KR102216319B1 - 히드록시유레아를 포함하는 전신성 염증 억제용 약학 조성물 및 이의 제형 - Google Patents
히드록시유레아를 포함하는 전신성 염증 억제용 약학 조성물 및 이의 제형 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 히드록시유레아를 유효성분으로 포함하는 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 히드록시유레아는 개체내의 염증 기전과 관련된 세포의 기능을 조절할 수 있어, 박테리아의 LPS나 바이러스에 의해 유발될 수 있는 전신적 염증 반응에 의한 부작용으로부터 개체를 보호할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 전신성 염증 반응 증후군 또는 패혈증을 앓고 있는 개체에 투여하는 경우, 개체의 생존율을 현저하게 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 전신성 염증 반응 증후군의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 히드록시유레아를 유효성분으로 포함하는 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
패혈증은 미생물에 감염되어 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 질환을 의미한다. 38℃이상의 발열 증상, 36℃ 이하의 저체온증, 분당 24회 이상의 호흡수(빈호흡), 분당 90회 이상의 심박수(빈맥), 혈중 백혈구 수의 증가 및 감소 중 두 가지 이상의 증상을 보이면서, 미생물의 감염에 의한 것인 경우를 패혈증이라고 정의하고 있다. 패혈증은 사망률이 30%에 이르는 질환으로, 전세계적으로 매년 3,000만명의 환자가 발생하고 있다. 특히, 이러한 패혈증은 전신에 심각한 염증 반응을 유발하여 신체에 비가역적인 손상을 야기하며, 이러한 증상을 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome)이라고 한다.
이와 같은 패혈증의 과염증반응을 억제하기 위해 다양한 항염증성 물질 및 면역조절제가 치료제로서 시도되었다. 구체적으로, 코르티코스테로이드(corticosteroids), 항-내독소 항체(anti-endotoxin antibody), TNF 길항제, IL-1 수용체 길항제 등의 면역조절제를 이용하여 패혈증을 치료하고자 시도된 바 있으나, 아직까지는 패혈증을 호전시키는 결과를 얻지 못하였다. 또한, 이러한 패혈증의 증상을 완화하기 위해, 패혈증에 의해 야기되는 전신성 염증 반응을 억제할 수 있는 물질에 대한 개발도 요구되고 있다.
패혈증을 치료하기 위한 연구가 진행된 바 있으나, 개발된 약물은 치료 효과가 미비하거나 부작용이 발생하기 때문에 안전하고 효과적인 패혈증 치료제에 대한 개발이 필요한 상황이다. 이러한 상황에서 패혈증에 의해 야기되는 전신성 염증을 억제함으로써 패혈증이 유발된 개체의 생존능이 증가됨을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다. 따라서, 본 발명은 전신성 염증 반응을 완화 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면은, 히드록시유레아를 유효성분으로 포함하는 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분인 히드록시유레아는 개체내의 염증 기전과 관련된 면역세포인 호중구의 활성을 조절할 수 있다. 따라서 패혈증에 의해 유발될 수 있는 전신적 염증 작용으로부터 개체를 보호할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 패혈증을 앓고 있는 개체에 투여할 경우, 개체의 생존율을 현저하게 증가시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 약학 조성물은 전신성 염증 반응 억제제로 활용될 수 있으며, 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료에 활용될 수 있다. 그러므로, 본 발명에 따른 약학 조성물은 패혈증의 완화 또는 치료에도 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 박테리아 유도 패혈증 모델에서 히드록시유레아(HU)의 효과를 확인하기 위한 실험 스케줄을 나타낸 것이다.
도 2는 지질다당류(LPS)를 이용하여 패혈증을 유발한 마우스에서 HU 처리에 따른 생존율을 확인한 것이다. 이때, HU는 1일 1회 HU를 투여한 그룹을 나타내며, HU''는 1일 2회 HU를 투여한 그룹을 나타낸 것이다.
도 3은 LPS를 이용하여 패혈증을 유발한 마우스에서 HU 처리에 따른 생존율을 확인한 것이다. 이때, HU''는 1일 2회 HU를 투여한 그룹을 나타낸 것이다.
도 4는 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스(Vaccinia virus Western Reserve strain, WR 바이러스)를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 생존율 증가 효과를 확인한 것이다.
도 5는 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 혈액에서 바이러스 입자수를 나타낸 것이다.
도 6은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 생존율 증가 효과를 확인한 것이다.
도 7은 정상 생쥐 모델에서 야생형 WR 백시니아 바이러스 투여 후 폐, 간 조직의 형태학적 변화를 관찰한 것이다.
도 8은 인플루엔자 바이러스(Influenza virus) 유도 패혈증 모델에서 HU의 효과를 확인하기 위한 실험 스케줄을 나타낸 것이다.
도 9는 인플루엔자 바이러스를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 생존율 증가 효과를 확인한 것이다.
도 10은 인플루엔자 바이러스를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 체중 변화를 관찰한 것이다.
도 11은 HU가 항바이러스 효과가 있는지를 확인하기 위한 실험 결과를 나타낸 것이다. 이때, CC50는 50% 정도가 세포독성 반응을 나타내는 농도를 나타내며, EC50는 약의 효과가 50% 정도 나타나는 농도를 나타낸다.
도 12는 원숭이 모델에서 WR 및 HU 투여 후 피부 발진 및 농포 발생 감소 효과를 확인한 것이다.
도 13은 WR 및 HU 투여 후 원숭이의 체온 및 몸무게 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 WR 단독 및 WR과 HU 병용 투여 8일 째 혈액 내 바이러스 파티클 수를 측정한 것이다.
도 15는 SARS-CoV-2 외의 다양한 종류의 바이러스 감염시에, "Non-Fatal"인 환자에 비해 "Fatal"인 환자에서 절대 호중구 수(Absolute Neutrophil Count, ANC) 수치가 높음을 확인하였다.
도 16은 종양 용해 바이러스 감염시, 초기에 사망한 환자의 혈액 샘플을 분석한 결과이다. 이때, 초기 사망 환자에서 ANC가 급격히 증가하였음을 알 수 있다.
도 17은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 생존률과 ANC의 변화를 확인한 것이다.
도 18은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 폐조직의 변화를 관찰한 것이다.
도 19는 인플루엔자 바이러스와 LPS를 이용하여 패혈증을 유도한 마우스에서 HU 처리에 따른 체중, 생존률, ANC의 변화를 관찰한 것이다.
도 20 및 도 21은 고용량의 wyeth poxvirus를 원숭이에 투여 후, HU 처리에 따른 전신성 염증 반응 치료효과를 확인한 것이다.
도 22는 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스로 유도한 패혈증 마우스의 골수, 혈액 및 비장에서 호중구와 림프구의 변화를 확인한 것이다.
도 23은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스로 유도한 패혈증 마우스의 비장을 면역조직화학염색법을 이용하여 T 림프구의 변화를 관찰한 것이다.
도 24는 골수와 혈액에서 모집한 과립구의 RNA를 이용하여 유전자발현을 확인한 것이다.
도 25 및 도 26은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스로 유도한 패혈증 마우스의 골수, 혈액 및 비장에서 호중구와 림프구의 변화를 확인한 것이다.
도 27은 각 물질에 따른 항바이러스 효과를 확인한 것이다. 이때, HU는 항바이러스 효과가 없음을 확인하였다.
도 2는 지질다당류(LPS)를 이용하여 패혈증을 유발한 마우스에서 HU 처리에 따른 생존율을 확인한 것이다. 이때, HU는 1일 1회 HU를 투여한 그룹을 나타내며, HU''는 1일 2회 HU를 투여한 그룹을 나타낸 것이다.
도 3은 LPS를 이용하여 패혈증을 유발한 마우스에서 HU 처리에 따른 생존율을 확인한 것이다. 이때, HU''는 1일 2회 HU를 투여한 그룹을 나타낸 것이다.
도 4는 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스(Vaccinia virus Western Reserve strain, WR 바이러스)를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 생존율 증가 효과를 확인한 것이다.
도 5는 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 혈액에서 바이러스 입자수를 나타낸 것이다.
도 6은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 생존율 증가 효과를 확인한 것이다.
도 7은 정상 생쥐 모델에서 야생형 WR 백시니아 바이러스 투여 후 폐, 간 조직의 형태학적 변화를 관찰한 것이다.
도 8은 인플루엔자 바이러스(Influenza virus) 유도 패혈증 모델에서 HU의 효과를 확인하기 위한 실험 스케줄을 나타낸 것이다.
도 9는 인플루엔자 바이러스를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 생존율 증가 효과를 확인한 것이다.
도 10은 인플루엔자 바이러스를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 체중 변화를 관찰한 것이다.
도 11은 HU가 항바이러스 효과가 있는지를 확인하기 위한 실험 결과를 나타낸 것이다. 이때, CC50는 50% 정도가 세포독성 반응을 나타내는 농도를 나타내며, EC50는 약의 효과가 50% 정도 나타나는 농도를 나타낸다.
도 12는 원숭이 모델에서 WR 및 HU 투여 후 피부 발진 및 농포 발생 감소 효과를 확인한 것이다.
도 13은 WR 및 HU 투여 후 원숭이의 체온 및 몸무게 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 WR 단독 및 WR과 HU 병용 투여 8일 째 혈액 내 바이러스 파티클 수를 측정한 것이다.
도 15는 SARS-CoV-2 외의 다양한 종류의 바이러스 감염시에, "Non-Fatal"인 환자에 비해 "Fatal"인 환자에서 절대 호중구 수(Absolute Neutrophil Count, ANC) 수치가 높음을 확인하였다.
도 16은 종양 용해 바이러스 감염시, 초기에 사망한 환자의 혈액 샘플을 분석한 결과이다. 이때, 초기 사망 환자에서 ANC가 급격히 증가하였음을 알 수 있다.
도 17은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 생존률과 ANC의 변화를 확인한 것이다.
도 18은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 마우스에 감염시, HU 처리에 따른 마우스의 폐조직의 변화를 관찰한 것이다.
도 19는 인플루엔자 바이러스와 LPS를 이용하여 패혈증을 유도한 마우스에서 HU 처리에 따른 체중, 생존률, ANC의 변화를 관찰한 것이다.
도 20 및 도 21은 고용량의 wyeth poxvirus를 원숭이에 투여 후, HU 처리에 따른 전신성 염증 반응 치료효과를 확인한 것이다.
도 22는 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스로 유도한 패혈증 마우스의 골수, 혈액 및 비장에서 호중구와 림프구의 변화를 확인한 것이다.
도 23은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스로 유도한 패혈증 마우스의 비장을 면역조직화학염색법을 이용하여 T 림프구의 변화를 관찰한 것이다.
도 24는 골수와 혈액에서 모집한 과립구의 RNA를 이용하여 유전자발현을 확인한 것이다.
도 25 및 도 26은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스로 유도한 패혈증 마우스의 골수, 혈액 및 비장에서 호중구와 림프구의 변화를 확인한 것이다.
도 27은 각 물질에 따른 항바이러스 효과를 확인한 것이다. 이때, HU는 항바이러스 효과가 없음을 확인하였다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하도록 한다.
본 발명은 하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
상기 히드록시유레아의 정확한 기전은 밝혀져 있지 않으나, DNA 합성을 저해하는 항암제로 알려져 있다. 또한, 상기 히드록시유레아는 히드록시유레아를 포함하는 상업화된 약제의 형태로 약학 조성물에 포함될 수 있다. 상기 히드록시유레아 성분을 포함하는 상업화된 약제는 Hydroxyurea®, Hydrea®, DroxiaTM, MylocelTM, Siklos® 하이드린캡슐일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 약학 조성물은 정맥으로 투여되는 것을 특징으로 할 수 있다. 전신성 염증 반응 증후군 환자는 경구 투여가 제한될 수 있다. 뿐만 아니라, 상기 약학적 조성물이 혈중에 일정한 농도가 유지되어야 하기 때문에 정맥 투여용 액상 제형이 바람직하다.
이때, 상기 히드록시유레아는 0.1 ㎎/㎏/day 내지 90 ㎎/㎏/day 용량으로 투여될 수 있다. 구체적으로, 상기 히드록시유레아의 투여량은 0.1 ㎎/㎏/day 내지 90 ㎎/㎏/day, 1 ㎎/㎏/day 내지 80 ㎎/㎏/day, 5 ㎎/㎏/day 내지 70 ㎎/㎏/day, 10 ㎎/㎏/day 내지 60 ㎎/㎏/day 또는 20 ㎎/㎏/day 내지 50 ㎎/㎏/day로 투여할 수 있다.
특히, 상기 히드록시유레아가 혈중에서 10 uM 내지 500 uM, 50 uM 내지 400 uM, 80 uM 내지 300 uM, 100 uM 내지 200 uM, 및 120 uM 내지 150 uM로 지속적으로 유지되는 것이 바람직하다. 이때, 혈중 농도값은 전신성 염증 반응 증후군의 심각도 및 환자의 반응율에 따라 적절히 정해질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "전신성 염증 반응 증후군"은 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 상태를 말한다. 체온이 38℃ 이상으로 올라가는 발열 증상 혹은 36℃ 이하로 내려가는 저체온증, 호흡수가 분당 24회 이상으로 증가(빈호흡), 분당 90회 이상의 심박수(빈맥), 혈액 검사상 백혈구 수의 증가 혹은 현저한 감소 중 두 가지 이상의 증상을 보이는 경우, 이를 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS)이라고 정의한다. 전신성 염증 반응은 외상이나 화상에 의해 유발되기도 한다. 특히, 이러한 전신성 염증 반응 증후군이 미생물의 감염에 의한 것일 때 패혈증이라고 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 “패혈증”이란, 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 질환을 의미한다. 특히, 패혈증은 미생물 감염으로 인한 개체의 면역계 이상으로 개체에 심각한 장기 손상을 유발할 수 있다. 구체적으로, 패혈증의 병태생리에 관한 연구에 따르면, 패혈증은 미생물에 의한 감염 이후, 호중구, 대식세포, 단핵구와 같은 면역세포들이 활성화된다. 이러한 면역세포들의 활성화에 의하여 IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α 등과 같은 염증성 사이토카인의 분비가 증가되며, 세포 속에 존재하는 NF-κB라는 전사인자가 활성화됨으로써 전신에 염증반응이 일어난다. 또한, 패혈증 증상이 악화되어 순환성, 세포성, 대사성 이상이 발생해 사망률이 더 높아진 상태를 패혈성 쇼크라고 한다. 만일 제때 적절한 치료가 이루어지지 않는다면 쇼크상태를 일으키거나 사망하게 된다.
구체적으로, 패혈증은 감염이 의심되거나 증명된 환자에서 전신적인 염증반응 증후군의 진단 기준을 만족시키는 경우를 말한다. 전신적인 염증반응 증후군은 체온 >38℃ 혹은 <36℃, 심박동수 >90 회/분, 호흡수 >20 회/분 혹은 PaCO2 <32 mmHg, 그리고 백혈구 수가 >12,000 cells/mm3 혹은 <4,000 cells/mm3 혹은 미분화 형태 >10% 중에서 2가지 이상 만족시킬 경우로 정의한다.
이때, 상기 패혈증은 미생물에 감염되어 유발될 수 있으며, 상기 미생물은 박테리아, 균류 또는 바이러스 일 수 있다. 이때, 패혈증을 유발할 수 있는 미생물에는 그람양성균에 속하는 스타필로코커스 속(Streptococcus species), 엔테로코커스 속(Enterococcus species)의 미생물일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 패혈증을 유발하는 미생물은 스타필로코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 일 수 있다. 또한, 그람음성균에 속하는 클렙시엘라 속(Klebsiella species), 슈도모나스 속(Pseudomonas species), 엔테로박터 속(Enterobacter species) 일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 패혈증을 유발하는 미생물은 대장균(Escherichia coli), 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus), 헤모필루스 인풀루엔자(Hemophillus influenzae) 일 수 있다. 특히, 상기 패혈증은 미생물에 존재하는 지질다당류에 의해 유발될 수 있다.
또한, 바이러스는 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 아데노바이러스(Adenovirus), 허피스 심플렉스 바이러스(Herpes simplex virus), 홍역 바이러스(Measles virus), 렌티바이러스(Lentivirus), 레트로바이러스(Retrovirus), 싸이토메갈로 바이러스(Cytomegalovirus), 배큘로바이러스(baculovirus), 리오바이러스(Reovirus), 아데노연관바이러스(Adeno-associated virus), 점액종 바이러스(Myxoma virus), 수포성 구내염 바이러스(Vesicular stomatitis virus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus), 파보바이러스(Parvovirus), 코사키 바이러스(Coxsackie virus), 세네카바이러스(Senecavirus), 백시니아 바이러스(Vaccinia virus) 또는 폭스바이러스(Poxvirus) 중 어느 하나일 수 있다. 이때, 상기 바이러스는 야생형 또는 변이된 형태일 수 있다. 본 발명의 히드록시유레아를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물은 전신적 염증 반응을 효과적으로 조절할 수 있으며, 패혈증 뿐만 아니라 패혈증 쇼크에도 효과적으로 사용될 수 있다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, "유효성분"은 단독으로 활성을 나타내거나 또는 그 자체로는 활성이 없는 보조제(담체)와 함께 활성을 나타내는 성분을 지칭한다.
또한, 상기 약학 조성물은 항생제를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 상기 항생제는 도리페넴(doripenem), 세페핌(cefepime), 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem), 세프타지딤(ceftazidime), 세프타롤린 포사밀(ceftaroline fosamil), 세프트리악손(ceftriaxone), 이미페넴(imipenem), 반코마이신(vancomycin), 테이코플라닌(teicoplanin), 세포탁심(cefotaxime), 메트로니다졸(metronidazole) 또는 아미노글리코시드(aminoglycoside) 계열 항생제일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 약학 조성물은 항바이러스제를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 상기 항바이러스제는 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 아시클로버, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 트리플루리딘, 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비르, 아데포비어, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드, 베시포비르, 리바비린, 다사부비르, 소포스부비르, 다클라타스비르, 아수나프레비르, 지도부딘, 아바카비르, 에파비렌즈, 에트라비린, 네비라핀, 릴피비린, 아타자나비어, 다루나비르, 넬리파비르, 리토나비르, 인디나빌, 돌루테그라비르, 랄테그라빌, 엔푸버타이드, 마라비록 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 것일 수 있다.
상기 약학 조성물은, 투여할 개체의 체중을 기준으로 1회 0.1 ㎎/㎏ 내지 200 ㎎/㎏ 양의 항생제 또는 항바이러스제를 투여할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은 0.1 ㎎/㎏ 내지 200 ㎎/㎏, 1 ㎎/㎏ 내지 190 ㎎/㎏, 5 ㎎/㎏ 내지 180 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏ 내지 170 ㎎/㎏ 20 ㎎/㎏ 내지 160 ㎎/㎏ 또는 40 ㎎/㎏ 내지 150 ㎎/㎏ 양의 항생제 또는 항바이러스제를 투여할 수 있다. 즉, 상기 약학 조성물이 패혈증이 발병된 개체의 체중을 기준으로 상기 범위의 함량으로 항생제 또는 항바이러스제가 투여되는 것이 약리학적 측면에서 가장 바람직하다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료용 주사제를 제공한다:
[화학식 1]
본 명세서에서 사용한 용어, "주사제"는 피부내 또는 피부 및 점막을 통하여 체내에 직접 적용하는 의약품의 용액, 현탁액, 유탁액 또는 쓸 때 용제에 녹이거나 현탁하여 쓰는 것으로 무균으로 한 제제를 의미한다. 구체적으로, 주사제, 분말주사제, 수액제, 동결건조주사제, 이식제, 지속성주사제, 복막투석제, 관류제 또는 투석제 등으로 활용될 수 있다. 구체적으로, 상기 주사제는 bolus, 점적, 피하주사, 또는 근육주사로 투여될 수 있다.
상기 주사제 내의 상기 화합물은 주사용수에 녹여진 형태일 수 있다. 이때, 상기 주사용수는 생리식염주사액, 링겔액 또는 기타 수성용제 일 수 있다. 또한, 식물유과 같은 비수성용제에 상기 화합물을 용해시켜 이용할 수 있다.
이때, 상기 화합물은 주사제 내에 0.1 mg/ml 내지 100 mg/ml, 1 mg/ml 내지 90 mg/ml, 10 mg/ml 내지 80 mg/ml, 20 mg/ml 내지 70 mg/ml, 30 mg/ml 내지 60 mg/ml, 또는 40 mg/ml 내지 50 mg/ml의 농도로 포함될 수 있다.
상기 주사제는 주사제 처방의 유통에 따른 제품 안정성을 확보하기 위하여, 주사제로 사용 가능한 산수용액 또는 인산염 등의 완충용액을 사용하여 pH를 조절함으로써, 물리적으로나 화학적으로 매우 안정한 주사제로 제조될 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은 주사용수를 포함할 수 있다. 상기 주사용수는 고형주사제의 용해나 수용성 주사제를 희석하기 위하여 만들어진 증류수를 의미한다.
상기 약학 조성물은 안정화제 또는 용해보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 안정화제는 나트륨 피로설파이트(sodium pyrosulfite) 또는 에틸렌 디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid) 일 수 있고, 용해보조제는 염산, 아세트산, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다.
또한, 상기 주사제는 상술한 항생제 및/또는 항바이러스제를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 이때, 상기 항생제 및 항바이러스제는 상술한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 제1 조성물; 및 항생제 또는 항바이러스제를 유효성분으로 하는 제2 조성물을 포함하는 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료용 키트를 제공한다:
[화학식 1]
상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 동시, 순차적, 또는 역순으로 병용 투여될 수 있다. 구체적으로, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 동시에 투여될 수 있다. 또한, 상기 제1 조성물을 먼저 투여한 후 제2 조성물을 투여할 수 있다. 나아가, 제2 조성물을 먼저 투여한 후 제1조성물을 투여할 수 있다. 또한, 상기 제2 조성물을 먼저 투여한 후 제1 조성물을 투여하고 다시 제2 조성물을 투여할 수 있다.
상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 전신성 염증 반응 증후군이 의심되거나, 전신성 염증 반응 증후군을 앓고 있는 인간 또는 다른 포유동물에 대하여 투여될 수 있다. 또한, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 정맥, 근육 또는 피하 투여될 수 있는 주사제일 수 있고, 바람직하게는 주사용 제제일 수 있다.
상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 주사제 처방의 유통에 따른 제품 안정성을 확보하기 위하여, 주사제로 사용 가능한 산수용액 또는 인산염 등의 완충용액을 사용하여 pH를 조절함으로써, 물리적으로나 화학적으로 매우 안정한 주사제로 제조될 수 있다. 구체적으로, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 주사용수를 포함할 수 있다. 상기 주사용수는 고형주사제의 용해나 수용성 주사제를 희석하기 위하여 만들어진 증류수를 의미한다.
상기 제1조성물 및 제2조성물은 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 안정화제는 나트륨 피로설파이트(sodium pyrosulfite) 또는 에틸렌 디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)일 수 있고, 용해보조제는 염산, 아세트산, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 전술한 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료 방법을 제공한다. 여기서 개체는 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.
이때, 투여는 정맥 내(intra-venous), 근육 내(intra-muscular) 또는 피부 내(intra-dermal)에 투여되는 것일 수 있다. 이를 통해, 본 발명에 따른 약학 조성물을 전신성 염증 반응 증후군을 앓고 있는 개체 또는 패혈증을 앓고 있는 개체에 투여하면, 면역세포를 조절하여 전신성 염증 반응 증후군 및/또는 패혈증의 완화 또는 치료에 이용될 수 있다.
이때, 항생제 또는 항바이러스제를 투여하는 단계를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 이때, 사용하는 항생제 및 투여 방법은 상술한 바와 같다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 주사제 조성물 제조
제조예 1.1. 히드록시유레아를 포함한 주사제형 제조
하기와 같은 조성으로 히드록시유레아를 포함한 주사제를 제조하였다.
| 성분 | 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 |
| Hydroxyurea | 1000 mg | 1000 mg | 1500 mg | 2000 mg |
| Vitamin C | - | 5 mg | 10 mg | 20 mg |
| 생리식염수 | 잔량 | 잔량 | 잔량 | 잔량 |
| 총량(100 ml) | 100 | 100 | 100 | 100 |
제조예 1.2. 히드록시유레아 및 항생제를 포함한 주사제형 제조
하기와 같은 조성으로 히드록시유레아 및 항생제를 포함한 주사제를 제조하였다.
| 성분 | 실시예 5 | 실시예 6 | 실시예 7 |
| Hydroxyurea | 1000 mg | 1500 mg | 2000 mg |
| Vitamin C | 5 mg | 10 mg | 20 mg |
| 생리식염수 | 잔량 | 잔량 | 잔량 |
| 반코마이신 | 250 mg | 500 mg | 750 mg |
| 총량(100 ml) | 100 | 100 | 100 |
제조예 1.3. 히드록시유레아 및 항바이러스제를 포함한 주사제형 제조
하기와 같은 조성으로 히드록시유레아 및 항바이러스제를 포함한 주사제를 제조하였다.
| 성분 | 실시예 8 | 실시예 9 | 실시예 10 |
| Hydroxyurea | 1000 mg | 1500 mg | 2000 mg |
| Vitamin C | 5 mg | 10 mg | 20 mg |
| 생리식염수 | 잔량 | 잔량 | 잔량 |
| 오셀타미비르 | 20 mg | 30 mg | 50 mg |
| 총량(100 ml) | 100 | 100 | 100 |
실험예 1. 박테리아 유도 패혈증에 대한 생존율 증가 효과
LPS(Sigma, Lipopolysaccharides from Escherichia coli O55: B5L2880)로 인해 패혈증이 유도된 마우스 모델에 히드록시유레아를 처리하여 면역반응을 통해 생존율을 증진시킬 수 있는지 동물 실험을 수행하였다. 각 그룹당 마우스는 7마리로 하고 LPS를 day 0에 10 mg/kg 복강 내 투어하고, 대조군을 제외한 두 그룹에 히드록시유레아를 LPS 처리 하루 전부터 5일/주 간 30 mg/kg을 복강내 1회/1일 혹은 2회/1일 처리하였다(도 1). LPS 만을 투여한 대조군은 이틀 째 7마리 모두 사망한 반면, 히드록시유레아를 1회/1일 투여한 그룹은 12일째까지 한 마리 생존하였고, 2회/1일 투여한 그룹은 12일째까지 세 마리 생존하여 생존율 43%를 나타내었다(도 2, 도 3 및 도 19).
실험예 2. 웨스턴 리저브 바이러스 감염시 생존율 증가 효과
실험예 2.1. HU에 의한 바이러스 패혈증 치료 효과 확인
백시니아 바이러스 웨스턴 리저브 종(Western Reserve, WR)은 syngeneic mouse model에서 바이러스 증식이 잘 되며, 그로 인한 치사율이 높은 독성 바이러스로 알려져 있다. HU가 치사바이러스 감염으로 인한 전신염증 반응을 억제하고 생존율을 증진시키는지 검증하기 위해 백시니아 바이러스 WR 종 바이러스(1 x 105 pfu) 비강 점막에 투여하여 감염시킨 후 동물실험을 수행하였다. 마우스는 대조군, g-CSF(25ug/kg) 투여군, HU(50mg/kg) 투여군으로 구분하였다. G-CSF 투여 군은 호중구 증가를 유도하기 위함으로 이는 HU 투여군이 호중구 감소로 인한 면역조절 효과와 비교하기 위함이다(도 4).
실험 결과, HU 투여 군에서는 21일째까지 40% 생존율을 보였고, 나머지 두 그룹과는 유의한 차이를 나타내었다(p=0.01). 대조군과 g-CSF 투여 군의 경우 바이러스 투여 후 2주가 되기 전에 모든 마우스가 사망하였으며 그룹 간 차이는 나타나지 않았다(도 5 및 도 6). 이러한 생존율의 차이가 바이러스에 의한 독성의 차이인지를 확인하기 위하여 세 그룹의 바이러스 파티클(virus particle) 수를 혈액에서 비교하였다. 그 결과, HU 투여 군의 바이러스 파티클 수가 가장 많았다. HU 투여로 호중구 수를 줄여 바이러스 증식이 촉진되었음에도 가장 높은 생존율을 보인 것은, WR 바이러스 감염에 의한 생존율은 바이러스 자체로 인한 독성을 줄이는 것이 아니라, 면역 조절로 인해 증가할 수 있음을 확인한 것이다.
이때, 상기에서 사용한 WR 바이러스는 티미딘 키나아제(TK) 유전자가 결실된 재조합 백시니아 바이러스이다. 이를 제조하기 위해, ATCC(American Type Culture Collection)에서 야생형 백시니아 바이러스 Wyeth 종(NYC Department of Health) 및 웨스턴 리저브 종을 구입하였다. 재조합을 위해 야생형 백시니아 바이러스의 TK 부위를 firefly luciferase reporter(p7.5 promoter) 유전자를 가진 셔틀 플라스미드 또는 GFP 유전자를 가진 셔틀 플라스미드를 벡터를 사용하여 치환하였다.
실험예 2.2. HU가 개체의 면역체계에 미치는 변화 확인
마우스의 사망과 관련하여 바이러스 증식 및 호중구 침윤과의 관계를 조직학적 분석을 통해 확인하였다. 마우스 그룹은 WR 백시니아 바이러스 단독 투여군, ANC(Absolute neutrophil count) 증가 시키는 G-CSF 병용 투여군, ANC 억제하는 HU 병용 투여군으로 구분하고, 각각의 그룹에 1 x 107 pfu WR 백시니아 바이러스를 비강 점막에 투여한 후 사망 또는 사망 직전 희생시켜서 조직을 채취하였다. 바이러스를 투여하지 않은 정상 마우스도 한 마리 희생시켜 음성 대조군으로 하였다.
그 결과, G-CSF 투여 그룹이 생존기간이 가장 짧았고, HU 투여 그룹의 경우 생존기간이 현저히 증가 되었다. 조직염색(H&E) 결과, 정상군을 제외한 모든 실험군에 폐포 내에 약간의 누출액(transudate), 삼출액(exudate)이 있었으며, 간의 Zone 3 허혈성 변화가 관찰 되었다(도 7). 이 결과는 야생형 WR 백시니아 바이러스에 의한 급성치사독성은 바이러스 증식 그 자체의 세포 독성보다 혈중 호중구에 의한 혈류 감소등 hemodynamic 의 변화가 독성의 원인이 되었을 것임을 추정케 하며, HU에 의한 전신적 염증 반응의 억제가 항암 바이러스의 급성면역 독성에 중요한 이유를 잘 설명해 준다(도 17 및 도 18).
또한, 도 22에서는 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스로 유도한 패혈증 마우스의 골수, 혈액 및 비장에서 호중구와 림프구의 변화를 확인하였다. 또한, 도 23과 같이 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스로 유도한 패혈증 마우스의 비장을 면역조직화학염색법을 이용하여 T 림프구의 변화를 관찰하였다. 또한, 도 24는 골수와 혈액에서 모집한 과립구의 RNA를 이용하여 유전자발현을 확인하였다. 또한, 도 25 및 도 26에서와 같이 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스로 유도한 패혈증 마우스의 골수, 혈액 및 비장에서 호중구와 림프구의 변화를 확인하였다.
실험예 3. 인플루엔자 바이러스 감염시 생존율 증가 효과
실험예 3.1. HU에 의한 바이러스 패혈증 치료 효과 확인
42마리의 건강한 마우스(male, Balb/c) 6개의 그룹으로 나누고(n=7/group) 대조군을 제외한 그룹에 H1N1 인플루엔자A(swine flu, PR8 strain, 3xMLD50) 바이러스를 비강 내 감염시켰다(day 0). 바이러스에 감염된 3개의 그룹에 대표적인 항바이러스제로 알려진 타미플루(oseltamivir)와 히드록시유레아(hydroxyurea)를 단독 혹은 병용으로 처리하였다. 타미플루는 0.1 mg/kg, 10 mg/kg 두 농도를 사용하였고, 히드록시유레아는 50 mg/kg을 사용하였다(도 8).
그 결과, 바이러스만 처리한 그룹의 마우스는 11일 째에 모든 마우스가 사망한 반면, 타미플루를 처리한 세 그룹의 마우스는 농도와 관계없이 모두 생존하였다. 히드록시유레아를 단독 처리한 그룹(HD 그룹)의 마우스는 두 마리가 각각 9일째, 10일째 사망하였으나 나머지 5마리는 모두 생존하였다(도 9 및 도 10).
도 19에서는 인플루엔자 바이러스와 LPS를 이용하여 패혈증을 유도한 마우스에서 HU 처리에 따른 체중, 생존률, ANC의 변화를 나타내었다.
상기 결과에서 HR(95% CI)는 0.44(0.06-0.64)임을 확인하였다. 즉, 생존율 그래프에서 HU 단독 처리한 그룹이 바이러스만 처리한 그룹에 비해 통계적으로 위험비 HR(hazard ratio)가 0.44 낮다는 뜻이므로(신뢰구간 95%), 생존할 가능성은 2배 가량 높다고 해석할 수 있다.
실험예 3.2. HU의 작용 기전 확인
히드록시유레아의 바이러스 감염에 대한 생존율 증가의 효과가 어떤 기전에 의한 것인지 혹은 항바이러스제의 기전과는 어떻게 다른지 알아보기 위해 In vitro 에서 각각의 약물로 세포배양 후 항바이러스 효과를 비교하였다. 히드록시유레아 외에 3종의 인플루엔자 바이러스(H1N1 PR8, H3N2 HongKong, Lee)와 3가지 서로 다른 항바이러스제(ribavirin, amantadine, oseltamivir varboxylate)를 분석에 사용하였다.
96 웰에 MDCK 세포를 배양 한 후 인플루엔자 바이러스 세 종(H1N1 PR8, H3N2 HongKong, Lee)을 각각 0.001 pfu/cell로 감염시킨 후 33℃ 내지 35℃에서 serum-free 조건으로 배양하였다. 한 시간 후, PBS로 세척한 후 MEM과 TPCK-trypsin(2 ug/ml, Sigma)을 첨가한 뒤, 72시간 후에 바이러스에 의한 세포 생존을 MTT 분석으로 측정하였다.
그 결과 히드록시유레아의 CC50은 1,561 ug/ml로 결정되었으나, 1,561 ug/ml 의 농도에 이르기까지 히드록시유레아의 인플루엔자 A(H1N1 PR8, H3N2 HongKong), B(Lee) 바이러스에 대한 항바이러스 효과는 전혀 나타나지 않는 것을 확인하였다. 반면, 타미플루(OSV-C)는 3종의 바이러스 모두에 특이적인 항바이러스 효과가 확연히 나타났고 그 정도는 ribavirin, AMT 순으로 나타났다.
이 결과는 히드록시유레아의 인플루엔자 바이러스 감염에 대한 생존율 증가 효과가 바이러스의 감염 억제에 의한 것이 아닌 것을 뜻하며, 타미플루와 같은 항바이러스제의 생존율 증가 기전과는 다른 것임을 알 수 있다. 히드록시유레아를 단독 처리한 마우스가 바이러스만 처리한 마우스와 같이 9일째까지 몸무게가 감소하는 양상을 보였다. 하지만, 그 후 급격히 회복하여 생존한 마우스 모두 18일째 타미플루를 처리한 마우스와 대조군과 같이 건강한 상태를 회복한 것은, 바이러스 감염으로 인한 치사율이 호중구 세포를 조절하는 효과를 보이는 히드록시유레아를 통해서도 가능함을 밝힌 것이다(도 11).
실험예 4. 원숭이 모델에서 HU에 의한 전신성 염증 반응 억제 확인
45 내지 55 개월의 수컷 사이노몰로거스 원숭이(n=3)에 상기에서 사용한 WR(1 x 108 pfu) 또는 WR 및 HU(WR: 1 x 108 pfu, HU - 80 mg/kg 및 30 mg/kg/d)를 전신 투여한 후 독성을 평가하였다. WR 단독 투여 군에 비해 HU와 WR 병용 투여 군은 전신 염증이 현저히 약화되고, 농포 발생 등 피부 발적 병소가 억제 되었다(도 12). 또한 병용 투여 군에서 바이러스 단독 투여군에 비해 증가되는 체온이 억제되는 경향이 나타났다(도 13). 두 그룹간 체중 감소의 차이는 없었고, 매우 뚜렷하지는 않았지만, HU 그룹에서 호중구 세포 증식이 억제되어 나타났다. 전신성 염증 반응에서 차이는 있으나, 바이러스 투여 후 8일 째 혈액 내 바이러스 파티클 수는 그룹 간 유의한 차이가 없었다(도 14).
바이러스의 감염에 의한 호중구증가증은 유익한 면과 해로운 면의 상관관계가 여전히 논란이 되고 있다. SARS-CoV-2 감염 환자의 임상적인 특징은 생존자와 비 ICU 환자에 비해 비생존자와 ICU 환자에서 절대호중구 수의 증가와 림포구의 감소를 보여주었다. 그 외에 다른 바이러스가 감염 연구에서도 비슷한 결과를 나타냈다(도 15).
참고예 1. 종양 용해 바이러스 투여시 환자의 혈장 변화 검토
도 16은 종양 용해 바이러스(JX-594) 투여, 초기에 사망한 환자의 혈액 샘플을 분석한 결과이다. 이때, 초기 사망 환자에서 ANC가 급격히 증가하였음을 알 수 있다.
참고예 2. HU의 항이러스 효능 확인
HU, AMT, RBV 및 OSV-C에 대한 항바이러스 효과를 확인하였다(도 27). 이때, 결과에서 보여주는 바와 같이 HU는 항바이러스 효과가 없음을 확인하였다.
Claims (8)
- 하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 감염에 의한 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 예방 또는 치료용 약학 조성물:
[화학식 1]
.
- 제1항에 있어서,
상기 약학 조성물은 정맥으로 투여되는 것을 특징으로 하는, 감염에 의한 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제1항에 있어서,
항생제 또는 항바이러스제를 추가적으로 더 포함하는 것인, 감염에 의한 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 항생제는 도리페넴(doripenem), 세페핌(cefepime), 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem), 세프타지딤(ceftazidime), 세프타롤린 포사밀(ceftaroline fosamil), 세프트리악손(ceftriaxone), 이미페넴(imipenem), 반코마이신(vancomycin), 테이코플라닌(teicoplanin), 세포탁심(cefotaxime), 메트로니다졸(metronidazole), 아미노글리코시드(aminoglycoside) 계열 항생제 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나인 것인, 감염에 의한 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제3항에 있어서,
상기 항바이러스제는 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 아시클로버, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 트리플루리딘, 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비르, 아데포비어, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드, 베시포비르, 리바비린, 다사부비르, 소포스부비르, 다클라타스비르, 아수나프레비르, 지도부딘, 아바카비르, 에파비렌즈, 에트라비린, 네비라핀, 릴피비린, 아타자나비어, 다루나비르, 넬리파비르, 리토나비르, 인디나빌, 돌루테그라비르, 랄테그라빌, 엔푸버타이드, 마라비록 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나의 것인, 감염에 의한 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 감염에 의한 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료용 주사제:
[화학식 1]
.
- 제6항에 있어서,
항생제 또는 항바이러스제를 추가적으로 더 포함하는 것인, 감염에 의한 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료용 주사제. - 하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 제1조성물; 및 항생제 또는 항바이러스제를 유효성분으로 하는 제2조성물을 포함하는, 감염에 의한 전신성 염증 반응 증후군 예방 또는 치료용 키트:
[화학식 1]
.
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