ES2657551T3 - Derivados de biguanida sustituidos en N1-amina cíclica-N5, métodos de preparación de los mismos y composición farmacéutica que comprende los mismos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: **(Ver fórmula)** en la que R1 y R2 se toman conjuntamente con el nitrógeno al que están unidos para formar un heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros seleccionado del grupo que consiste en un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo y azepanilo, en la que el piperazinilo está sustituido con alquilo C1-6, R3 es cicloalquilo C4-7; o alquilo C1-6 que está sustituido con arilo C3-12 que está seleccionado del grupo que consiste en un fenilo, y naftalenilo, en el que arilo C3-12 está sin sustituir o sustituido con al menos un sustituyente no de hidrógeno seleccionado del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4, y el sustituyente no de hidrógeno está sin sustituir o adicionalmente sustituido con halógeno.
Description
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compuesto de fórmula 1 puede obtenerse sometiendo a reflujo el compuesto de cianoguanidina obtenido de fórmula 3 con el compuesto de fórmula 4 en agua, al menos un disolvente orgánico o mezcla del mismo.
Una cantidad de la dicianamida usada para la preparación del compuesto de cianoguanidina de fórmula 3 es equivalente a aproximadamente 1 a 3 moles con respecto al compuesto de fórmula 2, una cantidad del ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido 4-toluenosulfónico, etc.) es equivalente a aproximadamente 1 a 2 moles con respecto al compuesto de fórmula 2, y puede usarse metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, acetonitrilo, benceno, tolueno, 1,4-dioxano y N,N-dimetilamida, etc., como disolvente orgánico. La temperatura de reacción está en el intervalo de 60 a 140 ºC, y el tiempo de reacción está en el intervalo de 3 a 24 horas.
Después de disolver el compuesto de cianoguanidina de fórmula 3 obtenido anteriormente en agua, se añaden al menos un disolvente orgánico (es decir, metanol, etanol, propanol, butanol, pentanol, acetonitrilo, benceno, tolueno, 1,4-dioxano, N,N-dimetilamida, etc.) o mezcla del mismo, el compuesto de fórmula 4 y el ácido (es decir, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bromhídrico, ácido 4-toluenosulfónico, etc.), y entonces se agita a reflujo. Aquí, una cantidad del compuesto de fórmula 4 es equivalente a aproximadamente 1 a 2 moles con respecto al compuesto de fórmula 3, y una cantidad del ácido es equivalente a aproximadamente 1 a 2 moles con respecto al compuesto de fórmula 3. La temperatura de reacción está en el intervalo de la temperatura de reflujo del disolvente usado (es decir, 120 a 140 ºC para butanol), y el tiempo de reacción está en el intervalo de 6 a 24 horas. Cuando la reacción se completa, se filtra la disolución de reacción resultante. A partir de aquí, el pH del filtrado puede entonces controlarse a aproximadamente 4 a 5 usando un ácido tal como ácido clorhídrico. Entonces, la disolución resultante puede concentrarse y purificarse dando el compuesto de fórmula 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención.
El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo producido de esta forma puede presentar actividad contra el cáncer que incluye inhibición de metástasis de cáncer y reaparición de cáncer, y puede también tener un efecto en reducir la glucosa en sangre y la concentración de lípidos por activación de AMPKα, incluso cuando se administra en una dosis pequeña en comparación con fármacos convencionales, como se confirmará en los siguientes ejemplos. Por tanto, el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede ser eficazmente usado para tratar cáncer, diabetes mellitus, obesidad, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hígado graso, enfermedad de las arterias coronarias, osteoporosis, síndrome del ovario poliquístico y síndrome metabólico.
Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención proporciona una medicina que incluye el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo.
Todavía otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar o prevenir una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en cáncer, diabetes mellitus, obesidad, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hígado graso, enfermedad de las arterias coronarias, osteoporosis, síndrome del ovario poliquístico, síndrome metabólico, dolor muscular, daño de miocitos y rabdomiólisis, que incluye el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo, el uso del compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para prevenir o tratar la enfermedad, y un método para prevenir o tratar la enfermedad que incluye administrar una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto.
Según una realización a modo de ejemplo, la diabetes mellitus puede ser diabetes mellitus independiente de insulina.
La composición farmacéutica de la presente invención incluye al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, además del principio activo. Como se usa en esta memoria descriptiva, el término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente farmacéuticamente aceptable conocido, que es útil para formular un compuesto farmacéuticamente activo para administración, y es sustancialmente no tóxico y no sensible en las condiciones usadas. Una relación exacta del excipiente se determina por la práctica farmacéutica estándar, además de la solubilidad, características químicas y vía para administración seleccionada del compuesto activo.
La composición farmacéutica de la presente invención puede formularse en una forma adecuada para un método de administración deseado usando un adyuvante fisiológicamente adecuado y aceptable tal como un excipiente, un agente disgregante, un edulcorante, un aglutinante, un agente de recubrimiento, un agente de hinchamiento, un agente lubricante, un agente de brillo o un aromatizante.
La composición farmacéutica puede formularse como un comprimido, una cápsula, una píldora, un gránulo, un polvo, una inyección o un líquido, pero la presente invención no se limita a éstos.
La formulación y el vehículo farmacéuticamente disponible de la composición farmacéutica pueden ser apropiadamente seleccionados según las técnicas conocidas en la técnica y por ejemplo, pueden seleccionarse con referencia a los siguientes documentos: (Urquhart et al., Lancet, 16:367, 1980); (Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms-Disperse Systems, 2nd ed., vol. 3, 1998); (Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms & Drug Delivery Systems, 7ª ed., 2000); (Martindale, The Extra Pharmacopeia, 31ª ed.); (Remington's Pharmaceutical
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Sciences, ediciones 16ª-20ª); (The Pharmacological Basis of Therapeutics, Goodman and Gilman, eds., 9ª ed., 1996); y (Wilson and Gisvolds' Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, Delgado and Remers, eds., 10ª ed., 1998). Por tanto, los principios de formulación de una composición farmacéutica pueden describirse, por ejemplo, con referencia a los siguientes documentos: (Platt, Clin Lab Med, 7:289-99, 1987); (Aulton, Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design, Churchill Livingstone, NY, 1988); (Extemporaneous Oral Liquid Dosage Preparations, CSHP, 1998); y ("Drug Dosage", J Kans Med Soc, 70(1):30-32, 1969).
Según una realización a modo de ejemplo, la composición farmacéutica puede usarse junto con un segundo fármaco.
Según la presente invención, el término "segundo fármaco" se refiere a otro principio farmacéuticamente activo, además del derivado de biguanida según la presente invención. El compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención pueden usarse para tratar una variedad de enfermedades, como se ha descrito anteriormente. Como resultado, el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención pueden usarse junto con un segundo fármaco para tratar eficazmente enfermedades respectivas. Por ejemplo, el segundo fármaco puede ser un agente antihiperglucémico, un agente contra la obesidad, un agente antineoplásico, etc.
Cuando el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo según la presente invención y el segundo fármaco son capaces de administrarse del mismo modo, el compuesto de fórmula 1 o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden formularse junto con el segundo fármaco para proporcionarse en forma de una preparación de material compuesto.
Mientras tanto, según la presente invención, el término "sujeto" se refiere a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, con una afección, trastorno o enfermedad específica. Por ejemplo, un mamífero incluye un ser humano, un orangután, un ratón, una rata, un perro, una vaca, un pollo, un cerdo, una cabra, una oveja, etc., pero la presente invención no se limita a éstos.
Por tanto, el término "tratar" incluye aliviar un síntoma, temporalmente o permanentemente, eliminando las causas del síntoma, y previniendo o impidiendo la manifestación del síntoma o progresión de la afección, trastorno o enfermedad anteriormente descrito, pero la presente invención no se limita a éstos.
Una cantidad eficaz del principio activo de la composición farmacéutica según la presente invención se refiere a una cantidad requerida para tratar una enfermedad. Por tanto, la cantidad eficaz del principio activo puede ajustarse según diversos factores tales como los tipos y gravedad de la enfermedad, tipos y contenidos de principio activo, y otros componentes incluidos en la composición, tipos de formulación, edad, peso corporal, afecciones médicas generales, sexo y dieta de un sujeto, duración y vía de administración, una tasa de liberación de la composición, duración del tratamiento, y el número de fármacos usados juntos. En el caso de un adulto, por ejemplo, el compuesto de fórmula 1 puede administrarse en una dosis total de 50 a 3.000 mg/kg cuando se administra de una vez a varias veces al día.
Efectos ventajosos de la invención
El derivado de biguanida sustituido en N1-amina cíclica-N5 de fórmula 1 según la presente invención es altamente eficaz en inhibir la proliferación de células de cáncer, metástasis de cáncer y reaparición de cáncer, incluso cuando se administra en una dosis pequeña en comparación con el fármaco convencional, y también es altamente eficaz en reducir la glucosa en sangre y la concentración de lípido. Por tanto, el derivado de biguanida de fórmula 1 según la presente invención puede ser eficazmente usado para tratar diabetes mellitus, obesidad, hiperlipemia, hipercolesterolemia, hígado graso, enfermedad de las arterias coronarias, osteoporosis, síndrome del ovario poliquístico y síndrome metabólico, además de cáncer.
Modo para la invención
Las ventajas y características de la presente invención y el método de ponerlas de manifiesto serán explícitas a partir de los siguientes ejemplos descritos en detalle. Sin embargo, debe entenderse claramente que la presente invención no se limita a éstas, sino que puede ser integrada y puesta en práctica de otro modo diverso. Es obvio que los siguientes ejemplos son para completar la divulgación de la invención y para indicar el alcance de la presente invención para un experto completamente, y la presente invención se definirá solo por el alcance de las reivindicaciones.
EJEMPLOS
Solo los ejemplos incluidos en el alcance de la reivindicación 1 son parte de la invención, los otros ejemplos deben considerarse como ejemplos de referencia.
Ejemplo 37: Clorhidrato de N1-azetidin-N5-(4-trifluorometil)bencilbiguanida
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,70 (s a, 1H), 7,49 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,25 (s a, 2H), 6,86 (s a, 2H), 4,41 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,90 (m, 4H), 2,19 (m, 2H); CL-EM m/z 300,0 [M+1]+; p.f. 260-261 ºC.
Ejemplo 38: Clorhidrato de N1-pirrolidin-N5-(4-trifluorometil)bencilbiguanida
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,66 (s a, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,29 (s a, 2H), 6,77 (s a, 2H), 4,42 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,25 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,77 (m, 2H); CL-EM m/z 314,1 [M+1]+; p.f. 268270 ºC.
10 Ejemplo 39: Clorhidrato de N1-piperidin-N5-(4-trifluorometil)bencilbiguanida
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,68 (s a, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,39 (s a, 2H), 6,77 (s a, 2H), 4,39 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,31 (m, 4H), 1,53 (m, 2H), 1,41 (m, 4H); CL-EM m/z 238,3 [M+1]+; p.f. 267269 ºC.
15 Ejemplo 40: Clorhidrato de N1-azetidin-N5-(4-trifluorometoxi)bencilbiguanida
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,42 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 7,35 (m, 6H), 4,35 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,92 (m, 4H), 2,20 (m, 2H); CL-EM m/z 316,1 [M+1]+; p.f. 182-184 ºC.
Ejemplo 41: Clorhidrato de N1-pirrolidin-N5-(4-trifluorometoxi)bencilbiguanida
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (s a, 1H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,28 (s a, 2H), 6,71 (s a, 2H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,28 (m, 4H), 1,87 (m, 2H), 1,77 (m, 2H); CL-EM m/z 330,1 [M+1]+; p.f. 242243 ºC.
Ejemplo 42: Clorhidrato de N1-piperidin-N5-(4-trifluorometoxi)bencilbiguanida
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (s a, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (s a, 2H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,73 (s a, 2H), 4,33 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 3,31 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,44 (m, 4H); CL-EM m/z 344,3 [M+1]+; p.f. 268269 ºC.
Ejemplo 49: Clorhidrato de N1-piperidin-N5-(3-fluoro-4-trifluorometoxi)bencilbiguanida
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 (s a, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 7,8 Hz, 1H), 7,43 (s a, 2H), 7,42 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (s a, 2H), 4,33 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,31 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,43 (m, 4H); CL-EM m/z 362,2 [M+1] +; p.f. 266-268 ºC.
Ejemplo 50: Clorhidrato de N1-piperidin-N5-(3-cloro-4-trifluorometoxi)bencilbiguanida
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,53 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,43 (s a, 2H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,79 (s a, 2H), 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (m, 4H), 1,54 (m, 2H), 1,43 (m, 4H); CL-EM m/z 378,2 10 [M+1]+; p.f. 240-241 ºC.
Ejemplo 51: Clorhidrato de N1-piperidin-N5-(2,6-difluoro)bencilbiguanida
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,38 (m, 2H), 7,09 (dd, J = 7,8, 7,8 Hz, 2H), 6,67 (s a, 2H), 4,36 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,36 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,47 (m, 4H); CL-EM m/z 296,3 [M+1]+; p.f. 229-232 ºC.
15 Ejemplo 52: Clorhidrato de N1-piperidin-N5-(3,4-difluoro)bencilbiguanida
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (m, 1H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,15 (m, 1H), 6,77 (s a, 2H), 4,30 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,34 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,46 (m, 4H); CL-EM m/z 296,3 [M+1]+; p.f. 230-232 ºC.
Ejemplo 53: Clorhidrato de N1-piperidin-N5-(2,4-dicloro)bencilbiguanida
RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (s a, 1H), 7,42 (m, 4H), 6,76 (s a, 2H), 4,34 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (m, 4H), 1,55 (m, 2H), 1,45 (m, 4H); CL-EM m/z 328,0 [M+1] +; p.f. 240-241 ºC.
Ejemplo 54: Clorhidrato de N1-pirrolidin-N5-(3,4-dicloro)bencilbiguanida
25 RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,52 (m, 2H), 7,26 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,23 (s a, 2H), 4,28 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,21 (m, 4H), 1,80 (m, 4H); CL-EM m/z 314,1 [M+1]+; p.f. 219-221 ºC.
Ejemplo 55: Clorhidrato de N1-piperidin-N5-(3,4-dicloro)bencilbiguanida
Ejemplos experimentales
Se evaluaron los compuestos sintetizados por los métodos descritos en los ejemplos de la presente invención para los efectos de activación de AMPK e inhibición de la proliferación de células de cáncer según los métodos descritos en los siguientes Ejemplos experimentales.
5 Ejemplo experimental 1: Medición del efecto de la activación de AMPK
Se usaron células MCF7 derivadas de células de cáncer de mama humano (comercialmente disponibles del banco de líneas celulares coreano), y se confirmó el efecto de la activación de AMPK (proteína cinasa alfa activada por 5'-AMP) del derivado de biguanida usando un kit de inmunoensayo de AMPKα (Invitrogen, Catálogo N.º KHO0651).
Se cultivaron células MCF7 en un medio DMEM complementado con 10 % de suero bovino fetal. A partir de aquí, las
10 células MCF7 cultivadas se pusieron en una placa de 6 pocillos con aproximadamente 5×105 células por pocillo y se cultivaron en una estufa de incubación suministrada con 5 % de CO2. Los medios de cultivo se trataron con los derivados sintetizados en los ejemplos a contenidos de 5, 10 y 50 µM, y luego se cultivaron durante 24 horas. Se usó clorhidrato de metformina como control, y los medios de cultivo se trataron con clorhidrato de metformina 0,05, 0,5, 1, 2, 5 y 10 mM, y luego se probaron del mismo modo que se describe en los derivados sintetizados en los
15 ejemplos. Posteriormente, las células se lisaron según un método presentado en el manual de operaciones del kit de inmunoensayo de AMPKα, y entonces dieron 20 µg de un lisado celular mediante el ensayo de proteína. A partir de aquí, se obtuvo el efecto de activación de AMPK determinando el grado de fosforilación del 172º resto de treonina (Thr172) de AMPKα a partir del lisado celular según el método presentado en el manual de operaciones del kit de inmunoensayo de AMPKα. El grado de activación de AMPK por los derivados de biguanida se presentó como el
20 grado de fosforilación de AMPKα en células cultivadas en presencia de los compuestos sintetizados en los ejemplos con respecto al grado de fosforilación de AMPKα en células cultivadas sin el tratamiento de los derivados de biguanida. Se representó un gráfico de curva que muestra la activación de AMPK según la concentración de los compuestos tratados basándose en los resultados de activación de AMPKα obtenidos, se calculó el valor de concentración (concentración de activación 150, CA150) del compuesto cuya activación de AMPK alcanzó el 150 %
25 usando un programa GraphPad Prism 5.0, y los grados de activación de AMPK se obtuvieron cuando las concentraciones de los derivados de biguanida tratados fueron 10 µM y 50 µM y el clorhidrato de metformina fue 50 µM.
Los resultados se enumeran en la siguiente Tabla 1.
Tabla 1
30 [Tabla 1]
- Ejemplo
- Efecto de activación de AMPK
- AC150 (uM)
- 10 uM (%) 50 uM (%)
- Clorhidrato de metformina
- 188,3 130
- 7
- 1,0 582 677
- 8
- 9,0 139 500
- 11
- >50 130
- 13
- 11,9 131 375
- 14
- 38,3 114 157
- 15
- 7,0 174 291
- 16
- 8,0 167 486
- 17
- 7,9 149 612
- 18
- 2,2 304 719
- 19
- 5,6 213 325
- 20
- >50 71 89
- 22
- 18,3 101 293
- Ejemplo
- Efecto de activación de AMPK
- AC150 (uM)
- 10 uM (%) 50 uM (%)
- 23
- 15,8 112 298
- 24
- >50 64 112
- 25
- 8,0 428
- 27
- 2,3 435 947
- 28
- 3,9 258 628
- 29
- >50 131
- 30
- 13,1 143 278
- 31
- 2,3 304 776
- 33
- 1,2 443
- 34
- 42,4 467 639
- 35
- 1,1 140 150
- 36
- >50 516 656
- 37
- 24,2 100 107
- 38
- 1,4 116 213
- 39
- 0,9 476 615
- 40
- 3,9 673 1076
- 41
- 0,9 242 698
- 42
- 0,8 472 554
- 43
- 6,4 669 854
- 44
- 10,3 180 383
- 45
- 1,7 162 232
- 46
- 1,1 331 389
- 47
- 4,4 433 384
- 48
- 18,2 244
- 49
- 0,8 158 147
- 50
- 8,8 259
- 51
- 2,1 179
- 52
- 3,8 327 703
- 53
- 3,5 238 831
- 54
- 0,8 315
- 55
- 0,9 443 830
- 56
- 9,0 612
- 57
- 8,1 391
- Ejemplo
- Efecto de la inhibición sobre el crecimiento de células de cáncer
- IC50 (uM)
- Inhibición del crecimiento celular (%) a 100 uM
- 19
- 35,7 94,7
- 20
- >100 9,2
- 22
- >100 43,9
- 23
- >100 39,5
- 24
- 93,2 51,7
- 25
- 28,0 96,6
- 27
- 70,5 64,9
- 28
- >100 28,3
- 30
- >100 47,0
- 31
- 17,6 65,9
- 33
- 4,9 25,3
- 34
- 92,8 97,3
- 35
- 23,2 53,8
- 36
- >100 97,2
- 37
- 39,3 23,5
- 38
- 32,4 61,6
- 39
- 16,2 78,9
- 40
- 36,9 97,8
- 41
- 25,6 97,4
- 42
- 16,2 96,8
- 43
- >100 97,7
- 44
- 15,2 32,6
- 45
- 8,2 96,9
- 46
- 21,3 100,6
- 47
- 7,4 100,4
- 48
- 13,4 96,4
- 49
- 9,2 97,0
- 50
- 5,7 97,0
- 51
- >100 96,8
- 52
- 76,4 46,5
- 53
- 9,1 63,7
- 54
- 21,1 98,0
- 55
- 10,3 97,7
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