ES2542404T3

ES2542404T3 - Antagonistas de CCR3 de tipo arilsulfonamida enriquecidos isotópicamente

Info

Publication number: ES2542404T3
Application number: ES11707755.2T
Authority: ES
Inventors: Tai Wei Ly; Garrett Thomas Potter
Original assignee: Axikin Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Axikin Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-03-02
Filing date: 2011-03-01
Publication date: 2015-08-05
Anticipated expiration: 2031-03-01
Also published as: HK1180334A1; DK2542542T3; HUE025699T2; TWI485139B; AU2011223873A1; EP2542542B1; CA2791964A1; AR080373A1; TW201136899A; US20110218207A1; AU2011223873B2; US8999995B2; WO2011109345A1; EP2542542A1

Abstract

Un compuesto de Fórmula I:**Fórmula** o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este; donde: R1, R2, R3, R4, R5 y R8 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro o guanidina; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (c) - C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, - C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, - OC(>=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(>=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, - NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, - NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, - S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c R6, R7 y R9 son cada uno deuterio; R10 y R11 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; o (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o R10 y R11 están enlazados entre sí para formar un heterociclilo; R12 es (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, - C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o - S(O)2NR1bR1c; L es alquileno C1-6; X es O o S; y cada uno de R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo, heterociclilo o arilo C6-14; o cada par de R1b y R1c junto con el átomo de N al que está unido forman independientemente un heteroarilo o heterociclilo; donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R8, R10, R11, R12, R1a, R1b, R1c, R1d o L está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente entre (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterocicliclo y aralquilo C7-15, cada uno de los cuales además se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, - C(NRa)NRbRc, - ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NbRc, -OC(>=NRa)NRbRc,-OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, - NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(>=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, - NRaS(O)NRbRc,-NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Qa; o (iii) cada par de Rb y Rc junto con el átomo de N al que está unido forman un heterociclilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Qa; donde cada Qa se selecciona independientemente a partir del grupo constituido por (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo y aralquilo C7-15; y (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, - C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(>=NRe)NRfRg, - OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, - NReC(O)NRfRg, - NReC(>=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, - S(O)NRfRg y -S(O)2NRfRg; donde cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1- 6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (iii) cada par de Rf y Rg junto con el átomo de N al que está unido forman un heterociclilo.

Description

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DESCRIPCIÓN

Antagonistas de CCR3 de tipo arilsulfonamida enriquecidos isotópicamente

En la presente se proporcionan arilsulfonamidas enriquecidas isotópicamente que son útiles para modular la actividad de CCR3 y composiciones farmacéuticas de estas así como también su uso en métodos para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección mediados por CCR3.

El receptor 3 de las quimiocinas CC (CCR3) es un receptor acoplado a una proteína G que atraviesa la membrana siete veces que se une a diversas quimiocinas C-C, incluidas la eotaxina (CCL11), eotaxina-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) y RANTES (CCL5). Existe constancia de que CCR3 es un receptor de quimiocinas importante expresado en células inflamatorias alérgicas incluidos los eosinófilos, basófilos, mastocitos y linfocitos T cooperadores CD4+ de tipo 2 (Combadiere et al., J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494; Post et al., J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305). Los eosinófilos han estado implicados en la patogénesis de varias enfermedades alérgicas tales como el asma bronquial (Durham y Kay, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418; Kroegel et al., J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734), rinitis alérgica (Durham, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Supl. 2, 11-16.), dermatitis atópica (Leung, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108) y gastroenteritis eosinofílica (Bischoff et al., Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529). Se ha demostrado que los eosinófilos activados liberan la proteína básica mayor (MBP, por sus siglas en inglés) que bloquea los receptores muscarínicos M2 inhibidores (M2R) de los nervios, incrementa la liberación de acetilcolina y potencia la broncoconstricción mediada vagalmente (Evans et al., J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262).

Numerosos informes indican que CCR3 desempeña funciones importantes en las afecciones alérgicas. Por ejemplo, se ha publicado que, tanto en los pacientes con asma atópico como no atópico, se producen incrementos en los niveles de ARNm y de proteína tanto de CCR3 como de sus ligandos, eotaxina, eotaxina-2, RANTES y MCP-4 (Ying et al., J. Immunol. 1999, 99, 6321-6329). También se ha demostrado que la deleción del gen CCR3 altera el reclutamiento de eosinófilos en un modelo agudo de asma experimental (Humbles et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002, 99, 1479-1484; Ma et al., J. Clin. Invest. 2002, 109, 621-628; Pope et al., J. Immunol. 2005, 175, 5341-5350; Fulkerson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, 103, 16418-16423). Además, los estudios han mostrado que los antagonistas de CCR3, tales como anticuerpos monoclonales anti-CCR3, bloquean la unión de los ligandos de CCR3 a los transfectantes de CCR3 o eosinófilos y bloquean, por lo tanto, la quimiotaxis de los eosinófilos inducida por las quimiocinas C-C, tales como eotaxina, RANTES o MCP-3 (Heath et al., J. Clin. Invest. 1997, 99, 178-184; Grimaldi et al., J. Leukocyte Biol. 1999, 65, 846-853; Justice et al., Am. J. Physiol. 2003, 284, L168-L178). Así pues, los antagonistas de CCR3 son potencialmente útiles para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias tales como la rinitis alérgica y el asma alérgico. Además, los antagonistas de CCR3 son también potencialmente útiles para bloquear la infección de células que expresan CCR3 por parte de algunos microorganismos tales como el VIH, ya que existe constancia de que CCR3 es un correceptor de entrada para algunos microorganismos.

Los documentos WO 03/022277 y WO 2004/084898 describen ciertos derivados de arilsulfonamida como antagonistas de CCR3.

En la presente se proporciona una arilsulfonamida de Fórmula I:

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o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este; donde:

R1, R2, R3, R4, R5 y R8 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro o guanidina; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (c) C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(-NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c;

R6, R7 y R9 son deuterio;

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realización, el complejo o agregado está en una forma no cristalina. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato. Los ejemplos de hidratos incluyen, sin carácter limitante, un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y pentahidrato.

La expresión "que está presente de manera natural" o el término "natural" cuando se utilizan en relación con materiales biológicos tales como moléculas de ácido nucleico, polipéptidos, células hospedadoras y similares, se refieren a materiales que se encuentran en la naturaleza y que no han sido manipulados por el hombre. De manera similar, "que no está presente de manera natural" o "no natural" se refieren a un material que se encuentra en la naturaleza o que se ha modificado estructuralmente o ha sido sintetizado por el hombre.

El término "CCR3" se refiere a un receptor 3 de quimiocinas CC o una variante de este, que es capaz de mediar en una respuesta celular a varias quimiocinas incluidas, sin carácter limitante, eotaxina (CCL11), eotaxina-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) y RANTES (CCL5). Las variantes de CCR3 incluyen proteínas sustancialmente homólogas a un CCR3 natural, es decir, proteínas que tienen una o más deleciones, inserciones o sustituciones de aminoácidos que están presentes de manera natural o no natural (p. ej., derivados de CCR3, homólogos y fragmentos), en comparación con la secuencia de aminoácidos de un CCR3 natural. La secuencia de aminoácidos de una variante de CCR3 es idéntica en al menos aproximadamente un 80%, idéntica en al menos aproximadamente un 90% o idéntica en al menos aproximadamente un 95% a la CCR3 natural.

La expresión "antagonista de CCR3" se refiere a un compuesto que, p. ej., bloquea, disminuye, previene, inhibe o reduce total o parcialmente la actividad de CCR3. La expresión "antagonista de CCR3" también se refiere a un compuesto que se une a un receptor CCR3, retrasa su activación, lo inactiva o lo desensibiliza. Un antagonista de CCR3 podrá actuar interfiriendo con la interacción de un receptor CCR3 y su quimiocina ligando, incluidas, sin carácter limitante, eotaxina (CCL11), eotaxina-3 (CCL26), MCP-3 (CCL7), MCP-4 (CCL13) y/o RANTES (CCL5).

Las expresiones "una enfermedad o trastorno mediados por CCR3" y "una afección, trastorno o enfermedad mediadas por CCR3" se refieren a una afección, trastorno o enfermedad caracterizadas por una actividad de CCR3 inapropiada, p. ej., inferior o superior a la normal. Una actividad funcional de CCR3 inapropiada podrá aparecer a consecuencia de la expresión de CCR3 en células que normalmente no expresan CCR3, un incremento en la expresión de CCR3 o un grado de activación intracelular que conlleva, p. ej., trastornos o enfermedades inflamatorios y relacionados con el sistema inmunitario; o un descenso en la expresión de CCR3. Una afección, trastorno o enfermedad mediados por CCR3 podrán estar mediados total o parcialmente por una actividad de CCR3 inapropiada. En particular, una afección, trastorno o enfermedad mediados por CCR3 son aquellos en los que la modulación de un receptor de CCR3 conlleva un cierto efecto en la afección o trastorno subyacentes, p. ej., un antagonista o agonista de CCR3 conlleva una cierta mejora en al menos algunos de los pacientes que se están tratando.

La frase "un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables de este" tiene el mismo significado que la frase "un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero o una mezcla de dos o más tautómeros del compuesto al que se hace referencia en el documento; o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables del compuesto al que se hace referencia en el documento o una sal, solvato, hidrato o profármaco farmacéuticamente aceptables de un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero o una mezcla de dos o más tautómeros del compuesto al que se hace referencia en el documento".

Compuestos

En la presente se proporcionan arilsulfonamidas enriquecidas isotópicamente que son útiles para modular la actividad de CCR3 y composiciones farmacéuticas de estas. También se proporcionan en la presente compuestos y composiciones para su uso en métodos para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de un trastorno, enfermedad o afección mediados por CCR3.

En una realización, se proporciona en la presente una arilsulfonamida de Fórmula I: o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de esta; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de esta;

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donde:

R1, R2, R3, R4, R5 y R8 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro o guanidina; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (c) C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1a, NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c;

R6, R7 y R9 son cada uno independientemente deuterio;

R10 y R11 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; o (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o R10 y R11 están enlazados entre sí para formar un heterociclilo;

R12 es (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo

o aralquilo C7-15; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o S(O)2NR1bR1c;

L es alquileno C1-6;

X es O o S; y

cada uno de R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo, heterociclilo o arilo C6-14; o cada par de R1b y R1c junto con el átomo de N al que está unido forman independientemente un heteroarilo o heterociclilo;

donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R8, R10, R11, R12, R1a, R1b, R1c, R1d o L está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente entre (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterocicliclo y aralquilo C7-15, cada uno de los cuales además se sustituye opcionalmente con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (c) C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; o (iii) cada par de Rb y Rc junto con el átomo de N al que está unido forman un heterociclilo, sustituido opcionalmente con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa;

donde cada Qa se selecciona independientemente a partir del grupo constituido por (a) deuterio, ciano, halo y nitro;

(b): alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo y aralquilo C7-15; y

(c): -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)R10, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, S(O)NRfRg y -S(O)2NRfRg; donde cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C16, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (iii) cada par de Rf y Rg junto con el átomo de N al que está unido forman un heterociclilo.

En otra realización, se proporciona en la presente una arilsulfonamida de Fórmula II:

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R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, cloro o metilo; R8 es ciano o nitro; R12 es hidrógeno, deuterio, metilo, -CD3, ciclopentilo, -C(O)R1a, -C(O)NR1bR1c o -S(O)2R1a; donde R1a y R1c son cada

uno independientemente metilo, etilo, propilo (p. ej., n-propilo o isopropilo), butilo (p. ej., n-butilo, 2-butilo, isobutilo o

5 t-butilo), pentilo (p. ej., n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo o 2,2-dimetilpropilo), ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, dimetilbiciclo[2.2.1]heptilo (p. ej., 7,7dimetilbiciclo[2.2.1]heptilo), fenilo, fluorofenilo (p. ej., 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo o 4-fluorofenilo), clorofenilo (p. ej., 2-clorofenilo, 3-clorofenilo o 4-clorofenilo), metilfenilo (p. ej., 2-metilfenilo, 3-metilfenilo o 4-metilfenilo), trifluorometilfenilo (p. ej., 2-trifluorometilfenilo, 3-trifluorometilfenilo o 4-trifluorometilfenilo) o etilfenilo (p. ej., 2

10 etilfenilo, 3-etilfenilo o 4-etilfenilo); y R1b es hidrógeno o deuterio; R13 es hidrógeno o deuterio; X es O o S; m es un número entero de 0, 1 o 2; n es un número entero de 1 o 2; y

15 p es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12. En otra realización diferente, en la Fórmula I, R1 es hidrógeno o deuterio; R2 es cloro o metilo; R3 es hidrógeno o deuterio;

20 R4 es cloro o metilo; R5 es hidrógeno o deuterio; R6, R7 y R9 son cada uno deuterio; R8 es ciano; R12 es hidrógeno, deuterio, metilo, -CD3, ciclopentilo, -C(O)R1a, -C(O)N1bR1c o -S(O)2R1a; donde R1a y R1c son cada

25 uno independientemente metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, t-butilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, (1S,2S,4R)-7,7-dimetilbiciclo[2.2.1]heptilo, fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 3fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 4-trifluorometilfenilo o 4-etilfenilo; y R1b es hidrógeno o deuterio;

R13 es hidrógeno o deuterio;

30 X es O o S; m es un número entero de 1; n es un número entero de 1; y p es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 o 8. También se describe en la presente una arilsulfonamida de Fórmula III:

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: o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de esta; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de esta; donde R10, R11, R12, L y X son cada uno tal como se han definido en la presente.

En otra realización más, se proporciona en la presente una arilsulfonamida de Fórmula IV:

También se describe en la presente una arilsulfonamida de Fórmula V:

: o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de esta; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de esta; donde R10, R11, L y X son cada uno tal como se han definido en la presente.

También se describe en la presente una arilsulfonamida de Fórmula VI:

: o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de esta; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de esta; donde R12 y X son cada uno tal y como se han definido en la presente; R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R13g y R13h son cada uno independientemente hidrógeno o deuterio; y al menos uno de R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R13g y R13h es

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20 deuterio.

También se describe en la presente una arilsulfonamida de Fórmula VII:

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: o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de esta; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de esta; donde R12, R13, X, m y n son cada uno tal como se han definido en la presente.

También se describe en la presente una arilsulfonamida de Fórmula VIII:

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10 También se describe en la presente una arilsulfonamida de Fórmula IX:

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o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de esta; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de esta; donde R10, R11, R12, L y X son cada uno tal como se han definido en la presente; y cada asterisco (*) representa carbono

15 13.

Los grupos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 R11 R12, R13, R1a, R1b, R1c, R1d, R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R13g, R13h, L, X, m, n y p en las fórmulas descritas en la presente, incluidas las Fórmulas de I a IX, se definen adicionalmente en las realizaciones descritas en la presente. Todas las combinaciones de las realizaciones que se proporcionan en la presente para tales grupos están comprendidas en el alcance de esta divulgación.

20 En ciertas realizaciones, R1 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R1 es deuterio. En ciertas realizaciones, R1 es halo. En ciertas realizaciones, R1 es flúor o cloro. En ciertas realizaciones, R1 es ciano o -13CN. En ciertas realizaciones, R1 es nitro. En ciertas realizaciones, R1 es guanidina. En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R1 es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres halo. En ciertas realizaciones, R1 es metilo, etilo, propilo (p. ej., n-propilo o

25 isopropilo), butilo (p. ej., n-butilo, 2-butilo, isobutilo o t-butilo), pentilo (p. ej., n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo o 2,2-dimetilpropilo). En ciertas realizaciones, R1 es

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alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es -OR1a, donde R1a es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres halo. En ciertas realizaciones, R5 es -OC(O)R1a, donde R1a es tal y como se ha definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -OC(O)OR1a, donde R1a es tal y como se ha definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -OC(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -OC(=NR1a)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -OS(O)R1a, donde R1a es tal y como se ha definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -OS(O)2R1a, donde R1a es tal y como se ha definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -OS(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -OS(O)2NR1bR1c, donde R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1bR1c, donde R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aC(O)R1d, donde R1a y R1d son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aC(O)OR1d, donde R1a y R1d son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aC(O)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, donde R1a, R1b, R1c y R1d son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aS(O)R1d, donde R1a y R1d son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aS(O)2R1d, donde R1a y R1d son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aS(O)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aS(O)2NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -SR1a, donde R1a es tal y como se ha definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -SR1a, donde R1a es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes

Q. En ciertas realizaciones, R5 es -SR1a, donde R1a es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres halo. En ciertas realizaciones, R5 es -S(O)R1a, donde R1a es tal y como se ha definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -S(O)2R1a, donde R1a es tal y como se ha definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es -S(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R5 es S(O)2NR1bR1c, donde R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente.

En ciertas realizaciones, dos de R1, R2, R3, R4 y R5 son halo o alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, dos de R1, R2, R3, R4 y R5 son halo o alquilo C1-6, que está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q y los tres restantes son hidrógeno o deuterio. En ciertas realizaciones, dos de R1, R2, R3, R4 y R5 son cloro, metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3. En ciertas realizaciones, dos de R1, R2, R3, R4 y R5 son cloro, metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3 y los tres restantes son hidrógeno o deuterio. En ciertas realizaciones, R1, R3 y R5 son hidrógeno o deuterio y R2 y R4 son halo o alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R1, R3 y R5 son hidrógeno o deuterio y R2 y R4 son cloro, metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3. En ciertas realizaciones, R1, R3 y R5 son hidrógeno o deuterio, y R2 y R4 son cloro. En ciertas realizaciones, R1, R3 y R5 son hidrógeno o deuterio, y R2 y R4 son metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3. En ciertas realizaciones, R2, R3 y R5 son hidrógeno o deuterio y R1 y R4 son halo o alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2, R3 y R5 son hidrógeno o deuterio y R1 y R4 son cloro, metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3. En ciertas realizaciones, R2, R3 y R5 son hidrógeno o deuterio, y R1 y R4 son cloro. En ciertas realizaciones, R2, R3 y R5 son hidrógeno o deuterio, y R1 y R4 son metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3.

En ciertas realizaciones, R8 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R8 es deuterio. En ciertas realizaciones, R8 es halo. En ciertas realizaciones, R8 es flúor o cloro. En ciertas realizaciones, R8 es ciano. En ciertas realizaciones, R8 es -12CN. En ciertas realizaciones, R8 es -13CN. En ciertas realizaciones, R8 es -14CN. En ciertas realizaciones, R8 es nitro. En ciertas realizaciones, R8 es guanidina. En ciertas realizaciones, R8 es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R8 es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres halo. En ciertas realizaciones, R8 es metilo, etilo, propilo (p. ej., n-propilo o isopropilo), butilo (p. ej., n-butilo, 2butilo, isobutilo o t-butilo), pentilo (p. ej., n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo o 2,2-dimetilpropilo). En ciertas realizaciones, R8 es metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3. En ciertas realizaciones, R8 es alquenilo C2-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R8 es alquinilo C2-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R8 es cicloalquilo C3-7, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R8 es arilo C6-14, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R8 es aralquilo C7-15, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R8 es heteroarilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R8 es heterociclilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q.

En ciertas realizaciones, R8 es -C(O)R1a, donde R1a es tal y como se ha definido en la presente. En ciertas realizaciones, R8 es -C(O)OR1a, donde R1a es tal y como se ha definido en la presente. En ciertas realizaciones, R8 es -C(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R8 es C(NR1a)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R8 es -OR1a, donde R1a es tal y como se ha definido en la presente. En ciertas realizaciones, R8 es -OR1a, donde R1a es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R8 es -OR1a, donde R1a es alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres halo. En ciertas realizaciones, R8 es -OC(O)R1a, donde R1a es tal y como se ha definido en la presente. En ciertas realizaciones, R8 es -OC(O)OR1a, donde R1a es tal y como se ha definido en la presente. En ciertas realizaciones, R8 es -OC(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son tal y como se han definido en la presente. En ciertas realizaciones, R8 es -OC(=NR1a)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son tal y

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a aproximadamente un 1%, no es inferior a aproximadamente un 2%, no es inferior a aproximadamente un 5%, no es inferior a aproximadamente un 10%, no es inferior a aproximadamente un 20%, no es inferior a aproximadamente un 50%, no es inferior a aproximadamente un 70%, no es inferior a aproximadamente un 80%, no es inferior a aproximadamente un 90% o no es inferior a aproximadamente un 98%.

En ciertas realizaciones, el compuesto que se proporciona en la presente está aislado o purificado. En ciertas realizaciones, el compuesto que se proporciona en la presente tiene una pureza de al menos aproximadamente un 50%, al menos aproximadamente un 70%, al menos aproximadamente un 80%, al menos aproximadamente un 90%, al menos aproximadamente un 95%, al menos aproximadamente un 98%, al menos aproximadamente un 99%

o al menos aproximadamente un 99.5% en peso.

Se pretende que los compuestos que se proporcionan en la presente engloben todos los estereoisómeros posibles, a menos que se especifique una estereoquímica particular. Cuando el compuesto que se proporciona en la presente contiene un grupo alquenilo o alquenileno, el compuesto podrá existir como un isómero o como una mezcla de los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales se pueden interconvertir entre sí, el compuesto podrá existir como un tautómero único o como una mezcla de tautómeros. Esto podrá tomar la forma de tautomerismo protónico en el compuesto que contenga, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima; o el denominado tautomerismo de valencia en el compuesto que contenga un resto aromático. Como consecuencia, un único compuesto podrá exhibir más de un tipo de isomerismo.

Los compuestos que se proporcionan en la presente podrán ser enatioméricamente puros, tal como un único enatiómero o un único diastereómero, o ser mezclas estereoisoméricas tales como una mezcla de enantiómeros, p. ej., una mezcla racémica de dos enantiómeros o una mezcla de dos o más diastereómeros. En este sentido, un experto en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para los compuestos que experimentan epimerización in vivo, a la administración del compuesto en su forma (S). Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluirá la síntesis a partir de un precursor adecuado ópticamente puro, la síntesis asimétrica a partir de materiales de partida aquirales o la resolución de una mezcla enantiomérica, por ejemplo, la cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de una sal diastereomérica o derivatización en aductos diastereoméricos seguida por la separación.

Cuando el compuesto que se proporciona en la presente contenga un resto ácido o básico, también se podrá proporcionar como una sal farmacéuticamente aceptable (remítase a Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; y "Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use," Stahl y Wermuth, Ed.; Wiley-VCH y VHCA, Zurich, 2002).

Los ácidos adecuados para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, el ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acetilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido α-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-Lláctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4aminosalicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico.

En una realización, el compuesto que se proporciona en la presente es una sal clorhídrica.

Las bases adecuadas para su uso en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin carácter limitante, bases inorgánicas tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de zinc o hidróxido de sodio, y bases orgánicas tales como aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias que incluyen L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)etanol, etanolamina, etilamina, etilenodiamina, isopropilamina, N-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2(hidroximetil)-1,3-propanediol y trometamina.

El compuesto que se proporciona en la presente también se podrá proporcionar como un profármaco, que es un derivado funcional del compuesto, por ejemplo, de Fórmula I y que se convierte fácilmente en el compuesto original in vivo. Los profármacos a menudo son útiles porque, en algunas situaciones, serán más fáciles de administrar que el compuesto original. Podrán, por ejemplo, tener biodisponibilidad por administración oral mientras que el compuesto original podrá no tenerla. El profármaco también podrá tener una solubilidad mejorada en las composiciones farmacéuticas respecto al compuesto original. Un profármaco se podrá convertir en el fármaco

original mediante diversos mecanismos, que incluyen los procesos enzimáticos y la hidrólisis metabólica. Remítase a Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. en "Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1977; "Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application," Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci. 1987; "Design of Prodrugs," Bundgaard, 5 Elsevier, 1985; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11, 345-365; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Asgharnejad en "Transport Processes in Pharmaceutical Systems," Amidon et al., Ed., Marcell Dekker, 185-218, 2000; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Balimane y Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; 10 Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991, 875-877; Friis y Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci. 1996, 4, 49-59; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409421; Nathwani y Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Sinhababu y Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273;

15 Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-73; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Valentino y Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148-155; Wiebe y Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; y Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507.

Métodos de síntesis

Los compuestos que se proporcionan en la presente se pueden preparar, aislar u obtener mediante cualquier

20 método conocido por el experto en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de Fórmula I de acuerdo con los métodos descritos en las solicitudes de patente internacional publicadas con N.os WO 2003/022277 y WO 2004/084898.

En una realización, se introduce un isótopo en un compuesto que se proporciona en la presente mediante técnicas sintéticas que emplean reactivos adecuados enriquecidos isotópicamente, en la cual el enriquecimiento isotópico

25 está predeterminado. En otra realización, se introduce un isótopo en un compuesto que se proporciona en la presente mediante técnicas de intercambio, donde el enriquecimiento isotópico se determina mediante condiciones de equilibrio, el cual podrá ser sumamente variable dependiendo de las condiciones de reacción. En otra realización más, se introduce deuterio en un compuesto que se proporciona en la presente mediante deuteración directa.

En ciertas realizaciones, se incorpora deuterio sintéticamente en una o más posiciones de un compuesto de Fórmula

30 I, de acuerdo con procedimientos sintéticos como los que se muestran en el Esquema I, utilizando materiales de partida o intermedios deuterados. En general, el compuesto 1 reacciona con el compuesto 2 mediante una reacción de sustitución aromática nucleófila para formar el compuesto 3 donde se libera ácido clorhídrico. Se reduce el grupo nitro del compuesto 3 en un grupo amino con un reactivo reductor, p. ej., hidrosulfito de sodio o cloruro de estaño (II), para formar la anilina 4, que se convierte posteriormente en un cloruro de sulfonilo 5 mediante la reacción de

35 Sandmeyer. A continuación se acopla el compuesto 5 con la amina 6 para formar un compuesto de Fórmula I.

Esquema I

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En una realización, para introducir deuterio en una o más posiciones o grupos de R1, R2, R3, R4 y R5, el compuesto 2 con el deuterio correspondiente se acopla con el compuesto 1 mediante una reacción de sustitución aromática 40 nucleófila para formar el compuesto 3 donde se libera ácido clorhídrico. En otra realización, para introducir deuterio

en una o más posiciones o grupos de R6, R7, R8 y R9, se acopla el nitrobenceno 1 con las sustituciones con deuterio correspondientes con el compuesto 2 mediante una reacción de sustitución aromática nucleófila para formar el compuesto 3 deuterado. En otra realización más, para introducir deuterio en una o más posiciones o grupos de R10, R11, R12 y L, se acopla el compuesto 6 con el deuterio correspondiente con un cloruro de sulfonilo 5 para formar un

5 compuesto deuterado de Fórmula I. Los materiales de partida e intermedios deuterados utilizados en la presente están comercializados o se pueden preparar mediante métodos conocidos por el experto en la técnica o siguiendo procedimientos similares a los descritos en la presente en la sección de los Ejemplos y modificaciones habituales de estos.

En ciertas realizaciones, también se incorpora deuterio en varias posiciones de un compuesto de Fórmula I, que

10 tiene un protón intercambiable tal como un N-H de una amina o amida y un O-H de un hidroxilo, mediante un equilibrio de intercambio protón-deuterio.

En los Esquemas II-VI se ilustran ejemplos adicionales de síntesis de compuestos de Fórmula I enriquecidos en deuterio o carbono-13.

Esquema II

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Composiciones farmacéuticas

Se proporcionan en la presente composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej., un compuesto de Fórmula I, como un principio activo, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de

20 este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este; combinado con un vehículo, portador, diluyente, excipiente farmacéuticamente aceptables o una mezcla de estos.

Esquema III

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El compuesto que se proporciona en la presente se podrá administrar solo o combinado con uno o más compuestos diferentes que se proporcionan en la presente. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto 5 que se proporciona en la presente, p. ej., un compuesto de Fórmula I, se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para la administración oral, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también se pueden formular como formas farmacéuticas de liberación modificada que incluyen formas farmacéuticas de liberación diferida, mantenida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada, rápida, dirigida, programada y de retención gástrica. Estas formas farmacéuticas se pueden preparar de acuerdo con métodos y técnicas

10 convencionales que conocen los expertos en la técnica (remítase a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, anteriormente; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2.ª edición, Rathbone et al., Eds., Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, NY, 2008).

En una realización, se proporcionan las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica para la administración oral, la cual comprende un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej., un compuesto de

15 Fórmula I, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este; y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

Esquema IV

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En otra realización, se proporcionan las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica para la administración parenteral, la cual comprende un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej., un compuesto

5 de Fórmula I, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este; y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

En otra realización más, se proporcionan las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica para la administración tópica, la cual comprende un compuesto que se proporciona en la presente, p. ej., un compuesto de

10 Fórmula I, que incluye un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este; y uno o más excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

Esquema V

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Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden proporcionar como una forma farmacéutica unitaria o una forma farmacéutica múltiple. Una forma farmacéutica unitaria, tal y como se utiliza en la 5 presente, se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada para la administración a un sujeto humano y animal y envasada individualmente de la manera conocida en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de uno o más principios activos suficiente para provocar el efecto terapéutico deseado, asociados con los portadores o excipientes farmacéuticamente necesarios. Los ejemplos de una forma farmacéutica unitaria incluyen una ampolla, jeringa y una cápsula y comprimido envasados individualmente. Una forma farmacéutica

10 unitaria se podrá administrar en fracciones o en múltiplos de estas. Una forma farmacéutica múltiple es una pluralidad de formas farmacéuticas unitarias idénticas envasadas en un envase único para que se administren en formas farmacéuticas unitarias separadas. Los ejemplos de formas farmacéuticas múltiples incluyen un vial, botella o comprimidos o cápsulas o una botella de pintas o galones.

Esquema VI

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Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente se pueden administrar de una vez o múltiples veces a intervalos temporales. Se sobreentiende que la dosificación precisa y la duración del tratamiento podrán variar con la edad, peso y estado del paciente que se está tratando, y se podrán determinar empíricamente utilizando protocolos de prueba conocidos o extrapolando a partir de datos diagnósticos o de prueba in vitro o in vivo. Además, se sobreentiende que para cualquier individuo particular, las pautas posológicas específicas se deberán ajustar a lo largo del tiempo de acuerdo con las necesidades del individuo y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones.

A. Administración oral

Las composiciones farmacéuticas que se proporcionan en la presente para la administración oral se pueden proporcionar en formas farmacéuticas para la administración oral sólidas, semisólidas o líquidas. Tal y como se utiliza en la presente, la administración oral también incluye la administración bucal, lingual y sublingual. Las formas farmacéuticas orales adecuadas incluyen, sin carácter limitante, comprimidos, formas farmacéuticas de disolución rápida, comprimidos masticables, cápsulas, píldoras, tiras, tabletas, pastillas para chupar, pastillas, sellos, miniesferas, goma de mascar medicada, polvos a granel, gránulos o polvos efervescentes o no efervescentes, nebulizados orales, soluciones, emulsiones, suspensiones, obleas, polvos espolvoreables, elixires y jarabes. Además del principio o de los principios activos, las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen, sin carácter limitante, aglutinantes, materiales de relleno, diluyentes, desintegrantes, agentes humectantes, lubricantes, fluidificantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración del tinte, agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión y dispersión, conservantes, disolventes, líquidos no acuosos, ácidos orgánicos y fuentes de dióxido de carbono.

Los aglutinantes o granuladores confieren cohesividad a un comprimido para garantizar que el comprimido permanece intacto tras la compresión. Los aglutinantes o granuladores adecuados incluyen, sin carácter limitante, almidones tal como almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado (p. ej., ALMIDÓN 1500); gelatina; azúcares tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melaza y lactosa; gomas naturales y sintéticas tales como goma acacia, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo de Irlanda, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de

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Ejemplo 1 Preparación de 3-(4-ciclopentilpiperazin-1-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-2,5,6-trideuteriobenzonitrilo A1

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Se sintetizó el compuesto A1 tal y como se muestra en el Esquema 1. Esquema 1

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Preparación de 4-cloro-2,3,6-trideuterio-5-nitrobenzonitrilo 14. A una solución de 4-clorobenzonitrilo-d4 13 (5.00 g,

35.31 mmol) en ácido nítrico fumante (80 mL) en un baño de hielo se añadió gota a gota ácido sulfúrico (60 mL) a lo largo de 60 min. Después de agitar durante 2 h, se vertió la mezcla de reacción sobre hielo-agua (400 mL). Se

10 recogió el precipitado resultante por filtración y se secó para generar el compuesto 14 como un sólido blanco (5.26 g, 98% de pureza, 80.3% de rendimiento).

Preparación de 4-cloro-2,3,6-trideuterio-5-aminobenzonitrilo 41. A una solución del compuesto 14 (5.2621 g, 28.35 mmol) en THF (25 mL) se añadió gota a gota una solución de hidrosulfito de sodio (18.757 g, 107.73 mmol) en agua (100 mL) a lo largo de 45 min. La mezcla resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente hasta que el

15 análisis por HPLC indicó que la reacción había finalizado. A continuación se concentró al vacío la mezcla de reacción. Se filtró el precipitado resultante, se lavó con agua y se secó para generar el compuesto 41 como un sólido blanco (2.990 g, 97,2% de pureza, 67.8% de rendimiento).

Preparación de cloruro de 2-cloro-5-ciano-3,4,6-trideuteriobenceno-1-sulfonilo 42. Se preparó una solución saturada de SO2 en ácido glacial burbujeando SO2 en ácido acético glacial (50 mL) hasta que no se observaron más cambios 20 en la masa (aproximadamente 2 h). Se preparó una mezcla de reacción moliendo el compuesto 41 (2.990 g, 19.22 mmol) para obtener un polvo fino y se añadió el compuesto molido en una porción a una mezcla de HCl acuoso conc. (15 mL) y ácido acético glacial (10 mL). Después de 20 min, se enfrió la mezcla de reacción hasta al menos 10 ºC en un baño de hielo seco-etanol. Se añadió gota a gota nitrito de sodio (1.459 g, 21.14 mmol) en una cantidad mínima de agua a la mezcla de reacción, de modo que la temperatura no superara los -5 ºC. Después de añadir todo 25 el nitrito de sodio, se agitó la mezcla a una temperatura inferior a -5 ºC durante 90 min. Entretanto, se añadieron cloruro de cobre (I) (0.190 g, 1.92 mmol) y cloruro de cobre (II) dihidratado (0.820 g, 4.81 mmol) a la solución

saturada de SO2 y la solución resultante se agitó durante 30 min. A continuación se enfrió la solución saturada de SO2 hasta 10 ºC en un baño de hielo. Se añadió el diazonio de la mezcla de reacción a la solución saturada de SO2, de modo que la temperatura no excediera los 30 ºC. Después de añadir todo el diazonio, se agitó la solución durante 30 min, o hasta que cesó el desprendimiento de gas, y se formó una solución verde. Se vertió la solución sobre 200

5 mL de hielo-agua a la vez que se agitaba a lo largo de 5 min. Se filtró la mezcla, se lavó con agua y se secó al vacío durante toda la noche para generar el compuesto 42 como un polvo rosa claro (3.257 g, 93.8% de pureza, 71% de rendimiento).

Preparación de 3-(4-ciclopentilpiperazin-1-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)-2,5,6-trideuteriobenzonitrilo A1. Se agitó una solución del compuesto 42 (2.0941 g, 8.76 mmol) y 1-ciclopentilpiperazina (1.351 g, 8.76 mmol) en THF (50 mL) 10 a temperatura ambiente hasta que se consumió totalmente el material de partida. Se añadieron carbonato de potasio

(3.632 g, 26.28 mmol) y 3,4-diclorotiofenol (3.137 g, 17.52 mmol) y se agitó la mezcla hasta que se consumió totalmente el intermedio. La mezcla se concentró y se repartió entre cloruro de metileno y agua. La fase acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaOH 1N y a continuación con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron al vacío, se purificaron añadiendo

15 EtOAc y hexanos, se filtraron y se secaron para generar el compuesto A1 como un sólido blanco (3.132 g, 94.1% de pureza, 71.5% de rendimiento).

Ejemplo 2

Preparación de 3-(4-ciclopentilpiperazin-1-ilsulfonil)-4-(3,5-diclorofenoxi)benzonitrilo A2

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20 Se preparó el compuesto A2 de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1.

Ejemplo 3

Ensayo de unión al receptor CCR3

Se lavaron las células una vez con PBS y se resuspendieron en tampón de unión (HEPES 25 mM, pH 7.6, MgCl2 5 mM, CaCl2 1 mM, 0.5% de BSA, 0.1% de NaN3). Se mezclaron 100 mL de la suspensión celular (2 x 105 25 células/pocillo) y eotaxina humana/CCL11 marcada con [125I] 0.1 nM (2000 Ci/mmol de actividad específica) en una placa de polipropileno de 96 pocillos con fondo en U y se incubó durante 60 min a temperatura ambiente para que tuviera lugar la reacción de unión. A continuación se transfirió la suspensión celular a una placa de filtración (#MAFB, Millipore) y se lavó 3 veces con el tampón de unión que contenía NaCl 0.5 M, se añadió centelleador y se realizó un recuento de la radioactividad en un TopCount (Packard). Para determinar la unión no específica, se

30 incubaron la suspensión celular y eotaxina humana/CCL11 marcada con [125I] en presencia de eotaxina humana/CCL11 no marcada 500 nM. Remítase a Iino et al., "Molecular cloning and functional characterization of cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) CC chemokine receptor, CCR3," Cytokine 2002, 19, 276-286.

Los resultados biológicos se resumen en la Tabla 1.

TABLA 1 Ejemplo 4

Comp. n.º: Ki (nM)

A1: 5.4

A2: 16.7

Estudios farmacocinéticos

Se determinaron las propiedades farmacocinéticas de los compuestos A1 y A2 utilizando 144 ratones CD1 macho, cada uno de aproximadamente 25 g. Se aclimataron los animales durante 2-3 días antes del estudio. Se midieron los 5 pesos corporales para el reparto aleatorio. Los animales se repartieron aleatoriamente en grupos de 3 ratones según los pesos corporales. Se proporcionaron los compuestos A1 y A2 con una concentración de 2 mg/mL para la administración oral y de 0.2 mg/mL para la administración intravenosa. Cada ratón recibió 100 µL de un compuesto de prueba (o una dosis justificada por el peso corporal de 5 mL/kg por vía PO o IV en los días de administración del compuesto. Se recogieron aproximadamente 1.0 mL de sangre completa para cada animal mediante una punción

10 cardiaca en los puntos temporales. Se recogió la sangre en tubos con heparina de litio, se procesó para obtener el plasma y se congeló súbitamente en hielo seco. Se almacenaron las muestras plasmáticas a -80 ºC antes del análisis. Las muestras se analizaron adicionalmente por HPLC y MS.

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos A1 y A2 se resumen en la Tabla 2.

TABLA 2

Comp. n.º: A1 A2

Cmáx (ng/mL): 149.3 64.1

Cmáx, norm (ng/mL): 14.9 6.41

Tmáx: 0.5 1.0

Semivida (h): 2.509 3.38

AUCinf (mg * h/L): 1058.9 429

AUCinf, norm (mg * h/L): 105.9 42.9

MRT: 6.9 5.4

%F: 31.8 9.5

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula I:

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o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una 5 mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este;

donde:

R1, R2, R3, R4, R5 y R8 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro o guanidina; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (c) C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, - C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c,

10 OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, - NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, - S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c

R6, R7 y R9 son cada uno deuterio;

R10 y R11 son cada uno independientemente (a) hidrógeno; o (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo

15 C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o R10 y R11 están enlazados entre sí para formar un heterociclilo;

R12 es (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo

o aralquilo C7-15; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, - C(NR1a)NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o S(O)2NR1bR1c;

20 L es alquileno C1-6;

X es O o S; y

cada uno de R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, deuterio, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heteroarilo, heterociclilo o arilo C6-14; o cada par de R1b y R1c junto con el átomo de N al que está unido forman independientemente un heteroarilo o heterociclilo;

25 donde cada alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo y heteroarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R8, R10, R11, R12, R1a, R1b, R1c, R1d o L está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente entre (a) deuterio, ciano, halo y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterocicliclo y aralquilo C7-15, cada uno de los cuales además se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, - C(NRa)NRbRc,

30 ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NbRc, -OC(=NRa)NRbRc,-OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc,-NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15, cada uno de ellos sustituido opcionalmente con uno o más

35 sustituyentes Qa; o (iii) cada par de Rb y Rc junto con el átomo de N al que está unido forman un heterociclilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Qa;

donde cada Qa se selecciona independientemente a partir del grupo constituido por (a) deuterio, ciano, halo y nitro;

(b)

alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo y aralquilo C7-15; y

(c)

-C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, - C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg,

40 OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORf, - NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, S(O)NRfRg y -S(O)2NRfRg; donde cada Re, Rf, Rg y Rh es independientemente (i) hidrógeno o deuterio; (ii) alquilo C16, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15; o (iii) cada par de Rf y Rg junto con el átomo de N al que está unido forman un heterociclilo.

45 2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura de la Fórmula II:

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o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereómeros, un tautómero, o una mezcla de dos o más tautómeros de este; o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptables de este;

donde: R13

es (a) hidrógeno, deuterio, halo, ciano, nitro, oxo o guanidina; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, heteroarilo, heterociclilo o aralquilo C7-15, donde cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con uno o más sustituyentes Q; o (c) -C(O)R1a,-C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, OC(O)R1a, -OC(O)OR1a,-OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c,OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c,-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1a, -NR1aS(O)NR1bR1c,-NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c; donde R1a, R1b, R1c y R1d son cada uno como se han definido en la presente;

m es un número entero de 0, 1, 2 o 3;

n es un número entero de 1, 2 o 3; y

p es un número entero de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 o 16.
3.

El compuesto de la reivindicación 1 o 2, donde R1, R2, R3, R4 y R5 son cada uno independientemente hidrógeno, deuterio, halo o alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q.
4.

El compuesto de la reivindicación 3, donde dos de R1, R2, R3, R4 y R5 son halo o alquilo C1-6, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes Q; y los tres restantes son hidrógeno o deuterio.
5.

El compuesto de la reivindicación 3, donde dos de R1, R2, R3, R4 y R5 son cloro, metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3 y los tres restantes son hidrógeno o deuterio.
6.

El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5, donde R2 es cloro, o donde R2 es metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3; y/o donde R4 es cloro, o donde R4 es metilo, -CH2D, -CHD2 o -CD3; y/o donde R1 es hidrógeno, o donde R1 es deuterio; y/o donde R3 es hidrógeno, o donde R3 es deuterio; y/o donde R5 es hidrógeno, o donde R5 es deuterio; y/o donde R8 es ciano o nitro, o donde R8 es -13CN; y/o donde R12 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7, donde cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con uno o

más sustituyentes Q o donde R12 es -CD3 o ciclopentilo.
7.

El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-6, donde m es 1; y/o donde n es 1 o 2.
8.

El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde X es O; o

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