KR102460968B1 - 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법 - Google Patents

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닐스 씨. 페더슨
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

치료 유효량의, 아자-당 함유 뉴클레오시드 유사체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고양이 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.

Description

고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법{METHODS OF TREATING FELINE CORONAVIRUS INFECTIONS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 3월 14일에 출원된 미국 가출원 번호 62/470,944에 대한 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적상 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
분야
본 발명은 전반적으로 고양이 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법 및 화합물, 특히 고양이 감염성 복막염 바이러스 (FIPV)를 치료하는 방법에 관한 것이다.
고양이 코로나바이러스 (FCoV)는 고양이 내에서 통상적으로 발견되는, 코로나바이러스 과, 외피보유 양성 가닥 RNA 바이러스 군에 속한다. 자연에서, FCoV는 2종의 별개의 생물형으로서 존재한다: 고양이 장 코로나바이러스 (FECV) 및 FECV의 돌연변이 형태인 고양이 감염성 복막염 바이러스 (FIPV).
FECV 감염은 고양이에서 보편화되어 있고, 전세계적으로 고양이의 40-80%가 바이러스를 배출하는 것으로 추정된다. FECV는 고양이에서 위장 상피 세포를 만성적으로 감염시키고, 전형적으로 분변-경구 경로를 통해 전달된다. 고양이에서 FECV 감염은 주로 무증상이고, 일부 고양이는 설사, 구토, 식욕 상실 및 열을 경험한다.
FIPV 생물형은 FECV에서 바이러스 3c 프로테아제 유전자를 불활성화시키는, 단일 뉴클레오티드 다형성 또는 결실 후에 발생하나, 바이러스 스파이크 단백질 내의 돌연변이와 또한 관련된다. 3c 프로테아제의 불활성화는 세포 향성을 변경시켜, 바이러스가 대식세포 내에서 복제되게 하여 FIPV의 전신 전파 및 고양이 감염성 복막염 (FIP)의 발병을 용이하게 한다.
FIP는 고양이에서 진행성 면역 관련 질환이다. FIP 질환은 "습성" 또는 "건성" FIP의 형태를 취할 수 있다. 습성 FIP는 복강 및/또는 흉강 내로의 유체의 삼출을 유발하는 내장 장막 및 망의 염증과 연관된다. 건성 FIP는 실질성 기관, 예컨대 간, 중추신경계 또는 안구의 육아종성 침범을 특징으로 한다. 습성 또는 건성 형태의 FIP의 발병은 예외 없이 치명적이다.
FIP는 고양이 밀도가 높은 환경 예컨대 다묘 가정, 캐터리, 보호소, 및 고양이 구조 시설에서의 주요 문제이다. 상기 질환은 FIPV 생물형에 대한 돌연변이의 가능성을 증가시키는 보다 높은 수준의 FECV 복제, 뿐만 아니라 이들 돌연변이를 보유하는 바이러스에 대한 감소된 저항성으로 인해, 보다 어린 고양이 (<3세), 특히 새끼 고양이에서 가장 보편적이다. FIP는 2세 미만 고양이에서의 주요 사망 원인이고, 전세계적으로 0.3 내지 1%의 고양이를 사망시키는 것으로 추정된다.
현재, FIP의 치료를 위해 승인된 백신 또는 효과적인 항바이러스 요법은 존재하지 않는다. 따라서, 고양이에서 FIP를 치료하는 화합물의 개발에 대한 상당한 필요가 존재한다. 얽매이지는 않지만, FCoV 또는 FIPV를 치료하는 것은 FIP를 예방 또는 치료하는 것으로 가정된다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물:
Figure 112021120717038-pat00001
Figure 112021120717038-pat00002
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다.
치료 유효량의
Figure 112021120717038-pat00003
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고양이 코로나바이러스 감염의 치료 방법이 제공된다.
도 1은 3, 2 및 1 μM에서의 거의 100% 억제, 0.75 μM의 EC50을 갖는, 화합물 1을 사용한 CRFK 세포에서의 고양이 코로나바이러스의 억제를 나타낸다.
도 2는 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 1의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 3은 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 1의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 4는 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 2의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 5는 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 9의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 6은 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 3의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 7은 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 6의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 8은 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 1의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 9는 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 4의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 10은 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 5의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 11은 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 3의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 12는 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 2의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 13은 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 7의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 14는 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 8의 항바이러스 활성을 나타낸다.
도 15는 CRFK 세포에서 FIPV에 대한 화합물 9의 항바이러스 활성을 나타낸다.
I. 정의
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 하기 용어 및 어구는 하기 의미를 갖는 것으로 의도된다:
달리 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"은 이러한 용어가 적용되는 장애 또는 상태, 또는 이러한 장애 또는 상태의 1종 이상의 증상의 반전, 완화, 그의 진행의 억제 또는 예방을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 본원에 기재된 조성물에 존재하는 화합물 1, 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양으로서, 이러한 조성물이 선택된 투여 경로에 의해 투여되는 경우에 치료할 대상체의 기도 및 폐의 분비물 및 조직에, 또는 대안적으로 혈류에 목적하는 수준의 약물을 제공하여 예상되는 생리학적 반응 또는 목적하는 생물학적 효과를 제공하기 위해 필요한 양이다. 정확한 양은 수많은 인자, 예를 들어, 조성물의 비활성, 사용된 전달 장치, 조성물의 물리적 특징, 그의 의도된 용도, 뿐만 아니라 동물 고려사항 예컨대 질환 상태의 중증도, 수의사 협조 등에 좌우될 것이고, 본원에 제공된 정보를 기반으로 하여 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본원에 기재된 화합물 1 또는 화합물 2 내지 9에 대한 언급은 또한 그의 제약상 허용되는 염에 대한 언급을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 예는 적절한 염기, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 (예를 들어, Na+, Li+, K+, Ca+2 및 Mg+2), 암모늄 및 NR4 + (여기서 R은 본원에 정의됨)로부터 유도된 염을 포함한다. 질소 원자 또는 아미노 기의 제약상 허용되는 염은 (a) 무기 산, 예를 들어 염산, 브로민화수소산, 황산, 술팜산, 인산, 질산 등에 의해 형성된 산 부가염; (b) 유기 산 예컨대, 예를 들어, 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 이세티온산, 락토비온산, 탄닌산, 팔미트산, 알긴산, 폴리글루탐산, 나프탈렌술폰산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 폴리갈락투론산, 말론산, 술포살리실산, 글리콜산, 2-히드록시-3-나프토에이트, 파모에이트, 살리실산, 스테아르산, 프탈산, 만델산, 락트산, 에탄술폰산, 리신, 아르기닌, 글루탐산, 글리신, 세린, 트레오닌, 알라닌, 이소류신, 류신 등에 의해 형성된 염; 및 (c) 원소 음이온 예를 들어, 염소, 브로민, 및 아이오딘으로부터 형성된 염을 포함한다. 히드록시 기의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 양이온, 예컨대 Na+ 및 NR4 +와 조합된 상기 화합물의 음이온을 포함한다.
화합물 1, 및 화합물 2 내지 9, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 상이한 다형체 또는 유사다형체로 존재할 수 있다. 본원에 사용된 결정질 다형성은 결정질 화합물이 상이한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 결정질 다형성은 결정 패킹의 차이 (패킹 다형성) 또는 동일 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체형태적 다형성)로 인한 것일 수 있다. 본원에 사용된 결정질 유사다형성은 화합물의 수화물 또는 용매화물이 상이한 결정 구조로 존재하는 능력을 의미한다. 본 발명의 유사다형체는 결정 패킹의 차이 (패킹 유사다형성)로 인해 또는 동일 분자의 상이한 이형태체 사이의 패킹의 차이 (입체형태적 유사다형성)로 인해 존재할 수 있다. 본 발명은 화합물 1의 모든 다형체 및 유사다형체 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 화합물 1 및 화합물 2 내지 9, 및 그의 제약상 허용되는 염은 또한 무정형 고체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용된 무정형 고체는 고체에서 원자의 위치의 장범위 규칙이 존재하지 않는 고체이다. 이러한 정의는 결정 크기가 2 나노미터 이하인 경우에도 적용된다. 용매를 비롯한 첨가제는 본 발명의 무정형 형태를 생성하는데 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 화합물 1 또는 그의 제약상 허용되는 염의 모든 무정형 형태를 포함한다.
일부 실시양태에서, 화합물 1 및 화합물 2 내지 9, 또는 그의 제약상 허용되는 염은 또한 화합물의 비표지된 형태뿐만 아니라 동위원소 표지된 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은, 1개 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는, 본원에 주어진 화학식에 의해 도시된 구조를 갖는다. 본 개시내용의 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대, 2H (중수소, D), 3H (삼중수소), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl 및 125I를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물은, 예를 들어 방사성 동위원소 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것이다. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 동역학 연구, 검출 또는 영상화 기술, 예컨대 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT) 또는 방사성 치료에 유용할 수 있다.
본 개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소에 의해 대체되며, 여기서 n은 분자 내 수소의 개수인 화합물 1, 및 화합물 2 내지 9를 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대한 증가된 내성을 나타내며, 따라서 포유동물에게 투여시 화합물 1의 반감기를 증가시키는데 유용하다. 예를 들어, 문헌 [Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)]을 참조한다. 이러한 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소에 의해 대체된 것인 출발 물질을 사용함으로써 합성된다.
개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료 화합물은 분포, 대사 및 배출 (ADME)과 관련하여 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 개선시켰을 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소로의 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여량 요건 및/또는 치료 지수의 개선을 제공할 수 있다. 18F 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 그의 전구약물은 일반적으로, 비-동위원소 표지된 시약을 용이하게 이용가능한 동위원소 표지된 시약으로 치환시켜 하기 기재된 반응식 또는 실시예 및 제조예에 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다.
이러한 보다 무거운 동위원소, 구체적으로 중수소의 농도는 동위원소 농축 계수에 의해 정의될 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서 특정한 동위원소로서 구체적으로 지정되지 않은 임의의 원자는 그러한 원자의 임의의 안정성 동위원소를 나타내는 것으로 의도된다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 지정된 경우에, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에서의 수소를 갖는 것으로 이해된다.
II. 고양이 코로나바이러스 치료
이하, 특정 실시양태를 상세하게 언급할 것이고, 그의 예를 첨부하는 설명, 구조 및 화학식에 예시한다. 본 발명이 열거된 실시양태와 관련하여 기재될 것이지만, 본 발명을 그러한 실시양태로 제한하려는 의도가 아님을 이해할 것이다. 반대로, 본 발명은 본 발명의 범주 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다.
A. 화합물
본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하기를 포함한다:
Figure 112021120717038-pat00004
Figure 112021120717038-pat00005
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 하기와 같다:
(2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸) 테트라히드로푸란-2-카르보니트릴
상기 제공된 화합물 명칭은 켐바이오드로우 울트라(ChemBioDraw Ultra)를 사용하여 명명되고, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 다른 통상적으로 인식되는 명명 시스템 및 기호를 사용하여 화합물 구조가 명명 또는 식별될 수 있다는 것을 이해한다. 예로서, 화합물은 일반 명칭, 체계적 또는 비-체계적 명칭으로 명명 또는 확인될 수 있다. 화학 기술분야에서 통상적으로 인식되는 명명 시스템 및 기호는 화학 초록 서비스(Chemical Abstract Service) (CAS) 및 국제 순수 응용 화학 연합(International Union of Pure and Applied Chemistry) (IUPAC)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 화합물 1:
Figure 112021120717038-pat00006
은 IUPAC 하에 (2R,3R,4S,5R)-2-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-5-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴로 명명 또는 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 화합물 2이다:
Figure 112021120717038-pat00007
화합물 2는 ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시) (S,S'-(((히드록시포스포릴) 비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일)) 비스(2,2-디메틸프로판티오에이트))로 명명 또는 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 화합물 3이다:
Figure 112021120717038-pat00008
화합물 3은 IUPAC 하에 2-에틸부틸 ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트로 명명 또는 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 화합물 4이다:
Figure 112021120717038-pat00009
화합물 4는 IUPAC 하에 (2R,3R,4R,5S)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-4-플루오로-3-히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴로 명명 또는 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 화합물 5이다:
Figure 112021120717038-pat00010
화합물 5는 IUPAC 하에 (2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-3,4-디히드록시-2-(히드록시메틸)테트라히드로푸란-2-카르보니트릴로 명명 또는 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 화합물 6이다:
Figure 112021120717038-pat00011
화합물 6은 ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(S,S'-(((히드록시포스포릴)비스(옥시))비스(에탄-2,1-디일)) 비스(2,2-디메틸프로판티오에이트))로 명명 또는 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 화합물 7이다:
Figure 112021120717038-pat00012
화합물 7은 IUPAC 하에 2-에틸부틸 ((((2R,3S,4R,5S)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-2-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-L-알라니네이트로 명명 또는 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 화합물 8이다:
Figure 112021120717038-pat00013
화합물 8은 ((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메틸 포스포로디아미데이트 비스 (2-에틸부틸-L-알라니네이트)로 명명 또는 확인될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 유용한 화합물은 화합물 9이다:
Figure 112021120717038-pat00014
화합물 9는 IUPAC 하에 2-에틸부틸 ((((2R,3S,4R,5R)-5-(4-아미노피롤로[2,1-f][1,2,4]트리아진-7-일)-5-시아노-3,4-디히드록시테트라히드로푸란-2-일)메톡시)(페녹시)포스포릴)-D-알라니네이트로 명명 또는 확인될 수 있다.
B. 방법
본 발명은 치료 유효량의 화합물 1 내지 화합물 9의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고양이 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
약동학적 증거는 고양이가 다른 종 예컨대 개 또는 인간과 상이한 약물 대사 프로파일을 갖는다는 것을 입증한다. 예를 들어, 고양이는 글루쿠로니드화 (CYP), 메틸화 (TPMT) 및 아세틸화 (NAT1 및 NAT2)에서 수반되는 것들을 포함하는 많은 약물 접합 효소의 부재 또는 감소된 발현으로 인해 보다 느린 약물 제거 속도를 갖는다. 그 결과, 인간 약물 대사 및 제거는 고양이에서 관찰된 것과 상관관계가 낮다 (문헌 [Vet Clin Small Anim 2013, 43, 1039-1054]).
일부 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물:
Figure 112021120717038-pat00015
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고양이 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
치료 유효량의
Figure 112021120717038-pat00016
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고양이 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 고양이 장 코로나바이러스 (FECV) 또는 고양이 감염성 복막염 바이러스 (FIPV)이다.
치료 유효량의
Figure 112021120717038-pat00017
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고양이 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 코로나바이러스는 고양이 장 코로나바이러스 (FECV) 또는 고양이 감염성 복막염 바이러스 (FIPV)이다.
일부 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물:
Figure 112021120717038-pat00018
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고양이 장 코로나바이러스 (FECV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의
Figure 112021120717038-pat00019
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고양이 장 코로나바이러스 (FECV) 감염을 치료하는 방법.
일부 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물:
Figure 112021120717038-pat00020
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 감염성 복막염 바이러스 (FIPV) 감염을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의
Figure 112021120717038-pat00021
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 감염성 복막염 바이러스 (FIPV) 감염을 치료하는 방법.
일부 실시양태에서, 본 발명은 치료 유효량의 화합물:
Figure 112021120717038-pat00022
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고양이 감염성 복막염 (FIP)를 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의
Figure 112021120717038-pat00023
또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 고양이 감염성 복막염 (FIP)를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 화합물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 미국 특허 번호 8,008,264, 및 7,973,013 및 PCT 공개 번호 WO2012/012776 및 WO 2015/069939에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
III. 제약 제제
본 발명의 화합물은 통상의 관례에 따라 선택될 통상적인 담체 및 부형제와 함께 제제화된다. 정제는 부형제, 활택제, 충전제, 결합제 등을 함유할 것이다. 수성 제제는 멸균 형태로 제조되고, 경구 투여 이외의 것에 의한 전달을 위해 의도되는 경우에는 일반적으로 등장성일 것이다. 모든 제제는 부형제 예컨대 문헌 ["Handbook of Pharmaceutical Excipients" (1986)]에 제시된 것들을 임의로 함유할 것이다. 부형제는 아스코르브산 및 다른 항산화제, 킬레이트화제 예컨대 EDTA, 탄수화물 예컨대 덱스트란, 히드록시알킬셀룰로스, 히드록시알킬메틸셀룰로스, 스테아르산 등을 포함한다. 제제의 pH는 약 3 내지 약 11 범위이지만, 통상적으로는 약 7 내지 10이다. 일부 실시양태에서, 제제의 pH는 약 2 내지 약 5 범위이지만, 통상적으로는 약 3 내지 4이다.
활성 성분이 단독으로 투여되는 것이 가능하지만, 이들을 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 수의학을 위한 제제는 1종 이상의 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료 성분, 특히 본원에서 논의된 바와 같은 추가의 치료 성분과 함께 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을 포함할 수 있다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용"되어야 하고, 그의 수용자에게 생리학상 무해하여야 한다.
제제는 상기 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제제는 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고 제약 기술분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 제조될 수 있다. 기술 및 제제는 일반적으로 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]에서 발견된다. 이러한 방법은 활성 성분을 1종 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하게 및 친밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 이산 단위 예컨대 미리 결정된 양의 활성 성분을 각각 함유하는 캡슐, 카쉐 또는 정제로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액으로서; 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼으로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스, 연약, 또는 페이스트로서 투여될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조된다. 압축 정제는 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅 또는 스코어링될 수 있으며, 그로부터의 활성 성분의 느린 또는 제어 방출이 제공되도록 임의로 제제화된다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 구강 및 피부의 감염의 경우에, 제제는 바람직하게는 활성 성분(들)을, 예를 들어 0.075 내지 20% w/w (0.1% 내지 20% 범위 내 0.1% w/w의 증분으로, 예컨대 0.6% w/w, 0.7% w/w 등으로 활성 성분(들) 포함), 바람직하게는 0.2 내지 15% w/w, 가장 바람직하게는 0.5 내지 10% w/w의 양으로 함유하는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고로 제제화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
원하는 경우에, 크림 베이스의 수성 상은, 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알콜, 즉 2개 이상의 히드록실 기를 갖는 알콜 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 400 포함) 및 그의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 이환 부위를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증진제의 예는 디메틸 술폭시드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 유성 상은 공지된 성분으로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상은 단지 유화제 (다르게는 에멀젼트로서 공지됨)만을 포함할 수 있지만, 바람직하게는 적어도 1종의 유화제와 지방 또는 오일 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함된다. 또한 오일 및 지방 둘 다를 포함하는 것이 바람직하다. 이와 함께, 유화제(들)는 안정화제(들)와 함께 또는 그 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 크림 제제의 유성 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다.
본 발명의 제제에 사용하는데 적합한 에멀젼트 및 에멀젼 안정화제는 트윈(Tween)® 60, 스팬(Span)® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 술페이트를 포함한다. 본 발명의 제제에 사용하는데 적합한 추가의 에멀전트 및 에멀젼 안정화제는 트윈® 80을 포함한다.
제제에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 목적하는 화장품 특성을 달성하는 것에 기초한다. 크림은 바람직하게는 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기에 적합한 점조도를 갖는 비-유성, 비-염색성 및 세척가능한 제품이어야 한다. 직쇄 또는 분지쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르 예컨대 디-이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올레에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로서 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 마지막 3종이 바람직한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 대안적으로, 고융점 지질 예컨대 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 미네랄 오일이 사용된다.
본 발명에 따른 제약 제제는 본 발명에 따른 조합물을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제, 및 임의로 다른 치료제와 함께 포함한다. 활성 성분을 함유하는 제약 제제는 의도된 투여 방법에 적합한 임의의 형태일 수 있다. 예를 들어, 경구용으로 사용되는 경우에, 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르가 제조될 수 있다. 경구 사용을 위해 의도된 조성물은 제약 조성물의 제조에 대한 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고, 이러한 조성물은 맛우수한 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함한 1종 이상의 작용제를 함유할 수 있다. 활성 성분을 정제의 제조에 적합한 비-독성 제약상 허용되는 부형제와 혼합하여 함유하는 정제가 허용된다. 이들 부형제는, 예를 들어, 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 정제는 비코팅될 수 있거나, 또는 마이크로캡슐화를 포함한 공지된 기술에 의해 코팅되어 위장관에서의 붕해 및 흡착을 지연시켜 더 오랜 기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트는 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
경구 사용을 위한 제제는 또한 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예컨대 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제공될 수 있다.
본 발명의 수성 현탁액은 활성 물질을 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합하여 함유한다. 이러한 부형제는 현탁화제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검, 및 분산제 또는 습윤제 예컨대 자연 발생 포스파티드 (예를 들어, 레시틴), 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물 (예를 들어, 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥시드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 부분 에스테르의 축합 생성물 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 1종 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시-벤조에이트, 1종 이상의 착색제, 1종 이상의 향미제 및 1종 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 함유할 수 있다. 현탁화제의 추가의 비제한적 예는 시클로덱스트린 및 캅티솔 (=술포부틸 에테르 베타-시클로덱스트린, SEB-베타-CD)을 포함한다.
오일 현탁액은 활성 성분을 식물성 오일, 예컨대 아라키스 오일, 올리브 오일, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화될 수 있다. 경구 현탁액은 증점제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 상기 제시된 것, 및 향미제가 첨가되어 맛우수한 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 항산화제 예컨대 아스코르브산의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 본 발명의 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을 분산제 또는 습윤제, 현탁화제, 및 1종 이상의 보존제와 혼합하여 제공한다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제는 상기 개시된 것들에 의해 예시된다. 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 향미제 및 착색제가 또한 제공될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 아라키스 오일, 미네랄 오일, 예컨대 액체 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연 발생 검, 예컨대 아카시아 검 및 트라가칸트 검, 자연 발생 포스파티드, 예컨대 대두 레시틴, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유래된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예컨대 소르비탄 모노올레에이트, 및 이들 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제 및 향미제를 함유할 수 있다. 시럽 및 엘릭시르는 감미제, 예컨대 글리세롤, 소르비톨 또는 수크로스와 함께 제제화될 수 있다. 이러한 제제는 또한 완화제, 보존제, 향미제 또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 멸균 주사가능한 제제, 예컨대 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상기 언급된 그러한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중의 용액일 수 있거나, 또는 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 등장성 염화나트륨 용액, 및 고장성 염화나트륨 용액이 있다.
단일 투여 형태를 생성하기 위해 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 구체적 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 고양이에게 경구 투여하도록 의도된 시한-방출 제제는, 총 조성물의 약 5 내지 약 95% (중량:중량)로 달라질 수 있는 적절하고 편리한 양의 담체 물질과 배합된 대략 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 제약 조성물은 투여를 위해 용이하게 측정가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입을 위해 의도되는 수용액은 용액 밀리리터당 활성 성분 약 3 내지 500 μg을 함유하여, 약 30 mL/시간의 속도의 적합한 부피로 주입될 수 있다.
눈에의 국소 투여에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분에 대한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 이러한 제제 중에 0.5 내지 20%, 유리하게는 0.5 내지 10%, 특히 약 1.5% w/w의 농도로 존재한다.
구강으로의 국소 투여에 적합한 제제는 활성 성분을 풍미 베이스, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함하는 로젠지; 활성 성분을 불활성 베이스 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함하는 파스틸; 및 활성 성분을 적합한 액체 담체 중에 포함하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제제는, 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 베이스를 갖는 좌제로서 제공될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는, 예를 들어 0.1 내지 500 마이크로미터 범위, 예컨대 0.5, 1, 30, 35 등의 입자 크기를 가지며, 이는 비도를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 구강을 통한 흡입에 의해 투여되어 폐포낭에 도달하게 된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고, 다른 치료제 예컨대 하기에 기재된 바와 같이 코로나바이러스 감염의 치료 또는 예방에 이전에 사용된 화합물과 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분에 더하여 적절한 것으로 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 담체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다.
제제는 단위-용량 또는 다중-용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알 내에 제공되며, 사용 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들어 주사용수의 첨가만을 필요로 하도록 냉동-건조 (동결건조) 조건 하에 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는, 본원에 상기 인용된 바와 같이, 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 하위-용량, 또는 그의 적절한 분획을 함유하는 것이다.
특히 상기 언급된 성분에 더하여 본 발명의 제제가 해당 제제의 유형과 관련하여 관련 기술분야에 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있는 것으로 이해되어야 하고, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제는 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 적어도 1종의 활성 성분을 이에 대한 수의학적 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 추가로 제공한다.
수의학적 담체는 조성물을 투여할 목적에 유용한 물질이고, 달리 불활성이거나 또는 수의학적 기술분야에서 허용되는 고체, 액체 또는 기체상 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용성이다. 이들 수의학적 조성물은 경구로, 비경구로 또는 임의의 다른 목적하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은, 활성 성분의 방출을 제어하고 조절하여 보다 적은 빈도의 투여를 가능하게 하거나 또는 주어진 활성 성분의 약동학 또는 독성 프로파일을 개선시키는, 본 발명의 1종 이상의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 제어 방출 제약 제제 ("제어 방출 제제")를 제공하는데 사용된다.
IV. 투여 경로
본 발명의 1종 이상의 화합물 (본원에서 활성 성분으로 지칭됨)은 치료될 상태에 적절한 임의의 경로에 의해 투여된다. 적합한 경로는 경구, 직장, 비강, 폐, 국소 (협측 및 설하 포함), 질 및 비경구 (피하, 근육내, 정맥내, 피내, 척수강내 및 경막외 포함) 등을 포함한다. 바람직한 경로는, 예를 들어 수용자의 상태에 따라 달라질 수 있음이 인식될 것이다.
코로나바이러스 감염의 치료를 위한 본 발명의 방법에서, 본 발명의 화합물은 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 고양이와 접촉하게 될 수 있거나 또는 이미 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 고양이에게 임의의 시간에 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 고양이와 접촉하고 있는 고양이에게 예방적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 코로나바이러스 감염에 양성 반응이지만 아직 코로나바이러스 감염의 증상을 나타내지 않는 고양이에게 이루어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명의 화합물의 투여는 코로나바이러스 감염의 증상의 개시 시 고양이에게 이루어질 수 있다.
활성 성분의 유효 용량은 적어도 치료될 상태의 성질, 독성, 화합물이 예방적으로 (보다 낮은 용량) 또는 활성 바이러스 감염에 대해 사용되는지의 여부, 전달 방법, 및 제약 제제에 좌우되며, 임상의에 의해 통상적인 용량 증량 연구를 사용하여 결정될 것이다. 이는 1일에 약 0.0001 내지 약 100 mg/kg 체중; 전형적으로, 1일에 약 0.01 내지 약 10 mg/kg 체중; 보다 전형적으로, 1일에 약 .01 내지 약 5 mg/kg 체중; 가장 전형적으로, 1일에 약 .05 내지 약 0.5 mg/kg 체중인 것으로 예상될 수 있다.
코로나바이러스 감염을 치료하기 위한 본 발명의 화합물의 유효 용량은 용량이 예방적으로 사용되거나, 또는 이미 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 고양이를 치료하기 위한 것인지에 좌우될 수 있다. 더욱이, 용량은 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 고양이가 증상을 아직 나타내지 않거나 또는 이미 코로나바이러스 감염의 증상을 나타내는지에 따라 좌우될 수 있다. 예방적 치료를 받는 고양이와 비교하여, 코로나바이러스 감염에 대해 양성 반응인 고양이 및 코로나바이러스 감염의 증상을 나타내는 고양이를 치료하기 위해 보다 큰 용량이 필요할 수 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 임의의 적합한 기간이 고려된다. 예를 들어, 투여는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 또는 90일을 포함하여, 1일 내지 100일 동안일 수 있다. 투여는 또한 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14주를 포함하여, 1주 내지 15주 동안일 수 있다. 투여의 보다 긴 기간이 또한 고려된다. 투여를 위한 시간은 화합물이 예방적으로 또는 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 고양이를 치료하기 위해 투여되는지에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 예방적 투여는 고양이가 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 다른 고양이와 규칙적으로 접촉하는 동안의 기간 동안, 및 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 고양이와의 마지막 접촉 후의 적합한 기간 동안일 수 있다. 이미 코로나바이러스 감염을 앓고 있는 고양이의 경우에, 투여 기간은 동물을 치료하는데 필요한 임의의 시간 길이 및 코로나바이러스 감염이 재발하지 않은 것을 확실하게 하기 위한 코로나바이러스 감염에 대한 음성 반응 후의 적합한 기간 동안일 수 있다.
V. 실시예
실시예 1. 고양이 코로나바이러스의 치료
화합물 1을 시험관내 검정에서 고양이 코로나바이러스에 대한 활성에 대해 스크리닝하였다. 화합물 1의 연속 희석액을 고양이 코로나바이러스의 2.5x104개 카피와 혼합하고, 예비-시딩된 CRFK 세포가 들은 96 웰 플레이트에 6중으로 첨가하였다. 플레이트를 72시간 동안 인큐베이션한 후, 크리스탈 바이올렛을 사용하여 세포 배양 단층을 염색하였다. 바이러스-유도된 세포변성 효과의 수준을 플레이트 판독기를 사용하여 시각적으로 정량하였다. 양성 대조군 웰은 화합물 1을 함유하지 않으면서 바이러스를 포함하였다. 음성 대조군 웰은 바이러스 및 화합물 1 둘 다 함유하지 않았다. EC50을 회귀 분석에 의해 계산하였다. 화합물 1의 EC50을 표 1에 나타내었다.
표 1
Figure 112021120717038-pat00024
상업적으로 입수가능한 셀톡스(CellTox) 그린 세포독성 검정 (프로메가(Promega))을 사용하여 비감염된 CRFK 세포에서의 세포독성에 대해 화합물 1을 스크리닝하였다. 검정은 화합물 1의 연속 희석액을 사용하여 96 웰 플레이트 포르메이트에서 6중으로 수행하였다. 72시간 인큐베이션 후 50% 세포독성(CC50)과 연관된 화합물 농도를 회귀 분석에 의해 계산하였다. 화합물 1의 CC50을 표 2에 나타내었다. 도 1 참조.
표 2
Figure 112021120717038-pat00025
실시예 2. 치료 검정
화합물을 크랜델 리스 고양이 신장 (CRFK) 세포에서 고양이 감염성 복막염 바이러스 (FIPV)에 대한 항바이러스 활성에 대해 시험하였다. 화합물의 연속 희석액을 10 내지 100 TCID50의 FIPV와 혼합하고, 예비-시딩된 CRFK 세포를 함유하는 96-웰 플레이트에 첨가하였다. 플레이트를 48시간 동안 37℃에서 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에 크리스탈 바이올렛을 사용하여 CRFK 세포 단층을 염색하고, FIPV-유도 세포변성 효과의 수준을 흡수 플레이트 판독기를 사용하여 정량하였다. EC50값은 비선형 회귀 분석을 사용하여 결정하였다. 도 1 내지 도 15를 참조한다.
상기 본원에 인용된 모든 공개물, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참조로 포함된 것과 마찬가지로 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 다양한 구체적인 바람직한 실시양태 및 기술과 관련하여 기재되었다. 그러나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주 내에 있는 한, 많은 변경 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
상기 본 발명은 이해의 명료함을 위해 예시 및 예로서 어느 정도 상세하게 기재되었으나, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 첨부된 청구범위의 범주 내에서 특정 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각각의 참고문헌은 각각의 참고문헌이 개별적으로 참조로 포함된 경우와 동일한 정도로 그 전문이 참조로 포함된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 상충이 존재하는 경우에, 본 출원이 우선하여야 한다.

Claims (5)

  1. 치료 유효량의:
    Figure 112022068919023-pat00026

    또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 고양이 코로나바이러스 감염을 치료하기 위한 제약 조성물이며,
    여기서, 고양이 코로나바이러스 감염은 고양이 감염성 복막염 바이러스 (FIPV)인, 제약 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
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