基”是指其中苯环的氢原子中有两个已经被单键代替。“亚苯基”的代表性例子如下：
Figure A20078001027700432
如本文中使用的，“可药用盐”为酸和嘌呤化合物的碱性氮原子的盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、洒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、和双羟萘酸盐(即1，1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))。术语“可药用盐”还指具有酸性官能团如羧酸官能团的嘌呤化合物与碱的盐。适合的碱包括但不限于碱金属如钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其它金属如铝和锌的氢氧化物；氨和有机胺，如未被取代的或被羟基取代的单-、二-或三-烷基胺、二环己基胺、三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙基胺；三乙胺；单、二或三(2-OH-低级烷基胺)，如单、二或三(2-羟基乙基)胺、2-羟基-叔丁基胺或三(羟基甲基)甲基胺；N，N-二低级烷基-N-(羟基-低级烷基)胺，如N，N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三(2-羟基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，如精氨酸、赖氨酸等。术语“可药用盐”还包括嘌呤化合物的水合物。
“主体”为哺乳动物，如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人类的灵长类动物如猴子、黑猩猩或狒狒。在一个实施方式中，所述猴子为恒河猴。在一个实施方案中，主体为人。
如本文中使用的，术语“分离和纯化的”是指与反应混合物中的其它组分或天然来源分离。在某些实施方案中，分离物包含相对于分离物的重量为至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少98％的嘌呤化合物。在一个实施方案中，分离物包含相对于分离物的重量为至少95％的嘌呤化合物。
如本文中使用的，术语“基本上不含其相应的相反对映体”是指嘌呤化合物包含不超过约10重量％的其相应的相反对映体。在一个实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的嘌呤化合物包含不超过约5重量％的其相应的相反对映体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的嘌呤化合物包含不超过约1重量％的其相应的相反对映体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的嘌呤化合物包含不超过约0.5重量％的其相应的相反对映体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的相反对映体的嘌呤化合物包含不超过约0.1重量％的其相应的相反对映体。
如本文中使用的，术语“基本上不含其相应的其它端基异构体”是指嘌呤化合物包含不超过约10重量％的其相应的其它端基异构体。在一个实施方案中，基本上不含其相应的其它端基异构体的嘌呤化合物包含不超过约5重量％的其相应的其它端基异构体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的其它端基异构体的嘌呤化合物包含不超过约1重量％的其相应的其它端基异构体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的其它端基异构体的嘌呤化合物包含不超过约0.5重量％的其相应的其它端基异构体。在另一个实施方案中，基本上不含其相应的其它端基异构体的嘌呤化合物包含不超过约0.1重量％的其相应的其它端基异构体。
本文中的一些化学结构通过使用粗线条和虚线表示化学键进行描述。这些粗线条和虚线表明绝对立体化学。粗线条表示取代基在其连接的碳原子的平面上方，虚线表示取代基在其连接的碳原子的平面下方。例如，在如下示例中：
Figure A20078001027700451
基团A处在其连接的碳原子的平面的上面，基团B处在其连接的碳原子的平面的下面。
“天然存在的氨基酸”是：L-甘氨酸，L-丙氨酸，L-缬氨酸，L-亮氨酸，L-异亮氨酸，L-丝氨酸，L-苏氨酸，L-天冬酰胺，L-谷氨酰胺，L-苯丙氨酸，L-酪氨酸，L-色氨酸，L-半胱氨酸，L-蛋氨酸，L-脯氨酸，L-天冬氨酸，L-谷氨酸，L-赖氨酸，L-精氨酸或L-组氨酸。
本文使用以下缩写：Ac2O为乙酸酐；ATP为腺苷三磷酸；BAIB为二乙酸碘苯；Bu3N为正丁基胺；CBZCl为苄氧羰基氯；CCPA为2-氯-N6-环戊基腺苷；CDI为4，5-二氰基咪唑；CHO为中国仓鼠卵巢；CSA为樟脑磺酸；DCC为N，N-二环己基碳二亚胺；DMF为N，N-二甲基甲酰胺；EDAC为N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐；EGTA为乙二醇双(3-氨基乙基醚)-N，N，N′，N′-四乙酸；EtNH2为乙胺；EtNO2为硝基乙烷；EtOAC为乙酸乙酯；EtOH为乙醇；Et3SiCl为三乙基氯硅烷；LiHMDS为六甲基二硅氮烷锂；MeOH为甲醇；MS为质谱；NECA为腺苷-5′-(N-乙基)甲酰胺基；NMR为核磁共振；R-PIA为N6-(2-苯基-异丙基)腺苷，R-异构体；TEMPO为2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基；TFA为三氟乙酸；THF为四氢呋喃；TMS为三甲基甲硅烷基；TMSOTf为三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯。
5.1.1式(I)的嘌呤化合物
如上所述，本发明包括式(I)的嘌呤化合物：
Figure A20078001027700461
其中A、B、C和D的定义如以上对式(I)的嘌呤化合物的定义，且A和B彼此为反式；B和C彼此为顺式；且C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基或-3-7元单环杂环。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基或-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在又一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R5)R6。
在一个实施方案中，R3为-C1-C10烷基。
在另一实施方案中，R3为-芳基。
在另一实施方案中，R3为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
还在另一实施方案中，R3为-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R9和R10独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R9和R10各自为：
在另一实施方案中，R9和R10连接形成-P(O)(OH)-基。
在一个实施方案中，A为-CH2SO3Na。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1为甲基或乙基。
在另一实施方案中，R1为-芳基或-(CH2)n-芳基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在具体实施方案中，R1为环戊基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R9)R10。
还在另一实施方案中，R2为-NH-N＝CH-(C3-C8单环环烯基)。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝CH-亚苯基-(CH2)mCOOH。
在另外的实施方案中，R2为-NH-N＝CH-亚苯基-(CH2)m-COO-(C1-C10烷基)。
在另一实施方案中，R3为-3-7元单环杂环。
在具体实施方案中，R3为甲基。
在另一具体实施方案中，R3为乙基。
在一个实施方案中，R1为-H和R3为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1为-H和R3为乙基。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基和R3为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1和R3各自为乙基。
在一个实施方案中，R1为-H，R2为-NH-N＝C(R9)R10，和R3为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1为-H，R2为-NH-N＝C(R9)R10，和R3为乙基。
在另一具体实施方案中，R2为-H和R3为乙基。
在一个实施方案中，R3为-C3-C8单环环烯基。
在另一实施方案中，R3为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
还在另一实施方案中，R3为-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，R1为-H，R2为-CN，和R3为-C1-C10烷基。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基，R2为-CN，和R3为-C1-C10烷基。
还在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基，R2为-CN和R3为-甲基。
在另外的实施方案中，R1为-甲基，R2为-CN和R3为-C1-C10烷基。
还在另一实施方案中，R1为-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)。
在一个实施方案中，R2为-卤基。
在具体实施方案中，R2为-Cl。
在另一实施方案中，R2为-NHR4，-OR4或-SR4。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R5)R6，并且R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，R6为-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)。
还在另一实施方案中，R1为-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)。
在另一实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，R11为-C(O)O(C1-C10烷基)。
在另一实施方案中，R11为-C(O)NH(C1-C10烷基)、-C(O)N(C1-C10烷基)2或-C(O)NH-芳基。
在另一实施方案中，R11为-CH(NH2)NH2或-CH(NH2)NH(C1-C10烷基)。
在一个实施方案中，R1为-(CH2)n-芳基。
在一个实施方案中，R1为-C5-C6单环环烷基。
在另一实施方案中，A为-CH2ONO，-CH2OH，-CH2OSO3H或-CH2OSO3Na和R1为-H，-C1-C10烷基或C-C3-C8单环环烷基。
在另外的实施方案中，A为-C(O)NHR3，R1为-H或-C1-C10烷基，和R2为-CN或NH-N＝C(R5)R6。
本发明还提供包括有效量的式(I)的嘌呤化合物和生理学可接受的媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(I)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(I)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(I)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(I)的嘌呤化合物。
在一实施方案中，本发明提供了式(167-Ia)的化合物：
Figure A20078001027700511
及其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B为-OR9；
C为-OR10；
其中R9和R10独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R9和R10连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700521
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)或-(CH2)n-(8-12元双环杂环)；
R5在每种情况下独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH或-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成-3-7元含氮单环杂环或-8-12元含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0-4的整数；和
每个n独立地为1-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-3-7元单环杂环。
在另一实施方案中，R1为-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在又一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R5)R6。
在一个实施方案中，R3为-C1-C10烷基。
在另一实施方案中，R3为-芳基。
在另一实施方案中，R3为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
还在另一实施方案中，R3为-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R9和R10独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R9和R10各自为：
Figure A20078001027700541
在另一实施方案中，R9和R10连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(167-Ia)的嘌呤化合物和生理学可接受的媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(167-Ia)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(167-Ia)的嘌呤化合物。
在一实施方案中，本发明提供了式(167-Ib)的化合物：
Figure A20078001027700551
及其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B为-OR11；
C为-OR12；
其中R11和R12独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R11和R12连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700552
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基或-(CH2)n-芳基；
R2为-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R9)R10、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基或-3-7元单环杂环；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)或-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)；
R5在每种情况下独立地为-C1-C10烷基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)，或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成-3-7元含氮单环杂环或-8-12元含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
R9为-C1-C10烷基、-(CH2)p-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)p-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)p-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)p-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)p-(取代的-3-7元单环杂环)、-(CH2)p-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、-C(O)-苯基或-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R9和R10与它们所连接的碳原子一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基、3-环己烯基或1，2，3，4-四氢萘基；
R10为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)p-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)p-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)p-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)p-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)p-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)或-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为1-4的整数；
每个n独立地为1-5的整数；和
每个p独立地为0-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1为乙基。
在另一实施方案中，R1为-芳基或-(CH2)n-芳基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R9)R10。
还在另一实施方案中，R2为-NH-N＝CH-(C3-C8单环环烯基)。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝CH-亚苯基-(CH2)mCOOH。
在另外的实施方案中，R2为-NH-N＝CH-亚苯基-(CH2)m-COO-(C1-C10烷基)。
在一个实施方案中，R3为-C1-C10烷基。
在另一实施方案中，R3为-芳基。
在另一实施方案中，R3为-3-7元单环杂环。
在具体实施方案中，R3为甲基。
在另一具体实施方案中，R3为乙基。
在一个实施方案中，R1为-H和R3为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1为-H和R3为乙基。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基和R3为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1和R3各自为乙基。
在一个实施方案中，R1为-H，R2为-NH-N＝C(R9)R10，和R3为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1为-H，R2为-NH-N＝C(R9)R10，和R3为乙基。
在另一具体实施方案中，R2为-H和R3为乙基。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R11和R12独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R11和R12各自为：
Figure A20078001027700591
在另一实施方案中，R11和R12连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(167-Ib)的嘌呤化合物和生理学可接受的媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(167-Ib)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(167-Ib)的嘌呤化合物。
在又一实施方案中，本发明提供了式(167-Ic)的化合物：
Figure A20078001027700601
及其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B为-OR9；
C为-OR10；
其中R9和R10独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R9和R10连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700602
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)或-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)；
R5在每种情况下独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成-3-7元含氮单环杂环或-8-12元含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0-4的整数；和
每个n独立地为1-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1为甲基。
在具体实施方案中，R1为乙基。
在一个实施方案中，R1为-芳基或-(CH2)n-芳基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在具体实施方案中，R1为环戊基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
还在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在一个实施方案中，R3为-C3-C8单环环烯基。
在另一实施方案中，R3为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在又一实施方案中，R3为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R9和R10独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R9和R10各自为：
Figure A20078001027700631
在另一实施方案中，R9和R10连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(167-Ic)的嘌呤化合物和生理学可接受的媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(167-Ic)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(167-Ic)的嘌呤化合物。
在一另外的实施方案中，本发明提供了式(167-Id)的化合物：
Figure A20078001027700641
及其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B为-OR9；
C为-OR10；
其中R9和R10独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R9和R10连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700642
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基或-(CH2)n-芳基；
R2为-CN、-NHCOOR4、-NHCONHR4、-NHNHCOR4、-NHNHCONHR4、-NHNHCOOR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)或-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)；
R5在每种情况下独立地为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)m-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基或3-环己烯基环；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)或-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成-3-7元含氮单环杂环或-8-12元含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-亚苯基-(C2-C10炔基)、-亚苯基-(CH2)mCOOH、-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-C(O)-(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0-4的整数；和
每个n独立地为1-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1为乙基。
在另一实施方案中，R1为-芳基或-(CH2)n-芳基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R5)R6。
还在另一实施方案中，R2为-NH-N＝CH-(C3-C8单环环烯基)。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝CH-亚苯基-(CH2)mCOOH。
在另外的实施方案中，R2为-NH-N＝CH-亚苯基-(CH2)m-COO-(C1-C10烷基)。
在一个实施方案中，R3为-C1-C10烷基。
在另一实施方案中，R3为-芳基。
在另一实施方案中，R3为-3-7元单环杂环。
还在另一实施方案中，R3为-8-12元双环杂环。
在又一实施方案中，R3为-C3-C8单环环烷基。
在另外的实施方案中，R3为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在具体实施方案中，R3为甲基。
在另一具体实施方案中，R3为乙基。
在一个实施方案中，R1为-H和R3为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1为-H和R3为乙基。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基和R3为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1和R3各自为乙基。
在一个实施方案中，R1为-H，R2为-NH-N＝C(R5)R6，和R3为-C1-C10烷基。
在具体实施方案中，R1为-H，R2为-NH-N＝C(R5)R6，和R3为乙基。
在另一具体实施方案中，R2为-H和为R3为乙基。
在一个实施方案中，R1为-H，R2为-CN，和R3为-C1-C10烷基。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基，R2为-CN，和R3为-C1-C10烷基。
还在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基，R2为-CN和R3为-甲基。
在另外的实施方案中，R1为-甲基，R2为-CN和R3为-C1-C10烷基。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R9和R10独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R9和R10各自为：
Figure A20078001027700691
在另一实施方案中，R9和R10连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(167-Id)的嘌呤化合物和生理学可接受的媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(167-Id)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(167-Id)的嘌呤化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(168-Ia)的化合物：
Figure A20078001027700692
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OSO2NH2；
B为-OR9；
C为-OR10；
其中R9和R10独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R9和R10连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700701
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C3-C8单环环烷基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-C3-C8单环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R2为-卤基、-CN、-NHR8、-OR8、-SR8、-NHC(O)OR8、-NHC(O)R4、-NHC(O)NHR8、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR8、-NHNHC(O)NHR8或-NH-N＝C(R6)R7；
R4为-H、-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)，或-(CH2)n-(8-12元双环杂环)，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基；
R8为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；和
每个n独立地为1-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在具体实施方案中，R1为环戊基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
还在另一实施方案中，R1为-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)。
在一个实施方案中，R2为-卤基。
在具体实施方案中，R2为-Cl。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-NHR8、-OR8或-SR8。
在另外的实施方案中，R2为-NHC(O)R4、-NHC(O)OR8或-NHC(O)NHR8。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR8或-NHNHC(O)NHR8。
在又一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7，并且R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，R7为-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R9和R10独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R9和R10各自为：
Figure A20078001027700721
在另一实施方案中，R9和R10连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(168-Ia)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(168-Ia)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ia)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ia)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ia)的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(168-Ib)的化合物：
Figure A20078001027700731
及其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B为-OR8；
C为-OR9；
其中R8和R9独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R8和R9连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700732
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为CN、-NHR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4或-NH-N＝C(R6)R7；
R4为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基；和
每个n独立地为1-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在具体实施方案中，R1为环戊基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
还在另一实施方案中，R1为-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-NHR4。
在另外的实施方案中，R2为-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在又一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7，并且R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R8和R9独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R8和R9各自为：
Figure A20078001027700761
在另一实施方案中，R8和R9连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(168-Ib)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(168-Ib)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ib)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ib)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ib)的嘌呤化合物。
还在另一实施方案中，本发明提供了式(168-Ic)的化合物：
Figure A20078001027700762
及其可药用盐，
其中
A为-CH2NHR5；
B为-OR6；
C为-OR7；
其中R6和R7独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R6和R7连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700771
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为-NHR4、-OR4、-SR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)NHR4或-NHNHC(O)OR4；
R4为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R5为-C(O)O(C1-C10烷基)、-C(O)NH(C1-C10烷基)、-C(O)N(C1-C10烷基)2、-C(O)NH-芳基、-CH(NH2)NH2或-CH(NH2)NH(C1-C10烷基)；和
每个n独立地为1-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在一个实施方案中，R1为-芳基或-(CH2)n-芳基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在具体实施方案中，R1为环戊基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
还在另一实施方案中，R1为-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)。
在另一实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另一实施方案中，R2为-NHR4、-OR4或-SR4。
在另外的实施方案中，R2为-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在一个实施方案中，R5为-C(O)O(C1-C10烷基)。
在另一实施方案中，R5为-C(O)NH(C1-C10烷基)、-C(O)N(C1-C10烷基)2或-C(O)NH-芳基。
在另一实施方案中，R5为-CH(NH2)NH2或-CH(NH2)NH(C1-C10烷基)。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R6和R7独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R6和R7各自为：
Figure A20078001027700791
在另一实施方案中，R6和R7连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(168-Ic)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(168-Ic)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ic)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ic)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ic)的嘌呤化合物。
在另外的实施方案中，本发明提供了式(168-Id)的化合物：
Figure A20078001027700801
及其可药用盐，
其中
A为-R3；
B为-OR8；
C为-OR9；
其中R8和R9独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R8和R9连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700802
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为-H、-卤基、-CN、-NHR4、-OR4、-SR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)NHR4、-NHNHC(O)OR4或-NH-N＝C(R6)R7；
R3为-CH2ONO或-CH2OSO3H；
R4为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)或-(CH2)n-(8-12元双环杂环)，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基；和
每个n独立地为1-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在一个实施方案中，R1为-芳基或-(CH2)n-芳基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在具体实施方案中，R1为环戊基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
还在另一实施方案中，R1为-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)。
在另一实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，R2为-H。
在一个实施方案中，R2为-卤基。
在具体实施方案中，R2为-Cl。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-NHR4、-OR4或-SR4。
在另外的实施方案中，R2为-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在又一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7，并且R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，R3为-CH2ONO。
在另一实施方案中，R3为-CH2OSO3H。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R8和R9独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R8和R9各自为：
Figure A20078001027700831
在另一实施方案中，R8和R9连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(168-Id)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(168-Id)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Id)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Id)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Id)的嘌呤化合物。
在另外的实施方案中，本发明提供了式(168-Ie)的化合物：
Figure A20078001027700841
及其可药用盐，
其中
A为-R3；
B为-OR8；
C为-OR9；
其中R8和R9独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R8和R9连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700842
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为-卤基、-CN、-NHR4、-OR4、-SR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4、-NHNHC(O)NHR4或-NH-N＝C(R6)R7；
R3为-CH2OSO2NH(C1-C10烷基)、-CH2OSO2N(C1-C10烷基)2或-CH2OSO2NH-芳基，其中每个C1-C10烷基是独立的；
R4为-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R6为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)或-(CH2)n-(8-12元双环杂环)，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基；和
每个n独立地为1-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-(CH2)n-芳基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在具体实施方案中，R1为环戊基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在另一实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
还在另一实施方案中，R1为-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)。
在另一实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，R2为-卤基。
在具体实施方案中，R2为-Cl。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-NHR4、-OR4或-SR4。
在另外的实施方案中，R2为-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在又一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7并且R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，R7为-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R8和R9独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R8和R9各自为：
Figure A20078001027700871
在另一实施方案中，R8和R9连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(168-Ie)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(168-Ie)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ie)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ie)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ie)的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(168-If)的化合物：
Figure A20078001027700881
及其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B为-OR3；
C为-OR4；
其中R3和R4独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R3和R4连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C3-C8单环环烷基或-(C3-C8单环亚环烷基)-OH；和
R2为-H或-卤基。
在一个实施方案中，R1为-C5-C6单环环烷基。
在另一实施方案中，R1为环戊基。
在一个实施方案中，R2为-H
在另一实施方案中，R2为-卤基。
在另一实施方案中，R2为-Cl。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R3和R4独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R3和R4各自为：
Figure A20078001027700891
在另一实施方案中，R3和R4连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(168-If)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(168-If)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-If)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-If)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-If)的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(168-Ig)的化合物：
Figure A20078001027700901
及其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B为-OR3；
C为-OR4；
其中R3和R4独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R3和R4连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700902
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；和
R2为-H或-卤基。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-卤基。
在具体实施方案中，R2为-Cl。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R3和R4独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R3和R4各自为：
在另一实施方案中，R3和R4连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(168-Ig)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(168-Ig)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ig)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ig)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ig)的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(168-Ih)的化合物：
及其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B为-OR2；
C为-OR3；
其中R2和R3独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R2和R3连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700922
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；和
C和D彼此为顺式或反式；和
R1为：
Figure A20078001027700931
在一个实施方案中，R1为
Figure A20078001027700932
在另一实施方案中，R1为
Figure A20078001027700933
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R2和R3独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R2和R3各自为：
Figure A20078001027700934
在另一实施方案中，R2和R3连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(168-Ih)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(168-Ih)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ih)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ih)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-Ih)的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(168-II)的化合物：
Figure A20078001027700941
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B为-OR8；
C为-OR9；
其中R8和R9独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R8和R9连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700942
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
每个R1独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)m-(3-7元单环杂环)、-(CH2)m-(8-12元双环杂环)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)m-芳基，或者两个R1基团与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R2为-OR4、-SR4、-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)NHR3、-NHNHC(O)OR7或-NH-N＝C(R5)R6；
R3为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-O-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-O-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、O-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R4为-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基或-C≡C-芳基；
R5和R6独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)，或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-C8单环环烷基或C8-C12双环环烷基；
R7为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
m为0-3的整数；和
每个n独立地为0-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
还在另一实施方案中，R1为-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)或-(CH2)m-(C8-C12双环环烯基)。
在另一实施方案中，R2为-OR4或-SR4。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)OR7或-NHNHC(O)NHR3。
在又一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R5)R6。
在具体实施方案中，R2为-NH-N＝CH-环戊基。
在一个实施方案中，R1的一种情况为-H。
在另一实施方案中，两个R1基团与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基。
在一个实施方案中，R4为-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R8和R9独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R8和R9各自为：
Figure A20078001027700971
在另一实施方案中，R8和R9连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(168-II)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(168-II)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-II)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-II)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-II)的嘌呤化合物。
还在另一实施方案中，本发明提供了式(168-III)的化合物：
Figure A20078001027700972
及其可药用盐，
其中
A为-R3；
B为-OR8；
C为-OR9；
其中R8和R9独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R8和R9连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027700981
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
每个R1独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)m-(3-7元单环杂环)、-(CH2)m-(8-12元双环杂环)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、或-(CH2)m-芳基，或者两个R1基团与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R2为-H、-CN、-卤基、-N(R4)2、-OR4、-SR4、-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)NHR4、-NHNHC(O)OR4或-NH-N＝C(R6)R7；
R3为-CH2ONO2、-CH2ONO、-CH2OSO3H、-CH2OSO2NH2、-CH2OSO2NH(C1-C10烷基)、-CH2OSO2N(C1-C10烷基)2、-CH2OSO2NH-芳基或-CH2N(R5)2；
每个R4独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-C(O)O(C1-C10烷基)、-C(O)NH(C1-C10烷基)、-C(O)N(C1-C10烷基)2、-C(O)NH-芳基、-C(O)N(芳基)2、-CH(NH2)NH2或-CH(NH2)NH(C1-C10烷基)；
每个R5独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R6和R7各自独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)，或者R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基；
m为0-3的整数；和
每个n独立地为0-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)m-(3-7元单环杂环)或-(CH2)m-(8-12元双环杂环)。
还在另一实施方案中，R1为-(CH2)m-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)。
在另外的实施方案中，R1为-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)m-芳基。
还在另一实施方案中，两个R1基团与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在具体实施方案中，R1为环戊基。
在一个实施方案中，m为0。
在另一实施方案中，m为1。
在另一实施方案中，m为2。
还在另一实施方案中，m为3。
在一个实施方案中，R2为-卤基。
在具体实施方案中，R2为-Cl。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-N(R4)2、-OR4或-SR4。
在另外的实施方案中，R2为-NHC(O)R4、-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4。
在又一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R6)R7，并且R6和R7与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基。
在具体实施方案中，R2为-NH-N＝CH-环戊基。
在一个实施方案中，R3为-CH2ONO2或-CH2ONO。
在另一实施方案中，R3为-CH2OSO3H、-CH2OSO2NH2、-CH2OSO2NH(C1-C10烷基)、-CH2OSO2N(C1-C10烷基)2或-CH2OSO2NH-芳基。
在另一实施方案中，R3为-CH2N(R5)2。
在一个实施方案中，R1的一种情况为-H。
在另一实施方案中，R1的一种情况为-H并且R1的另一种情况为-C3-C8单环环烷基。
在又一实施方案中，R3为-CH2ONO2。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R8和R9独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R8和R9各自为：
Figure A20078001027701021
在另一实施方案中，R8和R9连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(168-III)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(168-III)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-III)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-III)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-III)的嘌呤化合物。
在另外的实施方案中，本发明提供了式(168-IV)的化合物：
Figure A20078001027701022
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B为-OR6；
C为-OR7；
其中R6和R7独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R6和R7连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027701031
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C3-C8单环环烷基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH或-C3-C8单环环烯基；
R2为-H、-卤基、-CN、-OR3、-SR3、-N(R3)2、-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)NHR3、-NHNHC(O)OR3或-NH-N＝C(R4)R5；
每个R3独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R4和R5独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成C3-C8单环环烷基、C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；和
每个n独立地为0-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烯基。
在具体实施方案中，R1为环戊基。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-卤基。
在具体实施方案中，R2为-Cl。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-N(R3)2、-OR3或-SR3。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)OR3或-NHNHC(O)NHR3。
在又一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R4)R5。
在具体实施方案中，R2为-NH-N＝CH-环戊基。
在一个实施方案中，R3为-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R6和R7独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R6和R7各自为：
Figure A20078001027701051
在另一实施方案中，R6和R7连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(168-IV)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(168-IV)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包对有需要的主体括给用有效量的式(168-IV)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-IV)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-IV)的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(168-V)的化合物：
Figure A20078001027701052
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B为-OR7；
C为-OR8；
其中R7和R8独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R7和R8连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027701061
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C1-C10烷基、-(CH2)m-(3-7元单环杂环)、-(CH2)m-(8-12元双环杂环)、-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)m-(C3-C8单环亚环烷基)-OH或-(CH2)m-芳基，或者R1和R1a与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R1a为-C3-C8单环环烷基或-C3-C8单环环烯基；
R2为-OR4、-SR4、-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)NHR3、-NHNHC(O)OR3或-NH-N＝C(R5)R6；
R3为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R4为-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R5和R6独立地为-H、-C1-C10烷基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-芳基、-亚苯基-(CH2)nCOOH或-亚苯基-(CH2)nCOO-(C1-C10烷基)，或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成C3-C8单环环烷基、a C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
m为0-3的整数；和
每个n独立地为0-5的整数。
在一个实施方案中，R1为-C1-C10烷基。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)m-(3-7元单环杂环)或-(CH2)m-(8-12元双环杂环)。
在另一实施方案中，R1为-(CH2)m-(C8-C12双环环烷基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)。
还在另一实施方案中，R1为-(CH2)m-(C3-C8单环环烷基)或-(CH2)m-(C3-C8单环环烯基)。
在另外的实施方案中，R1为-(CH2)m-芳基。
在一个实施方案中，R1a为-C3-C8单环环烷基。
在另一实施方案中，R1a为-C3-C8单环环烯基。
在具体实施方案中，R1a为环戊基。
在另一实施方案中，R1和R1a与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基。
在一个实施方案中，R2为-OR4或-SR4。
在另一实施方案中，R2为-NHNHC(O)R3、-NHNHC(O)OR3或-NHNHC(O)NHR3。
在又一实施方案中，R2为-NH-N＝C(R5)R6。
在具体实施方案中，R2为-NH-N＝CH-环戊基。
在一个实施方案中，R4为-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R7和R8独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R7和R8各自为：
在另一实施方案中，R7和R8连接形成-P(O)(OH)-基。
本发明还提供包括有效量的式(168-V)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(168-V)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-V)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-V)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(168-V)的嘌呤化合物。
5.1.2式(II)的嘌呤化合物
如上所述，本发明包括式(II)的嘌呤化合物：
Figure A20078001027701091
其中A、B、C和D的定义如以上对式(II)的嘌呤化合物的定义，且A和B彼此为反式；B和C彼此为顺式；且C和D彼此为顺式或反式。
可理解，在以下所示的式(II)的嘌呤化合物的基团D中：
Figure A20078001027701101
-(CH2)pOH基团可以与其所连接的下式所示的基团上的任何碳原子连接
Figure A20078001027701102
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-卤基。
在具体实施方案中，R1为-Cl。
在另一实施方案中，R1为-CN。
还在另一实施方案中，R1为-N(R2)2。
在又一实施方案中，R1为-OR2。
在另外的实施方案中，R1为-SR2。
在另一实施方案中，R1为-NHC(O)OR2、-NHC(O)R2或-NHC(O)N(R2)。
在另一实施方案中，R1为-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)N(R2)2，或-OC(O)N(R2)2。
还在另一实施方案中，R1为CF3。
在又一实施方案中，R1为-NO2。
在一个实施方案中，p为1。
在另一实施方案中，p不是1。
在一个实施方案中，q为1。
在另一实施方案中，q为2。
还在另一实施方案中，q为3。
在又一实施方案中，q为4。
在另外的实施方案中，q为5。
在另一实施方案中，q为6。
在一个实施方案中，R1为-H，p为1和q为1。
在另一实施方案中，R1为-卤基，p为1和q为1。
还在另一实施方案中，R1为-Cl，p为1和q为1。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在一个实施方案中，R3和R4独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在另一实施方案中，p为1且R3和R4独立地为天然存在的氨基酸的残基。
在具体实施方案中，R3和R4各自为：
Figure A20078001027701121
在一个实施方案中，p为1且R3和R4各自为：
Figure A20078001027701122
在另一实施方案中，R3和R4连接形成-P(O)(OH)-基。
在又一实施方案中，p为1且R3和R4连接形成-P(O)(OH)-基。
5.1.3式(III)的嘌呤化合物
如上所述，本发明包括式(III)的嘌呤化合物：
Figure A20078001027701123
其中A、B、C和D的定义如以上对式(III)的嘌呤化合物的定义，且A和B彼此为反式；B和C彼此为顺式；且C和D彼此为顺式或反式。
在一个实施方案中，本发明提供了式(170-I)的化合物：
Figure A20078001027701131
及其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B为-OR5；
C为-OR6；
其中R5和R6连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027701132
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-芳基或-(C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-卤基；
R2为-H、-卤基、-OR4、-C(O)NH(CH2)nR4、-C≡C-R4、-CH＝CHR4、-NH(C1-C6烷基)、-NH((C1-C6亚烷基)-芳基)、-NH((C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-(CH2)n-COOH)或-NH((C1-C6亚烷基)-3-7元单环杂环)；
R3为-C1-C6烷基；
R4为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8单环亚环烷基)-CH2OH；和
n为0-6的整数。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C6烷基。
在具体实施方案中，R1为甲基。
在另一实施方案中，R1-(C1-C6亚烷基)-芳基。
还在另一实施方案中，R1为-(C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-卤基。
在具体实施方案中，R1为3-碘苄基。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-卤基。
在另一实施方案中，R2为-OR4。
还在另一实施方案中，R2为C(O)NH(CH2)nR4。
在另外的实施方案中，R2为-C≡C-R4或-CH＝CHR4。
在具体实施方案中，R2为
在另一具体实施方案中，R2为
Figure A20078001027701152
在另一具体实施方案中，R2为-C≡C-(CH2)5CH3。
在另外的具体实施方案中，R2为-C≡C-苯基。
在另一实施方案中，R2为-NH(C1-C6烷基)、-NH((C1-C6亚烷基)-芳基)、-NH((C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-(CH2)n-COOH)，或-NH((C1-C6亚烷基)-3-7元单环杂环)。
在一个实施方案中，R3为甲基或乙基。
在一个实施方案中，R4为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R4为-芳基。
在另一实施方案中，R4为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
还在另一实施方案中，R4为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另外的实施方案中，R4为-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8单环亚环烷基)-CH2OH。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供包括有效量的式(170-I)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(170-I)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-I)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-I)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-I)的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(170-II)的化合物：
Figure A20078001027701161
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B为-OR4；
C为-OR5；
其中R4和R5连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027701171
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C6烷基、-芳基、-(亚芳基)-C1-C6烷基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-C8-C12双环环烷基、-(3-7元单环亚杂环基)-S-芳基、-(C1-C6亚烷基)-S-(8-12元双环杂环)或-(C1-C6亚烷基)-芳基；
R2为-卤基、-CN、-C≡C-R3、-C(O)NHR3、-CH＝CHR3、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-NH-N＝CHR3、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-NH(C1-C6烷基)、-NH((C1-C6亚烷基)-芳基)、-NH((C1-C6亚烷基)-C3-C8单环环烷基)、-NH-((C1-C6亚烷基)-C8-C12双环环烷基)、-CH2-O-(C1-C6烷基)、-CH2-NH(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基；和
R3为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-CH2-(C3-C8单环环烷基)或-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，R1为-芳基。
在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
还在另一实施方案中，R1为-(亚芳基)-(C1-C6烷基)。
在又一实施方案中，R1为-(C3-C8单环亚环烷基)-OH。
在另外的实施方案中，R1为-(3-7元单环杂环)-S-芳基。
在另一实施方案中，R1为-(C1-C6亚烷基)-S-(8-12元双环杂环。
还在另一实施方案中，R1为-(C1-C6亚烷基)-芳基。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另外的实施方案中，R2为-卤基。
在另一实施方案中，R2为-C≡C-R3或-CH＝CHR3。
在又一实施方案中，R2为-OH。
在另一实施方案中，R2为-O-(C1-C6烷基)。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝CHR3。
在另外的实施方案中，R2为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R2为-芳基。
在又一实施方案中，R2为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R2为-NH-(C1-C6烷基)、-NH-(C1-C6亚烷基)-芳基或-NH-(C1-C6亚烷基)-环烷基。
在另一实施方案中，R2为-CH2-O-(C1-C6烷基)。
在又一实施方案中，R2为-CH2-NH-(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基。
在另外的实施方案中，R3为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R3为-芳基。
在又一实施方案中，R3为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R3为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R3为-CH2-(C3-C8单环环烷基)。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供包括有效量的式(170-II)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(170-II)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-II)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-II)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-II)的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(170-IIA)的化合物：
Figure A20078001027701201
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B为-OR4；
C为-OR5；
其中R4和R5连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027701202
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-芳基、-(亚芳基)-C1-C6烷基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-C8-C12双环环烷基、-(3-7元单环亚杂环基)-S-芳基、-(C1-C6亚烷基)-S-(8-12元双环杂环)或-(C1-C6亚烷基)-芳基；
R2为-H、-卤基、-CN、-C≡C-R3、-C(O)NHR3、-CH＝CHR3、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-NH-N＝CHR3、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-NH(C1-C6烷基)、-NH((C1-C6亚烷基)-芳基)、-NH((C1-C6亚烷基)-C3-C8单环环烷基)、-NH((C1-C6亚烷基)-C8-C12双环环烷基)、-CH2-O-(C1-C6烷基)、-CH2-NH(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基；和
R3为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-CH2-(C3-C8单环环烷基)或-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R1为-芳基。
还在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
还在另一实施方案中，R1为-(亚芳基)-(C1-C6烷基)。
在又一实施方案中，R1为-(C3-C8单环亚环烷基)-OH。
在另外的实施方案中，R1为-(3-7元单环杂环)-S-芳基。
在另一实施方案中，R1为-(C1-C6亚烷基)-S-(8-12元双环杂环。
还在另一实施方案中，R1为-(C1-C6亚烷基)-芳基。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另外的实施方案中，R2为-卤基。
在另一实施方案中，R2为-C≡C-R3或-CH＝CHR3。
在又一实施方案中，R2为-OH。
在另一实施方案中，R2为-O-(C1-C6烷基)。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝CHR3。
在另外的实施方案中，R2为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R2为-芳基。
在又一实施方案中，R2为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R2为-NH-(C1-C6烷基)、-NH-(C1-C6亚烷基)-芳基或-NH-(C1-C6亚烷基)-环烷基。
在另一实施方案中，R2为-CH2-O-(C1-C6烷基)。
在又一实施方案中，R2为-CH2-NH-(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基。
在另外的实施方案中，R3为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R3为-芳基。
在又一实施方案中，R3为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R3为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R3为-CH2-(C3-C8单环环烷基)。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供包括有效量的式(170-IIA)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(170-IIA)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-IIA)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-IIA)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-IIA)的嘌呤化合物。
还在另一实施方案中，本发明提供了式(170-III)的化合物：
Figure A20078001027701241
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OSO3H；
B为-OR4；
C为-OR5；
其中R4和R5连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027701242
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基；
R2为-C(O)NHR3、-C≡C-R3、-CH＝CHR3、-CH2-NH(C1-C6烷基)、-CH2-NH-芳基或-CH2-O-(C1-C6烷基)；和
R3为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R1为-芳基。
还在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，R2为-C≡C-R3或-CH＝CHR3。
在另一实施方案中，R2为-C(O)NHR3。
在另一实施方案中，R2为-CH2-O-(C1-C6烷基)。
在又一实施方案中，R2为-CH2-NH-(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基。
在一个实施方案中，R3为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R3为-芳基。
在又一实施方案中，R3为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R3为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供包括有效量的式(170-III)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(170-III)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-III)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-III)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体用有效量的式(170-III)的嘌呤化合物。
在另外的实施方案中，本发明提供了式(170-IV)的化合物：
Figure A20078001027701261
及其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B为-OR4；
C为-OR5；
其中R4和R5连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027701271
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环或-C8-C12双环环烷基；
R2为-C(O)NHR3、-C≡C-R3、-CH＝CHR3、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-CH2-NH(C1-C6烷基)、-CH2-NH-芳基或-CH2-O-(C1-C6烷基)；和
R3为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，R1为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R1为-芳基。
还在另一实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，R2为-C≡C-R3或-CH＝CHR3。
在另一实施方案中，R2为-C(O)NHR3。
在另一实施方案中，R2为-芳基。
还在另一实施方案中，R2为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R2为-CH2-O-(C1-C6烷基)。
在另一实施方案中，R2为-CH2-NH-(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基。
在一个实施方案中，R3为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R3为-芳基。
在又一实施方案中，R3为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R3为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供包括有效量的式(170-IV)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(170-IV)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-IV)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-IV)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-IV)的嘌呤化合物。
在另外的实施方案中，本发明提供了式(170-V)的化合物：
Figure A20078001027701291
及其可药用盐，
其中
A为-R3；
B为-OR5；
C为-OR6；
其中R5和R6连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A20078001027701292
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基或-CH((C1-C6亚烷基)-OH)((C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-O-C1-C6烷基)；
R2为-H、-卤基、-CN、-C≡C-R4、-CH＝CHR4、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-NH-N＝CHR4、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-NH(C1-C6烷基)、-NH-芳基、-NH(C3-C8单环环烷基)、-NH(C8-C12双环环烷基)、-CH2-O-(C1-C6烷基)、-CH2-NH(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基；
R3为-(C1-C6亚烷基)n-(3-7元单环杂环)、-(C1-C6亚烷基)n-(3-7元单环亚杂环基)-C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)n-(8-12元双环杂环)；
R4为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH或-C8-C12双环环烷基；和
n为0或1。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R1为-芳基。
还在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R1为-H、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基；
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另外的实施方案中，R2为-卤基。
在另一实施方案中，R2为-C≡C-R4或-CH＝CHR4。
在又一实施方案中，R2为-OH。
在另一实施方案中，R2为-O-(C1-C6烷基)。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝CHR4。
在另外的实施方案中，R2为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R2为-芳基。
在又一实施方案中，R2为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R2为-NH-(C1-C6烷基)、-NH-芳基或-NH-(-C3-C8单环环烷基)。
在另一实施方案中，R2为-CH2-O-(C1-C6烷基)。
在又一实施方案中，R2为-CH2-NH-(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基。
在另外的实施方案中，R3为-(C1-C6亚烷基)n-(3-7元单环杂环)。
在另一实施方案中，R3为-(C1-C6亚烷基)n-(8-12元双环杂环)。
在又一实施方案中，R3为-(C1-C6亚烷基)n-(3-7元单环杂环)或-(C1-C6亚烷基)n-(8-12元双环杂环)；
在一个实施方案中，n为0。
在另一实施方案中，n为1。
在一个实施方案中，R4为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R4为-芳基。
在又一实施方案中，R4为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R4为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R4为-HO-取代的-C3-C8单环环烷基.
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式.
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
本发明还提供包括有效量的式(170-V)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(170-V)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-V)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-V)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-V)的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(170-VI)的化合物：
及其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3；
B为-OR5；
C为-OR6；
其中R5和R6独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接；
D为：
Figure A20078001027701332
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-芳基或-(C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-卤基；
R2为-H、-卤基、-OR4、-C(O)NH(CH2)nR4、-C＝C-R4、-CH＝CHR4、-NH(C1-C6烷基)、-NH((C1-C6亚烷基)-芳基)、-NH((C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-(CH2)n-COOH)或-NH((C1-C6亚烷基)-3-7元单环杂环)；
R3为-C1-C6烷基；
R4为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8单环亚环烷基)-CH2OH；和
n为0-6的整数。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R1为-(C1-C6亚烷基)-芳基。
在另一实施方案中，R1为-(C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-卤基。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-OR4。
在另外的实施方案中，R2为-卤基。
在另一实施方案中，R2为-C≡C-R4或-CH＝CHR4。
在另一实施方案中，R2为-C(O)NH(CH2)nR4。
在另外的实施方案中，R2为-NH-(C1-C6烷基)、-NH-(C1-C6烷基)-芳基、-NH((C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-(CH2)n-COOH)或-NH((C1-C6亚烷基)-3-7元单环杂环)。
在一个实施方案中，R4为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R4为-芳基。
在又一实施方案中，R4为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R4为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R4为-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8单环亚环烷基)-CH2-OH。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在具体实施方案中，R5和R6各自为：
Figure A20078001027701351
本发明还提供包括有效量的式(170-VI)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(170-VI)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-VI)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-VI)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-VI)的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(170-VII)的化合物：
Figure A20078001027701361
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B为-OR4；
C为-OR5；
其中R4和R5独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接；
D为：
Figure A20078001027701362
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C1-C6烷基、-芳基、-(亚芳基)-C1-C6烷基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-C8-C12双环环烷基、-(3-7元单环亚杂环基)-S-芳基、-(C1-C6亚烷基)-S-(8-12元双环杂环)或-(C1-C6亚烷基)-芳基；
R2为-H、-卤基、-CN、-C≡C-R3、-C(O)NHR3、-CH＝CHR3、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-NH-N＝CHR3、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-NH(C1-C6烷基)、-NH((C1-C6亚烷基)-芳基)、-NH((C1-C6亚烷基)-C3-C8单环环烷基)、-NH((C1-C6亚烷基)-C8-C12双环环烷基)、-CH2-O-(C1-C6烷基)、-CH2-NH-(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基；和
R3为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-CH2-(C3-C8单环环烷基)或-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，R1为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R1为-芳基。
在另一实施方案中，R1为-(亚芳基)-C1-C6烷基。
在另外的实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
还在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R1为-(C3-C8单环亚环烷基)-OH。
在又一实施方案中，R1为-(3-7元单环杂环)-S-芳基。
在另一实施方案中，R1为-(C1-C6亚烷基)-S-(8-12元双环杂环)。
在另外的实施方案中，R1为-(亚芳基)-C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另一实施方案中，R2为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R2为-芳基。
在另外的实施方案中，R2为-卤基。
在另一实施方案中，R2为-C≡C-R3或-CH＝CHR3。
在又一实施方案中，R2为-OH。
在另一实施方案中，R2为-C(O)NHR3。
在另外的实施方案中，R2为-NH-(C1-C6烷基)、-NH-(C1-C6亚烷基)-芳基或-NH((C1-C6亚烷基)-C3-C8单环环烷基)。
在另一实施方案中，R2为-CH2-O-(C1-C6烷基)。
在另一实施方案中，R2为-O-(C1-C6烷基)。
在又一实施方案中，R2为-CH2-NH-(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基。
在另外的实施方案中，R2为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，R3为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R3为-芳基。
在另一实施方案中，R3为-CH2-(C3-C8单环环烷基)。
在另外的实施方案中，R3为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
还在另一实施方案中，R3为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在具体实施方案中，R4和R5各自为：
Figure A20078001027701391
本发明还提供包括有效量的式(170-VII)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(170-VII)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-VII)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-VII)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-VII)的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(170-VIII)的化合物：
Figure A20078001027701401
及其可药用盐，
其中
A为-CH2OSO3H；
B为-OR4；
C为-OR5；
其中R4和R5独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接；
D为：
Figure A20078001027701402
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；和
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基；
R2为-C(O)NHR3、-C≡C-R3、-CH＝CHR3、-CH2-NH(C1-C6烷基)、-CH2-NH-芳基或-CH2-O-(C1-C6烷基)；和
R3为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，R1为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R1为-芳基。
在另一实施方案中，R1为-(亚芳基)-C1-C6烷基。
在另外的实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
还在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R2为-C≡C-R3或-CH＝CHR3。
在另一实施方案中，R2为-C(O)NHR3。
在又一实施方案中，R2为-CH2-O-(C1-C6烷基)。
还在另一实施方案中，R2为-CH2-NH-(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基。
在一个实施方案中，R3为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R3为-芳基。
在另外的实施方案中，R3为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
还在另一实施方案中，R3为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在具体实施方案中，R4和R5各自为：
Figure A20078001027701421
本发明还提供包括有效量的式(170-VIII)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(170-VIII)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-VIII)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-VIII)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-VIII)的嘌呤化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了式(170-IX)的化合物：
Figure A20078001027701431
及其可药用盐，
其中
A为-CH2ONO2；
B为-OR4；
C为-OR5；
其中R4和R5独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接；
D为：
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环或-C8-C12双环环烷基；
R2为-H、-卤基、-C(O)NHR3、-C≡C-R3、-CH＝CHR3、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-CH2-NH(C1-C6烷基)、-CH2-NH-芳基或-CH2-O-(C1-C6烷基)；和
R3为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，R1为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R1为-芳基。
在另外的实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
还在另一实施方案中，R1为-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-C≡C-R3或-CH＝CHR3。
在另一实施方案中，R2为-C(O)NHR3。
在又一实施方案中，R2为-CH2-O-(C1-C6烷基)。
还在另一实施方案中，R2为-CH2-NH-(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基。
在一个实施方案中，R3为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R3为-芳基。
在另外的实施方案中，R3为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在具体实施方案中，R4和R5各自为：
Figure A20078001027701451
本发明还提供包括有效量的式(170-IX)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(170-IX)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-IX)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-IX)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-IX)的嘌呤化合物。
还在另一实施方案中，本发明提供了式(170-X)的化合物：
Figure A20078001027701452
及其可药用盐，
其中
A为-R3；
B为-OR5；
C为-OR6；
其中R5和R6独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接；
D为：
Figure A20078001027701461
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基或-CH((C1-C6亚烷基)-OH)((C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-O-C1-C6烷基)；
R2为-H、-卤基、-CN、-C  -R4、-CH＝CHR4、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-NH-N＝CHR4、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-NH(C1-C6烷基)、-NH-芳基、-NH(C3-C8单环环烷基)、-NH(C8-C12双环环烷基)、-CH2-O-(C1-C6烷基)、-CH2-NH(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基；
R3为-(C1-C6亚烷基)n-(3-7元单环杂环)、-(C1-C6亚烷基)n-(3-7元单环亚杂环基)-C1-C6烷基或-(C1-C6亚烷基)n-(8-12元双环杂环)；
R4为-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH或-C8-C12双环环烷基；和
n为0或1。
在一个实施方案中，R1为-H。
在另一实施方案中，R1为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R1为-芳基。
还在另一实施方案中，R1为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R1为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R1为-H、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在一个实施方案中，R2为-H。
在另一实施方案中，R2为-CN。
在另外的实施方案中，R2为-卤基。
在另一实施方案中，R2为-C≡C-R4或-CH＝CHR4。
在又一实施方案中，R2为-OH。
在另一实施方案中，R2为-O-(C1-C6烷基)。
在另一实施方案中，R2为-NH-N＝CHR4。
在另外的实施方案中，R2为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R2为-芳基。
在又一实施方案中，R2为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R2为-NH-(C1-C6烷基)、-NH-芳基或-NH-(C3-C8单环环烷基)。
在另一实施方案中，R2为-CH2-O-(C1-C6烷基)。
在又一实施方案中，R2为-CH2-NH-(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基。
在另外的实施方案中，R3为-(C1-C6亚烷基)n-(3-7元单环杂环)。
在另一实施方案中，R3为-(C1-C6亚烷基)n-(8-12元双环杂环)。
在又一实施方案中，R3为-(C1-C6亚烷基)n-(3-7元单环杂环)或-(C1-C6亚烷基)n-(8-12元双环杂环)；
在一个实施方案中，R4为-C1-C6烷基。
在另一实施方案中，R4为-芳基。
在又一实施方案中，R4为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
在另外的实施方案中，R4为-C3-C8单环环烷基或-C8-C12双环环烷基。
在另一实施方案中，R4为-HO-取代的-C3-C8单环环烷基。
在一个实施方案中，n为0。
在另一实施方案中，n为1。
在一个实施方案中，C和D彼此为顺式。
在另一实施方案中，C和D彼此为反式。
在具体实施方案中，R5和R6各自为：
Figure A20078001027701491
本发明还提供包括有效量的式(170-X)的嘌呤化合物和生理学可接受的载体或媒介物的组合物。
本发明另外提供了分离和纯化形式的式(170-X)的嘌呤化合物。
本发明还另外提供了治疗或预防病况的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-X)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了降低主体的新陈代谢速率的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-X)的嘌呤化合物。
本发明另外提供了保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，包括对有需要的主体给用有效量的式(170-X)的嘌呤化合物。
式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物可作为单独的对映体形式存在，例如，由式(a′)或式(a″)所示的单独的对映体形式：
其中A、B、C和D的定义如以上对式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物的定义。
当式(a′)的嘌呤化合物的基团A与式(a”)的嘌呤化合物的基团A相同，并且当式(a′)的嘌呤化合物的基团D与式(a”)的嘌呤化合物的基团D相同时，式(a′)的嘌呤化合物是式(a″)的嘌呤化合物的相应的相反对映体。
当式(a”)的嘌呤化合物的基团A与式(a’)的嘌呤化合物的基团A相同，并且当式(a”)的嘌呤化合物的基团D与式(a′)的嘌呤化合物的基团D相同时，式(a″)的嘌呤化合物是式(a′)的嘌呤化合物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物具有如上所示的式(a’)，其中A、B、C和D的定义如以上对式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物的定义。并且其中式(a′)的嘌呤化合物基本上不含它们的相应的相反对映体。
在另一实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物具有如上所示的式(a″)，其中A、B、C和D的定义如以上对式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物的定义。并且其中式(a″)的嘌呤化合物基本上不含它们的相应的相反对映体。
在另一实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物以式(a’)的嘌呤化合物和式(a”)的嘌呤化合物的混合物形式存在，其中式(a’)的嘌呤化合物的量超过式(a”)的嘌呤化合物的量。
在另外的实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物以式(a’)的嘌呤化合物和式(a”)的嘌呤化合物的混合物形式存在，其中式(a”)的嘌呤化合物的量超过式(a’)的嘌呤化合物的量。
在另一实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物以式(a’)的嘌呤化合物和式(a”)的嘌呤化合物的外消旋混合物形式存在。
在另一实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物可作为单独的对映体形式存在，例如，由式(aa′)或(aa″)所示的单独的对映体形式：
Figure A20078001027701511
其中A、B、C和D的定义如以上对式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物的定义。
当式(aa′)的嘌呤化合物的基团A与式(aa″)的嘌呤化合物的基团A相同，并且当式(aa′)的嘌呤化合物的基团D与式(aa″)的嘌呤化合物的基团D相同时，式(aa′)的嘌呤化合物是式(aa″)的嘌呤化合物的相应的相反对映体。
当式(aa″)的嘌呤化合物的基团A与式(aa′)的嘌呤化合物的基团A相同，并且当式(aa″)的嘌呤化合物的基团D与式(aa′)的嘌呤化合物的基团D相同时，式(aa″)的嘌呤化合物是式(aa′)的嘌呤化合物的相应的相反对映体。
在一个实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物具有如上所示的式(aa′)，其中A、B、C和D的定义如以上对式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物的定义。并且其中式(aa′)的嘌呤化合物基本上不含它们的相应的相反对映体。
在另一实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物具有如上所示的式(aa″)，其中A、B、C和D的定义如以上对式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物的定义。并且其中式(aa″)的嘌呤化合物基本上不含它们的相应的相反对映体。
在另一实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物以式(aa′)的嘌呤化合物和式(aa″)的嘌呤化合物的混合物形式存在，其中式(aa′)的嘌呤化合物的量超过式(aa″)的嘌呤化合物的量。
在另外的实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物以式(aa′)的嘌呤化合物和式(aa″)的嘌呤化合物的混合物形式存在，其中式(aa″)的嘌呤化合物的量超过式(aa′)的嘌呤化合物的量。
在另一实施方案中，式(Ia)、(II)或(III)的嘌呤化合物以式(aa′)的嘌呤化合物和式(aa″)的嘌呤化合物的外消旋混合物形式存在。
当式(aa′)的嘌呤化合物的基团A与式(a’)的嘌呤化合物的基团A相同，并且当式(aa′)的嘌呤化合物的基团D与式(a’)的嘌呤化合物的基团D相同时，式(aa′)的嘌呤化合物是式(I)、(II)和或(III)的嘌呤化合物的相应的其它基异构体。
当式(a′)的嘌呤化合物的基团A与式(aa’)的嘌呤化合物的基团A相同，并且当式(a′)的嘌呤化合物的基团D与式(aa’)的嘌呤化合物的基团D相同时，式(a′)的嘌呤化合物是式(aa’)的嘌呤化合物的相应的其它端基异构体。
当式(aa″)的嘌呤化合物的基团A与式(a″)的嘌呤化合物的基团A相同，并且当式(aa″)的嘌呤化合物的基团D与式(a″)的嘌呤化合物的基团D相同时，式(aa″)的嘌呤化合物是式(a”)的嘌呤化合物的相应的其它端基异构体。
当式(a″)的嘌呤化合物的基团A与式(aa″)的嘌呤化合物的基团A相同，并且当式(a″)的嘌呤化合物的基团D与式(aa″)的嘌呤化合物的基团D相同时，式(a″)的嘌呤化合物是式(aa”)的嘌呤化合物的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物具有如上所示的式(aa′)，其中A、B、C和D的定义如以上对式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物的定义。并且其中式(aa′)的嘌呤化合物基本上不含它们的相应的其它端基异构体。
在另一实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物具有如上所示的式(aa″)，其中A、B、C和D的定义如以上对式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物的定义。并且其中式(aa″)的嘌呤化合物基本上不含它们的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物具有如上所示的式(a’)，其中A、B、C和D的定义如以上对式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物的定义。并且其中式(a′)的嘌呤化合物基本上不含它们的相应的其它端基异构体。
在另一实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物具有如上所示的式(a″)，其中A、B、C和D的定义如以上对式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物的定义。并且其中式(a″)的嘌呤化合物基本上不含它们的相应的其它端基异构体。
在一个实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物以式(a’)的嘌呤化合物和式(aa′)的嘌呤化合物的混合物形式存在，其中式(a’)的嘌呤化合物的量超过式(aa′)的嘌呤化合物的量。
在另一实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物以式(a’)的嘌呤化合物和式(aa′)的嘌呤化合物的混合物形式存在，其中式(aa′)的嘌呤化合物的量超过式(a’)的嘌呤化合物的量。
在另外的实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物以式(a’)的嘌呤化合物和式(aa’)的嘌呤化合物的等摩尔混合物形式存在。
在一个实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物以式(a”)的嘌呤化合物和式(aa″)的嘌呤化合物的混合物形式存在，其中式(a”)的嘌呤化合物的量超过式(aa″)的嘌呤化合物的量。
在另一实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物以式(a”)的嘌呤化合物和式(aa″)的嘌呤化合物的混合物形式，其中式(aa″)的嘌呤化合物的量超过式(a”)的嘌呤化合物的量。
在另外的实施方案中，式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物以式(a”)的嘌呤化合物和式(aa″)的嘌呤化合物的等摩尔混合物形式存在。
5.2.1式(I)的化合物的示例性实例
式(I)的化合物的示例性实例包括以下列举的化合物：
Figure A20078001027701552
Figure A20078001027701561
及其可药用盐。
式(I)的化合物的另外的示例性实例包括以下列举的化合物：
Figure A20078001027701571
Figure A20078001027701572
Figure A20078001027701581
及其可药用盐。
式(I)的化合物的另外的示例性实例包括以下列举的化合物：
Figure A20078001027701591
  化合物   R1   R3
  50   -H   -CH2CH3
  51   -H   -CH3
  52   -CH2CH3   -CH2CH3
  53   -CH2CH3   -CH3
  54   -CH3   -CH3
  55   -CH3   -CH2CH3
及其可药用盐。
Figure A20078001027701592
  化合物   R1   R3
  50a   -H   -CH2CH3
  51a   -H   -CH3
  52a   -CH2CH3   -CH2CH3
  53a   -CH2CH3   -CH3
  54a   -CH3   -CH3
  55a   -CH3   -CH2CH3
及其可药用盐。
其它的示例性的式(I)的化合物是以下化合物：
及其可药用盐。
其它的示例性的式(I)的化合物是以下化合物：
及其可药用盐。
其它的示例性的式(I)的化合物是以下化合物：
Figure A20078001027701612
Figure A20078001027701621
其它的示例性的式(I)的嘌呤化合物包括以下列举的化合物：
Figure A20078001027701631
及其可药用盐。
其它的示例性的式(I)的嘌呤化合物包括以下列举的化合物：
Figure A20078001027701632
及其可药用盐。
其它的示例性的式(I)的化合物包括以下列举的化合物：
Figure A20078001027701641
其它的示例性的式(I)的化合物是以下化合物：
Figure A20078001027701652
及其可药用盐。
其它的示例性的式(I)的嘌呤化合物包括以下化合物：
Figure A20078001027701661
及其可药用盐。
其它的示例性的式(I)的嘌呤化合物包括以下化合物：
Figure A20078001027701671
及其可药用盐。
5.2.2式(II)的化合物的示例性实例
示例性的式(II)的嘌呤化合物包括如下所示的式(II’)的化合物：
Figure A20078001027701672
Figure A20078001027701673
Figure A20078001027701681
Figure A20078001027701691
Figure A20078001027701701
Figure A20078001027701711
Figure A20078001027701731
Figure A20078001027701741
Figure A20078001027701751
Figure A20078001027701761
Figure A20078001027701771
及其可药用盐。
示例性的嘌呤式(II)的化合物包括如下所述的式(II”)的化合物：
Figure A20078001027701791
Figure A20078001027701792
Figure A20078001027701801
Figure A20078001027701831
Figure A20078001027701841
Figure A20078001027701851
Figure A20078001027701861
Figure A20078001027701871
Figure A20078001027701881
及其可药用盐。
式(II)的嘌呤化合物的示例性实例包括以下的化合物：
Figure A20078001027701901
或其可药用盐。
5.2.3式(III)的化合物的示例性实例
式(III)的嘌呤化合物的示例性实例包括以下化合物：
Figure A20078001027701903
Figure A20078001027701904
Figure A20078001027701911
及其可药用盐。
另外的式(III)的嘌呤化合物的示例性实例包括以下化合物：
Figure A20078001027701912
Figure A20078001027701913
Figure A20078001027701921
及其可药用盐。
另外的式(III)的嘌呤化合物的示例性实例包括以下化合物：
Figure A20078001027701922
Figure A20078001027701923
Figure A20078001027701931
及其可药用盐。
其它的式(III)的嘌呤化合物的示例性实例具有以下结构：
Figure A20078001027701932
其它的式(III)的嘌呤化合物的示例性实例包括以下化合物：
Figure A20078001027701941
及其可药用盐。
其它的(III)的嘌呤化合物的示例性实例式包括以下化合物：
Figure A20078001027701951
Figure A20078001027701952
及其可药用盐。
其它的示例性的式(III)的化合物是：
及其可药用盐。
式(III)的嘌呤化合物的其它的示例性实例具有以下结构：
Figure A20078001027701962
及其可药用盐。
式(I)、(II)或(III)的嘌呤化合物可包含一个或多个手性中心。当在化学结构或名称中没有指出立体化学时，该结构或名称包括两种对映体、其外消旋物及所有的其混合物。
另外，嘌呤化合物可包含一个或多个双键。当在化学结构或名称中没有指出双键的特定几何异构体时，该结构或名称包括双键的顺式异构体、反式异构体及其所有混合物。
5.3制备嘌呤化合物的方法
嘌呤化合物可根据有机化学领域技术人员公知的方法或通过使用反应路线1-34中所示的合成方法制备。
反应路线1表示了用于制备可用于制备式(I)的嘌呤化合物的腺苷中间体的方法。
反应路线1
Figure A20078001027701971
其中R2的定义如以上对式(I)的嘌呤化合物的定义。
可使用六甲基二硅氮烷锂和TMS三氟甲磺酸酯使式1的被保护的核糖化合物与式2的嘌呤化合物偶联，随后使用三氟乙酸(TFA)除去丙酮化合物，得到式3的核苷中间体及其相应的式4的其它端基异构体。同样地，同样地，可使式5的被保护的核糖四乙酸酯与式2的化合物偶联，得到式6的被保护的乙酰基核苷中间体及其相应的式7的其它端基异构体。
反应路线2表示了用于制备可用于制备式(I)的嘌呤化合物的式8的腺苷中间体的方法。
反应路线2
Figure A20078001027701981
其中R1和R2如以上对式(I)的嘌呤化合物的定义。
使用丙酮和2，2-二甲氧基丙烷在樟脑磺酸(CSA)存在的条件下将式3a的6-氯腺苷衍生物转化为其2′，3′-丙酮化合物。然后使用式R1-NH2的胺在碱存在的条件下可将丙酮化合物进一步衍生化，得到式8的化合物。
或者，使用六甲基二硅氮烷锂和三甲基甲硅烷基三氟甲磺酰胺(TMS三氟甲磺酸酯)，使式2的嘌呤化合物与式Z的用四乙酸酯保护的核糖化合物偶联。得到的加成物可以使用丙酮和2，2-二甲氧基丙烷在樟脑磺酸存在的条件下作为其丙酮化合物衍生物的形式被保护，提供式8的化合物，如反应路线3所示。
反应路线3
Figure A20078001027701982
反应路线4阐述了制备具有2’，3’-环磷酸酯的嘌呤化合物的一般方法。
反应路线4
Figure A20078001027701991
其中R1、R2和R3的定义如本文以上对式(I)的嘌呤化合物的定义。
式L的化合物可以与磷酸在1-丁基咪唑和正丁基胺存在的条件下在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和硝基乙烷的混合物中反应，如Sakakura等，Org.Letters 7：1999-2002(2005)中所述，得到具有2’，3’-环磷酸酯基的式M的嘌呤化合物。
反应路线5阐述了制备具有2’，3’-二酯的嘌呤化合物的一般方法，其中所述酯得自天然存在的氨基酸。
反应路线5
其中R1、R2和R3的定义如本文以上对式(I)的嘌呤化合物的定义；Z为R9或R10，其定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义。
使用二环己基碳二亚胺(DCC)和4-吡咯烷基吡啶在甲苯中，式L的嘌呤化合物可以与BOC-保护的天然存在的氨基酸的羧基末端偶联。得到的酯然后用甲酸处理以除去BOC保护基，并提供具有2’，3’-二酯的式N的嘌呤化合物。
反应路线6说明用于制备其中R2为-NH-N＝C(R5)R6的嘌呤化合物的方法。
反应路线6
Figure A20078001027702011
其中X为-Cl或-I；Z为R9或R10，其定义如对式(I)的嘌呤化合的定义；和R1、R3、R5和R6的定义如本文以上对嘌呤化合物的定义。
当在樟脑磺酸存在的条件下用2，2-二甲氧基丙烷处理，或者，通过在过氯酸存在的条件下用丙酮处理，可将式9的2-氯腺苷或2-碘腺苷衍生物转化为它们的式10所示的丙酮化合物衍生物。式10的化合物的羟甲基然后使用三步骤过程被转化为式11的酰胺。首先使用TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)将10的羟基氧化以提供相应的羧酸中间体，然后使用亚硫酰氯在甲醇中将该羧酸中间体转化为相应的酰氯或酸酯衍生物。然后将酰氯中间体与式R3NH2的胺偶联以提供式11的酰胺化合物。式11的化合物的丙酮化合物保护基然后使用TFA被除去，并且如反应路线1中所具体描述的，脱保护的化合物然后可用水合肼处理以提供式12的肼，式12的肼随后可与式R5C(O)R6的酮或醛偶联以提供式13的化合物。式13的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4中所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5中所述的方法被转化为2’，3’-二酯，以制备其中R2为-NH-N＝C(R5)R6的嘌呤化合物。
反应路线7说明用于制备其中R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4的嘌呤化合物的方法。
反应路线7
Figure A20078001027702021
其中X为-Cl或-I；Z为R9或R10，其定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义；R1和R3的定义如本文以上对式(I)的嘌呤化合物的定义；和Ra为R4、-OR4或-NHR4。
式11的2-氯腺苷或2-碘腺苷衍生物的2’，3’-异丙叉基可使用TFA被除去，得到的二羟基衍生物可与水合肼反应以提供相应的2-肼基衍生物，2-肼基衍生物然后可与式Ra-C(O)-G的化合物偶联以提供式14的化合物。式14的化合物的2’，3’-二羟基然后使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，以制备其中R2为-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)OR4或-NHNHC(O)NHR4的嘌呤化合物。
反应路线8说明可用于制备其中R2为-CN的嘌呤化合物的方法。
反应路线8
Figure A20078001027702031
其中Z为R9或R10，其定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义；并且R1和R3的定义如本文以上对嘌呤化合物的定义。
式15的2-氨基嘌呤基乙酸酯被转化为其2-碘类似物，然后2-碘类似物与式R1NH2的胺反应以提供式16的2-碘腺苷衍生物。式16的化合物然后可被转化为其相应的2-氰基衍生物，使用Pd催化的芳香碘部分的氰化并且羟基甲基随后使用TEMPO被氧化得到相应的式17的羧酸。式17的羧酸然后可与式R3NH2的胺在EDAC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)存在的条件偶联以提供相应的式18的酰胺，或者式17的化合物可如下被转化为式18的化合物：首先使式17的化合物与亚硫酰氯在甲醇中反应，然后得到的甲酯与式R3NH2的胺偶联。式18的化合物然后用酸(TFA或HCl)处理以除去丙酮化合物基团并提供式19的化合物。式19的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线5中所述的方法被转化为环磷酸酯，或者可使用如反应路线4中所述的方法被转化为2’，3’-二酯，从而制备其中R2为-CN的嘌呤化合物。
反应路线9表示用于制备其中R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4的嘌呤化合物的方法。
反应路线9
Figure A20078001027702051
其中R1和R3的定义如本文以上对嘌呤化合物的定义；Z为R9或R10，其定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义；RB为-R4、-OR4或-NHR4，R4的定义如以上对式(I)的嘌呤化合物的定义；并且X为-Cl或-Br。
式15的嘌呤基乙酸酯的2-氨基与式RbC(O)-X所示的酰卤、卤代甲酸酯或卤代氨基甲酰基或式RbN＝C＝O所示的异氰酸酯偶联，然后用碳酸钾在甲醇中处理以提供式20的羟甲基化合物。化合物20的氯基然后与式R1-NH2的胺反应以提供相应的6-氨基化合物，其然后用TEMPO氧化以提供式21的羧酸中间体。式21的羧酸化合物然后可与式R3NH2的胺偶联以提供相应的式22的甲酰胺基化合物。或者，式21的化合物可如下被转化为式22的化合物：首先使式21的化合物与亚硫酰氯在甲醇中反应，然后得到的甲酯与式R3NH2的胺偶联。式22的化合物然后用酸(TFA或HCl)处理，其可用酸处理以除去丙酮化合物基团并提供式23的化合物，式23的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线5所述的方法被转化为环磷酸酯，或者可使用如反应路线4所述的方法被转化为2’，3’-二酯，从而制备其中R2为-NHC(O)OR4或-NHC(O)NHR4的嘌呤化合物。
反应路线10说明了另一种制备其中R2为-CN的嘌呤化合物的方法。
反应路线10
Figure A20078001027702071
其中Z为R9或R10，其定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义；并且R1和R3的定义如本文以上对嘌呤化合物的定义。
2，6-二氯嘌呤(A)与式R1NH2的胺反应以提供相应的式B的氨基化合物。B的2-氯基然后可使用例如在Zapf等，Chemical Communications，4：431-440(2005)中所述的钯催化的偶联反应被转化为腈，以提供式C的2-氰基嘌呤基化合物。式C的化合物然后可与呋喃核糖四乙酸酯偶联，以提供式D的三乙酸核苷化合物。D的乙酸酯基随后使用例如碳酸钾被水解，得到的式17的化合物可进一步如上述反应路线7中所述进行修饰，以提供其中R2为-CN的嘌呤化合物。
反应路线11表示用于制备其中R2为-CN并且其中R1和R3相同的嘌呤化合物的方法。
反应路线11
Figure A20078001027702081
其中Z为R9或R10，其定义如对式(Ia)的嘌呤化合物的定义；并且R1和R3的定义如本文以上对嘌呤化合物的定义。
式F的嘌呤基化合物的2-氨基可使用例如亚硝酸或烷基亚硝酸酯进行偶氮化，得到的重氮盐然后可与CuCN反应以提供式G的2-氰基嘌呤基化合物。G的5’-羟甲基然后可使用TEMPO被氧化成相应的羧酸H。式H的化合物然后与亚硫酰氯在甲醇中反应以提供中间体甲酯，该中间体甲酯然后与式RNH2的胺反应，然后用TFA处理以提供式K的2’，3’-二醇化合物。式K的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，从而制备其中R2为-CN并且其中R1和R3相同的嘌呤化合物。
反应路线12说明了用于制备式(Ia)的嘌呤化合物的方法。
反应路线12
其中R1和R2的定义如本文中以上对式(I)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R9或R10，其定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义。
式8的腺苷中间体可被转化为它们的5′-磺酸类似物，它们然后可使用亚硫酰氯被氯化以提供相应的5′-氯磺酸酯中间体。氯磺酸酯中间体然后可与氨反应以提供相应的5′-磺酰胺中间体。使用TFA/水除去丙酮化合物，提供式8a的嘌呤化合物。式8a的化合物的2’，3’-二羟基然后使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，从而制备式(I)的嘌呤化合物。
另外的可用于制备式(I)的嘌呤化合物的方法如反应路线13所示。
反应路线13
Figure A20078001027702101
其中R1和R2的定义如本文以上对式(I)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R9或R10，其定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义。
式8的腺苷中间体可使用硝酸在醋酐存在的条件下，或使用其它硝化剂诸如MsCl/ONO3或四氟硼酸亚硝鎓盐被转化为它们的5′-硝酸酯类似物。使用TFA/水除去丙酮化合物以提供式8b的嘌呤化合物。式8b的化合物的2’，3’-二羟基可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，从而制备(I)的嘌呤化合物。
可用于制备其中A为-CH2NHR5的式(I)的嘌呤化合物的方法如反应路线14所示。
反应路线14
Figure A20078001027702111
其中R1、R2和R5的定义如本文以上对式(I)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R9或R10，其定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义。
式8的腺苷中间体使用CCl4-P(NMe2)3可被转化为它们的5′-烷氧基磷酸鎓过氯酸盐类似物，然后用过氯酸按处理该反应产物。中间体5′-烷氧基磷鎓过氯酸盐可随后与式NH2R5的胺反应以提供5′-氨基类似物，使用TFA/水除去丙酮化合物以提供式8c的嘌呤化合物，式8c的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，从而制备式(I)的嘌呤化合物。
可用于制备其中A为-CH2OSO3H的式(I)的嘌呤化合物方法如反应路线15所示。
反应路线15
Figure A20078001027702121
其中R1和R2的定义如本文以上对式(I)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R9或R10，其定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义，其中R3为-CH2OSO3H。
式8的腺苷中间体可用三氧化硫-吡啶复合物处理以提供相应的5′-磺酸吡啶盐中间体，吡啶盐中间体然后可使用NaOH或KOH中和，然后使用TFA/水除去丙酮化合物以分别提供相应的其中R3为-CH2OSO3H的式(Id)的嘌呤化合物的钠盐或钾盐，用强酸水溶液如硫酸或盐酸处理钠盐或钾盐，得到式8d的嘌呤化合物。式8d的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，从而制备其中A为-CH2OSO3H的式(I)的嘌呤化合物。
可用于制备其中R3为-CH2ONO的式(I)的嘌呤化合物的方法如反应路线16所示。
反应路线16
其中R1和R2的定义如本文以上对式(Id)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R9或R10，其定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义，其中R3为-CH2ONO。
式8的腺苷中间体可用三氟硼酸亚硝鎓处理，以提供相应的亚硝基氧基中间体。使用TFA/水除去丙酮化合物以提供式8e的嘌呤化合物。式8e的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线2所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如所述的方法被转化为2’，3’-二酯，从而制备其中R3为-CH2ONO的式(I)的嘌呤化合物。
可用于制备其中R3为-CH2OSO2NH(C1-C10烷基)、-CH2OSO2N(C1-C10烷基)2或-CH2OSO2NH-芳基的式(I)的嘌呤化合物的方法如反应路线17所示。
反应路线17
Figure A20078001027702141
其中R1和R2的定义如本文以上对式(I)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R9或R10，定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义，其中R3为-CH2OSO2NH(C1-C10烷基)、-CH2OSO2N(C1-C10烷基)2或-CH2OSO2NH-芳基。
式8的腺苷中间体可用三氧化硫-吡啶复合物处理以提供相应的5′-磺酸中间体，其然后可用亚硫酰氯处理以提供中间体5′-氯磺酸酯中间体，氯磺酸酯中间体然后可与式H2N-(C1-C10烷基)、HN(C1-C10烷基)2或H2N-芳基所示的胺反应，以提供相应的5′-磺酰胺中间体，使用TFA/水除去丙酮化合物以提供式8f的嘌呤化合物，式8f的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，从而制备其中R3为-CH2OSO2NH(C1-C10烷基)、-CH2OSO2N(C1-C10烷基)2或-CH2OSO2NH-芳基的式(I)的嘌呤化合物。
可用于制备式(I)的嘌呤化合物的方法如反应路线18所示。
反应路线18
Figure A20078001027702151
其中R1和R2的定义如本文以上对式(168-II)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R8或R9，其定义如对式(168-II)的嘌呤化合物的定义。
式168-9的6-氯腺苷衍生物(通过将式3a的化合物的2’3’-二羟基作为其异丙叉基衍生物保护起来而制得)可与溴苄在KOH存在的条件下反应以提供相应的5’-O-苄基中间体，使用TFA除去异丙叉基，然后与肼反应，提供式168-10的6-肼基衍生物，式168-10的化合物然后可用式168-11的羰基化合物处理以提供式168-12的化合物。式168-12的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，使用催化氢化除去苄基，得到式(168-II)的嘌呤化合物。
可用于制备式(168-III)的嘌呤化合物的方法如反应路线19所示。
反应路线19
Figure A20078001027702161
其中R1、R2和R3的定义如本文以上对式(168-III)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R8或R9，其定义如对式(168-III)的嘌呤化合物的定义。
式168-9的化合物的5′-OH可通过有机合成领域技术人员使用如以上反应路线5-10中所述的方法被转化为R3基团，然后使用TFA除去丙酮化合物单元，然后与肼反应，得到式168-13的化合物的6-肼基化合物，其然后可用式168-11的羰基化合物处理以提供式168-14的嘌呤化合物，式168-14的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，从而制备式(168-III)的嘌呤化合物。
可用于制备式(168-IV)的嘌呤化合物的方法如反应路线20所示。
反应路线20
Figure A20078001027702171
其中R1和R2的定义如本文以上对式(168-IV)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R6或R7，其定义如对式(168-IV)的嘌呤化合物的定义。
式168-9的6-氯腺苷衍生物可与溴苄在KOH存在的条件下反应以提供相应的5’-O-苄基中间体，使用TFA除去异丙叉基，然后与肼反应，得到式168-10的6-肼基衍生物，式168-10的化合物然后可与式168-15的羰基化合物反应以提供式168-16的化合物，式168-16的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，使用催化氢化除去苄基，得到式(168-IV)的嘌呤化合物。
可用于制备式(168-V)的嘌呤化合物的方法如反应路线21所示。
反应路线21
Figure A20078001027702181
其中R1、R1a和R2的定义如本文以上对式(168-V)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R7或R8，其定义如对式(168-V)的嘌呤化合物的定义。
式168-9的6-氯腺苷衍生物可与溴苄在KOH存在的条件下反应以提供相应的5’-O-苄基中间体，使用TFA除去异丙叉基，然后与肼反应，以提供式168-10的6-肼基衍生物，式168-10的化合物然后可与式168-17的羰基化合物反应以提供式168-18的化合物。式168-18的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯。使用催化氢化除去苄基以提供式(168-V)的嘌呤化合物。
可用于制备其中R1为环戊-1-醇-2-基的式(I)的嘌呤化合物的方法如反应路线22所示。
反应路线22
其中R2的定义如以上对式(I)的化合的定义，并且Z为R2或R3，其定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义。
2-氨基环戊醇(D’)与苄氧羰基氯(CBZCl)反应从而将氨基官能团以其苄氧羰基衍生物的形式被保护起来，苄氧羰基衍生物的羟基然后使用三乙基氯硅烷在咪唑存在的条件下被转化为其相应的三乙基甲硅烷基醚，然后通过催化氢化除去苄氧羰基保护基以提供胺化合物E’，化合物E’与化合物F’在回流乙醇中偶联以提供化合物G’，其然后使用乙酸酐/硝酸进行硝酸酯化，然后与三氟乙酸反应，以除去丙酮化合物基并提供化合物H’，式H’的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，从而制备其中R1为环戊-1-醇-2-基的式(I)的嘌呤化合物，优选反应路线22可以给出8种手性异构体(当R1为环戊-1-醇-2-基时)。-NHR1的这些异构体如下所述：
Figure A20078001027702201
可用于制备其中R1为环戊-1-醇-3-基的式(I)的嘌呤化合物的方法如反应路线23所示。
反应路线23
Figure A20078001027702211
其中R2的定义如以上对式(I)的化合物的定义，并且Z为R2或R3，其定义如对式(I)的嘌呤化合物的定义。
3-氨基环戊醇(I’)与CBZCl反应以将氨基官能团以其苄氧羰基衍生物的形式被保护起来。然后使用三乙基氯硅烷在咪唑存在的条件下将苄氧羰基衍生物的羟基转化为其相应的三乙基甲硅烷基醚，然后通过催化氢化除去苄氧羰基保护基以提供胺化合物J’。化合物J’与化合物K’在回流乙醇中偶联以提供化合物L’，其然后使用乙酸酐/硝酸进行硝酸酯化，然后与三氟乙酸反应以除去丙酮化合物基团并提供化合物M’。式M’的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，从而制备其中R1为环戊-1-醇-3-基的式(I)的嘌呤化合物。
反应路线24表示了可用于制备化合物P’的方法，所述化合物P’可用于制备式(II)的嘌呤化合物：
反应路线24
Figure A20078001027702221
其中R1、p和q的定义如本文对式(II)的嘌呤化合物的定义。
式N’的化合物与式O’的化合物在回流乙醇中反应，然后将2’，3’-二羟基以其异丙叉基衍生物的形式保护起来，以提供式P’的化合物，式P’的化合物的伯羟基然后以其苄基醚的形式被保护，然后通过酸介导除去异丙叉基以提供式Q’的中间体化合物。
反应路线25表示用于制备具有2’，3’-环磷酸酯的嘌呤化合物的方法：
反应路线25
Figure A20078001027702231
其中R1、p和q的定义如本文中对式(II)的嘌呤化合物的定义。
式Q’的嘌呤化合物可与磷酸在1-丁基咪唑和正丁基胺存在的条件下在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和硝基乙烷的混合物中如Sakakura等，Org.Letters 7：1999-2002(2005)中所述反应以提供相应的2’，3’-环磷酸酯衍生物。然后该环磷酸酯衍生物经历催化氢化以除去苄基保护基并提供具有2’，3’-环磷酸酯的式(II)的嘌呤化合物。
反应路线26表示用于制备具有2’，3’-二酯的嘌呤化合物的方法，其中所述酯得自天然存在的氨基酸：
反应路线26
其中R1、p和q的定义如本文中对式(II)的嘌呤化合物的的定义；并且Z为R3或R4，其定义如本文中对式(II)的嘌呤化合物的定义。
反应路线27说明了可用于制备式169-9的化合物的方法，其中p为1且q的定义如本文中对式(II)的嘌呤衍生物的定义。
反应路线27
其中R’为-H或甲基，p为1且q的定义如本文中对式(II)的嘌呤衍生物的定义。
式169-10的化合物与羟胺在诸如乙醇的溶剂中反应，得到的肟使用例如氢化锂铝被还原，以提供其中p为1且q为1、2、3、5或6的式169-9的化合物。
式169-10的化合物是市售的，或者可从市售的起始原料使用有机合成领域技术人员已知的方法制备。例如，式169-10的1，2-取代的酮-酯可以如下合成：使环烷酮烯醇化物(从市售的环烷酮制备)与氯甲酸烷基酯反应制备；式169-10的1，3-取代的酮-酯可以通过市售的共轭环烯酮的1，4加成制备；和式169-10的1，4-取代的酮-酯可以通过市售的4-羧酸酯基取代的环烷醇的氧化制备。
反应路线28说明了可用于制备式169-9的化合物的方法，其中p是3-6的整数且q的定义如以上对式(II)的嘌呤衍生物的定义。
反应路线28
Figure A20078001027702251
其中R’为-H或甲基，p是3-6的整数，q的定义如以上对式(II)的嘌呤衍生物的定义，且r为0-3的整数。
式169-10的化合物与羟胺反应，得到的肟使用例如二异丁基氢化铵(DIBAL)还原，然后将得到的-CH2OH基团氧化以提供式169-11的化合物，式169-11的化合物可以与式169-12的化合物通过魏悌锡反应以提供式169-13的化合物(参见March，Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，956-963(4th ed 1992)。使用例如H2和Pd/C进行式169-13的化合物的氢化，提供式169-14的化合物，其然后可使用例如氢化锂铝被还原以提供式169-9的化合物，其中p为3-6的整数且q的定义如以上对式(II)的嘌呤衍生物的定义。
反应路线29说明了可用于制备式169-9的胺中间体的方法，其中p为2且q的定义如以上对式(II)的嘌呤衍生物的定义：
反应路线29
Figure A20078001027702261
其中R’为-H或甲基，p为3-6的整数，且q的定义如以上对式(I)的嘌呤衍生物的定义。
通过式169-15与羟胺反应，然后使用例如镁在甲酸铵存在的条件下选择性地还原得到的肟，式169-15的化合物可以被转化为相应的胺(参见Abiraj等，Synth.Commun.34：599-605(2004))，然后将亚甲基插入到169-15的乙酯基团和碳环之间，使用例如Kowalski酯同系化反应(Kowalski等，J.Am.Chem.Soc.57：7194(1992))以提供式169-16的化合物，式169-16的化合物可以使用例如氢化锂铝被还原成相应的醇以提供式169-9的化合物，其中p为2且q的定义如以上对式(I)的嘌呤衍生物的定义。
式169-15的化合物是市售的，或者，可以从市售的起始原料使用有机合成领域技术人员已知的方法制备。
反应路线30表示可用于制备式(III)的嘌呤化合物的方法。
反应路线30
Figure A20078001027702271
其中R1和R2的定义如本文以上对式(III)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R5或R6，其定义如以上对式(III)的嘌呤化合物的定义。
式Q的化合物的羟甲基使用三步骤过程被转化为式R的酰胺，Q的羟基首先使用TEMPO(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基)被氧化以提供相应的羧酸中间体，该羧酸中间体然后使用亚硫酰氯在甲醇中被转化为相应的酰氯或酸酯中间体，酰氯中间体然后与式R3NH2的胺偶联以提供式R的酰胺化合物，然后使用TFA除去式R的化合物的丙酮化合物保护基，以提供式S的化合物，式S的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，以提供式(III)的嘌呤化合物。
反应路线31表示可用于制备式(III)的嘌呤化合物的方法。
反应路线31
Figure A20078001027702281
其中R1和R2的定义如本文以上对式(III)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R4或R5，其定义如以上对式(III)的嘌呤化合物的定义。
式Q的中间体化合物可用溴苄在碱如氢氧化钾存在的条件下被处理，然后在酸中除去2’，3’-异丙叉基以提供式T的2’，3’-二羟基化合物，式T的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯以提供式(III)的嘌呤化合物，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，以提供式(III)的嘌呤化合物。
可用于制备式(170-III)和(170-VIII)的嘌呤化合物的方法如反应路线32所示。
反应路线32
Figure A20078001027702291
其中R1和R2的定义如本文以上对式(170-III)和(170-VIII)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R4或R5，其定义如以上对式(170-VIII)的嘌呤化合物的定义。
式Q的腺苷中间体可以用三氧化硫-吡啶复合物处理以提供相应的5′-磺酸吡啶盐中间体，该吡啶盐中间体然后可使用NaOH或KOH进行中和，然后使用TFA/水除去丙酮化合物以提供相应的磺酸的钠盐或钾盐，该钠盐或钾盐用强酸如硫酸或盐酸处理，提供式U的嘌呤化合物，式U的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯以提供式(III)的嘌呤化合物，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，以提供式(170-VIII)的嘌呤化合物。
另外的可用于制备式(III)的嘌呤化合物的方法如反应路线33所述。
反应路线33
Figure A20078001027702301
其中R1和R2的定义如本文以上对式(III)的嘌呤化合物的定义，并且Z为R4或R5，其定义如以上对式(III)的嘌呤化合物的定义。
式Q的腺苷中间体可使用硝酸在乙酸酐存在的条件下、或使用其它硝化试剂如MsCl/ONO3或四氟硼酸亚硝鎓盐被转化为它们的5′-硝酸酯类似物，使用TFA/水除去丙酮化合物提供式V的嘌呤化合物，式V的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，以提供式(III)的嘌呤化合物。
可用于制备其中n为1的式(III)的嘌呤化合物的方法如反应路线34所示。
反应路线34
Figure A20078001027702311
其中R1和R2的定义如本文以上对式(III)的嘌呤化合物的定义，R3为-(C1-C6亚烷基)n-(3-7元单环杂环)或-(C1-C6亚烷基)n-(8-12元双环杂环)，其中n为1；并且Z为R5或R6，其定义如以上对式(III)的嘌呤化合物的定义。
式Q的腺苷中间体的5’-羟基可与亚硫酰氯反应以提供相应的5’-氯衍生物，其然后可与式R3CuLi的铜酸盐偶联以提供式W的化合物，式W的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯，或者使用如反应路线5所述的方法被转化成2’，3’-二酯，以提供式(III)的嘌呤化合物，其中R3为-(C1-C6亚烷基)-(3-7元单环杂环)或-(C1-C6亚烷基)-(8-12元双环杂环)。
可用于制备其中n为0的式(170-V)和(170-X)的嘌呤化合物的方法如反应路线35所述。
反应路线35
Figure A20078001027702321
其中R1和R2的定义如本文以上对式(170-V)和(170-X)的嘌呤化合物的定义；R3为-(C1-C6亚烷基)n-(3-7元单环杂环)或-(C1-C6亚烷基)n-(8-12元双环杂环)，其中n为0；并且Z为R5或R6，其定义如以上对式(170-X)的嘌呤化合物的定义。
式Q的腺苷中间体的5’-羟基可以使用有机合成领域技术人员已知的化学方法如在March等；Advanced Organic Chemistry，Appendix B，1286-1287页(4th ed.1992)中所述的方法被转化为R3，其中R3为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环，以提供式Y的化合物。式Y的化合物的2’，3’-二羟基然后可使用如反应路线4所述的方法被转化为环磷酸酯以提供式(170-V)的嘌呤化合物，或者，可使用如反应路线5所述的方法被转化为2’，3’-二酯，以提供式(170-X)的嘌呤化合物，其中R3为-3-7元单环杂环或-8-12元双环杂环。
5.4本发明的治疗/预防给药和组合物
由于嘌呤化合物的活性，它们可有利地用于兽医或人医药中。如上所述，嘌呤化合物可用于：(i)治疗或预防有需要的主体中的病况；(ii)降低主体的新陈代谢速率；或(iii)保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤。
当对主体给药时，嘌呤化合物可以作为包括生理学可接受的载体或媒介物的组合物中的组分给药。本发明的包括嘌呤化合物的组合物可以口服给药。嘌呤化合物还可以任何其它方便的途径给药，例如，通过输注或快速(bolus)注射，通过上皮(例如皮肤)或粘膜皮肤(例如口腔粘膜、直肠粘膜或肠粘膜)的吸收，或通过吸入给药，并且可与其它的生物活性剂一同给药。给药可以是全身或局部的。可以使用各种已知的递送体系，包括在脂质体、微粒、微胶囊和胶囊中的囊封系统。
给药方法包括但不限于皮内、气管内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、经口、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠给药，通过吸入给药，或局部给药，特别是对耳、鼻、眼或皮肤的局部给药。在有些情况下，给药将使嘌呤化合物释放入血流中。给药方式可以由实践者进行判断。
在一个实施方案中，嘌呤化合物经口给药。
在另一个实施方案中，嘌呤化合物经静脉内给药。
在另一个实施方案中，嘌呤化合物经局部给药。
在另一个实施方案中，嘌呤化合物经吸入给药。
在另一个实施方案中，嘌呤化合物经气管内给药。
在其它实施方案中，可希望将嘌呤化合物局部给药。这可以通过例如以下的非限制性方式实现：在手术期间通过局部输注；局部施用(如直接施用至创伤或与创伤敷料结合使用)；通过注射，借助于插管，借助于导管，借助于栓剂或灌肠剂，或借助于植入物，所述植入物为多孔性、非多孔性或凝胶状物质，包括膜如塞拉替(sialastic)膜或纤维。
在某些实施方案中，可希望通过任何适当的途径将嘌呤化合物引入到中枢神经系统、循环系统或胃肠道中，所述途径包括心室内、鞘内注射、椎旁注射、硬膜外注射、灌肠剂，或通过邻接周围神经注射。心室内注射可以通过心室内导管变得更为方便，所述导管如附着于容器如Ommaya容器的心室内导管。
在其它实施方案中，可希望将嘌呤化合物经眼给药。嘌呤化合物的经眼给药可使用滴眼剂或涂覆或浸渍有嘌呤化合物的隐形眼镜实现。
还可使用经肺给药，例如使用喷雾器的吸入器，通过插管，和与雾化剂一起配制，或通过在碳氟化合物或合成的肺表面活性剂中的灌注。在某些方案中，嘌呤化合物可以与常规的粘合剂和赋形剂如甘油三酯配制成栓剂。
在另一个实施方案中，嘌呤化合物可以在小泡特别是脂质体中被递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)和Treat or prevent等人，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。
在其它实施方案中，嘌呤化合物可以在控释系统或缓释系统中被递送(例如参见Goodson，Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984))。可使用在Langer，Science 249：1527-1533(1990)的综述中讨论的其它的控释或缓释系统。在一个方案中可使用泵(Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等，Surgery 88：507(1980)；和Saudek等，N.Engl.J Med.321：574(1989))。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料(参见Medical Applications of ControlledRelease(Langer和Wise eds.，1974)；Controlled Drug Bioavailability，DrugProduct Design and Performance(Smolen和Ball eds.，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol.Sci.Rev.MCromol.Chem.，2：61(1983)；Levy等，Science 228：190(1935)；During等，Ann.Neural.25：351(1989)；和Howard等，J.Neurosurg.71：105(1989))。
在另一方案中，可将控释或缓释体系置于嘌呤化合物的目标附近，如脊柱、脑、结肠、皮肤、心脏、肺或胃肠道，因此仅需要全身剂量的一部分。
本发明的组合物可以任选包括适当量的生理学可接受的赋形剂。
这些生理学可接受的赋形剂可以是液体如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的油，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。生理学可接受的赋形剂可以是盐水、阿拉伯树胶、明胶、淀粉糊、滑石、角蛋白、胶体二氧化硅、脲等。另外，可使用辅助剂、稳定剂、增稠剂、润滑剂和着色剂。在一个方案中，生理学可接受的赋形剂当对主体给药时是无菌的。当嘌呤化合物经静脉内给药时，水可以是特别有用的赋形剂。还可以使用盐水溶液和右旋糖水溶液和甘油溶液作为液体赋形剂，特别是注射液用液体赋形剂。合适的生理学可接受的赋形剂还包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，本发明的组合物还可包括少量的润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂。
本发明的组合物可以是以下形式：溶液剂、悬浮剂、片剂、丸剂、颗粒剂、胶囊、含有液体的胶囊、粉末剂、缓释剂、栓剂、乳剂、气雾剂、喷雾剂或任何其它适于使用的剂型。组合物的一个方案是胶囊形式。合适的生理学可接受的赋形剂的其它例子在并入本文作为参考的Remington’s PharmCeutical Sciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaroeds.，19th ed.1995)中描述。
在一个方案中，嘌呤化合物根据常规过程配制为适于对人口服给药的组合物。口服给药的组合物可以是例如片剂、锭剂、水悬浮剂或油悬浮剂、颗粒剂、粉末剂、乳剂、胶囊、糖浆剂或酏剂的形式。口服组合物可以含有一种或多种试剂，例如，甜味剂如果糖、阿斯巴甜或糖精；调味剂，如胡椒薄荷、冬青油或樱桃；着色剂；和防腐剂，以提供药学适口的制剂。另外，其中在片剂或丸剂形式中，组合物可以被包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提供在延长时段内的持续作用。包绕驱动嘌呤化合物的渗透性活性平台的选择性渗透膜也适于口服给药组合物。在这些后述平台中，得自胶囊周围环境的流体可以被驱动化合物吸入，其溶胀以移动药剂或药剂组合物通过孔，这些递送平台可以提供与立即释放制剂的尖峰曲线相对比的基本上为0级的递送曲线。还可以使用延时材料如单硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服组合物可包括标准的赋形剂，如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素和碳酸镁。在一个方案中，赋形剂为药用级的。
在另一个实施方案中，嘌呤化合物可以配制用于静脉内给药。一般地，静脉内给药用组合物包括无菌的等渗的水性缓冲液。如果必要，该组合物也可包括增溶剂。静脉内给药用组合物可任选包括局部麻醉剂如利多卡因以减少在注射部位的疼痛。通常，各成分可以分别供给或在单位剂型中混合在一起被供给，例如作为在标明活性剂用量的密闭容器如安瓿或小瓶中的冻干粉末或无水浓缩物。当嘌呤化合物通过输注给药时，它们可以使用例如含有无菌药用级的水或盐水的输液瓶进行分配。当嘌呤化合物通过注射给药时，可以提供注射用无菌水或盐水的安瓿使得各成分在给药前可以混合。
嘌呤化合物可以控释或缓释方式或通过本领域普通技术人员公知的递送装置进行给药。这些剂型可使用例如以下的物质用于提供一种或多种活性成分的控释释放或缓释释放：羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、渗透膜、渗透系统、多层包衣、微粒、脂质体、微球体、或其组合，以提供不同比例的所需的释放曲线。本领域技术人员公知的适当的控释或缓释制剂包括本文所述的那些，可以容易地选择用于本发明的活性成分。因此，本发明包括适于口服给药的独立的单位剂型，例如但不限于片剂、胶囊、胶囊锭和适于控释或缓释的囊片。
在一实施方案中，受控释放或持续释放组合物包含最小量的嘌呤化合物以最小时间内治疗或预防病况，降低主体的新陈代谢速率或保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤。控释放或持续释放组合物的优点包括药物的活性延长，给药频率降低，和患者的耐受性增加。另外，控释放或持续释放组合物可有利地影响起效时间或其它特征，如嘌呤化合物的血液水平，并且可降低副作用的发生率。
控释或缓释组合物可以在最初释放一定量的嘌呤化合物，其迅速产生所需的治疗或预防作用，并逐渐地和连续地释放其它量的嘌呤化合物以在延长时段内维持这一治疗或预防作用的水平。为了维持嘌呤化合物在体内的恒定水平，嘌呤化合物可以以代替被新陈代谢和从体内排泄掉的嘌呤化合物量的速率从所述剂型释放。活性成分的控释或缓释释放可以被各种条件刺激，所述条件包括但不限于pH改变、温度改变、酶的浓度或可用性、水的浓度或可用性、或其它生理条件或化合物。
有效用于治疗或预防病况、降低主体的新陈代谢速率、或保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的嘌呤化合物的量可以通过标准临床技术测定。另外，可以任选地采用体外或体内试验以帮助鉴定最佳的剂量范围。使用的精确剂量还依赖于给药途径、治疗状况的严重性并且可根据保健医师的判断进行判断。然而，合适的有效剂量可以为每4小时约10微克到约5克，尽管通常为每4小时约500毫克或更低。在一个方案中，有效剂量为每4小时约0.01mg、0.5mg、约1mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约700mg、约800mg、约900mg、约1g、约1.2g、约1.4g、约1.6g、约1.8g、约2.0g、约2.2g、约2.4g、约2.6g、约2.8g、约3.0g、约3.2g、约3.4g、约3.6g、约3.8g、约4.0g、约4.2g、约4.4g、约4.6g、约4.8g和约5.0g。可以经不同的时段给用相等的剂量，所述时段包括但不限于约每2小时、约每6小时、约每8小时、约每12小时、约每24小时、约每36小时、约每48小时、约每72小时、约每周、约每两周、约每三周、约每月和约每两月。与整个疗程相当的剂量的数量和频率可以根据保健医师的判断确定。本文所述的有效剂量是指总的给药量；也就是说，如果给用超过一次的嘌呤化合物，则有效剂量相当于总的给药量。
有效用于治疗或预防病况、降低主体的新陈代谢速率或保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的嘌呤化合物的量通常为每天0.01mg/kg体重到约100mg/kg体重。在一个实施方案中，为每天约0.1mg/kg体重到约50mg/kg体重，在另一方案中，为每天约1mg/kg体重到约20mg/kg体重。
有效用于降低主体的新陈代谢速率或主体的核心体温的嘌呤化合物的量通常为每天1μg/kg到约10mg/kg。在一个实施方案中，为每天约0.1mg/kg到约5mg/kg体重，在另一方案中，为每天约1mg/kg到约2.5mg/kg体重。
当嘌呤衍生物是可用于保持回体器官的存活性的溶液的组分时，嘌呤化合物在有效保持该器官存活性的溶液中的浓度为约1nM到约1mM。
可以在用于人体之前在体外或体内试验嘌呤化合物的期望的治疗或预防活性。可使用动物模型系统用于安全性和效力评价。
本发明的治疗或预防病况、降低主体的新陈代谢速率或保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法可以另外包括对正给用嘌呤化合物的主体给用另一种治疗剂。在一个实施方案中，其它治疗剂以有效量给药。
其它治疗剂的有效量为本领域技术人员公知的。然而，确定其它治疗剂的最佳有效量范围是在本领域技术人员的权限内。在本发明的一个实施方案中，在对主体给用另一种治疗剂时，嘌呤化合物的有效量小于不给用其它治疗剂时的嘌呤化合物的有效量。在这种情况中，不束缚于理论，认为嘌呤化合物和其它治疗剂协同起作用。
在一个方案中，其它的治疗剂为抗炎药。有用的抗炎药的例子包括但不限于肾上腺类固醇如氢化可的松、可的松、氟可的松、泼尼松、氢化泼尼松、6α-甲基氢化泼尼松、曲安西龙、倍他米松和地塞米松；和非甾体抗炎药(NSAIDs)，如阿司匹林、对乙酰氨基酚(acetaminephen)、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、双氯芬酸、酮咯酸、布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、奥沙普秦、甲芬那酸、甲氯芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、萘丁美酮、罗非昔布、塞来昔布、依托度酸和尼美舒利。
在另一个实施方案中，其它的治疗剂为抗糖尿病药。有用的抗糖尿病药的例子包括但不限于高血糖素；生长抑素；二氮嗪类；磺酰脲类，如甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、优降糖、格列吡嗪、格列齐特和格列美脲；胰岛素促泌剂，如瑞格列奈和那格列奈；双胍类，如二甲双胍和苯乙双胍；噻唑烷二酮类，如吡格列酮、罗格列酮和曲格列酮；和α-葡糖苷酶抑制剂如卡波糖和米格列醇。
在另一实施方案中，其它治疗剂是抗青光眼药物。抗青光眼药物的例子包括但不限于HCl阿可乐定、酒石酸溴莫尼定、HCl地匹福林、HCl肾上腺素、HCl倍他洛尔、HCl卡替洛尔、HCl左布诺洛尔、HCl美替洛尔、噻吗洛尔、马来酸噻吗洛尔、HCl毛果芸香碱、毛果芸香碱、HCl多佐胺、派立明和拉坦前列素。
在其它方案中，其它的治疗剂为抗心血管疾病药。有用的抗心血管疾病药的例子包括但不限于卡尼汀；硫胺；和毒蕈碱性受体拮抗剂，如阿托品、东莨菪碱、后马托品、托吡卡胺、哌仑西平、异丙托品、替沃托品和托特罗定。在另一个实施方案中，其它的治疗剂为止痛药。有用的止痛药的例子包括但不限于丁丙诺啡、哌替啶、吗啡、可待因、丙氧芬、芬太尼、舒芬太尼、盐酸埃托啡、氢可酮、氢吗啡酮、纳布啡、布托啡诺、羟考酮、阿司匹林、布洛芬、萘普生钠、乙酰氨基酚、甲苯噻嗪、美特明(metedomidine)、卡洛芬、纳波辛和喷他佐辛。
在具体的实施方案中，其它的治疗剂为丁丙诺啡。
在另一个实施方案中，其它的治疗剂为止吐药。有用的止吐药的例子包括但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、异丙嗪、氯丙嗪、曲美苄胺、昂丹司琼、格拉司琼、羟嗪、乙酰基亮氨酸单乙醇胺、阿立必利、阿扎司琼、苯喹胺、氨醇醋茶碱(bietanautine)、溴必利、布克力嗪、氯波必利、赛克力嗪、茶苯海明、地芬尼多、多拉司琼、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奥哌丁(oxyperndyl)、匹哌马嗪、东莨菪碱、舒必利、四氢大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司琼或其混合物。
嘌呤衍生物和其它的治疗剂可以加合方式发挥作用，或者，在一个实施方案中，可以协同方式发挥作用。在一个实施方案中，嘌呤衍生物与其它的治疗剂同时给用。在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包括其它的治疗剂。在一个实施方案中，可以给用包括有效量的嘌呤衍生物和有效量的其它治疗剂的组合物。或者，可以同时给用包括有效量的嘌呤衍生物的组合物和包括有效量的其它治疗剂的不同的组合物。在另一个实施方案中，在给药有效量其它治疗剂之前或之后给药有效量的嘌呤衍生物。在该方案中，嘌呤衍生物在其它治疗剂发挥其治疗作用时给用，或者其它治疗剂在嘌呤衍生物发挥其预防或治疗作用时给用，用于治疗或预防病况、降低动物的新陈代谢速率或保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤。
在另一个实施方案中，其它治疗剂可为造血的集落刺激因子。合适的造血集落刺激因子包括但不限于非格司亭、沙格司亭、莫拉司亭、和阿法依泊汀(epoietin alfa)。
在又一个实施方案中，其它治疗剂可为止痛剂。在一个实施方案中，止痛剂为鸦片样物质止痛剂。在另一个实施方案中，止痛剂为非鸦片样物质止痛剂。合适的鸦片样物质止痛剂包括但不限于吗啡、海洛因、可待因、纳布啡、布托啡诺、甲苯噻嗪、美特明(metedomidine)、氢吗啡酮、氢可酮、羟吗啡酮、羟考酮、美托酮、阿扑吗啡、去甲吗啡、埃托啡、丁丙诺啡、哌替啶、洛哌丁胺、阿尼利定、依索庚嗪、派明(piminidine)、倍他罗定、地芬诺酯、芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼、左啡诺、右美沙芬、非那佐辛、喷他佐辛、环佐辛、美沙酮、异美沙酮和右丙氧芬。合适的非鸦片样物质止痛剂包括但不限于对乙酰氨基酚、阿司匹林、塞来昔布、罗非昔布、双氯芬酸(diclofinac)、戴福新(diflusinal)、依托度酸、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲氯胺苯酸、甲芬那酸(mefanamicacid)、萘丁美酮、纳普洛辛(naprosin)、萘普生、吡罗昔康和舒林酸。
在又一个实施方案中，其它治疗剂可为抗焦虑剂。合适的抗焦虑剂包括但不限于丁螺环酮、和苯二氮桌类，如地西泮、劳拉西泮、奥沙西泮(oxazapam)、二钾氯氮卓、氯硝西泮、利眠宁和阿普唑仑。
在另一个实施方案中，其它治疗剂可为抗菌剂。合适的抗菌剂包括但不限于β-内酰胺类，如青霉素、头孢菌素、拉氧头孢、亚胺培南/西司他丁和氨曲南；氨基糖苷类，例如丁胺卡那(amikasin)、庆大霉素、奈替米星(netilmycin)和妥布霉素；大环内酯类，例如红霉素、阿奇霉素和克拉霉素；氟喹啉；甲硝唑；氨磺酰；四环素；甲氧苄啶(trimethroprim)；和万古霉素。
在又一个实施方案中，其它治疗剂可为抗病毒剂。在又一个实施方案中，其它治疗剂可为抗病毒剂。合适的抗病毒药包括但不限于阿昔洛韦、金刚烷胺、去羟肌苷、法美洛韦(famicyclovir)、膦甲酸(foscarnet)、更昔洛韦、利马定(rimatandine)、司他夫定、扎西它韦(zalcitavine)和齐托夫定(zitovudine)。
在另一个实施方案中，其它治疗剂可为抗真菌剂。合适的抗真菌剂包括但不限于多烯类抗真菌剂，例如制霉菌素、两性霉素、克念菌素；吡咯衍生物，例如伊曲康唑、克霉唑、咪康唑、酮康唑和氟康唑；棘白菌素(echinocandins)；5-氟胞嘧啶；灰黄霉素；两性霉素B；氟胞嘧啶；三唑类和特比萘芬。
在又一个实施方案中，其它治疗剂可为抗寄生虫药。合适的抗寄生虫药包括但不限于伊维菌素、甲苯咪唑、甲氟喹、喷他脒、吡喹酮、胺嘧啶和奎宁。
在另一个实施方案中，其它治疗剂可为抗瘙痒剂。合适的抗瘙痒剂包括但不限于尿囊素、利多卡因、茶树精油(meleleuca oil)、松焦油和克罗米通。
嘌呤衍生物和其它的治疗剂可以加合方式发挥作用，或者，在一个实施方案中，可以协同方式发挥作用。在一个实施方案中，嘌呤衍生物与其它的治疗剂同时给用。在另一个实施方案中，本发明的组合物可进一步包括其它的治疗剂。在一个实施方案中，可以给用包括有效量的嘌呤衍生物和有效量的其它治疗剂的组合物。或者，可以同时给用包括有效量的嘌呤衍生物的组合物和包括有效量的其它治疗剂的不同的组合物。在另一个实施方案中，在给药有效量其它治疗剂之前或之后给药有效量的嘌呤衍生物。在该方案中，嘌呤衍生物在其它治疗剂发挥其治疗作用时给用，或者其它治疗剂在嘌呤衍生物发挥其预防或治疗作用时给用，用于治疗或预防病况、降低动物的新陈代谢速率或保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤。
本发明的组合物可以使用如下方法制备，其包括将嘌呤化合物与生理学可接受的载体或赋形剂混合。可以使用用于将化合物(或盐)与生理学可接受的载体或赋形剂混合的公知方法完成混合。
5.5嘌呤化合物的治疗或预防用途
5.5.1心血管疾病的治疗或预防
心血管疾病可以通过给用有效量的嘌呤化合物进行治疗或预防。
可以通过给用有效量的嘌呤化合物治疗或预防的心血管疾病包括但不限于动脉粥样硬化、高血压、充血性心力衰竭、循环休克、心肌病、心脏移植、心脏缺血、心麻痹、心肌梗死、和心脏的心律不齐，例如心房纤维性颤动、室上性心动过速、心房扑动和阵发性心搏过速。
在一个实施方案中，心血管疾病为心脏缺血、高血压、或动脉粥样硬化。
在一个实施方案中，心血管疾病为心律不齐、充血性心力衰竭、循环性休克或心肌病。
在一个实施方案中，心率不齐为心动过速或特发性心律不齐。
在另一个实施方案中，用于治疗心血管疾病的方法可用于将心律不齐转化为正常窦性节律。
在又一个实施方案中，心动过速为心房纤颤、室上性心动过速、心房扑动、阵发性室上性心动过速、阵发性心搏过速、窦性心搏过速、房室节折返心动过速或由午-帕-杯三氏综合征引起的心动过速。
在另一个实施方案中，用于治疗心动过速的方法可用于降低动物的室率到低于每分钟约40下的速率。在具体的实施方案中，所述方法可用于降低动物的室率到每分钟约60下到约每分钟约下。
5.5.1.1保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤
在一个实施方案中，本发明提供用于诱导心麻痹的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效量的心麻痹诱导剂和嘌呤化合物。可用于本发明的心麻痹诱导剂包括但不限于氯化钾、普鲁卡因、利多卡因、奴佛卡因、布比卡因、尼可地尔、吡那地尔、氟烷、圣托马斯(St.Thomas)溶液、弗莱明(Fremes)溶液、联乙酰基单肟和艾司洛尔。
在一个实施方案中，心麻痹诱导剂为利多卡因。
在一个实施方案中，心麻痹诱导剂和嘌呤化合物存在于同一组合物中。本发明的用于诱导心麻痹的方法可用于预防心麻痹期间发生的心肌损伤或使心肌损伤最小化。
在又一个实施方案中，本发明提供用于保护主体的心脏以防在心麻痹过程中遭受心肌损伤的方法，所述方法包括对有需要的动物给药有效量的：
(a)心麻痹诱导剂；和
(b)嘌呤化合物。
在一个实施方案中，心麻痹诱导剂在给药嘌呤化合物之前给药。
在另一个实施方案中，嘌呤化合物在给药心麻痹诱导剂之前给药。
在另一个实施方案中，心麻痹诱导剂和嘌呤化合物同时给药。
在另一个实施方案中，心麻痹诱导剂和嘌呤化合物如此给药，从而嘌呤化合物发挥其防止心肌损伤的预防性作用而心麻痹诱导剂发挥其心麻痹作用。
5.5.2炎症性疾病的治疗或预防
炎症性疾病可以通过给用有效量的嘌呤化合物治疗或预防。
可以通过给用有效量的嘌呤化合物治疗或预防的炎症性疾病包括但不限于器官移植排斥；由于器官移植引起的富氧损伤，包括但不限于以下器官的移植：心脏、肺、肝脏和肾；全身性炎症性反应综合症；关节的慢性炎症性疾病，包括关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和与增加的骨吸收有关的骨病；炎症性肠病，例如回肠炎、溃疡性结肠炎、巴特综合症和克罗恩氏病；炎症性肺病，例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征、和慢性阻塞性气道疾病；眼睛的炎症性疾病，包括角膜营养不良、沙眼、盘尾丝虫病、葡萄膜炎、交感神经性眼炎和内眼炎；齿龈的慢性炎症性疾病，包括齿龈炎和牙周炎；关节的炎症性疾病，包括关节炎和骨关节炎；肾的炎症性疾病，包括尿毒症性并发症、肾小球肾炎和肾变病；皮肤的炎症性疾病，包括硬化性皮炎、银屑病和湿疹；中枢神经系统的炎症性疾病，包括神经系统的慢性脱髓鞘疾病、多发性硬化、AIDS相关的神经退行性病变和阿尔茨海默氏病、传染性脑膜炎、脑脊髓炎、帕金森氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性侧索硬化、和病毒或自身免疫性脑炎；自身免疫疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并发症，包括但不限于糖尿病性白内障、青光眼、视网膜病、肾病，例如微量尿蛋白(microaluminuria)和进行性糖尿病性肾病、多神经病、脚的坏疽、动脉粥样硬化性冠状动脉疾病、外周的动脉疾病、非酮病性高糖血性(nonketotic hyperglycemic)-高渗性昏迷、单神经病、自发性神经病、脚溃疡、关节问题、和皮肤或粘膜并发症，例如感染、胫骨斑点、念珠菌感染或糖尿病脂性渐进性坏死；免疫综合症血管炎(immune-complex vasculitis)、系统性红斑狼疮(SLE)；心脏的炎症性疾病，例如心肌病、缺血性心脏病高胆固醇血症、和动脉粥样硬化；以及可具有显著的炎症性组分的各种其它疾病，包括先兆子痫；慢性肝功能衰竭、脑和脊髓创伤、和癌症。炎症性疾病也可为身体的系统性炎症，例如革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌致休克、出血性或过敏性休克、或响应于促炎细胞因子由癌症化学疗法诱导的休克，例如与促炎细胞因子有关的休克。这种休克可以由例如作为癌症治疗剂给药的化疗剂所诱导。
在一个实施方案中，炎症性疾病为炎症性肺病、自身免疫炎症性疾病、眼睛的炎症性疾病、齿龈的炎症性疾病、中枢神经系统的炎症性疾病、皮肤的炎症性疾病、肠的炎症性疾病、或关节的炎症性疾病。
在一个实施方案中，皮肤的炎症性疾病为银屑病。
在另一个实施方案中，炎症性肺病为哮喘。
5.5.3神经病症的治疗或预防
神经病症可以通过给用有效量的嘌呤化合物治疗或预防。
可通过给药有效量的嘌呤化合物治疗或预防的神经病症包括但不限于癫痫疾病如癫痫发作；疼痛，包括急性术后疼痛、癌性疼痛、神经性疼痛、由手术引起的疼痛、分娩期间的产痛、心因性疼痛综合症，和头痛，包括偏头痛和集束性头痛。精神错乱和痴呆，如莱维体痴呆、阿尔茨海默氏病、皮克病或克-雅病；睡眠障碍，如失眠、睡眠过度、睡眠呼吸暂停综合征、不安腿综合症或深眠状态；脑神经病症如贝尔麻痹；运动疾病，如颤动、张力障碍、图雷特综合症、肌阵挛、亨廷顿舞蹈病、皮质基底核退化退化、舞蹈病、药物诱导的运动障碍、渐进性核上麻痹、帕金森病或震颤麻痹综合征，如多系统萎缩症、威尔逊病或多梗塞状态；脱髓鞘病如多发性硬化或肌萎缩性侧索硬化；神经肌肉病如肌肉营养不良；脑血管疾病如中风；神经眼睛疾病；和精神性障碍，包括但不限于躯体形式障碍，如臆想症或躯体变形性障碍；分离性障碍，如惊恐症、恐惧症、或强迫症；情绪障碍，如抑郁症或双相障碍；人格障碍；性心理障碍；自杀行为；精神分裂症；短暂精神病性精神障碍；和妄想症。
在一个实施方案中，治疗或预防的神经病症为癫痫、疼痛或中风。
在一个实施方案中，本发明的用于治疗疼痛的方法进一步包括给药附加的止痛药。在具体的实施方案中，附加的止痛药为丁丙诺啡。
5.5.4眼病的治疗或预防
眼病可通过给药有效量的嘌呤化合物进行治疗或预防。
可通过给药有效量的嘌呤化合物治疗或预防的眼病包括但不限于正常眼内压性青光眼，高眼内压性青光眼，假表皮脱落综合症，缺血性视网膜病，糖尿病性视网膜病，和急性黄斑变性。
在一个实施方案中，进行治疗或预防的眼病是高眼内压性青光眼或正常眼内压性青光眼。
5.5.5缺血性状况的治疗或预防
缺血性状况可以通过给药有效量的嘌呤化合物进行治疗或预防。
可通过给药有效量的嘌呤化合物治疗或预防的缺血性状况包括但不限于稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、心肌缺血、肝缺血、肠系膜动脉缺血、肠缺血、心肌梗死、危象肢缺血、慢性危象肢缺血、脑缺血、急性心脏缺血和中枢神经系统的缺血性疾病如中风或脑缺血。
在一个实施方案中，缺血性状况为心肌缺血、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、中风、缺血性心脏病或脑缺血。
5.5.6再灌注损伤的治疗或预防
再灌注损伤可以通过给用有效量的嘌呤化合物进行治疗或预防。再灌注损伤可以来自天然发生的事件如心肌梗死，中风，或来自其中血管中的血流被有意地或无意地阻断的手术过程中。
可通过给用有效量的嘌呤化合物治疗或预防的再灌注损伤包括但不限于肠再灌注损伤、心肌再灌注损伤；和由心肺分流术、胸腹动脉瘤修复术、颈动脉内膜切除术或出血性休克引起的再灌注损伤。
在一个实施方案中，再灌注损伤由心肺分流术、胸腹动脉瘤修复术、颈动脉内膜切除术或出血性休克引起。
5.5.7皮肤病症的治疗或预防
皮肤病症可以通过给用有效量的嘌呤化合物治疗或预防。
可以通过给药有效量嘌呤化合物治疗或预防的皮肤病包括但不限于搔痒；粉刺；皮疹，例如银屑病、皮炎、红斑痤疮、扁平苔癣、角化病、药疹和环状肉芽肿；日灼和皮肤光敏反应；疣，例如足底疣、普通疣、线状疣、扁平疣、生殖器疣、和角化病；和皮肤色素病症，例如白化病、黑斑病和白斑病。
在一个实施方案中，皮肤病症为银屑病。
5.5.8糖尿病的治疗或预防
糖尿病可以通过给药有效量的嘌呤化合物进行治疗或预防。
可通过给药有效量的嘌呤化合物治疗或预防的糖尿病的类型包括但不限于I型糖尿病(胰岛素依赖型糖尿病)、II型糖尿病(非胰岛素依赖型糖尿病)、妊娠糖尿病、胰岛病变(insulinopathy)、由胰腺病引起的糖尿病、与其它内分泌病(如库氏综合症、肢端肥大症(acromegaly)、嗜铬细胞瘤、胰高血糖素瘤、原发性醛甾酮增多症或生长抑素瘤)有关的糖尿病、A型胰岛素抵抗力综合症、B型胰岛素抵抗力综合症、脂肪萎缩型糖尿病和由β细胞毒素诱导的糖尿病。
在一个实施方案中，糖尿病为I型糖尿病。
在另一个实施方案中，糖尿病为II型糖尿病。
5.5.9降低主体的新陈代谢速率的方法
在一个实施方案中，本发明提供用于降低主体的新陈代谢速率的方法，所述方法包括对有需要的主体给用有效减慢主体的新陈代谢速率的嘌呤化合物。
降低主体的新陈代谢速率可用于减慢手术期间的主体心率；保护主体的组织以防在手术期间、特别是在心脏或脑手术期间遭受损伤；降低主体中由脑损伤引起的颅内压增高；或诱导主体冬眠。
因此，本发明包括用于减慢手术期间的主体心率；保护主体的组织以防在手术期间、特别是在心脏或脑手术期间遭受损伤；降低主体中由脑损伤引起的颅内压增高；或诱导主体冬眠的方法，所述方法包括给用有效量的嘌呤化合物。
降低主体的新陈代谢速率可用于降低主体的氧消耗速率。因此，本发明提供降低主体的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的主体给用有效降低主体氧消耗速率的量的嘌呤化合物。主体的氧供应可以由于以下受到损坏：(i)医疗过程如心脏手术、脑手术、器官移植、血管供应的机械阻塞、或血管狭窄；(ii)病症或医疗状况如缺血、呼吸道疾病、呼吸衰竭、肺病、贫血症、过敏性休克、出血性休克、脱水、间隔室综合症、血管内栓塞、脓毒性休克、囊性纤维化、肺癌、中风、灼伤或内出血；(iii)外伤如淹、对一个或多个肢体的压轧伤、气阻或窒息；(iv)由于哮喘、肿瘤、肺损伤或气管损伤引起的气道损伤；(v)一个或多个血管的外部压缩；或(vi)一个或多个血管的固有阻塞。降低主体的氧消耗速率可用于治疗或预防由于对细胞、组织、器官或器官系统的氧供给不足导致的组织损伤或中风。
在一个实施方案中，降低主体的氧消耗速率以增加在损害主体中突然事件的复发。
在另一个实施方案中，在心脏手术之前或期间降低主体的氧消耗速率。在具体的实施方案中，所述主体为经历儿科心脏手术的儿童。
在另一个实施方案中，降低主体的氧消耗速率以治疗主体的呼吸衰竭。
在一个实施方案中，降低主体的氧消耗速率以帮助其呼吸借助呼吸机辅助进行的主体的组织新陈代谢。在具体的实施方案中，借助呼吸机辅助进行呼吸的主体是老人。在其它具体方案中，借助呼吸机辅助进行呼吸的主体是早产婴儿。
在一个实施方案中，器官可以回体(ex vivo)储存在包括有效量的嘌呤化合物的组合物中。组合物在除去供体后并在器官移植到受体之前用于维护器官的存活力。在一个实施方案中，供体和受体相同。
在另一个实施方案中，可对等待器官移植的主体给用有效量的嘌呤化合物以降低在器官移植之前或期间主体的氧消耗速率。
降低主体的新陈代谢速率还可用于降低主体的核心体温。因此，本发明提供了用于降低主体的核心体温的方法，所述方法包括对有需要的主体给用有效降低主体的核心体温的量的嘌呤化合物。
在一个实施方案中，主体的核心体温被降低到约4℃到约34℃，在某些实施方案中，主体的核心体温降低到约34℃、到约30℃、到约25℃、到约20℃、到约15℃、到约10℃或到约4℃。
在具体的实施方案中，降低主体的核心体温以诱导治疗用低温。
5.5.10肥胖症的治疗或预防
肥胖症可以通过给用有效量的嘌呤化合物进行治疗或预防。
可通过给用有效量的嘌呤化合物治疗或预防的肥胖症的类型包括但不限于雄性肥胖症、雌性肥胖症、腹部肥胖症、年龄相关性肥胖症、饮食诱导的肥胖症、油脂诱导的肥胖症、丘脑下部性肥胖、病态肥胖症、多基因肥胖症和内脏肥胖症。
在一个实施方案中，肥胖症为雄性肥胖症。
5.5.11消耗病的治疗或预防
在一个实施方案中，本发明提供治疗或预防消耗病的方法，包括对有需要的主体给药有效治疗或预防消耗病的量的嘌呤化合物。
可通过给用有效量的嘌呤化合物治疗或预防的消耗病包括但不限于慢性消耗病、癌消耗综合征和AIDS消耗综合征。
5.5.12细胞增殖病症的治疗或预防
细胞增殖病症可以通过给用有效量的嘌呤化合物治疗或预防。
可以通过给用有效量嘌呤化合物治疗或预防的细胞增殖病症的类型包括但不限于癌症、子宫纤维瘤、良性前列腺增生、家族性腺瘤病、神经瘤样纤维组织增生、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、银屑病、肾小球肾炎、血管成形术或血管手术后的再狭窄、肥厚性瘢痕形成、炎症性肠病、移植排斥、内毒素性休克、真菌感染、和缺陷性细胞程序死亡相关病况。
在一个实施方案中，细胞增殖病症为癌症。
5.5.13癌症的治疗或预防
在一个实施方案中，也可给用嘌呤化合物用于预防肿瘤或恶性状态的进展，包括但不限于表1中所列的癌症。这种预防用途在已知或怀疑进展为肿瘤形成或癌症的情况下需要，特别是发生包括增生、化生的非赘生性细胞生长的情况下，或者最特别地在发生发育异常的情况下(关于这种异常生长病况的综述，参见Robbins和Angell，1976，Basic Pathology，2d Ed.，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，pp.68-79)。增生为涉及组织或器官中细胞数目增加、而结构或功能没有显著改变的受控的细胞增殖的一种形式。例如，子宫内膜增生经常在子宫内膜癌之前发生，并且癌前期的结肠息肉经常转化为癌性病灶。化生是其中一个类型的成熟或完全分化的细胞替代另一类型的成熟细胞的、受控的细胞生长的一种形式。化生可以发生在上皮组织细胞或结缔组织细胞中。典型的化生包括有些无序化生的上皮。发育异常经常是癌症的前兆，并且主要在上皮组织中发现；其为非赘生性细胞生长的最无序形式，包括个体细胞一致性的丧失和细胞结构取向的丧失。发育不良的细胞经常具有异常大的、深度着色的细胞核，并且表现出多形性。发育异常特异地在有慢性刺激或炎症处发生，并且经常在颈、呼吸道、口腔、和胆囊中发现。
与以增生、化生、或发育异常为特征的异常细胞生长的存在二者择一地或除此之外，在体内表现出来的或由得自主体的细胞样本在体外表现出来的一种或多种转化表现型或一种或多种恶性表现型的存在可以表明预防性/治疗性给药本发明组合物的客观需要。转化表现型的这种特征包括形态学改变、更松散的培养基附着、接触抑制的损失、锚地依赖性的损失、蛋白酶释放、增加的糖转运、减少的血清需求、胎抗原的表达、250,000道尔顿细胞表面蛋白的消失、等等。(还参见同前文献，在84-90页，与转化或恶性表现型相关的特征。)
在特定的实施方案中，粘膜白斑病(一种良性显现的上皮组织增生或发育不良病灶)、或鲍文病、原位癌是表现出对预防性干预的客观需要的肿瘤前病变。
在另一个实施方案中，纤维性囊肿病(囊性增生、乳腺发育不良，特别是腺病(良性的上皮细胞增生))是客观需要预防性干预的指示。
本发明的化合物和方法的预防性用途还表现在可能导致癌症的某些病毒感染。例如，人乳头状瘤病毒可以导致宫颈癌(参见例如，Hernandez-Avila等，Archives of Medical Research(1997)28：265-271)，埃-巴二氏病毒(EBV)可以导致淋巴瘤(参见例如，Herrmann等，JPathol(2003)199(2)：140-5)、乙型肝炎或丙型肝炎可以导致肝癌(参见例如El-Serag，J Clin Gastroenterol(2002)35(5 Suppl 2)：S72-8)，人T细胞白血病毒(HTLV)-I可以导致T细胞白血病(参见例如Mortreux等，Leukemia(2003)17(1)：26-38)，人疱疹病毒-8感染可以导致卡波济氏肉瘤(参见例如，Kadow等，Curr Opin Investig Drugs(2002)3(11)：1574-9)，和人免疫缺陷病毒(HIV)感染由于免疫缺陷而有助于癌症进展(参见例如，Dal Maso等，Lancet Oncol(2003)4(2)：110-9)。
在其它实施方案中，可以通过给用本发明的化合物或方法治疗表现出恶性肿瘤的一种或多种以下发病诱因的主体：与恶性肿瘤有关的染色体易位(例如，慢性粒性白血病的费城染色体，滤泡性淋巴瘤的t(14；18)等)家族性息肉病或加特纳综合征(可能是结肠癌的前兆)、良性的单株丙种球蛋白病(可能是多发性骨髓瘤的前兆)、患有表现出孟德尔(遗传的)遗传图案的癌症或癌前期疾病(例如，结肠的家族性息肉病、加特纳综合征、遗传性外生骨疣、多内分泌腺的腺瘤病、具有淀粉状蛋白产生的甲状腺髓样癌和嗜铬细胞瘤、黑斑息肉综合征、VonRecklinghausen的神经纤维瘤、视网膜母细胞瘤、颈动脉体瘤、皮肤黑素癌、眼内黑素癌、着色性干皮病、共济失调毛细血管扩张、切一稀综合征、白化病、范可尼再生障碍性贫血、和布卢姆氏综合症；参见Robbins和Angell，1976，Basic Pathology，2d Ed.，W.B.Saunders Co.，Philadelphia，pp.112-113)等))、和暴露于致癌物质(例如，吸烟、和吸入或接触某些化学品)。
在优选实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，包括但不限于：杀死癌细胞或赘生性细胞；抑制癌细胞或赘生性细胞的生长；抑制癌细胞或赘生性细胞的复制；或改善其症状，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗癌症的量的嘌呤化合物。
在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括对有需要的主体给用一定量的嘌呤化合物的化合物或其可药用盐，所述量足够治疗癌症。
在另一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，所述方法包括对有需要的主体给用药用组合物，所述组合物包括有效治疗癌症的量的嘌呤化合物。
在特定的实施方案中，需要治疗的主体先前经历了癌症的治疗。这种在前的治疗包括但不限于先前的化疗、放疗、手术、或免疫疗法，例如癌症疫苗。
可以用本发明的化合物和方法治疗的癌症包括但不限于以下表1中披露的癌症及其转移性病灶。
表1
实体瘤，包括但不限于：
纤维肉瘤
粘液肉瘤
脂肉瘤
软骨肉瘤
骨原性肉瘤
脊索瘤
血管肉瘤
内皮肉瘤
淋巴管肉瘤
淋巴管内皮肉瘤
滑膜瘤
间皮瘤
尤因氏肉瘤
平滑肌肉瘤
横纹肌肉瘤
结肠癌
结肠直肠癌
肾癌
胰腺癌
骨癌
乳腺癌
卵巢癌
前列腺癌
食道癌
胃癌
口腔癌
鼻癌
咽喉癌
鳞状细胞癌
皮肤基底细胞癌
腺癌
汗腺癌
皮脂腺癌
乳头状癌
乳头状腺癌
囊腺癌
髓样癌
支气管肺癌
肾细胞癌
副肾癌
肝细胞瘤
胆管癌
绒膜癌
精原细胞瘤
胚胎癌
维耳姆斯瘤
宫颈癌
子宫癌
睾丸癌
小细胞肺癌
膀胱癌
肺癌
上皮癌
神经胶质瘤
多形性胶质母细胞瘤
星形细胞瘤
成神经管细胞瘤
颅咽管瘤
室管膜瘤
松果体瘤
成血管细胞瘤
听神经瘤
少突胶质细胞瘤
脑膜瘤
皮肤癌
黑素瘤
神经母细胞瘤
视网膜母细胞瘤
血液携带的癌症，其包括但不限于：
急性淋巴性白血病(“ALL”)
急性淋巴性B细胞白血病
急性淋巴性T细胞白血病
急性成髓细胞性白血病(“AML”)
急性早幼粒细胞性白血病(“APL”)
急性单核细胞性白血病
急性红白血病
急性巨核细胞性白血病
急性髓单核细胞性白血病
急性非淋巴细胞性(nonlyinphocyctic)白血病
急性未分化性白血病
慢性脊髓性白血病(“CML”)
慢性淋巴细胞性白血病(“CLL”)
毛细胞白血病
多发性骨髓瘤
急性和慢性白血病：
淋巴细胞性
骨髓性
淋巴细胞性
骨髓性白血症
淋巴瘤：
何杰金氏病
非何杰金氏淋巴瘤
多发性骨髓瘤
瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症
重链病
真性红细胞增多症
在一个实施方案中，癌症为肺癌、乳腺癌、结肠直肠癌、前列腺癌、脑癌、食道癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、肾癌、肾上腺癌、睾丸癌、卵巢癌、宫颈癌、白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、皮肤癌、骨癌、中枢神经系统的癌症、或血液或淋巴系统的癌症。
5.5.13.1癌症的多方式治疗
嘌呤化合物可以对经历过或正在经历一种或多种另外的抗癌治疗方式的主体给用，另外的抗癌治疗方式包括但不限于化疗、放疗、手术或免疫疗法如癌症疫苗。
在一个实施方案中，本发明提供治疗癌症的方法，其包括(a)对有需要的主体给用治疗有效量的嘌呤化合物；和(b)对所述主体给用一种或多种另外的抗癌治疗方式，另外的抗癌治疗方式包括但不限于放疗、化疗、手术或免疫疗法例如癌症疫苗。在一个实施方案中，给用步骤(a)发生在给用步骤(b)之前。在另一个实施方案中，给用步骤(a)发生在给用步骤(b)之后。在又一个实施方案中，给用步骤(a)与给用步骤(b)并行进行。
在一个实施方案中，另外的抗癌治疗方式为化疗。
在另一个实施方案中，另外的抗癌治疗方式为手术。
在另一个实施方案中，另外的抗癌治疗方式为放射治疗。
在又一个实施方案中，另外的抗癌治疗方式为免疫疗法，例如癌症疫苗。
本发明的嘌呤化合物和另外的治疗方式的联合治疗可以加合或协同方式起作用。协同联合治疗使得可使用较低剂量的嘌呤化合物和/或另外的治疗方式，和/或对患有癌症的主体给用较少频率的嘌呤化合物和/或另外的治疗方式的给药。能够应用较低剂量嘌呤化合物和/或另外的治疗方式和/或能够以较低频率给用嘌呤化合物和所述另外的处理方式可以降低与对主体给用嘌呤化合物和/或另外的治疗方式相关的毒性，而不降低嘌呤化合物和/或另外的治疗方式治疗癌症的效力。另外，协同效应可以引起癌症治疗的效能改善和/或减少与给用嘌呤化合物和/或另外的抗癌治疗方式作为单独疗法有关的有害的或不希望有的副作用。
当并行地对主体给用嘌呤化合物和另外的抗癌治疗方式时，术语“并行”不限于刚好同时给用嘌呤化合物和另外的抗癌治疗方式，而是指它们被顺序地、在一定时间间隔内对主体给药，使得它们可以协同地起作用，从而提供比以其它方式给用时增加的利益。例如，嘌呤化合物可以与另外的抗癌治疗方式在同时、或以任何顺序在不同的时间点给用；然而，如果不同时给用，它们应该在充分接近的时间内给药以提供期望的治疗效果，优选以协同的方式提供治疗效果。嘌呤化合物和另外的抗癌治疗方式可以以任何适当的形式和通过任何合适的途径分别给用。当嘌呤化合物和另外的抗癌治疗方式不是同时给用时，应该理解，它们可以任何顺序对主体给用。例如，嘌呤化合物可以在对有需要的主体给用另外的抗癌治疗方式(例如，放疗)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)、同时、或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)给用。在多种实施方案中，嘌呤化合物和另外的抗癌治疗方式以相隔1分钟、相隔10分钟、相隔30分钟、相隔少于1小时、相隔1小时、相隔1小时到2小时、相隔2小时到3小时、相隔3小时到4小时、相隔4小时到5小时、相隔5小时到6小时、相隔6小时到7小时、相隔7小时到8小时、相隔8小时到9小时、相隔9小时到10小时、相隔10小时到11小时、相隔11小时到12小时、相隔至多24小时或相隔至多48小时给用。在一个实施方案中，本发明的联合治疗的组分在同一次就医内给用。在另一个实施方案中，嘌呤化合物和另外的抗癌治疗方式以相隔1分钟到24小时给用。
在一个实施方案中，嘌呤化合物在给用另外的抗癌治疗方式之前或之后给用，优选在另外的抗癌治疗方式之前或之后的至少一小时、五小时、十二小时、一天、一周、一个月，更优选几个月(例如，长至三个月)给用。
当本发明的联合治疗包括将嘌呤化合物与一种或多种另外的抗癌剂给用时，可以将嘌呤化合物和另外的抗癌剂并行或顺序地对主体给用。各种药物也可循环地给用。循环治疗包括给用一种或多种抗癌剂一段时间，然后给用一种或多种不同的抗癌剂一段时间，并且重复这一顺序给用，即，重复这个循环，以便减少对给用的一种或多种抗癌剂形成耐药性、避免或减少给用一种或多种抗癌剂的副作用、和/或改善治疗的效果。
另外的抗癌剂可以在一系列期间内给用；可以给用下列的任何一种另外的抗癌剂或其组合。
本发明包括治疗癌症的方法，其包括对有需要的主体给用嘌呤化合物、和一种或多种另外的抗癌剂或其可药用盐。嘌呤化合物和另外的抗癌剂可以加合方式或协同方式起作用。
在一个实施方案中，另外的抗癌剂可以是但不限于表2这所列的药物。
表2
烷化剂
氮芥类：            环磷酰胺
                    异环磷酰胺
                    曲洛磷胺
                    苯丁酸氮芥
亚硝基脲类：        卡莫司汀(BCNU)
                    洛莫司汀(CCNU)
烷基磺酸酯类：      白消安
                    曲奥舒凡
三氮烯类：          达卡巴嗪
铂复合物：          顺铂
                    卡铂
                    奥沙利铂
植物生物碱
长春花生物碱类：    长春新碱
                    长春碱
                    长春地辛
                    长春瑞滨
紫杉类：            紫杉醇
                    多西他赛
DNA拓扑异构酶抑制剂
表鬼臼酯类(Epipodophyllins)：  依托泊苷
                               替尼泊苷
                               拓扑替康
                               9-氨基喜树碱
                               喜树碱
                               克力那托(Crisnatol)
丝裂霉素：                     自力霉素
                               抗代谢物
抗叶酸类：
DHFR抑制剂：            甲氨蝶呤
                        三甲曲沙
IMP脱氢酶抑制剂：       霉酚酸
                        噻唑呋啉
                        利巴韦林
                        EICAR
核糖核苷还原酶抑制剂：  羟基脲
                        去铁胺
嘧啶类似物：
尿嘧啶类似物：          5-氟尿嘧啶
                        氮尿苷
                        去氧氟尿苷
                        雷替曲塞(Ratitrexed)
胞嘧啶类似物：          阿糖胞苷(ara C)
                        阿糖胞苷
                        氟达拉滨
                        吉西他滨
                        卡培他滨
嘌呤类似物：            巯嘌呤
                        硫鸟嘌呤
DNA抗代谢物：           3-HP
                        2’-脱氧-5-氟脲嘧啶
                        5-HP
                        α-TGDR
                        阿非迪霉素甘氨酸酯
                        ara-C
                        5-氮杂-2’-脱氧胞苷
                        β-TGDR
                        安西他滨
                        胍唑
                        肌苷羟乙醛
                        马西倍新(macebecin)II
                        吡唑并咪唑
激素治疗：
受体拮抗体：
抗雌激素：              他莫昔芬他莫昔芬
                        雷洛昔芬
                        甲地孕酮
LHRH激动剂：            戈舍瑞林
                        醋酸亮内瑞林
抗雄激素：              氟他胺
                        比卡鲁胺
维A酸类/Deltoids
                        顺式维生素A酸
维生素A衍生物：         全反式维生素A酸(ATRA-IV)
维生素D3类似物：        EB 1089
                        CB 1093
                        KH 1060
光动力学治疗：          苯并卟啉衍生物单酸(BPD-MA)
                        酞菁
                        光敏剂Pc4
                        脱甲氧基-竹红菌素A
                        (2BA-2-DMHA)
细胞因子：              干扰素-α
                        干扰素-β
                        干扰素-γ
                        肿瘤坏死因子
血管生成抑制剂：        血管抑素(纤溶酶原片段)
                        抗血管生成抗凝血酶III
                        安吉扎母(Angiozyme)
        ABT-627
        Bay 12-9566
        氟草胺
        贝伐单抗
        BMS-275291
        得自软骨的抑制剂(CDI)
        CAI
        CD59补体片段
        CEP-7055
        Col 3
        考布他汀A-4
        血管内皮抑素(胶原XVIII片段)
        粘连蛋白片段
        Gro-β
        常山酮
        肝素酶
        肝素多聚己糖片段
        HMV833
        人绒毛膜促性腺激素(hCG)
        IM-862
        干扰素α/β/γ
        干扰素诱导蛋白(IP-10)
        白细胞间介素-12
        科灵乐(Kringle)5(纤溶酶原片段)
        马马司他
        金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)
        2-甲氧雌甾二醇
        MMI 270(CGS 27023A)
        MoAb IMC-1C11
        新伐司他
        NM-3
        泛则母(Panzem)
        PI-88
        胎盘核糖核酸酶抑制剂
        纤溶酶原激活物抑制剂
        血小板因子-4(PF4)
        普啉司他
        催乳素16kD片段
        多育曲菌素相关蛋白质(PRP)
        PTK 787/ZK 222594
        维A酸类
        索马特(Solimastat)
        角鲨胺
        SS 3304
        SU 5416
        SU6668
        SU11248
        四氢皮质醇-S
        四硫钼酸盐
        沙利度胺
        凝血栓蛋白-1(TSP-1)
        TNP-470
        转化生长因子-β(TGF-β)
        瓦洛汀(Vasculostatin)
        瓦他汀(Vasostatin)(肌钙网蛋白片
        段)
        ZD6126
        ZD 6474
        法尼基转移酶抑制剂(FTI)
        双膦酸盐
抗有丝分裂剂：      同分异构秋水仙碱
                    软海面素B(Halichondrin B)
                    秋水仙碱
                    秋水仙碱衍生物
                    多他汀(dolstatin)10
                    美登素
                    力索新
                    硫代秋水仙碱
                    三苯甲基半胱氨酸
其它：
异戊二烯化抑制剂：
多巴胺能神经毒素：  1-甲基-4-苯基吡啶鎓离子
细胞周期抑制剂：    斯陶灵(Staurosporine)
放线菌素：          放线菌素D
                    放线菌素D更生霉素
博来霉素：          博来霉素A2
                    博来霉素B2
                    培洛霉素
小红莓类：          柔红霉素
                    多柔比星(阿霉素)
                    伊达比星
                    表柔比星
                    吡柔比星
                    佐柔比星
                    米托蒽醌
MDR抑制剂：         维拉帕米
Ca2+ATP酶抑制剂：   毒胡萝卜素。
在本发明的另一个方面中，嘌呤化合物可以与认为是模拟放疗效果和/或通过直接接触DNA起作用的化学药剂一起给用。与嘌呤化合物联合用于治疗癌症的优选药物包括但不限于顺式-二胺二氯化铂(II)(顺铂)、多柔比星、5-氟尿嘧啶、紫杉酚、和拓扑异构酶抑制剂如依托泊苷、替尼泊苷、伊立替康和拓扑替康。
另外，本发明提供使用嘌呤化合物作为单独的化疗或单独的放疗的替代性治疗癌症的方法，其中化疗或放疗对于被治疗的主体来说已经被证明或可以被证明毒性太大，例如引起无法接受的或无法忍受的副作用。治疗的主体可以任选地用另一种抗癌治疗方式例如化疗、手术、或免疫疗法进行治疗，取决于哪种治疗被认为是可接受的或可承受的。
嘌呤化合物也可体外或回体使用，例如用于治疗某些癌症，包括但不限于白血病和淋巴瘤，这种治疗包括自体的干细胞移植。这可以包括多步骤过程，其中收获主体的自体造血干细胞并且清除所有的癌细胞，然后对主体给用有效根除主体残余的骨-骨髓细胞种群的量的嘌呤化合物，然后将干细胞移植物输注回到主体。然后在修复骨髓功能和主体恢复时提供支援性护理。
5.5.14创伤的治疗
本发明还包括治疗创伤的方法，其包括对有需要的主体给用有效量的嘌呤化合物。
可以通过给用有效量的嘌呤化合物治疗的创伤包括但不限于撕裂、切口、挫伤、挫裂创、截肢术、刺伤、擦伤、缺血性溃疡、褥疮、由传染性过程引起的溃疡、由炎症性过程引起的溃疡和由烧伤引起的创伤。
创伤可以是意外引起的或者可以是有意造成的，例如在手术或其它医疗程序过程中造成的那些。
在一个实施方案中，治疗创伤的方法加快创伤愈合。
在另一个实施方案中，治疗创伤的方法可以另外包括给用有效量的另一种治疗剂。可用于治疗创伤的方法的其它治疗剂包括但不限于抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、杀寄生虫剂、消炎药、止痛剂、止痒剂、或其任何组合，如本文中公开的。
在另一个实施方案中，本发明提供刺激成纤维细胞、血管内皮细胞或上皮细胞流入到创伤中的方法，其包括对有需要的主体给用有效量的嘌呤化合物。
5.5.15辐射诱导的损伤的治疗或预防
可以通过对主体给用有效量的嘌呤化合物治疗或预防辐射诱导的损伤。
本发明方法可治疗或可预防的辐射诱导的损伤的实例包括但不限于急性辐射综合证，例如脑综合症；肠型综合征；生血综合症；急性放射病；肺纤维化；辐射直肠炎；神经病；恶心；呕吐；脱发；疼痛；头痛；食道狭窄；胃溃疡；放射性肺炎；心肌病；光致损伤的皮肤，其特征在于局部地过分着色、松弛、网纹、皱纹、毛孔变大、和皮脂腺中形成深色堵塞；皮肤癌；晒伤；日晒性皮炎；光敏性皮炎；晒斑；老年斑；和日光性中毒。
在一个实施方案中，治疗辐射诱导的损伤包括增加主体暴露于辐射之后的存活时间。
在另一个实施方案中，死亡是可根据本发明预防的辐射诱导损伤的实例。
嘌呤化合物还可用于在给用治疗性辐射过程中保护无辜健壮组织免受辐射诱导损伤。
辐射诱导的损伤可由于主体暴露于多种来源的电离辐射而产生，电离辐射源包括但不限于核武器，例如原子弹、中子弹、或“脏弹”；工业来源，例如核电站、核潜艇或核废物处置场所；日光；诊断或治疗用的医疗或牙科应用，例如X射线、CT扫描、外部辐射治疗、内照辐射治疗(例如，用于癌症治疗的放射性的“种子”移植物)。损伤可由事故、战乱或恐怖活动、在家或工作场所的累积辐照、在医疗诊断或治疗过程中的有目的暴露、或暴露于紫外线，例如暴露于日光而引起。
由暴露于日光所引起辐射诱导的损伤的实例包括但不限于光致损伤性皮肤，其特征在于局部地过分着色、松弛、网纹、皱纹、毛孔变大、和皮脂腺中形成深色堵塞；皮肤癌；晒伤；日晒性皮炎；光敏性皮炎；晒斑；老年斑；和日光性中毒。在一个实施方案中，被治疗由暴露于阳光引起的辐射诱导损伤的主体已经通过疾病或用药物敏化(药物诱导的敏感性)。
在一个实施方案中，损伤是由来自核武器的辐射诱导的。
在另一个实施方案中，损伤是由来自核电站的辐射诱导的。
在又一个实施方案中，损伤是由来自主体接受的用于治疗非辐射相关病症的放射治疗的辐射诱导的。
在又一个实施方案中，损伤是由来自主体接受的用于治疗癌症的放射治疗的辐射诱导的。
在一个实施方案中，损伤是由来自主体摄取的放射性物质的辐射诱导的。
在另一个实施方案中，损伤是由暴露于日光引起的。
在一个实施方案中，辐射诱导的损伤是在暴露于活性物质的细胞或组织中。
5.5.16降低主体的核心体温的方法
在一个实施方案中，本发明提供用于降低主体的核心体温的方法，所述方法包括对有需要的动物给用有效量的嘌呤化合物。
降低主体的核心体温可用于减慢主体的代谢或降低主体的氧消耗速率，特别是对组织的氧递送不充分的情况下。以对组织的氧递送不充分为特征的状况的例子包括但不限于：(i)医疗过程如心脏手术、脑手术、器官移植、血管供应的机械阻塞、或血管狭窄；(ii)病症或医疗状况如缺血、呼吸道疾病、呼吸衰竭、肺病、贫血症、过敏性休克、出血性休克、脱水、间隔室综合症、血管内栓塞、脓毒性休克、囊性纤维化、肺癌、中风、灼伤或内出血；(iii)外伤如淹、对一个或多个肢体的压轧伤、气阻或窒息；(iv)由于哮喘、肿瘤、肺损伤或气管损伤引起的气道损伤；(v)一个或多个血管的外部压缩；或(vi)一个或多个血管的固有阻塞。
因此，本发明包括用于减慢手术期间的主体心率；保护主体的组织以防在手术期间、特别是在心脏或脑手术期间遭受损伤；降低主体中由脑损伤引起的颅内压增高；或诱导主体冬眠的方法，所述每种方法包括对有需要的动物给用有效量的嘌呤化合物。
降低主体的核心体温可用于降低主体的氧消耗速率。因此，本发明提供降低主体的氧消耗速率的方法，所述方法包括对有需要的主体给用有效量的嘌呤化合物。
降低主体的核心体温可用于治疗或预防由于对细胞、组织、器官或器官系统的氧供给不足导致的组织损伤或中风。
在一个实施方案中，降低主体的核心体温以增加在损害主体中突然事件的复发。
在另一个实施方案中，在心脏手术之前或期间降低主体的核心体温。在具体的实施方案中，所述主体为经历儿科心脏手术的儿童。
在另一个实施方案中，降低主体的核心体温以治疗主体的呼吸衰竭。
在一个实施方案中，降低主体的核心体温以帮助其呼吸借助呼吸机辅助进行的主体的组织新陈代谢。在具体的实施方案中，借助呼吸机辅助进行呼吸的主体是老人。在其它具体方案中，借助呼吸机辅助进行呼吸的主体是早产婴儿。
在一个实施方案中，器官可以回体(ex vivo)储存在包括有效量的嘌呤化合物的组合物中。组合物在除去供体后并在器官移植到受体之前用于维护器官的存活力。在一个实施方案中，供体和受体相同。
在另一个实施方案中，可对等待器官移植的主体给用有效量的嘌呤化合物以降低在器官移植之前或期间主体的核心体温。
在一个实施方案中，主体的核心体温被降低到约4℃到约34℃，在某些实施方案中，主体的核心体温降低到约34℃、到约30℃、到约25℃、到约20℃、到约15℃、到约10℃或到约4℃。
在具体的实施方案中，降低主体的核心体温以诱导治疗用低温。
5.6试剂盒
本发明包括试剂盒，其可以简化本发明的嘌呤化合物或组合物对主体的给用。
本发明典型的试剂盒包括单位剂量的嘌呤化合物。在一个实施方案中，单位剂型处于容器中，其可以是无菌的，包含有效量的嘌呤化合物和可药用媒介物。在另一个实施方案中，单位剂型在包含有效量的冻干物形式的嘌呤化合物或可药用盐的容器中。在这种情况下，试剂盒可以另外包括另一个容器，其包含可用于将冻干物重建或将盐溶解的溶液。试剂盒也可包括使用嘌呤化合物的标签或印刷的使用说明书。
在又一个实施方案中，试剂盒包括本发明组合物的单位剂型。
本发明的试剂盒可以另外包括一个或多个装置，用于给用本发明单位剂型的嘌呤化合物或组合物。这种装置的实例包括但不限于注射器、滴流袋、贴片或灌肠剂，其任选地包含单位剂型。
本发明的范围不限于意在作为本发明的一些方面的例证的实施例中公开的特定实施方案、和在本发明范围内为功能等效的任何实施方案。
6.实施例
材料：[3H]NECA得自Du Pont NEN，Dreieich，Germany。所有其它未标记的腺苷受体激动剂和拮抗剂可以得自RBI，Natick，Massachusetts。96孔微板过滤系统(MultiScreen MAFC)得自Millipore，Eschborn，Germany。青霉素(100U/mL)、链霉素(100μμg/mL)、L-谷氨酰胺和G-418得自Gibco-Life Technologies，Eggenstein，Germany。鸟嘌呤核苷和2′，3′-异丙叉基鸟嘌呤核苷购自Sigma Aldrich Chemical Co.，USA。2-氯-NECA使用Hutchison等，J.Med.Chem.33：1919-1924(1990)中所述方法制备。2-碘-NECA根据Cristalli等，J.Med.Chem.35：2363-2368(1992)，和Cristalli等，J.Med.Chem.38：1462-1472(1995)的方法制备。所有其它原料可以如Klotz等，J.Biol.Chem.，260：14659-14664(1985)；Lohse等，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，336：204-210(1987)；和Klotz等，Naunyn-Schmiedeberg’sArch.Pharmacol.，357：1-9(1998)中所述得到。
一般方法：质子核磁共振(NMR)光谱得自Varian 300MHz分光光度计并且化学位移以百万分率报告。化合物根据NMR和质谱(MS)数据表征。
6.1实施例1
化合物54的合成
步骤A：2′，3′-亚丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5′-羧酸的合成：2′，3′-亚丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷(670mg，使用Nair等，J.Am.Chem.Soc.111：8502-8504(1989)所述过程制备)，碘代苯双乙酸酯(1.418g)和2，2，6，6-四甲基哌啶基氮氧自由基(64mg)的混合物用乙腈∶水的1∶1的混合物(8mL)稀释，得到的反应在约25℃搅拌约18小时，使用乙酸乙酯提取反应混合物，有机层用水洗涤，MgSO4干燥，并真空浓缩。得到的残余物悬浮在甲醇(10mL)中，得到的溶液经过滤，收集的固体真空干燥，得到2′，3′-亚丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5′-羧酸(340mg).MS m/z388.25[M+H]+。
Figure A20078001027702731
2′，3′-亚丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5′-羧酸
步骤B：N-甲基-2′，3′-亚丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5’-N-甲酰胺的合成：2′，3′-亚丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5′-羧酸(150mg)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.5eq.)在N，N-二甲基甲酰胺(0.1mL)和二氯甲烷(5mL)中的混合物在室温搅拌，并用甲胺溶液(2M的四氢呋喃溶液，10mL)处理，反应混合物在室温搅拌约15小时，然后被转移到分液漏斗。在水处理后，有机层经干燥和真空浓缩，得到粗的残余物，其使用硅胶柱色谱法纯化(10％甲醇/二氯甲烷，作为洗脱液)，得到N-甲基-2′，3′-亚丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5′-N-甲酰胺(35mg).MS m/z 388.25[M+H]+。
Figure A20078001027702741
N-甲基-2′，3′-亚丙基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5’-N-甲酰胺
步骤C：N-甲基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5’-N-甲酰胺的合成：N-甲基-2′，3′-亚丙基-2-氰基腺苷-5′-甲酰胺(34mg)在三氟乙酸(4mL)和水(1mL)中的溶液在室温搅拌1.5小时，得到的混合物真空浓缩，得到粗的残余物，其从乙酸乙酯重结晶，得到N-甲基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5’-N-甲酰胺(24mg).MS m/z 347.95[M+H]+。
Figure A20078001027702742
N-甲基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5’-N-甲酰胺
步骤D：化合物54的合成：N-甲基-2-氰基-N6-甲基腺苷-5’-N-甲酰胺(1.50mmol，1eq)和磷酸结晶(0.59g，6.00mmol，4eq)的混合物用二甲基甲酰胺∶硝基乙烷的1∶1混合物(10mL)稀释，向得到的混合物中加入三丁基胺(1.43mL，6.00mmol，4eq)，然后加入1-丁基咪唑(0.4mL，0.30mmol，0.2eq)，然后为反应烧瓶装配用分子筛装填的恒压加料漏斗。将反应混合物加热至回流并在回流下搅拌约12小时，然后使反应冷却到室温，然后真空浓缩，得到粗的残余物，使用反相柱色谱法(C18树脂，用10％MeOH/H2O到25％MeOH/H2O梯度洗脱)纯化该粗的残余物，得到白色固体，其随后冻干，得到化合物54，为白色蓬松固体。1H-NMR(300MHz，d6-DMSO)δ3.0(m，3H)，4.6(m，1H)，5.1(m，1H)，5.3(m，1H)，6.4(m，1H)，7.8(m，1H)，8.5(m，1H)，8.7(s，1H)。
Figure A20078001027702751
6.2实施例2
用于人腺苷受体结合研究的细胞培养和膜制备
将用人腺苷A1受体稳定转染的CHO细胞在Dulbecco氏改进的Eagle培养基中在37℃并在5％CO2/95％空气中生长和保持，该Dulbecco氏改进的Eagle培养基含有营养物混合物F12(DMEM/F12)而不含核苷，含有10％的胎牛血清、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)和遗传霉素(G-418，0.2mg/mL；A2B，0.5mg/mL)。然后将细胞以每周1∶5到1∶20之间的比率分裂2或3次。
根据Klotz等人，Naunyn-Schmiedeberg‘s Arch.PharmCol.，357：1-9(1998)所述，从新鲜细胞或冷冻细胞制备放射性配体结合实验用膜。然后将细胞悬浮液在用冰冷却的低渗缓冲液中(5mM Tris/HCl，2mMEDTA，pH 7.4)匀浆化，匀浆以1,000g旋转10分钟(4℃)。然后膜以100,000g从上清液中沉积30分钟并悬浮在50mM Tris/HCl缓冲液(pH7.4)中(对于A3腺苷受体：50mM Tris/HCl，10mM MgCl2，1mM EDTA，pH 8.25)，在液氮中以1-3mg/mL蛋白质浓度冷冻并在-80℃储存。
6.3实施例3
腺苷受体结合研究
选择的嘌呤化合物对腺苷A1受体的亲合力通过在被人重组A1腺苷受体稳定转染的CHO细胞中测量特异性[3H]2-氯-N6-环戊基腺苷结合的置换进行测定，以Ki(nM)表示。
在96-孔微量培养板中的竞争试验中测定未标记化合物的解离常数(Ki-值)，使用用于表征A1受体结合的A1选择性激动剂2-氯-N6-[3H]环戊基腺苷([3H]CCPA，1nM)进行测定。分别在100μM R-PIA和1mM茶碱的存在下测定非特异性结合，关于细节参见Klotz等人，Naunyn-Schmiedeberg‘s Arch.PharmCol.，357：1-9，1998。所有的结合数据通过使用程序SCTFIT的非线性曲线拟合进行计算(De Lean等人Mol.Pharm.1982，21：5-16)。
6.4实施例4
用于人腺苷A 2A 或A 3 受体结合研究的细胞培养和膜制备
将用人腺苷A2A受体或人腺苷A3受体稳定转染的CHO细胞在Dulbecco氏改进的Eagle培养基中在37℃并在5％CO2/95％空气中生长和保持，该Dulbecco氏改进的Eagle培养基含有营养物混合物F12(DMEM/F12)而不含核苷，含有10％的胎牛血清、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)和遗传霉素(G-418，0.2mg/mL；A2B，0.5mg/mL)。然后将细胞以每周1∶5到1∶20之间的比率分裂2或3次。
根据Klotz等人，Naunyn-Schmiedeberg‘s Arch.PharmCol.，357：1-9(1998)所述，从新鲜细胞或冷冻细胞制备放射性配体结合实验用膜。然后将细胞悬浮液在用冰冷却的低渗缓冲液中(5mM Tris/HCl，2mMEDTA，pH 7.4)匀浆化，匀浆以1,000g旋转10分钟(4℃)。然后膜以100,000g从上清液中沉积30分钟并悬浮在50mM Tris/HCl缓冲液(pH7.4)中(对于A3腺苷受体：50mM Tris/HCl，10mM MgCl2，1mM EDTA，pH 8.25)，在液氮中以1-3mg/mL蛋白质浓度冷冻并在-80℃储存。
6.5实施例5
抗炎作用
内毒素性休克的诱导
将雄性的BALB/c小鼠(6-8周龄)在进行LPS(1mg/kg i.p.)90分钟之前通过强饲法用嘌呤化合物处理(以0.03mg/kg口服给用)，用于产生细胞因子。然后取得血样并且获得血清用于分析。将血清以1∶5稀释，然后使用用于趋化因子MIP-1α和细胞因子TNF-α水平的物质特异性ELISA试剂盒(R & D Systems)分析细胞因子。
6.6实施例6
在全面缺血/再灌注之后的功能恢复
心脏灌注
使用肝素钠(1,000U/kg i.p.)将雄性的Sprague-Dawley大鼠(各自体重250到300g)肝素化，在10分钟之后，通过腹膜内给用戊巴比妥钠(40mg/kg)进行麻醉。一旦主体被麻醉，将胸腔打开，迅速地取出心脏并且使用Krebs-Ringer缓冲液通过升主动脉而进行灌注，缓冲液由NaCl(118mmol/升)、KCl(4.75mmol/升)、KH2PO4(1.18mmol/升)、MgSO4(1.18mmol/升)、CaCl2(2.5mmol/升)、NaHCO3(25mmol/升)、和葡萄糖(11mmol/升)组成。然后将37℃的95％O2和5％CO2的混合物鼓泡通过灌注液。心脏最初以70mm Hg的恒压灌注。恒压灌注约10分钟之后，将灌注切换成使用微管泵实现的恒流灌注。通过调整流速将灌注压力维持在与恒压灌注相同的水平。一旦确定了流速，将其在整个实验过程中维持。从刺激隔离单元(AD Instruments Ltd，Australia)以5Hz的速率、2毫秒持续时间和两次舒张阈用矩形脉冲刺激心脏。
在缺血/再灌注之后的功能恢复
使用在标题“心脏灌注”下的如上所述方法首先将大鼠心脏以70mm Hg的恒压灌注。在20分钟的稳定期之后，使心脏经受30分钟的无流动缺血，随后再灌注40分钟。在诱导缺血之前将嘌呤化合物注入心脏10分钟。通过将两个电极置于右侧附肢和顶点的表面上记录双极的心电图(ECG)。将不锈钢套管用作惰性电极。在20分钟的平衡时间之后，通过结扎左前降支(LAD)冠状动脉诱导局部缺血，并且在闭塞30分钟之后解开结扎线。然后心脏经受40分钟的再灌注。在LAD结扎之前10分钟灌注间(interperfusate)施加嘌呤化合物，并且在LAD结扎过程中一直存在。嘌呤化合物通常以10、30和100pM的浓度在这个模型中进行试验。
为了评价可收缩功能，将微端(microtip)导管传感器(MillarInstruments Inc.，Houston，TX)直接插入到左心室腔并且使用连接于Macintosh电脑的PowerLab数据获取系统(AD Instruments Ltd，Australia)采集数据，和使用Chart.3计算机程序包进行分析。使用这个方法可以测量冠状动脉灌注压力(CPP)、左心室收缩压(LVSP)、左心室舒张末压(LVEDP)、左心室压的形成最大速率(+dP/dtmax、-dP/dtmin)。左心室形成的压力(LVDP)可以按收缩和舒张压之间的差进行计算。
6.7实施例7
创伤愈合
内皮细胞和成纤维细胞迁移
可以如Shleef等，Tissue Cell 14：629-636(1982)所述进行体外创伤分析。将细胞，例如人脐或隐静脉的内皮细胞、皮肤成纤维细胞等在包含10％胎牛血清的Medium 199中在例如12孔培养平板中培养，直到它们形成铺满的单细胞层。将铺满的单细胞层用自力霉素(10μg/ml)处理并且在60分钟之后用刀片形成创伤。将受伤的细胞用盐水漂洗几次，然后将预定量的嘌呤化合物加入到复制孔中。其后使用相差显微技术用倒置显微镜在各个时间评价创伤中的细胞迁移。通过将创伤的原始边缘与10×10格的网线上的“0”线对准并且计算由网线定义的10排中每一排中的细胞数目而进行定量。
6.8实施例8
哮喘相关炎症
接触气溶胶和支气管肺泡灌洗
在第0和7天用在0.5mL磷酸缓冲盐水(“PBS”)中的10μg卵清蛋白(“OVA，”Grade III，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)和1mg明矾(从2％Alhydrogel稀释得到；Accurate Sci.Corp.，Westbury，NY)将四周龄、雄性、不含病毒-抗体的BALB/c小鼠(Jackson Laboratory，BarHarbor，ME)腹膜内免疫。对照小鼠在第0和7天接受PBS溶液中的1mg明矾。
在第14天，免疫的小鼠和对照小鼠都接受30分钟的3％OVA(在PBS中)单次气溶胶接触，随后腹膜内给用化合物34(每只小鼠5μg，在0.2mL缓冲溶液中)。在处理之后约18小时，将小鼠处死并在它们的肺上进行支气管肺泡灌洗(“BAL”)。分析通过BAL方法从小鼠得到的流体并且如Virag等，Med.Sci.Monit.10：BR77-83(2004)中所述测量流体样品中的炎症性细胞计数和炎症递质水平。
6.9实施例9
TPA诱导的皮炎
皮炎的诱导
通过在未麻醉小鼠的右耳内侧表面和外侧表面都局部施用12-O-十四酰基佛波醇-13-乙酸酯(TPA)(10μL，1％，在DMSO中)，从而在小鼠的右耳中诱导皮炎。每只小鼠的左耳在内侧和外侧都只局部施用媒介物(DMSO，10μL)。
用嘌呤化合物治疗诱导皮炎的耳朵
在施用TPA之后立即，只对小鼠右耳的内侧和外侧表面用以下任一物质局部处理：(1)化合物43(10μL，0.1％，在生理盐水中)，(2)化合物43(10μL，0.3％，在生理盐水中)，或(3)生理盐水(10μL)。
在施用嘌呤化合物或生理盐水之后六时间，用CO2窒息将动物无痛致死并且取得左耳和右耳的1/4英寸活组织并且称重。然后使用标准方法分析活组织样本的髓过氧物酶(MPO)活性，作为中性白细胞浸润的指标。
6.10实施例10
右旋糖酐硫酸钠诱导的结肠炎
通过不限量地给用右旋糖酐硫酸钠(DSS)(5％，溶于蒸馏水中，分子量30-40kDa)总共七天的时间，在Swiss Webster小鼠中诱导结肠炎。在这个七天的时间过程中，伴随给用DSS，通过强饲法对小鼠每天两次给用总日剂量分别为0.1mg/kg/天、0.3mg/kg/天、或1mg/kg/天的化合物54。在第七天给用DSS和化合物54结束之后，将小鼠无痛致死并且取出它们的结肠，测量、目视分析并且分析结肠活组织样本的丙二醛(MDA)和髓过氧物酶(MPO)水平。
6.11实施例11
LPS诱导的趋化因子和细胞因子响应
在30分钟时间内对雄性的BALB/c小鼠腹膜内给用化合物54(0.3mg/kg或1.0mg/kg的剂量)。然后腹膜内给用剂量为1mg/kg的脂多糖(LPS)。在给用LPS九十分钟之后，收集血清并且使用特异性ELISA分析MIP-1α和TNF-α水平。
6.12实施例12
在气管内给药后化合物54的血浆和肺组织浓度
血浆浓度
制备的化合物54在盐水中的10mg/mL溶液，通过插管法将0.2mL的该溶液给用到两只Sprague-Dawley大鼠的气管内，在插管法后10分钟、30分钟、60分钟和120分钟取得血样。使用HPLC测量在这些时间点的每个点的化合物54的血浆浓度，使用LC/MS测量在这些时间点的每个点的化合物X的峰面积。
肺组织浓度
在插管120分钟后，将大鼠处死，并收集肺样品，在4℃的PBS中成匀浆。使用HPLC可以测量匀浆中化合物54的浓度，并且使用LC/MS可以测量匀浆中化合物X的浓度。
下面的表3表示了在两只大鼠试验对象中，在10分钟、30分钟、60分钟和120分钟的化合物54的血浆浓度。
表3-大鼠中的化合物54的血浆浓度
  时间(分钟)   血浆浓度大鼠1(ng/mL)   血浆浓度大鼠2(ng/mL)   平均血浆浓度(ng/mL)
  10   830   627   728.5
  30   232   202   217
  60   69.3   26   47.65
  120   9.7   9.5   9.6
下面的表4表示了在两只大鼠试验对象中，在10分钟、30分钟、60分钟和120分钟的化合物X的平均峰面积。
表4-大鼠中的化合物X的峰面积
  时间(分钟)   峰面积大鼠1   峰面积大鼠2   平均峰面积
  10   140   64   102
  30   9.6   12   10.8
  60   4.4   1.8   3.1
  120   0.4   n/a   0.4
n/a-无数据
图1表示柱状图，表明在10分钟、30分钟、60分钟和120分钟，化合物54的血浆浓度和化合物X的平均峰面积。化合物X的峰面积与该化合物的血浆浓度相关。
化合物X具有以下结构：
Figure A20078001027702821
化合物64a的的合成
Figure A20078001027702822
N6-环戊基腺苷：将6-氯腺苷(43g)和环戊胺(5eq.)的乙醇(50eq.)溶液加热回流3小时，然后冷却到室温，得到的反应混合物真空浓缩，将得到的残余物用水(400ml)和乙酸乙酯(400ml)稀释，分离有机层，将水层提取到乙酸乙酯(2×400ml)中，合并的有机层用水(2×200ml)洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，并真空干燥，得到固体，将其悬浮在MeOH(400mL)中，过滤并干燥，得到N6-环戊基腺苷(43.8g)。
2’，3’-亚丙基-N6-环戊基腺苷：N6-环戊基腺苷(43g)用丙酮(75eq.)稀释，向得到的溶液中加入2，2-二甲氧基丙烷(5eq.)，然后加入D-樟脑磺酸(1eq)，得到的反应在室温搅拌3小时，将得到的反应混合物真空浓缩，将得到的残余物用乙酸乙酯稀释，然后使用浓NaHCO3水溶液中和到pH 7.0，分离有机层，硫酸钠干燥，真空浓缩，和真空干燥，得到固体，将其悬浮在己烷(250mL)中，过滤，用己烷洗涤，并真空干燥，得到2’，3’-亚丙基-N6-环戊基腺苷(43g).
2’，3’-亚丙基-N6-环戊基腺苷-5’-O-硝酸酯：在4小时内，将乙酸酐(22eq)慢慢地加入到搅拌的在-10℃(乙腈-CO2浴用来冷却)下的硝酸溶液(5eq.，63％)，并保持加料期间的反应温度在-5到5℃，得到的溶液被冷却到-20℃，并慢慢地加入2′，3′-亚丙基-N6-环戊基腺苷(18.250gm，0.048mol)在乙酸酐(37mL，8eq.)中的溶液，得到的反应在-15到-5℃搅拌1小时，将得到的反应混合物慢慢地倾入到用冰冷却的NaHCO3水溶液(168gm，在800mL水中)和乙酸乙酯(350mL)，得到溶液搅拌5分钟，分离有机层，水层用乙酸乙酯(350mL)提取，合并的有机层用水洗涤，硫酸钠干燥，真空浓缩，并使用硅胶闪柱色谱法纯化，使用70％乙酸乙酯-己烷作为洗脱液，得到2’，3’-亚丙基-N6-环戊基腺苷-5’-O-硝酸酯(14.9g)。
N6-环戊基腺苷-5’-O-硝酸酯：2’，3’-亚丙基-N6-环戊基腺苷-5’-O-硝酸酯(4.8g)用TFA(20mL)和水(5mL)的混合物稀释，得到的反应在室温搅拌30分钟，得到的反应混合物真空浓缩，得到的残余物用水(10mL)稀释，并真空浓缩，得到的残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，有机层用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到白色固体残余物，其经真空干燥，然后从冷的乙醇重结晶，得到N6-环戊基腺苷-5’-O-硝酸酯(3.1gm).1H-NMR(DMSO-d6)：1.49-1.58(m，4H)，1.66-1.72(m，2H)，1.89-1.94(m，2H)，4.12-4.17(m，1H)，4.28-4.33(m，1H)，4.48(bs，1H)，4.65-4.87(m，3H)，5.5(d，J＝5.1Hz，1H)，5.63(d，J＝5.7Hz，1H)，5.91(d，J＝5.1Hz，1H)，7，75(d，J＝7.5Hz，1H)，8.17(bs，1H)，8.30(s，1H)；MS(ES+)：m/z  381.35(M+1)；元素分析，C15H20N6O6的计算值：C，47.37；H，5.30；N，22.10；实测值：C，47.49；H，5.12，N，21.96。
化合物64a：t-BOC-缬氨酸(651mg)和DCC(620mg)的混合物用甲苯(20ml)稀释，向得到的溶液中加入4-吡咯烷基吡啶(15mg)，然后加入N6-环戊基腺苷-5’-O-硝酸酯(190mg)，得到的反应在室温搅拌约1小时，然后将反应温度升高到45℃，将反应混合物在该温度下搅拌约15小时，然后将反应混合物真空浓缩，得到的残余物使用硅胶闪柱色谱法纯化(60％的乙酸乙酯/己烷洗脱液)，得到粗的残余物，将粗的残余物(270mg)用甲酸(20mL)稀释，得到的反应在室温搅拌约15小时。然后将反应混合物真空浓缩，获得的粗的残余物从甲醇/醚重结晶，达到化合物64a(135mg).MS(ES+)：m/z 579.5(M+1)。
6.13实施例13
脓毒性休克
在研究脂多糖诱导的细胞因子产生和存活的研究中使用雄性BALB/c小鼠(6-8周龄)。对于细胞因子产生，在脂多糖(1mg/kg i.p.)诱导90分钟之前30分钟通过强饲法口服给用嘌呤化合物(口服0.03mg/kg)。之后，采血并获得用于分析用血清。血清在使用用于趋化因子MIP-1α和细胞因子TNF-α水平的种特异性的ELISA试剂盒(R & DSystems)之前以1∶5稀释，以pg/mL表示。对于存活研究，小鼠在用脂多糖(55mg/kg i.p.)诱导之前30分钟开始用嘌呤化合物处理(口服0.03mg/kg)。在72小时内观察小鼠存活，并以在每个时间点的幸存小鼠的百分数表示。
6.14实施例14
抗心律不齐作用
心脏再灌注
使用肝素钠(1,000U/kg i.p.)对雄性Sprague-Dawley大鼠(体重250到300克)进行肝素化处理，10分钟后，通过腹膜内给用戊巴比妥钠(40mg/kg)诱导麻醉。一旦动物被麻醉，开胸，迅速取出心脏并通过升主动脉用Krebs-Ringer缓冲液灌注，所述缓冲液由NaCl(118mmol/升)、KCl(4.75mmol/升)、KH2PO4(1.18mmol/升)、MgSO4(1.18mmol/升)、CaCl2(2.5mmol/升)、NaHCO3(25mmol/升)和葡萄糖(11mmol/升)组成，将95％O2和5％CO2的混合物在37℃鼓泡通过灌注液。心脏最初以70mm Hg的恒压灌注，在恒压灌注约10分钟后，使用微管泵将灌注转化为恒流灌注。通过调节流速保持灌注压力在相同的恒压灌注水平。一旦确定流速，则通过试验得以保持。心脏通过5Hz和2-毫秒持续时间和从刺激物单独单元(ADInstruments Ltd，Australia)释放的2倍于舒张阈的矩形脉冲进行刺激。
嘌呤化合物对缺血诱导的心律不齐的作用
不以如上所述的定速以70mmHg恒压对大鼠心脏进行灌注。通过将两个电极置于右appendage和apex的表面上记录双极心外膜心电图(ECG)。使用不锈钢套管作为无关电极。连续监控ECG和心率，并使用PowerLab资料获得系统(ADInstruments Ltd，Australia)结合计算机记录数据并使用Chart.3计算机包进行分析。在20分钟的平衡时间后，通过结扎左前下降(LAD)冠状动脉诱导区域性缺血，并在结扎后30分钟解开结扎线。在LAD结扎前10分钟施用嘌呤化合物于灌注液中并在LAD结扎期间存在嘌呤化合物。在该模型中嘌呤化合物的试验浓度为10、30和100pM。
6.15实施例15
测定嘌呤化合物对疼痛的作用
雄性小鼠(体重25-35克)如下分组：第一组腹膜内给用丁丙诺啡(0.3mg/kg)，第二组腹膜内给用丁丙诺啡(1mg/kg)，第三组腹膜内给用嘌呤化合物(3mg/kg)，第四组腹膜内共同给用嘌呤化合物(3mg/kg)和丁丙诺啡(1.0mg/kg)，第五组腹膜内共同给用嘌呤化合物(3mg/kg)和丁丙诺啡(0.3mg/kg)。使用IITC型33甩尾痛觉丧失仪(IITC Inc.，Woodland Hills，CA)，测量在0分钟(基线对照)、5分钟、15分钟、30分钟和60分钟(有时候还有90和120分钟)处理后的小鼠中的止痛药、化合物或媒介物处理的作用。使用两次读数的平均重编值用于每个时间点。对于痛觉丧失的最大可能的作用(％MPE)，对每只小鼠设定在2-4秒潜伏期和10-秒截断时间之间的基线。使用以下公式计算％MPE：％MPE＝[(给药后值-基线)/(截断时间-基线)]×100。
6.16实施例16
测定嘌呤化合物对疼痛的作用
雄性小鼠(每只体重20-30克)皮下给用20μl的1％的福尔马林的水溶液(通过稀释市售的4％[w/v]福尔马林储备液)到小鼠左后爪的背部区域。小鼠被分为对照组给用媒介物或治疗组被腹膜内给用嘌呤化合物(1.0mg/kg)。两组动物在处理后监控30分钟，以测定每只动物花费多长时间舔处理爪。然后将对照组(媒介物预先处理的动物)中的舔时间与处理组中的舔时间相比较，用于计算止痛作用。将30分钟反应时段分成两个阶段：较早阶段从处理后0-5分钟持续，较晚阶段从处理后10-30分钟持续。
6.17实施例17
测定嘌呤化合物对疼痛的作用
对BALB/c小鼠(6-8周龄)腹膜内给用链脲佐菌素(40mg/kg，每天一次，连续5天)以诱导糖尿病(许堂水平大于200mg/mL)。在第一次注射链脲佐菌素后的三周，对所述动物腹膜内给用嘌呤化合物(1mg/kg)到后爪中，并使用Electrovonfrey anesthesiometer(IITC Inc.，WoodlandHills CA 91367)测量处理后的触摸痛。在嘌呤化合物给用后的0分钟(对照)、15分钟、30分钟和60分钟的时间点测量嘌呤化合物的止痛作用。
6.18实施例18
测定嘌呤化合物对疼痛的作用
通过腹膜内给用戊巴比妥(50mg/kg)将雄性Wistar大鼠(每只体重200-250克，保持在24-25℃的无病原体条件下，并随意摄入标准的大鼠食物和水)麻醉，并将其置于立体定位框中。暴露寰椎-枕骨膜并通过切割开蛛网膜空间插入PE-10导管(7.5cm)。然后将导管的外端固定到颅骨上，缝合伤口，使大鼠在术后恢复7天。将无神经缺陷的动物置于金属网格表面上的有机玻璃观测室中，使用Dynamic Plantar触觉计(Ugo Basile，Italy)如下测量爪趾面的机械阈：在适应环境后，将接触刺激物单元置于动物爪子下方使得细丝位于爪子的目标区域下方。然后将细丝升起使得其接触动物爪子的爪垫并连续对爪子施加不断增加的向上的力直到动物撤回爪子。以这种方式依次测量5次撤回爪子的阈值并计算5个值的平均值。在完成对照阈值测量后，对后爪皮下给用角叉菜胶(3％，100μl)，导致被处理的爪子的显著肿胀和发红。在角叉菜胶给用后3小时，再一次测量阈值。然后将动物分成对照组(鞘内给用媒介物)和处理组(以10毫升的注射体积鞘内给用嘌呤化合物)。在给用媒介物或嘌呤化合物后的15分钟、30分钟、60分钟、90分钟和120分钟，如上所述重复测量阈值。
6.19实施例19
测定嘌呤化合物对疼痛的作用
根据Z.Seltzer等人，Pain，43：205-218(1990)所述过程准备雄性CD大鼠(每只体重220-250克)。然后通过腹膜内给用戊巴比妥钠(50mg/kg)将大鼠麻醉。在每只大鼠的左股区域上方1/3和2/3处制造皮肤切口，使左侧坐骨神经保护，并且不被结缔组织所包围。然后使用8-0尼龙缝合线紧紧地结扎每只大鼠的左侧坐骨神经使得神经厚度的脊1/3到1/2陷入在结扎线中。使用4-0无菌缝合线缝合切口。术后7天，将动物分成4组：给用媒介物的第一组(对照组)；给用0.1mg/kg嘌呤化合物的第二组；给用0.3mg/kg丁丙诺啡的第三组；和共同给用0.1mg/kg嘌呤化合物和0.3mg/kg丁丙诺啡的第四组。使用Von Frey Hair试验(G.M.Pitcher等人，J Neurosci Methods，87：185-93(1999))在处理前立刻测量和在处理后10、20、30和60分钟测量所有四组中的动物。
6.20实施例20
测定嘌呤化合物对心率的作用
如实施例9所述将成年雄性Wistar大鼠(每只体重约350-约400克)麻醉，然后准备用于监控血压和心率。然后通过股静脉以1ng/kg/分钟、10ng/kg/分钟或1000ng/kg/分钟(n＝2只动物，每个剂量大小)剂量静脉内给用嘌呤化合物，总的给用时间为20分钟。然后再次测量动物的心率。然后将处理后的心率与处理前的心率进行比较。
6.21实施例21
测定嘌呤化合物对核心体温的作用
将两只每只重约400克的雄性Sprague-Dawley大鼠维持在13℃下，并通过颈静脉(JV)导管慢慢地注射20mg/mL的溶于盐水中的示例性的嘌呤化合物持续约2分钟，以达到15mg/kg的剂量。在大鼠入睡后，借助注射泵通过颈静脉导管以1毫升/小时的速度连续地注射20mg/mL的示例性的嘌呤化合物达4小时，然后将大鼠送返到它们的在室温下笼子中。在之后的5分钟、10分钟、12分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时和4小时记录大鼠直肠温度，呼吸速率，和行为。
在实验后，将动物保持在动物房内，并观察它们的行为。
6.22实施例22
测定嘌呤化合物对高眼内压性青光眼的治疗和预防作用
在新西兰白兔中考察了示例性的嘌呤化合物对眼内压(IOP)的作用。新西兰白兔经历眼内压的昼夜节律变化，从而使得在早晨出现最低压值，在下午出现最高压值。
将示例性的嘌呤化合物以0.3、1.0、3.0、10.0和30.0毫克/毫升的浓度溶于盐水。一只兔子在每个剂量水平下给用，将一滴(约100μL)的嘌呤化合物的盐水溶液施用于每只兔子的一只眼睛的外表面。示例性的嘌呤化合物在t＝0小时、畜舍黑暗期结束后3小时(光在t＝-3小时进入兔舍)被给用。因此，当眼内压水平相对于白天和黑夜期间的其它时间点较低时给用示例性的嘌呤化合物。
降低动物的眼内压的示例性的嘌呤衍生物将因此可用于治疗或预防高眼内压性青光眼。
本发明的范围不限于意在作为本发明的一些方面的例证的实施例中公开的特定实施方案、和在本发明范围内为功能等效的任何实施方案。
本文中引用的所有参考文献都被全文并入本文作为参考。

Claims (62)

1.式(I)的化合物：
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3、-CH2NHR11、-CH2OSO2NH2、-CH2ONO2、-CH2ONO、-CH2OSO3H、-CH2OSO2NH(C1-C10烷基)、-CH2OSO2N(C1-C10烷基)2、-CH2OH或-CH2OSO2NH-芳基，其中每个C1-C10烷基是独立的；
B为-OR9；
C为-OR10；
R9和R10独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R9和R10连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A2007800102770002C2
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
当A为-C(O)NHR3、-CH2OSO2NH(C1-C10烷基)、-CH2OSO2N(C1-C10烷基)2或-CH2OSO2NH-芳基时，其中每个C1-C10烷基为独立的，则R1为H、-C1-C10烷基、-芳基、-(C1-C6亚烷基)-芳基、-(C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-卤基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-(CH2)n-C3-C8单环环烷基、-(CH2)n-C3-C8单环环烯基、-(C3-C8单环环烯)-OH、-(CH2)n-C8-C12双环环烷基、-(CH2)n-C8-C12双环环烯基或-(CH2)n-芳基；
当A为-CH2OSO2NH2时，则R1为-C3-C8单环环烷基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-C3-C8单环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
当A为-CH2NHR11、-CH2ONO2、-CH2ONO、-CH2OH或-CH2OSO3H时，则R1为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-C3-C8单环环烯基、-(C3-C8单环环烷基)-OH、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-C8-C12双环环烷基、-C8-C12双环环烯基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)或-(CH2)n-芳基；
R2为-H、卤基，-CN、-NHR4、-OR4、-SR4、-NHC(O)OR4、-NHC(O)R4-NHC(O)NHR4、-NHNHC(O)R4、-NHNHC(O)NHR4、-NHNHC(O)OR4、-NH-N＝C(R5)R6、-NR5-N＝C(R5)R6或-NR5-N(R7)R8；
R3为-C1-C10烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-(CH2)-(C3-C8单环环烷基)、-C3-C8单环环烯基、-C8-C12双环环烷基或-C8-C12双环环烯基；
R4为-H、-C1-C15烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-O-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-O-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-O-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)或-(CH2)n-(8-12元双环杂环)-C≡C-(C1-C10烷基)或-C≡C-芳基；
R5在每种情况下独立地为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(C3-C7-元单环杂环)或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)；
或者R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环戊基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、环己基、2-环己烯基、3-环己烯基环或1，2，3，4-四氢萘基；
或者当A为-CH2OSO2NH2、-CH2ONO、-CH2OH或-CH2OSO3H时，则R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成-C3-C8单环环烷基、-C8-C12双环环烷基、-C3-C8单环环烯基或-C8-C12双环环烯基；
R6为-H、-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH或-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)；
R7为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)m-(C3-C7元单环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)、-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)，或者R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成-3-7元含氮单环杂环或-8-12元含氮双环杂环；
R8为-C1-C10烷基、-芳基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)、-(CH2)n-(-3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(-8-12元双环杂环)、-(CH2)m-亚苯基-(C2-C10炔基)、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOOH、-(CH2)m-亚苯基-(CH2)mCOO-(C1-C10烷基)或-(CH2)m-C(O)-(C1-C10烷基)；
R11为-C(O)O(C1-C10烷基)、-C(O)NH(C1-C10烷基)、-C(O)N(C1-C10烷基)2、-C(O)NH-芳基、-CH(NH2)NH2或-CH(NH2)NH(C1-C10烷基)；
每个m独立地为0-6的整数；和
每个n独立地为0-5的整数。
2.权利要求1的化合物，其中A为-CH2ONO、-CH2OH或-CH2OSO3H，且R1为-H、-C1-C10烷基或-(CH2)-C3-C8单环环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中A为-C(O)NHR3，R1为-H或-C1-C10烷基，且R2为-CN或NH-N＝C(R5)R6。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R9和R10各自为：
Figure A2007800102770005C1
5.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R9和R10连接形成-P(O)(OH)-基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中，
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；和
C和D彼此为反式。
7.权利要求1-5中任一项的化合物，其中A为-CH2ONO且R2为-H或-卤基。
8.权利要求1的式(I)的化合物，其选自：
Figure A2007800102770006C1
Figure A2007800102770008C1
Figure A2007800102770009C1
Figure A2007800102770010C1
或其可药用盐。
9.组合物，其包括有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物。
10.组合物，其包括心麻痹诱导剂、有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物。
11.治疗神经病症的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗神经病症的量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
12.治疗心血管疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗心血管疾病的量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
13.治疗缺血性状况的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗缺血性状况的量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
14.治疗糖尿病的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗糖尿病的量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
15.保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给用心麻痹诱导剂和有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
16.降低主体的新陈代谢速率的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效降低主体的新陈代谢速率的量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
17.降低主体的氧消耗速率的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效降低主体的氧消耗速率的量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
18.治疗肥胖症的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗肥胖症的量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
19.治疗消耗病的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗消耗病的量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
20.治疗再灌注损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗再灌注损伤的量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
21.治疗眼病的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
22.降低主体的核心体温的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)的化合物或其可药用盐。
23.式(II)的化合物：
Figure A2007800102770012C1
或其可药用盐，
其中
A为-CH2OH；
B为-OR3；
C为-OR4；
其中R3和R4独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者R3和R4连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
Figure A2007800102770013C1
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
R1为-H、-卤基、-CN、-N(R2)2、-OR2、-SR2、-NHC(O)R2、-NHC(O)N(R2)、-NHC(O)OR2、-C(O)OR2、-C(O)R2、-C(O)N(R2)2、-OC(O)N(R2)2、-C(卤基)3或-NO2；
每个R2独立地为-H、-C1-C10烷基、-C2-C6烯基、-C2-C6炔基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-(3-7元单环杂环)、-(CH2)n-(8-12元双环杂环)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烷基)、-(CH2)n-(C3-C8单环环烯基)、-(CH2)n-(C8-C12双环环烷基)或-(CH2)n-(C8-C12双环环烯基)；
每个n为0-6的整数；
每个p为1-6的整数；和
每个q为1-6的整数。
24.权利要求23的化合物，其中R1为-H或卤基。
25.权利要求23或24的化合物，其中p为1且q为2。
26.权利要求23-25中任一项的化合物，其中R3和R4各自为：
Figure A2007800102770014C1
27.权利要求23-26中任一项的化合物，其中R3和R4连接形成-P(O)(OH)-基。
28.权利要求23-27中任一项的化合物，其中，
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；和
C和D彼此为反式。
29.权利要求25的式(II)的化合物，其选自：
Figure A2007800102770014C3
或其可药用盐。
30.组合物，其包括有效量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物。
31.治疗神经病症的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗神经病症的量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐。
32.治疗心血管疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗心血管疾病的量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐。
33.治疗缺血性状况的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗缺血性状况的量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐。
34.治疗糖尿病的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗糖尿病的量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐。
35.保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给用心麻痹诱导剂和有效量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐。
36.降低主体的新陈代谢速率的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效降低主体的新陈代谢速率的量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐。
37.降低主体的氧消耗速率的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效降低主体的氧消耗速率的量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐。
38.治疗肥胖症的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗肥胖症的量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐。
39.治疗消耗病的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗消耗病的量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐。
40.治疗再灌注损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗再灌注损伤的量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐。
41.治疗眼病的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐。
42.降低主体的核心体温的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效量的权利要求23-29中任一项的式(II)的化合物或其可药用盐。
43.式(III)的化合物：
Figure A2007800102770016C1
或其可药用盐，
其中
A为-C(O)NHR3、-CH2OH、-CH2ONO2或-CH2OSO3H；
B为-OR5；
C为-OR6；
其中R5和R6独立地为天然存在的氨基酸的残基，其通过C末端连接，或者连接形成-P(O)(OH)-基；
D为：
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；
C和D彼此为顺式或反式；
当A为-C(O)NHR3时，则R1为-H、-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-芳基或-(C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-卤基；
当A为-CH2OH、-CH2ONO2或-CH2OSO3H时，则R1为-H、-C1-C6烷基、-芳基、-(亚芳基)-C1-C6烷基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-(CH2)nOH-(C3-C8单环亚环烷基)-OH、-C8-C12双环环烷基、-(3-7元单环亚杂环基)-S-芳基、-(C1-C6亚烷基)-S-(8-12元双环杂环)或-(C1-C6亚烷基)-芳基；
R2为-H、-卤基、-C1-C6烷基、-芳基、-CN、-OR4、-C(O)NH(CH2)nR4、-C≡C-R4、-CH＝CHR4、-NH-N＝CHR4、-NH(C1-C6烷基)、3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-NH((C1-C6亚烷基)-C3-C8单环环烷基)、-NH-((C1-C6亚烷基)-C8-C12双环环烷基)、-NH((C1-C6亚烷基)-芳基)、-NH((C1-C6亚烷基)-(亚芳基)-(CH2)n-COOH)、-NH((C1-C6亚烷基)-3-7元单环杂环)、-CH2-O-(C1-C6烷基)、-CH2-NH(C1-C6烷基)或-CH2-NH-芳基；
R3为-C1-C6烷基；
R4为-H、-C1-C6烷基、-芳基、-3-7元单环杂环、-8-12元双环杂环、-C3-C8单环环烷基、-CH2-(C3-C8单环环烷基)、-C8-C12双环环烷基、-(C1-C6亚烷基)-(C3-C8单环亚环烷基)-CH2OH；和
n为0-6的整数。
44.权利要求43的化合物，其中R1为-H、-C1-C6烷基或-C3-C8单环环烷基。
45.权利要求43或44的化合物，其中R2为-H、-NH(C1-C6烷基)或-Cl。
46.权利要求43-45中任一项的化合物，其中R5和R6各自为：
47.权利要求43-46中任一项的化合物，其中R5和R6连接形成-P(O)(OH)-基。
48.权利要求43-47中任一项的化合物，其中，
A和B彼此为反式；
B和C彼此为顺式；和
C和D彼此为反式。
49.权利要求43的式(III)的化合物，选自：
Figure A2007800102770019C1
或其可药用盐。
50.组合物，其包括有效量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐和生理学可接受的载体或媒介物。
51.治疗神经病症的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗神经病症的量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐。
52.治疗心血管疾病的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗心血管疾病的量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐。
53.治疗缺血性状况的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗缺血性状况的量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐。
54.治疗糖尿病的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗糖尿病的量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐。
55.保护主体的心脏以防在心麻痹期间遭受心肌损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给用心麻痹诱导剂和有效量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐。
56.降低主体的新陈代谢速率的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效降低主体的新陈代谢速率的量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐。
57.降低主体的氧消耗速率的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效降低主体的氧消耗速率的量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐。
58.治疗肥胖症的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗肥胖症的量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐。
59.治疗消耗病的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗消耗病的量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐。
60.治疗再灌注损伤的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效治疗再灌注损伤的量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐。
61.治疗眼病的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐。
62.降低主体的核心体温的方法，该方法包括对有需要的主体给用有效量的权利要求43-49中任一项的式(III)的化合物或其可药用盐。
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