CN117618436A - 一种稠环嘧啶类化合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种稠环嘧啶类化合物或其可药用盐的用途。所述的稠环嘧啶类化合物的结构如式I所示，其可用于制备治疗或预防纤维化疾病或新型冠状病毒感染(COVID‑19)的药物。

Description

一种稠环嘧啶类化合物的用途
技术领域
本发明涉及一种稠环嘧啶类化合物在制备药物中的用途。
背景技术
纤维化是指由于炎症导致器官实质细胞发生坏死，组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程。轻者成为纤维化，重者引起组织结构破坏而发生器官硬化。纤维化可发生于多种器官和组织，但是在经常受到化学和生物损伤的包括肺、皮肤、消化道、肾和肝中尤其普遍。
肺纤维化是以成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集并伴炎症损伤、组织结构破坏为特征的一大类肺疾病的终末期改变，也就是正常的肺泡组织被损坏后经过异常修复导致结构异常(疤痕形成)。绝大部分肺纤维化病人病因不明(特发性)，这组疾病称为特发性间质性肺炎(IIP)，是间质性肺病中一大类。而特发性间质性肺炎(IIP)中最常见的以肺纤维化病变为主要表现形式的疾病类型为特发性肺纤维化(IPF)，是一种能导致肺功能进行性丧失的严重的间质性肺疾病。肺纤维化严重影响人体呼吸功能，表现为干咳、进行性呼吸困难，且随着病情和肺部损伤的加重，患者呼吸功能不断恶化。特发性肺纤维化发病率和死亡率逐年增加，诊断后的平均生存期仅2.8年，死亡率高于大多数肿瘤，被称为一种“类肿瘤疾病”。目前获批的有效治疗IPF的药物仅有吡非尼酮和尼达尼布，虽然这些药物可以延缓肺功能下降速度，但是这些药物由于副作用和适应症都选择的比较窄，而且价格比较昂贵，在使用上并不能完全推广。因此急需寻找到新的有效药物，用于治疗纤维化相关疾病，例如肺纤维化，尤其是特发性肺纤维化(IPF)。
随着新型冠状病毒感染(COVID-19)疫情结束后，很多患者正在遭受后遗症慢性疾病(肺纤维化疾病)的折磨，有研究证明，严重COVID-19导致的肺纤维化疾病与IPF有着共同的基础宿主免疫反应和肺泡细胞病变特征，他们共同的特征是间质性肺病，并且在肺部和血液中显示出相似的基因表达模式(Saptarshi Sinha等人，eBioMedicine 2022；82:104185)。COVID-19感染是特发性肺纤维化急性加重的原因，特发性肺纤维化与COVID-19感染后的肺纤维化在细胞内外的生理病理学中促纤维化过程、遗传特征以及对纤维化治疗的效果非常相似(Peter M George,Lancet Respir Med.2020；8(8):807–815；Patrucco,F.等Microorganisms 2023,11,895)。大规模全基因组关联研究(GWAS)已经确定了20个与IPF风险相关的全基因组显著信号，同时研究了与严重COVID-19相关的全基因组显著信号，发现感染肺纤维化与感染COVID-19的风险因素的基因变化是相似的(Allen RJ,Guillen-GuioB,Croot E,et al.Eur Respir J 2022；60:2103132)。WO2017012559A1公开了一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，其中包括如下式所示的化合物，其化学名为N-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺，并公开了其具有治疗各类肿瘤的潜力。
WO2019228171A1公开了如下结构化合物的晶型及治疗肿瘤的用途。
然而这些文献均没有公开该化合物具有治疗纤维化相关的疾病，例如肺纤维化，尤其是特发性肺纤维化的相关作用。
发明内容
本发明提供了一种如式I所示的化合物或其可药用盐在制备治疗或预防纤维化疾病的药物中的用途，
本发明所述可药用盐选自但不限于富马酸盐、己二酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐以及对甲苯磺酸盐。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物的可药用盐为如下式I-a所示的化合物，为N-[7-(4-氟-2-甲氧基苯基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基]-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-胺富马酸盐，
在一些实施方案中，所述的纤维化疾病可为肺纤维化、肝硬化、硬皮病或肾纤维化。
在一些实施方案中，所述的纤维化疾病可为特发性肺纤维化(IPF)。
在一些实施方案中，所述的纤维化疾病可为特发性间质性肺炎(IIP)引起的肺纤维化疾病。
在一些实施方案中，所述的纤维化疾病可为由新型冠状病毒感染(COVID-19)导致的肺纤维化疾病。
在一些实施方案中，所述的纤维化疾病具有以下一个或多个特征：
(1)细胞因子TGF-β水平异常；
(2)细胞因子IL-1β水平异常；
(3)细胞因子TNF-α水平异常；
(4)细胞因子IFN-γ水平异常；
(5)羟脯氨酸水平异常；或
(6)肺脏器系数异常。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐在人类受试者中以每天10-200mg的总剂量施用，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐在人类受试者中以每天20-160mg的总剂量施用，例如20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg或160mg，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次。
在一些实施方案中，所述的药物中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐的剂量为10-200mg，例如20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg或160mg；
本发明所述的如式I所示的化合物或其可药用盐的给药方式可为口服、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射；优选口服。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐在人类受试者中以口服的方式给药，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐以每天20-160mg的总剂量施用。
本发明还提供了一种药物组合物在制备治疗或预防纤维化疾病的药物中的用途，所述的药物组合物含如式I所示的化合物或其可药用盐和至少一种药学上可接受的载体，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐为治疗有效量的。
所述的药物组合物包括(治疗有效量的)如式I-a所示的化合物和药学上可接受的载体。
所述的药物组合物可以为胶囊、片剂、颗粒剂、注射剂、吸入剂等。
所述药物组合物的给药方式如上所述。
所述药物组合物的给药频次如上所述。
在一些实施方案中，所述药物组合物在人类受试者中以口服的方式给药，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐以每天20-160mg的总剂量施用。
本发明还提供了一种用于治疗或预防纤维化疾病的方法，包括向需要治疗的对象，施用(治疗有效量的)如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物。
所述的纤维化疾病的定义如上所述。
所述的如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物如上任一方案所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐在人类受试者中以每天10-200mg的总剂量施用，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐在人类受试者中以每天20-160mg的总剂量施用，例如20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg或160mg，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次。
在一些实施方案中，所述的方法中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐的剂量为10-200mg，例如20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg或160mg；
本发明所述的如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物的给药方式可为口服、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射；优选口服。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物在人类受试者中以口服的方式给药，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐以每天20-160mg的总剂量施用。
本发明还提供了一种如式I所示的化合物或其可药用盐在制备治疗或预防新型冠状病毒感染(COVID-19)的药物中的用途。
所述的如式I所示的化合物或其可药用盐如上任一方案所述。
在一些实施方案中，所述的新型冠状病毒感染(COVID-19)可为由新型冠状病毒感染(COVID-19)导致的肺纤维化疾病。
在一些实施方案中，所述的COVID-19具有以下一个或多个特征：
(1)细胞因子TGF-β水平异常；
(2)细胞因子IL-1β水平异常；
(3)细胞因子TNF-α水平异常；
(4)细胞因子IFN-γ水平异常；
(5)羟脯氨酸水平异常；或
(6)肺脏器系数异常。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐在人类受试者中以每天10-200mg的总剂量施用，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐在人类受试者中以每天20-160mg的总剂量施用，例如20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg或160mg，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次。
在一些实施方案中，所述的药物中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐的剂量为10-200mg，例如20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg或160mg；
本发明所述的如式I所示的化合物或其可药用盐的给药方式可为口服、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射；优选口服。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐在人类受试者中以口服的方式给药，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐以每天20-160mg的总剂量施用。
本发明还提供了一种药物组合物在制备治疗或预防新型冠状病毒感染(COVID-19)的药物中的用途，所述的药物组合物含如式I所示的化合物或其可药用盐和至少一种药学上可接受的载体，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐为治疗有效量的。
所述的药物组合物包括(治疗有效量的)如式I-a所示的化合物和药学上可接受的载体。
所述的药物组合物可以为胶囊、片剂、颗粒剂、注射剂、吸入剂等。
所述的药物组合物的给药方式如上所述。
所述的药物组合物的给药频次如上所述。
在一些实施方案中，所述药物组合物在人类受试者中以口服的方式给药，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐以每天20-160mg的总剂量施用。
在一些实施方案中，所述的新型冠状病毒感染(COVID-19)可为由新型冠状病毒感染(COVID-19)导致的肺纤维化疾病。
本发明还提供了一种用于治疗或预防新型冠状病毒感染(COVID-19)的方法，包括向需要治疗的对象，施用(治疗有效量的)如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物。
所述的如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物如上任一方案所述。
在一些实施方案中，所述的新型冠状病毒感染(COVID-19)可为由新型冠状病毒感染(COVID-19)导致的肺纤维化疾病。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐在人类受试者中以每天10-200mg的总剂量施用，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐在人类受试者中以每天20-160mg的总剂量施用，例如20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg或160mg，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次。
在一些实施方案中，所述的方法中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐的剂量为10-200mg，例如20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg或160mg；
本发明所述的如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物的给药方式可为口服、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括但不限于静脉注射、皮下注射、肌肉注射；优选口服。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物在人类受试者中以口服的方式给药，给药频次可以是一日一次、一日两次、一日三次，优选一日两次，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐以每天20-160mg的总剂量施用。
本发明还提供了一种用于治疗新型冠状病毒感染(COVID-19)的物质X，所述物质X为如式I所示的化合物或其可药用盐，或所述的药物组合物。
在一些实施方案中，所述的新型冠状病毒感染(COVID-19)可为由新型冠状病毒感染(COVID-19)导致的肺纤维化疾病。
在一些实施方案中，所述的新型冠状病毒感染(COVID-19)具有以下一个或多个特征：
(1)细胞因子TGF-β水平异常；
(2)细胞因子IL-1β水平异常；
(3)细胞因子TNF-α水平异常；
(4)细胞因子IFN-γ水平异常；
(5)羟脯氨酸水平异常；或
(6)肺脏器系数异常。
所述的如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物如上任一方案所述。
定义和说明
除非另有说明，本文所用的下列术语和短语旨在具有下列含义。一个特定的术语或短语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
本发明中，所述的可药用盐包括但不限于：富马酸盐、己二酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐以及对甲苯磺酸盐。
本发明中，所述的治疗或预防纤维化疾病的药物可为本领域中常规剂型，如胶囊、片剂、颗粒剂、注射剂等。
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指获得或发生疾病或障碍的风险降低。
术语“治疗有效量”是指在给予受试者时足以有效治疗本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：化合物Ⅰ或其可药用盐对肺纤维化疾病具有良好的预防或治疗作用。
附图说明
图1为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化小鼠模型体重的影响，与模型组比较，**P<0.01、*P<0.05。
图2为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化小鼠模型肺重及脏器系数的影响，与模型组比较，**P<0.01、*P<0.05。
图3为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化小鼠模型病理评分的影响，与模型组比较，**P<0.01、*P<0.05。
图4为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化小鼠模型Masson染色评分的影响(Masson’s,200X)。
图5为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化小鼠模型肺灌洗液细胞因子(TNF-α、IL1-β、TGF-β、IFN-γ)的影响，与模型组比较，**P<0.01、*P<0.05。
图6为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化小鼠模型肺羟脯氨酸的影响，与模型组比较，**P<0.01、*P<0.05。
图7为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化大鼠模型体重的影响，与模型组比较，**P<0.01、*P<0.05。
图8为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化大鼠模型肺重及脏器系数的影响，与模型组比较，**P<0.01、*P<0.05。
图9为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化大鼠肺组织结构改变的影响(H.E.染色，200X)。
图10为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化大鼠模型Szapiel病理评分的影响。
图11为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化大鼠模型masson染色评分的影响(Masson’s,200X)。
图12为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化大鼠模型病理评分的影响，与模型组比较，**P<0.01、*P<0.05。
图13为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化大鼠模型肺灌洗液细胞因子(TNF-α、IL1-β、TGF-β、IFN-γ)的影响，与模型组比较，**P<0.01、*P<0.05。
图14为化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化大鼠模型肺羟脯氨酸的影响，与模型组比较，**P<0.01、*P<0.05。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
化合物MAX-40279-01对博来霉素诱导的小鼠肺纤维化的作用
1、材料
1.1动物：
种属：C57小鼠；等级：SPF；体重：24g；来源：斯贝福(北京)生物技术有限公司；合格证号：110324210107154553；许可证号：SCXK(京)2019-0010。
1.2仪器：
名称：TGF-βElisa Kit，来源：南京建成生物工程研究所，规格：96T，批号：20220115；名称：TNF-αElisa Kit，来源：南京建成生物工程研究所，规格：96T，批号：20220115；名称：IL1-βElisa Kit，来源：南京建成生物工程研究所，规格：96T，批号：20220115；名称：IFN-γElisa Kit，来源：南京建成生物工程研究所，规格：96T，批号：20220115；名称：羟脯氨酸试剂盒X2，来源：南京建成生物工程研究所，规格：50T/48样，批号：20220114；名称：酶标仪，来源：Themo Scientific，型号：Varioskan Flash。
1.3试剂：
(1)化合物MAX-40279-01：根据WO2019/228171A1公开的方法合成。
(2)名称：Bleomycin(hydrochloride)(盐酸博来霉素，BLM)，来源：MedChemExpress，形状：白色粉末，规格：50mg，批号：111561。
(3)名称：DEX(醋酸地塞米松片)，来源：浙江仙琚制药股份有限公司，形状：白色片剂，规格：0.75mg，批号：200906
(4)名称：Pirfenidone(吡非尼酮)，来源：MedChem Express，形状：白色粉末，规格：3g，批号：HY-B0673/cs-2905
(5)名称：Nintedanib(尼达尼布)，来源：MedChem Express，形状：黄色粉末，规格：500mg，批号：HY-50904/cs-0104
2、实验方法
2.1分组给药
C57BL/6雄性小鼠适应性饲养后继续饲养至体重达24g左右，麻醉后固定于手术台上，酒精棉消毒颈部后，逐层分离肌肉，暴露气管，经气管软骨环间隙向心端进针，以博来霉素(BLM)3.5mg/kg(20ul/10g体重)的剂量注入后，迅速将动物直立，随即沿身体长轴旋转1分钟使溶液均匀分布于肺内，缝合切口，消毒后放回笼中。假手术组暴露气管，以生理盐水代替博来霉素溶液做同样操作。待动物苏醒后空白组和模型组分开饲养，一周后博来霉素小鼠按体重平均随机分组，分为模型组、1.2mg/kg DEX组、50mg/kg Nintedanib组、300mg/kg Pirfenidone组、20mg/kg MAX-40279-01组、15mg/kg MAX-40279-01组、10mg/kg MAX-40279-01组、5mg/kg MAX-40279-01组，每组入组10只，和空白对照组一起于造模后7天给予治疗，共给药21天，模型组及空白对照组给予相应溶剂。分组情况如下表1所示：
表1动物分组
组别 造模 治疗(经口灌胃每天一次) N
Vehicle组(空白对照) 生理盐水 生理盐水 10
Model(模型)组 BLM 生理盐水 10
1.2mg/kg DEX组 BLM DEX(地塞米松) 10
50mg/kg Nintedanib组 BLM Nintedanib 10
300mg/kg Pirfenidone组 BLM Pirfenidone 10
20mg/kg MAX-40279-01 BLM 20mg/kg MAX-40279-01 10
15mg/kg MAX-40279-01 BLM 15mg/kg MAX-40279-01 10
10mg/kg MAX-40279-01 BLM 10mg/kg MAX-40279-01 10
5mg/kg MAX-40279-01 BLM 5mg/kg MAX-40279-01 10
2.2药效学评价指标
(1)体重：
每天观察动物一般情况，体重7天记录一次。
(2)肺重、肺组织病理及评分：
末次给药一小时后麻醉处死动物，颈部切开，逐层分离肌肉，暴露气管，解剖取肺，称量肺重用于计算肺组织脏器系数(肺组织脏器系数＝肺组织重量/体重)；取1ml生理盐水对肺部进行反复灌洗，收集肺部灌洗液，用以检测炎症细胞及炎症因子等。另一侧肺脏由支气管注入10％甲醛溶液，直至胸膜平展后结扎支气管，肺组织固定后自肺尖致肺底纵行取材待做病理检查(HE染色、masson染色和病理评分)。Ashcroft score评分，评分标准如下表2所示：
表2 Ashcroft score评分标准
Ashcroft score评分
(3)检测羟脯氨酸及炎症因子的含量：
解剖动物，一侧肺脏取材100mg，冷冻干燥12h去除水分后按照试剂盒要求检测羟脯氨酸含量。用肺部灌洗液检测其中炎症因子：TGF-β和IL-1β、TNF-α和IFN-γ。(collagen一般测肺组织中的胶原含量，可以用检测肺组织中羟脯氨酸的含量确定)。
2.3统计方法
数据以平均值±标准差表示，数据差异统计采用单因素方差分析(ANOVA)，组间差异用t检验，以P<0.05为有统计学差异。
3、实验结果
3.1化合物MAX-40279-01对博来霉素导致的小鼠肺纤维化模型体重的影响
小鼠造模后，造模组的体重均低于空白组，统计上有极显著差异(P<0.01)，说明博来霉素造模会使小鼠的体重降低。在造模后7天造模小鼠称重分组，各给药组小鼠组间体重没有差异。给药一周和二周后，15mg/kg MAX-40279-01组以及Pirfenidone组的小鼠体重降低较少，和模型组的体重相比有显著差异(P<0.01或P<0.05)；给药三周后，二个剂量的(20mg/kg和15mg/kg)MAX-40279-01组和模型组的体重相比有明显改善(P<0.05)，达到了与Pirfenidone组相当的效果，并且比Nintedanib组具有更优的效果。见表3和图1。
表3MAX-40279-01对BLM导致的肺纤维化小鼠模型体重的影响
/>
3.2化合物MAX-40279-01对博来霉素导致的肺纤维化小鼠模型肺重及脏器系数的影响
小鼠取肺后，肺称重并计算脏器系数。结果显示模型组的肺重显著大于空白对照组(P<0.01)。相比于模型组，两个剂量MAX-40279-01(20mg/kg、15mg/kg)组以及DEX组和Pirfenidone组的小鼠的肺组织显著降低(P<0.01)；肺脏器系数结果显示，三个剂量MAX-40279-01(20mg/kg、15mg/kg和10mg/kg)组以及DEX组和Pirfenidone组的肺脏器系数小于模型组，有显著差异(P<0.01或P<0.05)。见表4，表5和图2。
表4MAX-40279-01对BLM导致的对肺纤维化小鼠模型肺重的影响
表5MAX-40279-01对BLM导致的对肺纤维化小鼠模型肺脏器系数的影响
3.3化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)致小鼠肺纤维化小鼠肺部masson染色病理片Ashcroft Score的评分
按照Ashcroft Score标准进行评分，小鼠造模后，模型组的动物肺部完全闭塞，肺泡几乎被纤维团块覆盖，伴有纤维化肿块，多数受影响面积达50％以上，肺泡结构不能辨认。二个剂量MAX-40279-01(15mg/kg和10mg/kg)以及Nintedanib组的病理评分较模型组明显降低(P<0.05)。高剂量MAX-40279-01(20mg/kg)组的病理评分较模型组显著降低(P<0.01)，治疗效果明显优于Pirfenidone组和Nintedanib组。见表6，图3和图4。
表6 MAX-40279-01对BLM导致的肺纤维化小鼠模型病理评分的影响
/>
3.4化合物MAX-40279-01对小鼠肺泡灌洗液中细胞因子的影响
小鼠模型组的TNF-α高于空白组，统计上有极显著差异(P<0.01)。与模型组相比，三个剂量的MAX-40279-01(20mg/kg、15mg/kg和10mg/kg)组以及DEX组和Nintedanib组表现出显著降低了TNF-α含量，统计上具有显著差异(P<0.01)。见表7和图5。
小鼠模型组的TGF-β高于空白组，统计上有极显著差异(P<0.01)。与模型组相比，三个剂量的MAX-40279-01(20mg/kg、15mg/kg和10mg/kg)组、DEX组、Pirfenidone和Nintedanib组均表现出显著降低了TGF-β含量，统计上具有显著差异(P<0.01)。见表7和图5。
小鼠模型组的IL1-β高于空白组，统计上有极显著差异(P<0.01)。与模型组相比，四个剂量的MAX-40279-01(20mg/kg、15mg/kg、10mg/kg和5mg/kg)组以及DEX组和Nintedanib组表现出明显降低了IL1-β(P<0.01或P<0.05)。见表7和图5。
小鼠模型组的IFN-γ低于空白组，统计上有极显著差异(P<0.01)。二个剂量的MAX-40279-01(20和15mg/kg)组以及DEX组和Nintedanib组表现出显著上调了IFN-γ(P<0.01或P<0.05)。见表7和图5。
表7 MAX-40279-01对BLM导致的肺纤维化小鼠模型肺灌洗液细胞因子的影响
/>
总体表明，化合物MAX-40279-01达到了与Nintedanib相当的效果，更是达到了比Pirfenidone更优的效果。
3.5化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)小鼠肺纤维化小鼠肺部羟脯氨酸的影响
小鼠模型组的羟脯氨酸高于空白组，统计上有极显著差异(P<0.01)。相比于模型组，所有剂量的MAX-40279-01组(20mg/kg、15mg/kg、10mg/kg和5mg/kg)以及DEX组、Nintedanib和Pirfenidone组中小鼠肺组织的羟脯氨酸含量显著降低(P<0.01或P<0.05)。其中三个剂量的MAX-40279-01组(20mg/kg、15mg/kg和10mg/kg)达到了与Nintedanib和Pirfenidone组相当甚至更优的效果。见表8和图6。
表8MAX-40279-01对BLM导致的肺纤维化小鼠模型肺羟脯氨酸的影响
4、结论
化合物MAX-40279-01能够改善小鼠BLM造模后的体重降低；降低模型小鼠的肺脏器系数和肺重；改善模型组的动物肺部显微结构，降低纤维化肿块；降低造模小鼠肺部TNF-α、TGF-β、IL1-β，升高小鼠肺部IFN-γ的含量；降低了小鼠肺部的羟脯氨酸的含量；这些结果表明MAX-40279-01对肺纤维化有治疗作用，具有比Nintedanib和Pirfenidone更优的效果。
实施例2
化合物MAX-40279-01对博来霉素诱导的大鼠肺纤维化的作用
1.1、动物：
种属：SD大鼠；等级：SPF；体重：230g；来源：浙江维通利华实验动物技术有限公司；合格证号：20220113Aazz0619000416；许可证号：SCXK(浙)2019-0001。
1.2仪器：
名称：TGF-βElisa Kit，来源：南京建成生物工程研究所，规格：96T，批号：20220118；名称：TNF-αElisa Kit，来源：南京建成生物工程研究所，规格：96T，批号：20220118；名称：IL1-βElisa Kit，来源：南京建成生物工程研究所，规格：96T，批号：20220118；名称：IFN-γElisa Kit，来源：南京建成生物工程研究所，规格：96T，批号：20220118；名称：羟脯氨酸试剂盒X2，来源：南京建成生物工程研究所，规格：50T/48样，批号：20220114；名称：酶标仪，来源：Themo Scientific，型号：Varioskan Flash。
1.3试剂：
(1)化合物MAX-40279-01：根据WO2019/228171A1公开的方法合成。
(2)名称：Bleomycin(hydrochloride)(盐酸博来霉素)，来源：MedChem Express，形状：白色粉末，规格：50mg，批号：111561。
(3)名称：醋酸地塞米松片DEX，来源：浙江仙琚制药股份有限公司，形状：白色片剂，规格：0.75mg，批号：200906
(4)名称：Pirfenidone(吡非尼酮)，来源：MedChem Express，形状：白色粉末，规格：3g，批号：HY-B0673/cs-2905
(5)名称：Nintedanib(尼达尼布)，来源：MedChem Express，形状：黄色粉末，规格：500mg，批号：HY-50904/cs-0104
2、实验方法
2.1分组给药
SD雄性大鼠160只适应性饲养后继续饲养至体重达240g左右，麻醉后固定于手术台上，酒精棉消毒颈部后，逐层分离肌肉，暴露气管，经气管软骨环间隙向心端进针，以博来霉素2.5mg/kg(20ul/100g体重)的剂量注入后，迅速将动物直立，随即沿身体长轴旋转1分钟使溶液均匀分布于肺内，缝合切口，消毒后放回笼中。假手术组暴露气管，以生理盐水代替博来霉素溶液做同样操作。待动物苏醒后空白组和模型组分开饲养，一周后博来霉素大鼠按体重随机分组，分为模型(Model)组、0.6mg/kg DEX(地塞米松)组、25mg/kgNintedanib组、150mg/kg Pirfenidone组、10mg/kg MAX-40279-01组、7.5mg/kg MAX-40279-01组、5mg/kg MAX-40279-01组、2.5mg/kg MAX-40279-01组，每组入组10只，和空白对照组一起于造模后7天给予治疗，共给药21天，模型组及空白对照组给予相应溶剂。分组情况如下表9所示：
表9动物分组
/>
2.2药效学评价指标
(1)体重
每天观察动物一般状况，体重7天记录一次。
(2)肺重、肺组织病理及评分
末次给药一小时后麻醉处死动物，颈部切开，逐层分离肌肉，暴露气管，解剖取肺，称量肺重用于计算肺组织脏器系数(肺组织脏器系数＝肺组织重量/体重)；取10ml生理盐水对肺部进行反复灌洗，收集肺部灌洗液，用以检测炎症细胞及炎症因子等。另一侧肺脏由支气管注入10％甲醛溶液，直至胸膜平展后结扎支气管，肺组织固定后自肺尖致肺底纵行取材待做病理检查(HE染色、masson染色和病理评分)。Szapiel评分系统及Ashcroft score评分，评分标准如下表10：
表10 Szapiel评分系统和Ashcroft score评分标准
Szapiel评分系统
肺泡炎程度 组织病理学特征
0级 肺组织正常
1级 轻度肺泡炎(+)，肺泡间隔炎细胞浸润变宽，受累面积<20％肺叶
2级 中度肺泡炎(++)，受累面积20％～50％肺叶
3级 重度肺泡炎(+++)，受累面积>50％肺叶
Ashcroft score评分
/>
(3)检测羟脯氨酸及炎症因子的含量
解剖动物，一侧肺脏取材100mg，冷冻干燥12h去除水分后按照试剂盒要求检测羟脯氨酸含量。用肺部灌洗液检测其中炎症细胞、炎症因子：TGF-β和IL-1β，TNF-α和IFN-γ。(collagen一般测肺组织中的胶原含量，可以用检测肺组织中羟脯氨酸的含量确定)。
2.3统计方法
数据以平均值±标准差表示，数据差异统计采用单因素方差分析(ANOVA)，组间差异用t检验，以P<0.05为有统计学差异。
3、实验结果
3.1化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的大鼠肺纤维化模型体重的影响
大鼠造模后，造模组的体重都低于空白组，统计上有极显著差异(P<0.01)，说明BLM造模对大鼠的体重降低。在造模后7天造模大鼠称重分组，各给药组大鼠体重没有差异。给药后7天，10mg/kg和7.5mg/kg MAX-40279-01组的大鼠体重降低较少，其中7.5mg/kgMAX-40279-01组的大鼠和模型组的体重相比有显著差异(P<0.05)；给药14天后以及21天后，10mg/kg和7.5mg/kg MAX-40279-01组中的大鼠体重降低较少，和模型组的体重相比有极显著差异(P<0.01)。给药之后，0.6mg/kg DEX组的大鼠却导致体重持续下降，和模型组相比有极显著差异(P<0.01)；说明化合物MAX-40279-01能够更好的减少大鼠体重的降低，具有比Nintedanib和Pirfenidone更好的效果。见表11和图7。
表11MAX-40279-01对BLM导致的肺纤维化大鼠模型体重的影响
/>
3.2化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致大鼠肺纤维化模型肺重及脏器系数的影响大鼠取肺后，肺称重，计算脏器系数。结果显示空白对照组的肺重轻于模型组，有极显著差异(P<0.01)。所有剂量的MAX-40279-01(10mg/kg、7.5mg/kg、5mg/kg和2.5mg/kg)组以及DEX组、Nintedanib组和Pirfenidone组的大鼠的肺组织小于模型组，有极显著差异(P<0.01)。见表12和图8。
表12MAX-40279-01对BLM导致肺纤维化大鼠模型肺重的影响
/>
计算肺脏器系数结果显示，空白对照组的肺的脏器系数小于模型组，有极显著差异(P<0.01)，所有剂量的MAX-40279-01(10mg/kg、7.5mg/kg、5mg/kg和2.5mg/kg)组以及Pirfenidone组中大鼠的肺组织小于模型组，有显著差异(P＜0.01或P<0.05)。0.6mg/kgDEX由于大鼠体重较小，所以脏器系数反而比模型组要高，和模型组相比有显著差异(P<0.05)。见表13和图8。
表13MAX-40279-01对BLM导致肺纤维化大鼠模型肺脏器系数的影响
3.3化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致大鼠肺纤维化大鼠肺部病理评分的影响
按照Szapiel评分系统标准进行初步评分，与空白组相比，模型组的动物肺部有弥漫性的炎症浸润和渗出，大部分受累面积达50％以上。三个剂量的MAX-40279-01组(10mg/kg、7.5mg/kg和5mg/kg)以及DEX组和Pirfenidone组病理评分较模型组显著降低(P<0.05)；Nintedanib组和2.5mg/kg MAX-40279-01组病理评分较模型组稍有降低，但和模型相比无显著差异(P>0.05)。见表14，图9和图10。
表14MAX-40279-01对肺纤维化大鼠模型Szapiel病理评分的影响
3.4化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的大鼠肺纤维化肺部masson染色病理片Ashcroft Score的评分
按照Ashcroft Score的标准进行初步评分，模型组的肺部完全闭塞，肺泡几乎被纤维团块覆盖，伴有纤维化肿块，大部分受累面积达50％以上，肺泡结构不能辨认。所有剂量的MAX-40279-01(10mg/kg、7.5mg/kg、5mg/kg和2.5mg/kg)组以及DEX组和Pirfenidone组的病理评分较模型组有显著降低(P＜0.01或P<0.05)；Nintedanib组病理评分较模型组稍有降低，但和模型相比没有差异(P>0.05)。见表15，图11和图12。
表15MAX-40279-01对肺纤维化大鼠模型Ashcroft Score病理评分的影响
3.5化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化大鼠肺泡灌洗液中细胞因子的影响
大鼠造模组的TNF-α高于空白组，统计上有极显著差异(P<0.01)。与造模组相比，三个剂量的MAX-40279-01组(10mg/kg、7.5mg/kg和5mg/kg)以及DEX组、Nintedanib组和Pirfenidone组都显著降低了大鼠的肺泡灌洗液的TNF-α，统计上有显著差异(P<0.01或P<0.05)。见表16和图13。
大鼠造模组的TGF-β高于空白组，统计上有极显著差异(P<0.01)。与造模组相比，三个剂量的MAX-40279-01组(10mg/kg、7.5mg/kg和5mg/kg)以及DEX组、Nintedanib组和Pirfenidone组都显著降低了大鼠的肺泡灌洗液的TGF-β(P<0.01)。见表16和图13。
大鼠造模组的IL1-β高于空白组，统计上有极显著差异(P<0.01)。与造模组相比，三个剂量的MAX-40279-01组(10mg/kg、7.5mg/kg和5mg/kg)以及DEX组显著降低了大鼠的肺泡灌洗液的IL1-β(P<0.01或P<0.05)，而Nintedanib组和Pirfenidone组与模型组相比却没有差异(P＞0.05)。见表16和图13。
大鼠造模组的IFN-γ低于空白组，统计上有极显著差异(P<0.01)。与造模组相比，二个剂量的MAX-40279-01组(10mg/kg和7.5mg/kg)以及DEX组显著升高了大鼠的肺泡灌洗液的IFN-γ(P<0.05)，而Nintedanib组和Pirfenidone组与模型组相比却没有差异(P＞0.05)。见表16和图13。
表16MAX-40279-01对BLM导致的肺纤维化大鼠模型肺灌洗液细胞因子的影响
/>
/>
3.6化合物MAX-40279-01对博来霉素(BLM)导致的肺纤维化大鼠肺部羟脯氨酸的影响
大鼠造模组的羟脯氨酸高于空白组，统计上有极显著差异(P<0.01)。与造模组相比，三个剂量的MAX-40279-01组(10mg/kg、7.5mg/kg和5mg/kg)以及DEX组、Nintedanib组和Pirfenidone组都显著降低了大鼠肺组织羟脯氨酸含量(P<0.01)。见表17和图14。
表17MAX-40279-01对BLM导致的大鼠肺纤维化羟脯氨酸的影响
4、结论
化合物MAX-40279-01能够很好的改善大鼠经博来霉素(BLM)造模诱发的体重降低；降低模型大鼠的肺脏器系数和肺重；很好的改善模型组的动物肺部显微结构，降低纤维化肿块；降低造模大鼠肺部TNF-α、TGF-β、IL1-β，升高IFN-γ的含量；降低了模型大鼠肺部的羟脯氨酸的含量；这些结果表明MAX-40279-01对肺纤维化有治疗作用，具有比Nintedanib和Pirfenidone更优治疗效果。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但是本领域的技术人员应当理解，这些是举例说明，在不背离本发明的原理和实质的前体下，可以对这些实施方式做出多种变更或修改。因此，本发明的保护范围由所附权利要求书限定。

Claims (10)

1.一种如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物在制备治疗或预防纤维化疾病的药物中的用途，所述的药物组合物含如式I所示的化合物或其可药用盐和至少一种药学上可接受的载体，
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的可药用盐选自富马酸盐、己二酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、盐酸盐、柠檬酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐以及对甲苯磺酸盐。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的可药用盐为富马酸盐。
4.如权利要求2或3所述的用途，其特征在于，所述的如式I所示的化合物的可药用盐为如下式I-a所示的化合物，
5.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述的用途满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述的纤维化疾病为肺纤维化、肝硬化、硬皮病或肾纤维化；
(2)所述的药物中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐的剂量为10-200mg；
(3)所述的如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物在人类受试者中的给药频次为一日一次、一日两次、一日三次；
(4)所述的药物组合物为胶囊、片剂、颗粒剂、注射剂、吸入剂；和
(5)所述的如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物的给药方式为口服、胃肠外给药、经皮给药，所述胃肠外给药包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述的药物中，所述的如式I所示的化合物或其可药用盐的剂量为20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg或160mg。
7.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述的用途满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述的纤维化疾病为特发性肺纤维化疾病；
(2)所述的如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物在人类受试者中的给药频次为一日两次；
(3)所述的药物组合物为胶囊、片剂、颗粒剂、注射剂；和
(4)所述的如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物的给药方式为口服。
8.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其特征在于，所述的用途满足以下条件中的一种或两种：
(1)所述的纤维化疾病为特发性间质性肺炎引起的肺纤维化疾病；和
(2)所述的纤维化疾病为新型冠状病毒感染导致的肺纤维化疾病。
9.一种如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物在制备治疗或预防新型冠状病毒感染的药物中的用途；所述的药物组合物含如式I所示的化合物或其可药用盐和至少一种药学上可接受的载体，
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，其满足以下条件中的一种或多种：
(1)所述的新型冠状病毒感染为新型冠状病毒感染导致的肺纤维化疾病；
(2)所述的如式I所示的化合物或其可药用盐如权利要求2-4中任一项所述；
(3)所述的药物组合物如权利要求5或7所述；
(4)所述用途中如式I所示的化合物或其可药用盐的剂量如权利要求5或6所述；
(5)所述用途中如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物的给药频次如权利要求5或7所述；和
(6)所述用途中如式I所示的化合物或其可药用盐或药物组合物的给药方式如权利要求5或7所述。
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