WO2021162525A1 - 히드록시유레아를 포함하는 염증 반응 억제용 약학 조성물 - Google Patents

히드록시유레아를 포함하는 염증 반응 억제용 약학 조성물 Download PDF

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WO2021162525A1
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virus
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황태호
조몽
조은아
이보라
김응균
이찬희
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주식회사 바이오녹스
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present invention relates to the pharmaceutical use of hydroxyurea, which exerts an effect of suppressing an inflammatory response such as systemic inflammatory response syndrome or sepsis by modulating immune cells such as neutrophils.
  • Systemic inflammatory response syndrome refers to a condition in which a severe inflammatory response occurs throughout the body. Clinically, symptoms include fever in which the body temperature rises above 38°C or hypothermia below 36°C, respiratory rate increases to more than 24 beats per minute (tachypnea), heart rate greater than 90 beats per minute (tachycardia), an increase in white blood cell count in blood tests, or When two or more symptoms of a significant decrease are present, it is defined as systemic inflammatory response syndrome. Systemic inflammatory responses are also induced by sepsis, trauma, lacerations, and pancreatitis. In particular, when this systemic inflammatory response syndrome is caused by an infection with a microorganism, it is called sepsis.
  • Sepsis refers to a symptom in which an infection occurs when a tissue or organ is injured, and the immune response to it is strong enough to threaten life in the body. Sepsis is caused by an inflammatory immune response to infection. In general, these infections are bacterial, but sepsis can also be caused by spores, viral infections, and the like. Sepsis is a primary infection through the organs of the lungs, brain, urethra, skin, and abdomen. If you are too young or too old, or if your immunity is weakened by cancer or diabetes, you may be vulnerable to sepsis. Sepsis can cause irreversible damage to the body by inducing a serious inflammatory reaction throughout the body, and the mortality rate reaches 30%, and 30 million patients worldwide occur every year.
  • Such sepsis is mainly treated by supplying fluids and administration of antibiotics.
  • various anti-inflammatory substances and immunomodulators have been tried as therapeutic agents to suppress the hyperinflammatory response of sepsis.
  • attempts have been made to treat sepsis using immunomodulators such as corticosteroids, anti-endotoxin antibodies, TNF antagonists, and IL-1 receptor antagonists. did not get the desired result.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating systemic inflammatory response syndrome or sepsis by inhibiting the systemic inflammatory response.
  • one aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating systemic inflammatory response syndrome or sepsis comprising hydroxyurea as an active ingredient.
  • Hydroxyurea an active ingredient of the pharmaceutical composition of the present invention, can regulate the activity of neutrophils, which are immune cells related to the inflammatory mechanism in the subject, and side effects caused by systemic inflammatory reactions that can be induced by exposure to microorganisms such as bacteria or viruses or to protect an individual from a condition. Therefore, when the pharmaceutical composition of the present invention is administered to an individual suffering from a systemic inflammatory response, it is possible to prevent, alleviate or treat systemic inflammatory response syndrome or sepsis in the individual, and ultimately significantly increase the survival rate of the individual.
  • composition according to the present invention may be useful for preventing, alleviating or treating neutropenia that may appear when exposed to microorganisms such as bacteria or viruses, and the virus includes not only pathogenic viruses such as influenza or coronavirus, but also tumors. Viruses for therapeutic purposes, such as lytic viruses, are included.
  • HU hydroxyurea
  • Figure 2 confirms the survival rate according to the HU treatment in mice induced sepsis using bacterial LPS (lipopolysaccharides).
  • Figure 3 confirms the survival rate according to the HU treatment in mice induced sepsis using the bacterial LPS.
  • Figure 4 confirms the survival rate according to the HU treatment in mice induced sepsis using the Western Reserve vaccinia virus (Vaccinia virus Western Reserve strain, WR virus, 1 ⁇ 10 5 pfu).
  • Figure 5 shows the number of virus particles in the blood of mice treated with HU after inducing sepsis using the Western Reserve vaccinia virus.
  • FIG. 6 is a view showing the survival rate according to HU treatment in mice induced by sepsis using Western Reserve vaccinia virus (1 ⁇ 10 5 pfu and 1 ⁇ 10 7 pfu).
  • FIG. 7 is a photograph of staining liver and lung tissues after administration of HU or G-CSF to mice induced by sepsis using Western Reserve vaccinia virus.
  • Figure 8 shows the experimental schedule for confirming the effect of HU in the influenza virus (Influenza virus) induced sepsis model.
  • Figure 9 confirms the survival rate according to Tamiflu and / or HU treatment in mice induced sepsis using influenza virus.
  • Figure 10 is an observation of changes in body weight according to Tamiflu and / or HU treatment in mice induced sepsis using influenza virus.
  • CC 50 represents the concentration at which about 50% of the cytotoxic reaction occurs
  • EC 50 represents the concentration at which the effect of the drug is exhibited by about 50%.
  • FIG. 12 is a photograph confirming the occurrence of skin rash and pustules according to HU treatment in monkeys induced with systemic inflammatory syndrome using Western Reserve vaccinia virus.
  • FIG. 14 shows the measurement of the number of virus particles in blood after HU treatment in monkeys induced with systemic inflammatory syndrome using Western Reserve vaccinia virus.
  • ANC neutrophil count
  • WBC whole blood cell
  • ALC absolute lymphocyte count according to HU treatment in monkeys induced with systemic inflammatory syndrome using Western Reserve vaccinia virus.
  • FIG. 16 confirms that, when infected with various types of viruses other than SARS-CoV-2, the absolute neutrophil count (ANC) value is higher in patients with “Fatal” compared to patients with “Non-Fatal”.
  • ANC absolute neutrophil count
  • FIG. 17 is a result of analyzing blood samples of patients who died early during oncolytic virus infection, showing that ANC increased rapidly in patients who died early.
  • 19 is a photograph of staining lung tissue after administration of HU or G-CSF to mice induced by sepsis using Western Reserve vaccinia virus.
  • 21 is an observation of changes in survival rate and ANC in mice induced by sepsis using influenza virus.
  • FIG. 22 is a photograph confirming the occurrence of skin rash and pustules according to HU treatment in monkeys induced with systemic inflammatory syndrome using vaccinia virus VV tk-.
  • Figure 23 shows the measurement of absolute neutrophil count (ANC) and virus particle count according to HU treatment in monkeys induced with systemic inflammatory syndrome using Western Reserve vaccinia virus.
  • the present invention is for preventing, alleviating or treating systemic inflammatory response syndrome (SIRS) or sepsis, comprising a compound of the following structural formula 1 (hydroxyurea) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • a pharmaceutical composition is provided.
  • the pharmaceutical composition can be effectively used for septic shock as well as sepsis.
  • the hydroxyurea may be included in the pharmaceutical composition in the form of a commercialized drug containing hydroxyurea.
  • Commercially available pharmaceuticals containing the hydroxyurea component may be, but are not limited to, Hydroxyurea®, Hydrea®, DroxiaTM, MylocelTM, and Siklos® hydrin capsules.
  • the pharmaceutical composition may be administered by injection, and may have a formulation for intravenous administration, for example, a liquid formulation.
  • the hydroxyurea may be administered in a dose of 0.1 mg/kg/day to 90 mg/kg/day.
  • the dosage of the hydroxyurea is 0.1 mg/kg/day to 90 mg/kg/day, 1 mg/kg/day to 80 mg/kg/day, 5 mg/kg/day to 70 mg/kg /day, 10 mg/kg/day to 60 mg/kg/day, or 20 mg/kg/day to 50 mg/kg/day may be administered.
  • the hydroxyurea is continuously maintained at 10 uM to 500 uM, 50 uM to 400 uM, 80 uM to 300 uM, 100 uM to 200 uM, and 120 uM to 150 uM in the blood.
  • the blood concentration value may be appropriately determined according to the severity of systemic inflammatory response syndrome or sepsis and the patient's response rate.
  • systemic inflammatory response syndrome refers to a condition in which a severe inflammatory response occurs throughout the body. Fever in which the body temperature rises above 38°C or hypothermia below 36°C, respiratory rate increases to more than 24 beats per minute (tachypnea), heart rate greater than 90 beats per minute (tachycardia), increases or decreases significantly in white blood cell count on blood tests When two or more symptoms are present, it is defined as systemic inflammatory response syndrome (SIRS).
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • the systemic inflammatory response syndrome may be accompanied by an inflammatory response that appears upon exposure to bacteria or viruses.
  • systemic inflammatory responses are also induced by trauma or burns. In particular, when this systemic inflammatory response syndrome is caused by an infection with a microorganism, it is called sepsis.
  • the systemic inflammatory response syndrome is accompanied by an inflammatory response that appears when exposed to a virus, and the virus is influenza virus, coronavirus, adenovirus, herpes simplex virus, Measles virus, Lentivirus, Retrovirus, Cytomegalovirus, baculovirus, Reovirus, Adeno-associated virus, Myxoma virus, Vesicular stomatitis virus, Poliovirus, Newcastle disease virus, Parvovirus, Coxsackie virus, Senecavirus , may be any one or more selected from the group consisting of vaccinia virus (Vaccinia virus) and poxvirus (Poxvirus).
  • the virus may be in wild-type or mutated form.
  • the virus may also be an oncolytic virus, for example a recombinant vaccinia virus in which the thymidine kinase (TK) gene is deleted.
  • the oncolytic virus may be a recombinant vaccinia virus (OTS-412) in which a thymidine kinase gene is deleted and a mutated Herpes simplex virus type 1 Thymidine Kinase gene is inserted. .
  • the oncolytic virus may be a recombinant vaccinia virus (VVtk-) in which the granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) and ⁇ -galactosidase genes are not inserted and the thymidine kinase gene is deleted.
  • VVtk- granulocyte-macrophage colony stimulating factor
  • ⁇ -galactosidase genes are not inserted and the thymidine kinase gene is deleted.
  • the oncolytic virus may be a recombinant vaccinia virus in which a thymidine kinase (TK) gene is deleted and a human GM-CSF or human G-CSF gene is inserted.
  • TK thymidine kinase
  • the term “septicemia” refers to a disease in which a severe inflammatory reaction occurs throughout the body.
  • the sepsis may be accompanied by an inflammatory response that appears upon exposure to bacteria or viruses.
  • sepsis can cause serious organ damage in an individual due to an abnormality of the individual's immune system due to microbial infection.
  • immune cells such as neutrophils, macrophages, and monocytes are activated.
  • septic shock is a condition in which the death rate is increased due to the occurrence of circulatory, cellular, and metabolic abnormalities due to worsening of sepsis symptoms. If timely and appropriate treatment is not provided, shock or death can occur.
  • sepsis refers to a case where the diagnostic criteria for systemic inflammatory response syndrome are satisfied in a patient with suspected or proven infection.
  • systemic inflammatory response syndrome is characterized by a body temperature >38°C or ⁇ 36°C, heart rate >90 beats/min, respiration rate >20 beats/min or PaC02 ⁇ 32 mmHg, and white blood cell count >12,000 cells/mm 3 or It is defined as a case where two or more of ⁇ 4,000 cells/mm 3 or undifferentiated form >10% are satisfied.
  • the sepsis may be caused by infection with a microorganism, and the microorganism may be a bacterium, a fungus or a virus.
  • the microorganism that can cause sepsis may be a microorganism of the genus Streptococcus species and Enterococcus species belonging to Gram-positive bacteria, but is not limited thereto.
  • the microorganism causing sepsis may be Staphylococcus pneumoniae or Staphylococcus aureus.
  • it may be a genus Klebsiella, Pseudomonas species, or Enterobacter species belonging to Gram-negative bacteria, but is not limited thereto.
  • the microorganism causing sepsis may be Escherichia coli, Vibrio vulnificus, or Hemophilus influenzae.
  • the sepsis may be caused by lipopolysaccharides present in microorganisms.
  • the sepsis is accompanied by an inflammatory response that appears upon exposure to a virus
  • the virus is influenza virus, coronavirus, adenovirus, herpes simplex virus, measles.
  • the virus may be in wild-type or mutated form.
  • the virus may also be an oncolytic virus, for example a recombinant vaccinia virus in which the thymidine kinase (TK) gene is deleted.
  • the oncolytic virus is as described above.
  • active ingredient refers to an ingredient that exhibits activity alone or together with an adjuvant (carrier) that is inactive by itself.
  • the pharmaceutical composition may further include an antibiotic or antiviral agent.
  • the pharmaceutical composition may further include an antibiotic.
  • the antibiotics are doripenem, cefepime, imipenem, meropenem, ceftazidime, ceftaroline fosamil, ceftriaxone, At least one selected from the group consisting of imipenem, vancomycin, teicoplanin, cefotaxime, metronidazole or aminoglycoside antibiotics and combinations thereof may, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition may further include an antiviral agent.
  • the antiviral agent is oseltamivir, zanamivir, peramivir, acyclovir, valacyclovir, famciclovir, trifluridine, lamivudine, telbivudine, clevudine, entecavir, adefovir, tenofovir disoproxil, te Nofovir alafenamide, besifovir, ribavirin, dasabuvir, sofosbuvir, daclatasvir, asunaprevir, zidovudine, abacavir, efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine, ata It may be at least one selected from the group consisting of zanavir, darunavir, nelifavir, ritonavir, indinabil, dolutegravir, raltegravil,
  • the pharmaceutical composition may be administered with an antibiotic or antiviral agent in an amount of 0.1 mg/kg to 200 mg/kg once based on the body weight of the subject to be administered.
  • the pharmaceutical composition is 0.1 mg/kg to 200 mg/kg, 1 mg/kg to 190 mg/kg, 5 mg/kg to 180 mg/kg, 10 mg/kg to 170 mg/kg 20 mg/kg
  • An antibiotic or antiviral agent in an amount of kg to 160 mg/kg or 40 mg/kg to 150 mg/kg may be administered.
  • the pharmaceutical composition may be formulated as an injection.
  • injection refers to a solution, suspension, emulsion, or sterile preparation that is used by dissolving or suspending in a solvent when using, or a solution, suspension, or emulsion of a drug directly applied to the body through the skin or through the skin and mucous membranes.
  • it may be used as an injection, powder injection, infusion, freeze-dried injection, transplant, long-acting injection, peritoneal dialysis agent, perfusion agent or dialysis agent.
  • the injection may be administered by bolus, instillation, subcutaneous injection, or intramuscular injection.
  • the compound in the injection may be dissolved in water for injection.
  • the water for injection may be physiological saline injection, Ringel's solution or other aqueous solution.
  • the compound may be dissolved in a non-aqueous solvent such as vegetable oil.
  • the compound is 0.1 mg/ml to 100 mg/ml, 1 mg/ml to 90 mg/ml, 10 mg/ml to 80 mg/ml, 20 mg/ml to 70 mg/ml, 30 mg/ml in the injection. ml to 60 mg/ml, or 40 mg/ml to 50 mg/ml.
  • the injection can be prepared as an injection that is physically and chemically very stable by adjusting the pH using a buffer solution such as an aqueous acid solution or phosphate that can be used as an injection in order to ensure product stability according to the distribution of the injection prescription.
  • a buffer solution such as an aqueous acid solution or phosphate that can be used as an injection in order to ensure product stability according to the distribution of the injection prescription.
  • the pharmaceutical composition may include water for injection.
  • the water for injection means distilled water made to dissolve the solid injection or to dilute the water-soluble injection.
  • the pharmaceutical composition may include a stabilizer or a solubilizing agent.
  • the stabilizer may be sodium pyrosulfite or ethylenediaminetetraacetic acid
  • the solubilizing agent may be hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide.
  • the pharmaceutical composition may further include other excipients commonly used for injection.
  • Another aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition for preventing, alleviating or treating neutrophilia, comprising the compound of Structural Formula 1 (hydroxyurea) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • neutrophilia refers to a condition in which neutrophilic granulocytes in the peripheral blood are increased more than normal.
  • neutrophilia is acute infection, bacterial infection, malignancy, inflammation, tissue necrosis, bone marrow. It can occur due to proliferative diseases, etc., and can also occur when adrenaline or adrenocorticosteroids are administered.
  • the neutropenia may be caused by an acute infection or bacterial infection, such as when the subject is exposed to microorganisms, particularly viruses.
  • neutropenia may be accompanied when a systemic inflammatory response occurs, such as in systemic inflammatory syndrome or sepsis, due to exposure to a pathogenic virus such as influenza or coronavirus.
  • the neutrophilia may occur upon exposure to bacteria or viruses.
  • the neutrophilia may be induced by exposure to a virus for therapeutic purposes, such as an oncolytic virus.
  • the neutropenia appears upon exposure to a virus, and the virus is influenza virus, coronavirus, adenovirus, herpes simplex virus, measles virus, Lentivirus, Retrovirus, Cytomegalovirus, Baculovirus, Reovirus, Adeno-associated virus, Myxoma virus, Vesicular stomatitis virus, Poliovirus, Newcastle disease virus, Parvovirus, Coxsackie virus, Senecavirus, Vaccinia virus ) or a poxvirus.
  • influenza virus coronavirus
  • adenovirus herpes simplex virus, measles virus, Lentivirus, Retrovirus, Cytomegalovirus
  • Baculovirus Reovirus
  • Adeno-associated virus Myxoma virus
  • Vesicular stomatitis virus Poliovirus
  • Newcastle disease virus Newcastle disease virus
  • Parvovirus Coxsackie virus
  • Senecavirus Senecavirus
  • Vaccinia virus a poxvirus
  • the virus may be in wild-type or mutated form.
  • the virus may also be an oncolytic virus, for example a recombinant vaccinia virus in which the thymidine kinase (TK) gene is deleted.
  • the oncolytic virus is as described above.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention for alleviating or treating neutropenia may also include an antibiotic or antiviral agent as exemplified above.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention for alleviating neutropenia may also be formulated as an injection.
  • the injection and the compound form and concentration in the injection are as described above.
  • the pharmaceutical composition may include a stabilizer or a solubilizing agent.
  • the stabilizer may be sodium pyrosulfite or ethylenediaminetetraacetic acid
  • the solubilizing agent may be hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide.
  • the pharmaceutical composition may further include other excipients commonly used for injection.
  • the compound of Structural Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used together with a second active ingredient such as an antibiotic or antiviral agent.
  • a first composition comprising a compound of the following Structural Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • the first composition and the second composition may be administered in combination simultaneously, sequentially, or in reverse order. Specifically, the first composition and the second composition may be administered simultaneously. In addition, the first composition may be administered first, and then the second composition may be administered. Furthermore, the first composition may be administered after the second composition is first administered. In addition, the second composition may be administered first, then the first composition may be administered, and then the second composition may be administered again.
  • the first composition and the second composition may be administered to a human or other mammal suffering from or suspected of having systemic inflammatory response syndrome, sepsis or neutrophilia.
  • the first composition and the second composition may be an injection that can be administered intravenously, intramuscularly or subcutaneously.
  • the first composition and the second composition are physically and chemically very stable injections by adjusting the pH using a buffer solution such as an aqueous acid solution or phosphate that can be used for injection in order to ensure product stability according to the distribution of the injection prescription.
  • a buffer solution such as an aqueous acid solution or phosphate that can be used for injection in order to ensure product stability according to the distribution of the injection prescription.
  • the first composition and the second composition may include water for injection.
  • the water for injection means distilled water made to dissolve the solid injection or to dilute the water-soluble injection.
  • the first composition and the second composition may include a stabilizer or a dissolution aid.
  • the stabilizer may be sodium pyrosulfite or ethylenediaminetetraacetic acid
  • the solubilizing agent may be hydrochloric acid, acetic acid, sodium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide.
  • the compositions may further comprise other excipients conventionally used for injection.
  • Another aspect of the present invention provides a method for preventing, alleviating or treating systemic inflammatory response syndrome, sepsis or neutropenia, comprising administering to a subject the aforementioned pharmaceutical composition.
  • the subject may be a mammal, preferably a human.
  • the administration may be intravenous (intra-venous), intra-muscular (intra-muscular) or intra-dermal (intra-dermal) administration.
  • intravenous intra-venous
  • intra-muscular intra-muscular
  • intra-dermal intra-dermal
  • the pharmaceutical composition according to the present invention when administered to an individual suffering from systemic inflammatory response syndrome, sepsis or neutrophilia, it can be used for alleviation or treatment of systemic inflammatory response by modulating immune cells.
  • the step of administering an antibiotic or antiviral agent may be further included.
  • the antibiotic used and the administration method are as described above.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the aforementioned pharmaceutical composition for the treatment of systemic inflammatory syndrome, sepsis or neutrophilia.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the aforementioned pharmaceutical composition for the manufacture of a medicament for the treatment of systemic inflammatory syndrome, sepsis or neutropenia.
  • An injection containing hydroxyurea was prepared with the following composition.
  • Injections including hydroxyurea and antibiotics were prepared with the following composition.
  • An injection containing hydroxyurea and an antiviral agent was prepared with the following composition.
  • Vaccinia virus Western Reserve species (Western Reserve, WR) is known as a virulent virus that propagates well in a syngeneic mouse model and has a high fatality rate.
  • vaccinia virus WR strain (1 ⁇ 10 5 pfu or 1 ⁇ 10 7 pfu) was administered to the nasal mucosa to infect the sepsis. After induction, an animal experiment was performed. Mice were divided into a control group (WR), a group administered with G-CSF (WR+G-CSF (25 ⁇ g/kg)), and a group administered with hydroxyurea (WR+HU (50 mg/kg).
  • the vaccinia virus WR strain used above was a recombinant vaccinia virus in which the thymidine kinase (TK) gene was deleted.
  • TK thymidine kinase
  • wild-type vaccinia virus Wyeth strain (NYC Department of Health) and WR strain were purchased from ATCC (American Type Culture Collection).
  • ATCC American Type Culture Collection
  • TK region of wild-type vaccinia virus was transcribed into a firefly luciferase reporter (p7).
  • the shuttle plasmid having the .5 promoter) gene or the shuttle plasmid having the GFP gene were substituted using a vector.
  • the control group and the G-CSF administration group all mice died before 14 days after administration of the vaccinia virus WR species ( FIGS. 4 and 5 ).
  • mouse blood of the hydroxyurea-administered group was collected and the number of virus particles was measured.
  • the number of virus particles was the highest in the hydroxyurea-administered group.
  • the survival rate could be increased due to immune regulation rather than toxicity caused by the virus (FIG. 6).
  • mice In relation to the survival rate of mice, the relationship between virus proliferation and neutrophil infiltration was confirmed through histological analysis.
  • the group was divided into a control group (WR), a G-CSF administration group (WR+G-CSF (25 ⁇ g/kg)), and a hydroxyurea administration group (WR+HU (50 mg/kg), and wild-type vaccinia
  • the conditions were the same except that the Nia virus WR strain (1 ⁇ 10 7 pfu) was administered to the nasal mucosa.
  • the mice were sacrificed before death or immediately before death, and liver and lung tissues were collected.Normal mice without virus also One animal was sacrificed and used as a negative control.
  • Tamiflu oseltamivir
  • hydroxyurea known as representative antiviral agents, were administered alone or in combination to three groups infected with influenza A virus. Tamiflu was administered at a concentration of 0.1 mg/kg or 10 mg/kg, and hydroxyurea was administered at a concentration of 50 mg/kg (FIG. 8).
  • mice in the group treated with influenza A virus only died on the 11th day, whereas mice in the three groups treated with Tamiflu survived regardless of the concentration.
  • mice in the group treated with hydroxyurea alone two mice died on the 9th and 10th days, respectively, but the remaining 5 mice all survived (FIG. 9).
  • mice in the group treated with influenza A virus only lost about 30% in body weight and died, and the weight of mice in the rest of the group decreased within 10%. It recovered and increased back to the initial body weight (FIG. 10).
  • influenza viruses H1N1 PR8, H3N2 HongKong, Lee
  • serum-free conditions 33°C to 35°C.
  • the cells were washed with PBS, and MEM and TPCK-trypsin (2 ⁇ g/ml, Sigma) were added. After 72 hours, the cell viability by the virus was measured by MTT assay.
  • the CC 50 of hydroxyurea was measured to be 1,561 ⁇ g/ml, but up to a concentration of 1,561 ⁇ g/ml, hydroxyurea was antiviral against influenza A (H1N1 PR8, H3N2 HongKong) and B (Lee) viruses. It was confirmed that the effect did not appear at all. On the other hand, Tamiflu (OSV-C) showed a specific antiviral effect on all three viruses, and the degree was ribavirin, followed by AMT.
  • toxicity was evaluated through systemic inflammation and pustule incidence, body temperature measurement, and body weight measurement.
  • the number of virus particles, absolute neutrophil count (ANC), whole blood cell (WBC), and absolute lymphocyte count (ALC) were calculated. measured.
  • three mice were used in each of three subgroups for blood CBC, virus replication test, and histological examination. On days 1, 2 and 4, mice from the main group were sacrificed to obtain blood samples and Lung tissue was obtained.
  • mice were divided into 2 groups (7 mice/group) as a post-hydroxyurea treatment group, and vaccinia virus WR species (1 ⁇ 10 5 pfu) was administered to the nasal mucosa and infected, after which 2 After one day, only one group was treated with hydroxyurea (80 mg/kg/day, 2-14 days).
  • lung edema was observed in the lung tissue of the group treated with the vaccinia virus WR species and G-CSF rather than the lung tissue of the mouse in the group treated with only the vaccinia virus WR species.
  • the cause of septic shock was due to other factors such as pro-inflammatory cytokines rather than cytotoxicity caused by pathogens.
  • the lung tissue of the group treated with vaccinia virus WR species and hydroxyurea showed an improved pattern than that of the other group (FIG. 19, right).
  • the lung tissue of the group treated with vaccinia virus WR species and hydroxyurea showed an improved pattern than that of the other group (FIG. 19, right).
  • the first group was set as a negative control group not infected with the virus, and the second to fourth groups were infected by administering H1N1 influenza A virus (maPR8, 3XmlD50) to the nasal mucosa on day 0.
  • the second group was set as a positive control group without any drug treatment, and the third and fourth groups were OSV-P (oseltamivir phosphate, 0.1 mg/kg, bid, 0 to 4 days) and hydroxyurea (50 mg/kg, respectively).
  • OSV-P oseltamivir phosphate, 0.1 mg/kg, bid, 0 to 4 days
  • hydroxyurea 50 mg/kg, respectively.
  • Body weight and survival rate were measured up to day 20 at intervals of 5 days.
  • the survival rate of the fourth group administered with hydroxyurea increased. Specifically, the mice in the second group, a positive control group, all died while losing weight until the 10th day, while the fourth group showed weight loss until the 10th day and recovered to the original weight on the 20th day, and 70% of the mice in the fourth group survived. (FIG. 20).
  • the mice in the LPS+HU_30 group received hydroxyurea (30 mg/kg/day, from -1 to 3 days) once a day, and the mice in the LPS+HU_60 group received hydroxyurea (60 mg/kg/day) twice a day. mg/kg/day, from day -1 to day 3).
  • the survival rate of each group was measured until the 12th day at 3-day intervals, and blood samples were collected on the 12th day to confirm the absolute neutrophil level in the blood.
  • mice As a result, the group administered only LPS died within 24 to 48 hours. On the other hand, the survival rate of mice was significantly increased in the LPS+HU_30 and LPS+HU_60 groups. In addition, ANC was decreased in the LPS+HU_30 and LPS+HU_60 groups ( FIG. 21 ).
  • VV tk- 1 ⁇ 10 8 pfu
  • VV tk- and hydroxyurea VV
  • toxicity was evaluated through systemic inflammation and pustule incidence, body temperature measurement, and body weight measurement.
  • Vaccinia virus VV tk- with hydroxy urea is administered in combination VVtk - skin redness lesion was inhibited systemic inflammation are significantly weakened as compared to single administration group, such as pustules occurred (Fig. 22).

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Abstract

본 발명은 전신성 염증 반응 증후군 또는 패혈증을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 히드록시유레아의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 약학 조성물의 유효성분인 히드록시유레아는 개체 내의 염증 기전과 관련된 면역세포인 호중구의 활성을 조절할 수 있어, 박테리아나 바이러스와 같은 미생물의 노출에 의해 유발될 수 있는 전신성 염증 반응에 의한 부작용 또는 병태로부터 개체를 보호할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 전신성 염증 반응을 앓고 있는 개체에 투여할 경우, 개체에서 전신성 염증 반응 증후군 또는 패혈증을 예방, 완화 또는 치료하고, 궁극적으로 개체의 생존율을 현저하게 증가시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 박테리아나 바이러스와 같은 미생물에 노출되었을 때 나타날 수 있는 호중구증가증을 예방, 완화 또는 치료하는데 유용할 수 있으며, 상기 바이러스에는 인플루엔자나 코로나 바이러스와 같은 병원성 바이러스뿐 아니라, 종양 용해 바이러스와 같은 치료적 목적의 바이러스가 포함된다.

Description

히드록시유레아를 포함하는 염증 반응 억제용 약학 조성물
본 발명은 호중구와 같은 면역 세포를 조절함으로써 전신성 염증 반응 증후군 또는 패혈증과 같은 염증 반응을 억제하는 효과를 발휘하는 히드록시유레아의 약학적 용도에 관한 것이다.
전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS)은 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 상태를 말한다. 임상적으로는 체온이 38℃ 이상으로 올라가는 발열 증상 혹은 36℃ 이하로 내려가는 저체온증, 호흡수가 분당 24회 이상으로 증가(빈호흡), 분당 90회 이상의 심박수(빈맥), 혈액 검사상 백혈구 수의 증가 혹은 현저한 감소 중 두 가지 이상의 증상을 보이는 경우, 이를 전신성 염증 반응 증후군이라고 정의한다. 전신성 염증 반응은 패혈증, 외상, 열상, 췌염 등에 의해 유발되기도 한다. 특히, 이러한 전신성 염증 반응 증후군이 미생물의 감염에 의한 것일 때 패혈증이라고 한다.
패혈증(sepsis)은 조직이나 기관에 상처가 생겼을 때 감염이 일어나, 이에 대한 면역 반응이 온몸에서 생명을 위협할 수준으로 강하게 나타내는 증상을 말한다. 패혈증은 감염에 대한 염증성 면역반응에 의해 일어난다. 일반적으로, 이러한 감염은 세균성이지만 포자성, 바이러스성 감염 등에 의해서도 패혈증이 일어날 수 있다. 패혈증은 폐, 뇌, 요도, 피부, 복부의 기관들을 통해 일차적인 감염이 일어난다. 너무 어리거나 혹은 나이가 너무 많은 경우, 암이나 당뇨 등에 의해 면역력이 약해진 경우 등에 패혈증에 취약할 수 있다. 패혈증은 이러한 패혈증은 전신에 심각한 염증 반응을 유발하여 신체에 비가역적인 손상을 야기할 수 있으며, 사망률이 30%에 이르고, 전세계적으로 매년 3,000만명의 환자가 발생하고 있다.
이와 같은 패혈증은 주로 수액 공급과 항생제 투여를 통해 치료하고 있다. 일반적으로, 항생제는 최대한 빠르게 처리되는 것이 좋으며, 수액의 공급이 혈압을 유지하는데 충분치 못하다면 혈압을 올려줄 수 있는 약을 사용하기도 한다. 또한, 패혈증의 과염증 반응을 억제하기 위해 다양한 항염증성 물질 및 면역조절제가 치료제로서 시도되었다. 구체적으로, 코르티코스테로이드(corticosteroids), 항-내독소 항체(anti-endotoxin antibody), TNF 길항제, IL-1 수용체 길항제 등의 면역조절제를 이용하여 패혈증을 치료하고자 시도된 바 있으나, 아직까지는 패혈증을 호전시키는 결과를 얻지 못하였다.
패혈증을 치료하기 위한 연구가 진행된 바 있으나, 개발된 약물은 치료 효과가 미비하거나 부작용이 발생하기 때문에 안전하고 효과적인 패혈증 치료제에 대한 개발이 필요한 상황이다. 따라서, 본 발명은 전신성 염증 반응을 억제함으로써 전신성 염증 반응 증후군 또는 패혈증을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명의 일 측면은, 히드록시유레아를 유효성분으로 포함하는 전신성 염증 반응 증후군 또는 패혈증을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학 조성물의 유효성분인 히드록시유레아는 개체 내의 염증 기전과 관련된 면역세포인 호중구의 활성을 조절할 수 있어, 박테리아나 바이러스와 같은 미생물의 노출에 의해 유발될 수 있는 전신성 염증 반응에 의한 부작용 또는 병태로부터 개체를 보호할 수 있다. 따라서, 본 발명의 약학 조성물을 전신성 염증 반응을 앓고 있는 개체에 투여할 경우, 개체에서 전신성 염증 반응 증후군 또는 패혈증을 예방, 완화 또는 치료하고, 궁극적으로 개체의 생존율을 현저하게 증가시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 박테리아나 바이러스와 같은 미생물에 노출되었을 때 나타날 수 있는 호중구증가증을 예방, 완화 또는 치료하는데 유용할 수 있으며, 상기 바이러스에는 인플루엔자나 코로나 바이러스와 같은 병원성 바이러스뿐 아니라, 종양 용해 바이러스와 같은 치료적 목적의 바이러스가 포함된다.
도 1은 박테리아 유도 패혈증 모델에서 히드록시유레아(HU)의 효과를 확인하기 위한 실험 스케줄을 나타낸 것이다. 이 때, HU는 1일 1회 HU를 투여한 그룹을 나타내며, HU" 는 1일 2회 HU를 투여한 그룹을 나타낸 것이며, 이는 이후 도면들에도 그대로 적용된다.
도 2는 박테리아의 LPS(lipopolysaccharides)를 이용하여 패혈증을 유발한 마우스에서 HU 처리에 따른 생존율을 확인한 것이다.
도 3은 박테리아의 LPS를 이용하여 패혈증을 유발한 마우스에서 HU 처리에 따른 생존율을 확인한 것이다.
도 4는 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스(Vaccinia virus Western Reserve strain, WR 바이러스, 1×10 5 pfu)를 이용하여 패혈증을 유발한 마우스에서 HU 처리에 따른 생존율을 확인한 것이다.
도 5는 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 이용하여 패혈증을 유발한 후 HU를 처리한 마우스의 혈액 내 바이러스 입자수를 나타낸 것이다.
도 6은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스(1×10 5 pfu 및 1×10 7 pfu)를 이용하여 패혈증을 유발한 마우스에서 HU 처리에 따른 생존율을 확인한 것이다.
도 7은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 이용하여 패혈증을 유발시킨 마우스에 HU 또는 G-CSF를 투여한 후, 간 및 폐 조직을 염색한 사진이다.
도 8은 인플루엔자 바이러스(Influenza virus) 유도 패혈증 모델에서 HU의 효과를 확인하기 위한 실험 스케줄을 나타낸 것이다.
도 9는 인플루엔자 바이러스를 이용하여 패혈증을 유발한 마우스에서 타미플루 및/또는 HU 처리에 따른 생존율을 확인한 것이다.
도 10은 인플루엔자 바이러스를 이용하여 패혈증을 유발한 마우스에서 타미플루 및/또는 HU 처리에 따른 체중 변화를 관찰한 것이다.
도 11은 HU가 항바이러스 효과가 있는지를 확인하기 위한 실험 결과를 나타낸 것이다. 이때, CC 50는 50% 정도가 세포독성 반응을 나타내는 농도를 나타내며, EC 50는 약물의 효과가 50% 정도 나타나는 농도를 나타낸다.
도 12는 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 이용하여 전신 염증 증후군을 유발한 원숭이에서 HU 처리에 따른 피부 발진 및 농포 발생 정도를 확인한 사진이다.
도 13은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 이용하여 전신 염증 증후군을 유발한 원숭이에서 HU 처리에 따른 체온 및 체중 변화를 관찰한 것이다.
도 14는 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 이용하여 전신 염증 증후군을 유발한 원숭이에서 HU 처리한 후 혈액 내 바이러스 파티클 수를 측정한 것이다.
도 15은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 이용하여 전신 염증 증후군을 유발한 원숭이에서 HU 처리에 따른 절대 호중구 수(absolute neutrophil count, ANC), 백혈구(whole blood cell, WBC), 절대 림프구 수(absolute lymphocyte count, ALC)의 변화를 확인한 것이다.
도 16은 SARS-CoV-2 외의 다양한 종류의 바이러스 감염시에, "Non-Fatal"인 환자에 비해 "Fatal"인 환자에서 절대 호중구 수(Absolute Neutrophil Count,ANC) 수치가 높은 것을 확인한 것이다.
도 17은 종양 용해 바이러스 감염시, 초기에 사망한 환자의 혈액 샘플을 분석한 결과로서, 초기 사망 환자에서 ANC가 급격히 증가하였음을 보여준다.
도 18은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 이용하여 패혈증을 유발한 후 HU를 처리한 마우스의 생존률과 ANC, 체중 및 ANC와 바이러스 입자수의 상관관계를 확인한 것이다.
도 19는 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 이용하여 패혈증을 유발시킨 마우스에 HU 또는 G-CSF를 투여한 후, 폐 조직을 염색한 사진이다.
도 20은 인플루엔자 바이러스를 이용하여 패혈증을 유발한 마우스에서 HU 처리에 따른 체중 및 생존률 변화를 관찰한 것이다.
도 21은 인플루엔자 바이러스를 이용하여 패혈증을 유발한 마우스에서 생존률 및 ANC의 변화를 관찰한 것이다.
도 22는 백시니아 바이러스 VV tk-를 이용하여 전신 염증 증후군을 유발한 원숭이에서 HU 처리에 따른 피부 발진 및 농포 발생 정도를 확인한 사진이다.
도 23은 웨스턴 리저브 백시니아 바이러스를 이용하여 전신 염증 증후군을 유발한 원숭이에서 HU 처리에 따른 절대 호중구 수(absolute neutrophil count, ANC) 및 바이러스 파티클 수를 측정한 것이다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명하도록 한다.
본 발명은 하기 구조식 1의 화합물(히드록시유레아) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS) 또는 패혈증을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다. 상기 약학 조성물은 패혈증뿐만 아니라 패혈증 쇼크에도 효과적으로 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021001910-appb-img-000001
상기 히드록시유레아의 정확한 기전은 밝혀져 있지 않으나, DNA 합성을 저해하는 항암제로 알려져 있다. 상기 히드록시유레아는 히드록시유레아를 포함하는 상업화된 약제의 형태로 약학 조성물에 포함될 수 있다. 상기 히드록시유레아 성분을 포함하는 상업화된 약제는 Hydroxyurea®, Hydrea®, DroxiaTM, Mylocel™, Siklos® 하이드린캡슐일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 상기 약학 조성물은 주사 투여될 수 있으며, 정맥 투여를 위한 제형, 예를 들어 액상 제형을 가질 수 있다.
이때, 상기 히드록시유레아는 0.1 mg/kg/day 내지 90 mg/kg/day 용량으로 투여될 수 있다. 구체적으로, 상기 히드록시유레아의 투여량은 0.1 mg/kg/day 내지 90 mg/kg/day, 1 mg/kg/day 내지 80 mg/kg/day, 5 mg/kg/day 내지 70 mg/kg/day, 10 mg/kg/day 내지 60 mg/kg/day 또는 20 mg/kg/day 내지 50 mg/kg/day로 투여할 수 있다.
특히, 상기 히드록시유레아가 혈중에서 10 uM 내지 500 uM, 50 uM 내지 400 uM, 80 uM 내지 300 uM, 100 uM 내지 200 uM, 및 120 uM 내지 150 uM로 지속적으로 유지되는 것이 바람직하다. 이때, 혈중 농도 값은 전신성 염증 반응 증후군 또는 패혈증의 심각도 및 환자의 반응율에 따라 적절히 정해질 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "전신성 염증 반응 증후군"은 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 상태를 말한다. 체온이 38℃ 이상으로 올라가는 발열 증상 혹은 36℃ 이하로 내려가는 저체온증, 호흡수가 분당 24회 이상으로 증가(빈호흡), 분당 90회 이상의 심박수(빈맥), 혈액 검사상 백혈구 수의 증가 혹은 현저 한 감소 중 두 가지 이상의 증상을 보이는 경우, 이를 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS)이라고 정의한다. 상기 전신성 염증 반응 증후군은 박테리아 또는 바이러스에 노출시 나타나는 염증 반응을 수반하는 것일 수 있다. 또한, 전신성 염증 반응은 외상이나 화상에 의해 유발되기도 한다. 특히, 이러한 전신성 염증 반응 증후군이 미생물의 감염에 의한 것일 때 패혈증이라고 한다.
상기 전신성 염증 반응 증후군은 바이러스에 노줄시 나타나는 염증 반응을 수반하는 것이며, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 코로나바이러스(Coronavirus), 아데노바이러스(Adenovirus), 허피스 심플렉스 바이러스(Herpes simplex virus), 홍역 바이러스(Measles virus), 렌티바이러스(Lentivirus), 레트로바이러스(Retrovirus), 싸이토메갈로 바이러스(Cytomegalovirus), 배큘로바이러스(baculovirus), 리오바이러스(Reovirus), 아데노연관바이러스(Adeno-associated virus), 점액종 바이러스(Myxoma virus), 수포성 구내염 바이러스(Vesicular stomatitis virus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus), 파보바이러스(Parvovirus), 코사키 바이러스(Coxsackie virus), 세네카바이러스(Senecavirus), 백시니아 바이러스(Vaccinia virus) 및 폭스바이러스(Poxvirus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 바이러스는 야생형 또는 변이된 형태일 수 있다. 상기 바이러스는 또한 종양 용해 바이러스, 예를 들어 티미딘 키나아제(TK) 유전자가 결실된 재조합 백시니아 바이러스일 수 있다. 상기 종양 용해 바이러스는 티미딘 키나아제(Thymidine Kinase) 유전자가 결실되고, 변이된 헤르페스 심플텍스 티미딘 키나아제(Herpes simplex virus type 1 Thymidine Kinase) 유전자가 삽입된 재조합 백시니아 바이러스(OTS-412)일 수 있다. 상기 종양 용해 바이러스는 과립구-대식 세포 콜로니 자극인자(GM-CSF) 및 β-갈락토시다아제 유전자가 삽입되지 않고 티미딘 키나아제 유전자가 결손된 재조합 백시니아 바이러스(VVtk-)일 수 있다. 또한, 상기 종양 용해 바이러스는 티미딘 키나아제(Thymidine kinase, TK) 유전자가 결손되고, 인간 GM-CSF 또는 인간 G-CSF 유전자가 삽입된 재조합 백시니아 바이러스일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 "패혈증"이란, 전신에 심각한 염증 반응이 나타나는 질환을 의미한다. 상기 패혈증은 박테리아 또는 바이러스에 노출시 나타나는 염증 반응을 수반하는 것일 수 있다. 특히, 패혈증은 미생물 감염으로 인한 개체의 면역계 이상으로 개체에 심각한 장기 손상을 유발할 수 있다. 패혈증의 병태생리에 관한 연구에 따르면, 패혈증은 미생물에 의한 감염 이후, 호중구, 대식 세포, 단핵구와 같은 면역세포들이 활성화된다. 이러한 면역세포들의 활성화에 의 하여 IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α 등과 같은 염증성 사이토카인의 분비가 증가되며, 세포 속에 존재하는 NF-κB라는 전사인자가 활성화됨으로써 전신에 염증 반응이 일어난다. 또한, 패혈증 증상이 악화되어 순환성, 세포성, 대사성 이상이 발생해 사망률이 더 높아진 상태를 패혈성 쇼크라고 한다. 만일 제때 적절한 치료가 이루어 지지 않는다면 쇼크상태를 일으키거나 사망하게 된다.
구체적으로, 패혈증은 감염이 의심되거나 증명된 환자에서 전신적인 염증반응 증후군의 진단 기준을 만족시키는 경우를 말한다. 예를 들어, 전신적인 염증반응 증후군은 체온 >38℃ 혹은 <36℃, 심박동수 >90 회/분, 호흡수 >20 회/분 혹은 PaC02 <32 mmHg, 그리고 백혈구 수가 >12,000 cells/mm 3 혹은 <4,000 cells/mm 3 혹은 미분화 형태 >10% 중에서 2가지 이상 만족시킬 경우로 정의한다.
상기 패혈증은 미생물에 감염되어 유발될 수 있으며, 상기 미생물은 박테리아, 균류 또는 바이러스일 수 있다. 이때, 패혈증을 유발할 수 있는 미생물에는 그람양성균에 속하는 스타필로코커스 속(Streptococcus species), 엔테로코커스 속(Enterococcus species)의 미생물일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 패혈증을 유발하는 미생물은 스타필로코커스 뉴모니아(Streptococcus pneumoniae), 스타필로코커스 아우레우스(Staphylococcus aureus)일 수 있다. 또한, 그람음성균에 속하는 클렙시엘라 속(Klebsiella species), 슈도모나스 속(Pseudomonas species), 엔테로박터 속(Enterobacter species)일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 패혈증을 유발하는 미생물은 대장균(Escherichia coli), 비브리오 불니피쿠스(Vibrio vulnificus), 헤모필루스 인플루엔자(Hemophillus influenzae)일 수 있다. 상기 패혈증은 미생물에 존재하는 지질다당류에 의해 유발될 수 있다.
또한, 상기 패혈증은 바이러스에 노출시 나타나는 염증 반응을 수반하는 것이며, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 코로나바이러스(Coronavirus), 아데노바이러스(Adenovirus), 허피스 심플렉스 바이러스(Herpes simplex virus), 홍역 바이러스(Measles virus), 렌티바이러스(Lentivirus), 레트로바이러스(Retrovirus), 싸이토메갈로 바이러스(Cytomegalovirus), 배큘로바이러스(baculovirus), 리오바이러스(Reovirus), 아데노연관바이러스(Adeno-associated virus), 점액종 바이러스(Myxoma virus), 수포성 구내염 바이러스(Vesicular stomatitis virus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus), 파보바이러스(Parvovirus), 코사키 바이러스(Coxsackie virus), 세네카바이러스(Senecavirus), 백시니아 바이러스(Vaccinia virus) 또는 폭스바이러스(Poxvirus)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있다.
상기 바이러스는 야생형 또는 변이된 형태일 수 있다. 상기 바이러스는 또한 종양 용해 바이러스, 예를 들어 티미딘 키나아제(TK) 유전자가 결실된 재조합 백시니아 바이러스일 수 있다. 상기 종양 용해 바이러스는 상술한 바와 같다.
본 명세서에서 특별한 언급이 없는 한, "유효성분"은 단독으로 활성을 나타내거나 또는 그 자체로는 활성이 없는 보조제(담체)와 함께 활성을 나타내는 성분을 지칭한다.
상기 약학 조성물은 항생제 또는 항바이러스제를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은 항생제를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 상기 항생제는 도리페넴(doripenem), 세페핌(cefepime), 이미페넴(imipenem), 메로 페넴(meropenem), 세프타지딤(ceftazidime), 세프타롤린 포사밀(ceftaroline fosamil), 세프트리악손(ceftriaxone), 이미페넴(imipenem), 반코마이신(vancomycin), 테이코플라닌(teicoplanin), 세포탁심(cefotaxime), 메트로니다졸(metronidazole) 또는 아미노글리코시드(aminoglycoside) 계열 항생제 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나일 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 상기 약학 조성물은 항바이러스제를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 상기 항바이러스제는 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 아시클로버, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 트리플루리딘, 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비르, 아데포비어, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드, 베시포비르, 리바비린, 다사부비르, 소포스부비르, 다클라타스비르, 아수나프레비르, 지도부딘, 아바카비르, 에파비렌즈, 에트라비린, 네비라핀, 릴피비린, 아타자나비어, 다루나비르, 넬리파비르, 리토나비르, 인디나빌, 돌루테그라비르, 랄테그라빌, 엔푸버타이드, 마라비록 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나일 수 있다.
상기 약학 조성물은, 투여할 개체의 체중을 기준으로 1회 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg 양의 항생제 또는 항바이러스제를 투여할 수 있다. 구체적으로, 상 기 약학 조성물은 0.1 mg/kg 내지 200 mg/kg, 1 mg/kg 내지 190 mg/kg, 5 mg/kg 내지 180 mg/kg, 10 mg/kg 내지 170 mg/kg 20 mg/kg 내지 160 mg/kg 또는 40 mg/kg 내지 150 mg/kg 양의 항생제 또는 항바이러스제를 투여할 수 있다.
상기 약학 조성물은 주사제로 제형화될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "주사제"는 피부내 또는 피부 및 점막을 통하여 체내에 직접 적용하는 의약품의 용액, 현탁액, 유탁액 또는 쓸 때 용제에 녹이거나 현탁하여 쓰는 것으로 무균으로 한 제제를 의미한다. 구체적으로, 주사제, 분말 주사제, 수액제, 동결 건조 주사제, 이식제, 지속성주사제, 복막 투석제, 관류제 또는 투석제 등으로 활용될 수 있다. 구체적으로, 상기 주사제는 bolus, 점적, 피하주사, 또는 근육주사로 투여될 수 있다.
상기 주사제 내의 상기 화합물은 주사용수에 녹여진 형태일 수 있다. 이때, 상기 주사용수는 생리식염주사액, 링겔액 또는 기타 수성용제 일 수 있다. 또한, 식물유과 같은 비수성 용제에 상기 화합물을 용해시켜 이용할 수 있다.
이때, 상기 화합물은 주사제 내에 0.1 mg/㎖ 내지 100 mg/㎖, 1 mg/㎖ 내지 90 mg/㎖, 10 mg/㎖ 내지 80 mg/㎖, 20 mg/㎖ 내지 70 mg/㎖, 30 mg/㎖ 내지 60 mg/㎖, 또는 40 mg/㎖ 내지 50 mg/㎖의 농도로 포함될 수 있다.
상기 주사제는 주사제 처방의 유통에 따른 제품 안정성을 확보하기 위하여, 주사제로 사용 가능한 산 수용액 또는 인산염 등의 완충용액을 사용하여 pH를 조절함으로써, 물리적으로나 화학적으로 매우 안정한 주사제로 제조될 수 있다. 구체적으로, 상기 약학 조성물은 주사용수를 포함할 수 있다. 상기 주사용수는 고형주사제의 용해나 수용성 주사제를 희석하기 위하여 만들어진 증류수를 의미한다.
상기 약학 조성물은 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수 있다. 예를들어, 안정화제는 나트륨 피로설파이트(sodium pyrosulfite) 또는 에틸렌 디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)일 수 있고, 용해 보조제는 염산, 아세트산, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다.
상기 약학 조성물은 주사제로 사용하기 위해 통상 사용되는 다른 부형제들을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은, 상기 구조식 1의 화합물(히드록시유레아) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 호중구증가증을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다.
SARS-CoV-2와 같은 병원성 바이러스에 감염되어 사망하였거나 ICU(중환자실) 치료를 받은 환자들의 경우 임상적으로 생존자 및 비 ICU 환자들에 비해 절대 호중구 수가 증가하고 림프구가 감소하였음이 확인되었다(도 16). 또한, 종양 용해 바이러스(JX-594) 투여시 초기에 사망한 환자에서 절대 호중구 수가 급격하게 증가하였음이 확인되었다(도 17). 본 발명의 발명자들은 바이러스에 감염되어 패혈증 또는 전신성 염증 반응 증후군이 유발된 마우스 모델 및 원숭이 모델에서도 절대호중구 수치가 증가하는 호중구증가증이 나타나는 것을 확인하였으며, 상기 마우스 모델 및 원숭이 모델에 히드록시유레아를 투여하였을 경우, 증가된 절대호중구 수치가 감소하는 것을 확인하였다(도 15, 18, 21 및 23).
본 명세서에서 사용된 용어 "호중구증가증" 이란, 말초혈 중에 호중성 과립백혈구가 정상 이상으로 증가하고 있는 상태를 말하는 것으로, 이러한 호중구증가증은 급성 감염증, 세균감염증, 악성종양, 염증, 조직괴사, 골수증식성 질환 등으로 인해 발생할 수 있으며, 아드레날린이나 부신피질스테로이드제를 투여받은 경우도 발생할 수 있다. 또한, 상기 호중구증가증은 미생물, 특히 바이러스에 개체가 노출되는 등과 같은 급성 감염증 또는 세균 감염증에 의해 발생할 수 있다. 구체적으로, 인플루엔자나 코로나바이러스와 같은 병원성 바이러스에 노출되어 전신성 염증 증후군이나 패혈증에서와 같이 전신성 염증 반응이 일어날 때 호중구증가증이 수반될 수 있다. 상기 호중구증가는 박테리아 또는 바이러스에 노출시 나타날 수 있다. 또한, 상기 호중구증가는, 종양 용해 바이러스와 같은 치료적 목적의 바이러스에 노출에 의해 유발될 수도 있다.
상기 호중구증가는 바이러스에 노출시 나타나는 것이며, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 코로나바이러스(Coronavirus), 아데노바이러스(Adenovirus), 허피스 심플렉스 바이러스(Herpes simplex virus), 홍역 바이러스(Measles virus), 렌티바이러스(Lentivirus), 레트로바이러스(Retrovirus), 싸이토메갈로 바이러스(Cytomegalovirus), 배큘로바이러스(baculovirus), 리오바이러스(Reovirus), 아데노연관바이러스(Adeno-associated virus), 점액종 바이러스(Myxoma virus), 수포성 구내염 바이러스(Vesicular stomatitis virus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus), 파보바이러스(Parvovirus), 코사키 바이러스(Coxsackie virus), 세네카바이러스(Senecavirus), 백시니아 바이러스(Vaccinia virus) 또는 폭스바이러스(Poxvirus) 중 어느 하나일 수 있다.
상기 바이러스는 야생형 또는 변이된 형태일 수 있다. 상기 바이러스는 또한 종양 용해 바이러스, 예를 들어 티미딘 키나아제(TK) 유전자가 결실된 재조합 백시니아 바이러스일 수 있다. 상기 종양 용해 바이러스는 상술한 바와 같다.
호중구증가증 완화 또는 치료를 위한 본 발명에 따른 약학 조성물 역시, 상기 예시한 바와 같은 항생제 또는 항바이러스제를 추가적으로 포함할 수 있다.
호중구증가증 완화를 위한 본 발명에 따른 약학 조성물 역시, 주사제로 제형화될 수 있다. 상기 주사제 및 주사제 내 화합물 형태 및 농도는 상술한 바와 같다.
상기 약학 조성물은 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수 있다. 예를들어, 안정화제는 나트륨 피로설파이트(sodium pyrosulfite) 또는 에틸렌 디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)일 수 있고, 용해 보조제는 염산, 아세트산, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다.
상기 약학 조성물은 주사제로 사용하기 위해 통상 사용되는 다른 부형제들을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 항생제 또는 항바이러스제와 같은 제2 유효성분과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 하는 제1 조성물; 및 항생제 또는 항바이러스제를 유효성분으로 하는 제2 조성물을 포함하는 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증 또는 호중구증가증을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 키트를 제공한다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2021001910-appb-img-000002
상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 동시, 순차적, 또는 역순으로 병용 투여될 수 있다. 구체적으로, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 동시에 투여될 수 있다. 또한, 상기 제1 조성물을 먼저 투여한 후 제2 조성물을 투여할 수 있다. 나아가, 제2 조성물을 먼저 투여한 후 제1 조성물을 투여할 수 있다. 또한, 상기 제2 조성물을 먼저 투여한 후 제1 조성물을 투여하고 다시 제2 조성물을 투여할 수 있다.
상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증 또는 호중구증가증이 의심되거나, 그러한 병태를 앓고 있는 인간 또는 다른 포유동물에 대하여 투여될 수 있다. 또한, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 정맥, 근육 또는 피하 투여될 수 있는 주사제일 수 있다.
상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 주사제 처방의 유통에 따른 제품 안정성을 확보하기 위하여, 주사제로 사용 가능한 산수용액 또는 인산염 등의 완충용액을 사용하여 pH를 조절함으로써, 물리적으로나 화학적으로 매우 안정한 주사제로 제조될 수 있다. 구체적으로, 상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 주사용수를 포함할 수 있다. 상기 주사용수는 고형주사제의 용해나 수용성 주사제를 희석하기 위하여 만들어진 증류수를 의미한다.
상기 제1 조성물 및 제2 조성물은 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 안정화제는 나트륨 피로설파이트(sodium pyrosulfite) 또는 에틸렌 디아민테트라아세트산(ethylenediaminetetraacetic acid)일 수 있고, 용해 보조제는 염산, 아세트산, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨일 수 있다. 상기 조성물들은 주사제로 사용하기 위해 사용되는 통상의 다른 부형제들을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은 전술한 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증 또는 호중구증가증을 예방, 완화 또는 치료하는 방법을 제공한다. 여기서 개체는 포유동물일 수 있으며, 바람직하게는 인간일 수 있다.
이때, 투여는 정맥 내(intra-venous), 근육 내(intra-muscular) 또는 피부 내(intra-dermal)에 투여되는 것일 수 있다. 이를 통해, 본 발명에 따른 약학 조성물을 전신성 염증 반응 증후군, 패혈증 또는 호중구증가증을 앓고 있는 개체에 투여하면, 면역세포를 조절하여 전신성 염증 반응의 완화 또는 치료에 이용될 수 있다.
이때, 항생제 또는 항바이러스제를 투여하는 단계를 추가적으로 더 포함할 수 있다. 이때, 사용하는 항생제 및 투여 방법은 상술한 바와 같다.
본 발명의 또 다른 측면은 전신성 염증 증후군, 패혈증 또는 호중구증가증을 치료하기 위한 전술한 약학 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은 전신성 염증 증후군, 패혈증 또는 호중구증가증을 치료용 약제를 제조하기 위한 전술한 약학 조성물의 용도를 제공한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
제조예 1. 주사제 조성물 제조
제조예 1.1. 히드록시유레아를 포함한 주사제형 제조
하기와 같은 조성으로 히드록시유레아를 포함한 주사제를 제조하였다.
Figure PCTKR2021001910-appb-img-000003
제조예 1.2. 히드록시유레아 및 항생제를 포함한 주사제형 제조
하기와 같은 조성으로 히드록시유레아 및 항생제를 포함한 주사제를 제조하였다.
Figure PCTKR2021001910-appb-img-000004
제조예 1.3. 히드록시유레아 및 항바이러스제를 포함한 주사제형 제조
하기와 같은 조성으로 히드록시유레아 및 항바이러스제를 포함한 주사제를 제조하였다.
Figure PCTKR2021001910-appb-img-000005
실험예 1. 박테리아 유도 패혈증 모델에서의 히드록시유레아의 치료 효과 확인 I
LPS(Sigma, Escherichia coli 055: B5L2880 유래의 Lipopolysaccharides)로 인해 패혈증이 유도된 마우스 모델에 히드록시유레아를 처리하여 면역 반응을 통해 생존율을 증진시킬 수 있는지 확인하기 위해, 동물 실험을 수행하였다. 각 군당 마우스는 7마리로 구성하였으며, LPS를 0일째에 10 mg/kg 복강 내 투여하였다. 대조군을 제외한 두 군에 히드록시유레아를 LPS 처리 하루 전부터 5일/주간 30 mg/kg을 1회/1일 또는 2회/1일 복강 내 투여하였다(도 1).
그 결과, LPS만을 투여한 대조군은 2일째에 7마리 모두 사망한 반면, 히드록시유레아를 1회/1일 투여한 군(G2-LPS(10 mg/kg)+HU)은 1마리가 12일째까지 생존하여 17%의 생존율을 나타내었고, 2회/1일 투여한 군(G2-LPS(10 mg/kg)+HU")은 3마리 12일째까지 생존하여 43%의 생존율을 나타내었다(도 2, 도 3).
실험예 2. 바이러스 유도 패혈증 모델에서의 히드록시유레아의 치료 효과 확인 I
실험예 2.1. 히드록시유레아에 의한 생존율 증가 확인
백시니아 바이러스 웨스턴 리저브 종(Western Reserve, WR)은 동질 유전자적 마우스 모델(syngeneic mouse model)에서 바이러스 증식이 잘 되며, 그로인한 치사율이 높은 독성 바이러스로 알려져 있다. 히드록시유레아가 바이러스 감염으로 인한 전신 염증 반응을 억제하고 생존율을 증진시키는지 확인하기 위해, 백시니아 바이러스 WR 종(1×10 5 pfu 또는 1×10 7 pfu)을 비강 점막에 투여하여 감염시켜 패혈증을 유도한 후 동물실험을 수행하였다. 마우스는 대조군(WR), G-CSF 투여군(WR+G-CSF(25 ㎍/kg)), 히드록시유레아 투여군(WR+HU(50 mg/kg)으로 나누었다. G-CSF 투여군은 호중구 증가를 유도하기 위해 이용하였으며, 이는 히드록시유레아 투여군이 호중구 감소로 인한 면역조절 효과와 비교하기 위함이다. 이때, 상기에서 사용한 백시니아 바이러스 WR 종은 티미딘 키나아제(TK) 유전자가 결실된 재조합 백시니아 바이러스이다. 이를 제조하기 위해, ATCC(American Type Culture Collection)에서 야생형 백시니아 바이러스 Wyeth 종(NYC Department of Health) 및 WR 종을 구입하였다. 재조합을 위해 야생형 백시니아 바이러스의 TK 부위를 firefly luciferase reporter(p7.5 promoter) 유전자를 가진 셔틀 플라스미드 또는 GFP 유전자를 가진 셔틀 플라스미드를 벡터를 사용하여 치환하였다.
각 군의 21일 동안의 생존율을 측정한 결과, 히드록시유레아 투여군에서는 21일째까지 40% 생존율을 나태내었고, 나머지 두 군의 생존율과 유의한 차이를 나타내었다(p=0.01). 반면 대조군과 G-CSF 투여군의 경우, 백시니아 바이러스 WR 종 투여 후 14일이 되기 전에 모든 마우스가 사망하였다(도 4 및 도 5).
나아가, 히드록시유레아 투여군의 생존율 차이가 바이러스에 의한 독성의 차이인지 확인하기 위해, 히드록시유레아 투여군의 마우스 혈액을 채취하여 바이러스 파티클(virus particle)수를 측정하였다.
그 결과, 히드록시유레아 투여군의 바이러스 파티클 수가 가장 많았다. 히드록시유레아 투여로 호중구 수를 감소하여 바이러스 증식이 촉진되었음에도 가장 높은 생존율을 보인 상기 결과들을 통해, 생존율이 바이러스로 인한 독성보다는 면역 조절로 인해 증가될 수 있다는 것을 확인하였다(도 6).
실험예 2.2. 히드록시유레아가 면역체계에 미치는 영향 확인
마우스의 생존율과 관련하여 바이러스 증식 및 호중구 침윤과의 관계를 조직학적 분석을 통해 확인하였다. 상기 실험예 2.1와 동일하게 대조군(WR), G-CSF 투여군(WR+G-CSF(25 ㎍/kg)), 히드록시유레아 투여군(WR+HU(50 mg/kg)으로 나누었으며, 야생형 백시니아 바이러스 WR 종(1×10 7 pfu)을 비강 점막에 투여한 것 이외의 조건을 동일하게 설정하였다. 마우스를 사망 또는 사망 직전 희생시켜서 간과 폐 조직을 채취하였다. 바이러스를 투여하지 않은 정상 마우스도 1마리 희생시켜 음성 대조군으로 이용하였다.
조직염색(H&E)한 결과, 음성 대조군을 제외한 모든 군의 마우스 폐포 내에 약간의 누출액(transudate), 삼출액(exudate)이 관찰되었으며, 간 조직에서는 Zone 3 허혈성 변화가 관찰되었다(도 7). 구체적으로, 음성 대조군과 비교하였을 때, 히드록시유레아를 투여군, G-CSF 투여군 및 대조군 순으로 폐포 내에 누출액, 삼출액이 관찰 정도 및 간 조직 내 허혈성 변화 정도가 심했다.
이 결과는 야생형 백시니아 바이러스 WR 종에 의한 독성은 바이러스 증식 그 자체의 세포 독성보다 혈중 호중구 감소 등 혈류역학(hemodynamic)의 변화가 독성의 원인이 되었을 것임을 추정케 하며, HU에 의한 전신성 염증 반응의 억제가 항암 바이러스의 급성면역 독성에 중요한 이유를 잘 설명해 준다(도 17).
실험예 2. 인플루엔자 바이러스 유도 패혈증 모델에서의 히드록시유레아의 치료 효과 확인 I
실험예 3.1. 히드록시유레아에 의한 생존율 증가 확인
42마리의 마우스(male, Balb/c) 6개의 군으로 나누고(n=7/group) 대조군을 제외한 군에 H1N1 인플루엔자A(swine flu, PR8 strain, 3x㎖D50) 바이러스를 비강 내로 투여하여 감염시켰다. 인플루엔자A 바이러스에 감염된 3개의 군에 대표적인 항바이러스제로 알려진 타미플루(oseltamivir) 와 히드록시유레아(hydroxyurea)를 단독 또는 병용으로 투여하였다. 타미플루는 0.1 mg/kg 또는 10 mg/kg 농도로 투여하였고, 히드록시유레아는 50 mg/kg 농도로 투여하였다(도 8).
그 결과, 인플루엔자A 바이러스만 처리한 군의 마우스는 11일째에 모든 마우스가 사망한 반면, 타미플루를 처리한 3개의 군의 마우스는 농도와 관계없이 모두 생존하였다. 히드록시유레아를 단독 처리한 군(HD 군)의 마우스는 2마리가 각각 9일째, 10일째에 사망하였으나, 나머지 5마리는 모두 생존하였다(도 9).
또한, 각 군의 마우스의 체중을 18일 동안 매일 측정한 결과, 인플루엔자 A 바이러스만 처리한 군의 마우스는 체중이 30% 가량 감소하다가 사망하였으며, 나머지 군의 마우스 체중은 10% 이내의 감소를 보이다 다시 초기 체중까지 회복 및 증가하였다(도 10).
실험예 3.2. 히드록시유레아의 작용 기전 확인
인플루엔자 바이러스 유도 패혈증 모델에서의 히드록시유레아의 생존율 증가 효과가 어떤 기전에 의한 것인지와 항바이러스제의 기전과는 어떻게 다른지 확인하기 위해, in vitro에서 세포를 3종의 인플루엔자 바이러스(H1N1 PR8, H3N2 HongKong, Lee)로 감염시킨 후, 히드록시유레아 외에 3가지 서로 다른 항바이러스제(ribavirin, amantadine, oseltamivir varboxylate)를 처리한 후 항바이러스 효과를 비교하였다.
구체적으로, 96-웰-플레이트에 MDCK 세포를 배양한 후 3종의 인플루엔자 바이러스(H1N1 PR8, H3N2 HongKong, Lee)을 각각 0.001 pfu/cell로 감염시킨 후, 33℃ 내지 35℃ 온도에서 무혈청 조건으로 배양하였다. 1시간 후, PBS로 세척하고 MEM과 TPCK-trypsin(2 ㎍/㎖, Sigma)을 첨가한 뒤, 72시간 후에 바이러스에 의한 세포 생존을 MTT 분석으로 측정하였다.
그 결과, 히드록시유레아의 CC 50은 1,561 ㎍/㎖로 측정되었으나, 1,561 ㎍/㎖의 농도에 이르기까지 히드록시유레아의 인플루엔자 A(H1N1 PR8, H3N2 HongKong), B(Lee) 바이러스에 대한 항바이러스 효과는 전혀 나타나지 않는 것을 확인하였다. 반면, 타미플루(OSV-C)는 3종의 바이러스 모두에 특이적인 항바이러스 효과가 확연히 나타났고, 그 정도는 ribavirin, AMT 순으로 나타났다.
이를 통해, 인플루엔자 바이러스 유도 패혈증 모델에서의 히드록시유레아의 생존율 증가 효과가 바이러스의 감염 억제에 의한 것이 아닌 것을 확인할 수 있으며, 타미플루와 같은 항바이러스제의 생존율 증가 기전과는 다른 것임을 알 수 있다. 히드록시유레아를 단독 처리한 마우스가 바이러스만 처리한 마우스와 같이 9일째까지 몸무게가 감소하는 양상을 보였다. 하지만, 그 후 급격히 회복하여 생존한 마우스 모두 18일째 타미플루를 처리한 마우스와 대조군과 같이 건강한 상태를 회복한 것은, 바이러스 감염으로 인한 치사율이 히드록시유레아의 호중구 세포 조절 효과로써 감소될 수 있음을 밝힌 것이다(도 11).
실험예 4. 원숭이 모델에서 히드록시유레아에 의한 전신성 염증 반응 억제 확인 I
45 개월 내지 55 개월의 수컷 사이노몰로거스 원숭이(n=3)에 실시예 2의 백시니아 바이러스 WR 종(1×10 8 pfu) 또는 백시니아 바이러스 WR 종과 히드록시유레아(WR: 1×10 8 pfu, HU: 80 mg/kg 및 30 mg/kg/day)를 전신 투여한 후 독성을 전신 염증 및 농포 발생 정도, 체온 측정, 체중 측정 등을 통해 평가하였다.
백시니아 바이러스 WR 종과 히드록시유레아 병용 투여군은 백시니아 바이러스 WR 종 단독 투여군에 비해 전신 염증이 현저히 약화되고, 농포 발생 등 피부 발적 병소가 억제되었다(도 12). 단독 투여군에서는 체온이 증가되는 반면, 병용 투여군에서는 유의미한 체온 증가가 나타나지 않았으며 두 군간 체중 감소의 차이는 없었다(도 13).
나아가, 병용 투여군의 원숭이의 혈액을 채취하여 바이러스 파티클(virus particle) 수 및 절대 호중구 수(absolute neutrophil count, ANC), 백혈구(whole blood cell, WBC), 절대 림프구 수(absolute lymphocyte count, ALC)를 측정하였다.
그 결과, 단독 투여군(OTS-412)에 비해 병용 투여군(mOTS-412)에서 바이러스 투여 후 8일 째 혈액 내 바이러스 파티클 수는 두 군간 유의한 차이가 없었다(도 14). 또한, 절대 호중구 수, 백혈구, 절대 림프구 수치 모두 평균적으로 감소하며 안정적으로 유지되는 것을 확인하였다(도 15).
참고예 1. 바이러스의 감염에 의한 호중구 증가증 검토
바이러스의 감염에 의한 호중구 증가증은 유익한 면과 해로운 면의 상관관계가 여전히 논란이 되고 있다. SARS-CoV-2 감염 환자의 임상적인 특징은 생존자와 비 ICU 환자에 비해 비생존자와 ICU 환자에서 절대호중구 수의 증가와 림프구의 감소를 보여주었다. 그 외에 다른 바이러스가 감염 연구에서도 비슷한 결과를 나타냈다(도 16).
참고예 2. 종양 용해 바이러스 투여시 환자의 혈장 변화 검토
도 17은 종양 용해 바이러스(JX-594) 투여, 초기에 사망한 환자의 혈액 샘플을 분석한 결과이다. 이때, 초기 사망 환자에서 ANC가 급격히 증가하여 호중구증가증 병태를 보였음을 알 수 있다.
실험예 5. 바이러스 유도 패혈증 모델에서의 히드록시유레아의 치료 효과 확인 II
72마리의 balb/c 마우스(약 8주령)를 2개의 군(n=36/ 주요 군)으로 나누고 0일에 저용량 백시니아 바이러스 WR 종(1×10 5 pfu) 또는 고용량 백시니아 바이러스 WR 종(1×10 7 pfu)으로 비강 점막에 투여하여 감염시켰다. 각 주요 군은 3개의 하위 군(식염수, G-CSF 또는 HU; n=12/군)으로 세분화되었다. 식염수, G-CSF(25 ㎍/kg/일, 0일 내지 5일) 및 히드록시유레아(50 mg/kg/일, 0일 내지 14일)는 모두 복강 내 주사를 통해 투여되었다. 이때, 혈액 내 CBC, 바이러스 복제 검사 및 조직학적 검사를 위해 3개의 하위 군에 각각 3마리의 마우스를 사용하여 수행하였으며, 1일, 2일 및 4일째에 주요 군의 마우스를 희생시켜 혈액 샘플 및 폐 조직을 수득하였다.
그 결과, 히드록시유레아를 투여한 저용량 백시니아 투여군 또는 고용량 백시니아 투여군의 생존율이 증가하였다(도 18: A, B). 특히, 히드록시유레아를 투여한 고용량 투여군에서는 생존율 증가와 함께 절대 호중구 수치(ANC)가 모두 억제되었다. 반면, 호중구를 촉진하는 G-CSF를 투여한 저용량 투여군 또는 고용량 투여군에서는 생존율 감소와 함께 절대 호중구 수치가 크게 증가하였다(도19: C, D). 한편, 저용량 투여군 또는 고용량 투여군에서 ANC와 바이러스 입자수(VP)간 유의미한 상관관계는 나타나지 않았다(도 18: E, F).
한편, 추가적으로, 히드록시유레아 후 처리 군으로 14마리의 마우스를 2개의 군(7마리/군)으로 나누고 백시니아 바이러스 WR 종(1×10 5 pfu)에 비강 점막에 투여 하여 감염시킨 후, 2일 후에 1개의 군만 히드록시유레아(80 mg/kg/일, 2일 내지 14일)를 처리하였다.
그 결과, 바이러스 치료에서 HU의 보호 효과는 바이러스 감염 2일 후에 HU를 투여했을 때에도 관찰되었다(도 18: G, H).
또한, 조직학적 검사 결과, 백시니아 바이러스 WR 종만을 처리한 군의 마우스의 폐 조직보다 백시니아 바이러스 WR 종 및 G-CSF를 처리한 군의 폐 조직에서 폐 부종이 관찰되었다. 이를 통해, 패혈성 쇼크의 원인이 병원체에 의한 세포독성보다는 전염증성 사이토카인과 같은 다른 요인에 의한 것임을 확인하였다.
반면, 백시니아 바이러스 WR종 및 히드록시유레아를 처리한 군의 폐 조직에서는 다른 군보다 호전된 양상을 확인하였다(도 19, 오른쪽). 아울러, A56 단백질에 대한 면역형광 염색을 통해 투여 경로에 기인한 감염을 확인한 결과, 기관지에서 풍부하게 나타났으며, 세 군 간에는 큰 차이가 없었다(도 19, 왼쪽).
실험예 6. 인플루엔자 바이러스 유도 패혈증 모델에서의 히드록시유레아의 치료 효과 확인 II
28마리의 balb/c 마우스를 4개의 군(n=7/군)으로 나누었다. 먼저, 첫번째 군은 바이러스에 감염되지 않은 음성 대조군으로 설정하였으며, 두번째 내지 네번째 군은 0일째에 H1N1 인플루엔자 A 바이러스(maPR8, 3X㎖D50)를 비강 점막에 투여하여 감염시켰다. 두번째 군은 아무런 약물 처리가 되지 않은 양성 대조군으로 설정하였으며, 세번째 및 네번째 군은 각각 OSV-P(oseltamivir phosphate, 0.1 mg/kg, b.i.d., 0일 내지 4일) 및 히드록시유레아(50 mg/kg, q.d., -2 일 내지 14일)를 처리하였다. 5일 간격으로 20일째까지 체중 및 생존율을 측정하였다.
그 결과, 히드록시유레아를 투여한 네번째 군의 생존율이 증가하는 것을 확인하였다. 구체적으로, 양성 대조군인 두번째 군의 마우스는 10일째까지 체중이 감소하다 모두 사망한 반면, 네번째 군은 10일째까지 체중 감소를 보이다 20일째에 원래 체중으로 회복하였으며, 네번째 군 마우스의 70%가 생존하였다(도 20).
실험예 7. 박테리아 유도 패혈증 모델에서의 히드록시유레아의 치료 효과 확인 II
21마리의 balb/c 마우스(약 8주령)를 3개의 군(LPS, LPS+HU_30, LPS+HU_60; n=7/군)으로 나누었다. 모든 마우스는 0일째에 10 mg/kg의 LPS의 복강 내 투여 받았다. LPS+HU_30 군의 마우스는 1일 1회 히드록시유레아(30 mg/kg/day, -1일부터 3일까지)를 투여 받았으며, LPS+HU_60 군의 마우스는 1일 2회 히드록시유레아(60 mg/kg/day, -1일부터 3일까지)를 투여받았다. 3일 간격으로 12일째까지 각 군의 생존율을 측정하였으며, 혈액 내 절대 호중구 수치를 확인하기 위해 12일째에 혈액 샘플을 수집하였다.
그 결과, LPS만을 투여한 군은 24시간 내지 48시간만에 모두 사망하였다. 반면, LPS+HU_30 및 LPS+HU_60 군에서는 마우스의 생존율이 크게 증가되었다. 또한, LPS+HU_30 및 LPS+HU_60 군에서는 ANC가 감소하였다(도 21).
실험예 8. 원숭이 모델에서 히드록시유레아에 의한 전신성 염증 반응 억제 확인 II
45 개월 내지 55 개월의 수컷 사이노몰로거스 원숭이(n=3)에 전신성 염증 반응을 유발하는 VV tk- (1×10 8 pfu)를 단독으로 투여하거나, 또는 VV tk-와 히드록시유레아(VV tk-: 1×10 8 pfu, HU: 80 mg/kg 및 30 mg/kg/day)를 함께 전신 투여한 후 독성을 전신 염증 및 농포 발생 정도, 체온 측정, 체중 측정 등을 통해 평가하였다.
백시니아 바이러스 VV tk-와 히드록시유레아 병용 투여군은 VVtk - 단독 투여군에 비해 전신 염증이 현저히 약화되고, 농포 발생 등 피부 발적 병소가 억제되었다(도 22).
또한, 단독 투여군에서는 체온이 증가되는 반면, 병용 투여군에서는 유의미한 체온 증가가 나타나지 않았으며 두 군간 체중 감소의 차이는 없었다. 또한, 절대 호중구 수 및 바이러스 파티클 수 모두 평균적으로 감소하며 안정적으로 유지되는 것을 확인하였다(도 23).

Claims (30)

  1. 하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021001910-appb-img-000006
  2. 제1항에 있어서,
    상기 전신성 염증 반응 증후군은 박테리아 또는 바이러스에 노출시 나타나는 염증 반응을 수반하는 것인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 전신성 염증 반응 증후군은 바이러스에 노출시 나타나는 염증 반응을 수반하는 것이며, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 코로나바이러스(Coronavirus), 아데노바이러스(Adenovirus), 허피스 심플렉스 바이러스(Herpes simplex virus), 홍역 바이러스(Measles virus), 렌티바이러스(Lentivirus), 레트로바이러스(Retrovirus), 싸이토메갈로 바이러스(Cytomegalovirus), 배큘로바이러스(baculovirus), 리오바이러스(Reovirus), 아데노연관바이러스(Adeno-associated virus), 점액종 바이러스(Myxoma virus), 수포성 구내염 바이러스(Vesicular stomatitis virus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus), 파보바이러스(Parvovirus), 코사키 바이러스(Coxsackie virus), 세네카바이러스(Senecavirus), 백시니아 바이러스(Vaccinia virus) 및 폭스바이러스(Poxvirus)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
  4. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]　
    제2항에 있어서, 상기 바이러스는 종양 용해 바이러스인 약학 조성물.
  5. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 항생제 또는 항바이러스제를 추가적으로 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  6. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제5항에 있어서,
    상기 항생제는 도리페넴(doripenem), 세페핌(cefepime), 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem), 세프타지딤(ceftazidime), 세프타롤린 포사밀(ceftaroline fosamil), 세프트리악손(ceftriaxone), 이미페넴(imipenem), 반코마이신(vancomycin), 테이코플라닌(teicoplanin), 세포탁심(cefotaxime), 메트로니다졸(metronidazole), 아미노글리코시드(aminoglycoside) 계열 항생제 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나인 것인 약학 조성물.
  7. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제5항에 있어서,
    상기 항바이러스제는 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 아시클로버, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 트리플루리딘, 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비르, 아데포비어, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드, 베시포비르, 리바비린, 다사부비르, 소포스부비르, 다클라타스비르, 아수나프레비르, 지도부딘, 아바카비르, 에파비렌즈, 에트라비린, 네비라핀, 릴피비린, 아타자나비어, 다루나비르, 넬리파비르, 리토나비르, 인디나빌, 돌루테그라비르, 랄테그라빌, 엔푸버타이드, 마라비록 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나인 것인 약학 조성물.
  8. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제1항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 주사제로 제형화된 약학 조성물.
  9. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]　
    하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 패혈증을 예방, 완화 또는 치료하기 위한 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021001910-appb-img-000007
  10. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제9항에 있어서,
    상기 패혈증은 박테리아 또는 바이러스에 노출시 나타나는 염증 반응을 수반하는 것인 약학 조성물.
  11. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제10항에 있어서,
    상기 패혈증은 바이러스에 노출시 나타나는 염증 반응을 수반하는 것이며, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 코로나바이러스(Coronavirus), 아데노바이러스(Adenovirus), 허피스 심플렉스 바이러스(Herpes simplex virus), 홍역 바이러스(Measles virus), 렌티바이러스(Lentivirus), 레트로바이러스(Retrovirus), 싸이토메갈로 바이러스(Cytomegalovirus), 배큘로바이러스(baculovirus), 리오바이러스(Reovirus), 아데노연관바이러스(Adeno-associated virus), 점액종 바이러스(Myxoma virus), 수포성 구내염 바이러스(Vesicular stomatitis virus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus), 파보바이러스(Parvovirus), 코사키 바이러스(Coxsackie virus), 세네카바이러스(Senecavirus), 백시니아 바이러스(Vaccinia virus) 및 폭스바이러스(Poxvirus)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
  12. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제10항에 있어서,
    상기 바이러스는 종양 용해 바이러스인 약학 조성물.
  13. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제10항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 항생제 또는 항바이러스제를 추가적으로 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  14. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제13항에 있어서,
    상기 항생제는 도리페넴(doripenem), 세페핌(cefepime), 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem), 세프타지딤(ceftazidime), 세프타롤린 포사밀(ceftaroline fosamil), 세프트리악손(ceftriaxone), 이미페넴(imipenem), 반코마이신(vancomycin), 테이코플라닌(teicoplanin), 세포탁심(cefotaxime), 메트로니다졸(metronidazole), 아미노글리코시드(aminoglycoside) 계열 항생제 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나인 것인 약학 조성물.
  15. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제13항에 있어서,
    상기 항바이러스제는 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르 , 아시클로버, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 트리플루리딘, 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비르, 아데포비어, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드, 베시포비르, 리바비린, 다사부비르, 소포스부비르, 다클라타스비르, 아수나프레비르, 지도부딘, 아바카비르, 에파비렌즈, 에트라비린, 네비라핀, 릴피비린, 아타자나비어, 다루나비르, 넬리파비르, 리토나비르, 인디나빌, 돌루테그라비르, 랄테그라빌, 엔푸버타이드, 마라비록 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나인 것인 약학 조성물.
  16. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제10항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 주사제로 제형화된 약학 조성물.
  17. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]　
    하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 호중구증가를 예방, 완화 또는 치료하기 위한 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021001910-appb-img-000008
  18. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제17항에 있어서,
    상기 호중구증가를 박테리아 또는 바이러스에 노출시 나타나는 것인 약학 조성물.
  19. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제18항에 있어서,
    상기 호중구증가는 바이러스에 노출시 나타나는 것이며, 상기 바이러스는 인플루엔자 바이러스(Influenza virus), 코로나바이러스(Coronavirus), 아데노바이러스(Adenovirus), 허피스 심플렉스 바이러스(Herpes simplex virus), 홍역 바이러스(Measles virus), 렌티바이러스(Lentivirus), 레트로바이러스(Retrovirus), 싸이토메갈로 바이러스(Cytomegalovirus), 배큘로바이러스(baculovirus), 리오바이러스(Reovirus), 아데노연관바이러스(Adeno-associated virus), 점액종 바이러스(Myxoma virus), 수포성 구내염 바이러스(Vesicular stomatitis virus), 폴리오바이러스(Poliovirus), 뉴캐슬병 바이러스(Newcastle disease virus), 파보바이러스(Parvovirus), 코사키 바이러스(Coxsackie virus), 세네카바이러스(Senecavirus), 백시니아 바이러스(Vaccinia virus) 및 폭스바이러스(Poxvirus)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상인 약학 조성물.
  20. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제18항에 있어서,
    상기 바이러스는 종양 용해 바이러스인 약학 조성물.
  21. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제17항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 항생제 또는 항바이러스제를 추가적으로 더 포함하는 것인 약학 조성물.
  22. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제21항에 있어서,
    상기 항생제는 도리페넴(doripenem), 세페핌(cefepime), 이미페넴(imipenem), 메로페넴(meropenem), 세프타지딤(ceftazidime), 세프타롤린 포사밀(ceftaroline fosamil), 세프트리악손(ceftriaxone), 이미페넴(imipenem), 반코마이신(vancomycin), 테이코플라닌(teicoplanin), 세포탁심(cefotaxime), 메트로니다졸(metronidazole), 아미노글리코시드(aminoglycoside) 계열 항생제 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나인 것인 약학 조성물.
  23. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제21항에 있어서,
    상기 항바이러스제는 오셀타미비르, 자나미비르, 페라미비르, 아시클로버, 발라시클로비르, 팜시클로비르, 트리플루리딘, 라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비르, 아데포비어, 테노포비르 디소프록실, 테노포비르 알라페나미드, 베시포비르, 리바비린, 다사부비르, 소포스부비르, 다클라타스비르, 아수나프레비르, 지도부딘, 아바카비르, 에파비렌즈, 에트라비린, 네비라핀, 릴피비린, 아타자나비어, 다루나비르, 넬리파비르, 리토나비르, 인디나빌, 돌루테그라비르, 랄테그라빌, 엔푸버타이드, 마라비록 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 어느 하나인 것인 약학 조성물.
  24. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]
    제17항에 있어서,
    상기 약학 조성물이 주사제로 제형화된 약학 조성물.
  25. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]　
    전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)을 예방, 완화 또는 치료하기 위한, 하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021001910-appb-img-000009
  26. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]　
    패혈증을 예방, 완화 또는 치료하기 위한, 하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021001910-appb-img-000010
  27. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]　
    호중구증가증을 치료하기 위한, 하기 구조식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021001910-appb-img-000011
  28. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]　
    제1항의 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)을 예방, 완화 또는 치료하는 방법.
  29. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]　
    제9항의 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 패혈증을 예방, 완화 또는 치료하는 방법.
  30. [규칙 제91조에 의한 정정 14.04.2021]　
    제17항의 약학 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 호중구증가증을 예방, 완화 또는 치료하는 방법.
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GEORGE ALEX, BENTON JENNIFER, PRATT JESSE, KIM MI-OK, KALINYAK KAREN A., KALFA THEODOSIA A., JOINER CLINTON H.: "The impact of the 2009 H1N1 influenza pandemic on pediatric patients with sickle cell disease", PEDIATRIC BLOOD AND CANCER, WILEY, HOBOKEN, NJ, US, vol. 57, no. 4, 1 October 2011 (2011-10-01), US, pages 648 - 653, XP055836879, ISSN: 1545-5009, DOI: 10.1002/pbc.23030 *
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