JP2018531963A - バルベナジン塩およびその多形体 - Google Patents

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Abstract

非晶質形態および結晶性形態の（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの塩、ならびにそれらの調製プロセスおよび医薬組成物が本明細書で提供される。運動過剰障害または疾患を含む神経学的障害および疾患の１つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するためのそれらの使用方法も提供される。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１５年１０月３０日に出願された米国仮特許出願第６２／２４９，０７４号の利益を主張し、この出願の開示はその全体が本明細書において参照として援用される。
分野
非晶質形態および結晶性形態の（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの塩、それらの調製プロセスおよびそれらの医薬組成物が本明細書で提供される。運動過剰障害または疾患を含む神経学的障害および疾患の１つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するためのそれらの使用方法も提供される。
背景
多動性障害は、過度の異常な不随意運動を特徴とする。これらの神経学的障害としては、振戦、ジストニア、バリスムス、チック、アカシジア、常同症、舞踏病、ミオクローヌスおよびアテトーシスが挙げられる。これらの運動障害の病態生理はほとんど理解されていないが、基底核における神経伝達物質の調節不全が重要な役割を果たすと考えられる。（Ｋｅｎｎｅｙら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００５，６，７−１７）。典型的な神経遮断薬または中枢作用性ドーパミン受容体遮断制吐薬の慢性的な使用および高用量は、患者が遅発性症候群を発症しやすくさせる。後者の症候群の１つのサブタイプである遅発性ジスキネジアは、顔、四肢または胴体の急速な反復常同不随意運動を特徴とする。（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２０１５，２４，７３７−７４２）。
テトラベナジン（ＴＢＺ）としても公知の３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−オンによる小胞モノアミントランスポーター−２系（ＶＭＡＴ２）の可逆的阻害は、様々な運動過剰障害の処置を改善する。しかしながら、このような処置の欠点は、変動する応答、頻繁なＴＢＺ摂取の必要性、急速な代謝および副作用である。ＴＢＺに関連する副作用としては、鎮静、うつ病、アカシジアおよびパーキンソニズムが挙げられる。
２つのキラル中心を含有し、２つの立体異性体のラセミ混合物であるＴＢＺは、その還元型３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−オール（ジヒドロテトラベナジン（ＤＨＴＢＺ）としても公知である）にインビボで急速かつ広範に代謝される。ＤＨＴＢＺは、４つの個々の異性体：（±）α−ＤＨＴＢＺおよび（±）β−ＤＨＴＢＺとして存在すると考えられる。２Ｒ、３Ｒ、１１ｂＲまたは（＋）α−ＤＨＴＢＺは、活性代謝産物の絶対配置であると考えられる。（Ｋｉｌｂｏｕｒｎら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１９９７，９，５９−６２）。テトラベナジンは、米国ではオーファンドラッグの状態であり、特定の欧州諸国では承認されている。その使用はまた、ハンチントン病を有する患者における舞踏病の治療を可能にする。しかしながら、テトラベナジンは急速に代謝され、１日中頻繁に投与されなければならない。（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２０１５，２４，７３７−７４２）。したがって、当技術分野では、遅発性ジスキネジアを含む運動過剰障害の処置のための有効な治療薬を開発するという満たされていない必要性がある。
ジヒドロテトラベナジンの（＋）−α−異性体の精製プロドラッグであるバルベナジン（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステル）は、最近、遅発性ジスキネジア症候を含む運動過剰障害の処置において顕著な改善を示し、薬物動態プロファイルおよび忍容性プロファイルが改善された。
Ｋｅｎｎｅｙら、Ｅｘｐｅｒｔ Ｒｅｖｉｅｗ Ｎｅｕｒｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００５，６，７−１７ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２０１５，２４，７３７−７４２ Ｋｉｌｂｏｕｒｎら、Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ，１９９７，９，５９−６２ Ｍｕｌｌｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ，２０１５，２４，７３７−７４２
開示の要旨
式：
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの薬学的に許容され得る塩またはその同位体変異体；もしくはその溶媒和物が本明細書で提供される。
式Ｉ：
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の結晶性形態またはその同位体変異体；もしくはその溶媒和物が本明細書で提供される。
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶおよびＶＩまたはその同位体変異体；もしくはその溶媒和物も本明細書で提供される。
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態またはその同位体変異体；もしくはその薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を調製するためのプロセスであって、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）を第１の温度の溶媒に溶解することを含む方法も本明細書で提供される。
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態またはその同位体変異体；もしくはその溶媒和物を含む医薬組成物が本明細書で提供される。
多動性障害の１つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するための方法であって、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルの薬学的に許容され得る塩またはその同位体変異体；もしくはその溶媒和物を被験体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
多動性障害の１つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するための方法であって、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態またはその同位体変異体；もしくはその溶媒和物を被験体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
図１は、結晶性形態Ｉの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）のサンプルの例示的なＸ線粉末（ＸＲＰ）ディフラクトグラムを示す。
図２は、結晶性形態Ｉの式Ｉのサンプルの例示的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム（点線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ディフラクトグラム（実線）を示す。
図３は、結晶性形態Ｉの式Ｉのサンプルの例示的な重量蒸気収着（ＧＶＳ）を示す。
図４は、倍率５００（Ａ）；２，０００（Ｂ）；および５，０００（Ｃ）における形態Ｉの式Ｉのサンプルの微粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。 図４は、倍率５００（Ａ）；２，０００（Ｂ）；および５，０００（Ｃ）における形態Ｉの式Ｉのサンプルの微粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。 図４は、倍率５００（Ａ）；２，０００（Ｂ）；および５，０００（Ｃ）における形態Ｉの式Ｉのサンプルの微粒子の走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）写真を示す。
図５は、結晶性形態ＩＩの式Ｉのサンプルの例示的なＸ線粉末（ＸＲＰ）ディフラクトグラムを示す。
図６は、結晶性形態ＩＩの式Ｉのサンプルの例示的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ディフラクトグラム（上のプロット）および熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム（下のプロット）を示す。
図７は、結晶性形態ＩＩの式Ｉのサンプルの例示的な重量蒸気収着（ＧＶＳ）を示す。
図８は、結晶性形態ＩＩＩの式Ｉのサンプルの例示的なＸ線粉末（ＸＲＰ）ディフラクトグラムを示す。
図９は、結晶性形態ＩＩＩの式Ｉのサンプルの例示的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム（上のプロット）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ディフラクトグラム（下のプロット）を示す。
図１０は、結晶性形態ＩＶの式Ｉのサンプルの例示的なＸ線粉末（ＸＲＰ）ディフラクトグラムを示す。
図１１は、結晶性形態ＩＶの式Ｉのサンプルの例示的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム（点線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ディフラクトグラム（実線）を示す。
図１２は、結晶性形態ＩＶの式Ｉのサンプルの例示的な重量蒸気収着（ＧＶＳ）を示す。
図１３は、結晶性形態Ｖの式Ｉのサンプルの例示的なＸ線粉末（ＸＲＰ）ディフラクトグラムを示す。
図１４は、結晶性形態Ｖの式Ｉのサンプルの例示的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム（点線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ディフラクトグラム（実線）を示す。
図１５は、結晶性形態Ｖの式Ｉのサンプルの例示的な重量蒸気収着（ＧＶＳ）を示す。
図１６は、結晶性形態ＶＩの式Ｉのサンプルの例示的なＸ線粉末（ＸＲＰ）ディフラクトグラムを示す。
図１７は、結晶性形態ＶＩの式Ｉのサンプルの例示的な熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム（実線）および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ディフラクトグラム（点線）を示す。
図１８は、結晶性形態ＶＩの式Ｉのサンプルの例示的な重量蒸気収着（ＧＶＳ）を示す。
図１９は、非晶質形態の式Ｉのサンプルの例示的なＸ線粉末（ＸＲＰ）ディフラクトグラムを示す。
図２０は、結晶性形態Ｉの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）のサンプルの例示的なＸ線粉末（ＸＲＰ）ディフラクトグラムを示す。
図２１は、結晶性形態Ｉの式ＩＩのサンプルの例示的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ディフラクトグラム（上のプロット）および熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム（下のプロット）を示す。
図２２は、結晶性形態Ｉの式ＩＩのサンプルの例示的な重量蒸気収着（ＧＶＳ）を示す。
図２３は、結晶性形態ＩＩの式ＩＩのサンプルの例示的なＸ線粉末（ＸＲＰ）ディフラクトグラムを示す。
図２４は、結晶性形態ＩＩの式ＩＩのサンプルの例示的な示差走査熱量測定（ＤＳＣ）ディフラクトグラム（上のプロット）および熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラム（下のプロット）を示す。
図２５は、結晶性形態ＩＩの式ＩＩのサンプルの例示的な重量蒸気収着（ＧＶＳ）を示す。
図２６は、非晶質形態の式ＩＩのサンプルの例示的なＸ線粉末（ＸＲＰ）ディフラクトグラムを示す。
図中の点線および実線は、プロットを区別するためだけのものであり、シグナルの強度を意味することを意図しない。
発明の詳細な説明
定義
本明細書に示されている開示の理解を容易にするために、多くの用語が以下で定義されている。
一般に、本明細書で使用される命名法、ならびに本明細書に記載される有機化学、医薬品化学および薬理学における実験手順は周知のものであり、当技術分野で一般に用いられる。特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての専門用語および科学用語は、一般に、本開示が属する分野の当業者によって共通に理解されるのと同じ意味を有する。
「被験体」という用語は、限定されないが、霊長類（例えば、ヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラットまたはマウスを含む動物を指す。「被験体」および「患者」という用語は、本明細書では、例えば哺乳動物被験体、例えばヒト被験体、一実施形態ではヒトに関して互換的に使用される。
本明細書で使用される場合、「同位体濃縮された」は、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する原子を指す。「同位体濃縮された」はまた、その原子の天然同位体組成以外の同位体組成を有する少なくとも１つの原子を含有する化合物を指し得る。
本明細書で提供される化合物に関して、特定の原子位置が重水素または「Ｄ」を有すると指定された場合、その位置における重水素の存在量は、重水素の天然存在量よりも実質的に多く、約０．０１５％であると理解される。重水素を有すると指定された位置は、典型的には、各指定重水素位置において、特定の実施形態では少なくとも１０００（１５％重水素結合（deuterium incorporation））、少なくとも２０００（３０％重水素結合）、少なくとも３０００（４５％重水素結合）、少なくとも３５００（５２．５％重水素結合）、少なくとも４０００（６０％重水素結合）、少なくとも４５００（６７．５％重水素結合）、少なくとも５０００（７５％重水素結合）、少なくとも５５００（８２．５％重水素結合）、少なくとも６０００（９０％重水素結合）、少なくとも６３３３．３（９５％重水素結合）、少なくとも６４６６．７（９７％重水素結合）、少なくとも６６００（９９％重水素結合）または少なくとも６６３３．３（９９．５％重水素結合）の最小同位体濃縮係数を有する。
本明細書で提供される化合物の同位体濃縮は、質量分析、核磁気共鳴分光法および結晶構造解析を含む当業者に公知の従来の分析方法を使用して決定され得る。
薬物動態（「ＰＫ」）、薬物動力（「ＰＤ」）および毒性プロファイルを改善するための医薬品の同位体濃縮（例えば、重水素化）は、いくつかのクラスの薬物で以前に実証されている。例えば、Ｌｉｊｉｎｓｋｙら、Ｆｏｏｄ Ｃｏｓｍｅｔ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，２０：３９３（１９８２）；Ｌｉｊｉｎｓｋｙら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．，６９：１１２７（１９８２）；Ｍａｎｇｏｌｄら、Ｍｕｔａｔｉｏｎ Ｒｅｓ．３０８：３３（１９９４）；Ｇｏｒｄｏｎら、Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ．Ｄｉｓｐｏｓ．，１５：５８９（１９８７）；Ｚｅｌｌｏら、Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，４３：４８７（１９９４）；Ｇａｔｅｌｙら、Ｊ．Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．，２７：３８８（１９８６）；Ｗａｄｅ Ｄ，Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．１１７：１９１（１９９９）を参照のこと。
薬物の同位体濃縮は、例えば、（１）望ましくない代謝産物を低減もしくは排除し、（２）親薬物の半減期を増加させ、（３）所望の効果を達成するために必要な用量の数を減少させ、（４）所望の効果を達成するために必要な用量の量を減少させ、（５）活性代謝産物が形成される場合にはその形成を増加させ、ならびに／または（６）特定の組織における有害代謝産物の産生を減少させ、および／もしくは併用療法を意図するか否かにかかわらず、併用療法のためのより有効な薬物および／もしくはより安全な薬物を作り出すために使用され得る。
原子をその同位体の１つで置き換えると、多くの場合、化学反応の反応速度が変化する。この現象は、速度同位体効果（「ＫＩＥ」）として公知である。例えば、化学反応における律速段階（すなわち、最高遷移状態エネルギーを有する段階）中にＣ−Ｈ結合が破壊される場合、重水素によるその水素の置換は反応速度の減少を引き起こし、プロセスが減速する。この現象は、重水素速度同位体効果（ＤＫＩＥ）として公知である。（例えば、Ｆｏｓｔｅｒら、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．，ｖｏｌ．１４，ｐｐ．１−３６（１９８５）；Ｋｕｓｈｎｅｒら、Ｃａｎ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．７７，ｐｐ．７９−８８（１９９９）を参照のこと）。
ＤＫＩＥの規模は、Ｃ−Ｈ結合が破壊される所定の反応の速度と、水素が重水素で置換される同じ反応との比として表され得る。ＤＫＩＥは、約１（同位体効果なし）から非常に大きい数、例えば５０またはそれを超える可能性があるが、これは、水素が重水素で置換されると、反応が５０倍またはそれを超えて遅くなり得ることを意味する。高いＤＫＩＥ値は、不確実性原理の結果である現象（トンネリングとして公知である）に部分的に起因し得る。トンネリングは低質量の水素原子によるものであり、必要な活性化エネルギーの非存在下では、プロトンが関与する遷移状態が形成し得ることがあるために起こる。重水素は水素よりも大きい質量を有するので、統計学的には、それがこの現象を経験する確率はかなり低い。
トリチウム（「Ｔ」）は、研究、核融合炉、中性子発生器および放射性医薬品において使用される水素の放射性同位体である。トリチウムは、核に２つの中性子を有する水素原子であって、３に近い原子量を有する水素原子である。それは、環境中では非常に低い濃度で自然に生じ、Ｔ２Ｏとして見られることが最も多い。トリチウムは徐々に減衰し（半減期＝１２．３年間）、ヒト皮膚の外層に浸透し得ない低エネルギーβ粒子を放出する。内部被曝は、この同位体に関連する主要な危険であるが、その大量摂取は重大な健康リスクをもたらすはずである。重水素と比較して、トリチウムは、より少量の消費で危険レベルに達するはずである。水素がトリチウム（「Ｔ」）で置換されると、重水素よりもさらに強力な結合が生じ、数値的により大きい同位体効果が得られる。同様に、他の元素に関する同位体の置換（限定されないが、炭素の場合には１３Ｃまたは１４Ｃ、硫黄の場合には３３Ｓ、３４Ｓまたは３６Ｓ、窒素の場合には１５Ｎおよび酸素の場合には１７Ｏまたは１８Ｏを含む）は、同様の速度同位体効果をもたらし得る。
例えば、ＤＫＩＥは、トリフルオロアセチルクロリドなどの反応種の産生をおそらく制限することによって、ハロタンの肝毒性を減少させるために使用された。しかしながら、この方法は、すべての薬物クラスに適用可能ではない可能性がある。例えば、重水素結合は、代謝スイッチングにつながり得る。代謝スイッチングの概念は、異種物質が、第Ｉ相酵素によって隔離されると一時的に結合し、化学反応（例えば、酸化）前に様々なコンフォメーションで再結合し得ると主張する。この仮説は、多くの第Ｉ相酵素における比較的広いサイズの結合ポケットと、多くの代謝反応の雑多な性質とによって裏付けられている。代謝スイッチングは、異なる割合の公知の代謝産物および全く新たな代謝産物につながる可能性があり得る。この新たな代謝プロファイルは、多かれ少なかれ毒性を付与し得る。
動物の体は、その循環系から治療剤などの外来物質を排除する目的で、様々な酵素を発現する。これらの外来物質と反応して、腎排泄のためのより極性の中間体または代謝産物にそれらを変換するために、このような酵素の例としては、シトクロムＰ４５０酵素（「ＣＹＰ」）、エステラーゼ、プロテアーゼ、レダクターゼ、デヒドロゲナーゼおよびモノアミンオキシダーゼが挙げられる。医薬化合物の最も一般的な代謝反応のいくつかは、炭素−酸素（Ｃ−Ｏ）または炭素−炭素（Ｃ−Ｃ）ｐｉ−結合のいずれかへの炭素−水素（Ｃ−Ｈ）結合の酸化を伴う。得られる代謝産物は、生理学的条件下で安定または不安定であり得、親化合物と比較して実質的に異なる薬物動態、薬物動力ならびに急性および長期毒性プロファイルを有し得る。多くの薬物では、このような酸化は急速である。したがって、これらの薬物は、多くの場合、複数回用量または高１日用量の投与を必要とする。
したがって、本明細書で提供される化合物の特定の位置における同位体濃縮は、天然同位体組成を有する同様の化合物と比較して、本明細書で提供される化合物の薬物動態、薬物動力および／または毒物学的プロファイルに影響を及ぼす検出可能なＫＩＥをもたらす。
「同位体変異体」という用語は、このような治療剤を構成する原子の１つまたはそれよりも多くにおいて非天然割合の同位体を含有する治療剤を指す。特定の実施形態では、治療剤の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含む非天然割合の１つまたはそれを超える同位体を含有する。特定の実施形態では、治療剤の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素−１１（１１Ｃ）、炭素−１２（１２Ｃ）、炭素−１３（１３Ｃ）、炭素−１４（１４Ｃ）、窒素−１３（１３Ｎ）、窒素−１４（１４Ｎ）、窒素−１５（１５Ｎ）、酸素−１４（１４Ｏ）、酸素−１５（１５Ｏ）、酸素−１６（１６Ｏ）、酸素−１７（１７Ｏ）、酸素−１８（１８Ｏ）、フッ素−１７（１７Ｆ）、フッ素−１８（１８Ｆ）、リン−３１（３１Ｐ）、リン−３２（３２Ｐ）、リン−３３（３３Ｐ）、硫黄−３２（３２Ｓ）、硫黄−３３（３３Ｓ）、硫黄−３４（３４Ｓ）、硫黄−３５（３５Ｓ）、硫黄−３６（３６Ｓ）、塩素−３５（３５Ｃｌ）、塩素−３６（３６Ｃｌ）、塩素−３７（３７Ｃｌ）、臭素−７９（７９Ｂｒ）、臭素−８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素−１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素−１２９（１２９Ｉ）およびヨウ素−１３１（１３１Ｉ）を含む非天然割合の１つまたはそれを超える同位体を含有する。
当業者の判断にしたがって実行可能である場合には、治療剤では、任意の水素は例えば２Ｈであり得るか、または任意の炭素は例えば１３Ｃであり得るか、または任意の窒素は例えば１５Ｎであり得るか、または任意の酸素は例えば１８Ｏであり得ると理解される。特定の実施形態では、治療剤の「同位体変異体」は、非天然割合の重水素（Ｄ）を含有する。
「処置する」、「処置すること」および「処置」という用語は、障害、疾患もしくは症状、または障害、疾患もしくは症状に関連する１つまたはそれを超える症候の緩和または抑制；あるいは障害、疾患または症状それ自体の原因（複数可）の緩和または根絶を意味する。
「予防する」、「予防すること」および「予防」という用語は、障害、疾患もしくは症状および／またはその付随症候の発症を遅延および／または防止し；被験体が障害、疾患または症状を獲得するのを防ぎ；あるいは障害、疾患または症状を獲得する被験体のリスクを減少させる方法を含むことを意味する。
本明細書で使用される場合、特に指定がない限り、「管理する」、「管理すること」および「管理」という用語は、疾患もしくは障害またはその１つもしくはそれを超える症候の進行、拡大または悪化を予防または遅延することを指す。多くの場合、被験体が予防剤および／または治療剤から受ける有益な効果は、疾患または障害の治癒をもたらさない。これに関して、「管理する」という用語は、疾患の再発を予防または最小化するために、特定の疾患を患っている被験体を処置することを包含する。
本明細書で使用される場合、特定の医薬組成物の投与による特定の障害の症候の改善は、永続的もしくは一時的、継続的または一過性にかかわらず、組成物の投与に起因または関連し得る任意の軽減を指す。
本明細書で使用される場合、「障害」という用語は、ヒトもしくは動物の体のまたはその一部のうちの１つの異常症状であって、正常機能を損なう異常症状をすべてが表すという点において、「疾患」、「症候群」および「症状」（医学的症状における）という用語と一般に同義であることを意図し、それらと互換的に使用され、典型的には、徴候および症候を識別することによって明らかになる。
「治療有効量」という用語は、投与した場合に、処置される障害、疾患または症状の症候の１つまたはそれよりも多くの発症を予防し、またはある程度緩和するために十分な化合物の量を含むことを意味する。「治療有効量」という用語はまた、生物学的分子（例えば、タンパク質、酵素、ＲＮＡまたはＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物またはヒトの生物学的応答または医学的応答を誘発するために十分な化合物の量であって、研究者、獣医師、医師または臨床医によって求められる量を指す。
本明細書で使用される場合、特に指定がない限り、化合物の「予防有効量」は、疾患もしくは障害を予防し、またはその再発を予防するために十分な量である。化合物の予防有効量は、治療剤単独の、または１つもしくはそれを超える他の薬剤（複数可）と組み合わせた治療剤の量であって、疾患の予防において予防的利益を提供する量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防を改善するか、または別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。
「薬学的に許容され得る担体」、「薬学的に許容され得る賦形剤」、「生理学的に許容され得る担体」または「生理学的に許容され得る賦形剤」という用語は、薬学的に許容され得る材料、組成物またはビヒクル、例えば液体または固体の充填剤、希釈剤、溶媒または封入材料を指す。一実施形態では、各成分は、医薬製剤の他の成分との適合性の意味において「薬学的に許容され得る」ものであり、合理的な利益／リスク比で相応して、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性または他の問題もしくは合併症を伴わずに、ヒトおよび動物の組織または器官との接触において使用するために適切である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２２ｎｄ ｅｄ．；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ：２０１２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，７ｔｈ ｅｄ．；Ｒｏｗｅら、Ｅｄｓ．；Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ：２０１２；Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ，３ｒｄ ｅｄ．；Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．；Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ：２００７；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ，２ｎｄ ｅｄ．；Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．；ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ：Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ，ＦＬ，２００９を参照のこと。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、「ａ」および「ａｎ」という不定冠詞ならびに「ｔｈｅ」という定冠詞は、特に文脈上明確な指示がない限り、複数および単数の指示対象を含む。
「約」または「およそ」という用語は、当業者によって決定される特定の値についての許容され得る誤差（これは、値の測定方法または決定方法に部分的に依存する）を意味する。特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、１、２、３または４標準偏差以内を意味する。特定の実施形態では、「約」または「およそ」という用語は、所定の値または範囲の３０％、２５％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％または０．０５％以内を意味する。特定の実施形態では、Ｘ線粉末回折２θピークに関する「約」または「およそ」は、±０．２°以内を意味する。
「有効成分」および「活性物質」という用語は、障害、疾患または症状の１つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するために単独で、または１つもしくはそれを超える薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせて被験体に投与される化合物を指す。本明細書で使用される場合、「有効成分」および「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学活性異性体または同位体変異体であり得る。
「貧溶媒」という用語は、溶媒中の化合物の溶解度を減少させるためにその溶媒に追加される液体であって、いくつかの場合では化合物の沈殿をもたらす液体を指す。
「薬物」、「治療剤」および「化学療法剤」という用語は、障害、疾患または症状の１つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するために被験体に投与される化合物またはその医薬組成物を指す。
「溶媒和物」という用語は、１つまたはそれを超える溶質分子、例えば本明細書で提供される化合物と、化学量論量または非化学量論量で存在する１つまたはそれを超える溶媒分子とによって形成される複合体または凝集体を指す。適切な溶媒としては、限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノールおよび酢酸が挙げられる。特定の実施形態では、溶媒は、薬学的に許容され得るものである。一実施形態では、複合体または凝集体は、結晶性形態である。別の実施形態では、複合体または凝集体は、非結晶性形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例としては、限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物および五水和物が挙げられる。
化合物の「結晶性形態」という用語は、遊離酸としての化合物、遊離塩基としての化合物、化合物の酸付加塩、化合物の塩基付加塩、化合物の錯体、化合物の溶媒和物（水和物を含む）または化合物の共結晶の任意の結晶性形態を指し得る。化合物の「固体形態」という用語は、遊離酸としての化合物、遊離塩基としての化合物、化合物の酸付加塩、化合物の塩基付加塩、化合物の錯体または化合物の溶媒和物（水和物を含む）または化合物の共沈殿物の任意の結晶性形態または任意の非晶質形態を指し得る。多くの場合、「結晶性形態」および「固体形態」という用語は、例えば、薬学的に許容され得る付加塩、薬学的に許容され得る錯体、薬学的に許容され得る溶媒和物、薬学的に許容され得る共結晶および薬学的に許容され得る共沈殿物を含む薬学的に許容され得るものを指し得る。
「ステレオタイプ」という用語は、わずかな変動を伴って、または一般的ではないが複雑な一連の運動として繰り返し現れる反復挙動を指す。
「多動性障害」または「運動過剰障害」または「多動」という用語は、過度の異常な不随意運動を特徴とする障害または疾患を指す。これらの障害としては、限定されないが、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ジストニア、ヘミバリズム、舞踏病、老人性舞踏病またはチックが挙げられる。
「神経学的障害」または「神経学的疾患」という用語は、限定されないが、多動性障害、双極性障害、大うつ病障害、不安症、注意欠陥多動性障害、認知症、うつ病、不眠症、精神病、外傷後ストレス障害、薬物乱用、パーキンソン病、レボドパ誘導性ジスキネジア、運動障害または反抗挑戦性障害を含む。
「遅発性症候群」という用語は、限定されないが、遅発性ジスキネジア、遅発性ジストニア、遅発性アカシジア、遅発性チック、ミオクローヌス、振戦および離脱緊急症候群（withdrawal-emergent syndrome）を包含する。
「ＶＭＡＴ２」という用語は、モノアミン、特に神経伝達物質、例えばドーパミン、ノルエピネフリン、セロトニンおよびヒスタミンを細胞の細胞質ゾルからシナプス小胞に輸送するように作用する内在性膜タンパク質であるヒト小胞モノアミントランスポーターアイソフォーム２を指す。
「ＶＭＡＴ２媒介性障害」という用語は、異常なＶＭＡＴ２活性、またはモジュレートされると他の異常な生物学的プロセスの改善につながるＶＭＡＴ２活性を特徴とする障害を指す。ＶＭＡＴ２媒介性障害は、ＶＭＡＴ２をモジュレートすることによって完全にまたは部分的に媒介され得る。特に、ＶＭＡＴ２媒介性障害は、ＶＭＡＴ２の阻害が基礎障害に対するいくらかの効果をもたらすものであり、例えば、ＶＭＡＴ２阻害剤の投与は、処置される患者の少なくとも一部の改善をもたらす。
「ＶＭＡＴ２阻害剤」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」または「ＶＭＡＴ２の阻害」という用語は、ＶＭＡＴ２の機能を変化させる本明細書に開示される化合物の能力を指す。ＶＭＡＴ２阻害剤は、阻害剤とＶＭＡＴ２との間に可逆的もしくは不可逆的な共有結合を形成することによって、または非共有結合した複合体の形成を介して、ＶＭＡＴ２の活性を遮断または低減し得る。このような阻害は、特定の細胞型においてのみ現れ得るか、または特定の生物学的事象に付随し得る。「ＶＭＡＴ２阻害剤」、「ＶＭＡＴ２を阻害する」または「ＶＭＡＴ２の阻害」という用語はまた、ＶＭＡＴ２と天然基質との間に複合体が形成される確率を減少させることによって、ＶＭＡＴ２の機能を改変することを指す。いくつかの実施形態では、ＶＭＡＴ２のモジュレーションは、国際公開第２００５／０７７９４６号；国際公開第２００８／０５８２６１号；欧州特許出願公開第１７１６１４５号；Ｋｉｌｂｏｕｒｎら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９５，（２７８），２４９−２５２；Ｌｅｅら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９６，（３９），１９１−１９６；Ｓｃｈｅｒｍａｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９８８，５０（４），１１３１−３６；Ｋｉｌｂｏｕｒｎら、Ｓｙｎａｐｓｅ ２００２，４３（３），１８８−１９４；Ｋｉｌｂｏｕｒｎら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ １９９７，３３１（２−３），１６１−６８；およびＥｒｉｃｋｓｏｎら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ １９９５，６（４），２７７−８７に記載されている方法を使用して評価され得る。
「薬学的に許容され得る塩」は、その生物学的特性を保持する本明細書で提供される化合物の任意の塩であって、毒性ではないか、または他の点で医薬用途に望ましくないものではない本明細書で提供される化合物の任意の塩を指す。このような塩は、当技術分野で周知の様々な有機対イオンおよび無機対イオンから誘導され得る。このような塩としては、限定されないが、（１）有機酸または無機酸を用いて形成された酸付加塩、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、スルファミン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリクロロ酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンチルプロピオン酸、グリコール酸、グルタル酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、ソルビン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ピクリン酸、桂皮酸、マンデル酸、フタル酸、ラウリン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、樟脳酸、樟脳スルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、安息香酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、キナ酸、ムコン酸などの酸；あるいは（２）親化合物中に存在する酸性プロトンが（ａ）金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオン、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化リチウム、水酸化亜鉛および水酸化バリウム、アンモニアで置き換えられるか、または（ｂ）有機塩基、例えば脂肪族、脂環式もしくは芳香族の有機アミン、例えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、リジン、アルギニン、オルニチン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレン−ジアミン、クロロプロカイン、ジエタノールアミン、プロカイン、Ｎ−ベンジルフェネチルアミン、Ｎ−メチルグルカミンピペラジン、トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン、テトラメチル水酸化アンモニウムなどと配位すると形成される塩が挙げられる。
薬学的に許容され得る塩としてはさらに、ほんの一例として限定されないが、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなど、および化合物が塩基性官能基を含有する場合には非毒性の有機酸または無機酸の塩、例えばハロゲン化水素酸塩、例えば塩酸塩および臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、スルファミン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンチルプロピオン酸塩、グリコール酸塩、グルタル酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ソルビン酸塩、アスコルビン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、ピクリン酸塩、ケイ皮酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、ラウリン酸塩、メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、エタンスルホン酸塩、１，２−エタン−ジスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、４−クロロベンゼンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、４−トルエンスルホン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、シクロヘキシルスルファミン酸塩、キナ酸塩、ムコン酸塩などが挙げられる。
「アミノ酸」という用語は、天然に存在するおよび合成のα、β、γおよびδアミノ酸を指し、限定されないが、タンパク質に見られるアミノ酸、すなわちグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、プロリン、セリン、トレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、アスパレート、グルタメート、リジン、アルギニンおよびヒスチジンを含む。一実施形態では、アミノ酸は、Ｌ−立体配置である。あるいは、アミノ酸は、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニリル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、トレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパルトイル、グルタロイル、リジニル、アルギニル、ヒスチジニル、β−アラニル、β−バリニル、β−ロイシニル、β−イソロイシニル、β−プロリニル、β−フェニルアラニニル、β−トリプトファニル、β−メチオニニル、β−グリシニル、β−セリニル、β−トレオニニル、β−システイニル、β−チロシニル、β−アスパラギニル、β−グルタミニル、β−アスパルトイル、β−グルタロイル、β−リジニル、β−アルギニルまたはβ−ヒスチジニルの誘導体であり得る。
固体形態
一実施形態では、（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの薬学的に許容され得る塩またはその同位体変異体が本明細書で提供される。（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルは、式：
の構造を有する。
バルベナジンとしても公知の化合物（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルは、米国特許第８，０３９，６２７号および米国特許第８，３５７，６９７号（これらの各開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）にしたがって調製され得る。
バルベナジンジトシレート
別の実施形態では、式Ｉ：
の（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の結晶性形態またはその同位体変異体もしくはその溶媒和物が本明細書で提供される。
本明細書に示される（例えば、式Ｉの）結晶性形態は、単結晶Ｘ線回折、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、顕微鏡検査（例えば、走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ））、熱分析（例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）およびホットステージ顕微鏡検査および分光法（例えば、赤外線、ラマン、固体核磁気共鳴）を含む当業者に公知の多くの方法を使用して特性評価され得る。粒径および粒径分布は、従来の方法、例えばレーザー光散乱技術によって決定され得る。本明細書で提供される結晶性形態の純度は、標準的な分析方法、例えば薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ゲル電気泳動、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）および質量分析（ＭＳ）によって決定され得る。
バルベナジンジトシレート形態Ｉ
また別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態またはその同位体変異体もしくはその溶媒和物が本明細書で提供され、ここで、結晶性形態は形態Ｉである。
様々な実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態Ｉは、Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩのＸ線回折パターンは、約６．３、１７．９および１９．７°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩのＸ線粉末回折パターンは、約６．３、１７．９または１９．７°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態Ｉは、約６．３°および１９．７°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態Ｉは、約６．３°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。特定の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態Ｉは、実質的に図１に示されているＸ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｉは、約６．３°および約１９．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。特定の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約６．３°、約１７．９°および約１９．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｉは、約６．３°、約１７．９°、約１９．７°および約２２．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。特定の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約６．３°、約１５．６°、約１７．９°、約１９．７°および約２２．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｉは、約６．３°、約１５．６°、約１６．６°、約１７．９°、約１９．７°および約２２．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。
様々な実施形態では、結晶性形態Ｉは、吸熱示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｉは、約２４０℃の開始温度と、約２４３℃におけるピークとを有する吸熱事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する。また別の実施形態では、結晶性形態Ｉは、実質的に図２に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。また別の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約０．４％未満の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを有する。さらに別の実施形態では、結晶性形態Ｉは、実質的に図２に示されているＴＧＡプロットを有する。
様々な実施形態では、結晶性形態Ｉは、重量蒸気系（ＧＶＳ）プロットを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｉは、相対湿度約０％から約９５％への相対湿度増加に供した場合に約１％の質量増加を示す。特定の実施形態では、吸着により増加した質量は、相対湿度（ＲＨ）がＲＨ約０％に減少して戻った場合に減少する。また別の実施形態では、結晶性形態Ｉは、実質的に図３に示されている重量蒸気系プロットを示す。さらに別の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約２５℃および約６０％の相対湿度に曝露した際に安定である。また別の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約２５℃および約６０％の相対湿度に約２４カ月間曝露した際に安定である。また、別の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約２５℃および約６０％の相対湿度に約３カ月間曝露した際に安定である。さらに別の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約２５℃および約９２％の相対湿度に曝露した際に安定である。別の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約４０℃および約７５％の相対湿度に曝露した際に安定である。別の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約４０℃および約７５％の相対湿度に約６カ月間曝露した際に安定である。別の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約４０℃および約７５％の相対湿度に約３カ月間曝露した際に安定である。
特定の実施形態では、形態Ｉの式Ｉの結晶性形態は、約９５重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または約９９．５重量％以上の式Ｉの塩を含有し得る。結晶性形態はまた、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態Ｉを含有し得る。
特定の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約１７．５８、約１８．５８、約１９．５８、約２６．７５、約２６．８７、約２６．９６、約２７．０６、約２７．７５、約２７．８７、約２７．９７、約２８．０６、約２８．７５、約２８．８７、約２８．９７、約２９．０６、約２７．４５、約２８．４５、約２９．４５、約３０．６１、約３１．６１、約３２．６１、約３２．１７、約３２．９８、約３３．１７、約３３．９８、約３４．１７、約３４．３５、約３４．９８、約３５．３５、約３６．３５ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。特定の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約ｐＨ１．２において約３１．６１および約３３．１７；約ｐＨ３において約２８．４５および約２７．９７；約ｐＨ４において約２８．０６および約２７．７７；約ｐＨ５において約１８．５８および約２７．８７；約ｐＨ６．８において約３３．９８および約３５．３５の水溶解度を有する。
特定の実施形態では、結晶性形態Ｉは、約０．１重量％以下、約０．１１重量％以下、約０．１２重量％以下、約０．１３重量％以下、約０．１４重量％以下、約０．１５重量％以下、約０．１６重量％以下、約０．１７重量％以下、約０．１８重量％以下、約０．１９重量％以下、約０．２重量％以下、約０．２１重量％以下、約０．２２重量％以下、約０．２３重量％以下、約０．２４重量％以下、約０．２５重量％以下、約０．２６重量％以下、約０．２７重量％以下、約０．２８重量％以下、約０．２９重量％以下、約０．３重量％以下、約０．３１重量％以下、約０．３２重量％以下、約０．３３重量％以下、約０．３４重量％以下、約０．３５重量％以下、約０．３６重量％以下、約０．３７重量％以下、約０．３８重量％以下、約０．３９重量％以下、約０．４重量％以下、約０．５重量％以下、約０．６重量％以下、約０．７重量％以下、約０．８重量％以下、約０．９重量％以下、約１重量％以下、約２重量％以下、約３重量％以下、約４重量％以下または約５重量％以下の水を含有し得る。
特定の実施形態では、形態Ｉは、粒子分析によって特性評価され得る。特定の実施形態では、形態Ｉのサンプルは、菱形結晶性形態を有する粒子を含む。また別の実施形態では、形態Ｉのサンプルは、長さ約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約５μＭの粒子を含む。いくつかの実施形態では、形態Ｉのサンプルは、長さ約７０、約６０、約４０、約２０、約１０μＭの粒子を含む。他の実施形態では、形態Ｉのサンプルは、長さ約６９．３９、約５６．２２、約３４．７２、約１７．８４、約１０．２９μＭの粒子を含む。
バルベナジンジトシレート形態ＩＩ
別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態またはその同位体変異体もしくはその溶媒和物であり、ここで、結晶性形態は形態ＩＩである。
様々な実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態ＩＩは、Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩＩのＸ線回折パターンは、約５．７、１５．３および２２．５°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、約５．７、１５．３または２２．５°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。他の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、約５．７および１５．３°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、約５．７°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。特定の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態ＩＩは、実質的に図５に示されているＸ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＩは、約５．７および１５．３°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。特定の実施形態では、結晶性形態ＩＩは、約５．７°、約１５．３°および約２２．５°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＩは、約５．７°、約１４．２°、約１５．３°および約２２．５°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。他の実施形態では、結晶性形態ＩＩは、約５．７°、約１４．２°、約１５．３°、約１５．９°および約２２．５°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。また他の実施形態では、結晶性形態ＩＩは、約５．７°、約１４．２°、約１５．３°、約１５．９°、約１８．６°および約２２．５°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。
様々な実施形態では、結晶性形態ＩＩは、吸熱示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＩは、約１４３℃の開始温度と、約１５５℃におけるピークとを有する吸熱事象；および約２３２℃の開始温度と、約２３５℃におけるピークとを有する別の吸熱事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
また別の実施形態では、結晶性形態ＩＩは、実質的に図６に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。また別の実施形態では、結晶性形態ＩＩは、約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約２．２％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを有する。さらに別の実施形態では、結晶性形態ＩＩは、実質的に図６に示されているＴＧＡプロットを有する。
様々な実施形態では、結晶性形態ＩＩは、重量蒸気系（ＧＶＳ）プロットを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＩは、相対湿度約０％から約９５％への相対湿度増加に供した場合に約０．５％の質量増加を示す。特定の実施形態では、吸着により増加した質量は、相対湿度（ＲＨ）がＲＨ約０％に減少して戻った場合に減少する。また別の実施形態では、結晶性形態ＩＩは、実質的に図７に示されている重量蒸気系プロットを示す。特定の実施形態では、形態ＩＩは、実質的に非吸湿性である。特定の実施形態では、形態ＩＩ物質のＸＲＰＤパターンは、吸着／脱着分析後に実質的に変化しない。特定の実施形態では、形態ＩＩは、湿度に対して安定である。さらに別の実施形態では、結晶性形態ＩＩは、ｐＨ５．１において約１８．５ｍｇ／ｍＬの水溶解度を有する。
特定の実施形態では、形態ＩＩは、粒子分析によって特性評価され得る。特定の実施形態では、形態ＩＩのサンプルは、複屈折ラス形状形態を有する粒子を含む。また別の実施形態では、形態ＩＩのサンプルは、長さ約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約５μＭの粒子を含む。いくつかの実施形態では、形態ＩＩのサンプルは、長さ約１００、約７０、約６０、約４０、約２０、約１０μＭの粒子を含む。また別の実施形態では、形態ＩＩのサンプルは、長さ約１００μＭの粒子を含む。
特定の実施形態では、形態ＩＩの式Ｉの結晶性形態は、約９５重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または約９９．５重量％以上の式Ｉの塩を含有し得る。結晶性形態はまた、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態ＩＩを含有し得る。
バルベナジンジトシレート形態ＩＩＩ
別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態またはその同位体変異体もしくはその溶媒和物であり、ここで、結晶性形態は形態ＩＩＩである。
様々な実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態ＩＩＩは、Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩＩＩのＸ線回折パターンは、約６．３、１８．３、１８．９、１９．８および２０．４°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩＩＩのＸ線回折パターンは、約６．３、１８．３、１８．９、１９．８または２０．４°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩＩＩのＸ線回折パターンは、約６．３、１８．３および１９．８°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。また他の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩＩＩのＸ線回折パターンは、約６．３°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。特定の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態ＩＩＩは、実質的に図８に示されているＸ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＩＩは、約６．３°および約１９．８°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。特定の実施形態では、結晶性形態ＩＩＩは、約６．３°、約１８．３°および約１９．８°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。また他の実施形態では、結晶性形態ＩＩＩは、約６．３°、約１８．３°、約１９．８°および約２０．４°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＩＩは、約６．３°、約１８．３°、約１８．９°、約１９．８°および約２０．４°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。他の実施形態では、結晶性形態ＩＩＩは、約６．３°、約１５．３°、約１８．３°、約１８．９°、約１９．８°および約２０．４°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＩＩは、約６．３°、約１５．３°、約１８．３°、約１８．９°、約１９．８°、約２０．４°および約２４．１°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。
様々な実施形態では、結晶性形態ＩＩＩは、吸熱示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＩＩは、約９３℃、約１５８℃および約２３０℃のピーク温度を有する吸熱事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
また別の実施形態では、結晶性形態ＩＩＩは、実質的に図９に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。また別の実施形態では、結晶性形態ＩＩＩは、約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約２．７％および約８．８６％の２つの質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを有する。さらに別の実施形態では、結晶性形態ＩＩＩは、実質的に図９に示されているＴＧＡプロットを有する。
特定の実施形態では、形態ＩＩＩは、粒子分析によって特性評価され得る。特定の実施形態では、形態ＩＩＩのサンプルは、複屈折ラス形状形態を有する粒子を含む。また別の実施形態では、形態ＩＩＩのサンプルは、長さ約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約５μＭの粒子を含む。いくつかの実施形態では、形態ＩＩＩのサンプルは、長さ約１００、約７０、約６０、約４０、約２０、約１０μＭの粒子を含む。
特定の実施形態では、形態ＩＩＩの式Ｉの結晶性形態は、約９５重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または約９９．５重量％以上の式Ｉの塩を含有し得る。結晶性形態はまた、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態ＩＩＩを含有し得る。
バルベナジンジトシレート形態ＩＶ
別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態またはその同位体変異体もしくはその溶媒和物であり、ここで、結晶性形態は形態ＩＶである。
様々な実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態ＩＶは、Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩＶのＸ線回折パターンは、約６．２、１０．４、１７．９、１９．２、１９．９および２０．２°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、約６．２、１０．４、１７．９、１９．２、１９．９または２０．２°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。他の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、約６．２°および約２０．２°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、約６．２°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。特定の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態ＩＶは、実質的に図１０に示されているＸ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＶは、約６．２°および約２０．２°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。特定の実施形態では、結晶性形態ＩＶは、約６．２°、約１０．４°および約２０．２°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。他の実施形態では、結晶性形態ＩＶは、約６．２°、約１０．４°、約１７．９°および約２０．２°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＶは、約６．２°、約１０．４°、約１７．９°、約１９．２°および約２０．２°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。また他の実施形態では、結晶性形態ＩＶは、約６．２°、約１０．４°、約１７．９°、約１９．２°、約１９．９°および約２０．２°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。
様々な実施形態では、結晶性形態ＩＶは、吸熱示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＶは、約１２８℃、約１５９℃および約２３７℃のピーク温度を有する吸熱事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
また別の実施形態では、結晶性形態ＩＶは、実質的に図１１に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。また別の実施形態では、結晶性形態ＩＶは、約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約３．３％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを有する。さらに別の実施形態では、結晶性形態ＩＶは、実質的に図１１に示されているＴＧＡプロットを有する。
様々な実施形態では、結晶性形態ＩＶは、重量蒸気系（ＧＶＳ）プロットを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＶは、相対湿度約０％から約９５％への相対湿度増加に供した場合に約３．４％の質量増加を示す。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＶは、相対湿度約４０％から約９５％への相対湿度増加に供した場合に約１．６％の質量増加を示す。特定の実施形態では、吸着により増加した質量は、相対湿度（ＲＨ）がＲＨ約０％に減少して戻った場合に減少する。特定の実施形態では、相対湿度がＲＨ約４０〜０％に減少した場合に、１．８％の質量が減少する。また別の実施形態では、結晶性形態ＩＶは、実質的に図１２に示されている重量蒸気系プロットを示す。特定の実施形態では、形態ＩＶ物質のＸＲＰＤパターンは、吸着／脱着分析後に実質的に変化しない。特定の実施形態では、形態ＩＶは、湿度に対して安定である。特定の実施形態では、形態ＩＶは、実質的に安定である。別の実施形態では、形態ＩＶは、例えば、アセトニトリル／水の混合物を含む溶媒系に３０℃で約２日間曝露した際に形態Ｉに変換する。また別の実施形態では、形態ＩＶは、アセトニトリル中で形態ＩＶのサンプルを室温で再スラリー化した際に形態Ｉに変換する。また別の実施形態では、形態ＩＶは、約２３０℃で加熱した際に形態Ｉに変換する。
特定の実施形態では、形態ＩＶは、粒子分析によって特性評価され得る。また別の実施形態では、形態ＩＶのサンプルは、長さ約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約５μＭの粒子を含む。いくつかの実施形態では、形態ＩＶのサンプルは、長さ約１００、約７０、約６０、約４０、約２０、約１０μＭの粒子を含む。
特定の実施形態では、形態ＩＶの式Ｉの結晶性形態は、約９５重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または約９９．５重量％以上の式Ｉの塩を含有し得る。結晶性形態はまた、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態ＩＶを含有し得る。
バルベナジンジトシレート形態Ｖ
別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態またはその同位体変異体もしくはその溶媒和物であり、ここで、結晶性形態は形態Ｖである。
様々な実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態Ｖは、Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＶのＸ線回折パターンは、約６．７、７．９、１０．７、１２．８、１７．１および２３．７°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＶのＸ線粉末回折パターンは、約６．７、７．９、１０．７、１２．８、１７．１または２３．７°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。特定の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＶのＸ線粉末回折パターンは、約６．７°および７．９°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＶのＸ線粉末回折パターンは、約６．７°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態Ｖは、実質的に図１３に示されているＸ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｖは、約６．７°および約７．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。特定の実施形態では、結晶性形態Ｖは、約６．７°、約７．９°および約２３．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｖは、約６．７°、約７．９°、約１７．１°および約２３．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。また他の実施形態では、結晶性形態Ｖは、約６．７°、約７．９°、約１５．８°、約１７．１°および約２３．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｖは、約６．７°、約７．９°、約１５．８°、約１７．１°、約２１．５°および約２３．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。特定の実施形態では、結晶性形態Ｖは、約６．７°、約７．９°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．１°、約２１．５°および約２３．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。他の実施形態では、結晶性形態Ｖは、約６．７°、約７．９°、約１０．７°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．１°、約２１．５°および約２３．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｖは、約６．７°、約７．９°、約１０．７°、約１２．８°、約１５．８°、約１６．０°、約１７．１°、約２１．５°および約２３．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。
様々な実施形態では、結晶性形態Ｖは、吸熱示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｖは、約１１３℃および約１８１℃のピーク温度を有する吸熱事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
また別の実施形態では、結晶性形態Ｖは、実質的に図１４に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。また別の実施形態では、結晶性形態Ｖは、約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約４．１％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを有する。さらに別の実施形態では、結晶性形態Ｖは、実質的に図１４に示されているＴＧＡプロットを有する。
様々な実施形態では、結晶性形態Ｖは、重量蒸気系（ＧＶＳ）プロットを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｖは、相対湿度約１０％から約９５％への相対湿度増加に供した場合に約１％の質量増加を示す。特定の実施形態では、吸着により増加した質量は、相対湿度（ＲＨ）がＲＨ約０％に減少して戻った場合に減少する。特定の実施形態では、相対湿度がＲＨ約２０〜０％に減少した場合に、１．２％の質量が減少する。また別の実施形態では、結晶性形態Ｖは、実質的に図１５に示されている重量蒸気系プロットを示す。特定の実施形態では、形態Ｖ物質のＸＲＰＤパターンは、吸着／脱着分析後に実質的に変化しない。特定の実施形態では、形態Ｖは、実質的に安定である。別の実施形態では、形態Ｖは、約１１０℃〜約１４０℃で加熱した際に形態ＶＩに変換する。
特定の実施形態では、形態Ｖは、粒子分析によって特性評価され得る。また別の実施形態では、形態Ｖのサンプルは、長さ約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約５μＭの粒子を含む。いくつかの実施形態では、形態Ｖのサンプルは、長さ約１００、約７０、約６０、約４０、約２０、約１０μＭの粒子を含む。
特定の実施形態では、形態Ｖの式Ｉの結晶性形態は、約９５重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または約９９．５重量％以上の式Ｉの塩を含有し得る。結晶性形態はまた、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態Ｖを含有し得る。
バルベナジンジトシレート形態ＶＩ
別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態またはその同位体変異体もしくはその溶媒和物であり、ここで、結晶性形態は形態ＶＩである。
様々な実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態ＶＩは、Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＶＩのＸ線回折パターンは、約６．８、８．０、１６．３および１７．５°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、約６．８、８．０、１６．３または１７．５°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。特定の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、約６．８°および８．０°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。また他の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の形態ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、約６．８°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。特定の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態ＶＩは、実質的に図１６に示されているＸ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、結晶性形態ＶＩは、約６．８°および約８．０°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。特定の実施形態では、結晶性形態ＶＩは、約６．８°、約５．４°および約８．０°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。他の実施形態では、結晶性形態ＶＩは、約６．８°、約５．４°および約８．０°、および約１７．５°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。また他の実施形態では、結晶性形態ＶＩは、約６．８°、約５．４°および約８．０°、約１６．３°および約１７．５°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。また他の実施形態では、結晶性形態ＶＩは、約６．８°、約５．４°、約８．０°、約１６．３°、約１７．５°および約１８．７°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。
様々な実施形態では、結晶性形態ＶＩは、吸熱示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＶＩは、約１７５℃および約２３８℃のピーク温度を有する吸熱事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
また別の実施形態では、結晶性形態ＶＩは、実質的に図１７に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。また別の実施形態では、結晶性形態ＶＩは、約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約１％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを有する。さらに別の実施形態では、結晶性形態Ｖは、実質的に図１７に示されているＴＧＡプロットを有する。
様々な実施形態では、結晶性形態ＶＩは、重量蒸気系（ＧＶＳ）プロットを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＶＩは、相対湿度約０％から約９０％への相対湿度増加に供した場合に約３．１％の質量増加を示す。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＶＩは、相対湿度約４０％から約８０％への相対湿度増加に供した場合に約０．５％の質量増加を示す。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＶＩは、相対湿度約８０％から約９０％への相対湿度増加に供した場合に約３．１％の質量増加を示す。特定の実施形態では、吸着により増加した質量は、相対湿度（ＲＨ）がＲＨ約０％に減少して戻った場合に減少しない。特定の実施形態では、相対湿度がＲＨ約９０〜１５％に減少した場合に、１．２％の質量が減少する。特定の実施形態では、相対湿度がＲＨ約１５〜０％に減少した場合に、２．０％の質量が減少する。また別の実施形態では、結晶性形態ＶＩは、実質的に図１８に示されている重量蒸気系プロットを示す。特定の実施形態では、形態ＶＩ物質のＸＲＰＤパターンは、吸着／脱着分析後に実質的に変化する。別の実施形態では、形態ＶＩは、重量蒸気収着分析に曝露した際に形態Ｖに変換する。
特定の実施形態では、形態ＶＩは、粒子分析によって特性評価され得る。また別の実施形態では、形態ＶＩのサンプルは、長さ約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約５μＭの粒子を含む。いくつかの実施形態では、形態ＶＩのサンプルは、長さ約１００、約７０、約６０、約４０、約２０、約１０μＭの粒子を含む。
特定の実施形態では、形態ＶＩの式Ｉの結晶性形態は、約９５重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または約９９．５重量％以上の式Ｉの塩を含有し得る。結晶性形態はまた、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態ＶＩを含有し得る。
また別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の結晶性形態またはその同位体変異体もしくはその溶媒和物は、非晶質である。非晶質形態は、実質的に図１９に示されているＸ線粉末回折パターン（これは、形態Ｉおよび／または形態ＩＩ〜形態ＶＩの微粒子の特徴的なＸＲＰ回折ピークを欠く）を有する。一実施形態では、式Ｉの非晶質形態は、約９５重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または約９９．５重量％以上の式Ｉの酸を含有し得る。非晶質形態はまた、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の式Ｉの非晶質形態を含有し得る。
バルベナジンジヒドロクロリド
式ＩＩ：
の（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリドの結晶性形態またはその同位体変異体もしくはその溶媒和物が本明細書で提供される。
バルベナジンジヒドロクロリド形態Ｉ
別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の結晶性形態またはその同位体変異体もしくはその溶媒和物であり、ここで、結晶性形態は形態Ｉである。
様々な実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の結晶性形態Ｉは、Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の形態ＩのＸ線回折パターンは、約７．２、９．２および１８．０°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の形態ＩのＸ線粉末回折パターンは、約７．２、９．２または１８．０°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。特定の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の形態ＩのＸ線粉末回折パターンは、約７．２および９．２°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。また他の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の形態ＩのＸ線粉末回折パターンは、約７．２°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。特定の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の結晶性形態Ｉは、実質的に図２０に示されているＸ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、約７．２°および約９．２°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。特定の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、約７．２°、約９．２°および約１８．０°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、約７．２°、約９．２°、約１８．０°および約２０．８°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。また他の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、約７．２°、約９．２°、約１８．０°、約２０．８°および約２５．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。特定の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、約７．２°、約９．２°、約１８．０°、約２０．８°、約２２．５°および約２５．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、約７．２°、約９．２°、約１２．７°、約１８．０°、約２０．８°、約２２．５°および約２５．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。また他の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、約７．２°、約９．２°、約１２．７°、約１８．０°、約２０．８°、約２２．５°、約２４．０°および約２５．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。
様々な実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、吸熱示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｉは、約２４０℃の開始温度と、約２５０℃におけるピークとを有する吸熱事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
また別の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、実質的に図２１に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。また別の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、実質的に図２１に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを有する。
様々な実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、重量蒸気系（ＧＶＳ）プロットを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態Ｉは、相対湿度約０％から約９０％への相対湿度増加に供した場合に約１４％の質量増加を示す。また別の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、実質的に図２２に示されている重量蒸気系プロットを示す。特定の実施形態では、式ＩＩの形態ＩのＸＲＰＤパターンは、吸着／脱着分析後に実質的に変化する。別の実施形態では、式ＩＩの形態Ｉは、約２５℃および約９２％の相対湿度で約７日間保存した際に形態ＩＩに変換する。別の実施形態では、式ＩＩの形態Ｉは、約４０℃および約７５％の相対湿度で約７日間保存した際に形態ＩＩに変換する。さらに別の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態Ｉは、ｐＨ４．１において９０ｍｇ／ｍＬを超える水溶解度を有する。
特定の実施形態では、式ＩＩの形態Ｉは、粒子分析によって特性評価され得る。特定の実施形態では、形態ＩＩのサンプルは、複屈折ラス形状形態を有する粒子を含む。また別の実施形態では、式ＩＩの形態Ｉのサンプルは、長さ約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約５μＭの粒子を含む。いくつかの実施形態では、式ＩＩの形態Ｉのサンプルは、長さ約１００、約７０、約６０、約４０、約２０、約１０μＭの粒子を含む。また別の実施形態では、式ＩＩの形態Ｉのサンプルは、長さ約１５０μＭの粒子を含む。
特定の実施形態では、形態Ｉの式ＩＩの結晶性形態は、約９５重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または約９９．５重量％以上の式ＩＩの塩を含有し得る。結晶性形態はまた、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態Ｉを含有し得る。
バルベナジンジヒドロクロリド形態ＩＩ
別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の結晶性形態またはその同位体変異体もしくはその溶媒和物であり、ここで、結晶性形態は形態ＩＩである。
様々な実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の結晶性形態ＩＩは、Ｘ線回折パターンを有する。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の形態ＩＩのＸ線回折パターンは、約４．８、１３．３および２４．９°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。いくつかの実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、約４．８、１３．３または２４．９°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。特定の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、約４．８°の２θ角度においてＸＲＰ回折ピークを含む。特定の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の結晶性形態ＩＩは、実質的に図２３に示されているＸ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、約４．８°および約２４．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。特定の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、約４．８°、約１３．３°および約２４．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、約４．８°、約１３．３°、約１４．１°および約２４．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。また他の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、約４．３°、約４．８°、約１３．３°、約１４．１°および約２４．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。いくつかの実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、約４．３°、約４．８°、約１３．３°、約１４．１°、約１８．４°および約２４．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。他の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、約４．３°、約４．８°、約８．７°、約１３．３°、約１４．１°、約１８．４°および約２４．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。他の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、約４．３°、約４．８°、約８．４°、約８．７°、約１３．３°、約１４．１°、約１８．４°および約２４．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。また他の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、約４．３°、約４．８°、約８．４°、約８．７°、約１３．３°、約１４．１°、約１４．６°、約１８．４°および約２４．９°の２θ角度において１つまたはそれを超える特徴的なＸＲＰ回折ピークを有する。
様々な実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、吸熱示差走査熱量測定（ＤＳＣ）サーモグラムを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＩは、約８０℃の開始温度と、約１０６℃におけるピークとを有する吸熱事象を含むＤＳＣサーモグラムを有する。
また別の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、実質的に図２４に示されているＤＳＣサーモグラムを有する。また別の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、約２５℃から約１００℃に加熱した場合に約１０％の質量減少を含む熱重量分析（ＴＧＡ）プロットを有する。さらに別の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、実質的に図２４に示されているＴＧＡプロットを有する。
様々な実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、重量蒸気系（ＧＶＳ）プロットを有する。いくつかの実施形態では、結晶性形態ＩＩは、相対湿度約７５％から約０％への相対湿度減少に供した場合に約１２％の質量減少を示す。また別の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、実質的に図２５に示されている重量蒸気系プロットを示す。特定の実施形態では、形態ＩＩは、実質的に安定である。別の実施形態では、形態ＩＩは、加熱した際に形態Ｉに変換する。また別の実施形態では、式ＩＩの形態ＩＩ（Ｆｏｒ ＩＩ）は、約１６０℃を超える温度で加熱した際に非晶質物質に変換する。さらに別の実施形態では、式ＩＩの結晶性形態ＩＩは、ｐＨ４．１において６７ｍｇ／ｍＬを超える水溶解度を有する。
特定の実施形態では、式ＩＩの形態ＩＩは、粒子分析によって特性評価され得る。また別の実施形態では、式ＩＩの形態ＩＩのサンプルは、長さ約１００、約９０、約８０、約７０、約６０、約５０、約４０、約３０、約２０、約１０、約５μＭの粒子を含む。いくつかの実施形態では、式ＩＩの形態ＩＩのサンプルは、長さ約１００、約７０、約６０、約４０、約２０、約１０μＭの粒子を含む。
特定の実施形態では、形態ＩＩの式ＩＩの結晶性形態は、約９５重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または約９９．５重量％以上の式ＩＩの塩を含有し得る。結晶性形態はまた、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態ＩＩを含有し得る。
また別の実施形態では、（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の結晶性形態またはその同位体変異体もしくはその溶媒和物は、非晶質である。非晶質形態は、実質的に図２６に示されているＸ線粉末回折パターン（これは、式ＩＩの形態Ｉおよび／または形態ＩＩの微粒子の特徴的なＸＲＰ回折ピークを欠く）を有する。一実施形態では、式ＩＩの非晶質形態は、約９５重量％以上、約９７重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または約９９．５重量％以上の式ＩＩの塩を含有し得る。非晶質形態はまた、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の式ＩＩの非晶質形態を含有し得る。
Ｘ線粉末回折パターンのピークの数値は、機械によってまたはサンプルによってわずかに変動し得るので、引用されている値は絶対的なものとして解釈されるべきではなく、本明細書で定義されるように、０．２°などの変動は許容可能であることを理解すべきである。
調製プロセス
非晶質形態または結晶性形態の式Ｉおよび／または式ＩＩの塩を調製するためのプロセスも提供される。前記プロセスは、式Ｉおよび／または式ＩＩの塩を溶媒と接触させる工程を含み、式Ｉおよび／または式ＩＩの非晶質形態または結晶性形態（例えば、形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶまたはＶＩ）の式Ｉおよび／または式ＩＩの塩の微粒子は溶液から形成され得るか、またはある固体形態から別のものに変換され得る。前記プロセスは単離工程をさらに含み得、化合物は、従来の方法、例えばろ過および遠心分離によって単離され、続いて、溶媒で洗浄され、次いで、乾燥され得る（例えば、真空オーブン乾燥、空気乾燥またはデシケーター乾燥）。
非晶質形態または結晶性形態の化合物の調製において使用するために適切な溶媒としては、限定されないが、炭化水素、例えば石油エーテル、ペンタン、ヘキサン（類）、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリンおよびクメン；塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエテン、１，２−ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびトリフルオロメチルベンゼン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノールおよびエチレングリコール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジフェニルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビ（２−メトキシエチル）エーテル、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパンおよびアニソール；ケトン、例えばアセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトンおよびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）；エステル、例えば酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ブチル；カーボネート、例えばエチレンカーボネートおよびプロピレンカーボネート；アミド、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ニトリル、例えばアセトニトリル（ＡＣＮ）；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；スルホン、例えばスルホラン；ニトロ化合物、例えばニトロメタンおよびニトロベンゼン；複素環、例えばＮ−メチルピロリドン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよびピリジン；カルボン酸、例えば酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸；ホスホラミド、例えばヘキサメチルホスホラミド；硫化炭素；水；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
結晶性形態の式Ｉおよび／または式ＩＩの塩の化合物は、限定されないが、冷却、チルリング、溶媒蒸発、または貧溶媒の追加を含む従来の方法を使用して、溶媒中の式Ｉおよび／または式ＩＩの塩の溶液またはスラリーから調製され得る。
一実施形態では、式Ｉおよび／または式ＩＩの塩の結晶性形態を調製するためのプロセスは、（ａ）第１の温度の溶媒中で、式Ｉおよび／または式ＩＩの酸の溶液を調製する工程；ならびに（ｂ）第２の温度で結晶性化合物を生成する工程を含む。式Ｉおよび／または式ＩＩの結晶性物質の形成を促進するために、前記プロセスはまた、工程（ｂ）の前にまたはその間に、形態Ｉの結晶を溶液にシード添加することによるシード添加工程を含み得る。前記プロセスは、本明細書に記載される単離工程をさらに含み得る。
溶液は、限定されないが、油状物、半固体、固体を含む式Ｉおよび／もしくは式ＩＩの塩の任意の形態（例えば、式Ｉおよび／または式ＩＩの非晶質形態または形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩ）またはそれらの混合物から調製され得る。工程（ａ）の溶液は、第１の温度で、飽和溶液またはほぼ飽和溶液として調製され得る。飽和溶液またはほぼ飽和溶液は、溶液を第１の温度に冷却した場合に飽和溶液またはほぼ飽和溶液が得られるように、第１の温度よりも高い温度で、十分な量の式Ｉ／およびまたは式ＩＩの塩を溶媒に溶解することによって調製され得る。式Ｉ／およびまたは式ＩＩの塩の十分な量は、第１の温度における溶媒中の式Ｉ／およびまたは式ＩＩの化合物の溶解度（これは、当業者に公知の方法を使用して決定され得る）に基づいて推定され得る。
第１の温度は、室温〜およそ溶媒の沸点、例えば約２０〜約２００℃、約２０〜約１５０℃または約２０〜約１００℃の範囲であり得る。第２の温度は、−１００〜１００℃、約−５０〜約５０℃、約−１０〜約３０℃、２０〜約２００℃、約２０〜約１５０℃または約２０〜約１００℃の範囲であり得る。第１の温度は、第２の温度よりも高いもしくは低いものであり得るか、または第２の温度と同じものであり得る。プロセスの収率および効率を最大化するために、第２の温度は、通常、第１の温度よりも低く設定される。
一実施形態では、式Ｉおよび／または式ＩＩの は、第２の温度で溶液から溶媒を加熱することによって形成される。溶媒蒸発は、熱および／または真空を溶液に施用することによって促進され得る。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ジクロロメタン、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、ＭＩＢＫ、アセトン、１−ブタノール、ＭＴＢＥ、ＤＭＳＯ、エタノール、酢酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、１−プロパノール、ＩＰＡ、ＭＥＫ、ＴＨＦ、水またはそれらの混合物である。
別の実施形態では、式Ｉおよび／または式ＩＩの結晶性化合物は、溶液を第２の温度に冷却することによって形成される。この場合、第２の温度は、第１の温度よりも低く設定される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、１−ブタノール、１−プロパノール、ＩＰＡ、ＭＩＢＫ、ＭＥＫ、ＴＨＦ、アセトンまたはそれらの混合物である。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、水、１−プロパノールおよびそれらの混合物である。また別の実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、水およびそれらの混合物である。別の実施形態では、溶媒は、１−プロパノール、水およびそれらの混合物である。別の実施形態では、溶媒は、１−プロパノールである。
一実施形態では、式Ｉの形態Ｉは、溶液を第２の温度に冷却することによって形成される。この場合、第２の温度は、第１の温度よりも低く設定される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル／水（１％ｖ／ｖ）、アセトニトリル／水（２％ｖ／ｖ）、アセトニトリル／水（３％ｖ／ｖ）である。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル／水（３％ｖ／ｖ）である。
また別の実施形態では、式Ｉおよび／または式ＩＩの結晶性化合物は、第２の温度で貧溶媒を溶液に追加することによって形成される。
適切な貧溶媒としては、限定されないが、炭化水素、例えば石油エーテル、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、イソオクタン、シクロペンタン、シクロヘキサン（類）、メチルシクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、テトラリンおよびクメン；塩素化炭化水素、例えばジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２−ジクロロエタン、１，１−ジクロロエテン、１，２−ジクロロエテン、クロロホルム、トリクロロエタン、トリクロロエテン、四塩化炭素、クロロベンゼンおよびトリフルオロメチルベンゼン；アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール（ＩＰＡ）、１−プロパノール、１−ブタノール、２−ブタノール、ｔ−ブタノール、３−メチル−１−ブタノール、１−ペンタノール、２−メトキシエタノール、２−エトキシエタノールおよびエチレングリコール；エーテル、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、ジフェニルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ビ（２−メトキシエチル）エーテル、１，１−ジメトキシメタン、２，２−ジメトキシプロパンおよびアニソール；ケトン、例えばアセトン、ブタノン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトンおよびメチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）；エステル、例えば酢酸メチル、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチルおよび酢酸ブチル；カーボネート、例えばエチレンカーボネートおよびプロピレンカーボネート；アミド、例えばホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；ニトリル、例えばアセトニトリル（ＡＣＮ）；スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；スルホン、例えばスルホラン；ニトロ化合物、例えばニトロメタンおよびニトロベンゼン；複素環、例えばＮ−メチルピロリドン、２−メチルテトラヒドロフラン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンおよびピリジン；カルボン酸、例えば酢酸、トリクロロ酢酸およびトリフルオロ酢酸；ホスホラミド、例えばヘキサメチルホスホラミド；硫化炭素；水；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
２つの溶媒が溶媒／貧溶媒ペアとして使用される場合、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物は、溶媒中で、貧溶媒中よりも高い溶解度を有する。場合により、溶媒／貧溶媒ペア中の溶媒および貧溶媒は、少なくとも部分的に混和性である。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、水またはそれらの混合物であり；貧溶媒は、ヘキサン（類）、ヘプタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ＴＨＦ、イソプロパノールおよびそれらの混合物である。また別の実施形態では、式Ｉおよび／または式ＩＩの結晶性化合物は、第２の温度で溶液を貧溶媒に追加することによって形成される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、水またはそれらの混合物であり；貧溶媒は、ヘキサン（類）、ヘプタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、ＴＨＦ、イソプロパノールおよびそれらの混合物である。
別の実施形態では、式Ｉおよび／または式ＩＩの結晶性化合物を調製するためのプロセスは、（ａ）第１の温度の溶媒中で、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物のスラリーを調製する工程；ならびに（ｂ）スラリーを第２の温度に曝露することによって、式Ｉおよび／または式ＩＩの結晶性化合物を生成する工程を含む。スラリーは、限定されないが、油状物、半固体、固体を含む式Ｉおよび／もしくは式ＩＩの化合物の任意の形態（例えば、式Ｉおよび／または式ＩＩの非晶質形態または形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩ）またはそれらの混合物から調製され得る。前記プロセスは、本明細書に記載されるシード添加工程および／または単離工程をさらに含み得る。
第１の温度および第２の温度ならびに溶媒は、本明細書で定義される通りである。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、水またはそれらの混合物である。
また別の実施形態では、式Ｉおよび／または式ＩＩの結晶性化合物を調製するためのプロセスは、（ａ）第１の温度の溶媒中で、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の溶液を調製する工程；（ｂ）溶液を第２の温度に冷却することによって、スラリーを形成する工程；ならびに（ｃ）１回またはそれを超える加熱冷却サイクルにスラリーを曝露することによって、式Ｉおよび／または式ＩＩの結晶性化合物を生成する工程を含む。前記プロセスは、本明細書に記載されるシード添加工程および／または単離工程をさらに含み得る。
第１の温度および第２の温度ならびに溶媒は、本明細書で定義される通りである。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１，４−ジオキサン、水またはそれらの混合物である。一実施形態では、溶媒は、水である。加熱冷却サイクルは、約−５０〜約１２０℃、約−５０〜約１００℃、約−２０〜約８０℃、約０〜約８０℃、約１０〜約８０℃、約２０〜約８０℃、約２０〜約６０℃または約２０〜約５０℃の温度範囲で実施され得る。
一実施形態では、式Ｉの形態ＩＩは、限定されないが、冷却、チルリング、溶媒蒸発、または貧溶媒の追加を含む従来の方法を使用して、溶媒中の式Ｉの化合物の溶液またはスラリーから調製され得る。
一実施形態では、式Ｉの形態ＩＩを調製するためのプロセスは、（ａ）第１の温度の溶媒中で、式Ｉの化合物のスラリーを調製する工程；および（ｂ）第２の温度で結晶性形態ＩＩを生成する工程を含む。形態ＩＩの微粒子の形成を促進するために、前記プロセスはまた、工程（ｂ）の前にまたはその間に、形態ＩＩの結晶を溶液にシード添加することによるシード添加工程を含み得る。前記プロセスは、本明細書に記載される単離工程をさらに含み得る。
溶液は、限定されないが、油状物、半固体、固体を含む式Ｉの化合物の任意の形態（例えば、式Ｉの非晶質形態または形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩ）またはそれらの混合物から調製され得る。工程（ａ）の溶液は、第１の温度で、飽和溶液またはほぼ飽和溶液として調製され得る。飽和溶液またはほぼ飽和溶液は、溶液を第１の温度に冷却した場合に飽和溶液またはほぼ飽和溶液が得られるように、第１の温度よりも高い温度で、十分な量の式Ｉの化合物を溶媒に溶解することによって調製され得る。式Ｉの化合物の十分な量は、第１の温度における溶媒中の形態ＩＩの微粒子の溶解度（これは、当業者に公知の方法を使用して決定され得る）に基づいて推定され得る。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、水およびそれらの混合物である。一実施形態では、溶媒は、水である。
一実施形態では、式Ｉの形態ＩＩＩは、限定されないが、冷却、チルリング、溶媒蒸発、または貧溶媒の追加を含む従来の方法を使用して、溶媒中の式Ｉの化合物の溶液またはスラリーから調製され得る。
また別の実施形態では、式Ｉの結晶性形態ＩＩＩを調製するためのプロセスは、（ａ）第１の温度の溶媒中で、式Ｉの化合物の溶液を調製する工程；（ｂ）溶液を第２の温度に冷却することによって、スラリーを形成する工程；および（ｃ）１回またはそれを超える加熱冷却サイクルにスラリーを曝露することによって、式Ｉの結晶性形態ＩＩＩを生成する工程を含む。前記プロセスは、本明細書に記載されるシード添加工程および／または単離工程をさらに含み得る。
第１の温度および第２の温度ならびに溶媒は、本明細書で定義される通りである。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、メタノール、エタノール、１−プロパノール、１，４−ジオキサン、水またはそれらの混合物である。一実施形態では、溶媒は、１，４−ジオキサン／水である。一実施形態では、溶媒は、水である。加熱冷却サイクルは、約−５０〜約１２０℃、約−５０〜約１００℃、約−２０〜約８０℃、約０〜約８０℃、約１０〜約８０℃、約２０〜約８０℃、約２０〜約６０℃または約２０〜約５０℃の温度範囲で実施され得る。
一実施形態では、式Ｉの形態ＩＶは、限定されないが、冷却、チルリング、溶媒蒸発、または貧溶媒の追加を含む従来の方法を使用して、溶媒中の式Ｉの化合物の溶液またはスラリーから調製され得る。
一実施形態では、式Ｉの結晶性形態ＩＶを調製するためのプロセスは、（ａ）第１の温度の溶媒中で、式Ｉの化合物の溶液を調製する工程；および（ｂ）第２の温度で結晶性化合物を生成する工程を含む。式Ｉの結晶性物質の形成を促進するために、前記プロセスはまた、工程（ｂ）の前にまたはその間に、形態ＩＶの結晶を溶液にシード添加することによるシード添加工程を含み得る。前記プロセスは、本明細書に記載される単離工程をさらに含み得る。
溶液は、限定されないが、油状物、半固体、固体を含む式Ｉおよび／または式ＩＩの塩の任意の形態（例えば、式Ｉおよび／または式ＩＩの非晶質形態または形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩ）またはそれらの混合物から調製され得る。工程（ａ）の溶液は、第１の温度で、飽和溶液またはほぼ飽和溶液として調製され得る。飽和溶液またはほぼ飽和溶液は、溶液を第１の温度に冷却した場合に飽和溶液またはほぼ飽和溶液が得られるように、第１の温度よりも高い温度で、十分な量の式Ｉ／およびまたは式ＩＩの塩を溶媒に溶解することによって調製され得る。式Ｉ／およびまたは式ＩＩの塩の十分な量は、第１の温度における溶媒中の形態Ｉ／およびまたは式ＩＩの化合物の溶解度（これは、当業者に公知の方法を使用して決定され得る）に基づいて推定され得る。
第１の温度は、室温〜およそ溶媒の沸点、例えば約２０〜約２００℃、約２０〜約１５０℃または約２０〜約１００℃の範囲であり得る。第２の温度は、−１００〜１００℃、約−５０〜約５０℃、約−１０〜約３０℃、２０〜約２００℃、約２０〜約１５０℃または約２０〜約１００℃の範囲であり得る。第１の温度は、第２の温度よりも高いもしくは低いものであり得るか、または第２の温度と同じものであり得る。プロセスの収率および効率を最大化するために、第２の温度は、通常、第１の温度よりも低く設定される。
一実施形態では、式Ｉの形態ＩＶは、溶液を第２の温度に冷却することによって形成される。この場合、第２の温度は、第１の温度よりも低く設定される。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル／水である。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル／水（４％ｖ／ｖ）である。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル／水（１０％ｖ／ｖ）である。
一実施形態では、式Ｉの形態Ｖは、限定されないが、冷却、チルリング、溶媒蒸発、または貧溶媒の追加を含む従来の方法を使用して、溶媒中の式Ｉの化合物の溶液またはスラリーから調製され得る。
一実施形態では、式Ｉの形態Ｖを調製するためのプロセスは、（ａ）第１の温度の溶媒中で、式Ｉの化合物のスラリーを調製する工程；および（ｂ）第１の温度で結晶性形態Ｖを生成する工程を含む。形態Ｖの微粒子の形成を促進するために、前記プロセスはまた、工程（ｂ）の前にまたはその間に、形態Ｖの結晶を溶液にシード添加することによるシード添加工程を含み得る。前記プロセスは、本明細書に記載される単離工程をさらに含み得る。
スラリーは、限定されないが、油状物、半固体、固体を含む式Ｉの化合物の任意の形態（例えば、式Ｉの非晶質形態または形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩ）またはそれらの混合物から調製され得る。工程（ａ）の溶液は、第１の温度で、飽和溶液またはほぼ飽和溶液として調製され得る。飽和溶液またはほぼ飽和溶液は、溶液を第１の温度に冷却した場合に飽和溶液またはほぼ飽和溶液が得られるように、第１の温度よりも高い温度で、十分な量の式Ｉの化合物を溶媒に溶解することによって調製され得る。式Ｉの化合物の十分な量は、第１の温度における溶媒中の形態Ｖの微粒子の溶解度（これは、当業者に公知の方法を使用して決定され得る）に基づいて推定され得る。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、水およびそれらの混合物である。一実施形態では、溶媒は、水である。
一実施形態では、式Ｉの形態ＶＩは、限定されないが、冷却、チルリング、溶媒蒸発、または貧溶媒の追加を含む従来の方法を使用して、溶媒中の式Ｉの化合物の溶液またはスラリーから調製され得る。
一実施形態では、式Ｉの形態ＶＩを調製するためのプロセスは、（ａ）第１の温度の溶媒中で、式Ｉの化合物のスラリーを調製する工程；および（ｂ）第１の温度で結晶性形態ＶＩを生成する工程を含む。形態ＶＩの微粒子の形成を促進するために、前記プロセスはまた、工程（ｂ）の前にまたはその間に、形態ＶＩの結晶を溶液にシード添加することによるシード添加工程を含み得る。前記プロセスは、本明細書に記載される単離工程をさらに含み得る。
スラリーは、限定されないが、油状物、半固体、固体を含む式Ｉの化合物の任意の形態（例えば、式Ｉの非晶質形態または形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩ）またはそれらの混合物から調製され得る。工程（ａ）の溶液は、第１の温度で、飽和溶液またはほぼ飽和溶液として調製され得る。飽和溶液またはほぼ飽和溶液は、溶液を第１の温度に冷却した場合に飽和溶液またはほぼ飽和溶液が得られるように、第１の温度よりも高い温度で、十分な量の式Ｉの化合物を溶媒に溶解することによって調製され得る。式Ｉの化合物の十分な量は、第１の温度における溶媒中の形態ＶＩの微粒子の溶解度（これは、当業者に公知の方法を使用して決定され得る）に基づいて推定され得る。一実施形態では、溶媒は、アセトニトリル、水およびそれらの混合物である。一実施形態では、溶媒は、水である。
式Ｉおよび／または式ＩＩの非晶質化合物は、限定されないが、冷却、チルリング、溶媒蒸発、または貧溶媒の追加を含む従来の方法を使用して、溶媒中の式Ｉの化合物の溶液またはスラリーから調製され得る。
一実施形態では、式Ｉおよび／または式ＩＩの非晶質化合物を調製するためのプロセスは、（ａ）第１の温度の溶媒中で、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の溶液を調製する工程；（ｂ）溶液を第２の温度に冷却する工程；ならびに（ｃ）第２の温度で非晶質化合物を生成する工程を含む。前記プロセスはまた、本明細書に記載される単離工程をさらに含み得る。
溶液は、限定されないが、油状物、半固体、固体を含む式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の任意の形態（例えば、非晶質形態または形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩ）またはそれらの混合物から調製され得る。工程（ａ）の溶液は、第１の温度で、飽和溶液またはほぼ飽和溶液として調製され得る。飽和溶液またはほぼ飽和溶液は、溶液を第１の温度に冷却した場合に飽和溶液またはほぼ飽和溶液が得られるように、第１の温度よりも高い温度で、十分な量の式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を溶媒に溶解することによって調製され得る。式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の十分な量は、第１の温度における溶媒中の非晶質化合物の溶解度（これは、当業者に公知の方法を使用して決定され得る）に基づいて推定され得る。
別の実施形態では、非晶質化合物は、溶液を第２の温度に冷却することによって形成される。一実施形態では、溶媒は、アルコール、水またはそれらの混合物である。一実施形態では、溶媒は、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、水またはそれらの混合物である。
また別の実施形態では、非晶質化合物は、第２の温度で溶液を貧溶媒に追加することによって形成される。貧溶媒は、本明細書で定義される通りである。
また別の実施形態では、式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の非晶質化合物を調製するためのプロセスは、（ａ）第１の温度の溶媒中で、式Ｉの化合物のスラリーを調製する工程；および（ｂ）第２の温度で相変換によって、非晶質微粒子を生成する工程を含む。スラリーは、限定されないが、油状物、半固体、固体を含む式Ｉおよび／もしくは式ＩＩの化合物の任意の形態（例えば、非晶質形態または形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩ）またはそれらの混合物から調製され得る。第１の温度および第２の温度ならびに溶媒は、本明細書で定義される通りである。
噴霧乾燥、ローラー乾燥、凍結乾燥および溶融結晶化を含む他の形成方法もまた、式Ｉの非晶質形態もしくは結晶性形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩならびに／または式ＩＩの結晶性形態ＩもしくはＩＩの式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物を調製するために適用可能であり得る。
医薬組成物
有効医薬成分として非晶質形態または結晶性形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）またはその許容され得る水和物もしくは溶媒和物を、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も本明細書で提供される。
有効医薬成分として非晶質形態または結晶性形態ＩもしくはＩＩの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）またはその許容され得る水和物もしくは溶媒和物を、１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る担体または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物も本明細書で提供される。
賦形剤の選択は、特定の投与様式、有効成分の溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要因に大きく依存する。
本明細書で提供される医薬組成物は、単位剤形または複数剤形で提供され得る。本明細書で使用される単位剤形は、ヒトおよび動物被験体への投与に適切な物理的に別個の単位であって、当技術分野で公知のように個別にパッケージングされる単位を指す。各単位用量は、必要な医薬担体または賦形剤と共同して所望の治療効果を生じさせるために十分な所定量の有効成分（複数可）を含有する。単位剤形の例としては、アンプル、シリンジ、ならびに個別にパッケージングされた錠剤およびカプセルが挙げられる。単位剤形は、その分割でまたは複数回で投与され得る。複数剤形は、分離された単位剤形で投与すべき単一容器にパッケージングされた複数の同一の単位剤形である。複数剤形の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのボトル、またはパイントもしくはガロンのボトルが挙げられる。
本明細書で提供される式Ｉおよび／または式ＩＩの化合物の微粒子は単独で、または本明細書で提供される１つもしくはそれを超える他の化合物、１つもしくはそれを超える他の有効成分と組み合わせて投与され得る。本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与、非経口投与および局所投与のための様々な剤形で製剤化され得る。医薬組成物はまた、遅延放出、延長放出、長期放出、持続放出、パルス放出、制御放出、加速放出および高速放出、標的放出、プログラム放出を含む放出調節剤形ならびに胃貯留剤形として製剤化され得る。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法および技術にしたがって調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａ；Ｍｏｄｉｆｉｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｒａｔｈｂｏｎｅら、Ｅｄｓ．，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００２；Ｖｏｌ．１２６参照）。
本明細書で提供される医薬組成物は、時間間隔で１回または複数回投与され得る。処置の正確な投与量および期間は、処置される患者の年齢、重量および症状により変化し得、公知の試験プロトコールを使用して、またはインビボもしくはインビトロの試験もしくは診断データからの推定によって、経験的に決定され得ると理解される。任意の特定の個体について、具体的な投与レジメンは、個々の必要性、および製剤の投与者または製剤投与の監督者の専門的判断にしたがって、経時的に調整されるべきであることがさらに理解される。
経口投与
本明細書で提供される医薬組成物は、経口投与のために固体、半固体または液体の剤形で提供され得る。本明細書で使用される場合、経口投与はまた、頬側、舌および舌下投与を含む。適切な経口剤形としては、限定されないが、錠剤、カプセル、丸剤、トローチ、ロゼンジ、パステル、カシェ剤、ペレット、医薬用チューインガム、顆粒、バルク粉末、起沸性もしくは非起沸性粉末または顆粒、液剤、乳剤、懸濁剤、溶剤、ウエハ、散布剤、エリキシル剤およびシロップ剤が挙げられる。有効成分（複数可）に加えて、医薬組成物は、限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、滑沢剤、流動促進剤、着色剤、色素−移動阻害剤、甘味剤、香味剤を含む１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含有し得る。
結合剤または造粒剤は、圧縮後に錠剤が完全な状態のままであることを保証するために、錠剤に粘着性を与える。適切な結合剤または造粒剤としては、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプンおよびアルファ化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ １５００）などのデンプン；ゼラチン；スクロース、グルコース、デキストロース、モラセスおよびラクトースなどの糖；アカシア、アルギン酸、アルギネート、アイルランドコケの抽出物、パンワーゴム、ガティゴム、イサブゴールハスクの粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヴィーゴム、カラマツアラボガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、粉末状トラガカントおよびグアーガムなどの天然および合成ゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．，Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ，ＰＡ）などの微晶質セルロース；およびそれらの混合物が挙げられる。適切な充填剤としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微晶質セルロース、粉末状セルロース、デキストレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプンおよびそれらの混合物が挙げられる。結合剤または充填剤は、本明細書で提供される医薬組成物中に約５０〜約９９重量％存在し得る。
適切な希釈剤としては、限定されないが、リン酸ジカルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、スクロース、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプンおよび粉末状糖が挙げられる。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロースおよびイノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量で存在する場合、咀嚼による口内崩壊を可能にする特性をいくつかの圧縮錠に与え得る。このような圧縮錠は、咀嚼錠として使用され得る。
適切な崩壊剤としては、限定されないが、寒天；ベントナイト；メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木製品；天然スポンジ；カチオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガムおよびヴィーゴムＨＶなどのゴム；柑橘類パルプ；クロスカルメロースなどの架橋されたセルロース；クロスポビドンなどの架橋されたポリマー；架橋されたデンプン；炭酸カルシウム；ナトリウムデンプングリコレートなどの微晶質セルロース；ポラクリリンカリウム；トウモロコシデンプン（ｃｏｍ ｓｔａｒｃｈ）、ジャガイモデンプン、タピオカデンプンおよびアルファ化デンプンなどのデンプン；粘土；アラインおよびそれらの混合物が挙げられる。本明細書で提供される医薬組成物における崩壊剤の量は、製剤のタイプによって変化し、当業者に容易に識別可能である。本明細書で提供される医薬組成物は、約０．５〜約１５％または約１〜約５重量％の崩壊剤を含有し得る。
適切な滑沢剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽鉱油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロールおよびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油（ｃｏｍ ｏｉｌ）およびダイズ油を含む水素化された植物性油脂；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリル酸エチル；寒天；デンプン；リコポジウム；ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ）およびＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）などのシリカまたはシリカゲル；およびそれらの混合物が挙げられる。本明細書で提供される医薬組成物は、約０．１〜約５重量％の滑沢剤を含有し得る。
適切な流動促進剤としては、コロイド性二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）およびアスベスト非含有滑石が挙げられる。着色剤としては、認可され、認証された水溶性ＦＤ＆Ｃ色素のいずれかおよびアルミナ水和物に懸濁した水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素およびレーキ顔料、ならびにそれらの混合物が挙げられる。レーキ顔料は、重金属の水和酸化物に対する水溶性色素の吸着による組み合わせであり、不溶性形態の色素を生じる。香味剤としては、果実などの植物から抽出された天然香味料、ならびにペパーミントおよびサリチル酸メチルなどの爽やかな味覚を生じる化合物の合成混合物が挙げられる。甘味剤としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびにサッカリンおよびアスパルテームなどの人工甘味剤が挙げられる。適切な乳化剤としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、ならびにポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）およびトリエタノールアミンオレエートなどの界面活性剤が挙げられる。懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ヴィーゴム、アカシア、ナトリウム炭素メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンが挙げられる。保存剤としては、グリセリン、メチルおよびプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウムおよびアルコールが挙げられる。湿潤剤としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレートおよびポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。溶媒としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコールおよびシロップが挙げられる。乳剤において利用される非水性液体の例としては、鉱油および綿実油が挙げられる。有機酸としては、クエン酸および酒石酸が挙げられる。二酸化炭素の供与源としては、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸ナトリウムが挙げられる。
同じ製剤内であっても、多くの担体および賦形剤がいくつかの機能を果たし得ると理解すべきである。本明細書で提供される医薬組成物は、圧縮錠、錠剤粉末、咀嚼可能なロゼンジ、迅速溶解錠剤、多重圧縮錠または腸溶コーティング錠、糖衣錠またはフィルムコーティング錠として提供され得る。腸溶コーティング錠は、胃酸作用に耐性であるが腸内で溶解または崩壊し、それにより胃の酸性環境から有効成分を保護する物質でコーティングされた圧縮錠である。腸溶コーティングとしては、限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、蝋、セラック、アンモニア処理したセラックおよびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。糖衣錠は、不快な味覚または臭気の隠蔽および酸化からの錠剤の保護において有益であり得る糖衣によって取り囲まれた圧縮錠である。フィルムコーティング錠は、水溶性材料の薄層またはフィルムで覆われた圧縮錠である。フィルムコーティングとしては、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００およびセルロースアセテートフタレートが挙げられる。フィルムコーティングは、糖衣と同じ一般的特徴を与える。多重圧縮錠は、１回を超える圧縮サイクルによって作製された圧縮錠である（層状錠剤およびプレスコーティング錠剤または乾燥コーティング錠剤を含む）。
錠剤剤形は単独で、または結合剤、崩壊剤、制御放出性ポリマー、滑沢剤、希釈剤および／もしくは着色剤を含む本明細書に記載される１つまたはそれを超える担体または賦形剤と組み合わせて、粉末状、結晶性または粒状形態の有効成分から調製され得る。香味剤および甘味剤は、咀嚼錠およびロゼンジの形成において特に有用である。
本明細書で提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプンまたはアルギン酸カルシウムから作製され得るソフトカプセルまたはハードカプセルとして提供され得る。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）としても公知のハードゼラチンカプセルは、一方が他方を覆う２つのセクションからなり、それにより、有効成分を完全に封入する。ソフト弾性カプセル（ＳＥＣ）は、グリセリン、ソルビトールまたは同様のポリオールの追加によって可塑化したソフトな球状シェル、例えばゼラチンシェルである。ソフトゼラチンシェルは、微生物の成長を防止するために保存剤を含有し得る。適切な保存剤は、メチルパラベンおよびプロピルパラベンならびにソルビン酸を含む本明細書に記載されるものである。本明細書で提供される液体、半固体および固体剤形は、カプセル剤にカプセル化され得る。適切な液体および半固体の剤形としては、炭酸プロピレン、植物油またはトリグリセリドにおける液剤および懸濁剤が挙げられる。このような溶液を含有するカプセルは、米国特許第４，３２８，２４５号；米国特許第４，４０９，２３９号；および米国特許第４，４１０，５４５号に記載されているように調製され得る。有効成分の溶解を改変または持続するために、カプセルはまた、当業者によって公知のようにコーティングされ得る。
本明細書で提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤およびシロップ剤を含む液体および半固体剤形で提供され得る。乳剤は、一方の液体が別の液体全体に小球の形態で分散した二相系であり、水中油型または油中水型であり得る。乳剤は、薬学的に許容され得る非水性の液体または溶媒、乳化剤および保存剤を含み得る。懸濁剤は、薬学的に許容され得る懸濁化剤および保存剤を含み得る。水性アルコール性溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール（「低級」という用語は、１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する）、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどの薬学的に許容され得るアセタール；ならびにプロピレングリコールおよびエタノールなどの１つまたはそれを超えるヒドロキシル基を有する水混和性溶媒を含み得る。エリキシル剤は、透明な甘味含水アルコール溶液である。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、保存剤も含有し得る。液体剤形について、投与のために便利に測定するために、例えばポリエチレングリコールの溶液は、十分な量の薬学的に許容され得る液体担体、例えば水で希釈され得る。
他の有用な液体および半固体剤形としては、限定されないが、本明細書で提供される有効成分（複数可）および１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテルを含むジアルキル化モノ−またはポリ−アルキレングリコールを含むものが挙げられ、３５０、５５０および７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これらの製剤は、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、ビスルファイト（bisulfite）、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸およびそのエステルならびにジチオカルバマートなどの１つまたはそれを超える抗酸化剤をさらに含み得る。
経口投与のための本明細書で提供される医薬組成物はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェアまたはナノシステムの形態で提供され得る。ミセル剤形は、米国特許第６，３５０，４５８号に記載されているように調製され得る。
本明細書で提供される医薬組成物は、液体剤形に再構成するために、非起沸性または起沸性顆粒および粉末として提供され得る。非起沸性顆粒または粉末において使用される薬学的に許容され得る担体および賦形剤は、希釈剤、甘味料および湿潤剤を含み得る。起沸性顆粒または粉末において使用される薬学的に許容され得る担体および賦形剤は、有機酸および二酸化炭素源を含み得る。
着色剤および香味剤は、上記剤形のすべてにおいて使用され得る。本明細書で提供される医薬組成物は、遅延放出形態、持続放出形態、パルス性放出形態、制御放出形態、標的放出形態およびプログラム放出形態を含む即時放出剤形または調節放出剤形として製剤化され得る。
本明細書で提供される医薬組成物は、所望の治療作用を損なわない他の有効成分と共に、または所望の作用を補う物質、例えば制酸薬、プロトンポンプ阻害剤、Ｈ２受容体アンタゴニストと共製剤化され得る。
本明細書で提供される医薬組成物は、局所的（local）投与または全身投与のために、注射、注入または移植によって非経口的に投与され得る。本明細書で使用される非経口投与としては、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、髄腔内投与、脳室内投与、尿管内投与、胸骨内投与、頭蓋内投与、筋肉内投与、滑膜内投与および皮下投与が挙げられる。
非経口投与
本明細書で提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、マイクロスフェア、ナノシステム、および液剤または懸濁剤に適切な固体形態であって、注射前には液体の固体形態を含む非経口投与のために適切な任意の剤形に製剤化され得る。このような剤形は、医薬品科学の当業者に公知の従来の方法にしたがって調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、前掲を参照のこと）。
非経口投与のために意図される医薬組成物は、限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤または微生物の成長に対する保存剤、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、凍結保護剤、リオプロテクタント（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、増粘剤、ｐＨ調整剤および不活性ガスを含む１つまたはそれを超える薬学的に許容され得る担体および賦形剤を含み得る。
適切な水性ビヒクルとしては、限定されないが、水、食塩水、生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、等張性デキストロース注射、滅菌水注射、デキストロースおよび乳酸加リンゲル注射が挙げられる。非水性ビヒクルとしては、限定されないが、植物起源の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油（ｃｏｍ ｏｉｌ）、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ペパーミント油、サフラワー油、ゴマ油、ダイズ油、水素化植物油、水素化ダイズ油およびヤシ油の中鎖トリグリセリドならびにパーム核油が挙げられる。水混和性ビヒクルとしては、限定されないが、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００およびポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルアセトアミドおよびジメチルスルホキシドが挙げられる。
適切な抗菌剤または保存剤としては、限定されないが、石炭酸、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルおよびプロピルｐヒドロキシベンゾエート（ｐｒｏｐｙｌ ｐｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚａｔｅ）、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、メチル−およびプロピルパラベンならびにソルビン酸が挙げられる。適切な等張剤としては、限定されないが、塩化ナトリウム、グリセリンおよびデキストロースが挙げられる。適切な緩衝剤としては、限定されないが、ホスフェートおよびシトレートが挙げられる。適切な抗酸化剤は、亜硫酸水素塩およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書に記載されるものである。適切な局部麻酔剤としては、限定されないが、塩酸プロカインが挙げられる。適切な懸濁化剤および分散剤としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンを含む本明細書に記載されるものが挙げられる。適切な乳化剤としては、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート８０およびトリエタノールアミンオレエートを含む本明細書に記載されるものが挙げられる。適切な金属イオン封鎖剤またはキレート剤としては、限定されないが、ＥＤＴＡが挙げられる。適切なｐＨ調整剤としては、限定されないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸および乳酸が挙げられる。適切な錯化剤としては、限定されないが、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリンおよびスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標），ＣｙＤｅｘ，Ｌｅｎｅｘａ，ＫＳ）を含むシクロデキストリンが挙げられる。
本明細書で提供される医薬組成物は、単回または複数回投与量の投与のために製剤化され得る。単回投与量製剤は、アンプル、バイアルまたはシリンジにパッケージングされる。複数回投与量非経口製剤は、静菌性または静真菌性の濃度で抗菌剤を含有しなければならない。すべての非経口製剤は、当技術分野で公知であり実施されるように、滅菌でなければならない。
一実施形態では、医薬組成物は、即時使用滅菌液として提供される。別の実施形態では、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成されるように、凍結乾燥粉末および皮下注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性製剤として提供される。また別の実施形態では、医薬組成物は、即時使用滅菌懸濁剤として提供される。また別の実施形態では、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成されるように、滅菌乾燥不溶性製剤として提供される。さらに別の実施形態では、医薬組成物は、即時使用滅菌乳剤として提供される。
本明細書で提供される医薬組成物は、遅延放出形態、持続放出形態、パルス性放出形態、制御放出形態、標的放出形態およびプログラム放出形態を含む即時放出剤形または調節放出剤形として製剤化され得る。
医薬組成物は、移植されるデポーとしての投与のために、懸濁液、固体、半固体または揺変性液体として製剤化され得る。一実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、体液中では不溶性であるが医薬組成物中の有効成分の拡散を可能にする外部ポリマー膜によって囲まれた固体内部マトリックスに分散される。
適切な内部マトリックスとしては、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル−メタクリレート、可塑化または非可塑化ポリビニルクロリド、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸およびメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコールならびに架橋部分加水分解酢酸ポリビニルが挙げられる。
適切な外部ポリマー膜としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニル、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレンとの塩化ビニルコポリマー、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマーならびにエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーが挙げられる。
局所投与
本明細書で提供される医薬組成物は、皮膚、開口部または粘膜に局所投与され得る。本明細書で使用される局所投与は、真皮（内）、結膜、角膜内、眼内、眼、耳介、経皮、経鼻、経膣、尿道、呼吸器および直腸投与を含む。
本明細書で提供される医薬組成物は、乳剤、液剤、懸濁剤、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、ドレッシング、エリキシル剤、ローション、懸濁剤、チンキ、ペースト、泡、フィルム、エアロゾル、灌注、スプレー、坐薬、包帯、真皮パッチを含む局部効果または全身効果のための局所投与に適切な任意の剤形に製剤化され得る。本明細書で提供される医薬組成物の局所製剤はまた、リポソーム、ミセル、マイクロスフェア、ナノシステムおよびそれらの混合物を含み得る。
本明細書で提供される局所製剤において使用するために適切な薬学的に許容され得る担体および賦形剤としては、限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、抗菌剤または微生物の成長に対する保存剤、安定剤、溶解度増強剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局部麻酔薬、懸濁化剤および分散剤、湿潤剤または乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤またはキレート剤、透過増強剤、凍結保護剤、リオプロテクタント（ｌｙｏｐｒｏｔｅｃｔａｎｔ）、増粘剤および不活性ガスが挙げられる。
医薬組成物はまた、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシス、およびＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡ）およびＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．，Ｔｕａｌａｔｉｎ，ＯＲ）などの極微針または無針注射によって局所投与され得る。
本明細書で提供される医薬組成物は、軟膏、クリームおよびゲルの形態で提供され得る。適切な軟膏ビヒクルとして、ラード、ベンゾイン化ラード、オリーブ油、綿実油および他の油（白色ワセリン）などを含む油性基材または炭化水素基材；親水ワセリン、ヒドロキシステアリンサルフェートおよび無水ラノリンなどの乳化基材または吸収基材；親水軟膏などの水除去可能な基材；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏基材；セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリンおよびステアリン酸を含む油中水型（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのいずれかのエマルジョン基材が挙げられる（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、前掲を参照のこと）。これらのビヒクルは緩和剤であるが、一般に抗酸化剤および保存剤の追加を必要とする。
適切なクリーム基剤は、水中油型または油中水型であり得る。クリームビヒクルは水洗浄可能であり得、油相、乳化剤および水相を含有し得る。油相は「内部」相とも称され、一般に、ペトロラタムおよびセチルまたはステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールから構成される。水相は、必須ではないが通常、油相よりも体積が大きく、一般に湿潤剤を含有する。クリーム製剤中の乳化剤は、非イオン性、アニオン性、カチオン性または両性界面活性剤であり得る。
ゲルは、半固体、懸濁液−タイプの系である。単相ゲルは、液体担体の全体にわたって実質的に均一に分布した有機巨大分子を含有する。適切なゲル化剤としては、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、ＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）などの架橋アクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンコポリマーおよびポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびメチルセルロースなどのセルロースポリマー；トラガカントおよびキサンタンガムなどのゴム；アルギン酸ナトリウム；およびゼラチンが挙げられる。均一なゲルを調製するために、アルコールまたはグリセリンなどの分散剤が追加され得るか、またはゲル化剤は、粉砕、機械混合および／もしくは撹拌することによって分散され得る。
本明細書で提供される医薬組成物は、坐薬、膣座薬、ブジー剤、湿布薬またはパップ剤、ペースト、粉末、ドレッシング、クリーム、絆創膏、避妊具、軟膏、液剤、乳剤、懸濁剤、タンポン、ゲル、泡、スプレーまたは浣腸の形態で、直腸に、尿道に、膣にまたは膣周囲に投与され得る。これらの剤形は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、前掲に記載されているように従来のプロセスを使用して製造され得る。
直腸、尿道および膣の坐薬は、体開口部への挿入のために固形物であり、常温では固体であるが体温では溶解または軟化して、開口部内部において有効成分（複数可）を放出する。直腸および膣の坐薬において利用される薬学的に許容され得る担体は、本明細書で提供される医薬組成物と共に製剤化された場合、体温付近における融点を生じる硬化剤などのビヒクル；および亜硫酸水素およびメタ重亜硫酸ナトリウムを含む本明細書に記載される抗酸化剤を含む。適切なビヒクルとしては、限定されないが、カカオ脂（カカオの油）、グリセリン−ゼラチン、カルボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白および黄色ろうならびに脂肪酸のモノ、ジおよびトリグリセリドの適切な混合物、ヒドロゲル、例えばポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリル酸など；グリセリン処理ゼラチンが挙げられる。様々なビヒクルの組み合わせが使用され得る。直腸および膣の坐薬は、圧縮法または成形によって調製され得る。直腸および膣の坐薬の典型的な重量は、約２〜３ｇである。
本明細書で提供される医薬組成物は、液剤、懸濁剤、軟膏、乳剤、ゲル形成溶液、溶液のための粉末、ゲル、眼挿入および埋込物の形態で眼科学的に投与され得る。
本明細書で提供される医薬組成物は、鼻腔内に、または呼吸器管への吸入によって投与され得る。医薬組成物は、加圧容器、ポンプ、スプレー、微細霧を生じるために電気流体力学を使用するアトマイザなどのアトマイザまたはネブライザーを使用して、単独で、または１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適切な噴霧剤と組み合わせて、送達のためのエアロゾルまたは溶液の形態で提供され得る。医薬組成物はまた、ガス注入のための乾燥粉末として、単独で、またはラクトース、もしくはリン脂質などの不活性担体と組み合わせて；および点鼻液として提供され得る。鼻腔内使用の場合、粉末は、キトサンまたはシクロデキストリンを含む生体粘着性の薬剤を含み得る。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザまたはネブライザーにおいて使用するための溶液または懸濁液は、本明細書で提供される有効成分の放出を分散、可溶化または拡大するためのエタノール、水性エタノールまたは適切な代替薬剤、溶媒としての噴霧剤；および／またはソルビタントリオレエート、オレイン酸またはオリゴ乳酸などの界面活性剤を含有するように製剤化され得る。
本明細書で提供される医薬組成物は、吸入による送達に適切なサイズ、例えば５０μｍもしくはそれ未満または１０μｍもしくはそれ未満に微粒子化され得る。このようなサイズの粒子は、スパイラルジェット製粉、流動層ジェット製粉、ナノ粒子を形成するための超臨界液体プロセシング、高圧力ホモジナイゼーションまたは噴霧乾燥などの当業者に公知の粉砕方法を使用して調製され得る。
吸入器または通気器において使用するためのカプセル、ブリスターおよびカートリッジは、本明細書で提供される医薬組成物の粉末混合物；ラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基材；およびｌ−ロイシン、マンニトールまたはステアリン酸マグネシウムなどの性能改変物質を含有するように製剤化され得る。ラクトースは、無水物または一水和物の形態であり得る。他の適切な賦形剤としては、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが挙げられる。吸入／鼻腔内投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、メントールおよびレボメントールなどの適切な香味料またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料をさらに含み得る。
局所投与のための本明細書で提供される医薬組成物は、即時放出または調節放出（遅延放出、持続放出、パルス性放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を含む）するように製剤化され得る。
調節放出
本明細書で提供される医薬組成物は、調節放出剤形として製剤化され得る。本明細書で使用される場合、「調節放出」という用語は、同じ経路によって投与された場合、有効成分（複数可）の放出の速度または場所が即時剤形のものと異なる剤形を指す。調節放出剤形としては、遅延放出剤形、延長放出剤形、長期放出剤形、持続放出剤形、パルス放出剤形またはパルス性放出剤形、制御放出剤形、加速放出剤形および高速放出剤形、標的放出剤形、プログラム放出剤形ならびに胃貯留剤形が挙げられる。調節放出剤形の医薬組成物は、限定されないが、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、複数粒子の制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソームおよびそれらの組み合わせを含む様々な調節放出デバイスおよび当業者に公知の方法を使用して調製され得る。有効成分（複数可）の放出速度はまた、有効成分（複数可）の粒径および多形を変化させることによって改変され得る。
調節放出の例としては、限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号；米国特許第３，９１６，８９９号；米国特許第３，５３６，８０９号；米国特許第３，５９８，１２３号；米国特許第４，００８，７１９号；米国特許第５，６７４，５３３号；米国特許第５，０５９，５９５号；米国特許第５，５９１，７６７号；米国特許第５，１２０，５４８号；米国特許第５，０７３，５４３号；米国特許第５，６３９，４７６号；米国特許第５，３５４，５５６号；米国特許第５，６３９，４８０号；米国特許第５，７３３，５６６号；米国特許第５，７３９，１０８号；米国特許第５，８９１，４７４号；米国特許第５，９２２，３５６号；米国特許第５，９７２，８９１号；米国特許第５，９８０，９４５号；米国特許第５，９９３，８５５号；米国特許第６，０４５，８３０号；米国特許第６，０８７，３２４号；米国特許第６，１１３，９４３号；米国特許第６，１９７，３５０号；米国特許第６，２４８，３６３号；米国特許第６，２６４，９７０号；米国特許第６，２６７，９８１号；米国特許第６，３７６，４６１号；米国特許第６，４１９，９６１号；米国特許第６，５８９，５４８号；米国特許第６，６１３，３５８号；および米国特許第６，６９９，５００号に記載されているものが挙げられる。
マトリックス制御放出デバイス
調節放出剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制御放出デバイスを使用して製造され得る（Ｔａｋａｄａら、“Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，”Ｖｏｌ．２，Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ，１９９９を参照のこと）。
一実施形態では、調節放出剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、合成ポリマー、ならびに多糖およびタンパク質などの天然に存在するポリマーおよび誘導体を含む水膨張性、浸食性または可溶性ポリマーである浸食性マトリックスデバイスを使用して製剤化される。
浸食性マトリックスの形成において有用な材料としては、限定されないが、キチン、キトサン、デキストランおよびプルラン；寒天ゴム、アラビアゴム、カラヤゴム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラゲナン、ガッチゴム、グアーガム、キサンタンガムおよびスクレログルカン；デキストリンおよびマルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水コロイド；レシチンなどのホスファチド；アルギネート；アルギン酸プロピレングリコール；ゼラチン；コラーゲン；ならびにエチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、セルロースプロピオネート（ＣＰ）、セルロースブチレート（ＣＢ）、酢酸セルロースブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートトリメリテート（ＨＰＭＣＡＴ）およびエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などのセルロース化合物；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸またはメタアクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標），Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）；ポリ（２−ヒドロキシエチル−メタクリル酸エステル）；ポリ乳酸；Ｌ−グルタミン酸およびエチル−Ｌ−グルタメートのコポリマー；分解可能な乳酸−グリコール酸コポリマー；ポリ−Ｄ−（−）−３−ヒドロキシ酪酸；ならびにメタアクリル酸ブチル、メタアクリル酸メチル、メタアクリル酸エチル、アクリル酸エチル、（２−ジメチルアミノエチル）メタクリレートおよび（トリメチルアミノエチル）メタクリレートクロリドの他のアクリル酸誘導体などのホモポリマーおよびコポリマーが挙げられる。
別の実施形態では、医薬組成物は、非浸食性マトリックスデバイスと共に製剤化される。有効成分（複数可）は、不活性マトリックスに溶解または分散され、投与後に不活性マトリックスを介して拡散によって主に放出される。非浸食性マトリックスデバイスとして使用するために適切な材料としては、限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、塩素化されたポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、酢酸ビニルとの塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレンおよびプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴムエピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコールターポリマーおよびエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマーなどの不溶性プラスチック、ならびに；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドンおよび架橋部分加水分解ポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマー；ならびにカルナバワックス（ｃａｍａｕｂａ ｗａｘ）、微晶質ろうおよびトリグリセリドなどの脂肪族化合物が挙げられる。
マトリックス制御放出系では、所望の放出動態は、例えば、用いられるポリマータイプ、ポリマー粘性、ポリマーおよび／または有効成分（複数可）の粒径、有効成分（複数可）対ポリマーの比および組成物における他の賦形剤を介して制御され得る。
調節放出剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、直接圧縮、乾式または湿式造粒に続く圧縮、融解造粒に続く圧縮を含む当業者に公知の方法によって調製され得る。
浸透圧制御放出デバイス
調節放出剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、１チャンバーシステム、２チャンバーシステム、非対称膜技術（ＡＭＴ）および押出加工コアシステム（ＥＣＳ）を含む浸透圧制御放出デバイスを使用して製造され得る。一般に、このようなデバイスは、少なくとも２つの構成要素：（ａ）有効成分（複数可）を含有するコア；および（ｂ）コアをカプセル化する少なくとも１つの送出ポートを有する半透膜を有する。半透膜は、送出ポート（複数可）を介して押出によって薬物放出させるように、水性の使用環境からコアへの水の流入を制御する。
有効成分（複数可）に加えて、浸透圧デバイスのコアは、場合により、使用環境からデバイスのコアへの水の輸送のための推進力を生じる浸透圧剤を含む。浸透圧剤の１つのクラスは、「浸透ポリマー」および「ヒドロゲル」とも称される水膨張性親水性ポリマーであり、限定されないが、親水性ビニルおよびアクリルポリマー、アルギン酸カルシウムなどの多糖、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２−ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メタクリル酸メチルおよび酢酸ビニルなどの疎水性モノマーとのＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きいＰＥＯブロックを含む親水性ポリウレタン、ナトリウムクロスカルメロース、カラゲナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）およびカルボキシエチルセルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガムおよびナトリウムデンプングリコレートが挙げられる。
浸透圧剤の他のクラスは、水を吸収して、周囲のコーティングのバリアを越えて浸透圧勾配に影響を及ぼすことができるオスモゲンである。適切なオスモゲンとしては、限定されないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウムおよび硫酸ナトリウムなどの無機塩；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、マルトース、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、スクロース、トレハロースおよびキシリトールなどの糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、琥珀酸および酒石酸などの有機酸；尿素；ならびにそれらの混合物が挙げられる。
異なる溶解速度の浸透圧剤は、有効成分（複数可）が剤形から迅速に最初に送達される方法に影響を及ぼすために用いられ得る。例えば、ＭＡＮＮＯＧＥＭＥ ＥＺ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅｗｅｓ，ＤＥ）などの非晶質糖は、最初の数時間の間に迅速な送達を提供して所望の治療効果を速やかに生じさせ、残りの量を段階的および断続的に放出させて、所望のレベルの治療効果または予防効果を長期間維持するために使用され得る。この場合、有効成分（複数可）は、代謝および排出された有効成分の量を元に戻すような速度で放出される。
コアはまた、剤形の性能を増強するために、または安定性もしくはプロセシングを促進するために、多種多様な本明細書に記載される他の賦形剤および担体を含み得る。
半透膜の形成において有用な材料としては、生理学的に関連するｐＨで水透過性および水不溶性であるか、または架橋などの化学的変化によって水不溶性になることに感受性の様々なグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステルおよびセルロースの誘導体が挙げられる。コーティングの形成において有用な適切なポリマーの例としては、可塑化、非可塑化および補強された酢酸セルロース（ＣＡ）、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、ＣＡプロピオネート、セルロースニトレート、酢酸セルロースブチレート（ＣＡＢ）、ＣＡカルバミン酸エチル、ＣＡＰ、ＣＡカルバミン酸メチル、ＣＡスクシネート、酢酸セルローストリメリテート（ＣＡＴ）、ＣＡジメチルアミノアセテート、ＣＡエチルカーボネート、ＣＡクロロアセテート、ＣＡエチルオキサレート、ＣＡメチルスルホネート、ＣＡブチルスルホネート、ＣＡ ｐ−トルエンスルホネート、寒天アセテート、アミローストリアセテート、βグルカンアセテート、βグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化エチレン−ビニルアセテート、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸およびエステル、ならびにポリ（メタクリル）酸およびエステル、ならびにそのコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルサルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ろうおよび合成ろうが挙げられる。
半透膜はまた、疎水性微細孔膜であり得、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されているように、孔は気体が実質的に充満しており、水性媒体によって濡れないが、水透過性である。このような疎水性だが水透過性の膜は、典型的には、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハライド、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステルおよびエーテル、天然ろうおよび合成ろうなどの疎水性ポリマーから構成される。
半透膜上の送出ポート（複数可）は、機械またはレーザー穿孔によりコーティング後に形成され得る。送出ポート（複数可）はまた、水溶性材料のプラグの浸食によって、またはコアのへこみ上により薄い膜の部分を破壊することによってインサイチューで形成され得る。加えて、送出ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号および米国特許第５，６９８，２２０号に開示されているタイプの非対称膜コーティングのように、コーティングプロセスの間に形成され得る。
放出される有効成分（複数可）の総量および放出速度は、半透膜の厚みおよび多孔度、コアの組成、ならびに送出ポートの数、サイズおよび位置によって実質的にモジュレートされ得る。
浸透圧制御放出性剤形の医薬組成物は、製剤の性能またはプロセシングを促進するために、本明細書に記載されるさらなる従来の賦形剤をさらに含み得る。
浸透圧制御放出性剤形は、従来の方法および当業者に公知の技術にしたがって調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，ｓｕｐｒａ；Ｓａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ，Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １９９５，３５，１−２１；Ｖｅｒｍａら、Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０００，２６，６９５−７０８；Ｖｅｒｍａら、Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００２，７９，７−２７を参照のこと）。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、有効成分（複数可）および他の薬学的に許容され得る賦形剤を含むコアをコーティングする非対称浸透圧膜を含むＡＭＴ制御放出性剤形として製剤化される。米国特許第５，６１２，０５９号および国際公開第２００２／１７９１８号を参照のこと。ＡＭＴ制御放出性剤形は、直接圧縮、乾式造粒、湿式造粒および浸漬コーティング法を含む従来の方法および当業者に公知の技術にしたがって調製され得る。
特定の実施形態では、本明細書で提供される医薬組成物は、有効成分（複数可）、ヒドロキシルエチルセルロースおよび他の薬学的に許容され得る賦形剤を含むコアをコーティングする浸透圧膜を含むＥＳＣ制御放出性剤形として製剤化される。
多微粒子制御放出デバイス
調節放出剤形の本明細書で提供される医薬組成物は、直径が約１０μｍ〜約３ｍｍ、約５０μｍ〜約２．５ｍｍまたは約１００μｍ〜１ｍｍの範囲の複数の粒子、顆粒またはペレットを含む多微粒子制御放出デバイスとして製造され得る。このような多微粒子は、乾式よび湿式造粒、押出／球状化、ローラー圧縮、融解−凝固およびスプレーコーティングシードコアを含む当業者に公知のプロセスによって作製され得る。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ：１９９４；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ：１９８９を参照のこと。
本明細書に記載される他の賦形剤は、多微粒子のプロセシングおよび形成の助けとなるように医薬組成物と混合され得る。得られた粒子はそれ自体が多微粒子デバイスを構成し得、または腸溶ポリマー、水膨潤性および水溶性ポリマーなどの様々なフィルム形成材料によってコーティングされ得る。多微粒子は、カプセルまたは錠剤としてさらに加工され得る。
標的送出
本明細書で提供される医薬組成物はまた、リポソームに、再シール形成赤血球に、および抗体に基づいた送達系を含む、特定の組織、受容体または処置される被験体の他の身体領域に標的化されるように製剤化され得る。例としては、限定されないが米国特許第６，３１６，６５２号；米国特許第６，２７４，５５２号；米国特許第６，２７１，３５９号；米国特許第６，２５３，８７２号；米国特許第６，１３９，８６５号；米国特許第６，１３１，５７０号；米国特許第６，１２０，７５１号；米国特許第６，０７１，４９５号；米国特許第６，０６０，０８２号；米国特許第６，０４８，７３６号；米国特許第６，０３９，９７５号；米国特許第６，００４，５３４号；米国特許第５，９８５，３０７号；米国特許第５，９７２，３６６号；米国特許第５，９００，２５２号；米国特許第５，８４０，６７４号；米国特許第５，７５９，５４２号；および米国特許第５，７０９，８７４号が挙げられる。
使用方法
一実施形態では、ヒト小胞モノアミントランスポーターアイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）の阻害に関連する１つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するための方法であって、治療有効量の非晶質形態または結晶性形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）；またはその同位体変異体；もしくはその溶媒和物を被験体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、多動性障害の１つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するための方法であって、治療有効量の非晶質形態または結晶性形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、ＶもしくはＶＩの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）；またはその同位体変異体；もしくはその溶媒和物を被験体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、ヒト小胞モノアミントランスポーターアイソフォーム２（ＶＭＡＴ２）の阻害に関連する１つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するための方法であって、治療有効量の非晶質形態または結晶性形態ＩもしくはＩＩの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）；またはその同位体変異体；もしくはその溶媒和物を被験体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
別の実施形態では、多動性障害の１つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するための方法であって、治療有効量の非晶質形態または結晶性形態ＩもしくはＩＩの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）；またはその同位体変異体；もしくはその溶媒和物を被験体に投与することを含む方法が本明細書で提供される。
一実施形態では、本明細書に記載される化合物によって処置され得る症状としては、限定されないが、多動性障害、例えばハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ジストニア、ヘミバリズム、舞踏病、老人性舞踏病またはチックが挙げられる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物によって処置され得る症状としては、限定されないが、統合失調症、統合失調性感情障害または気分障害を有する被験体における遅発性ジスキネジアが挙げられる。一実施形態では、本明細書に記載される化合物によって処置され得る症状としては、限定されないが、神経学的障害または神経学的疾患、例えば双極性障害、大うつ病障害、不安症、注意欠陥多動性障害、認知症、うつ病、不眠症、精神病、外傷後ストレス障害、薬物乱用、パーキンソン病、レボドパ誘導性ジスキネジア、運動障害または反抗挑戦性障害が挙げられる。
運動障害としては、限定されないが、運動失調、大脳皮質基底核変性症、ジスキネジア（発作性）、ジストニア（全身性、分節性、限局性）、例えば眼瞼痙攣、痙性斜頸（頚部ジストニア）、書痙（四肢ジストニア）、喉頭ジストニア（痙攣性発声障害）、顎口腔ジストニア、本態性振戦、遺伝性痙性対麻痺、ハンチントン病、多系統萎縮症（シャイ・ドレーガー症候群）、ミオクローヌス、パーキンソン病、進行性核上性麻痺、下肢静止不能症候群、レット症候群、脳卒中による痙縮、脳性麻痺、多発性硬化症、脊髄傷害または脳傷害、シドナム舞踏病、遅発性ジスキネジア／ジストニア、チック、トゥレット症候群およびウィルソン病が挙げられる。
処置すべき疾患および被験体の症状に応じて、本明細書で提供される組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、嚢内の注射もしくは注入、皮下注射または埋め込み）、吸入、鼻内、膣、直腸、舌下または局所（topical）（例えば、経皮または局部（local））投与経路によって投与され得、単独で、または各投与経路に適切な薬学的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルと一緒に適切な投与量単位で製剤化され得る。有効成分が所定の期間にわたって放出されるデポー製剤による本明細書で提供される微粒子の投与も提供される。
多動性障害またはＶＭＡＴ２阻害に関連する他の症状、障害もしくは疾患の１つまたはそれを超える症候の処置、予防または改善では、適切な投与量レベルは、一般に、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）、約０．０１〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日または約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ／日であり、単回投与または複数回投与で投与され得る。この範囲内で、投与量は、０．００５〜０．０５、０．０５〜０．５または０．５〜５．０、１〜１５、１〜２０または１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。特定の実施形態では、投与量レベルは、約０．００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態では、投与量レベルは、約０．０１〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態では、投与量レベルは、約０．１〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態では、投与量レベルは、約０．１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態では、投与量レベルは、約０．１〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態では、投与量レベルは、約０．５〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態では、投与量レベルは、約０．５〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態では、投与量レベルは、約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態では、投与量レベルは、約１〜約８０ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態では、投与量レベルは、約１〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。特定の実施形態では、投与量レベルは、約１〜約２５ｍｇ／ｋｇ／日である。
経口投与の場合、医薬組成物は、処置すべき患者への投与量の対症的調整のために、１．０〜１，０００ｍｇの有効成分、特に約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約４０、約４５、約５０、約７５、約８０、約１００、約１５０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７５０、約８００、約９００および約１，０００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、約１００ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、約８０ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、約５０ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、約４０ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。特定の実施形態では、医薬組成物は、約２５ｍｇの有効成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。組成物は、１日１回、２回、３回および４回を含む１〜４回／日のレジメンで投与され得る。
しかしながら、任意の特定の患者のための特定の用量レベルおよび投与頻度は変動し得、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組み合わせ、特定の症状の重症度、ならびに治療を受けている宿主を含む様々な要因に依存すると理解される。
ＶＭＡＴ２活性をモジュレートする方法であって、トランスポーターと、本明細書で提供される１つまたはそれを超える固体形態の化合物とを接触させることを含む方法も本明細書で提供される。一実施形態では、トランスポーターは、細胞によって発現される。
本明細書で提供される化合物はまた、上記ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群またはチックを含む、本明細書で提供される化合物が有用な疾患または症状の１つまたはそれを超える症候の処置、予防または改善において有用な他の薬剤と合わされ得るか、またはそれと併用され得る。一実施形態では、本明細書で提供される化合物はまた、統合失調症、統合失調性感情障害、双極性疾患、大うつ病障害に関連する疾患もしくは症状、または抗精神病薬で一般的に処置される他の症状の１つまたはそれを超える症候の処置、予防または改善において有用な他の薬剤と合わされ得るか、またはそれと併用され得る。
このような他の薬剤または薬物は、本明細書で提供される化合物と同時または逐次に、それらが一般的に使用される経路および量によって投与され得る。本明細書で提供される微粒子が１つまたはそれを超える他の薬物と同時に使用される場合、本明細書で提供される化合物に加えてこのような他の薬物を含有する医薬組成物が利用され得るが、必須ではない。したがって、本明細書で提供される医薬組成物としては、本明細書で提供される化合物に加えて、１つまたはそれを超える他の有効成分または治療剤も含有するものが挙げられる。
本明細書で提供される化合物と第２の有効成分との重量比は変動し得、各成分の有効用量に依存する。一般に、それぞれの有効用量が使用される。したがって、例えば、本明細書で提供される化合物が、第２の薬物またはこのような他の薬物を含有する医薬組成物と併用される場合、微粒子と第２の薬物との重量比は、約１，０００：１〜約１：１，０００または約２００：１〜約１：２００の範囲であり得る。本明細書で提供される微粒子と他の有効成分との組み合わせもまた、一般に上記範囲内であるが、いずれの場合も、各有効成分の有効用量を使用すべきである。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、重量蒸気収着（ＧＶＳ）、走査型電子顕微鏡検査（ＳＥＭ）およびイオンクロマトグラフィー（ＩＣ）を用いて、以下の実施例における式Ｉおよび／または式ＩＩの結晶性化合物を特性評価した。
Ｃｕ Ｋα放射線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）を使用したＢｒｕｋｅｒ ＡＸＳ Ｃ２ ＧＡＤＤＳ回折計、θ−２θ角度計、ならびにＶ４の発散および受容スリット、ＧｅモノクロメーターならびにＬｙｎｘｅｙｅ検出器によって、Ｘ線粉末回折パターンを収集した。粉末物質を使用して平板標本として、サンプルを室温でランした。研磨ゼロバックグラウンド（５１０）シリコンウェーハに切断されたキャビティにサンプルを徐々に充填した。分析中、サンプルをそれ自体の面内で回転させた。１工程当たり０．０５°の２θずつ２〜４２°の２θおよび１工程当たり０．５秒で、データを収集した。
３４ポジションオートサンプラーを備えるＭｅｔｔｌｅｒ ＤＳＣ ８２３Ｅを使用して、示差走査熱量測定を行った。典型的には、ピンホール付アルミニウムパン中の０．５〜３ｍｇの各サンプルを、１０℃／分で２５℃から２５０℃まで加熱した。サンプル全体で、５０ｍｌ／分の窒素パージを維持した。
３４ポジションオートサンプラーを備えるＭｅｔｔｌｅｒ ＴＧＡ／ＳＤＴＡ ８５１ｅによって、熱重量分析を行った。認定インジウムを使用して、機器を温度較正した。典型的には、予め計量したアルミニウム坩堝に５〜３０ｍｇの各サンプルをロードし、１０℃／分で周囲温度から３５０℃に加熱した。サンプル全体で、５０ｍｌ／分の窒素パージを維持した。
ＣＦＲＳｏｒｐソフトウェアによって制御されたＨｉｄｅｎ ＩＧＡＳｏｒｐ水分収着分析器を使用して、重量収着等温線を得た。Ｈｕｂｅｒ再循環水浴によって、サンプル温度を２５℃に維持した。２５０ｍｌ／分の総流量で、乾燥窒素および湿潤窒素の気流を混合することによって、湿度を制御した。サンプルの近くに配置した較正Ｖａｉｓａｌａ ＲＨプローブ（０〜９５％のＲＨのダイナミックレンジ）によって、相対湿度（ＲＨ）を測定した。微量天秤（精度±０．００１ｍｇ）によって、％ＲＨの関数としてのサンプルの重量変化（質量緩和）を常にモニタリングした。典型的には、１０〜２０ｍｇのサンプルを室温で風袋を除いたメッシュステンレス鋼バスケットに入れた。４０％のＲＨおよび２５℃（典型的な室内条件）で、サンプルをロードおよびアンロードした。０〜９０％のＲＨ範囲にわたって１０％のＲＨ間隔で、標準等温線を２５℃で実証した。
薄金層で所望の材料をコーティングし（スパッタコーティング）、ＦＥＩ−Ｐｈｉｌｉｐｓ ＸＬ３０走査型電子顕微鏡を使用してそれを検査することによって、走査型電子顕微鏡写真（ＳＥＭ）を作成した。分析に使用した電子の加速電圧は、２．０ＫＶであった。コンピュータ制御ＣＣＤカメラアタッチメントを用いて、すべての画像をキャプチャした。
Ｍｅｔｒｏｈｍ ８６１ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｏｍｐａｃｔ ＩＣ ｓｉｎｇ ＩＣ Ｎｅｔソフトウェアｖ２．３によって、イオンクロマトグラフィー（ＩＣ）を実施した。正確に計量したサンプルを、適切な溶解溶液中のストック溶液として調製し、試験前に適切に希釈した。分析される既知濃度のイオンの標準溶液との比較によって、定量を達成した。
Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧ試薬およびアルゴンパージを使用してＭｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＬ３９ Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒで測定したカールフィッシャー滴定によって、各サンプルの含水量を実施した。浸水を回避するために、計量した固体サンプルを、シュバシール（subaseal）に接続したプラチナＴＧＡパン上の容器に導入した。１滴定当たり約１０ｍｇのサンプルを使用し、２回反復測定を行った。
十分な化合物を水に懸濁して、化合物の親遊離形態の最大最終濃度を≧１０ｍｇ／ｍｌとすることによって、熱力学的水溶解度を決定した。懸濁液を２５℃で２４時間平衡化し、次いでｐＨを測定した。次いで、懸濁液をガラス繊維Ｃフィルタに通してろ過した。次いで、適切な係数、例えば１０１でろ液を希釈した。ＤＭＳＯ中約０．２５ｍｇ／ｍｌの標準溶液を基準にして、ＨＰＬＣによって定量を行った。異なる体積の標準サンプル溶液、希釈サンプル溶液および非希釈サンプル溶液を注入した。標準注入における主ピークと同じ保持時間で見られるピークの積分によって決定したピーク面積を使用して、溶解度を計算した。
実施例１
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）の溶解度の決定
表１に掲載されている溶媒中の（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）の溶解度研究を、５℃および各溶媒の還流温度の１０℃超の両方で形態Ｉから行った。ろ過前に、形態Ｉを少なくとも２時間スラリー化した。収集した母液の蒸発後、重量分析によって溶解度を計算した。
実施例２
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態Ｉの調製
５３７ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステル遊離塩基をガラスバイアルに計量し、５ｍＬのＭＩＢＫに溶解した。次いで、２．５６ｍＬ（２．０当量）のｐ−トルエンスルホン酸の１Ｍエタノール溶液を追加して、透明な溶液を得た。スクリーンから単離した約２ｍｇのビストシル酸塩をこの溶液にシード添加し、即時結晶化を誘導した。周囲温度と５０℃とを４時間間隔でサイクルさせて、得られた懸濁液を１６時間インキュベートした。この後、存在する固体をろ過によって単離し、真空下で３時間乾燥して、６７５ｍｇ（６９％）の微細な白色の固体を得た。
形態ＩのＸ線粉末回折パターンは、図１に示されている。形態Ｉは、約６．３、１７．９および１９．７°の２θで表される特徴的なＸＲＰ回折ピークを有するが、これは、化合物が結晶性であることを示唆している。図４に示されているように、粒子は、規則的形状および板状形態のものである。
形態Ｉの示差走査熱量測定サーモグラムは、図２に示されている。形態Ｉは、約２４０℃の開始温度と、２４３℃のピーク温度とを有する吸熱事象を示す。
形態Ｉの熱重量分析サーモグラムは、図２に示されている。形態Ｉは非常に安定であり、約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約０．４％未満の重量減少を示す。
形態Ｉの重量蒸気収着系プロットは、図３に示されている。形態Ｉは、相対湿度約０％から約９５％への相対湿度増加に供した場合に約１％未満の質量増加を示す。
実施例３
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態Ｉの再結晶化研究
２４．１０ｇの形態Ｉに２４ｍｌのアセトニトリル／３％水（ｖ／ｖ）を追加した。懸濁液を７６℃に加熱したところ、透明な溶液が観察され、次いで、これをシード添加せずに０．２℃／分で５℃に冷却した。固体をろ過し、真空オーブン中、５０℃で２．５日間乾燥させて、図１の特徴的なＸＲＰＤを有する７２％の形態Ｉを得た。
別の実験では、１．５０ｇの形態Ｉに８ｍｌの１−プロパノール（５．３容量）を追加した。懸濁液を８８℃で加熱したところ、透明な溶液が観察され、次いで、これをシード添加せずに０．５℃／分で５℃に冷却した。固体をろ過し、真空オーブン中、５０℃で２．５日間乾燥させて、図１の特徴的なＸＲＰＤを有する８８％の形態Ｉを得た。
一般に、１０容量のアセトニトリル／３％水（ｖ／ｖ）または１−プロパノールを使用して、形態Ｉを成功裏に再結晶化することができる。アセトニトリルを使用する場合、水の量は重要である：この物質の良好な溶解度を得るためには３％の水が必要であるが、４％の水は形態ＩＶにつながり得る。
実施例４
水溶液および有機溶媒中の（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態Ｉの溶解度
１００ｍｇの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態Ｉをガラスバイアルに計量し、１ｍｌの関連水性媒体を追加した。バイアルを振盪した。１時間後、シリンジを用いてサンプル（約０．５ｍｌ）を取り出し、シリンジフィルタ（０．２ミクロン）を通して第２のバイアルにろ過した。次いで、２００μｌの各溶液をＨＰＬＣバイアルに移し、８００μｌの希釈剤を追加することによって１ｍｌにした。ＨＰＬＣによってこれらのサンプルを直接分析したところ、応答は、直線性範囲外であった。したがって、０．１ｍｌの各サンプルを採取し、希釈剤で２ｍｌにして、第２の希釈を実施した。ＨＰＬＣによって、サンプルを再分析した。次いで、懸濁液を合計１８時間振盪した後、上記のように、第２のサンプルを採取した。次いで、上記のように、すべてのサンプルを希釈し、ＨＰＬＣによって分析した。温度を記録し（２２℃）、ゲル化は観察されなかった。
形態Ｉは、試験したｐＨ範囲（１．２〜６．８）にわたって非常に一貫して非常に高い溶解度を示す。それは、ｐＨ１．２およびｐＨ６．８においてわずかに高い。
水性媒体に代えて８つの異なる有機溶媒を使用して、上記の手順を繰り返した（分析は１８時間後のみ）。使用した溶媒は、アセトニトリル、ジエチルエーテル、エタノール、酢酸エチル、イソプロパノール、メタノール、ヘプタンおよびＴＨＦであった。０．３ｍｌ中１００ｍｇで溶解したメタノールを除いて、すべての溶媒が１００ｍｇ／ｍｌの懸濁液をもたらした。したがって、さらに７０ｍｇの形態Ｉをメタノールバイアルに追加して、懸濁液を得た。１８時間のスラリー化後に、これらの実験を１回サンプリングした。結果は、表３に報告されている。
実施例５
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態Ｉの粒径測定
実験のための分散剤としてイソオクタンを使用してＭａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ＭｉｃｒｏＰｌｕｓ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，ＵＫ）を使用して、形態Ｉの微粒子の平均粒径および粒径分布を測定した。装置を約１時間ウォームアップさせ、約１００ｍｌの分散剤をサンプル分散ユニットに追加した。最初に、分散剤を使用して、バックグラウンドを測定した。約１００ｍｇの形態Ｉを２ｍｌの分散剤に追加することによって新鮮サンプルを調製し、これを約５分間超音波処理した。適切な遮蔽値（すなわち、１６〜２５％）が達成され、粒径分布を測定することができるまで、分散剤を撹拌しながらサンプルをサンプル分散ユニットに滴下した。各サンプルについて、最低３回の測定を行った。
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態Ｉの粒径分布（ＰＳＤ）結果は、表４に見ることができる。これらは、反復測定からの選択値である。
実施例６
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態Ｉの安定性研究
２ロットの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態Ｉを、長期保存条件および中期保存条件で６０カ月間ならびに加速保存条件で６カ月間安定に置いた。保存条件は、２５±２℃／６０±５％ＲＨの長期保存条件、３０±２℃／６５±５％ＲＨの中期保存条件、および４０±２℃／７５±５％ＲＨの加速保存条件を含む。安定性の結果は、表５に報告されている。
２ロットの形態Ｉについて、最大３カ月間の安定性データが表５に示されている。これらロットの加速および長期安定性研究の結果は、２５℃／６０％ＲＨの長期保存条件で最大３カ月間および４０℃／７５％ＲＨの加速保存条件で３カ月間保存した場合の形態Ｉの化学的および物理的安定性を実証している。
実施例７
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態ＩＩの調製
１８６ｍｇの非晶質（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）を、３容量の水中で一晩スラリー化した（室温と５０℃との間の４時間の加熱／冷却サイクル）。白色の結晶性物質を得、真空オーブン中、４０℃で４時間乾燥させた。
形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、図５に示されている。形態ＩＩは、約５．７、１５．３および２２．５°の２θで表される特徴的なＸＲＰ回折ピークを有するが、これは、化合物が形態Ｉとは異なる結晶性形態（形態ＩＩ）であることを示唆している。
形態ＩＩの示差走査熱量測定サーモグラムは、図６に示されている。形態ＩＩは、約１４３℃の開始温度と、１５５℃のピーク温度とを有する吸熱事象を示す。
実施例８
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態ＩＩＩの調製
１００ｍｇの非晶質（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）を、９５：５ １，４−ジオキサン／水中で、周囲温度と５０℃とを４時間ごとにサイクルさせて７２時間成熟させて、固体を得た。ろ過によって固体を単離し、真空下で３時間乾燥させた。
形態ＩＩＩのＸ線粉末回折パターンは、図８に示されている。形態ＩＩＩは、約６．３、１８．３、１８．９、１９．８および２０．４°の２θで表される特徴的なＸＲＰ回折ピークを有するが、これは、化合物が形態ＩまたはＩＩとは異なる結晶性形態（形態ＩＩＩ）であることを示唆している。
形態ＩＩＩの示差走査熱量測定サーモグラムは、図９に示されている。形態ＩＩＩは、約９３℃、約１５８℃および約２３０℃の吸熱事象温度を示す。
実施例９
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態ＩＶの調製
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）（５００ｍｇ）を１．０ｍｌのアセトニトリル／１０％水に７１℃で溶解した。次いで、透明な溶液を１０℃／時で５℃に冷却した。固体をろ過し、真空下、３０℃で１．５時間乾燥させた。
形態ＩＶのＸ線粉末回折パターンは、図１０に示されている。形態ＩＶは、約６．２、１０．４、１７．９、１９．２、１９．９および２０．２°の２θで表される特徴的なＸＲＰ回折ピークを有するが、これは、化合物が形態Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩとは異なる結晶性形態（形態ＩＶ）であることを示唆している。
形態ＩＶの示差走査熱量測定サーモグラムは、図１１に示されている。形態ＩＶは、約１２８℃、約１５９℃および約２３７℃の吸熱事象温度を示す。
実施例１０
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態Ｖの調製
１．４１ｇの非晶質（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）を５ｍｌの水中で４時間スラリー化した。白色の結晶性物質をろ過し、乾燥させた。母液を維持した。４８時間後、母液から結晶針が沈殿した。粒子を真空オーブン中、室温で２時間乾燥させた。
形態ＶのＸ線粉末回折パターンは、図１３に示されている。形態Ｖは、約６．７、７．９、１０．７、１２．８、１７．１および２３．７°の２θで表される特徴的なＸＲＰ回折ピークを有するが、これは、化合物が形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのいずれとも異なる結晶性形態（形態Ｖ）であることを示唆している。
形態Ｖの示差走査熱量測定サーモグラムは、図１４に示されている。形態Ｖは、約１１３℃および約１８１℃の吸熱事象温度を示す。
実施例１１
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）、形態ＶＩの調製
１．４１ｇの非晶質（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）を５ｍｌの水中で４時間スラリー化した。白色の結晶性物質をろ過し、真空オーブン中、４０℃で一晩乾燥させた。
形態ＶＩのＸ線粉末回折パターンは、図１６に示されている。形態ＶＩは、約６．８、８．０、１６．３および１７．５°の２θで表される特徴的なＸＲＰ回折ピークを有するが、これは、化合物が形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶまたはＶのいずれとも異なる結晶性形態（形態ＶＩ）であることを示唆している。
形態ＶＩの示差走査熱量測定サーモグラムは、図１７に示されている。形態ＶＩは、約１７５℃および約２３８℃の吸熱事象温度を示す。
実施例１２
式Ｉの形態Ｉ、ＩＩおよびＩＶ間の相平衡
形態Ｉ（８０ｍｇ）、形態ＩＩ（５０ｍｇ）および形態ＩＶ（２０ｍｇ）を一緒に混合した。次いで、約１０ｍｇの混合物を、２００μｌのプレ飽和溶媒中、所望の温度で１３日間スラリー化した。次いで、固体を迅速にろ過し、ＸＲＰＤによって分析した。
形態ＩＶは、アセトニトリル／水＞２％の混合物では、５℃で熱力学的生成物であることが見出された。２５℃では、形態Ｉのみが観察された。結果は、表７に要約されている。
実施例１３
式Ｉの形態ＩおよびＩＶ間の相平衡
平衡研究からの形態ＩおよびＩＶの懸濁液を２５℃にした。一晩撹拌した後、形態ＩＶは変換しなかった。次いで、サンプルを２日間かけて３０℃に加熱したところ、形態Ｉへの変換が完了した。結果は、表８に報告されている。
実施例１４
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）、形態Ｉの調製
（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−オール塩（３２．３ｇ、５８．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３００ｍＬ）懸濁液に、０．５Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１５０ｍＬ）を追加した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層をろ過し、得られた混合物にＤＭＡＰ（１．７９ｇ、０．２５当量、１４．６３ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（１５．２６ｇ、１．２当量、７０．２５ｍｍｏｌ）追加した。反応混合物を−１０℃に冷却し、ＥＤＣ（１６．８３ｇ、１．５当量、８７．８１ｍｍｏｌ）を追加し、得られた混合物を３時間撹拌した。混合物に、０．２当量のＢｏｃ−Ｌ−Ｖａｌ−ＯＨ（２．５４ｇ）および０．２５当量のＥＤＣ（２．８ｇ）を追加した。１．５時間撹拌した後、水を追加し（５０ｍＬ）、有機層を分離し、５％クエン酸溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層をろ過し、乾燥させた。
粗製物をジクロロメタンに入れ、５℃に冷却した。混合物に、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液（６４．３７ｍＬ、４．４当量、２５７．５０ｍｍｏｌ）を追加した。さらに２０ｍＬのジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ溶液を追加した。５時間後、反応混合物を１０℃に冷却し、８％ＮａＨＣＯ３水溶液（７００ｍＬ）を追加した。有機層を分離し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、真空下で濃縮して残留物を得た。残留物にアセトニトリルを追加し、得られた混合物を２．１当量のＩＰＡ中３．５Ｎ ＨＣｌ溶液によって５℃で処理した。反応混合物を室温に加温した。ＥｔＯＡｃを追加し、混合物を５０℃に加熱し、１６５ｍｇの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリドをシード添加した。５０℃で３０分間撹拌した後、さらにＥｔＯＡｃを追加し、混合物を１時間還流した。加熱を停止し、混合物を室温に到達させた。ろ過によって固体を除去し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、１５．４ｇの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリドを得た。
形態ＩのＸ線粉末回折パターンは、図２０に示されている。形態Ｉは、約７．２、９．２および１８．０°の２θで表される特徴的なＸＲＰ回折ピークを有するが、これは、化合物が結晶性形態（形態Ｉ）であることを示唆している。熱分析は、相対湿度約０％から約９０％への相対湿度増加に供した場合に約１４％の質量増加を示している。２５℃／９２％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨにおける７日間の保存は両方とも、形態の変化を誘導した。水溶解度は、ｐＨ４．１において＞９０ｍｇ／ｍＬ遊離形態当量であると評価した。
実施例１５
（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）、形態ＩＩの調製
２００ｍｇの形態Ｉの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）を食用皿に薄く広げ、サンプルを２５℃／７５％ＲＨの環境に７２時間曝露することによって、形態ＩＩを調製した。
形態ＩＩのＸ線粉末回折パターンは、図２４に示されている。形態ＩＩは、約４．８、１３．３および２４．９°の２θで表される特徴的なＸＲＰ回折ピークを有するが、これは、化合物が形態Ｉのものとは異なる結晶性形態（形態ＩＩ）であることを示唆している。熱分析は１０．４％の質量減少を示したが、カールフィッシャー分析では含水量が１３．９％ｍ／ｍであった。水溶解度は、ｐＨ４．１において＞６７ｍｇ／ｍＬ遊離形態当量であると評価した。
ＶＴ−ＸＲＰＤ研究では、加熱による形態Ｉへの変換は示されなかった；この物質は、約１６０℃を超える温度で非晶質になり、その後、冷却しても結晶化は起こらない。ＧＶＳ分析では、ＲＨを０％に低下させた場合に、この物質がその質量の約１２％を損失することが示された。サンプルを周囲ＲＨに戻した場合、水が容易に再び取り込まれるので、形態変化がこの水分損失に付随するかは不明である。
実施例１６
非晶質（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）および（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の調製
約１５ｍｇの（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）および（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）を、２ｍＬの２：１ ｔＢｕＯＨ：水にそれぞれ取り込ませた。得られた透明な溶液をドライアイス／アセトン浴中で急速冷凍し、凍結乾燥して、綿毛状の白色の固体とした。ＸＲＰＤ分析では、各場合において、凍結乾燥物質が非晶質であることが示され、１Ｈ ＮＭＲでは、各対イオンが依然として存在していたことが確認された。
実施例１７
非晶質（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）および（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）の成熟アレイ
約５０ｍｇの非晶質（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジ（４−メチルベンゼンスルホネート）（式Ｉ）および（Ｓ）−（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−２，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，１−ａ］イソキノリン−２−イル２−アミノ−３−メチルブタノエートジヒドロクロリド（式ＩＩ）を、４８個の各バイアルに計量した。十分な指定溶媒を追加して流動性スラリーを形成させ、周囲温度と５０℃とを４時間ごとにサイクルさせて、バイアルを７２時間インキュベートした。この時点で存在するあらゆる固体をろ過によって単離し、ＸＲＰＤによって分析した。固体を伴わない実験をキャップを外し、核形成させた；これらはいずれも、いかなる結晶性物質も供給せず、すべて粘着性物質を与えた。結果は、表１６に示されている。
実施例１８
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの対イオンスクリーン
約５０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステル遊離塩基を５４個の各ＨＰＬＣバイアルに計量した。次いで、５００μＬの関連溶媒をそれぞれに追加し、バイアルを室温で１時間振盪し、すべての場合において透明な溶液を得た。次いで、２．０当量の関連酸を各実験に追加した。次いで、バイアルをインキュベーターに１６時間入れて、周囲温度と５０℃とを４時間ごとにサイクルさせた。あらゆる可視固体をろ別し、ＸＲＰＤによって分析した。粘性物質を含有するあらゆるバイアルをさらに６０時間インキュベートし、その後、ろ過によってあらゆる固体を単離し、ＸＲＰＤによって特性評価した。
実施例１９
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの貧溶媒媒介性対イオンスクリーン
約５０ｍｇの（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステル遊離塩基を２７本の各反応チューブに計量した。これらのうちの１８本に５００μＬのアセトニトリルを追加し、他の９本に５００μＬの９９：１アセトニトリル／水を追加した。次いで、利用可能な最も濃縮された形態で、２．１当量の関連酸を追加した。十分な酢酸エチルを各チューブに追加して混濁を誘導し、チューブを１時間かけて５０℃に加熱し、その後、常に撹拌しながら室温に冷却した。存在するあらゆる固体をろ別し、ＸＲＰＤによって分析した。実施例１８で単離したトシル酸およびシュウ酸の結晶塩形態の再生成に加えて、新たな結晶性の臭化水素酸塩およびメタンスルホン酸塩、ならびに以前に観察されたものとは異なる回折パターンを有するベンゼンスルホン酸塩が同定された。この新たなベシレート形態のＤＳＣ分析では、初期吸熱事象、続いて明らかな再結晶化およびその後の溶融が示された。結果は、表１７に示されている。
実施例２０
（Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−酪酸（２Ｒ，３Ｒ，１１ｂＲ）−３−イソブチル−９，１０−ジメトキシ−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［２，ｌ−ａ］イソキノリン−２−イルエステルの貧溶媒媒介性対イオンスクリーンからの塩の多形性評価
約１０ｍｇの関連塩形態を１００μＬの指定溶媒に懸濁した。次いで、周囲温度と５０℃とを４時間ごとにサイクルさせて、懸濁液を７２時間インキュベートした。室温に冷却した後、存在するあらゆる固体をろ別し、ＸＲＰＤによって分析した。結果は、表１８に示されている。
すべての塩について、追加のピークを有する回折パターンが認められたが（上記表では新たなパターンの可能性として表記されている）、ＭＩＢＫおよびＤＣＭから単離された臭化水素酸塩について、新たな形態が最終的に同定された。他の場合では、物質はほとんどが、実験に投入されたのと同じ形態のものであり、いくつかのさらなるピークが存在した。
形成された塩はすべて、投入物質と同程度の化学量論および純度の両方（bis stoichiometry and purity）を示す。
上記実施例は、実施形態を作製および使用する方法に関する十分な開示および説明を当業者に与えるために提供され、本開示の範囲を限定するものではない。上記本開示を実施するための上記様式の改変であって、当業者には自明の改変は、以下の特許請求の範囲内であることを意図する。本明細書で引用されているすべての刊行物、特許および特許出願は、このような各刊行物、特許または特許出願が参照により本明細書に組み込まれると具体的にかつ個別に示されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (107)

  1. 式Ｉ：
    の化合物の結晶形態Ｉ。
  2. 約６．３、１７．９および１９．７°の２θ±０．２θにおいて１つまたはそれを超えるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１に記載の結晶形態。
  3. 実質的に図１に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１または２に記載の結晶形態。
  4. 約２４０℃の開始温度と、約２４３℃におけるピークとを有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１〜３のいずれかに記載の結晶形態。
  5. 実質的に図２に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１〜４のいずれかに記載の結晶形態。
  6. 約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約０．４％未満の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項１〜５のいずれかに記載の結晶形態。
  7. 実質的に図２に示されている熱重量分析プロットを有する、請求項１〜６のいずれかに記載の結晶形態。
  8. 約２５℃および約６０％の相対湿度に約３カ月間曝露した際に安定である、請求項１〜７のいずれかに記載の結晶形態。
  9. 約２５℃および約９２％の相対湿度に曝露した際に安定である、請求項１〜８のいずれかに記載の結晶形態。
  10. 約４０℃および約７５％の相対湿度に約３カ月間曝露した際に安定である、請求項１〜９のいずれかに記載の結晶形態。
  11. 相対湿度約０％から約９５％への相対湿度増加に供した場合に約１％の質量増加を示す、請求項１〜１０のいずれかに記載の結晶形態。
  12. 実質的に図３に示されている重量蒸気系プロットを示す、請求項１〜１１のいずれかに記載の結晶形態。
  13. 前記形態が、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態Ｉを含有する、請求項１〜１２のいずれかに記載の結晶形態。
  14. 式Ｉ：
    の化合物の結晶形態ＩＩ。
  15. 約５．７、１５．３および２２．５°の２θ±０．２θにおいて１つまたはそれを超えるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１４に記載の結晶形態。
  16. 実質的に図５に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項１４または１５のいずれかに記載の結晶形態。
  17. 約１４３℃の開始温度と、約１５５℃におけるピークとを有する吸熱事象および；および約２３２℃の開始温度と、約２３５℃におけるピークとを有する別の吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１４〜１６のいずれかに記載の結晶形態。
  18. 実質的に図６に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項１４〜１７のいずれかに記載の結晶形態。
  19. 約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約２．２％の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項１４〜１８のいずれかに記載の結晶形態。
  20. 実質的に図６に示されている熱重量分析プロットを有する、請求項１４〜１９のいずれかに記載の結晶形態。
  21. 相対湿度約０％から約９５％への相対湿度増加に供した場合に約０．５％の質量増加を示す、請求項１４〜２０のいずれかに記載の結晶形態。
  22. 実質的に図７に示されている重量蒸気系プロットを示す、請求項１４〜２１のいずれかに記載の結晶形態。
  23. 前記形態が、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態ＩＩを含有する、請求項１４〜２２のいずれかに記載の結晶形態。
  24. 式Ｉ：
    の化合物の結晶形態ＩＩＩ。
  25. 約６．３、１８．３、１８．９、１９．８および２０．４°の２θ±０．２θにおいて１つまたはそれを超えるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２４に記載の結晶形態。
  26. 実質的に図８に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項２４または２５のいずれかに記載の結晶形態。
  27. 約９３℃、約１５８℃および約２３０℃の温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項２４〜２６のいずれかに記載の結晶形態。
  28. 実質的に図９に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項２４〜２７のいずれかに記載の結晶形態。
  29. 約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約２．７％および約８．８６％の２つの質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項２４〜２８のいずれかに記載の結晶形態。
  30. 実質的に図９に示されている熱重量分析プロットを有する、請求項２４〜２９のいずれかに記載の結晶形態。
  31. 前記形態が、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態ＩＩＩを含有する、請求項２４〜２９のいずれかに記載の結晶形態。
  32. 式Ｉ：
    の化合物の結晶形態ＩＶ。
  33. 約６．２、１０．４、１７．９、１９．２、１９．９および２０．２°の２θ±０．２θにおいて１つまたはそれを超えるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３２に記載の結晶形態。
  34. 実質的に図１０に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項３２または３３のいずれかに記載の結晶形態。
  35. 約１２８℃、約１５９℃および約２３７℃の温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項３２〜３４のいずれかに記載の結晶形態。
  36. 実質的に図１１に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項３２〜３５のいずれかに記載の結晶形態。
  37. 約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約３．３％の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項３２〜３６のいずれかに記載の結晶形態。
  38. 実質的に図１１に示されている熱重量分析プロットを有する、請求項３２〜３７のいずれかに記載の結晶形態。
  39. 相対湿度約０％から約９５％への相対湿度増加に供した場合に約３．４％の質量増加を示す、請求項３２〜３８のいずれかに記載の結晶形態。
  40. 実質的に図１２に示されている重量蒸気系プロットを示す、請求項３２〜３９のいずれかに記載の結晶形態。
  41. 前記形態が、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態ＩＶを含有する、請求項３２〜４０のいずれかに記載の結晶形態。
  42. 式Ｉ：
    の化合物の結晶形態Ｖ。
  43. 約６．７、７．９、１０．７、１２．８、１７．１および２３．７°の２θ±０．２θにおいて１つまたはそれを超えるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４２に記載の結晶形態。
  44. 実質的に図１３に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項４２または４３のいずれかに記載の結晶形態。
  45. 約１１３℃および約１８１℃の温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４２〜４４のいずれかに記載の結晶形態。
  46. 実質的に図１４に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項４２〜４５のいずれかに記載の結晶形態。
  47. 約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約４．１％の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項４２〜４６のいずれかに記載の結晶形態。
  48. 実質的に図１４に示されている熱重量分析プロットを有する、請求項４２〜４７のいずれかに記載の結晶形態。
  49. 相対湿度約０％から約９５％への相対湿度増加に供した場合に約１％の質量増加を示す、請求項４２〜４８のいずれかに記載の結晶形態。
  50. 実質的に図１５に示されている重量蒸気系プロットを示す、請求項４２〜４９のいずれかに記載の結晶形態。
  51. 前記形態が、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態Ｖを含有する、請求項４２〜５０のいずれかに記載の結晶形態。
  52. 式Ｉ：
    の化合物の結晶形態ＶＩ。
  53. 約６．８、８．０、１６．３および１７．５°の２θ±０．２θにおいて１つまたはそれを超えるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５２に記載の結晶形態。
  54. 実質的に図１６に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項５２または５３のいずれかに記載の結晶形態。
  55. 約１７５℃および約２３８℃の温度を有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項５２〜５４のいずれかに記載の結晶形態。
  56. 実質的に図１７に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項５２〜５５のいずれかに記載の結晶形態。
  57. 約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約１％の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項５２〜５６のいずれかに記載の結晶形態。
  58. 実質的に図１７に示されている熱重量分析プロットを有する、請求項５２〜５７のいずれかに記載の結晶形態。
  59. 相対湿度約４０％から約８０％への相対湿度増加に供した場合に約０．５％の質量増加を示す、請求項５２〜５８のいずれかに記載の結晶形態。
  60. 相対湿度約０％から約９０％への相対湿度増加に供した場合に約３．１％の質量増加を示す、請求項５２〜５９のいずれかに記載の結晶形態。
  61. 実質的に図１８に示されている重量蒸気系プロットを示す、請求項５２〜６０のいずれかに記載の結晶形態。
  62. 前記形態が、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の結晶形態ＶＩを含有する、請求項５２〜６１のいずれかに記載の結晶形態。
  63. 請求項１、１４、２４、３２、４２および５２に記載の形態から選択される２つまたはそれを超える結晶形態を含む、混合物。
  64. 非晶質：
    。
  65. 式ＩＩ：
    の化合物の結晶形態Ｉ。
  66. 約７．２、９．２および１８．０°の２θ±０．２θにおいて１つまたはそれを超えるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６５に記載の結晶形態。
  67. 実質的に図２０に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項６５または６６のいずれかに記載の結晶形態。
  68. 約２４０℃の開始温度と、約２５０℃におけるピークとを有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項６５〜６７のいずれかに記載の結晶形態。
  69. 実質的に図２１に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項６５〜６８のいずれかに記載の結晶形態。
  70. 実質的に図２１に示されている熱重量分析プロットを有する、請求項６５〜６９のいずれかに記載の結晶形態。
  71. 相対湿度約０％から約９０％への相対湿度増加に供した場合に約１４％の質量増加を示す、請求項６５〜７０のいずれかに記載の結晶形態。
  72. 実質的に図２２に示されている重量蒸気系プロットを示す、請求項６５〜７１のいずれかに記載の結晶形態。
  73. 前記形態が、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の式ＩＩの結晶形態Ｉを含有する、請求項６５〜７２のいずれかに記載の結晶形態。
  74. 式ＩＩ：
    の化合物の結晶形態ＩＩ。
  75. 約４．８、１３．３および２４．９°の２θ±０．２θにおいて１つまたはそれを超えるピークを含むＸ線粉末回折パターンを有する、請求項７４に記載の結晶形態。
  76. 実質的に図２３に示されているＸ線粉末回折パターンを有する、請求項７４または７５のいずれかに記載の結晶形態。
  77. 約８０℃の開始温度と、約１０６℃におけるピークとを有する吸熱事象を含む示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項７４〜７６のいずれかに記載の結晶形態。
  78. 実質的に図２４に示されている示差走査熱量測定サーモグラムを有する、請求項７４〜７７のいずれかに記載の結晶形態。
  79. 約２５℃から約１４０℃に加熱した場合に約１０％の質量減少を含む熱重量分析プロットを有する、請求項７４〜７８のいずれかに記載の結晶形態。
  80. 実質的に図２４に示されている熱重量分析プロットを有する、請求項７４〜７９のいずれかに記載の結晶形態。
  81. 相対湿度約７５％から約０％への相対湿度減少に供した場合に約１２％の質量減少を示す、請求項７４〜８０のいずれかに記載の結晶形態。
  82. 実質的に図２５に示されている重量蒸気系プロットを示す、請求項７４〜８１のいずれかに記載の結晶形態。
  83. 前記形態が、約９０重量％以上、約９５重量％以上、約９８重量％以上、約９９重量％以上または９９．５重量％以上の式ＩＩの結晶形態ＩＩを含有する、請求項７４〜８２のいずれかに記載の結晶形態。
  84. 請求項６５および７４に記載の形態から選択される２つまたはそれを超える結晶形態を含む、混合物。
  85. 非晶質：
    。
  86. 請求項１〜６３のいずれかに記載の結晶形態または請求項６４もしくは８５に記載の非晶質形態と、薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
  87. 前記組成物が、経口投与のために製剤化されている、請求項８６に記載の医薬組成物。
  88. 前記組成物が、単一剤形として製剤化されている、請求項８６または８７に記載の医薬組成物。
  89. 多動性障害の１つまたはそれを超える症候を処置、予防または改善するための方法であって、請求項１〜６３のいずれかに記載の結晶形態または請求項６４もしくは８５に記載の非晶質形態または請求項８６〜８８に記載の医薬組成物を投与することを含む、方法。
  90. 前記多動性障害が、ハンチントン病、遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群、ジストニア、ヘミバリズム、舞踏病、老人性舞踏病またはチックである、請求項８９に記載の方法。
  91. 前記多動性障害がハンチントン病である、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記多動性障害が遅発性ジスキネジアである、請求項９０に記載の方法。
  93. 前記多動性障害がトゥレット症候群である、請求項９０に記載の方法。
  94. 前記多動性障害がチックである、請求項９０に記載の方法。
  95. 被験体における小胞モノアミントランスポーターアイソフォーム２を阻害するための方法であって、請求項１〜６３のいずれかに記載の結晶形態または請求項６４もしくは８５に記載の非晶質形態または請求項８６〜８８に記載の医薬組成物を前記被験体に投与することを含む、方法。
  96. 請求項１〜６３のいずれかに記載の結晶形態または請求項６４もしくは８５に記載の非晶質形態を調製するためのプロセスであって、式Ｉまたは式ＩＩの化合物と溶媒とを接触させることを含む、プロセス。
  97. 前記溶媒が、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、ニトロ化合物、複素環、水およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項９６に記載のプロセス。
  98. 前記溶媒が、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、ＭＩＢＫ、トルエン、ヘプタン、クメン、アセトン、１−ブタノール、ＭＴＢＥ、エタノール、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ニトロメタン、１−プロパノール、ＩＰＡ、ＭＥＫ、ＴＨＦ、水およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項９７に記載のプロセス。
  99. 請求項１〜６３のいずれかに記載の結晶形態または請求項６４もしくは８５に記載の非晶質形態を調製するためのプロセスであって、（ａ）第１の温度の溶媒中で、式Ｉの化合物のスラリーを調製する工程；および（ｂ）前記スラリーを第２の温度に曝露することによって、前記結晶形態または前記非晶質形態を生成する工程を含む、プロセス。
  100. 前記結晶形態または前記非晶質形態が、前記溶液を前記第２の温度に冷却することによって生成される、請求項９９に記載のプロセス。
  101. 請求項１〜６３のいずれかに記載の結晶形態または請求項６４もしくは８５に記載の非晶質形態を調製するためのプロセスであって、（ａ）第１の温度の溶媒中で、式Ｉの化合物の溶液を調製する工程；（ｂ）前記溶液を第２の温度に冷却することによって、スラリーを形成する工程；および（ｃ）１回またはそれを超える加熱冷却サイクルで前記スラリーを処理することによって、前記結晶形態または前記非晶質形態を生成する工程を含む、プロセス。
  102. 前記加熱冷却サイクルが、約−５０〜約１２０℃、約−５０〜約１００℃、約−２０〜約８０℃、約０〜約８０℃、約１０〜約８０℃、約２０〜約８０℃、約２０〜約６０℃または約２０〜約５０℃の温度範囲で実施される、請求項１０１に記載のプロセス。
  103. 前記第１の温度が、約２０〜約２００℃、約２０〜約１５０℃、約２０〜約１００℃または約２０〜約８０℃である、請求項９９〜１０２のいずれかに記載のプロセス。
  104. 前記第２の温度が、約−１００〜１００℃、約−５０〜約５０℃、約−１０〜約３０℃、約２０〜約２００℃、約２０〜約１５０℃または約２０〜約１００℃である、請求項９９〜１０３のいずれかに記載のプロセス。
  105. 前記結晶形態または前記非晶質形態を単離する工程をさらに含む、請求項９６〜１０４のいずれかに記載のプロセス。
  106. 前記溶媒が、炭化水素、塩素化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトン、エステル、カーボネート、アミド、ニトリル、ニトロ化合物、複素環、水およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項９６〜１０５のいずれかに記載のプロセス。
  107. 前記溶媒が、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ＤＭＦ、１，４−ジオキサン、メタノール、２−メトキシエタノール、ＭＩＢＫ、トルエン、ヘプタン、クメン、アセトン、１−ブタノール、ＭＴＢＥ、エタノール、酢酸エチル、ギ酸エチル、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、ニトロメタン、１−プロパノール、ＩＰＡ、ＭＥＫ、ＴＨＦ、水およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項９６〜１０６のいずれかに記載のプロセス。

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