JP2023516539A - ヒドロキシ尿素を含む炎症反応を阻害するための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、好中球などの免疫細胞を調節し、したがって、全身性炎症反応症候群又は敗血症などの炎症反応を阻害する効果を発揮するヒドロキシ尿素の薬学的使用に関する。
全身性炎症反応症候群(SIRS)は、重度の炎症反応が全身に生じる状態を指す。臨床的には、以下の症状のうちの2つ以上が観察される症例が全身性炎症反応症候群と定義される:38℃以上の体温を伴う高熱又は36℃以下の体温を伴う低体温、1分当たり24回を超える増加した呼吸数(頻呼吸)、1分当たり90回を超える心拍数(頻脈)、及び血液検査での非常に増加した又は減少した白血球数。全身性炎症反応は、敗血症、外傷、裂傷、膵炎などによって誘導され得る。特に、この全身性炎症反応症候群は、微生物感染によって引き起こされる場合、敗血症と呼ばれる。
[技術的課題]
敗血症を治療するために研究が行われてきたが、これまでに開発された薬物は不十分な治療効果を有する又は副作用を有する。したがって、敗血症のための安全で有効な治療剤を開発する必要がある。したがって、本発明の目的は、全身性炎症反応を阻害する方法で、全身性炎症反応症候群又は敗血症を防止、緩和、又は治療するための医薬組成物を提供することである。
上記課題を解決するために、本発明の1つの態様では、ヒドロキシ尿素を活性成分として含む、全身性炎症反応症候群又は敗血症を防止、緩和、又は治療するための医薬組成物が提供される。
本発明の医薬組成物の活性成分であるヒドロキシ尿素は、個体における炎症機序に関与する免疫細胞である好中球の活性を制御することができ、したがって、細菌又はウイルスなどの微生物への曝露によって誘導され得る全身性炎症反応によって引き起こされる副作用又は病的状態から個体を保護することができる。したがって、本発明の医薬組成物が全身性炎症反応に苦しんでいる個体に投与される場合、個体において全身性炎症反応症候群又は敗血症を防止、緩和、又は治療することが可能であり、その結果、個体の生存率が最終的に著しく上昇し得る。加えて、本発明による組成物は、細菌又はウイルスなどの微生物に曝露された場合に生じ得る好中球増加症を防止、緩和、又は治療するのに有効であり得、ウイルスは腫瘍溶解性ウイルスなどの治療目的のウイルス、及びインフルエンザウイルス又はコロナウイルスなどの病原性ウイルスを含む。
以下、本発明は詳細に記載される。
以下に、本発明を理解するのを助けるために好ましい例が提示される。しかし、以下の例は本発明のより容易な理解のためだけに提供され、本発明の範囲は以下の例によって限定されない。
リポ多糖(LPS、大腸菌O55:B5由来L2880、Sigma)によって誘導された敗血症を有するマウスモデルにおいて、ヒドロキシ尿素による処置が免疫反応により生存率を上昇させることができるかどうかを確認するために動物実験を行った。各群は7匹のマウスからなり、LPSの腹腔内投与は10mg/kgで0日目に行った。対照群を除く2つの群をヒドロキシ尿素の腹腔内投与に30mg/kgで1日1回又は1日2回、LPSによる処置の前日から開始して1週間に5日間供した(図1)。
実験例2.1.ヒドロキシ尿素によって引き起こされる上昇した生存率の確認
ワクシニアウイルスのWestern Reserve(WR)株は、ウイルスが同系マウスモデルにおいて十分に増殖し、したがって、高い致死性を有するという点で、猛毒ウイルスとして知られている。ヒドロキシ尿素がウイルス感染によって引き起こされる全身性炎症反応を阻害し、生存率を上昇させるかどうかを確認するために、敗血症が感染によって引き起こされるようにマウスをワクシニアウイルスのWR株(1×105pfu又は1×107pfu)の鼻腔内粘膜投与に供した。次いで動物実験を行った。マウスを対照群(WR)、G-CSF(WR+G-CSF(25μg/kg))を受ける群、及びヒドロキシ尿素(WR+HU(50mg/kg))を受ける群に分けた。G-CSFを受ける群は、好中球の増加を誘導するために使用し、この群は免疫調節効果について、好中球の減少が示されると思われる、ヒドロキシ尿素を受ける群と比較することを意図した。ここで、上で使用したワクシニアウイルスのWR株は、チミジンキナーゼ(TK)遺伝子が欠失された組換えワクシニアウイルスであった。その調製のために、ワクシニアウイルスの野生型Wyeth株(NYC Department of Health)及びワクシニアウイルスのWR株をAmericanType Culture Collection(ATCC)から購入した。組換えについて、ベクターとして、ホタルルシフェラーゼレポーター(p7.5プロモーター)遺伝子又はGFP遺伝子を含有するシャトルプラスミドを使用して、野生型ワクシニアウイルスにおけるTK領域の置換を行った。
マウスの生存率について、ウイルス増殖と好中球浸潤の関係を組織学的分析により決定した。マウスを対照群(WR)、G-CSF(WR+G-CSF(25μg/kg))を受ける群、及びヒドロキシ尿素(WR+HU(50mg/kg))を受ける群に、実験例2.1と同じように分け、設定した条件は、ワクシニアウイルスの野生型WR株(1×107pfu)の鼻腔内粘膜投与を除いて同じであった。マウスを死亡後又は死亡直前に犠牲にし、肝臓及び肺組織を採取した。ウイルスを受けなかった1匹の正常なマウスも犠牲にし、陰性対照群として使用した。
実験例3.1.ヒドロキシ尿素によって引き起こされる上昇した生存率の確認
42匹のマウス(オス、BALB/c)を6つの群(n=7/群)に分け、対照群を除く群を、感染のためにH1N1インフルエンザA(ブタインフルエンザ、PR8株、3×mLD50(50%マウス致死用量))ウイルスの鼻腔内投与に供した。インフルエンザAウイルスに感染した3つの群を、代表的な抗ウイルス剤として知られているタミフル(オセルタミビル)及びヒドロキシ尿素の単独又は組合せでの投与に供した。タミフルを0.1mg/kg又は10mg/kgの濃度で投与し、ヒドロキシ尿素を50mg/kgの濃度で投与した(図8)。
どの機序がヒドロキシ尿素の生存率上昇効果をインフルエンザウイルス誘導性敗血症モデルにおいてもたらすか、及びそのような機序は抗ウイルス剤の機序とどのように異なるかを確認するために、細胞にin vitroで3種のインフルエンザウイルス(H1N1 PR8、H3N2香港、Lee)を感染させ、次いで3種の異なる抗ウイルス剤(リバビリン、アマンタジン(AMT)、及びオセルタミビルカルボキシレート)及びヒドロキシ尿素で処置した。次いで、抗ウイルス効果の比較を行った。
45~55カ月齢のオスのカニクイザル(n=3)を例2のワクシニアウイルスのWR株(1×108pfu)又はワクシニアウイルスのWR株及びヒドロキシ尿素(WR:1×108pfu、HU:80mg/kg/日及び30mg/kg/日)の全身投与に供した。次いで、全身性炎症及び膿疱のレベル、体温、体重などを測定することによって毒性を評価した。
ウイルス感染によって引き起こされる好中球増加症の有益な側面と有害な側面の相関関係は依然として議論の余地がある。SARS-CoV-2に感染した患者の臨床的特徴は、生存者及び非ICU患者と比較して、非生存者及びICU患者において好中球絶対数の増加及びリンパ球数の減少を示した。他のウイルスを使用する感染研究も同様の結果を示した(図16)。
図17は、腫瘍溶解性ウイルス(JX-594)の投与後早期に死亡した患者の血液試料を分析することによって得られた結果を示す。ここで、早期に死亡した患者は、好中球増加症に関連する病的状態を示す急速に増加したANCを有したことがわかる。
72匹のBALB/cマウス(およそ8週齢)を2つの大きな群(n=36/群)に分け、0日目に感染のために低用量(1×105pfu)又は高用量(1×107pfu)のワクシニアウイルスのWR株の鼻腔内粘膜投与に供した。各大きな群を3つの亜群(食塩水、G-CSF、又はHU;n=12/群)に細分した。食塩水、G-CSF(25μg/kg/日、0~5日目)、及びヒドロキシ尿素(50mg/kg/日、0~14日目)の投与は全て腹腔内注射により行った。ここで、3つの亜群の各々の3匹のマウスを使用して、血液CBC検査、ウイルス複製検査、及び組織学的検査を行った。1、2、及び4日目に、大きな群のマウスを犠牲にし、それらから血液試料及び肺組織を得た。
28匹のBALB/cマウスを4つの群に分けた(n=7/群)。まず、第1の群は、ウイルス感染がない陰性対照群として設定し、第2~第4の群は、H1N1インフルエンザAウイルス(maPR8、3×mLD50(50%マウス致死用量))の鼻腔内粘膜投与に0日目に供した。第2の群は薬物処置がない陽性対照群として設定し、第3及び第4の群は、それぞれオセルタミビルリン酸塩(OSV-P、0.1mg/kg、b.i.d.、0~4日目)及びヒドロキシ尿素(50mg/kg、q.d.、-2~14日目)による処置に供した。体重及び生存率を20日目まで5日間隔で測定した。
21匹のBALB/cマウス(約8週齢)を3つの群に分けた(LPS、LPS+HU_30、LPS+HU_60;n=7/群)。全てのマウスがLPSの腹腔内投与を10mg/kgで0日目に受けた。群(LPS+HU_30)のマウスはヒドロキシ尿素(30mg/kg/日、-1日目~3日目)を1日1回受け、群(LPS+HU_60)のマウスはヒドロキシ尿素(60mg/kg/日、-1日目~3日目)を1日2回受けた。各群のマウスの生存率を12日目まで3日間隔で測定し、血液試料を12日目に採取し、血液中の好中球絶対数を確かめた。
45~55カ月齢のオスのカニクイザル(n=3)を、全身性炎症反応を誘導するVVtk-(1×108pfu)のみ、又はVVtk-及びヒドロキシ尿素の両方(VVtk-:1×108pfu、HU:80mg/kg/日及び30mg/kg/日)の全身投与に供した。次いで、全身性炎症及び膿疱のレベル、体温、体重などを測定することによって毒性を評価した。
Claims (30)
- 前記全身性炎症反応症候群が、細菌又はウイルスへの曝露後に生じる炎症反応を伴うものである、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記全身性炎症反応症候群が、ウイルスへの曝露後に生じる炎症反応を伴うものであり、
前記ウイルスが、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、レオウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス、及びポックスウイルスからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項2に記載の医薬組成物。 - 前記ウイルスが腫瘍溶解性ウイルスである、請求項2に記載の医薬組成物。
- 抗生物質又は抗ウイルス剤をさらに含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記抗生物質がドリペネム、セフェピム、イミペネム、メロペネム、セフタジジム、セフタロリンフォサミル、セフトリアキソン、バンコマイシン、テイコプラニン、セフォタキシム、メトロニダゾール、アミノグリコシド系抗生物質、及びこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、トリフルリジン、ラミブジン、テルビブジン、クレブジン、エンテカビル、アデホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、ベシホビル、リバビリン、ダサブビル、ソホスブビル、ダクラタスビル、アスナプレビル、ジドブジン、アバカビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン、アタザナビル、ダルナビル、ネリファビル、リトナビル、インジナビル、ドルテグラビル、ラルテグラビル、エンフベルタイド、マラビロク、及びこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 注射剤として製剤化される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記敗血症が、細菌又はウイルスへの曝露後に生じる炎症反応を伴うものである、請求項9に記載の医薬組成物。
- 前記敗血症が、ウイルスへの曝露後に生じる炎症反応を伴うものであり、
前記ウイルスが、インフルエンザウイルス、コロナウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、レオウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス、及びポックスウイルスからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項10に記載の医薬組成物。 - 前記ウイルスが腫瘍溶解性ウイルスである、請求項10に記載の医薬組成物。
- 抗生物質又は抗ウイルス剤をさらに含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記抗生物質が、ドリペネム、セフェピム、イミペネム、メロペネム、セフタジジム、セフタロリンフォサミル、セフトリアキソン、バンコマイシン、テイコプラニン、セフォタキシム、メトロニダゾール、アミノグリコシド系抗生物質、及びこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、トリフルリジン、ラミブジン、テルビブジン、クレブジン、エンテカビル、アデホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、ベシホビル、リバビリン、ダサブビル、ソホスブビル、ダクラタスビル、アスナプレビル、ジドブジン、アバカビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン、アタザナビル、ダルナビル、ネリファビル、リトナビル、インジナビル、ドルテグラビル、ラルテグラビル、エンフベルタイド、マラビロク、及びこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項13に記載の医薬組成物。
- 注射剤として製剤化される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記好中球増加症が細菌又はウイルスへの曝露後に生じるものである、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記好中球増加症が、ウイルスへの曝露後に生じるものであり、
前記ウイルスがインフルエンザウイルス、コロナウイルス、アデノウイルス、単純ヘルペスウイルス、麻疹ウイルス、レンチウイルス、レトロウイルス、サイトメガロウイルス、バキュロウイルス、レオウイルス、アデノ随伴ウイルス、粘液腫ウイルス、水疱性口内炎ウイルス、ポリオウイルス、ニューカッスル病ウイルス、パルボウイルス、コクサッキーウイルス、セネカウイルス、ワクシニアウイルス、及びポックスウイルスからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項18に記載の医薬組成物。 - 前記ウイルスが腫瘍溶解性ウイルスである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 抗生物質又は抗ウイルス剤をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記抗生物質が、ドリペネム、セフェピム、イミペネム、メロペネム、セフタジジム、セフタロリンフォサミル、セフトリアキソン、バンコマイシン、テイコプラニン、セフォタキシム、メトロニダゾール、アミノグリコシド系抗生物質、及びこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 前記抗ウイルス剤が、オセルタミビル、ザナミビル、ペラミビル、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、トリフルリジン、ラミブジン、テルビブジン、クレブジン、エンテカビル、アデホビル、テノホビルジソプロキシル、テノホビルアラフェナミド、ベシホビル、リバビリン、ダサブビル、ソホスブビル、ダクラタスビル、アスナプレビル、ジドブジン、アバカビル、エファビレンツ、エトラビリン、ネビラピン、リルピビリン、アタザナビル、ダルナビル、ネリファビル、リトナビル、インジナビル、ドルテグラビル、ラルテグラビル、エンフベルタイド、マラビロク、及びこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも1種である、請求項21に記載の医薬組成物。
- 注射剤として製剤化される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 請求項1に記載の医薬組成物を個体に投与するステップを含む、全身性炎症反応症候群(SIRS)を防止、緩和、又は治療するための方法。
- 請求項9に記載の医薬組成物を個体に投与するステップを含む、敗血症を防止、緩和、又は治療するための方法。
- 請求項17に記載の医薬組成物を個体に投与するステップを含む、好中球増加症を防止、緩和、又は治療するための方法。
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