KR890002631B1 - 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물 - Google Patents
생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
본 발명은 동물에 비경구적으로 투여되어 지속적으로 유리되는 생물학적으로 활성인 폴리펩타이드 조성물 및 그 이용방법과, 이런 주성물의 일종으로 유용한 것인 금속과 회합된 소마토트로핀 및 그 제조방법에 관한 것이다.
비록, 생물학적으로 활성인(생체내 활성인) 폴리펩타이드중의 약간은 단지 매우 소량의 비경구적으로 투여되는 것에 의해서도 지속적인 활성을 나타낼 수 있지만, 그외의 폴리펩타이드들은 충분한 혈청농도를 필요로 하거나 또는, 혈청내에서의 반감기가 짧기때문에 일주일 또는 그 이상의 연장된 기간동안 바라는 생물학적 효과를 나타내기 위해서는 상당량(예를들면, 최소한 약 100mg)이 투여되어야 한다. 소마토트로핀(성장호르몬)은 이런 폴리펩타이드의 일종이다. 어떤 폴리펩타이드들은 동물의 혈류내로의 바람직하지 않은 신속한 유리를 방지하기 위하여 수화지연제(항 수화제 : Antihydration agent)를 임의로 함유시킨 액상의 부형제와 함께 비경구적으로 투여되거나 또는, 체액내에서의 폴리펩타이의 용해도를 한층 저하시키는 금속 또는 금속화합물과 화합되어 비경구적으로 투여되어 왔다. 이런 부형제가 용인할 수 없는 정도의 다량으로 필요하게 되는 것을 피하기 위해서는, 부형재 내의 폴리펩타이드가 상당한 농도인 것이 바람직하다. 그러나, 생체내 활성인 폴리펩타이드의 대부분은 농도가 큰 경우 점성도 매우 커지므로 주사 또는 다른 방법으로 투여하기가 어려워진다. 더우기, 일반적으로 상요하는 항 수화제들에 의해서도 점성이 커지게되므로 이런 조성물들을 주사로 투여하는 것은 어려운 것이다. 이런 저런 이유들 때문에, (1) 동물내에서 바라는 생물학적 효과를 나타내기에 충분한 신속한 유리, (2) 그 효과를 충분히 지속하게 할 만한 느린 유리, (3) 지속적인 기간동안 필요한 속도로 유리되기에 적당한 투여량, (4) 간편히 투여하기에 충분한 적은 용량과 낮은 점도 등, 이들 모두를 만족시킨다는 것은 정상적으로 매우 어려운 것이다.
각 폴리펩타이드들은 3차원 구조 및 다른 물질들과의 상호작용등이 서로 다르기때문에, 적당한 부형제 내에서 고 하중(loading)인 폴리펩타이드를 지속적이고 효과적으로 유리시킬 수 있는지의 여부를 이론적으로 설명하거나 예측한다는 것은 불가능한 것이다. 그러나 대부분의 경우, 폴리펩타이드의 생물학적 활성을 유용하고 경제적인 방법으로 나타내게 하려면, 이런 지속적으로 유리되는 조성물들이 발달해야 한다. 생체내 활성인 물질을 지속적으로 유리시키는 방법이 치료받는 동물의 손상을 최소화하거나 또는 치료 빈도를 감소시키려는 목적으로 오랫동안 연구되어 왔다.
여러방법을 시용하여, 이런 물질들 중의 얼마간은 지속적으로 유리시킬 수 있었다. 그중 한 방법은 근육내, 피하 또는 달리 주사될 수 있는 오일 용액을 사용하는 것이다. 오일에 대한 용해도가 더욱 낮은 물질들은 오일 현탁액으로하여 투여했다.
예를들면, 웰치의 미국특허 제 2,491,537호는 펙틴, 셀룰로오즈 화합물 또는 젤라틴같은 단백질로 교질화시킨 오일(예를들면, 식물유)에 페니실린을 현탁시켜 24시간까지 유리시켰다고 기술하고 있으며, 인슐린 과 스테이로이드 호르몬의 유리도 연장시킬 수 있다고 암시하고 있다.부퀄터의 미국 특허 제 2,507,193호는 5%알루미늄 모노스테아레이트(AIMS)로 교질화시킨 낙화생유에 프로카인 페니실린 300,000 units/ml를 현탁시켜서 집토끼에 사용하여 7일까지 유리시켰다고 기술하고 있다. 야콥슨의 미국특허 제 3,016,330호는 참기름에 현탁시킨 AIMS로 피막된 페니실린에 관해 기술하고 있으며, "저널 오브 파렌테랄 사이언스 앤드 테그놀러지" 109(1981) 35(3)에서 치엔은 2% AIMS로 교질화시킨 식품유에 현탁시킨 페니실린 G 프로카인의 지속적인 생체내 이용률에 관해 기술하면서 AIMS가 2%를 초과하는 경우 페니실린의 유효치를 지속시키는데 불리하며, AIMS를 2%를 2%이상으로 포함하는 현탁액은 실제로 사용하기에는 점성이 너무크다고 말하고 있다.
오일 현탁액은 또한 페니실린 이외의 저 분쟈량(mw)의 치료용 물질들에도 이용되어 왔다.
예를들면, 라취만등의 미국특허 제 3,676,557호는 AIMS로 교질화시킨 오일 현탁액에 노르모르피논의 파모에이트 염을 50%까지 함유시킨 장시간형 제제를 기술하고 있으며, 시이저등의 미국특허 제 4,016,273호는 알루미늄 스테아레이트로 교질화시킨 오일에 옥사제핀의 파모에이트 염을 40%가지 함유시킨 지속성 유리형 제제를 기술하고 있다.
한편, 생체내 활성인 어떤 폴리펩타이드들을 지속적으로 유리시키기 위한 방법도 공개되어 왔다. 예를들면, 안셀의 미국특허 제 2,964,448호는 AIMS로 교질화시킨 식물유에 릴락신(약 2%)을 현탁시킨 현탁액을 기술하고 있는바, 여기에서 안쉘은 이런 현탁액은 교질화제없이 오일에 현탁시킨 현탁액과 동일한 이완(즉, 5-7일)을 나타내며, AIMS를 포함한 현탁액은 열처리하면 더 오래 효과를 나타낸다고(23일간) 기술하고 있다.
겔러의 미국특허 제 3,869,549호는 펩타이드를 "극소량"즉, "밀리그램분획"으로 포함하는 주사용 지속성 유리형 조성물을 기술하고 있고 또 성장호르몬에 관해서도 기술하고 있지만, 명세서의 실시예들은 7 내지 8일동안 활성을 나타내는 수용성 코르티코트로핀(ACTH)제제에 관한 것이다. 특히, 겔러는 알루미늄 디스테아레이트(AIDS)로 교질화시킨 낙화생유에 현탁시킨 또는, 그 오일에 이어서 분산시킨 AIDS에 흡착시킨 ACTH 유사물의 산부가염을 포함하는 조성물을 기술하고 있다. 어느경우든, 겔러의 주사용 제재내의 ACTH 유사물의 농도는 단지 0.03 내지 0.1%정도이며 펩타이드 대 알루미늄염의 중량비는 0.5보다 크지 않다.
LH-RH호르몬 유사물의 유리를 연장시키는 조성물은 네스터등의 미국특허 제 4, 256, 737호에 기술되어 있으며, 이 조성물은 지방산의 알루미늄염으로 교질화시킨 식물유에 호르몬의 염(다가금속(예를들면, 아연)의 염을 함유한)을 포함시킨 것이다. LH-RH 유사물은 주사용 조성물내에서 0.01 내지 1% 농도로하여 투여한다. 또한,비경구적으로 투여하여 지속적으로 유리되게 하기 위하여, 폴리펩타이드의 금속염 또는 착 화합물의 수용성 현탁액을 사용한다는 것이 알려져 있다.
예를들면, 도니니의 미국특허 제3, 852, 422호는 수용성 고나도트로핀과 수산화알루미늄 또는 수산화아연의 침전 생성물로된 장시간형 수용성 현탁액을 기술하고 있다. 아연은 췌장의 인슐린 내에 자연적으로 존재하기 때문에, 인슐린과 여러 금속들(즉, 아연, 니켈, 코발트 및 카드미늄 등)간의 상호작용에 기인한 수용성 현탁액으로부터의 인슐린 유리의 연장이 미국특허 제2,143,590호, 제2,174,862호, 제2,882,203호, 제2,920,014호 및 제3,102,077호등에 기재된 바와같이 연구되어 왔다.
따라서 본 발명은 동물체내에서 생물학적으로 활성인 폴리펩타이드를 지속적으로 유리시키기에 유용하면서 그 동물에 생물학적으로 적합한 성분들로 조성된 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 동물체내에서 바라는 생물학적 효과를 충분히 나타낼만큼 빠르게 유리되는 조성물을 제공하는 것이다. 또다른 목적은 연장된 기간동안 바라는 생물학적 효과를 충분히 지속하게 할만큼 천천히 유리되는 조성물을 제공하는 것이며, 또다른 목적은 연장된 기간동안 필요한 속도로 유리되기에 충분한 만큼의 고하중(적당한 양)으로 폴리펩타이드를 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
또다른 목적은 비 경구적으로 간편히 투여되기에 충분한만큼의 적은 용량을 갖는 조성물을 제공하는 것으로 이는 투여되는 폴리펩타이드의 양이 다량일 필요가 있을때에 특히 중요하다.
또다른 목적은 그 성분들을 선택적으로 안배하여 간편한 주사 또는 다른 방법으로 투여하기에 충분히 낮은 점도를 갖는 조성물을 제공하는 것이다. 이는 폴리펩타이드의 비교적 다량이 주사되어야 할때 매우 중요하다. 한편, 그 성분들을 적당히 안배하여, 동물체내에서 좀 더 오래 유리될 수 있는 축적질(depots)을 형성하기에 충분한 만큼의 점도를 갖게해야 한다. 대부분의 경우에 있어서, 상기 언급한 낮은 점도와 축적질을 이루게할 만큼의 높은 점도를 서로 일치시킨다는 것은 어려운 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 이런 조성물들의 이용 방법과 그조성물들중에서 유익한 것인소마토트로핀의 특정한 구조 및 그 제조방법등을 제공하는 것이다. 본 발명의 이런 목적들은 다음의 상세한 설명에 의해 더욱 쉽게 알 수 있을 것이다.
전술한 본 발명의 목적들은 조성물의 연속상을 형성하기에 충분한 만큼의 생체내 적합성(biocompatible)을 갖는 오일에 생체내활성인 폴리펩타이드를 비교적 다량으로 분산시켜서 상당히 비수용성인 조성물을 만드는 것에 의해 실현될 수 있었다. 많은 경우에 있어서, 이러한 목적들은 무독성의 금속과 회합시킨 폴리펩타이드를 사용하므로써 더욱 유리하게 실현될 수 있었다. 이런 조성물에 폴리펩타이드의 유리를 더욱 연장시키는 항수화제를 임의로 가할 수 있다. 특히, 비교적 다량이 투여되어야하는 폴리 펩타이드를 사용하거나 또는 조성물의 점도를 상당히 증가시키는 폴리펩타이드를 사용하는 경우, 폴리펩타이드 대 항수화제의 비율은 비교적 높은 것이 일반적으로 유리하다. 또한, 폴리펩타이드의 고하중(항수화제를 임의로 함유한)과 충분한 점도를 갖게 제조한 조성물은 주사후에 폴리펩타이드가 효과적인 속도로 지속적으로 유리되게하는 장시간 지속형 축적질을 형성하는 경향이 있다.
여기서의 조성물의 퍼센트는 중량 백분율이며 온도는 다른 표시가 없는한 섭씨온도이다.
"상당히 비수용성"이라는 용어는 본질적으로 무수이거나 또는 물을 그정도의 낮은 비율로 포함하여 동물체내에서의 폴리펩타이드의 유리를 견딜 수 없을 정도로 촉진하지 않는다는 것을 의미한다. 비록 본 발명의 조성물 내의 물의 비율은 각기 다르더라도 대개는, 폴리펩타이드의 유리에 있어서, 상기한 효과를 나타내는 정도인 약 2%(특히 더욱 전형적으로로는 약 1%)이하인것이 일반적이다. "무독성"이란 용어는 본 발명의 조성물이 적당한 조건하에서 적당한 양으로 비경구적으로 투여된 경우에, 상당히 안전하거나 무해성인 본 발명의 조성물의 성분들에 사용되는 용어이다.
"생물학적으로 활성인"또는 "생체내 활성인"폴리펩타이드란 동물에 적당한 비 경구적 투여방법에 의해 투여되어 그 동물의 생물학적 반응에 있어서 현저한 효과를 나타내는 폴리펩타이드를 의미한다. 여기서의 효과란호르몬성의, 영양상의,치료상의, 예방상의 또는 그밖의 여러면에서 나타나는 효과를 말하며 이는 자연적으로 발생하는 생물학적 반응과 유사하거나 또는 그를 보족(complement)하거나 저해한다. 비록, 이런 효과 및 반응들이 매우 다양하기는 하나, 성장촉진, 유즙분비, 난 또는 자손의 생산 및 식용동물에 있어서의 사료의 효율에 대한 것이 대표적이다. 다른 예로는 털, 모피 또는 다른 비-식용동물의 생산물의 생성에 대한 것을 들수 있다. 비록 작은 분자량의 폴리펩타이드(즉, 최소한 약 300mw)도 사용될 수 있지만, 일반적으로 상당한 분자량(즉, 최소한 약 1000)의 폴리펩타이드, 통상적으로는 최소 약 4000, 가장 바람직하게는 최소 약 9000, 그리고 한층 더 바람직하게는 최소 약 18,000 내지 악 30,000 또는 그 이상의 폴리펩타이드가 사용된다. 비록, 동물에 투여하기전의 본 발명의 조성물내에서의 폴리펩타이드도 활성을 갖고 있지만, 여기에서의 폴리펩타이드란 투여되어서 생체내 활성을 향상기키는 폴리펩타이드를 말한다.
본 발명을 실시함에 있어서, 화학적으로 비결합된 형태의 폴리펩타이드를 사용하기도 하나. 비 결합된 폴리펩타이드보다 수용성 유체(즉,동뭉체액)에 대해 상당히 낮은 용해도를 나타내는 형태(즉, 다른 물질과 화학적으로 결합된 형태)의 폴리펩타이드를 사용하는 것이 유리하다. 예를들면, 무독성의 금속 또는 에스테르, 아미드 또는 다른 물질과 화학적으로 우세하게(즉, 완전하게)회합될 수 있는 폴리펩타이드는 바라는 생체활성을 나타내며 견딜 수 없을(intolerable)정도의 부작용은 나타내지 않는다. 폴리펩타이드와 화학적으로 회합된 금속은 금속 그 자체로(즉, 폴리펩타이드의 금속염 또는 착화합물내에)존재하거나 또는, 하나 또는 그이상의 다른 음이온들과 금속의 염 또는 착화합물을 형성하여 존재한다.
비록, 본 발명의 조성물들중 일부에서는 1가의 금속(예를들면, 소디움 또는 포타시움)이 유리하게 사용되고 있지만, 대부분의 경우에는 다가의 금속을 사용하는 것이 바람직하다. 다가의 금속으로는 아연, 철, 칼슘,비스무스, 바리움, 마그네숨, 망간, 알루미늄, 구리,코발트, 니켈, 카드미움 등이 있다. 금속과 회합된 폴리펩타이드는 금속(예를들면, 이온상태의)과 용액상태의 폴리펩타이드를 반응시켜 만드는 것이 가장 바람직하다. 금속 대 폴리펩타이드의 비율은 형성반응동안에 금속과 회합하는 폴리펩타이드의 활성부위의 수효에 따라 다르다. 예를들면, 금속은 폴리펩타이드의 음으로 하전된 아미노산(예를들면, 아스파라긴산 또는 글루타민산)잔기의 일부 또는 전부와 또는, 폴리펩타이드의 카르복실말단과 회합한다. 금속의 일부 또는 전부는 폴리펩타이드의 염으로 회합되거나, 폴리펩타이드의 추벽(folds), 결정, 또는 무정형의 형상내로 교합되거나(occluded)또는 최소한 두개의 폴리펩타이드 분자사이에서 양이온 교로써 회합된다.
다가의 금속인 경우에 입체적인 장해로 인해서 원자가의 단지 일부만이 폴리펩타이드와 화학적으로 결합되는 수가 있다. 이러한 경우에, 그 금속의 나머지 원자가들은 다른 음이온들과 화학적으로 회합하게된다. 바람직한것은, 상기한 금속들이 그 금속과 수용해도가 낮은 염을 형성하는 다른 음이온들과는 상당한 정도로는 화학적으로 회합하지 않는 것이다. 금속이 다른 음이론들과 부분적으로 화학적인 회합을 할때, 그런 음이온들(유기물 또는 무기물)은 흔히 그 금속과 수용성 염을 형성하는 것들 즉, 그 금속이 아연인 경우에는 Br', CI', I', SO4" 또는 CH3COOO'로부터 바람직하게 선택되고 있다.
본 발명의 신규의 바람직한 금속과 회합된 폴리펩타이드로 아연과 화합된 소마토트로핀을 들 수 있다. 대부분의 경우, 이는 소마토트로핀의 중량을 기준으로 약5% 또는 그 이상까지의 아연을 포함한다. 그러나, 동물내에서의 바람직하지 않은 주사부위 응답의 가능성을 최소화하기 위해서는, 아연을 약 2%보다 적게 포함하게하는 것이 바람직하며, 일부의 경우에서는 약 1%(같은 기준으로)보다 적게 포함하게하는것이 바람직하다. 비록 몇몇 경우에 있어서는 아연의 퍼센트가 더욱 낮은 것이 적당할지라도, 대부분의경우에 있어서는 폴리펩타이드가 최소한 약 0.3%(통상적으로는 최소한 약 0.5%)의 아연(같은 기준으로)을 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명에서의 유용한 다른 폴리펩타이드 염으로는 (a) 무기산(즉, 염산, 브롬산, 황산, 인산 또는 질산)또는 유기산(즉, 초산, 수산, 주석산, 숙신산 말레인산, 푸마르산, 글루콘산, 구연산, 말산, 아스코르빈산, 안식향산, 탄닌산, 파모인산, 일긴산, 폴리글루타민산, 나프탈렌설폰산, 나프탈렌-디설폰 또는 폴리-갈락투론산)과의 산 부가염 ; (b) 다가의 유기양이온들(즉, N-디벤질에틸 디아민 또는 에틸렌 디아민)과의 염 ; 그리고 (c) 상기 언급한 것들의 둘 또는 그 이상의 결합체(즉, 주석산 아연)와의 염들이 있다. 바람직한것은 아연, 칼슘, 마그네슘, 망간, 소디움, 칼륨과 그들의 혼합물의 염이다. 특히 폴리펩타이드가 소마토트로핀인 경우에는 아연, 소디움 또는 칼륨의 염이 가장 바람직하다.
본 발명의 조성물에 사용된 생체내 적합성을 갖는 오일 내에 적당한 비율로 포함되어 투여되는 이런염들은 오일과 상호작용을 하여 폴리펩타이드의 유효치로의 지속적인 유리를 향상시키는 기질(matrix) 또는 다른 구조를 이룬다. 이런 예기치않은 현상은 피하 및 근육내 투여의 경우에 모두 나타나며 본 발명의 여러 조성물의 효능에 커다란 영향을 끼친다.
본 발명의 조성물들은공액 또는 비공액의 폴리펩타이드의 유리를 지속시키는 데도 또한 유용하다. 공액 폴리펩타이드로는 리포프로테인(예를들면, 베타리포프로테인) ; 글리코프로테인(예를들면, 감마글로블린) ; 포스포프로테인(예를들면, 카제인) ; 헤모프로테인(예를들면,헤모글로빈) ; 플라보프로테인(예를들면, 석시네이트 데하이드로게나제)등이 있다.
전술한 형태의 폴리펩타이드 간의 또는 다른 것과의 혼합물들도 여기서 설명하고 청구한대로 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명의 조성물 형태로 투여되는 폴리펩타이드는 단지 약간 수용성(즉, 1part의 폴리펩타이드를 용해시키는데 필요한 실온의 물은 최소한 약 100part)이어야 한다. 또한, 이 폴리펩타이드는 사용된 생체내 적합성을 갖는 오일에 거의 용해되지 않는다는 것이 즉, 약2% 이상의 농도로는 실온에서 용해되지 않는 것이 바람직하며, 가장 바람직하기로는 1%이상의 농도로는 용해되지 않는 것이다.여러종류의 소마토트로핀을 포함하는 조성물들의 경우에, 그 폴리펩타이드는 단지 약간 수용성이며, 오일에는 본질적으로 용해되지 않는다.
전술한대로, 본 발명의 조성물들은 각각, 연속상으로 생체내 적합성의 오일, 즉, 포함되는 폴리펩타이드 및 투여된 동물 또는 어떤 동물의 생산물이 먹이 연쇄계로 들어가는 경우 그 생산물의 소비자에 대하여 견딜 수 없을 정도의 유해한 효과를 나타내지 않는 오일을 포함한다. 바람직하게는 이런 오일들은 낮은 산도를 가지며 본질적으로 산패성을 나타내지 않는다. 여기서 사용된 오일이라는 용어는 지방유 또는 동물의 체온에서 액상인 지방을 의미한다.
그러므로, 이런 오일들은 약 40℃이하의 온도 바람직하게는 약 35℃이하의 온도에서 녹거나 또는 녹기시작해야 한다. 약 25℃에서 액상인 오일들은 본 발명의 조성물을 주사 또는 다른 방법으로 투여하는 것을 용이하게 한다. 대부분의 경우에 있어서, 다불포화(즉, 약간만 수소화된)오일들이 동물 또는 다른 요인들과의 생체내 적합성을 높이는 수가 있다. 바람직하게는, 생체내 적합성의오일은 본래 트리글리세라이드 즉, 글리세롤의 장쇄(일반적으로 C8-C24, 바람직하게는 C12-C18)의 지방산 에스테르, 또는 트리글리세라이드와 이런 지방산들(바람직하게는 매우 적은 비율로 즉, 유리지방산이 약 10% 이하인)의 혼합물로 조성되어 있다.
몇몇 경우에는, 다른 트리하이드록시 또는 폴리하이드록시 화합물이 글리세롤대신 사용될 수 있다. 특히 바람직한 오일로는 올리브유, 참기름, 낙화생유, 해바라기유, 콩기름, 면실유, 옥수수유, 사플로워오일, 종려유, 평지종자유같은 식물유와 그들의 혼합물을 들 수 있다. 많은 경우에 있어, 참기름과 낙화생유가 가장 바람직하다. 동물유, 광유 또는 합성유(글리세롤 또는 프로필렌글리콜의 장쇄의 지방산 에스테르포함)도 충분한 생체내 적합성만 갖는 다면 사용될 수 있다.
대부분의 경우, 이런 오일은 조성물내에서 우세한 중량비를 차지한다. 생체내 적합성 오일로된 연속상은 비교적 균일하게 분산된 폴리펩타이드의 미세하게 분쇄된 불연속의 입자들을 포함하고 있다. 즉, 현탁용액을 형성하고 있다. 폴리펩타이드의 하중의 상한은 조성물내에 폴리펩타이드의 전부를 실제로 완전하게 포함하기에는 오일의 양이 불충분하여 오일이 연속상으로 존재할 수 없는 점이다. 점도가 상당히 증가되는 데도 불구하고, 조성물내에 폴리펩타이드를 고 하중으로 사용하여 예기치 않은 놀라운 결과를 얻었으며, 더우기 이런 고하중에서는 장시간 지속형 축적질로부터 폴리펩타이드가 지속적으로 유리되도록 하는 폴리펩타이드와 오일간의 상호작용이 일어나게 된다는 것을 알았다. 이러한 상호작용은 전술한대로 폴리펩타이드가 금속과 회합됐을 때 향상된다. 그러므로 본 발명의 조성물들은 바람직한 고 하중치로, 예를들면, 최소한 약 10%로, 폴리펩타이드를 포함하게 했다. 흔히는 폴리펩타이드의 더 높은 하중(즉, 최소한 약 15%,)이 바람직한데, 이는 소마토트로핀 및 그와 상당히 유사한 성질을 갖는 다른 폴리펩타이드의 경우에 특히 효과가 있다. 약20% 또는 더 높은 즉, 최소한 약30% 또는 약 42% 또는 그 이상까지의 하중이 소마토트로핀(예를들면, 우형의) 특히, 아연과 같은 다가의 금속과 회합된 소마토트로핀을 포함하는 비 경구적인 주사용 조성물에 유리하게 사용될 수 있다. 이런 조성물들은 (소 또는 다른 동물의 혈류내에서 측정되는 것처럼)30일 또는 그 이상의 기간동안 소마토트로핀을 지속적으로 유리시킨다.
약 10%의 고하중으로 폴리펩타이드를 포함하는 상당히 비수용성인 조성물은 선기술에는 없다.
션기술의 오일제제는 폴리펩타이드를 매우 낮은 하중으로 즉,약2%이하로 제한하고 있다(미국특허 제2,964,448호, 제 3,869,549호 및 제 4,256,737호).
본 발명의 조성물은 또한 생체내 적합성의 오일 이외에 "항 수화제"를 포함하며 여기서 항 수화제란, 본 발명의 조성물 또는 폴리펩타이드 또는 생테내 적합성의 오일의 수화를 지연시키고 동물에 투여된 후 그 조성물로부터의 폴리펩타이드의 유리속도를 감소시키거나 안정시키는 물질을 의미한다. 매우 다양한 무독성의 항수화제가 알려져 있다. 예를들면, 오일내에 분산된 그리고 대부분의 경우에는 가열에 의해서 오일내에 용해되어지는 "교질화제"는오일이 더 큰 점탄성(즉,더 큰 구조적 안정성)을갖도록 하여, 수용성 유체(즉,체액)가 오일내로 침투하는 속도를 저하시킨다. 본 발명에서의 이러한 약제들의 정확한 기전은 충분하게는 밝혀지지 않았다. 그러므로, 어떤 공지의 "교질화제"가가 그 약제를 포함한 오일이 교질화 효과를 향상시키기 위해 가열되지 않은 경우에도 또는 이미 형성된 교질체가 상당히 제거된(예를 들면, 전단력에 의해서) 경우에도 바라는 항 수화제 효과를 제공할 수 있는지 관찰해왔다. 또한, 실제로 오일을 교질화시키지 않는 항 수화제들도 본 발명에서 적합하게 사용되는데 마그네슘 스테아레이트가 그 예이다.
대표적인 항 수화제로는 유기산, 예를들면 탄소원자수 약 8개(바람직하게는 최소한 약10개) 내지 약22개(바람직하게는 약20개까지)의 지방산의 여러염들 즉, 라우린산,팔미틴산, 스테아린산 등의 알루미늄, 아연, 미그네슘 또는 칼슘염들이 있다. 이런 염들은 금속의 원자가와 산에 의한 그 금속의 산화정도에 따라 모노-, 디-, 또는 트리-치환체가 된다. 특히, 유용한것은 이런 지방산들의 알루미늄 염들이다.
알루미늄 모노스테아레이트와 디스테아레이트가 특히 바람직한 항 수화제이다. 다른 유용한 항수화제로는 알루미늄 트리스테아레이트, 칼슘 모노- 및 디스테아레이트, 마그네슘 모노- 및 디스테아레이트 그리고 상기한 것들의 팔미테이트 및 라우레이트가 있다. 아런 항 수화제의 농도는 비록 다른 농도가 더 적합한 경우도 있지만, 대부분의 경우 그 약제를 포함한 오일의 중량을 기준으로 약 1%와 약10%(가장 대표적으로는 약2%와 약5%)의 사이에 있는 것이 유리하다.
일반적으로, 폴리펩타이드와 항수화제는 둘다 본 발명의 조성물의 점도를 증가시키를 경향이 있다.
많은 폴리펩타이드에 있어서, 특히, 비교적 높은 MW의 그리고 복잡한 2차 또는 3차 구조의 폴리펩타이드에 있어서, 이런 경향은 문제가 되는데 폴리펩타이드 대 항수화제의 중량비를 비교적 높게 하여 해결할 수 있었다. 본 발명에서의 그 비율은 일반적으로는 최소한 약 1, 더 대표적으로는 최소한 약 3, 더 대표적으로는 최소한 약 4 그리고 가장 일반적으로는 최소한 약 6이다. 비록 조성물의 점도에 대해 대개는 영향을 덜 끼친다하더라도, 그 비율은 약 40 그리고 더욱 대표적으로는 약 20다 크지 않은 것이 일반적이다.
이러한 비율을 사용함으로써, 비교적 고농도인 폴리펩타이드에 의해 조성물의 점성이 커졌음에도 불구하고 폴리펩타이드를 지속적이고 효과적으로 유리시킬 수 있었다. 더욱 놀라운 것은 그런 조성물의 몇몇은 폴리펩타이드의 하중(그러므로 조성물의 점성)이 증가함에 따라 유리속도가 실제로 증가한다는 것이다.
본 발명의 조성물은 동물 특히, 인간과 다른 영장류를 포함하는 포유동물에 있어서 폴리펩타이드의 유리를 연장시키기 위해 사용될 수 있다.
동물을 치료하는데 유용한 폴리펩타이드로는 닭, 칠면조 등을 치료하는 조류 호르몬, 인간, 소, 돼지, 양, 염소등을 치료하는 포유류 호르몬 및 물고기등을 치료하는 수생동물 호르몬 등이 있다. 특히 유용한 폴리펩타이드로는 성장 촉진 호르몬과 유즙분비 촉진 호르몬 등이다. 이런 호르몬으로 소(즉. 젖소), 양, 염소 및 돼지를 포함하는 여러 포유류의 종에 있어서 사료효율과 유즙생성 및 무지방 대 지방의 비율을 향상시키는데 유용한 소마토트로핀이 있다.
여기서 소마토트로핀이란 동물의 뇌하수체에서 생성되는 소마토트로핀과 상당히 유사한 생물학적 활성과 화학적 구조를 갖는 폴리펩타이드를 의미한다. 이런 소마토트로핀은 뇌하수체의 소마토트로핀 세포에서 생산된 천연 소마토트로핀 및 E. Coli, 다른 세균 또는 효모와 같은 유전학적으로 전이된 미생물들에 의해서 추출된(expressed) 소마토틀핀을 포함한다. 이렇게 달리 생성된 소마토트로핀은 천연 소마토트로핀과 동일한 아미노산 배열을 갖거나 또는 향상된 생물학적 활성을 또는 다른 이점을 제공하는, 아미노산 배열상의하나 또는 그 이상의 변동을 갖는 유사물이다.
본 발명이 특히 유용한 폴리펩타이드로는 소 및 돼지의 소마토트로핀, 즉, 미생물에 의해 추출된 우형 및 돈형의 소마토트로핀과, 소, 돼지 또는 다른 동물의 프로락틴, 성장호르몬 유리인자, 태반성 락토겐, 인슐린-유사 성장인자 등이 있다. 이런 폴리펩타이드들은 유전자내의 폴리펩타이드에 대한 ATG 출발신호를 미생물이 해독하는 것에 따라 N-말단에 메티오닌 잔기를 임의로 가질 수 있다. 그러나 대부분의 경우에 있어 폴리펩타이드 내의 이런 메틴오닌 잔기를 임의로 가질 수 있다. 그러나 대부분의 경우에 있어 폴리펩타이드 내의 이런 메티오닌 잔기는 동물의 외부물질에 대한 방어 기전에 의해 폴리펩타이드가 분해되는 것을 억제하기 위해서 약 20%(바람직하게는 약 10%)의 포밀메티오닌보다 많지 않은 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물을 주사한 후 관찰해보면, 많은 경우에 있어 폴리펩타이드의 상당량이 주사초기에 유리된다는 것을 알 수 있다. 여기서는 이를"버스트(burst)"라고 하며, 이는 주사 또는 다른 투여방법에 의해 야기된 표면적의 증가 때문이라고 생각한다. 바라는 생물학적 효과를 촉진시키기 위해서는 온화한"버스트"가 바람직하다.
본 발명의 조성물을 평가하는데 있어서 유용한 특성은 투여후에 처치된 동물의 혈청내의 폴리펩타이드 농도를 곧 측정하여 얻은 초기"버스트"치 대 그후의 동물 혈청내의 폴리펩타이드 농도를 측정하여 얻은 지속적 유리치간의 상관관계이다. 본 발명에서의 "버스트"치는 주사후 24시간 경과후의 혈청내 폴리펩타이드 농도이고, 지속적 유리치는 주사후 14일 경과후의 혈청내 폴리펩타이드의 농도이다. 이 농도를 사용하여 일반적으로 약 1.2와 약 6사이, 대략 약 3사이인 것이 유리한 버스트 대 지속성 유리의 비율을 계산한다.
본 발명의 조성물을 평가하는데 유용한 또 다른 특성은 그 조성물이 피하 주사바늘을 얼마나 잘 통과하는지를 측정한"주사능(syringeability)"이다. 폴리펩타이드의 입자가 너무 크거나 또는 그 조성물의 점성이 너무크면, 조성물이 이런 바늘을 통과할 수 있게 하기 위해서는 과도한 압력(inordinate pressure)이 필요하게 된다."주사능"은 직경 0.033인치(0.838mm), 길이 4Cm, 18게이지(gauge)의 피하주사바늘을 끼운 주사기에 173psi(1193KPa)의 압력으로 본 발명의 조성물을 충진시킨 다음, 그 조성물이 바늘을 통과하는 시간을 측정하여 결정한다.
본 발명의"주사능"은 최소한 초당 0.03ml(ml/sec) 인것이 바람직하나, 그 이상의 주사능 즉, 최소한 약 0.1ml/sec 또는 더 나아가서 최소한 0.3ml/sec의 주사능이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 오일 단독에 또는 오일내에 항수화제가 현탁 또는 용해되어 있는 오일에 폴리펩타이드를 가하여 제조할 수 있다. 흔히는 교질화된 오일을 만들기 위해 항수화제를 용해시키는 것이 편리하다. 본 발명의 조성물을 교질화된 오일을 일차적으로 형성시키는 방법에 의해 제조하는 경우, 알루미늄의 지방산 염과 같은 교질화제를 분말로 가하고 오일을 교반하여 그 분말을 현탁시킨다.
교반한 현택액은 최소한 그 염이 용해되는 온도인 그 지방산 염의 융점(예를들면, AIMS의 경우 최소한 155℃)까지 가열하는 것이 바람직하다. 만약 교질화제 또는 다른 항 수화제가 적당하게 용해될 수만 있다면, 더 낮은 온도를 사용할 수도 있다. 지속적으로 교반하므로써, 지방산 염이 응괴되는 것을 피하고 분산상태를 유지시킬 수 있었다. 대개, 현탁된 염이 완전하게 용해될때까지 가열과 교반을 지속한다. 흔히는 완전하게 용해된 것을 확인할 수 있을때까지 좀더 교반하는 것이 바람직하다.
그리고 나서, 지방산염의 오일용액을 실온으로 냉각하여 매우 안정한 교질구조를 이루도록 한다.
이 교질체(Gel)가 그 교질 구조에 유해한 영향을 끼치는 물과 혼합되는 것을 피하기 위해, 진공상태로 하거나 건조제를 가한다. 그리고 나서 유해한 효과(예를들면, 변질)을 피할 수 있는 온도(예를들면, 실온)에서 폴리펩타이드를 오일에 가한다. 예를들면, 우형 소마토트로핀을 생물학적 활성에 유해한 열향을 끼치지 않는 온도인 약 4°내지 약 125°의 온도에서 오일에 가한다. 폴리펩타이드의 첨가는 물 또는 공기중의 포말이 혼합되는 것을 피하기 위해 진공하에서 실시하는 것이 바람직하다. 폴리펩타이드의 입자를 균일하게 분산시키기 위해서는 고-전단 혼화(highshear mixing)된 오일에 미세하게 분쇄한 폴리펩타이드를 천천히 가하는 것이 바람직하다.
폴리펩타이드의 입자는 작을수록 바람직하므로 폴리펩타이드의 현탁액에 직경 0.3 내지 0.6Cm의 스테인레스 스틸 볼을 넣어 볼밀(ball mill)의 방법으로 폴리펩타이드의 입자크기를 감소시킨다.
입자 크기의 감소는 고 전단 혼화가 일어나는 볼용기의 저부에서 분산과 동시에 이루어진다. 이러한 방법은 고도로 하전되어있어, 체적을 기준을 하여 약 15μ보다 크지 않은 평균입자 직경을 갖는(즉, 입자체적의 50%가 약 15μ보다 크지 않은 직경을 갖는)입자로 그 크기를 감소시키기 어려운 폴리펩타이드들에 특히 유용하게 사용된다. 입자크기가 작은(예를들면, 약 10μ보다 크지 않은, 더 바람직하게는 약 5μ보다 크지않은 평균입자 크기의) 폴리펩타이드를 사용하면 본 발명의 조성물의 주사능을 더욱 향상시킬 수 있는데, 이런 볼밀의 방법을 이용하므로써 폴리펩타이드의 입자를 바람직한 평균입자 직경인 약 5μ이하로 감소시킬 수 있었다. 그리고나서 여과하므로써(유리하게는 진공하에서)볼밀로부터 본 발명의 조성물을 회수할 수 있었다.
전술한 대로, 본 발명의 조성물들은 비 경구적으로 투여하는데, 예를들면, 복강내 주사 또는 더 바람직하게는 피하 또는 근육내 주사로, 유용하게 이용된다. 지속된 유리기간이란 폴리펩타이드가 바라는 생물학적 효과를 나타내기에 충분한 효과를 나타내기에 충분한 속도로 분비되고 있는 기간을 말하며, 동물의 순환혈청내의 폴리펩타이드의 농도를 측정하는 것에 의해 알 수 있다. 특정한 폴리펩타이드 및 생물학적 효과에 따라서는 지속적인 유리기간이 최소한 약 7일인 것이 바람직하나,다른 경우에는 최소한 약 15일, 대부분의 경우 더 바람직하게는 최소한 약 30일, 또는 최소한 60일 또는 그 이상인 것이 바람직하다.
그러므로 본 발명에 따라서 제조된, 아연과 회합된 우형 소마토트로핀을 포함하는 조성물은 젖소에 2.5ml 주사된 경우에 소의 유즙생성 또는 대 유즙의 전환 효율을 매우 유리하게 향상시킬 수 있는 혈청농도, 즉, 최소한 약 12ng/ml의 평균 우형 소마토트로핀 농도를 최소한 7일간 유지하게 된다.
젖소를 치료하기에, 예를들면, 유즙생성을 향상시키에, 유효한 양으로 소마토트로핀을 공급하기 위해서는 아연과 회합된 소마토트로핀을 최소한 약 300mg 포함하는 조성물을 사용하는 것이 최소한 15일간 증가된 혈청치로 활성 우형소마토트로핀이 유리되게하므로 바람직하다. 투여하기 편하게 조성물의 적은량(즉, 약 10ml 또는 그 이하, 대략 약 1ml와 약 3ml사이)을 사용할 수 있도록 아연과 회합된 소마토트로핀을 조성물내에 충분히 고농도(즉, 최소한 15%)로 존재하게 했다는 것이 본 발명의 중요한 특징이다.
한편, 폴리펩타이드가 유효치로 지속적으로 유리되는 것을 저해하지만 않는다면, 그런 물질들은 조성물에 첨가될 수 있다. 예를들면 외부물질(예를들면, 비 알레르기)반응에 의한 효과를 감소, 억제 또는 방해하기 위해서 본 발명의 조성물에 항염제 또는 다른 첨가제를 가하는 것이 바람직할 수 있다. 이런 첨가제로 스테로이드성 또는 비 스테로이드성 항염제를 들수 있으며, 이는 전신적인 효과는 피할 수 있는 낮은 치 이면서 국소적인 염증반응은 감소시킬 수 있는 정도의 충분히 유효한 농도로 조성물 내에 존재하는 것이 바람직하다.
다가의 금속과 회합된 폴리펩타이드는 무독성 금속(예를들면, 아연)이온과 용해되어있는 폴리펩타이드를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 금속과 회합된 폴리펩타이드의 완충용액에 수용해도가 낮은 염의 형태의,그러나 바람직하게는 수용성인 염(예를들면, 아연 클로라이드)의 형태의 금속을 가해 금속과 회합된 폴리펩타이드를 침전시키므로써 제조된다.
흔히 폴리펩타이드 특히, 단지 약간 수용성인 폴리펩타이드를 용해시키기 위해서 가용화 유기화합물, 즉 우레아, 구아니딘등을 용액내에 첨가한다.
대부분의 경우에 있어서 가용화 화합물의 농도와 용액의 pH는 폴리펩타이드를 생체내 활성의 구조로 유지시키는데 있어 중요하다.
더우기, 용액의 pH는 생성된 금속과 회합된 폴리펩타이드를 회수, 일반적으로 침전물로써, 하는데 영향을 준다. 폴리펩타이드의 등전성 특질에 의한 pH의 범위도 영향을 미친다. 온도는 변질을 피하기 위해 낮게 즉, 일반적으로 실온보다 높지않게 유지하는 것이 바람직하다. 사용되는 폴리펩타이드의 순도에 따라, 탈 파이로겐화 및 멸균시키는 것이 바람직하다.
파이로겐(즉, 내독소)이 존재한다면, 폴리펩타이드용액을 이온교환수지에 접속시켜 제거한다. 대부분의 파이로겐은 양으로 하전된 부위 즉, 양이온 교환수지에 결합되나 일부의 파이로겐은 음으로 하전된 부위에 결합 된다.
따라서 파이로겐을 충분히 확실하게 제거하려면, 혼합형 지지구조의 이온교환수지 비이드(beads)를 사용하는 것이 유용하다.
폴리펩타이드 용액은 그 용액을 미세여과기 즉, 0.2μ메쉬의 미세여과기로 여과시켜 초기 공정에서부터 세균 또는 소성의 오염물같은 비-멸균성 외부물질을 제거함으로써 멸균시킬 수 있었다.
그리고나서, 탈 파이로겐화 및 멸균된 폴리펩타이드 용액을 무독성 금속용액과 접촉시켜 금속과 회합된 폴리펩타이드를 침전시키는데, 보통은 현탁액을 형성시키는 것이 바람직하다.
금속첨가 속도는 생성되는 금속과 회합된 폴리펩타이드의 입자 크기에 영향을 미치며 이러한 금속의 첨가는 첨가되는 용액내의 금속농도, 용량 유출속도, 또는 분산속도를 조정하는 것에 의해 조절될 수 있다.
일반적으로 응괴반응과 같은 입자크기를 증가시키는 반응을 감소시키기 위하여, 폴리펩타이드의 현탁액을 희석한다. 그리고 나서 그 현탁액을 여러번 원심분리한 후, 세척하여 과량의 그목과 음이온들을 제거한 다음, 동결건조(lyophilization)시켜 금속과 회합된 폴리펩타이드를 회수한다.
일가의 금속(즉, 소디움 또는 포타시움)과 회합된 폴리펩타이드는 금속이온과 폴리펩타이드 용액을 동결건조 (lyophilization)시키는 것에 의해 제조될 수 있다.
소마토트로핀(즉, 우형의)을 다양한 완충용액에 용해시킬 수 있으나 바람직하게는 트리스(하이드록시 메틸)아미노 메탄(TRIS) 또는 다른 적당한 완충제로 수용성 우레아 용액에 용해시킨다.
우레아 농도의 바람직한 상한은 통상적으로는 약 6M이며, 대개의 경우는 약 4.5M인 것이 바람직하다.
소마토트로핀의 용해도가 한층 낮은 경우를 제외하고는 우레아의 더 낮은 농도, 대략 3M 또는 2M 또는 1M까지의 낮은 농도도 사용될 수 있다.
완충된 우레아용액의 pH는 약 7 내지 약 10.5사이인 것이 바람직하다. 이런 pH의 제한 범위에서, 용액으로부터 회수되는 침전된 소마토트로핀은 최소한 약 60%이다. 일반적으로, 더 많이 회수(즉, 최소한 약 90%)하기 위해서는 약 9 내지 약 9.5로 pH를 조절한다.
침전이 일어나는 동안의 용액의 온도는 소마토트로핀이 소중합체화(Oligomerization)되는 것을 피할 수 있을 정도로 충분히 낮아야 한다.
일반적으로, 약 10°보다 낮은 것이, 더욱 바람직하게는 약 5°보다 낮은 것이 바람직하다.
일가의 금속과 회합된 폴리펩타이드를 제조하기 위해서는, 폴리펩타이드의 용액(전술한 대로 탈 파이로겐화 및 멸균된)을 디아필트레이션(Diafiltration) 또는 투석하여 우레아를 금속의 중탄산 염의 용액(즉, 25mM NaHCO3, pH 9.5) 또는 다른 적당한 염의 용액과 교환한다. 우레아를 완전히 교환하기 위해서는 중탄산 염의 용액으로 여러번 교환하는 것이 바람직하다. 그리고나서 물로 한층 더 디아필트레이션시켜 과량의 NaHCO3를 제거하는데 MBS가 침전되기 시작하면 그친다. 동결건조하여 소디움-소마토트로핀 소디움염을 회수하여 소마토트로핀 소디움염의 분말을 얻었다.
다가의 금속과 회합된 폴리펩타이드를 제조하기 위해서는, 폴리펩타이드용액(전술한대로 탈 파이로겐화 및 멸균된)을 다가의 (예를 들면, 아연)염과 접촉시킨다. 비록 더 낮거나 더 높은 농도의 염화물을 사용할 수 있지만 , 1M의 아연 클로라이드의 용액을 사용하여 소마토트로핀의 4.5M 우레아 용액으로부터 침전 아연-소마토트로핀을 얻었다. ZnCl2용액은 소마토트로핀 용액을 교반하면서 천천히, 즉, 적정(titration)에 의해, 가하는것이 바람직하다.
ZnCl2용액이 첨가됨에 따라, 소마토트로핀 용액은 먼저 회색빛도는 흰색으로 된후, 가해지는 ZnCl2의 화학양론적 양에 따라 진주빛띤 흰색으로 된다. 예를들면 ml당 약 20mg의 소마토트로핀과 0.09M의 TRIS를 포함하는 pH 9.5의 4.5M 우레아용액 400ml에 1M의 ZnCl24ml를 가하면 균일한, 진주빛을 띤 흰색의 아연-소마토트로핀의 현탁액이 형성된다. 완저하게 침전시키기 위해서, ZnCl2를 추가로(즉, 1M ZnCl2용액을 약 10m까지) 첨가한다.
그리고나서, 침전의 입자가 커지는 경향을 감소시키기 위하여 현탁액을 희석하는 것이 바람직하다. 약 3.5배까지의 물로 희석하여 약 1M의 우레아용액으로 만드는 것에 의해, 아연-소마토트로핀 입자의 응괴반응을 바람직하게 방지할 수 있었다. 우레아, TRIS, 아연 및 클로라이드 이온을 제거하기 위하여 디아필트레이션(또는 여러번의 원심분리 및 세척)하고 동결건조시켜 일반적으로 10과 20μ사이 이하의 입자크기를 갖는 분말을 얻었다.
우형 소마토트로핀의 경우, 그 입자는 대표적으로 약 0.3 내지 약 1%의 아연(소마토트로핀 1분자당 약 1내지 4분자의 아연)을 포함한다.
아연첨가속도가 커지면, 침전물 내에 더 많은 양 즉 4 내지 5%까지의 아연이 존재하게 된다.
이는, 소마토트로핀의 활성의 산 부위(active acid sites), 즉, 폴리펩타이드의 부가의 아스파라긴산 또는 글루타민산 잔기 또는 가능한 히스티딘 잔기 또는 카르복실 말단에 아연이 추가적으로 결합되기 때문이다. 이런 아연결합 이론에 의해 본 발명의 범위가 제한되지는 않는다. 일반저거으로, 최소량의 아연을 사용하여 침전시키는 것이 바람직하다.
다음의 실시예는 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이에 제한되는 것은 아니다.
[실시예1]
본 실시예는 본 발명의 아연과 회합된 우형 소마트로핀을 제조하는 방법에 관한 것이다.
메티오닌 N-말단 우형 소마토트로핀(MBS)은 시버그등이 "이피션트 박테리알 익스프레션 오브 보빈 앤드폴신 그로쓰 호르몬"2(1) DNA 37-45(1983)에 기술한 방법으로 제조한다. 소마토트로핀은 세균 세포를 용해시킨 다음, 세군세포의 파편(debris)으로부터 소마토트로핀을 분리시킴으로써 유용학 제조된다. MBS를 회수하기 위하여, 발효육즙(fermentation broth)을 pH를 1.7로 저하시키기에 충분한 50%황산으로 처리하여 세균을 죽인 후, 그 육즙을 NaOH로 중화하고 원심분리한다.
잔류는 세균 페이스트(Cell paste)를 우레아에 현탁시키고 균질화 한 후 약 4°(이 온도는 다음에 언급하는 MBS 동결건조때까지 유지한다)고 냉각하고 원심분리하고 3회 세척한다. 구아니딘 하이드로클로라이드(7M)에 용해하고 원심분리하고 여과하여 불용물을 제거한 다음, 구아니딘 대신 우레아로 채운 G 25 세파덱스 컬럼을 통과시키고 여과한 후, DE 52 이온교환 컬럼을 통과시킨다.
유공섬유 한외여과(hollow fiber ultrafiltrstion)에 의하여 용출액의 양을 30배 감소시킨다. 농축된 용액을 G 75세피덱스 크로마토그라피 컬럼에 통과시키고 또 다른 유공섬유 용량감소 단계를 거치게 한 후, 먼저 우레아를 NaCO3용액과 교환하기 위해 투석한 다음 증류수로 교환하여 투석하여 MBS를 침전시킨다. 침전물을 동결건조하여 전술한 간행물에 시버그등에 의해 기재된 대로NH2- met-phe(1)-pro(2)…leu(126)…phe(190)…COOH의 아미노산 배열을 갖는 폴리펩타이드(MBS)를 포함하는 흰색의 교테(약간 수용성)를 얻었다.
상기의 MBS를 4℃, pH 9.5의 4.5M 우레아, 0.09 트리스용액에 ml당 21,5mg의 MBS가 존재하도록 용해시킨다. 이 MBS 용액은 무균의 MBS 용액 매 ml에 대해 혼합형 양이온/음이온 교환 수지비이드(Biorad AG 501×8) 0.2g을 혼합하는 것에 의해 탈 파이로겐화된다. 이 혼합물을 4°에서 약 10분간 교반한 후 파이로겐이 흡차된 비이드(bead)를 1μ 나일론 여과기로 여과하여 제거한다.
탈 파이로겐화 된 MBS를 0.2μ 메쉬의 조사 멸균된 주름형 캡슐여과기(pleated capsule filter)에 통과시켜 초기 공정에서부터 세군 또는 소성의 오염물(loose contaminates) 같은 비-멸균성 외부물질을 제게하여 멸균시킨다.
탈 파이로겐화 된 MBS용액을 교반하면서 1M의 ZnCl2를 가해주어 MBS를 아연염(ZnMBS)-으로전환시킨다. 침전된 ZnMBS는 대략 1%의 아연을 포함한다. ZnMBS 고체를 포함하는 용액을 무균의 탈 파이로겐화된 물로 희석하여 우레아의 농도가 1M이 되게 한다.
용액을 4℃로 유지하면서 10,000×g로 30분간 원심분리하여 ZnMBS를 회수한자. 이 ZnMBS가 ml당 50mg이 존재하게 되도록 고전단 혼화기(high shear mxing)를 사용하여 무균의 탈 파이로겐화된 물에 현탁시킨다. 그리고나서, 10,000×g로 30분간 원심분리하여 ZnMBS를 다시 회수하고, ml당 ZnMBS 50mg이 존재하도록 고전단 혼화기를 사용하여 무균의 탈파이로겐화된 물에 재현탁시칸다. 동결건조하여 무균의 ZnMBS의 보플보플한(fluffy) 흰색분말을 얻었다.
[실시예 1A]
본 실시예는 ZnMBS를 제조하는 다른 방법에 관한 것이다. 10℃, pH 8.8의 4.5M TRIS에 ml당 21mg의 MBS가 용해되어 있는, 탈 파이로겐화 및 멸균된 용액을 용적식 펌프(a positive displacement pump)를 사용하여 저장조(hold tank)를 통과시켜 재순환 시킨다. 용액내의 농도가 ZnMBS의 침전이 형성될 수 있는 농도인 0.01M ZnCl2로 될때까지, 1M의 ZnCl2를 흡인펌프에 가한다.
희석수를 가하며 ml당 10mgMBS의 농도로하여 ZnMBS가 더 잘 침전될 수 있게한다. 생성된 ZnMBS 현탁액을 25℃에서, 분자량 10,000까지의 분자들을 통과시킬 수 있는 세공을 갖는 디아필트레이션 유공섬유막을 통과시키면서 순환시켜 ml당 40mg MBS의 농도로 만든다. 그리고나서, 현탁액에서 Zn, 우레아 및 TRIS가 전부 제거될 수 있을때까지 막 여과 속도를 조절하면서 물을 가한다. ml당 약 80mg으 MBS 농도가 되면 물의 첨가를 그친다. 그리고나서, 농축된 현탁액을 동결건조하여 0.5 내지 11μ의 입자크기를 갖는 ZnMBS의 건조한 흰색분말을 얻었다.
[실시예 1B]
본 실시예는 소디움과 회합된 우형 소마토트로핀의 제조방법에 관한 것이다.
4℃의 pH 9.5의 4.5M의 우레아, 0.05M TRIS에 ml당 21.5mg의 MBS가 용해되어 있는, 탈 파이로겐화 및 멸균된 용액을 먼저 우레아를 NaHCO3와 교환하기 위해 투석한 후 증류수로 투석한다. 수 교환(water exchamge)은 MBS가 침전되기 시작할때그친다. 그 용액을 0.2μ 여과기로 여과하여 침전된 MBS를 제거하고, 동결건조하여 본 발명의 조성물로 사용될 수 있는 소디움 염(NaMBS)을 얻었다.
[실시예 2]
본 실시예는 아연과 회합된 소마토크로핀을 포함하는 본 발명의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
참기름(Fisher MF Grade) 일정량을 삼지의(three-necked)환저플라스크에 넣는다. 항 수화제는 참기름과 AℓMS의 전량에 대해 5%가 되도록 가한다. 플라스크에 155°의 오일베드(Oil bath)를 장치하고, 교반하여 가능한한 빨리 AIMS를 분산시킨다. 20분동안 교반을 지속하여 AIMS를 오일에 완전히 용해시킨다. 플라스크에서 오일베드를 떼어내고, 진공하에서 25°로 냉각시킨다. 용액은 냉각에 의해 두꺼운 교질체(Gel)를 변한다. 냉각시킨 교질체를 직경 1/8, 3/16 및 1/4인치(0.32, 0.48 및 0.64Cm)의 스테인레스 스티일 볼으 하부에 고전단 교반기를장치한 볼밀(ball mill)에 넣는다. 분쇄는 진공하에서 행하며, 조성물이 40%의 ZnMBS (ZnMBS 대 AIMS의 중량비 13.3wt)를 포함하게 될때까지 스크루우공급기(screw feeder)를 사용하여 ZnMBS 분말(실시예 1의방법에 의해 제조된)을 천천히 가한다.
ZnMBS 입자의 체적이 평균 직경이 20μ에서 5μ으로 감소될때까지 6시간동안 계속 교반한다.
생성된 상당히 비수용성인 교질화된 ZnMBS의 오일 현탁액을 여과하여 스틸볼을 제거한다.
[실시예 3]
본 실시예는 수유기(lactating) 젖소의 유즙생성을 향상시키는 우형 소마토트로핀 같은 폴리펩타이드를 직속적으로 유리시키는데 본 발명의 조성물이 유효하게 사용될 수 있다는 것을 예시하기 위한 것이다.
상당히 비-수용성인 조성물은 실시예 2에서와 같이 155℃로 가열한 참기름에 5%의 AIMS를 용해시키는 것에 의해 제조한다. 냉각하여 교질화된 오일을 형성시킨다.연속상의 오일내에 ZnMBS가 32% 포함될때까지 (ZnMBS대 AIMS의 중량비 9.4wt) 오일에 ZnMBS를 분산, 분쇄시킨다. 18게이지, 길이 1.5인치(3.8Cm)의 바늘을 끼운 주사기에 ZnMBS를 805mg 포함하는 2.54g(2.5ml)의 조성물을 넣는다.이 조성물의 주사능은 0.36ml/sec이다. 폴리펩타이드 없이 참기름에 5% AIDMS만을 용해시킨 맹 조성물(Blank-composition)을 제조하여 동일한 주사기에 2.4g을 넣는다.
이 조성물을 두번째 수유기(또는 그 다음의 수유기)의 제2 또는 제 3 기의 3개월간(Trimester)의 기간에 있는 홀스타인 젖소 23마리에 주사한다. 이 소들을 5 또는 6마리씩으로 무작위로 나누어 4군으로 만든다.
2군은 둔부에 근육내 주사를 하는데, 그중 한군에는 ZnMBS를 포함하는 조성물을, 다른 한군(대조군)에 맹-조성물을 주사한다.
동일한 방법으로, 나머지 두군에도 ZnMBS를 포함하는 조성물 또는 맹조성물을 견갑골위에 피하주사한다.
누적성 최소-이승 법(cumulative least-squre means)에 의한 평균 유즙생산량(전치치 유즙생산량에 있어서의 차이를 여러가지 방법으로 저정한)을 표1에 기재했다. 여기서 유즙생산량은 매일(日)당 생샨되는 유즙의 Kg으로 표시했다. 표1에 의해서 알 수 있듯이 본 발명의 조성물을 IM 또는 SQ 주사로 간편하게 투여하여 통계적 유의(Statistical Significance)의 매우 높은 수준으로 유즙의 생성에 있어 신속하고도 지속적인 개선이 있게 했다.
[표 1]
CUMULATIVE ACJUSTED AVERAFE DAILY MILK PRODUCTION(MP), KG/DAY
(a) % Ctrl은 평균 조절응답(average control respose)에 대한 % 개선을 나타낸다.
혈액 샘플이 본 발명에 따른 투여 없이도 소의 순환계에 정상적으로 존재하는 소마토트로핀을 검출하기 위해 분석됐다. 방사선 면역분석법(RIA)에 으한 대표적인 분석치를 표2에 개재했다.
여기에서 혈청내의 우형 소마토트로핀의 농도는 ml당 ng(ng/ml)을 말한다.
[표 2]
우형 소마토트로핀의 평균 형장농도, ng/ml
[실시예 4]
본 실시예는 본 발명의 여러종류의 조성물들이 이 동물에 있어서, 폴리펩타이드(MBS)를 지속적으로 유리시키는데 유효하게 사용될 수 있다.
본 실시예에서, ZnMBS 조성물은 다음의 성분들을 결합시켜 본질적으로는 실시예 3과 같은 방법으로 제조한다.
생태내 적합성오일 : 참기름 또는 낙화생유. 항 수하제 : AIMS와 오일의 합량에 대해 3% 또는 5%의 AIMS. 폴리펩타이드의 하중 : 전체 조성물의 20, 30 또는 40%의 ZnMBS AIMS를 오일에 현탁시킨 후, 그 현탁액을 가열하고 15분동안 155°를 유지하게한 후, 25°로 냉각하여 교질화된 오일을 만든다.
ZnMBS를 가하고 고전단 혼화기(폴리트론 호모 게나이저)로 분산시켜 교질화된 오일내에서 ZnMBS 현탁액을 형성하도록 한다. 그 현탁액을 18게이지의 피하 주사바늘을 끼운 투베르쿨린 주사기에 넣는다.
면역 억제된 암놈의 스프라구-다우레이(IFS-D) 랫트 8마리씩으로 구성된 16개의 군에 표 3 에 기재된 조성물들을 배면의(dorsal) 견갑골 부위에 피하주사한다.
[표 3]
주사된 조성물
(a) AIMS 와 오일의 합량을 기준으로한% 혈액 샘플이 우형 소마토트로핀을 검출하기 위해 RIA로 분석됐다. 표 4의 분석치는 혈장내의 ml당 ng(ng/ml)이다.
제 0 일(주사일)에 주사하기 전에 채취한 혈액 샘플을 분석하여 얻은 혈장치를 표 4에 기재했다.
실시예 4내지 7에서의 랫트의 폴리펩타이드 기준치는 실시예 3에서의 소의 폴리펩타이드 기준치 및 유리치보다도 대개는 크다. 이는 일부는 정상 소마토트로핀 치에 있어서의 종차(imterspecies)에 그리고 일부는 실시예 3의 RIA가 더 정밀한 데에 기인한다.
[표 4]
우형 소마토트로핀의 평균 혈장농도, ng/ml
주사후 일수
(대조군1, 5, 9및 13의 평균 농도는 사이의 날 각각에 5 내지 12ng/ml 사이이다.)
[실시예 5]
본 실시예는 항 수화제로 알루미늄의 다른 지방산 염을 사용한 본 발명의 조성물이 폴리펩타이드(MBS)를 지속적으로 유리시키는데 유효하다는 것을 예시하는 것이다. 이들 조성물에서는 참기름과 낙화생유에 항 수화제로 알루미늄 모노라우레이트(AIML)와 알루미늄 모노 팔미테이트(AIMP)를 사용했다.
본 실시예에서, AIML 또는 AIMP를 3%포함하는 교질화된 오일은 실시예 4와 같은 방법으로 제조한다. 전체 조성물에 대해 30%의 농도가 되도록 (ZnMBS 대AIML또는 AIMP의 중량비 14.3)교질화된 오일에 ZnMBS를 현탁시킨다. 각 조성물을 표 5에 지시된 용량대로 8마리의 IFS-D 랫트로 구성된 각 군에 주사한다.
[표 5]
주사된 조성물
주사후 지시된 날에 랫트로부터 채취한 혈액샘플을 분석하여 얻은 우형 소마토트로핀의 농도를 표 6에 기재했으며, 제 0일의 수치가 분석의 기준치다.
[표 6]
혈장내의 우형 소마토트로핀의 평균농도, ng/ml
주사후 일수
[실시예 6]
본 실시예는 올리브유 또는 옥수수기름을 사용한 본 발명의 조성물이 폴리펩타이드(MBS)를 지속적으로 유리시키는데 유효하다는 것을 예시하기 위한 것이다.
본 실시예에서, 교질화된 오일은 오일과 AIMS의 합량을 기준으로 3%의 AIMS를 사용하여 실시예 4와 같은 방법으로 제조한다. ZnMBS의 30%의 또는 40%현탁액을 표 7에 지시된 용량으로 8마리의 IFS-D랫트로 구성된2군에 주사한다.
[표 7]
주사된 조성물
주사후 지시된 날에 랫트로부터 채취한 혈액 샘플을 분석하여 얻은 우형 소마토트로핀의 농도를 표 8에 기재했으며, 제 0일의 수치가 기준치이다.
[표 8]
혈장내의 우형 소마토트로핀의 평균 농도, ng/ml
주사후 일수
[실시예 7]
본 실시예는 낙화생유에 약 10%의 폴리펩타이드, MBS 및 ZnMBS를 포함하는 본 발명의 조성물을 예시하는 것이다. 더우기 본 실시예는 금속과 회합된 폴리펩타이드를 사용하는것에 의하여 또, 항 수화제를 사용하는 것에 의하여 폴리펩타이드이 지속적인 효과를 향상시킬수 있다는 것을 예시하고 있다. 표 9에 기재된 조성물들은 실시예 4에서와 같은 방법으로 제조한다.
[표 9]
주사된 조성물
(a) 오일과 AIMS를 합한 중량을 기준으로한 %
각 조성물을 300μl의 투여량으로 8마리의 IFS-D 랫트로 구 성된 각군에 피하주사한다.
주사후 지지된 날에 랫트로부터 채취한 혈액 샘플을 분석하여 얻은 우형 소마토트로핀을의 현장농도를 표 10에 기재했으며, 제 0일의 수치가 분석의 기준치이다.
[표 10]
혈장내의 우형 소마토트로핀의 평균농도, ng/ml
주사후 일수
30군과 31군을 비교한 결과, 회합된 다가의 금속을 사용하여 MBS의 지속적인 유리를 최소한 7일간으로 향상시킬 수 있음을 알았다.
32군과 33군을 비교한 결과, MBS 가 다가의 금속과 회합되어 있을때 항 수화제를 사용하여 MBS의 지속적인 유리를 향상시킬 수 있음을 알았다.
[실시예 8]
본 실시예는 다음의 오일, 즉, 참기름, 낙화생유, 옥수수기름, 올리브유, 사플로워오일, 면실유, 종려유, 평지 종자유 및 콩기름, 각각에 항 수화제 없이 10%우형 소마토트로핀 만을 포함시킨 본 발명의 조성물을 예시하는 것이다.
각 오일의 각각의 양을 다음의 온도 즉, 4°, 25°, 50°, 75°, 100°및 125°의 온도로 각각 유지시킨다. ZnMBS의 농도가 10%로 될때까지 실시예 2와 같은 방법으로 ZnMBS를 각 오일에 분산, 분쇄시킨다. 소마토트로핀의 평균입자 직경이 15μ보다 크지 않을때까지 분쇄(milling)을 계속한다.
각 조성물의 주사능은 0.1 ml/sec보다 크다.
[실시예 9]
본 실시예는 소마토트로핀을 가하기 전에 각 오일에 오일과 AIMS의 합을 기준으로 5%의 농도로 AIMS를 분산시킨다는 것을 제외하고는 실시예 8과 같은 방법으로 제조하는 본 발명의 조성물을 예시하는 것이다.
이 조성물들의 주사능은 0.1ml/sec 보다
[실시예 10]
본 실시예는 조성물이 40%의 우형 소마토트로핀을 포함하게 될 때까지 소마토트로핀을 계속 가한다는 것을 제외하고는 실시예 8과 같은 방법으로 제조하는 본 발명의 조성물을 예시하는 것이다.
소마토트로핀의 평균 입자직경이 15μ보다 크지 않을 때까지 계속하여 분산, 분쇄시킨다. 이 조성물들의 주사능은 0.03 ml/sec 보다 크다.
[실시예 11]
본 실시예는 소마토트로핀을 가하기전에각오일에 오일과 AIMS 의 합량을 기준으로 5%의 농도를 AIMS를 분산시킨다는 것을 제외하고는 실시예 10과 같은 방법으로 제조하는 본 발명의 조성물을 예시하는 것이다. 이 조성물들의 주사능은 0.03ml/sec보다 크다.
[실시예 12]
본 실시예는 다음의 오일, 즉, 참기름, 옥수수오일,올리브유, 사플로워오일, 면실유, 종려유, 평지종자유 및 콩기름, 각각에 10%의 우형 소마토트로핀을 포함시킨 본 발명의 조성물을 예시하는 것이다.각오일을 160°로 가열하고, 교반하면서 AIMS를 용해시킨다. AIMS가 1%용해되면 각 오일을 25°로 냉각한다. ZnMBS의 농도가 10%로 되고 그 평균입자 직경이 25μ이하로 감소될때까지, 실시예2와 같은 방법으로 ZnMBS를 냉각한 오일에 분산, 분쇄시킨다. 각 조성물의 주사능은 0.1ml/sec 보다 크다.
[실시예 13]
본 실시예는 각 조성물이 40%의 소마토트로핀을 포함하게 될때까지 소마토트로핀을 계속 가한다는 것을 제외하고는 실시예 12와 같은 방법으로 제조하는 본 발명의 조성물을 예시하는 것이다. 소마토트로핀의 평균일 직경이15μ보다 크지 않을 때까지 이조성물들을 실시예 2와 같은 분쇄한다. 각 조성물의주사능은 0.03 ml/sec 보다 크다.
[실시예 14]
본 실시예는 오일과 AIMS의 합량을 기준으로 5%의 농도로 AIMS가 용해되어 있는 다음의 오일, 즉, 참기름, 낙화생유, 옥수수기름, 사플로워오일, 면실유, 종려유, 평지 종자유 및 콩기름, 에 10%의 우형 소마토트로핀을 포함시킨 본 발명의 조성물을 예시하는 것이다. 각 오일을 160°로 가열하고, 교반하면서 AIMS를 용해시킨다. AIMS가 용해되면 각 오일을 25°로 냉각한다. ZnMBS의 농도가 10%로 될때까지 실시예 2와 같은 방법으로 ZnMBS 를 냉각한 오일에 분산, 분쇄시킨다. 소마토트로핀의 평균입자 직경이 15μ보다 크지 않을때까지 좀더 분쇄시킨다. 각 조성물의 주사능은 0.1 ml/sec 보다 크다.
[실시예 15]
본 실시예는 각 조성물이 42%로 소마토트로핀을 포함하게 될때까지 실시예 14의 조성물에 소마토트로핀을 계속 가하여 제조하는, 우형 소마토트로핀을 42% 포함하는 본 발명의조성물을 예시하는 것이다.
오일의 연속상을 유지시키면서, 소마토트로핀의 평균 입자 직경이15μ보다 크지 않을 때까지 실시예 2와 같은 방법으로 소마토트로핀을 분산,분쇄시킨다. 각 조성물의 주사능은 0.03 ml/sec 보다 크다.
[실시예 16]
본 실시예는 AIMS대신다음의 항 수화제, 즉, 알루미늄 디스테아레이트 또는 트리스테아레이트 ; 알루미늄모노-, 디-, 또는 트리팔미테이트 또는 -라우레이트 ; 마그네슘 모노- 또는 디스테아레이트, -라우레이트 또는-팔미테이트 ; 및 칼슘 모노-, 또는 디스테아레이트, -라우레이트 또는 -팔미테이트, 중의 하나를 사용한다는 것을 제외하고는 실시예 9에서 사용한 것과 동일한 오일에 20%로 우형 소마토트로핀을 포함시키는 본 발명의 조성물을 예시하는 것이다. 오일에 소마토트로핀을 가하기전에 항 수화제를 가한다. ZnMBS의 농도가 20%로 될때까지, 실시예 2와 같은 방법으로 ZnMBS를 가한다.
소마토트로핀의 평균입자직경이15μ보다 크지 않을때까지 계속 분산, 분쇄시킨다. 각 조성물의주사능은 0.03 ml/sec 보다 크다.
[실시예 17]
본 실시예는 소마토트로핀의 농도가 25%, 30% 또는 35%로 될때까지 계속하여 소마토트로핀을 가한다는 것을 제외하고는 실시예 16에서 사용한 오일 즉, 실시예 20과 유사한 우형 소마토트로핀을 다른 농도로 포함시킨 본 발명의조성물을 예시하는 것이다. 소마토트로핀의 평균입자가 직경이 15μ 보다 크지 않을때까지 계속 분산, 분쇄시킨다. 각 조성물의 주사능은 0.03ml/sec 보다 크다.
[실시예 18]
화학적으로 비 결합형인 우형 소마토트로핀, 또는 소디움 또는 포타시움 양이온과 화학적으로 회합된 우형 소마토트로핀을 사용하여 실시예 8내지 실시예 17과 본질적으로 동일한 결과를 얻었다.
[실시예 19]
다른 우형 소마토트로핀, 즉, 하기의아미산 배열을 갖는, 을 사용하여 실시예 8내지 실시예 18과 본질적으로 동일한 결과를 얻었다.
NH2-met-phe(1)-pro(2)…val(126)…phe(190)-COOH
NH2-ala-phe(1)-pro(2)…val(126)…phe(190)-COOH
NH2-ala-phe(1)-pro(2)…leu(126)…phe(190)-COOH
NH2-phe(1)-pro(2)…leu(126)…phe(190)-COOH
NH2-phe(1)-pro(2)…val(126)…phe(190)-COOH
NH2-met-asp-glu-phe(1)-pro(2)…leu(126)…phe(190)-COOH
NH2-met-asp-glu-phe(1)-pro(2)…val(126)…phe(190)-COOH
NH2-met(4)…leu(126)…phe(190)-COOH
NH2-met(4)…val(126)…phe(190)-COOH
[실시예 20-30]
실시예 8내지 실시예 18에서의 우형 소마토트로핀 대신 돈형(porcine)소마토트로핀을 사용하여, 소의 소마토트로핀과 돼지의 소마토트로핀 간의 유사성에 의하여 본질적으로 동일한 결과를 얻었다.
Claims (25)
- 적어도 10중량%의 소마토트로핀과 생체에 적합한 오일로 구성된 비수용성 조성물임을 특징으로 하는 사람이외의 동물에 대해 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 분비하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 소마토트로핀은 무독성금속과 화학적으로 회합된 것임을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 소마토트로핀이 적어도 15중량% 포함된 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1 항에 있어서, 무독성 항 수화제를 적어도1중량%, 소마토트로핀 대 항 수화제와의 중량비를 적어도 1로 함을 특징으로 하는 조성물.
- 제4항에 있어서, 항 수화제는 C8내지 C22인 지방산화합물임을 특징으로하는 조성물.
- 제 4 항에 있어서, 주사능이 적어도 0.03ml/sec임을 특징으로 하는 조성물.
- 제4항에 있어서, 소마토트로핀은 소의 소카토트로핀임을 특징으로 하는 조성물.
- 제7항에 있어서, 항수화제는 C8내지 C22인 지방산의 알루미늄염임을 특징으로 하는 조성물.
- 제7항에 있어서, 소마토트로핀은 아연염의 형태로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 2 항에 있어서, 금속은 다가(polyvalant)임을 특징으로 하는 조성물.
- 제10항에 있어서, 소마토트로핀은 아연염을 적어도 15중량% 포함함을 특징으로 하는 조성물.
- 제11항에 있어서, 소마토트로핀은 소의 소마토트로핀임을 특징으로 하는 조성물.
- 제12항에 있어서, 수유기의 젖소(lactating cow)에 2.5ml의 용량으로 근육내 또는 피하주사를 하는 경우, 소마토트로핀의 평균 혈장농도가 적어도 12ng/ml로 7일간 지속됨을 지속됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제12항에 있어서, 염의 입자평균체적직경(a particulate median volume diameter)이 5μ이하임을 특징으로 하는 조성물
- 제 10 항에 있어서, 단위 투여량에는 소마토트로핀이 300mg 포함됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제1항에 있어서, 수화지연을 위하여 C8내지 C22인 지방산화합물이 포함됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제16항에 있어서, 소의 소마토트로핀이 15중량%임을 특징으로 하는 조성물.
- 제17항에 있어서, 소마토트로핀이 아연, 소듐 또는 포타슘염의 형태로 존재함을 특징으로 하는 조성물.
- 제 1항의 조성물을 동물에 주사하는 것을 특징으로 하는 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 동물의 순환계내로 지속적으로 분비시키는 방법.
- 입자평균체적 직경이 5μ이하인 아연과 화학적으로 회합된 소의 소마토트로핀 15 내지 40중량%와 알루미늄 모노 또는 디서테아레이트 2 내지 5중량% 및 생체에 적합한 식물성오일을 포함하되, 소마토트로핀 대상기 스테아레이트와의 중량비를 적어도 3으로 하여 구성된 비수용성 조성물임을 특징으로 하는 사람이외의 동물에 대해 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 분비하는 조성물.
- 생성된 분산액이 지속적으로 분비되도록 평균입자 직경이 15μ이하인 미분상의 소마토트로핀 입자를 생체에 적합한 오일에 분산시켜 비수용성인 분산액을 제조하되, 소마토트로핀의 양은 분산액에 대하여 10중량%로 하며 분산은 소마토트로핀의 생리 활성에 영향을 주지 않는 온도에서 행함을 특징으로 하는 사람이외의 동물에 대해 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 분비하는 조성물의 제조방법
- 제21항에 있어서, 항수화제를 오일과 항 수와제의 총량에 대하여 1 내지 5중량% 범위로 하며 항 수화제는 C8내지 C22인 지방산의 금속염으로, 여기에서의 금속은 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘으로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제22항에 있어서, 오일은 옥수수기름, 낙화생유, 참기름, 올리브유, 종려유, 사플로워오일, 콩기름, 면실유, 평지종자유 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것이고 지방산은 스테아린산, 팔미틴산, 라우린산 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 것임을 특징으로 하는 방법.
- 제21항에 있어서, 분산은 4℃내지 125℃의 범위에서 행함을 특징으로 하는 방법.
- 제 21항에 있어서, 소마토트로핀은 소 또는 돼지의 소마토트로핀임을 특징으로 하는 방법.
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