CN115403626A - 新结晶形式 - Google Patents

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CN115403626A CN202211113587.8A CN202211113587A CN115403626A CN 115403626 A CN115403626 A CN 115403626A CN 202211113587 A CN202211113587 A CN 202211113587A CN 115403626 A CN115403626 A CN 115403626A
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Abstract

本发明涉及用于治疗病毒感染的(S)‑2‑(((S)‑(((2R,3S,4R,5R)‑5‑(4‑氨基吡咯并[2,1‑f][1,2,4]三嗪‑7‑基)‑5‑氰基‑3,4‑二羟基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸2‑乙基丁基酯(式I)的新型盐和结晶形式。在一些实施方式中，所述病毒感染是由选自以下的病毒引起的：沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。

Description

新结晶形式
本申请是申请号为201880028988.9、申请日为2018年4月27日、名称为“新结晶形式”的专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年5月1日提交的美国临时申请号62/492,364的优先权，出于所有目的而将其全部内容并入本文。
技术领域
本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的新结晶形式，其药物制剂以及其在治疗病毒感染中的治疗用途。
发明背景
由于缺乏用于预防或控制某些沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科和副粘病毒科感染的疫苗或暴露后治疗方式，这些病毒的预防和治疗方法存在挑战。在某些情况下，患者仅会接受支持性和资源密集性治疗，例如电解质和液体平衡、氧气、血压维持或继发感染的治疗。因此，需要具有广泛抗病毒活性的抗病毒治疗。
化合物(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯，在本文中称为化合物1或式I，已知其表现出针对沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科和副粘病毒科病毒的抗病毒特性，如Warren,T.等，Nature(2016)531:381-385中所述，以及针对黄病毒科病毒的抗病毒活性，如于2016年4月20日提交的共同待决美国临时专利申请号62/325,419中所述。
(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯或((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯，(式I)，具有以下结构：
Figure BDA0003843980420000021
期望具有适合于治疗用途和制造过程的化合物的物理上稳定的形式。
发明简述
在一些实施方式中，本发明涉及式I的新形式。
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式。
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式I(式I形式I)。
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II(式I形式II)。
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式III(式I形式III)。
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV(式I形式IV)。
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯结晶形式的混合物(式I混合物)。
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II和(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV的混合物(式I形式II和式I形式IV的混合物)。
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式的混合物(混合物I)。
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式的混合物(混合物II)。
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式的混合物(混合物III)。
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯马来酸盐形式I(式I马来酸盐形式I)。
在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科或副粘病毒科病毒感染的方法。
附图简述
图1:式I形式I的XRPD图谱。
图2:式I形式I的DSC。
图3:式I形式I的TGA。
图4:式I形式I的DVS。
图5:式I形式II的XRPD图谱。
图6:式I形式II的DSC。
图7:式I形式II的TGA。
图8:式I形式II的DVS。
图9:式I形式III的经计算XRPD图谱。
图10:式I形式IV的XRPD图谱。
图11:式I形式IV的DSC。
图12:式I形式IV的TGA。
图13:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物I)的XRPD图谱。
图14:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物I)的DSC。
图15:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物I)的TGA。
图16:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物II)的XRPD图谱。
图17:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物II)的DSC。
图18:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物II)的TGA。
图19:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物III)的XRPD图谱。
图20:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物III)的DSC。
图21:式I的式I形式II和式I形式IV的混合物(混合物III)的TGA。
图22:式I马来酸盐形式I的XRPD图谱。
图23:式I马来酸盐形式I的DSC。
图24:式I马来酸盐形式I的TGA。
图25:式I马来酸盐形式I的DVS。
图26:式I形式IV的XRPD图谱。
图27:式I形式II的固态NMR。
图28:式I形式II和形式IV的混合物(顶部)、混合物III(中部)和混合物I(底部)的固态NMR。
图29:混合物III(顶部)、式I形式II和形式IV的混合物(中部)和混合物II(底部)的固态NMR。
发明详述
I.一般性描述
在以下描述中，阐述了某些具体细节以便提供对本发明各种实施方式的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些细节的情况下实践本发明。以下对若干实施方式的描述是在理解本公开被视为所要求保护的主题的示例的情况下进行的，并且无意将所附权利要求限制于所示的特定实施方式。贯穿本公开使用的标题仅是为了方便而提供的，不应被解释为以任何方式限制权利要求。在任何标题下示出的实施方式可以与在任何其他标题下示出的实施方式组合。
II.定义
除非上下文另有要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括(comprise)”及其变体，例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”应以开放的、包含性的含义来解释，即“包括但不仅限于”。
整个本说明书中对“一个实施方式”或“一实施方式”的引用意味着结合该实施方式描述的特定特征、结构或特性包括在本发明的至少一个实施方式中。因此，贯穿本说明书在各个地方出现的短语“在一个实施方式中”或“在一实施方式中”不一定都指的是同一实施方式。此外，特定特征、结构或特性可以在一个或多个实施方式中以任何适当的方式组合。
在整个说明书中提及“式I化合物”的实施方式包括本文公开的式和/或化合物的晶体、盐、共晶和溶剂化物形式。因此，出现的短语“式I化合物”包括结晶形式I-IV及其结晶形式的衍生物，混合物I-III以及式I马来酸盐形式I。
本文公开的发明还意图包括通过用具有不同原子质量或质量数的原子取代一个或多个原子而进行同位素标记的式I的所有药学上可接受的化合物。可以并入所公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。这些放射性标记的化合物可用于帮助确定或测量化合物的有效性，例如，通过表征作用位点或作用方式，或对药理学上重要的作用位点的结合亲和力。某些同位素标记的式I化合物，例如并入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。考虑到它们易于并入以及现成的检测手段，放射性同位素氚(即3H)以及碳-14(即14C)特别适用于此目的。
用较重的同位素如氘(即2H)取代可以提供由更高的代谢稳定性所导致的某些治疗优势。例如，体内半衰期可能增加或剂量要求可能降低。因此，在一些情况下，较重的同位素可能是优选的。
用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。同位素标记的式I化合物的制备通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与下文所述的实施例中所述的那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前使用的未标记试剂。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在是指化合物足够稳固以经受从反应混合物中分离至有用纯度，并配制成有效的治疗剂。
“任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生的实例和不发生的实例。例如，“任选取代的芳基”是指芳基可以被取代或不被取代，并且该描述包括取代的芳基和没有取代的芳基二者。
“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何佐剂、载体、赋形剂、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂，其已被美国食品和药物管理局批准为可接受用于人或家畜。
“药物组合物”是指本发明化合物以及本领域通常接受的用于递送生物活性化合物至哺乳动物(例如人类)的媒介物的制剂。此种媒介物包括为此的所有药学上可接受的赋形剂。
“有效量”或“治疗有效量”是指根据本发明的化合物的量，其当施用至有此需要的患者时，足以实现对于化合物具有效用的疾病状态、病症或障碍的治疗。这样的量将足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织系统或患者的生物或医学反应。构成治疗有效量的根据本发明的化合物的量将根据诸如以下的因素而变化：化合物及其生物活性、用于施用的组合物、施用时间、施用途径、化合物排泄速率、治疗持续时间、所治疗的疾病状态或病症的类型及其严重程度、与本发明化合物组合或一致使用的药物、以及患者的年龄、体重、一般健康、性别和饮食。本领域普通技术人员可以根据他们自身的知识、现有技术以及本公开而常规地确定此种治疗有效量。
除非另有说明，否则如本文所用的术语“治疗(treating)”是指逆转、减轻、抑制其进展、或预防此术语所适用的障碍或病症，或此种障碍或病症的一种或多种症状。如本文所用的术语“治疗(treatment)”是指治疗的行为，因为“治疗”如上当即所述。在某些实施方式中，术语“治疗”旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除沙粒病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中，如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除冠状病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中，如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除丝状病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中，如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除黄病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中，如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用根据本发明的化合物或组合物以减轻或消除副粘病毒科病毒感染的症状和/或减少患者中的病毒载量。在一些实施方式中，如本文所用的术语“治疗”进一步或替代地旨在意指施用治疗有效量根据本发明的化合物或组合物以维持患者中减少的病毒载量。
“预防”(prevention或preventing)是指导致疾病或病症的临床症状不发展的疾病或病症的任何治疗。术语“预防”还包括在个体暴露于病毒前施用治疗有效量的根据本发明的化合物或组合物(例如，暴露前预防)以预防出现疾病的症状和/或预防病毒在血液中达到可检测的水平。
术语“受试者”或“患者”是指已经为或将要为治疗、观察或实验对象的动物，例如哺乳动物(包括人)。本文描述的方法可用于人类治疗和/或兽医应用。在一些实施方式中，受试者是哺乳动物(或患者)。在一些实施方式中，受试者(或患者)是人、家畜(例如狗和猫)、农场动物(例如，牛、马、绵羊、山羊和猪)和/或实验室动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、豚鼠、猪、兔、狗和猴)。在一些实施方式中，受试者(或患者)是人。“有此需要的人(或患者)”是指可能患有或怀疑患有将受益于某些治疗的疾病或病症的人；例如，根据本申请用本文公开的化合物治疗。
如本文所用的术语“抗病毒剂”旨在意指有效抑制病毒在人类中的形成和/或复制的试剂(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰在人类中形成和/或复制病毒所必需的宿主或病毒机制的试剂。
如本文所用的术语“沙粒病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除沙粒病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。
如本文所用的术语“冠状病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除冠状病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。
如本文所用的术语“丝状病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除丝状病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。
如本文所用的术语“黄病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除黄病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。
如本文所用的术语“副粘病毒科病毒复制抑制剂”旨在意指能够降低或消除副粘病毒科病毒在宿主细胞中复制的能力(无论是体外、离体或体内)的试剂。
“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移至相同分子的另一个原子。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
本文对“约”值或参数的提及包括(并描述)针对该值或参数本身的实施方式。例如，提及“约X”的描述包括“X”的描述。此外，单数形式“一”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确规定。因此，例如，提及“该化合物”包括多种此类化合物，并且提及“该测定”包括提及一种或多种测定以及本领域技术人员已知的其等同物。
“药学上可接受的”或“生理学上可接受的”是指可用于制备适用于兽医或人类药物用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂量形式和其他物质。
“单位剂量形式”是适合作为受试者(例如，人类受试者和其他哺乳动物)的单位剂量的物理上离散的单位，每个单位含有预定量的经计算以产生所需的治疗效果的活性物质，连同合适的药用赋形剂。
当提及例如XRPD图谱、DSC热谱图、DVS图或TGA图时，术语“基本上如...中所示”包括不一定与本文描述的那些相同，但当由本领域普通技术人员考虑时，落入实验误差或偏差的限度内的图谱、热谱图或图。理解混合物I-III具有不同比例的式I形式II与式I形式IV(式I形式II：式I形式IV)。因此，本领域普通技术人员将理解，可能存在具有基本上如本文提供的XRPD图谱、DSC热谱图或TGA图中所示的数据的式I形式II和式I形式IV的其它混合物，其中“基本上如...中所示”是指式I形式II和式I形式IV混合物的纯度差异。
在一些实施方式中，就化合物的特定结晶形式而言，术语“基本上纯的”或“基本上不含”是指包含该结晶形式的组合物含有少于99％，少于95％，少于90％，少于85％，少于80％，少于75％，少于70％，少于65％，少于60％，少于55％，少于50％，少于40％，少于30％，少于20％，少于15％，少于10％，少于5％，或少于1％重量的其他物质，包括其他结晶形式和/或杂质。在一些实施方式中，“基本上纯的”或“基本上不含”是指不含其他物质(包括其他结晶形式和/或杂质)的物质。例如，杂质可包括副产物或来自化学反应的剩余试剂、污染物、降解产物、其他结晶形式、水和溶剂。
III.结晶形式
A.式I
期望开发式I的结晶形式，其可用于合成式I化合物。式I的结晶形式可以是合成式I的中间体。结晶形式在某些条件下可具有可适用于医学或药学用途的性质，诸如生物利用度、稳定性、纯度和/或可制造性。
式I的结晶形式，包括基本上纯的形式和基本上纯的形式的混合物，可提供生物利用度和稳定性的优点，适合用作药物组合物中的活性成分。药物物质或活性成分的晶体结构的变化可能影响药物产品或活性成分的溶出速率(其可能影响生物利用度等)、可制造性(例如，易于处理，始终如一地制备已知强度剂量的能力)和稳定性(例如，热稳定性、保质期等)。此类变化可能影响不同剂量或递送形式(例如溶液或固体口服剂型，包括片剂和胶囊)的药物组合物的制备或配制。与诸如非结晶或无定形形式的其他形式相比，结晶形式可提供所需或适当的吸湿性、粒径控制、溶解速率、溶解度、纯度、物理和化学稳定性、可制造性、产率和/或过程控制。因此，式I的结晶形式可提供诸如以下的优点：改善活性剂的制造工艺或者化合物或活性成分的药物产品形式的稳定性或可储存性，和/或作为活性剂具有合适的生物利用度和/或稳定性。
已经发现某些溶剂和/或方法的使用产生本文所述的式I的不同结晶形式，其可表现出上述一种或多种有利特征。以下详细描述制备本文所述结晶形式的方法以及这些结晶形式的表征。
以上提供的化合物名称是根据IUPAC规则或使用ChemBioDraw Ultra命名的，并且本领域技术人员应理解，可以使用其他公认的命名系统和符号来命名或标识化合物结构。举例而言，可以用通用名称、系统或非系统名称命名或标识化合物。化学领域中普遍认可的命名系统和符号包括但不限于化学文摘服务(CAS)以及国际纯粹与应用化学联合会(IUPAC)。因此，以上提供的化合物结构也可以根据IUPAC命名或标识为(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯，根据ChemBioDraw Ultra命名或标识为((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯，以及命名或标识为CAS登记号1809249-37-3。
在特定实施方式中，公开了式I的结晶形式。
式I形式I
在一些实施方式中，提供了式I的结晶形式I(结晶式I形式I)，其中该结晶结构显示出基本上如图1中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。结晶式I形式I可显示出基本上如图2中所示的差示扫描量热(DSC)热谱图。结晶式I形式I可显示出基本上如图3中所示的热重量分析(TGA)图。结晶式I形式I可显示出基本上如图4中所示的动态气相吸附(DVS)图。
在结晶式I形式I的一些实施方式中，适用以下(a)-(d)中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项或全部：(a)结晶式I形式I具有基本上如图1中所示的XRPD图谱；(b)结晶式I形式I具有基本上如图2中所示的DSC热谱图；(c)结晶式I形式I具有基本上如图3中所示的TGA图；(d)结晶式I形式I具有基本上如图4中所示的DVS图。
在一些实施方式中，结晶式I形式I具有以下特性：
(a)基本上如图1中所示的XRPD图谱；
(b)基本上如图2中所示的DSC热谱图；
(c)基本上如图3中所示的TGA图；和
(d)基本上如图4中所示的DVS图。
在一些实施方式中，结晶式I形式I具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图1中所示的XRPD图谱。
在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°和22.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°和22.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.1°和20.0°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°和22.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.1°和20.0°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°和22.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.1°和20.0°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°，22.7°，17.1°和20.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含选自5.3°，20.6°，22.7°，17.1°和20.0°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。
在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°，22.7°，17.1°和20.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.6°，16.3°和13.7°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°，22.7°，17.1°和20.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.6°，16.3°和13.7°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°，22.7°，17.1°和20.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.6°，16.3°和13.7°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含5.3°，20.6°，22.7°，17.1°，20.0°，17.6°，16.3°和13.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式I具有包含选自5.3°，20.6°，22.7°，17.1°，20.0°，17.6°，16.3°和13.7°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。
式I形式II
在一些实施方式中，提供了式I的结晶形式II(结晶式I形式II)，其中该结晶结构显示出基本上如图5中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。结晶式I形式II可显示出基本上如图6中所示的差示扫描量热(DSC)热谱图。结晶式I形式II可显示出基本上如图7中所示的热重量分析(TGA)图。结晶式I形式II可显示出基本上如图8中所示的动态气相吸附(DVS)图。
结晶式I形式II可具有如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003843980420000181
α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°。
在结晶式I形式II的一些实施方式中，适用以下(a)-(e)中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项、至少五项或全部：(a)结晶式I形式II具有如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003843980420000182
α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°；(b)结晶式I形式II具有基本上如图5中所示的XRPD图谱；(c)结晶式I形式II具有基本上如图6中所示的DSC热谱图；(d)结晶式I形式II具有基本上如图7中所示的TGA图；(e)结晶式I形式II具有基本上如图8中所示的DVS图。在结晶式I形式II的一些实施方式中，适用以下(a)-(f)中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项、至少五项或全部：(a)结晶式I形式II具有如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003843980420000183
α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°；(b)结晶式I形式II具有基本上如图5中所示的XRPD图谱；(c)结晶式I形式II具有基本上如图6中所示的DSC热谱图；(d)结晶式I形式II具有基本上如图7中所示的TGA图；(e)结晶式I形式II具有基本上如图8中所示的DVS图；(f)结晶式I形式II具有基本上如图27中所示的固态NMR。
在一些实施方式中，结晶式I形式II具有以下特性：
(a)如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003843980420000193
Figure BDA0003843980420000194
α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°；
(b)基本上如图5中所示的XRPD图谱；
(c)基本上如图6中所示的DSC热谱图；
(d)基本上如图7中所示的TGA图；和
(e)基本上如图8中所示的DVS图。
在一些实施方式中，结晶式I形式II具有以下特性：
(a)如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003843980420000191
Figure BDA0003843980420000192
α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°；
(b)基本上如图5中所示的XRPD图谱；
(c)基本上如图6中所示的DSC热谱图；
(d)基本上如图7中所示的TGA图；
(e)基本上如图8中所示的DVS图；和
(f)基本上如图27中所示的固态NMR。
在一些实施方式中，结晶式I形式II具有以下特性：
在约22.3°，16.9°，16.2°，13.8°，12.7°，22.5°，10.6°和14.5°2-θ±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
138℃处的差示扫描量热(DSC)热谱图峰；和
如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003843980420000195
Figure BDA0003843980420000196
α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°。
在一些实施方式中，结晶式I形式II具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图5中所示的XRPD图谱。
在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°和16.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°和16.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及13.8°和12.7°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°和16.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及13.8°和12.7°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°和16.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及13.8°和12.7°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°，16.2°，13.8°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含选自22.3°，16.9°，16.2°，13.8°和12.7°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。
在一些实施方式中，结晶式I形式II具有还包含22.5°，10.6°和14.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°，16.2°，13.8°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及22.5°，10.6°和14.5°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°，16.2°，13.8°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及22.5°，10.6°和14.5°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°，16.2°，13.8°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及22.5°，10.6°和14.5°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含22.3°，16.9°，16.2°，13.8°，12.7°，22.5°，10.6°和14.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式II具有包含选自22.3°，16.9°，16.2°，13.8°，12.7°，22.5°，10.6°和14.5°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。
式I形式III
在一些实施方式中，提供了式I的结晶形式III(结晶式I形式III)，其中该结晶结构显示出基本上如图9中所示的经计算的粉末图谱。
结晶式I形式III可具有如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003843980420000211
α＝90°；β＝92.500(3)°；和γ＝90°。
在结晶式I形式III的一些实施方式中，适用以下(a)-(g)中的至少一项、至少两项、至少三项、至少四项、至少五项、至少六项、至少七项或全部：(a)结晶形式III具有基本上如图9中所示的经计算的粉末图谱；(b)结晶式I形式III具有如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003843980420000213
Figure BDA0003843980420000214
α＝90°；β＝92.500(3)°；和γ＝90°；(c)结晶式I形式III具有单斜晶系；(d)结晶式I形式III具有P 21空间群；(e)结晶式I形式III具有
Figure BDA0003843980420000212
的体积；(f)结晶式I形式III具有2的Z值；和(g)结晶式I形式III具有1.348Mg/m3的密度。
在一些实施方式中，结晶式I形式III具有以下特性：
(a)基本上如图9中所示的经计算的粉末图谱；和
(b)如通过结晶X射线晶体学在100K温度下测定的以下尺寸的晶胞：
Figure BDA0003843980420000221
Figure BDA0003843980420000222
α＝90°；β＝92.500(3)°；和γ＝90°；
在一些实施方式中，结晶式I形式III具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的经计算的粉末图谱，如基本上如图9中所示的经计算的粉末图谱。
在一些实施方式中，结晶式I形式III具有包含4.1°，8.2°，17.1°和23.8°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式III具有包含选自4.1°，8.2°，17.1°和23.8°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。
在一些实施方式中，结晶式I形式III具有包含4.1°，8.2°，17.1°和23.8°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及16.9°，14.4°和25.6°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式III具有包含4.1°，8.2°，17.1°和23.8°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及16.9°，14.4°和25.6°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式III具有包含4.1°，8.2°，17.1°和23.8°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及16.9°，14.4°和25.6°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式III具有包含4.1°，8.2°，17.1°，23.8°，16.9°，14.4°和25.6°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的经计算的粉末图谱。
式I形式IV
在一些实施方式中，提供了式I的结晶形式IV(结晶式I形式IV)，其中该结晶结构显示出基本上如图10中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。结晶式I形式IV可显示出基本上如图11中所示的差示扫描量热(DSC)热谱图。结晶式I形式IV可显示出基本上如图12中所示的热重量分析(TGA)图。
在结晶式I形式IV的一些实施方式中，适用以下(a)-(c)中的至少一项、至少两项或全部：(a)结晶式I形式IV具有基本上如图10中所示的XRPD图谱；(b)结晶式I形式IV具有基本上如图11中所示的DSC热谱图；(c)结晶式I形式IV具有基本上如图12中所示的TGA图.
在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有以下特性：
(a)基本上如图10中所示的XRPD图谱；
(b)基本上如图11中所示的DSC热谱图；和
(c)基本上如图12中所示的TGA图。
在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图10中所示的XRPD图谱。
在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含22.6°，19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含22.6°，19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.4°，8.0°和12.5°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含22.6°，19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.4°，8.0°和12.5°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含22.6°，19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.4°，8.0°和12.5°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含22.6°，19.9°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.4°，8.0°和12.5°处的三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含22.6°，19.9°，14.1°，17.4°，8.0°和12.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I形式IV具有包含选自22.6°，19.9°，14.1°，17.4°，8.0°和12.5°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。
B.式I的形式的混合物
混合物I
在一些实施方式中，提供了式I的形式II和IV的混合物(混合物I)，其中该结晶结构显示出基本上如图13中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。混合物I可显示出基本上如图14中所示的差示扫描量热(DSC)热谱图。混合物I可显示出基本上如图15中所述的热重量分析(TGA)图。
在混合物I的一些实施方式中，适用以下(a)-(c)中的至少一项、至少两项或全部：(a)混合物I具有基本上如图13中所示的XRPD图谱；(b)混合物I具有基本上如图14中所示的DSC热谱图；(c)混合物I具有基本上如图15中所示的TGA图。
在一些实施方式中，混合物I具有以下特性：
(a)基本上如图13中所示的XRPD图谱；
(b)基本上如图14中所示的DSC热谱图；和
(c)基本上如图15中所示的TGA图。
在一些实施方式中，混合物I具有以最大强度显示至少两个、至少三个或至少四个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图13中所示的XRPD图谱。
在一些实施方式中，混合物I具有包含15.9°，22.6°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物I具有包含15.9°，22.6°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及12.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物I具有包含15.9°，22.6°，14.1°和12.5°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物I具有包含选自15.9°，22.6°，14.1°和12.5°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。
混合物II
在一些实施方式中，提供了式I的形式II和IV的混合物(混合物II)，其中该结晶结构显示出基本上如图16中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。混合物II可显示出基本上如图17中所示的差示扫描量热(DSC)热谱图。混合物II可显示出基本上如图18中所述的热重量分析(TGA)图。
在混合物II的一些实施方式中，适用以下(a)-(c)中的至少一项、至少两项或全部：(a)混合物II具有基本上如图16中所示的XRPD图谱；(b)混合物II具有基本上如图17中所示的DSC热谱图；(c)混合物II具有基本上如图18中所示的TGA图。
在一些实施方式中，混合物II具有以下特性：
(a)基本上如图16中所示的XRPD图谱；
(b)基本上如图17中所示的DSC热谱图；和
(c)基本上如图18中所示的TGA图。
在一些实施方式中，混合物II具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图16中所示的XRPD图谱。
在一些实施方式中，混合物II具有包含16.1°，22.4°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物II具有包含16.1°，22.4°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°，16.8°和8.1°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物II具有包含16.1°，22.4°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°，16.8°和8.1°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物II具有包含16.1°，22.4°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°，16.8°和8.1°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物II具有包含16.1°，22.4°和12.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及24.2°，16.8°和8.1°处的三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物II具有包含16.1°，22.4°，12.7°，24.2°，16.8°和8.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物II具有包含选自16.1°，22.4°，12.7°，24.2°，16.8°，8.1°，13.9°，17.5°，11.1°，10.7°，14.7°和19.8°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。
混合物III
在一些实施方式中，提供了式I的形式II和IV的混合物(混合物III)，其中该结晶结构显示出基本上如图19中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。混合物III可显示出基本上如图20中所示的差示扫描量热(DSC)热谱图。混合物III可显示出基本上如图21中所述的热重量分析(TGA)图。
在混合物III的一些实施方式中，适用以下(a)-(c)中的至少一项、至少两项或全部：(a)混合物III具有基本上如图19中所示的XRPD图谱；(b)混合物III具有基本上如图20中所示的DSC热谱图；(c)混合物III具有基本上如图21中所示的TGA图。
在一些实施方式中，混合物III具有以下特性：
(a)基本上如图19中所示的XRPD图谱；
(b)基本上如图20中所示的DSC热谱图；和
(c)基本上如图21中所示的TGA图.
在一些实施方式中，混合物III具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个或至少五个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图19中所示的XRPD图谱。
在一些实施方式中，混合物III具有包含16.7°，12.6°和17.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物III具有包含16.7°，12.6°和17.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及19.6°和14.1°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物III具有包含16.7°，12.6°和17.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及19.6°和14.1°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物III具有包含16.7°，12.6°和17.2°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及19.6°和14.1°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物III具有包含16.7°，12.6°，17.2°，19.6°和14.1°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，混合物III具有包含选自16.7°，12.6°，17.2°，19.6°和14.1°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。
C.式I马来酸盐形式I
在一些实施方式中，提供了结晶式I马来酸盐(结晶式I马来酸盐形式I)，其中该结晶结构显示出基本上如图22中所示的X射线粉末衍射(XRPD)图谱。结晶式I马来酸盐形式I可显示出基本上如图23中所示的差示扫描量热(DSC)热谱图。结晶式I马来酸盐形式I可显示出基本上如图24中所示的热重量分析(TGA)图。结晶式I马来酸盐形式I可显示出基本上如图25中所示的动态气相吸附(DVS)图。
在结晶式I马来酸盐形式I的一些实施方式中，适用以下(a)-(d)中的至少一项、至少两项、至少三项或全部：(a)结晶式I马来酸盐形式I具有基本上如图22中所示的XRPD图谱；(b)结晶式I马来酸盐形式I具有基本上如图23中所示的DSC热谱图；(c)结晶式I马来酸盐形式I具有基本上如图24中所示的TGA图；和(d)结晶式I马来酸盐形式I具有基本上如图25中所示的DVS图。
在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有以下特性：
(a)基本上如图22中所示的XRPD图谱；
(b)基本上如图23中所示的DSC热谱图；
(c)基本上如图24中所示的TGA图；和
(d)基本上如图25中所示的DVS图。
在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有以最大强度显示至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个°2θ-反射的XRPD图谱，如基本上如图22中所示的XRPD图谱。
在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°和9.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°和9.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及6.2°和7.3°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°和9.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及6.2°和7.3°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°和9.0°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及6.2°和7.3°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°，9.0°，6.2°和7.3°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含选自16.3°，4.6°，9.0°，6.2°和7.3°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。
在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°，9.0°，6.2°和7.3°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.8°，15.1°和14.7°处的一个或多个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°，9.0°，6.2°和7.3°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.8°，15.1°和14.7°处的一个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°，9.0°，6.2°和7.3°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)以及17.8°，15.1°和14.7°处的两个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含16.3°，4.6°，9.0°，6.2°，7.3°，17.8°，15.1°和14.7°处的°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。在一些实施方式中，结晶式I马来酸盐形式I具有包含选自16.3°，4.6°，9.0°，6.2°，7.3°，17.8°，15.1°和14.7°的任意三个°2θ-反射(+/-0.2°2θ)的XRPD图谱。
IV.药物组合物
出于施用目的，在一些实施方式中，本文所述的化合物作为原料化学品施用或配制成药物组合物。本发明的药物组合物包含治疗有效量的式I化合物(包括其形式)，以及药学上可接受的赋形剂。式I化合物以有效治疗感兴趣的特定疾病或病症的量存在于组合物中。式I化合物的活性可由本领域技术人员确定，例如，如本文所述。本领域技术人员可以容易地确定合适的治疗有效浓度和剂量。在一些实施方式中，式I化合物以约5mg至约300mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约100mg至约200mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约5mg至约100mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约5mg至约20mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约130mg至约160mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约5mg，10mg，25mg，50mg，75，mg，100mg，150mg，200mg，250mg，或约300mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约10mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约150mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约10mg的量存在于药物组合物中。在一些实施方式中，式I化合物以约150mg的量存在于药物组合物中。
以纯净形式或在合适的药物组合物中施用本发明化合物可以通过任何可接受的用于提供类似效用的药剂的施用方式进行。本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与适当的药学上可接受的赋形剂组合而制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、软膏剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球和气溶胶。本发明的药物组合物可以通过将本发明的化合物与适当的药学上可接受的赋形剂组合而制备，并且可以配制成固体、半固体、液体或气体形式的制剂，例如固体分散体和固体溶液。施用此类药物组合物的典型途径包括但不限于口服、局部、透皮、吸入、肠胃外、舌下、口腔、直肠、阴道和鼻内。在一些实施方式中，药物组合物经制备用于肠胃外施用。在一个具体实施方式中，药物组合物是溶液。配制本发明的药物组合物，以便在将组合物施用于患者时使其中含有的活性成分具有生物利用度。将施用于受试者或患者的组合物采取一个或多个剂量单位的形式，其中例如片剂可以是单剂量单位，并且气溶胶形式的本发明化合物的容器可以容纳多个剂量单位。制备此类剂量形式的实际方法对于本领域技术人员而言是已知的或者是显而易见的；例如，参见Remington:The Science andPractice of Pharmacy，第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000)。在任何情况下，待施用的组合物将含有治疗有效量的本发明化合物，用于根据本发明的教导治疗感兴趣的疾病或病症。
本发明的药物组合物可以通过制药领域熟知的方法制备。例如，旨在通过注射施用的药物组合物可以通过将本发明的化合物与无菌蒸馏水混合以形成溶液来制备。或者，旨在通过注射施用的药物组合物可以通过将本发明的化合物与无菌反渗透水混合以形成溶液来制备。可加入表面活性剂或其它增溶赋形剂以促进均相溶液或悬浮液的形成。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用以促进化合物在含水递送系统中的溶解或均匀悬浮的化合物。
在其他实施方式中，旨在用于口服施用的固体药物组合物可以通过以下制备：将治疗有效量的本发明化合物与至少一种适当的药学上可接受的赋形剂混合以形成固体预制剂组合物，然后可以容易地将其细分为同等有效的单位剂量形式，例如片剂、丸剂和胶囊剂。因此，在一些实施方式中，提供了药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的化合物以治疗有效量施用，所述治疗有效量将根据多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时长；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用方式和时间；排泄速率；药物组合；特定疾病或病症的严重程度；以及接受治疗的个体。在一些实施方式中，本发明的化合物可以单独施用或与其他抗病毒剂联合施用，一天一次、或一天两次、或一天三次、或一天四次，只要患者受到感染、潜伏感染或以预防感染(例如多年、多月、多周或多天)。
本发明的组合物可以包括任何合适纯度的式I化合物。例如，式I化合物的纯度可以为至少99.0％，或至少99.1，99.2，99.3，99.4，99.5，99.6，99.7，99.8或至少99.9％。在一些实施方式中，本发明提供了具有纯度至少为99.1％的式I化合物的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了具有纯度至少为99.3％的式I化合物的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了具有纯度至少为99.5％的式I化合物的组合物。在一些实施方式中，本发明提供了具有纯度至少为99.7％的式I化合物的组合物。
本发明的组合物中存在的杂质可包括未反应的原料、不希望的副产物和其他物质。代表性的杂质包括杂质A：
Figure BDA0003843980420000331
杂质A可以以少于约0.5％(w/w)，或少于约0.45％，0.40，0.35，0.30，0.25，0.20，0.15，0.10，0.09，0.08，0.07，0.06，0.05，0.04，0.03，0.02，或少于约0.01％(w/w)的量存在于本发明的组合物中。在一些实施方式中，式I化合物的组合物包括少于0.10％(w/w)的杂质A。在一些实施方式中，式I化合物的组合物包括少于0.05％(w/w)的杂质A。
在一些实施方式中，式I化合物的组合物可具有至少99.1％的纯度，其中该组合物包括少于0.10％(w/w)的杂质A。在一些实施方式中，式I化合物的组合物可具有至少99.1％的纯度，其中该组合物包括少于0.05％(w/w)的杂质A。在一些实施方式中，式I化合物的组合物可具有至少99.1％的纯度，其中该组合物包括少于0.04％(w/w)的杂质A。在一些实施方式中，式I化合物的组合物可具有至少99.5％的纯度，其中该组合物包括少于0.04％(w/w)的杂质A。在一些实施方式中，式I化合物的组合物可具有至少99.5％的纯度，其中该组合物包括少于0.04％(w/w)的杂质A。
式I
还提供了包含如本文所述的式I的至少一种，至少两种，至少三种或全部结晶形式的组合物。在一个特定实施方式中，提供了包含本文所述的一种式I化合物的组合物。在一个特定实施方式中，提供了包含本文所述的两种式I的结晶化合物的组合物。在一个特定实施方式中，提供了包含本文所述的三种式I的结晶化合物的组合物。在一个特定实施方式中，提供了包含本文所述的四种式I的结晶化合物的组合物。在一个特定实施方式中，一种组合物，其包含本文所述的结晶式I形式II和式I形式IV的混合物。在其他实施方式中，本文所述的组合物可以包含基本上纯的结晶形式，或者可以基本上不含其他结晶形式和/或杂质。
在一些实施方式中，组合物包含式I的结晶形式。在一些实施方式中，提供了包含如本文所述的结晶形式的组合物，其中组合物中的式I化合物为基本上纯的(即，基本上纯的本文所述的式I化合物)。在包含式I的结晶形式的组合物的特定实施方式中，至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，或至少约99％的存在于组合物中的式I是本文公开的结晶形式之一。在一些实施方式中，组合物包括至少约50％，至少约60％，至少约70％，至少约80％，至少约85％，至少约90％，至少约95％，至少约96％，至少约97％，至少约98％，或至少约99％的式I的结晶形式之一。
在包含本文公开的结晶形式的组合物的其他实施方式中，少于约50％，少于约40％，少于约30％，少于约20％，少于约10％，少于约5％，少于约4％，少于约3％，少于约2％或少于约1％的存在于组合物中的式I是式I的其他无定形或结晶形式和/或杂质。
在包含本文公开的结晶形式的组合物的其他实施方式中，相对于存在的结晶形式的质量，杂质占总质量的少于约5％，少于约4％，少于约3％，少于约2％或少于约1％。例如，杂质可包括来自合成式I的副产物、污染物、降解产物、其他结晶形式、无定形形式、水和溶剂。在一些实施方式中，杂质包括来自合成式I的过程的副产物。在一些实施方式中，杂质包括来自合成式I的过程的污染物。在一些实施方式中，杂质包括式I的降解产物。在一些实施方式中，杂质包括式I的其他结晶形式。在一些实施方式中，杂质包括水或溶剂。在包含本文公开的结晶形式的组合物的一些实施方式中，杂质选自来自合成式I的副产物、污染物、降解产物、其他结晶形式、水、溶剂及其组合。
组合疗法
在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的沙粒病毒科病毒感染的方法，其包括向所述人组合施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的拉沙病毒感染的方法，其包括向所述人组合施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的胡宁病毒感染的方法，其包括向所述人组合施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗拉沙病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗拉沙病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗拉沙病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗胡宁病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗胡宁病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗胡宁病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。
一些实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有沙粒病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有拉沙病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有胡宁病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有沙粒病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有拉沙病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有胡宁病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗沙粒病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗拉沙病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗拉沙病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗拉沙病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗拉沙病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗胡宁病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗胡宁病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗胡宁病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗胡宁病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。
在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的冠状病毒科病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的SARS病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的MERS病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗冠状病毒科病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗SARS病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗SARS病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗SARS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗MERS病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗MERS病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗MERS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。
一些实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有冠状病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有SARS病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有MERS病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有冠状病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有SARS病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有MERS病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗冠状病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗冠状病毒科病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗冠状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗SARS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗SARS病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗SARS病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗SARS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗MERS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗MERS病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物，其用于治疗MERS病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗MERS病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。
在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的丝状病毒科病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的埃博拉病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗丝状病毒科病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗丝状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗埃博拉病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗埃博拉病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。
一些实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有丝状病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有埃博拉病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有丝状病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有埃博拉病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗丝状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗丝状病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗丝状病毒科病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗丝状病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。
在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的黄病毒科病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的寨卡病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗黄病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗寨卡病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗寨卡病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。
一些实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有黄病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有寨卡病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有黄病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物，其用于治疗患有寨卡病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗黄病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗黄病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗黄病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。
在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的副粘病毒科病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，提供了用于治疗人中的RSV病毒感染的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂的组合。
在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗副粘病毒科病毒感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗副粘病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施方式中，本发明提供了用于治疗RSV感染的方法，其包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物或组合物与治疗有效量的适用于治疗RSV感染的一种或多种另外的治疗剂的组合。
一些实施方式提供了与一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗患有副粘病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有RSV感染的人中的病毒感染的方法。一些实施方式提供了治疗有效量的本文公开的化合物用于治疗患有副粘病毒科病毒感染的人中的病毒感染的方法，其中所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。一些实施方式提供了本文公开的化合物用于治疗患有RSV感染的人中的感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合施用。在一些实施方式中，本发明提供了与适用于治疗副粘病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合的本文公开的化合物用于治疗副粘病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明提供了本文公开的化合物用于治疗副粘病毒科病毒感染的方法，其中治疗有效量的所述化合物与治疗有效量的适用于治疗副粘病毒科病毒感染的一种或多种另外的治疗剂组合施用。
治疗有效量的如本文公开的式I化合物可与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂以该式I化合物的任何剂量量(例如，5mg至300mg化合物)组合。
在一些实施方式中，提供了包含与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物，以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方式中，提供了包含与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物的组合药剂。
在一些实施方式中，提供了包含与治疗有效量的一种或多种(例如，一种、两种、三种、一种或两种、或一种至三种)另外的治疗剂组合的治疗有效量的本文公开的化合物的试剂盒。
在一些实施方式中，用于与本文公开的化合物组合的所述另外的治疗剂针对病毒感染有效。
在一些实施方式中，用于与本文公开的化合物组合的所述另外的治疗剂针对沙粒病毒科病毒感染(特别是拉沙病毒和胡宁病毒感染)有效。
在一些实施方式中，将治疗有效量的式I化合物配制成溶液，其可任选地含有治疗有效量的一种或多种可用于治疗沙粒病毒科病毒感染的其他化合物。在一些实施方式中，该溶液可以含有另一种用于治疗沙粒病毒科病毒感染的活性成分。
在一些实施方式中，与本文公开的化合物组合使用的另外的治疗剂针对冠状病毒科病毒感染，特别是SARS病毒和MERS病毒感染具有活性。
在一些实施方式中，将治疗有效量的式I化合物配制成溶液，其可任选地含有治疗有效量的一种或多种可用于治疗冠状病毒科病毒感染的其他化合物。在一些实施方式中，该溶液可以含有另一种用于治疗冠状病毒科病毒感染的活性成分。
在一些实施方式中，与本文公开的化合物组合使用的另外的治疗剂具有针对丝状病毒科病毒感染，特别是马尔堡病毒、埃博拉病毒和/或Cueva病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性实例为利巴韦林，帕利珠单抗，motavizumab，RSV-IGIV
Figure BDA0003843980420000471
MEDI-557，A-60444，MDT-637，BMS-433771，胺碘酮，决奈达隆，维拉帕米，埃博拉恢复期血浆(ECP)，TKM-100201，BCX4430((2S,3S,4R,5R)-2-(4-氨基-5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)吡咯烷-3,4-二醇)，法匹拉韦(也称为T-705或Avigan)，T-705单磷酸，T-705二磷酸，T-705三磷酸，FGI-106(1-N,7-N-双[3-(二甲基氨基)丙基]-3,9-二甲基喹啉并[8,7-h]喹诺酮-1,7-二胺)，JK-05，TKM-埃博拉，ZMapp，rNAPc2，VRC-EBOADC076076-00-VP，OS-2966，MVA-BN filo，brincidofovir，基于Vaxart腺病毒载体5的埃博拉疫苗，Ad26-ZEBOV，FiloVax疫苗，GOVX-E301，GOVX-E302，埃博拉病毒进入抑制剂(NPC1抑制剂)和rVSV-EBOV及其混合物。本发明的化合物和组合物还可以与磷酰胺吗啉代寡聚物(PMO)组合使用，后者是合成的反义寡核苷酸类似物，旨在通过与特定RNA序列形成碱基对双链体来干扰翻译过程。PMO的实例包括AVI-7287，AVI-7288，AVI-7537，AVI-7539，AVI-6002和AVI-6003。本发明的化合物和组合物也可用于与提供给患有丝状病毒科病毒感染的患者的一般护理一起使用，其包括肠胃外液体(包括右旋糖盐水和林格氏乳酸)和营养品，抗生素(包括甲硝唑和头孢菌素抗生素，例如头孢曲松和头孢呋辛)和/或抗真菌预防，发热和止痛药，止吐药(如甲氧氯普胺)和/或止泻药，维生素和矿物质补充剂(包括维生素K和硫酸锌)，抗炎剂(如布洛芬)，止痛药和患者人群中其他常见疾病药物，例如抗疟疾药物(包括蒿甲醚和青蒿琥酯-苯芴醇联合疗法)，伤寒(包括喹诺酮类抗生素如环丙沙星，大环内酯类抗生素如阿奇霉素，头孢类抗生素如头孢曲松，或氨基青霉素如氨苄西林)或志贺氏菌病。
在一些实施方式中，将治疗有效量的式I化合物配制成溶液，其可任选地含有治疗有效量的一种或多种其他可用于治疗丝状病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方式中，该溶液可以含有另一种用于治疗丝状病毒科病毒感染的活性成分。
在一些实施方式中，与本文公开的化合物组合使用的另外的治疗剂具有针对黄病毒科病毒感染，特别是寨卡病毒感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性实例为阿莫地喹，氯喹，利巴韦林，干扰素α，BCX4430，NITD008和单克隆抗体。
在一些实施方式中，将治疗有效量的式I化合物配制成溶液，其可任选地含有治疗有效量的一种或多种其他可用于治疗黄病毒科病毒感染的化合物。在一些实施方式中，该溶液可以含有另一种用于治疗黄病毒科病毒感染的活性成分。
在一些实施方式中，与本文公开的化合物组合使用的另外的治疗剂具有针对副粘病毒科病毒感染，特别是RSV感染的活性。这些其他活性治疗剂的非限制性实例为利巴韦林，沙丁胺醇，肾上腺素和帕利珠单抗。
在一些实施方式中，将治疗有效量的式I化合物配制成溶液，其可任选地含有治疗有效量的一种或多种可用于治疗副粘病毒科病毒感染的其他化合物。在一些实施方式中，该溶液可以含有另一种用于治疗副粘病毒科病毒感染的活性成分。
在一些实施方式中，当本文公开的化合物与一种或多种如上所述的另外的治疗剂组合时，组合物的组分以同时或顺序方案施用。当顺序施用时，组合可以分两次或更多次施用而施用。
在一些实施方式中，将治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂以单位剂量形式组合以同时施用于患者，例如作为用于口服施用的固体剂量形式。
在一些实施方式中，治疗有效量的本文公开的化合物与一种或多种另外的治疗剂一起施用。治疗有效量的本文公开的化合物与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂的共同施用通常是指同时或顺序施用本文公开的化合物以及一种或多种另外的治疗剂，使得治疗有效量的本文公开的化合物以及一种或多种另外的治疗剂均存在于患者的身体内。
共同施用包括在施用治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂的单位剂量之前或之后施用包含治疗有效量的一种或多种本文公开的化合物的单位剂量，例如，本文公开的化合物可以在施用一种或多种另外的治疗剂的数秒、数分钟或数小时内施用。例如，在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。或者，在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数秒或数分钟内施用单位剂量的本文公开的化合物。在一些实施方式中，首先施用单位剂量的本文公开的化合物，然后在数小时时段(例如，1-12小时)后施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂。在其他实施方式中，首先施用单位剂量的一种或多种另外的治疗剂，然后在数小时时段(例如，1-12小时)后施用单位剂量的本文公开的化合物。
V.治疗方法
在一些实施方式中，本发明涉及治疗选自沙粒病毒科、冠状病毒科、丝状病毒科、黄病毒科和副粘病毒科的病毒的方法。
在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗沙粒病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗选自以下的沙粒病毒科物种感染的方法：Allpahuayo病毒(ALLV)、Amapari病毒(AMAV)、熊峡谷病毒(BCNV)、卡塔琳娜病毒、Chapare病毒、Cupiqui病毒(CPXV)、丹顿农病毒、Flexal病毒(FLEV)、瓜纳里托病毒(GTOV)、Ippy病毒(IPPYV)、胡宁病毒(JUNV)、Kodoko病毒、拉沙病毒(LASV)、莱蒂罗氏病毒(LATV)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、Lujo病毒、Machupo病毒(MACV)、Mobala病毒(MOBV)、Morogoro病毒、Mopeia病毒(MOPV)、Oliveros病毒(OLVV)、Parana病毒(PARV)、皮钦德病毒(PICV)、Pinhal病毒、Pirital病毒(PIRV)、萨比亚病毒(SABV)、斯金纳箱病毒、Tacaribe病毒(TCRV)、塔米埃米病毒(TAMV)和白水阿罗约病毒(WWAV)。在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗拉沙病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗胡宁病毒感染的方法。
在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗冠状病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗中东呼吸综合症(MERS)感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗严重急性呼吸综合症(SARS)感染的方法。
在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗丝状病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗埃博拉病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗选自以下的埃博拉病毒感染的方法：扎伊尔(即埃博拉病毒，EBOV)，苏丹，大森林(TaiForest)，邦迪布吉和雷斯顿。在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗马尔堡病毒感染的方法。
在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗黄病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及通过施用本文提供的式I化合物来治疗寨卡病毒感染的方法。
在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于治疗沙粒病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于通过施用本文提供的式I化合物来治疗选自以下的沙粒病毒科物种感染的方法：Allpahuayo病毒(ALLV)、Amapari病毒(AMAV)、熊峡谷病毒(BCNV)、卡塔琳娜病毒、Chapare病毒、Cupiqui病毒(CPXV)、丹顿农病毒、Flexal病毒(FLEV)、瓜纳里托病毒(GTOV)、Ippy病毒(IPPYV)、胡宁病毒(JUNV)、Kodoko病毒、拉沙病毒(LASV)、莱蒂罗氏病毒(LATV)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、Lujo病毒、Machupo病毒(MACV)、Mobala病毒(MOBV)、Morogoro病毒、Mopeia病毒(MOPV)、Oliveros病毒(OLVV)、Parana病毒(PARV)、皮钦德病毒(PICV)、Pinhal病毒、Pirital病毒(PIRV)、萨比亚病毒(SABV)、斯金纳箱病毒、Tacaribe病毒(TCRV)、塔米埃米病毒(TAMV)和白水阿罗约病毒(WWAV)。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于治疗拉沙病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于治疗胡宁病毒感染的方法。
在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于治疗冠状病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于治疗中东呼吸综合征(MERS)感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于治疗严重急性呼吸系统综合症(SARS)感染的方法。
在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于治疗丝状病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于治疗埃博拉病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于治疗选自以下的埃博拉病毒感染的方法：扎伊尔(即埃博拉病毒，EBOV)，苏丹，大森林(Tai Forest)，邦迪布吉和雷斯顿。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于治疗马尔堡病毒感染的方法。
在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于治疗黄病毒科病毒感染的方法。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物用于治疗寨卡病毒感染的方法。
在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗沙粒病毒科病毒感染的药物中的用途。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗选自以下的沙粒病毒科物种感染的药物中的用途：Allpahuayo病毒(ALLV)、Amapari病毒(AMAV)、熊峡谷病毒(BCNV)、卡塔琳娜病毒、Chapare病毒、Cupiqui病毒(CPXV)、丹顿农病毒、Flexal病毒(FLEV)、瓜纳里托病毒(GTOV)、Ippy病毒(IPPYV)、胡宁病毒(JUNV)、Kodoko病毒、拉沙病毒(LASV)、莱蒂罗氏病毒(LATV)、淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒(LCMV)、Lujo病毒、Machupo病毒(MACV)、Mobala病毒(MOBV)、Morogoro病毒、Mopeia病毒(MOPV)、Oliveros病毒(OLVV)、Parana病毒(PARV)、皮钦德病毒(PICV)、Pinhal病毒、Pirital病毒(PIRV)、萨比亚病毒(SABV)、斯金纳箱病毒、Tacaribe病毒(TCRV)、塔米埃米病毒(TAMV)和白水阿罗约病毒(WWAV)。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗拉沙病毒感染的药物中的用途。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗胡宁病毒感染的药物中的用途。
在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗冠状病毒科感染的药物中的用途。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗MERS感染的药物中的用途。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗SARS感染的药物中的用途。
在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗丝状病毒科病毒感染的药物中的用途。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗埃博拉病毒感染的药物中的用途。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗选自以下的埃博拉病毒感染的药物中的用途：扎伊尔(即埃博拉病毒，EBOV)，苏丹，大森林(Tai Forest)，邦迪布吉和雷斯顿。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗马尔堡病毒感染的药物中的用途。
在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗黄病毒科病毒感染的药物中的用途。在一些实施方式中，本发明涉及本文提供的式I化合物在制备用于治疗寨卡病毒感染的药物中的用途。
VI.XRPD数据
在一些实施方式中，结晶形式的特征在于通过X射线粉末衍射图谱(XRPD)确定的晶间面间隔。XRPD的衍射图通常由绘制峰的强度与峰的位置的图表示，即以度为单位的衍射角2θ(2-θ)。可以根据峰位置及其相对强度来选择给定XRPD的特征峰，以方便地将该晶体结构与其他晶体结构区分开。
本领域技术人员认识到，相同化合物的给定结晶形式的XRPD峰位置和/或强度的测量值将在误差范围内变化。°2θ的值允许适当的误差范围。通常，误差范围用“±”表示。例如，约“8.7±0.3”的°2θ表示约8.7±0.3(即约9.0)至约8.7-0.3(即约8.4)的范围。取决于样品制备技术、应用于仪器的校准技术、人类操作变化等，本领域技术人员认识到XRPD的适当的误差范围可为±0.5；±0.4；±0.3；±0.2；±0.1；±0.05；或更小。在本发明的一些实施方式中，XRPD误差范围是±0.2。在本发明的一些实施方式中，XRPD误差范围是±0.5。
用于XRPD分析的方法和设备的另外的细节在实施例部分中描述。
结晶式I形式I的XRPD峰显示在以下表1A中。
表1A:结晶式I形式I的XRPD峰
Figure BDA0003843980420000551
Figure BDA0003843980420000561
结晶式I形式II的XRPD峰显示在以下表1B中。
表1B:结晶式I形式II的XRPD峰
Figure BDA0003843980420000562
Figure BDA0003843980420000571
结晶式I形式III的经计算的粉末图谱峰显示在以下表1C中。
表1C:结晶式I形式III的经计算的粉末图谱峰
Figure BDA0003843980420000572
Figure BDA0003843980420000581
Figure BDA0003843980420000591
结晶式I形式IV的XRPD峰显示在以下表1D中。
表1D:结晶式I形式IV的XRPD峰
Figure BDA0003843980420000592
Figure BDA0003843980420000601
通过包括将式I与溶剂(其中溶剂为乙酸异丙酯)组合的方法制备的式I形式II和形式IV的混合物(混合物I)的XRPD峰显示在以下表1E中。
表1E:通过包括将式I与溶剂(其中溶剂为乙酸异丙酯)组合的方法制备的式I形式II和形式IV的混合物(混合物I)的XRPD峰
Figure BDA0003843980420000611
通过包括将式I与溶剂(其中溶剂为乙酸异丙酯)组合的方法制备的式I形式II和形式IV的混合物(混合物II)的XRPD峰在以下表1F中。
表1F:通过包括将式I与溶剂(其中溶剂为乙酸异丙酯)组合的方法制备的式I形式II和形式IV的混合物(混合物II)的XRPD峰
Figure BDA0003843980420000612
Figure BDA0003843980420000621
通过包括将式I与溶剂在一温度下组合(其中溶剂为异丙醇和水，且温度为20℃)的方法制备的式I形式II和形式IV的混合物(混合物III)的XRPD峰在以下表1G中。
表1G:通过包括将式I与溶剂在一温度下组合(其中溶剂为异丙醇和水，且温度为20℃)的方法制备的式I形式II和形式IV的混合物(混合物III)的XRPD峰
Figure BDA0003843980420000622
Figure BDA0003843980420000631
结晶式I马来酸盐形式I的XRPD峰在以下表1H中。
表1H:结晶式I形式I马来酸盐的XRPD峰
Figure BDA0003843980420000632
VII.结晶形式的制备
A.式I
一种合成(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯(例如式I化合物)的方法先前已描述于共同待决美国专利申请号14/926,062，以及于2015年10月29日提交的标题为“用于治疗丝状病毒科病毒感染的方法”的相关共同待决PCT专利申请号US2015/057933中。该参考文献在此通过引用整体并入本文，且特别是关于(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的合成。
例如，在一个方面中，提供了一种生产包含式I的一种或多种结晶形式的组合物的方法，其中该方法包括将式I化合物与合适的溶剂或合适的溶剂的混合物组合以生产包含式I化合物的一种或多种结晶形式的组合物。在另一方面中，提供了另一种生产包含式I的一种或多种结晶形式的组合物的方法，其中该方法包括将式I与合适的溶剂或合适的溶剂的混合物组合。
特定溶剂或溶剂组合或组合溶剂的方法的选择会影响式I的一种结晶形式相对有利于另一种结晶形式的形成。适用于晶体形成的溶剂可包括，例如，水，异丙醚，乙酸异丙酯，异丙醇，乙醇，二氯甲烷，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，庚烷，乙腈及其任何混合物。
杂质的存在会影响式I的一种结晶形式相对有利于另一种结晶形式的形成。在一些实施方式中，形式是通过包含具有杂质的式I的方法制备的。在另一实施方式中，形式是通过包含基本上纯的式I的方法制备的。
在另一方面中，还提供了根据本文所述的任何方法生产的一种或多种式I的结晶形式。
应理解，本文所述的用于制备结晶形式(包括结晶形式I至IV和/或混合物I、II和/或III中的任何一种或多种)的方法相比于在实验室规模产生的用于制备式I的方法可产生数量和质量差异。
式I形式I
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶形式I的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式I的组合物，其中溶剂是异丙醚。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式I，其中溶剂为异丙醚。
式I形式II
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式II的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式II的组合物，其中溶剂是乙醇和水。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式II，其中溶剂为乙醇和水。
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式II的组合物的方法，其中该方法包括在一温度下将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式II的组合物，其中溶剂为异丙醇和水，且温度为50℃。
提供了通过在一温度下将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式II，其中溶剂为异丙醇和水，且温度为50℃。
在一些实施方式中，提供了一种通过使本发明的式I与异丙醇和水的溶剂混合物在适于制备结晶型I形式II的条件下接触而生产结晶式I形式II的方法，其中式I保持基本上不溶于溶剂混合物中。本发明方法中使用的式I可为结晶式I，例如结晶形式I，结晶形式II，结晶形式III，结晶形式IV，或其混合物，例如混合物I，混合物II或混合物III。在一些实施方式中，式I可为结晶式I。在一些实施方式中，式I可为式I形式II和式I形式IV的混合物。在一些实施方式中，式I可为混合物I，混合物II或混合物III。在一些实施方式中，式I可为混合物II。在一些实施方式中，形式II被制备成基本上不含形式IV。在一些实施方式中，式I包括形式II和形式IV的混合物，溶剂混合物包括异丙醇和水，其中式I保持基本上不溶于溶剂混合物中，从而制备基本上不含结晶形式IV的结晶形式II。
异丙醇和水可以任何合适的比率存在于溶剂混合物中，其中水的体积至少等于异丙醇的体积。异丙醇和水的代表性比率包括1:1至约1:5(V/V)，或1:1至约1:4(V/V)，或1:1至约1:3(V/V)，或1:1至约1:2(V/V)，或约1:1.5至约1:2(V/V)。异丙醇和水的代表性比率包括至少1:1(V/V)，以及1:1.1，1:1.2，1:1.3，1:1.4，1:1.5，1:1.6，1:1.7，1:1.8，1:1.9，1:2，1:2.5，1:3，1:4或1:5(V/V)。异丙醇和水的其他比率包括2:2，2:3，2:4，2:5，2:6，2:7，2:8，2:9，2:10，3:3，3:4，3:5，3:6，3:7，3:8，3:9或3:10(V/V)。在一些实施方式中，溶剂混合物包括比率为1:1至约1:2(V/V)的异丙醇和水。在一些实施方式中，溶剂混合物包括比率为约2:3至约1:2(V/V)的异丙醇和水。在一些实施方式中，溶剂混合物包括比率至少为1:1(V/V)的异丙醇和水，其中水的存在体积不少于异丙醇的体积。在一些实施方式中，溶剂混合物包括比率为约3:4(V/V)的异丙醇和水。在一些实施方式中，溶剂混合物包括比率为约3:5(V/V)的异丙醇和水。在一些实施方式中，溶剂混合物包括比率为约1:2(V/V)的异丙醇和水。
制备结晶式I形式II的方法可在任何合适的温度下进行。制备结晶型I形式II的代表性温度为约20℃，或25，30，35，40，45，50，51，52，53，54，55，56，57，58，59，60，65，70，75或约80℃。代表性温度范围包括20℃至80℃，或25℃至70℃，30℃至60℃，40℃至60℃，45℃至60℃，或45℃至55℃。在一些实施方式中，该接触步骤在约30℃至约60℃的温度下进行。在一些实施方式中，该接触步骤在约45℃至约60℃的温度下进行。在一些实施方式中，该接触步骤在约50℃的温度下进行。
在一些实施方式中，该接触步骤在约30℃至约60℃的温度下进行，其中溶剂混合物包括比率至少为1:1(V/V)的异丙醇和水，其中水的存在体积不少于异丙醇的体积。在一些实施方式中，该接触步骤在约45℃至约60℃的温度下进行，其中溶剂混合物包括比率为1:1至约1:3(V/V)的异丙醇和水。在一些实施方式中，该接触步骤在约45℃至约60℃的温度下进行，其中溶剂混合物包括比率为约2:3至约2:5(V/V)的异丙醇和水。在一些实施方式中，该接触步骤在约45℃至约60℃的温度下进行，其中溶剂混合物包括比率为约3:4(V/V)的异丙醇和水。在一些实施方式中，该接触步骤在约45℃至约60℃的温度下进行，其中溶剂混合物包括比率为约3:5(V/V)的异丙醇和水。在一些实施方式中，该接触步骤在约50℃的温度下进行，其中溶剂混合物包括比率为约1:2(V/V)的异丙醇和水。
在一些实施方式中，结晶形式II的制备基本上不含形式IV。在一些实施方式中，混合物II包含式I形式II和式I形式IV，以使得结晶形式II的制备基本上不含式I形式IV。
在一些实施方式中，提供了一种生产结晶形式II的方法，其包括将式I和溶剂混合物接触，其中式I包含形式II和形式IV，其中溶剂混合物包含比率为约3:5(V/V)的异丙醇和水，且在约50℃的温度下，并且其中式I保持基本上不溶于溶剂混合物中，由此制备基本上不含结晶形式IV的结晶形式II。
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式II的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式II的组合物，其中溶剂为1-丙醇。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式II，其中溶剂为1-丙醇。
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式II的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式II的组合物，其中溶剂为四氢呋喃。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式II，其中溶剂为四氢呋喃。
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式II的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式II的组合物，其中溶剂为2-丙醇。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式II，其中溶剂为2-丙醇。
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式II的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式II的组合物，其中溶剂为乙腈。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式II，其中溶剂为乙腈。
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式II的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式II的组合物，其中溶剂为二氯甲烷。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式II，其中溶剂为二氯甲烷。
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式II的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式II的组合物，其中溶剂为乙醇。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式II，其中溶剂为乙醇。
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式II的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式II的组合物，其中溶剂为甲基叔丁基醚。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式II，其中溶剂为甲基叔丁基醚。
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式II的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式II的组合物，其中溶剂为2-甲基四氢呋喃。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式II，其中溶剂为2-甲基四氢呋喃。
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式II的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式II的组合物，其中溶剂为乙酸乙酯和水。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式II，其中溶剂为乙酸乙酯和水。
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式II的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式II的组合物，其中溶剂为甲基乙基酮。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式II，其中溶剂为甲基乙基酮。
式I形式III
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶形式III的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶形式III的组合物，其中溶剂为二氯甲烷。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶形式III，其中溶剂为二氯甲烷。
式I形式IV
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式IV的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式IV的组合物，其中溶剂为2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式IV，其中溶剂为2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚。
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I形式IV的组合物的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合以生产包含结晶式I形式IV的组合物，其中溶剂为2-甲基四氢呋喃和庚烷。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的结晶式I形式IV，其中溶剂为2-甲基四氢呋喃和庚烷。
B.式I的形式的混合物
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯结晶形式的混合物(式I混合物)。
在一些实施方式中，本发明涉及(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II和(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV的混合物。
在一些实施方式中，本发明涉及通过包括将式I与溶剂组合的方法而制备的(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯结晶形式的混合物，其中溶剂选自乙酸异丙酯以及异丙醇和水的混合物。在一些实施方式中，本发明涉及通过包括将式I与溶剂组合的方法而制备的(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II和(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV的混合物，其中溶剂为乙酸异丙酯和异丙醇。在一些实施方式中，本发明涉及通过包括将式I与溶剂组合的方法而制备的(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II和(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV的混合物，其中溶剂为乙酸异丙酯。在一些实施方式中，本发明涉及通过包括将式I与溶剂组合的方法而制备的(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II和(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV的混合物，其中溶剂为异丙醇和水的混合物。
式I的形式Ⅱ和形式Ⅳ的混合物可以通过使用多种溶剂或其混合物而制备。代表性的溶剂包括但不限于水，异丙醇(IPA)，乙酸异丙酯(IPAc)，四氢呋喃(THF)，2-甲基四氢呋喃(MeTHF)，甲基叔丁基醚(MTBE)及其组合。形式II和形式IV的混合物可导致以不同量存在的形式II和形式IV。形式II和形式IV的代表性混合物包括混合物I、混合物II和混合物III等。
在一些实施方式中，提供了一种生产形式Ⅱ和形式Ⅳ的混合物的方法，其中该方法包括将式Ⅰ与溶剂组合，其中溶剂为乙酸异丙酯。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的形式II和形式IV的混合物，其中溶剂为乙酸异丙酯。提供了通过将式I与溶剂组合而生产的形式II和形式IV的混合物，其中溶剂为异丙醇和水的混合物。提供了通过将式I与溶剂组合而生产的形式II和形式IV的混合物，其中溶剂为2-甲基四氢呋喃和甲基叔丁基醚的混合物。
当溶剂包括溶剂混合物时，该溶剂混合物可包括适于溶解起始物料的溶剂和基本上不能溶解起始物料的反溶剂。溶剂和反溶剂可以任何合适的比率存在。溶剂和反溶剂的代表性比率包括10:1至1:10，或5:1至1:5，4:1至1:4，3:1至1:3，或2:1至1:2(V/V)。溶剂与反溶剂的比率也可以在结晶过程中改变，例如溶剂与反溶剂的起始比率为10:1，9:1，8:1，7:1，6:1，5:1，4:1，3:1或2:1，然后加入另外的反溶剂以将溶剂与反溶剂的比率改变为1:2，1:3，1:4，1:5，1:6，1:7，1:8，1:9或1:10。在一些实施方式中，溶剂与反溶剂的初始比率可为约3:1(V/V)，且溶剂与反溶剂的最终比率可为约1:2(V/V)。在一些实施方式中，异丙醇与水的初始比率可为约3:1(V/V)，且最终比率可为约1:2(V/V)。在一些实施方式中，溶剂与反溶剂的初始比率可为约8:1(V/V)，且溶剂与反溶剂的最终比率可为约1:2(V/V)。在一些实施方式中，2-甲基四氢呋喃(MeTHF)与甲基叔丁基醚(MTBE)的初始比率可为约8:1(V/V)，且最终比率可为约1:2(V/V)。
混合物I
在一些实施方式中，提供了一种生产混合物I的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合，其中溶剂为乙酸异丙酯。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的混合物I，其中溶剂为乙酸异丙酯。
混合物II
在一些实施方式中，提供了一种生产混合物II的方法，其中该方法包括将式I与溶剂组合，其中溶剂为乙酸异丙酯。
提供了通过将式I与溶剂组合而生产的混合物II，其中溶剂为乙酸异丙酯。
混合物III
在一些实施方式中，提供了一种生产混合物III的方法，其中该方法包括将式I与溶剂在一温度下组合，其中溶剂为异丙醇和水，且温度为约20℃。
提供了通过将式I与溶剂在一温度下组合而生产的混合物III，其中溶剂为异丙醇和水，且温度为约20℃。
C.式I马来酸盐
在一些实施方式中，提供了一种生产包含结晶式I马来酸盐形式I的组合物的方法，其中该方法包括将式I与马来酸在溶剂中组合以生产包含结晶式I马来酸盐形式I的组合物，其中溶剂为甲醇和乙酸异丙酯。
提供了通过在溶剂中将式I与马来酸组合以生产包含结晶式I马来酸盐的组合物而产生的式I马来酸盐形式I，其中溶剂为甲醇和乙酸异丙酯。
VIII.制造药物产品的用途
还提供了本文所述的结晶形式在制造药物产品中的用途。本文所述的一种或多种式I化合物可用作制造过程中的中间体以生产药物产品。
在一些实施方式中，式I化合物用于制造活性药物成分。在一些实施方式中，式I形式I用于制造活性药物成分。在一些实施方式中，式I形式II用于制造活性药物成分。在一些实施方式中，式I形式III用于制造活性药物成分。在一些实施方式中，式I形式IV用于制造活性药物成分。在一些实施方式中，式I的形式的混合物用于制造活性药物成分。在一些实施方式中，式I形式II和式I形式IV的混合物用于制造活性药物成分。在一些实施方式中，混合物I用于制造活性药物成分。在一些实施方式中，混合物II用于制造活性药物成分。在一些实施方式中，混合物III用于生产活性药物成分。在一些实施方式中，式I马来酸盐形式I用于制造活性药物成分。
IX.制品和试剂盒
可以制备包含一种或多种本文所述的式I化合物并在一种或多种药物上可接受的赋形剂或其他成分中配制的组合物，将其置于合适的容器中，并标记用于治疗指定的病症。因此，还考虑了一种制品，例如包含剂量形式的本文所述的一种或多种式I化合物以及含有该化合物的使用说明的标签的容器。
在一些实施方式中，制品是包含剂量形式的本文所述的一种或多种式I化合物、以及一种或多种药物上可接受的赋形剂或其他成分的容器。在本文所述制品的一些实施方式中，所述剂量形式是溶液。
也考虑了试剂盒。例如，试剂盒可包含药物组合物的剂量形式以及包含该组合物在治疗医学病症中的使用说明的包装说明书。在另一个实施方式中，试剂盒可以包含多个单独的剂量形式，每个剂量形式包含治疗有效量的如本文所述的化合物，以及将它们施用于有此需要的人的说明书。每种单独的剂量形式可包含治疗有效量的如本文所述的化合物与至少一种药学上有效的赋形剂的组合。单独的剂量形式可以为例如溶液、片剂、丸剂、胶囊、小袋、舌下药物、冻干粉末、喷雾干燥粉末或用于口服、肠胃外或局部施用的液体组合物的形式。试剂盒中使用的说明书可为用于治疗沙粒病毒科病毒感染，冠状病毒科病毒感染，丝状病毒科病毒感染，黄病毒科病毒感染或副粘病毒科病毒感染，包括本文所述的每种物种。在一些实施方式中，试剂盒中使用的说明书可为用于治疗人中的拉沙病毒感染。在一些实施方式中，试剂盒中使用的说明书可为用于治疗人中的胡宁病毒感染。在一些实施方式中，试剂盒中使用的说明书可为用于治疗人中的SARS病毒感染。在一些实施方式中，试剂盒中使用的说明书可为用于治疗人中的MERS病毒感染。在一些实施方式中，试剂盒中使用的说明书可为用于治疗人中的埃博拉病毒感染。在一些实施方式中，试剂盒中使用的说明书可为用于治疗人中的寨卡病毒感染。在一些实施方式中，试剂盒中使用的说明书可为用于治疗人中的RSV感染。说明书可针对本文所述的任何病毒感染和方法。说明书可为用于预防或治疗现有的病毒感染。
在一些实施方式中，本文所述的结晶或盐形式可能潜在地表现出改善的性质。例如，在一些实施方式中，本文所述的结晶或盐形式可能潜在地表现出改善的稳定性。此种改善的稳定性可能对式I化合物的制备具有潜在的有益影响，例如提供长时期储存工艺中间体的能力。改善的稳定性还可能有益于式I化合物的组合物或药物组合物。在一些实施方式中，本文所述的结晶或盐还可能潜在地导致式I化合物的产率提高，或可能导致式I化合物质量的改善。在一些实施方式中，本文所述的结晶、盐和溶剂化物形式还可表现出改善的药代动力学性质和/或潜在改善的生物利用度。
X.方法
实施例1.式I形式I
将式I(56.2mg)添加到玻璃小瓶中。加入异丙醚(约0.5mL)，将小瓶封盖，并将悬浮液在约21℃下搅拌约4天。通过离心/过滤从悬浮液中分离出固体形式的式I形式I，并如下所述进行表征。
实施例2.式I形式II
将式I(0.03至0.07g)添加到反应容器中，并向其中加入约0.1至0.4g的乙醇和水混合物，水活度范围为0.2至0.8。将容器密封并在室温下搅拌约两周。分离式I形式II并如下所述进行表征。
在另一种方法中，将式I(3.7g)添加到反应容器中。加入异丙醇(约11mL)和水(约4mL)，并将悬浮液加热至约50℃，直至实现溶解。在约50℃下经约1小时内添加水(约2mL)，然后添加约37mg的式I形式II晶种。在约50℃下经约2.5小时添加水(约6mL)，并将悬浮液在约50℃下搅拌约1.5小时。经约6小时添加水(约11mL)，并将悬浮液在约50℃下搅拌约9小时。将悬浮液经约6小时冷却至约20℃，并将该悬浮液在约20℃下搅拌约17小时。通过过滤从悬浮液中分离出固体形式的式I形式II，并如下所述进行表征。
在另一种方法中，将结晶式I(7.0g)添加到反应容器中。加入异丙醇(约21mL)和水(约35mL)，并将悬浮液加热至约50℃。将悬浮液在约50℃下搅拌约18小时，然后经约3小时冷却至约20℃，并在约20℃下搅拌约3小时。通过过滤从悬浮液中分离出固体形式的式I形式II，并如下所述进行表征。
实施例3.式I形式III
在约21℃下，将式I(41.2mg)溶解在具有二氯甲烷(97.9mg)的烧瓶中。将烧瓶封盖几天。观察到式I形式III。
实施例4.式I形式IV
MeTHF/MTBE
在约20℃下，在反应容器中搅拌式I(8.0g)在2-甲基四氢呋喃(32mL)中的粗溶液，并经约1小时加入甲基叔丁基醚(4mL)。添加含有形式II和形式IV的混合物的晶种，并将悬浮液在约20℃下搅拌。在约20℃下经约5天的时间加入甲基叔丁基醚(64mL)，并将悬浮液在约20℃下搅拌2天。通过过滤从悬浮液中分离出固体形式的式I形式IV，并进行干燥。
MeTHF/MTBE
Figure BDA0003843980420000801
将(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(10g，30mmol)、((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯(14g，32mmol)和氯化镁(4.4g，46mmol)加至反应容器中。在约25℃下，加入四氢呋喃(约100mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(13mL，76mmol)。约3h后，将反应混合物加入甲基叔丁基醚(约100mL)和柠檬酸水溶液(10wt％，约100mL)的预冷(约10℃)混合物中。分离有机层和水层，并将有机层用碳酸钾水溶液(10wt％，约150mL)，碳酸钾水溶液(10wt％，两次约100mL)，氯化铵水溶液(10wt％，约100mL)和氯化钠水溶液(15wt％，约100mL)洗涤。将有机层的溶剂交换为乙腈并将体积调节至约100mL。将乙腈溶液冷却至约0℃并加入浓盐酸(约20mL)。约3h后，将反应混合物加入2-甲基四氢呋喃(约100mL)和碳酸氢钾水溶液(20wt％，约100mL)的预冷(约10℃)混合物中，并用2-甲基四氢呋喃(约50mL)向前冲洗。分离有机层和水层，并将有机层用碳酸氢钾水溶液(20wt％，约40mL)和氯化钠水溶液(15wt％，约100mL)洗涤。将有机层浓缩至约50mL，并加入2-甲基四氢呋喃(约50mL)。然后将有机层用氯化钠水溶液(15wt％，约50mL)洗涤。将有机层浓缩并自2-甲基四氢呋喃蒸馏，直至溶液达到不超过0.2％的目标水含量。将2-甲基四氢呋喃溶液(约200mL)抛光过滤，然后将一部分(约三分之一)2-甲基四氢呋喃溶液浓缩至约23mL。在约20℃下加入式I形式IV晶种(约40mg)，并经约8h加入甲基叔丁基醚(约43mL)。将悬浮液在约20℃下搅拌约一周。通过过滤从悬浮液中分离出固体形式的式I形式IV，并如下所述进行表征。
MeTHF/庚烷
在另一种方法中，将(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(3.0g，9.0mmol)、((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯(4.3g，9.5mmol)和氯化镁(1.3g，14mmol)加至反应容器中。在约25℃下，加入四氢呋喃(约30mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(3.9mL，23mmo)。约16h后，将反应混合物加入2-甲基四氢呋喃(约30mL)和柠檬酸水溶液(10wt％，约30mL)的预冷(约3℃)混合物中。分离有机层和水层，并将有机层用碳酸钾水溶液(10wt％，约45mL)，碳酸钾水溶液(10wt％，两次约30mL)和氯化铵水溶液(10wt％，约30mL)洗涤。将有机层的溶剂交换为乙腈并将体积调节至约32mL。将乙腈溶液冷却至约0℃并加入浓盐酸(约6mL)。约2h后，将反应混合物加入2-甲基四氢呋喃(约30mL)和碳酸氢钾水溶液(20wt％，约30mL)的预冷(约12℃)混合物中。分离有机层和水层，并将有机层用碳酸氢钾水溶液(20wt％，约12mL)和氯化钠水溶液(15wt％，约30mL)洗涤。将有机层浓缩至约12mL，并加入2-甲基四氢呋喃(约15mL)。然后将有机层用氯化钠水溶液(15wt％，约15mL)洗涤。将有机层浓缩并自2-甲基四氢呋喃蒸馏，直至溶液达到不超过0.2％的目标水含量。将2-甲基四氢呋喃溶液(约60mL)抛光过滤，然后浓缩至约24mL，并将溶液在约20℃下搅拌。加入含有形式II和形式IV的混合物的晶种(约30mg)，并将庚烷(约18mL)缓慢加至悬浮液。将悬浮液在约21℃下搅拌约1天，然后在约2周后，通过过滤从悬浮液中分离出固体形式的式I形式IV，并如下所述进行表征。
实施例5.混合物I，形式II和形式IV的混合物
Figure BDA0003843980420000821
将(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(20g，60mmol)、((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯(32g，72mmol)和氯化镁(8.6g，90mmol)加至反应容器中。在约20℃下，加入四氢呋喃(约200mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(26mL，151mmol)。约3h后，将反应混合物加入2-甲基四氢呋喃和柠檬酸水溶液(10wt％)的预冷(约15℃)混合物中。分离有机层和水层，并将有机层用碳酸钾水溶液(10wt％，约300mL)，碳酸钾水溶液(10wt％，两次约200mL)、氯化铵水溶液(10wt％，200mL)和氯化钠水溶液(15wt％，约200mL)洗涤。将有机层的溶剂交换为乙腈并将体积调节至约200mL。将乙腈溶液冷却至约0℃并加入浓盐酸(约40mL)。约3h后，将反应混合物冷却至约-10℃，加入2-甲基四氢呋喃(约200mL)和碳酸氢钾水溶液(20wt％，约200mL)的预冷(约10℃)混合物中。分离有机层和水层，并将有机层用碳酸氢钾水溶液(20wt％，约100mL)和氯化钠水溶液(15wt％，约200mL)洗涤。将有机层浓缩至约140mL，并用氯化钠水溶液(15wt％，约100mL)洗涤。将有机层浓缩并自2-甲基四氢呋喃蒸馏，直至溶液达到不超过0.2％的目标水含量。将2-甲基四氢呋喃溶液(约400mL)抛光过滤，并将溶剂交换为乙酸异丙酯。将乙酸异丙酯溶液(约100mL)在约21℃下搅拌。加入含有形式II和形式IV的混合物的晶种(约40mg)，并将悬浮液在约21℃下搅拌约3天。通过过滤从悬浮液中分离出固体形式的含有形式II和形式IV的混合物的结晶式I，并如下所述进行表征。
实施例6.混合物II，形式II和形式IV的混合物
Figure BDA0003843980420000831
将(3aR,4R,6R,6aR)-4-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲腈(20g，60mmol)、((S)-(4-硝基苯氧基)(苯氧基)磷酰基)-L-丙氨酸2-乙基丁基酯(29g，63mmol)和氯化镁(8.6g，90mmol)加至反应容器中。在约20℃下，加入四氢呋喃(约200mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(26mL，151mmol)。约4h后，将反应混合物加入甲基叔丁基醚(约200mL)和柠檬酸水溶液(10wt％，约200mL)的预冷(约10℃)混合物中。分离有机层和水层，并将有机层用碳酸钾水溶液(10wt％，约300mL)，碳酸钾水溶液(10wt％，两次约200mL)、氯化铵水溶液(10wt％，200mL)和氯化钠水溶液(15wt％，约200mL)洗涤。将有机层的溶剂交换为乙腈并将体积调节至约200mL。将乙腈溶液冷却至约0℃并加入浓盐酸(约40mL)。约3h后，将反应混合物冷却至约-10℃，加入2-甲基四氢呋喃(约200mL)和碳酸氢钾水溶液(20wt％，约200mL)的预冷(约10℃)混合物中。分离有机层和水层，并将有机层用碳酸氢钾水溶液(20wt％，约80mL)和氯化钠水溶液(15wt％，约200mL)洗涤。将有机层浓缩至约100mL，并用氯化钠水溶液(15wt％，约100mL)洗涤。将有机层浓缩并自2-甲基四氢呋喃蒸馏，直至溶液达到不超过0.2％的目标水含量。将2-甲基四氢呋喃溶液(约400mL)抛光过滤，并将溶剂交换为乙酸异丙酯。将乙酸异丙酯溶液(约100mL)在约20℃下搅拌。加入含有形式II和形式IV的混合物的晶种(约40mg)，并将悬浮液在约20℃下搅拌约3天。通过过滤从悬浮液中分离出固体形式的含有形式II和形式IV的混合物的结晶式I，并如下所述进行表征。
实施例7.混合物III，形式II和形式IV的混合物
将式I(14.0g)加至反应容器中。加入异丙醇(42mL)和水(14mL)并将悬浮液加热至约50℃，直至实现溶解。将溶液冷却至约20℃，并加入约14mg含有形式II和形式IV的混合物的晶种。在约20℃下经约3小时加入水(70mL)，并将悬浮液在约20℃下搅拌约17小时。通过过滤从悬浮液中分离出固体形式的含有形式II和形式IV的混合物的结晶式I，并如下所述进行表征。
实施例8.式I马来酸盐形式I
在20mL小瓶中采用搅拌棒将0.58g(2S,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲腈溶于5mL乙酸异丙酯(IPAc)中。在第二小瓶中将4mL IPAc和0.25mL乙醇加至150mg马来酸中，并溶解该马来酸。伴随搅拌将第二小瓶的内容物加至20mL小瓶中。搅拌约1小时后，将悬浮液过滤，将滤物用2.5mL IPAc洗涤，并风干以分离(2S,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲腈马来酸盐。
向第一反应容器中加入式I的形式的混合物(3.31g)和乙酸异丙酯(约20mL)，将其封盖并高速磁力搅拌。将马来酸(0.72g)加入第二反应容器中。向第二反应容器中添加乙酸异丙酯(约20mL)。将甲醇(约5mL)加入第二反应容器中。将甲醇(约5mL)加入第一反应容器中。将第二反应容器的内容物添加到第一反应容器中。将第一个反应容器在约21℃下搅拌约5分钟，然后用(2S,3R,4R,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-双(苄氧基)-5-((苄氧基)甲基)四氢呋喃-2-甲腈马来酸盐晶种引种。将第一反应容器封盖，并在约21℃下搅拌约18小时。通过离心/过滤从悬浮液中分离出固体形式的式I马来酸盐形式I，并如下所述进行表征。
结晶形式的表征通过包括X射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热(DSC)、热重量分析(TGA)和动态气相吸附(DVS)的各种分析技术，使用以下描述的程序对本发明的结晶形式进行表征。
X-射线粉末衍射：使用铜辐射(Cu Kα，
Figure BDA0003843980420000861
)在衍射仪(PANanalyticalXPERT-PRO，PANanalytical B.V.，Almelo，荷兰)上进行XRPD分析。通过将粉末状样品沉积在配备有零背景板的钢制支架的中心来准备分析样品。发生器在45kV的电压和40mA的电流下运行。所用狭缝为Soller 0.02rad.，防散射1.0°和散度。样品转速为2转/秒。在5分钟内从2到40°2θ进行扫描，步长为0.008°2θ。数据分析由X′Pert Date Viewer 2.2c版(PANalytical B.V.，Almelo，荷兰)和X′Pert Data Viewer 1.2d版(PANalytical B.V.，Almelo，荷兰)进行。
式I形式I的XRPD图谱在图1中示出。
式I形式II的XRPD图谱在图5中示出。
图9中示出的式I形式III的经计算的XRPD图谱的计算是通过使用Mercury3.1Development(Build RC5)。将式I形式III的单晶数据输入Mercury 3.1中以计算式I形式III的XRPD图谱。
式I形式IV的XRPD图谱在图10中示出。
式I混合物I的XRPD图谱在图13中示出。
式I混合物II的XRPD图谱在图16中示出。
式I混合物III的XRPD图谱在图19中示出。
式I马来酸盐形式I的XRPD图谱在图22中示出。
式I形式IV的XRPD图谱在图26中示出。
差式扫描量热：使用差示扫描量热(DSC)仪器(TA Q1000，TA Instruments，NewCastle，DE，USA)评估热性能。对于每个实验，将大约1至10mg的固体样品置于带有针孔的标准铝盘中，并在50mL/分钟的氮气吹扫下以5至10℃/分钟的速率加热。使用UniversalAnalysis 2000 4.7A版(TA Instruments，New Castle，DE，USA)进行数据分析。
式I形式I的DSC在图2中示出。
式I形式II的DSC在图6中示出。
式I形式IV的DSC在图11中示出。
式I混合物I的DSC在图14中示出。
式I混合物II的DSC在图17中示出。
式I混合物III的DSC在图20中示出。
式I马来酸盐形式I的DSC在图23中示出。
热重量分析：热重量分析(TGA)在TGA仪器(TA Q500，TA Instruments，NewCastle，DE，USA)上进行。对于每个实验，将约1至10mg的固体样品置于敞开的铝盘中，并在60mL/分钟的氮气吹扫下以5至10℃/分钟的速率加热。使用Universal Analysis 20004.7A版(TA Instruments，New Castle，DE，USA)进行数据分析。
式I形式I的TGA在图3中示出。
式I形式II的TGA在图7中示出。
式I形式IV的TGA在图12中示出。
式I混合物I的TGA在图15中示出。
式I混合物II的TGA在图18中示出。
式I混合物III的TGA在图21中示出。
式I马来酸盐形式I的TGA在图24中示出。
动态气相吸附：使用动态气相吸附(DVS)仪器(TGA Q5000 TA Instruments，NewCastle，DE)在室温下评估吸湿性。在25℃下，水的吸附和解吸作为相对湿度(RH)0至90％范围内的函数研究。将室内的相对湿度增加10％RH，并保持直至固体和大气达到平衡。继续进行平衡测试，直至通过或者5或10小时后期满。此时，RH升高了10％，重复此过程直到达到90％RH并达到平衡。在此期间，监测吸水率。对于解吸，以类似的方式降低相对湿度以测量整个吸附/解吸循环。任选地重复该循环。所有实验均以dm/dt模式(质量随时间变化)进行操作，以确定平衡终点。使用约5-10mg的固体。使用Universal Analysis 2000 4.7A版(TAInstruments，New Castle，DE，USA)进行数据分析。
式I形式I的DVS在图4中示出。
式I形式II的DVS在图8中示出。
式I马来酸盐形式I的DVS在图25中示出。
在配备有Mo Kα辐射(例如Wavelength(波长))的Bruker APEX II Ultra衍射仪上进行单晶X射线衍射研究。将主题化合物的晶体切成0.22x0.18x0.04mm的截面，并用Paratone-N油将其固定在Cryoloop上。如下表中所示在特定温度下在氮气流中收集数据(例如100(2)K或200(2)K)。收集涵盖指标的反射总数(例如-9<＝h<＝10，-13<＝k<＝16，-37<＝l<＝36)。发现某些反射是对称独立的，具有Rint值。分度和晶胞细化指示晶体系统(例如单斜晶、三斜晶或正交晶格)。找到由数据中的系统缺失而唯一定义的空间群(例如P1，P2(1)，C2和P21212)。使用Bruker SAINT软件程序整合数据，并使用SADABS软件程序进行量度。通过直接方法求解(SHELXT)产生了与提议结构相容的完整相位模型。
通过全矩阵最小二乘法各向异性地精制所有非氢原子(SHELXL-2014)。使用骑乘模型放置所有氢原子。使用SHELXL-2014中的适当HFIX命令，相对于其母原子限制它们的位置。晶体学数据汇总在下表中。绝对立体化学设定为符合先前研究过的相同化合物样品。
式I形式II的单晶X射线晶体学数据汇总在下表2A中。
表2A:式I形式II的单晶数据
Figure BDA0003843980420000901
式I形式III的单晶X射线晶体学数据汇总在下表2B中。
表2B:式I形式III的单晶数据
Figure BDA0003843980420000911
以下表3中汇总了式I的各种形式的纯度概况，
表3:纯度概况
Figure BDA0003843980420000912
1 20℃下使用iPAc制备。2由条目2通过以下制备：在50℃下溶于IPA/水(3:1V/V)中，然后加入水(5V)，最终溶剂混合物为IPA/水(3:6V/V)。3在50℃下由条目1在IPA/水(1:2V/V)中制备，无固体溶解。
其中杂质A为(2R,3R,4S,5R)-2-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-3,4-二羟基-5-(羟甲基)四氢呋喃-2-甲腈：
Figure BDA0003843980420000921
在本发明的一些实施方式中，式I是水合的。在一些实施方式中，式I与水分子的比率为1:1。
固态NMR：固态NMR(SSNMR)实验是在Bruker Avance I光谱仪(Bruker，Billerica，MA)上进行的，13C的操作是在100.51MHz下，1H的操作是在399.66MHz下。使用采用7mm魔角旋转(MAS)系统(Revolution NMR，Ft.Collins，CO)改装的Chemagnetics(Ft.Collins，CO)Apex探针获取数据。将每个样品装入7mm氧化锆转子中。所有实验均使用交叉极化和魔角旋转(CP/MAS)获得。魔角旋转速度通常为5kHz。化学位移是通过3-甲基戊二酸在18.84ppm处的甲基峰的二级参考而相对于TMS记录的，准确度为±0.2ppm。使用总边带抑制(TOSS)消除旋转边带。饱和度恢复用于测量1H T1弛豫时间。
数据收集是在～8.5℃的标称温度下进行的。采集参数包括1.5ms的交叉极化时间，～50ms的采集时间，以及约2倍于1H T1的周期延迟(～3.2秒)。采集期间使用～64kHz的1H去耦。数据在Bruker Topspin2.1
Figure BDA0003843980420000922
软件包中进行处理。自由感应衰减经过傅立叶变换、定相和基线校正。
式I形式II的固态NMR在图27中示出。
式I形式II和形式IV的混合物(顶部)、混合物III(中部)以及混合物I(底部)的固态NMR在图28中示出。
混合物III(顶部)、式I形式II和形式IV的混合物(中部)以及混合物II(底部)的固态NMR在图29中示出。
竞争实验
进行了若干实验，其证明式I形式II是更稳定的形式。
式I与相应的溶剂混合，并在室温下通过无搅拌棒的搅拌器混合。两周后获得分离出的固体的XRPD。
Figure BDA0003843980420000931
式I形式I和式I形式II之间的竞争实验的进行通过将式I形式I与乙酸异丙酯混合，然后加入混合物II(式I形式II和式I形式IV的混合物)。
Figure BDA0003843980420000941
式I形式II和式I形式IV之间的竞争实验的进行通过将式I混合物II与IPA/水(3/6V/V)在50℃下组合若干天。所有实验均显示转化为式I形式II。
Figure BDA0003843980420000942
包括本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物在内的每个参考文献通过引用整体并入本文，如同它们中的每一个被单独并入一样。此外，将会理解的是，在本发明的上述教导中，本领域技术人员可以对本发明进行某些改变或修饰，并且这些等同物仍将在由所附的本申请的权利要求所限定的本发明的范围内。包括本申请中引用的所有专利、专利申请和出版物在内的每个参考文献通过引用整体并入本文，如同它们中的每一个被单独并入一样。此外，将会理解的是，在本发明的上述教导中，本领域技术人员可以对本发明进行某些改变或修饰，并且这些等同物仍将在由所附的本申请的权利要求所限定的本发明的范围内。

Claims (83)

1.选自以下的化合物：
(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式I；
(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式II；
(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式III；
(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯形式IV；
(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物I；
(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物II；
(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯混合物III；和
(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯马来酸盐形式I。
2.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式，其中所述结晶形式为形式I。
3.权利要求2所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约5.3°，20.6°和22.7°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。
4.权利要求3所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约17.1°和20.0°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。
5.权利要求3至4中任一项所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图1中所示。
6.权利要求3至5中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图2中所示。
7.权利要求3至6中任一项所述的结晶形式，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图3中所示。
8.权利要求3至7中任一项所述的结晶形式，其特征在于动态气相吸附(DVS)图谱基本上如图4中所示。
9.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式，其中所述结晶形式为形式II。
10.权利要求9所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.3°，16.9°和16.2°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。
11.权利要求10所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约13.8°和12.7°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。
12.权利要求10所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.5°，10.6°和14.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。
13.权利要求10所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.3°，16.9°，16.2°，13.8°，12.7°，22.5°，10.6°和14.5°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。
14.权利要求9所述的结晶形式，其特征在于如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞：
Figure FDA0003843980410000031
Figure FDA0003843980410000032
α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°。
15.权利要求9所述的结晶形式，其特征在于138℃处的差示扫描量热(DSC)热谱图峰。
16.权利要求9所述的结晶形式，其特征在于以下一项或多项：
在约22.3°，16.9°，16.2°，13.8°，12.7°，22.5°，10.6°和14.5°2-θ±0.2°2-θ处具有峰的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；
138℃处的差示扫描量热(DSC)热谱图峰；以及
如通过单晶X射线晶体学测定的以下尺寸的晶胞：
Figure FDA0003843980410000041
Figure FDA0003843980410000042
α＝90°；β＝100.105(7)°；和γ＝90°。
17.权利要求10至16中任一项所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图5中所示。
18.权利要求10至14中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图6中所示。
19.权利要求10至18中任一项所述的结晶形式，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图7中所示。
20.权利要求10至19中任一项所述的结晶形式，其特征在于动态气相吸附(DVS)图谱基本上如图8中所示。
21.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式，其中所述结晶形式为形式III。
22.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式，其中所述结晶形式为形式IV。
23.权利要求22所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约22.6°，19.9°和14.1°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。
24.权利要求23所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约17.4°，7.9°和12.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。
25.权利要求23至24中任一项所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图10中所示。
26.权利要求23至25中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图11中所示。
27.权利要求23至26中任一项所述的结晶形式，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图12中所示。
28.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式的混合物，其中所述形式的混合物是混合物I。
29.权利要求28所述的结晶形式的混合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约15.9°，22.6°和14.1°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。
30.权利要求29所述的结晶形式的混合物，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约12.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。
31.权利要求29至30中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图13中所示。
32.权利要求29至31中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图14中所示。
33.权利要求29至32中任一项所述的结晶形式，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图15中所示。
34.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式，其中所述形式的混合物为混合物II。
35.权利要求34所述的结晶形式的混合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约16.1°，22.4°和12.7°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。
36.权利要求35所述的结晶形式的混合物，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约13.9°，24.2°和17.5°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。
37.权利要求35至36中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图16中所示。
38.权利要求35至37中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图17中所示。
39.权利要求35至38中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图18中所示。
40.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯的结晶形式，其中所述形式的混合物为混合物III。
41.权利要求40所述的结晶形式的混合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约16.7°，12.6°和17.2°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。
42.权利要求41所述的结晶形式的混合物，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约19.6°和14.1°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。
43.权利要求41至42中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图19中所示。
44.权利要求41至43中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图20中所示。
45.权利要求41至44中任一项所述的结晶形式的混合物，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图21中所示。
46.(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯马来酸盐的结晶形式，其中所述结晶形式为形式I。
47.权利要求46所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱在约16.3°，4.6°和9.0°2-θ±0.2°2-θ处具有峰。
48.权利要求47所述的结晶形式，其中所述X射线粉末衍射(XRPD)图谱约6.2°和7.3°2-θ±0.2°2-θ处具有另外的峰。
49.权利要求47至48中任一项所述的结晶形式，其特征在于X射线粉末衍射(XRPD)图谱基本上如图22中所示。
50.权利要求47至49中任一项所述的结晶形式，其特征在于差示扫描量热(DSC)图谱基本上如图23中所示。
51.权利要求47至50中任一项所述的结晶形式，其特征在于热重量分析(TGA)图谱基本上如图24中所示。
52.权利要求47至51中任一项所述的结晶形式，其特征在于动态气相吸附(DVS)图谱基本上如图25中所示。
53.一种药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1至52中任一项所述的形式以及药物上可接受的赋形剂。
54.权利要求53所述的药物组合物，其还包含1至3种另外的治疗剂。
55.权利要求54所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对选自以下的病毒有效：沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。
56.权利要求55所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对选自以下的病毒有效：沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。
57.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对拉沙病毒有效。
58.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对胡宁病毒有效。
59.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对MERS病毒有效。
60.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对SARS病毒有效。
61.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对埃博拉病毒有效。
62.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对马尔堡病毒有效。
63.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对寨卡病毒有效。
64.权利要求56所述的药物组合物，其中所述另外的治疗剂各自针对呼吸道合胞病毒有效。
65.权利要求53至64中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为单位剂量形式。
66.权利要求65所述的药物组合物，其中所述单位剂量形式为溶液。
67.通过将治疗有效量的权利要求1至52中任一项的形式与药学上可接受的赋形剂组合而制备的药物组合物。
68.权利要求1至52中任一项的形式用于治疗病毒的用途，所述病毒选自沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。
69.一种用于治疗人中病毒感染的方法，所述方法包括向有此需要的人施用治疗有效量的权利要求1至52中任一项的形式。
70.权利要求69所述的用于治疗人中病毒感染的方法，其中所述病毒感染是由选自以下的病毒引起的：沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。
71.权利要求1至52中任一项的形式用于治疗由病毒引起的感染的方法中的用途，所述病毒选自：沙粒病毒科，冠状病毒科，丝状病毒科，黄病毒科和副粘病毒科。
72.一种制备权利要求9至20中任一项的(S)-2-(((S)-(((2R,3S,4R,5R)-5-(4-氨基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-基)-5-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸-2-乙基丁基酯(式I)的结晶形式II的方法，其包括
在适于制备结晶形式II的条件下，将权利要求1至45中任一项的式I与包含异丙醇和水的溶剂混合物接触，其中式I保持基本上不溶于所述溶剂混合物中。
73.权利要求72所述的方法，其中所述式I为结晶式I。
74.权利要求72所述的方法，其中式I包含形式II和形式IV。
75.权利要求72所述的方法，其中形式II的制备基本上不含形式IV。
76.权利要求72所述的方法，其中所述溶剂混合物包含比率为至少1:1(V/V)的异丙醇和水，其中所述水的存在体积不少于异丙醇的体积。
77.权利要求72所述的方法，其中所述溶剂混合物包含比率为约2:3至约1:2(V/V)的异丙醇和水。
78.权利要求72至77中任一项所述的方法，其中所述溶剂混合物包含比率为约3:5(V/V)的异丙醇和水。
79.权利要求72至78中任一项所述的方法，其中所述接触步骤在约30℃至约60℃的温度下进行。
80.权利要求72至79中任一项所述的方法，其中所述接触步骤在约50℃的温度下进行。
81.权利要求72所述的方法，其中式I包含形式II和形式IV，其中所述溶剂混合物包含比率为约3:5(V/V)的异丙醇和水，且温度约为50℃，并且其中式I保持基本上不溶于所述溶剂混合物中，由此制备基本上不含结晶形式IV的结晶形式II。
82.一种组合物，其包含纯度至少为99.1％的式I化合物：
Figure FDA0003843980410000121
83.权利要求82所述的组合物，其中所述组合物包含少于0.05％(w/w)的杂质A：
Figure FDA0003843980410000122
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