JP7462783B2 - 口腔潰瘍の治療におけるアネモシドｂ４の医学的使用 - Google Patents
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Description
本発明は、医学分野に属し、特に、プルサチラサポニンＢ４の新規な医学的使用に属する。
口腔潰瘍は、最も一般的な口腔粘膜障害の１つである。発症時には口腔粘膜上皮組織に局所的な欠損が生じ、結合組織が露出する。結合組織には神経及び血管が含まれているため、ヒリヒリする痛みが誘発される。幾つかの疫学的調査により、中国の人口の２０％が少なくとも一度は口腔潰瘍を患ったことがあることが分かっている。年齢性別を問わず発生する口腔潰瘍は、人々の食事及び会話に深刻な影響を及ぼし、生活の質に影響する。臨床的には、再発性口腔潰瘍が最も一般的なタイプであり、口腔潰瘍の９０％超を占めている。口腔潰瘍は、時々発生し、繰り返し襲う。通常、罹患期間は７日～１０日であり、休止期間は１０日～数ヶ月の範囲である。口腔潰瘍の病因は複雑で、局所疾患及び全身疾患の口腔における徴候であることが多い。原因が明らかなものもあるが、原因が不明のものもある。しかしながら、多くの研究により、口腔潰瘍の発生は以下の要因：遺伝、免疫障害、外傷、ウイルス又は細菌感染、自己免疫疾患、胃腸障害、貧血、内分泌障害、栄養不足及びストレスに関連していることが示されている。
また、口腔潰瘍は、化学療法中の悪性腫瘍患者における一般的な有害作用の１つである。国内の文献では、化学療法後の悪性腫瘍患者における口腔潰瘍の発生率は６６％～７５％であることが報告され、海外の文献では、発生率が４０％～９０％であることが報告された（非特許文献１）。口腔潰瘍は患者の食事に深刻な影響を及ぼし、栄養不足及び水－電解質の不均衡を引き起こし、患者が更なる治療を受けるのを妨げ、患者の死につながる敗血症をも引き起こす。口腔潰瘍を引き起こす可能性が最も高い化学療法薬は、メトトレキサート、フルオロウラシル、エトポシド及びドキソルビシンである。
病因及び発病機序がよく分かっていないため、この疾患に対する特に有効な治療方法はない。この方法には、臨床診療における全身及び局所治療が含まれる。全身治療のための薬剤としては、グルココルチコイド、代謝拮抗剤、ビタミン及び微量元素、抗ウイルス剤、エストロゲン等が挙げられる。局所治療には多くの方法及び薬剤があり、その主な機能は炎症を弱め、痛みを和らげ、治癒を促進することである。一般的に使用される薬剤としては、抗炎症薬、鎮痛薬、局所麻酔薬及びホルモン（局所遮断薬）が挙げられる。しかしながら、全身治療であるか局所治療であるかに関わらず、治療効果は大きくない。また、化学療法誘発性口腔潰瘍の場合、グルココルチコイドは潰瘍の治癒に有害であるだけでなく、潰瘍形成の程度を悪化させる。したがって、明確な治療効果を有する新薬を見つけることは非常に重要である。
プルサチラサポニンＢ４（アネモシドＢ４）は、式１の構造を有するルパン（lupine）型５環性トリテルペノイドサポニンに属する。
従来技術において報告されているが、プルサチラサポニンＢ４は強い活性を有する。例えば、プルサチラサポニンＢ４は、炎症因子の過剰発現によって引き起こされる急性腎障害、急性肝障害及び急性肺障害を含む急性炎症の治療における免疫調節剤として使用される（特許文献１、公開日：２０１６年１月６日）。他の例としては、プルサチラサポニンＢ４は、手足口病の治療におけるＥＶ７１ウイルス阻害剤として使用される（特許文献２、公開日:２０１６年５月４日）。さらに、Liu Qiは、２０１８年１０月１８日に「抗急性痛風性関節炎における、プルサチラサポニンＢ４の医学的使用（medicinal use of Pulsatilla saponin B4 in anti-acute gouty arthritis）」というタイトルの中国発明特許出願（特許文献３）を出願した。しかしながら、プルサチラサポニンＢ４の口腔潰瘍に対する治療効果は今のところ報告されていない。
Jingjing SUN, et al, Current Prevention and Treatment Situation of Oral Ulcer Caused By Chemotherapy in Patients with The Malignant Tumor [J]. Journal of Qilu Nursing, 2013, Vol.19, No.21: 57-58
従来技術の不利点を克服するために、本発明は、プルサチラサポニンＢ４の新たな医学的使用、すなわち、口腔潰瘍、特に化学療法によって引き起こされる口腔潰瘍の治療における、プルサチラサポニンＢ４の使用を提供する。
上述の目的を達成するために、本発明は以下の技術的解決策を提供する。
口腔潰瘍を治療するための薬剤の調製における、プルサチラサポニンＢ４の使用が提供される。
好ましい実施の形態として、本発明は、再発性口腔潰瘍を治療するための薬剤の調製における、プルサチラサポニンＢ４の使用を提供する。
別の好ましい実施の形態として、本発明は、化学療法誘発性口腔潰瘍を治療するための薬剤の調製における、プルサチラサポニンＢ４の使用を提供する。
好ましくは、薬剤の調製において、プルサチラサポニンＢ４を唯一の有効成分として使用する。
代替的には、薬剤の調製において、プルサチラサポニンＢ４と他の有効成分とを共に使用し、他の有効成分は、リファンピシン、フルメタゾン、メトロニダゾール、硫酸亜鉛、モンモリロナイト、クロルヘキシジン、キトサン、スクラルファート、ポリイノシン－ポリシチジル酸、レバミゾール、ビタミンＣ、ビタミンＢ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、組換えヒト上皮成長因子及び組換えヒトケラチノサイト成長因子等からなる群から選択される１つ以上である。
好ましくは、薬剤は、経口製剤及び非経口製剤から選択される１つ以上である。
好ましくは、非経口製剤は、注射剤、直腸投与製剤、口腔粘膜パッチ及び口腔膜からなる群から選択される１つ以上である。
注射剤は、皮下注射剤、筋肉内注射剤及び静脈内注射剤からなる群から選択される１つ以上である。
直腸投与製剤は、直腸坐剤、直腸ゲル及び直腸灌流剤からなる群から選択される１つ以上である。
本発明に記載の薬学的に許容可能な賦形剤としては、（１）希釈剤、例えば、デンプン、粉砂糖、デキストリン、ラクトース、アルファ化デンプン、微結晶性セルロース、無機カルシウム塩（例えば、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、薬用炭酸カルシウム等）、マンニトール、植物油、ポリエチレングリコール、カカオバター、半合成又は完全合成脂肪酸グリセリド、グリセロゼラチン等；（２）結合剤、例えば、蒸留水、エタノール、デンプンスラリー、ポビドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等；（３）崩壊剤、例えば、乾燥デンプン、カルボキシメチルデンプンナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム等；（４）潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、マイクロシリカゲル、滑石粉、硬化植物油、ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸マグネシウム等；（５）溶剤、例えば、注射用水、エタノール等；（６）防腐剤、例えば、安息香酸及びその塩、ソルビン酸及びその塩、パラベン等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
好ましくは、使用の対象は哺乳類、好ましくはヒトである。
ヒトに投与する場合、プルサチラサポニンＢ４の投与量は、通常、（体重７０ｋｇに基づいて）成人に対して、１日当たり５０ｍｇ／人～３００ｍｇ／人である。プルサチラサポニンＢ４は、体重７０ｋｇの成人に対して、１日１回又は数回、５０ｍｇ／人～３００ｍｇ／人まで投与することが好ましい。
以下、本発明を特定の例を参照して更に説明する。当業者であれば、これらの例が本発明を説明するためにのみ使用され、本発明の範囲を何ら限定するものではないことが分かるだろう。
特に明記しない限り、以下の例における実験方法は従来の方法である。特に明記しない限り、以下の例における医薬原料及び試薬材料等は市販されている。
研究例１：ラットにおける酢酸誘発性口腔潰瘍に対するプルサチラサポニンＢ４の効果
１．実験目的
プルサチラサポニンＢ４の口腔潰瘍に対する治療効果を評価するために、ラットにおいて酢酸によって誘発される口腔潰瘍のモデルを確立し、モデリング後の食物摂取量、潰瘍直径の変化及び潰瘍治癒時間を観察した。
１．実験目的
プルサチラサポニンＢ４の口腔潰瘍に対する治療効果を評価するために、ラットにおいて酢酸によって誘発される口腔潰瘍のモデルを確立し、モデリング後の食物摂取量、潰瘍直径の変化及び潰瘍治癒時間を観察した。
２．実験材料
２．１ 実験動物：ＳＤラット、ＳＦＰグレード、オス、２００ｇ～２２０ｇ、Hunan Slac Laboratory Animals Co., Ltd.から購入、認定書番号：４３００４７０００６０８３２、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（Ｘｉａｎｇ）２０１６－０００２。
２．１ 実験動物：ＳＤラット、ＳＦＰグレード、オス、２００ｇ～２２０ｇ、Hunan Slac Laboratory Animals Co., Ltd.から購入、認定書番号：４３００４７０００６０８３２、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（Ｘｉａｎｇ）２０１６－０００２。
２．２ 試験薬：
プルサチラサポニンＢ４坐剤：自作、０．１４ｇ／粒；プルサチラサポニンＢ４の含有量に基づき、１４ｍｇ／粒、７ｍｇ／粒及び３．５ｍｇ／粒の３つの仕様がある、バッチ番号：２０１９０５２３；
ブランク坐剤：自作、プルサチラサポニンＢ４坐剤と並行して調製、バッチ番号は２０１９０５２３－ｋである；
Ｘｉ Ｌｅｉ粉末：Jiangsu 707 Natural Pharmaceutical Co., Ltd.、１９０１０２；
デキサメタゾン：HeNan RunHong Pharmaceutical Co., Ltd.、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｈ４１０２０３３０。
プルサチラサポニンＢ４坐剤：自作、０．１４ｇ／粒；プルサチラサポニンＢ４の含有量に基づき、１４ｍｇ／粒、７ｍｇ／粒及び３．５ｍｇ／粒の３つの仕様がある、バッチ番号：２０１９０５２３；
ブランク坐剤：自作、プルサチラサポニンＢ４坐剤と並行して調製、バッチ番号は２０１９０５２３－ｋである；
Ｘｉ Ｌｅｉ粉末：Jiangsu 707 Natural Pharmaceutical Co., Ltd.、１９０１０２；
デキサメタゾン：HeNan RunHong Pharmaceutical Co., Ltd.、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｈ４１０２０３３０。
プルサチラサポニンＢ４坐剤を調製する方法は、以下の工程を含む：
プルサチラサポニンＢ４を粉砕し、１００メッシュの篩を篩過した。混合脂肪酸グリセリド３６＃及び混合脂肪酸グリセリド３８＃をマトリックスとして秤量し、６０℃の水浴中で溶融させて、均一に撹拌し、次いで、プルサチラサポニンＢ４をゆっくりと添加した。Ｂ４がマトリックス中に均一に分散するまで、混合物を連続的に撹拌した。次いで、溶融した混合物を坐剤の型に流し込み、冷却した。次いで、脱型し、プルサチラサポニンＢ４坐剤を得た。
プルサチラサポニンＢ４を粉砕し、１００メッシュの篩を篩過した。混合脂肪酸グリセリド３６＃及び混合脂肪酸グリセリド３８＃をマトリックスとして秤量し、６０℃の水浴中で溶融させて、均一に撹拌し、次いで、プルサチラサポニンＢ４をゆっくりと添加した。Ｂ４がマトリックス中に均一に分散するまで、混合物を連続的に撹拌した。次いで、溶融した混合物を坐剤の型に流し込み、冷却した。次いで、脱型し、プルサチラサポニンＢ４坐剤を得た。
２．３ 実験試薬：
氷酢酸（Xilong Scientific Co., Ltd.、バッチ番号：１８０５１０）、抱水クロラール（Tianjin Damao Chemical Reagent Factory、バッチ番号：２０１８０５１８）、イソフルラン（Shenzhen RWD Life Science and Technology Co. Ltd.、バッチ番号：２１７１８０５０１）。
氷酢酸（Xilong Scientific Co., Ltd.、バッチ番号：１８０５１０）、抱水クロラール（Tianjin Damao Chemical Reagent Factory、バッチ番号：２０１８０５１８）、イソフルラン（Shenzhen RWD Life Science and Technology Co. Ltd.、バッチ番号：２１７１８０５０１）。
２．４ 実験装置：麻酔器（RWD、Ｒ５８０）、ノギス（Mitutoyo、ＣＤ－６’’ＣＳＸ）。
３．実験方法
３．１ 酢酸誘発性口腔潰瘍を有するラットモデルの確立
ラットを、１０％抱水クロラール溶液の腹腔内注射により麻酔した。麻酔後、１００％氷酢酸に浸漬した３ｍｍ×３ｍｍの濾紙をラットの右頬粘膜に４５秒間貼付した。この４５秒間の火傷の後、この領域の頬粘膜に円形又は楕円形の白い病変が現れた。これにより、モデルがうまく確立されたことが分かる。
３．１ 酢酸誘発性口腔潰瘍を有するラットモデルの確立
ラットを、１０％抱水クロラール溶液の腹腔内注射により麻酔した。麻酔後、１００％氷酢酸に浸漬した３ｍｍ×３ｍｍの濾紙をラットの右頬粘膜に４５秒間貼付した。この４５秒間の火傷の後、この領域の頬粘膜に円形又は楕円形の白い病変が現れた。これにより、モデルがうまく確立されたことが分かる。
３．２ 実験群
うまくモデル化した全ての動物を、潰瘍面積に基づいて無作為に６つの群に分けた：
（１）モデル群：ラット１４匹、（２）Ｘｉ Ｌｅｉ粉末群（１５ｍｇ／ｋｇ）：ラット１２匹、（３）デキサメタゾン群（０．３ｍｇ／ｋｇ）：ラット１３匹、（４）プルサチラサポニンＢ４高用量群（Ｂ４坐剤高用量群、約６０ｍｇ／ｋｇ ｔ．ｉ．ｄ．、すなわち１４ｍｇ／粒、各回１粒、１日３回）：ラット１４匹、（５）プルサチラサポニンＢ４中用量群（Ｂ４坐剤中用量群、約３０ｍｇ／ｋｇ ｔ．ｉ．ｄ．、すなわち７ｍｇ／粒、各回１粒、１日３回）：ラット１４匹、（６）プルサチラサポニンＢ４低用量群（Ｂ４坐剤低用量群、約１５ｍｇ／ｋｇ ｔ．ｉ．ｄ．、すなわち３．５ｍｇ／粒、各回１粒、１日３回）：ラット１４匹；ラット６匹の正常群を追加で設定した。
うまくモデル化した全ての動物を、潰瘍面積に基づいて無作為に６つの群に分けた：
（１）モデル群：ラット１４匹、（２）Ｘｉ Ｌｅｉ粉末群（１５ｍｇ／ｋｇ）：ラット１２匹、（３）デキサメタゾン群（０．３ｍｇ／ｋｇ）：ラット１３匹、（４）プルサチラサポニンＢ４高用量群（Ｂ４坐剤高用量群、約６０ｍｇ／ｋｇ ｔ．ｉ．ｄ．、すなわち１４ｍｇ／粒、各回１粒、１日３回）：ラット１４匹、（５）プルサチラサポニンＢ４中用量群（Ｂ４坐剤中用量群、約３０ｍｇ／ｋｇ ｔ．ｉ．ｄ．、すなわち７ｍｇ／粒、各回１粒、１日３回）：ラット１４匹、（６）プルサチラサポニンＢ４低用量群（Ｂ４坐剤低用量群、約１５ｍｇ／ｋｇ ｔ．ｉ．ｄ．、すなわち３．５ｍｇ／粒、各回１粒、１日３回）：ラット１４匹；ラット６匹の正常群を追加で設定した。
３．３ 薬剤の投与
モデルの確立の２４時間後に、薬剤を３日間連続で投与した。ここで、Ｘｉ Ｌｅｉ粉末群は１日１回局所投与し、デキサメタゾン群は１日１回腹腔内注射し、プルサチラサポニンＢ４は、１日３回直腸投与し、モデル群は１日３回ブランク坐剤を投与した。
モデルの確立の２４時間後に、薬剤を３日間連続で投与した。ここで、Ｘｉ Ｌｅｉ粉末群は１日１回局所投与し、デキサメタゾン群は１日１回腹腔内注射し、プルサチラサポニンＢ４は、１日３回直腸投与し、モデル群は１日３回ブランク坐剤を投与した。
３．４ 観察指標
（１）全体的な観察：モデリングの２日目から、各ケージの動物の食物摂取量を毎日測定し、動物の体重を２日に１回測定した。
（２）潰瘍面積の直径の測定：モデリングの２日目、４日目及び５日目に、潰瘍面積の直径をノギスにより測定し、記録した。
（１）全体的な観察：モデリングの２日目から、各ケージの動物の食物摂取量を毎日測定し、動物の体重を２日に１回測定した。
（２）潰瘍面積の直径の測定：モデリングの２日目、４日目及び５日目に、潰瘍面積の直径をノギスにより測定し、記録した。
４．実験結果
４．１ 口腔潰瘍を有するラットの体重に対するプルサチラサポニンＢ４坐剤の影響：
結果を表１に示す。
４．１ 口腔潰瘍を有するラットの体重に対するプルサチラサポニンＢ４坐剤の影響：
結果を表１に示す。
表１から分かるように、デキサメタゾン群のラットの体重は投与後に大幅に減少した。デキサメタゾン群を除いて、他の治療群のラットの体重は、モデル群と比較して投与後に増加傾向を示した。モデリングの４日目（すなわち、投与後３日目）から、全てのプルサチラサポニンＢ４群のラットの体重は、デキサメタゾン群の体重よりも大幅に高く、その差は統計的に有意（ｐ＜０．０５）であった。
４．２ 酢酸誘発性口腔潰瘍を有するラットの食物摂取量に対するプルサチラサポニンＢ４の影響：
結果を表２に示す。
結果を表２に示す。
表２から分かるように、モデルの確立後、各モデリング群の動物の食物摂取量は、正常な動物と比較して明らかに減少し、モデリングから３日目に最小となった。これにより、潰瘍がモデリングの３日目に最も深刻であり、各群の動物は、痛みのために食物摂取量が減少したことが分かる。続いて、潰瘍の治癒及び痛みの軽減と共に、各群で動物の食物摂取量が徐々に増加した。潰瘍が最も悪化したモデリングの３日目では、各プルサチラサポニンＢ４群の食物摂取量はモデル群の食物摂取量よりも高く、モデル群とＢ４高用量群及び中用量群との差は統計的に有意（ｐ＜０．０５）であった。これにより、各プルサチラサポニンＢ４群の潰瘍誘発損傷が軽度であったことが分かる。モデル群と比較すると、デキサメタゾン群の食物摂取量はモデリングの３日目（投与後１日目）に増加したが、その後は明らかに減少し、各プルサチラサポニンＢ４群の食物摂取量よりも少なかった。
４．３ 酢酸誘発性口腔潰瘍を有するラットの潰瘍直径に対するプルサチラサポニンＢ４の効果：
結果を表３に示す。
結果を表３に示す。
表３のデータから、モデル群と比較して、プルサチラサポニンＢ４坐剤が、モデリングの４日目及び５日目から、酢酸によって誘発される口腔潰瘍の直径を大幅に減少させたこと（ｐ＜０．０５）、並びに、プルサチラサポニンＢ４坐剤の潰瘍治癒促進効果が、デキサメタゾンの効果と同等で、Ｘｉ Ｌｅｉ粉末の効果よりも良好であったことが分かる。
５．結論
プルサチラサポニンＢ４の直腸投与は、酢酸誘発性口腔潰瘍を有するラットに対して非常に良好な治療効果を有し、潰瘍治癒促進においてデキサメタゾンと同等の効果を示す。これは、Ｘｉ Ｌｅｉ粉末の効果よりも大幅に良好である。同時に、プルサチラサポニンＢ４は、体重、食物摂取量等に反映される口腔潰瘍を有するラットの全身状態の改善において、デキサメタゾンよりも優れている。
プルサチラサポニンＢ４の直腸投与は、酢酸誘発性口腔潰瘍を有するラットに対して非常に良好な治療効果を有し、潰瘍治癒促進においてデキサメタゾンと同等の効果を示す。これは、Ｘｉ Ｌｅｉ粉末の効果よりも大幅に良好である。同時に、プルサチラサポニンＢ４は、体重、食物摂取量等に反映される口腔潰瘍を有するラットの全身状態の改善において、デキサメタゾンよりも優れている。
研究例２：ラットにおけるパクリタキセル誘発性口腔潰瘍に対するプルサチラサポニンＢ４の治療効果
１．実験目的
口腔潰瘍は、放射線療法及び化学療法後の腫瘍患者における一般的な有害作用である。化学療法によって誘発される口腔潰瘍に対するプルサチラサポニンＢ４の治療効果を評価するために、この実験では、ラットにおいてパクリタキセルによって誘発される口腔潰瘍のモデルを利用し、モデリング後の食物摂取量及び潰瘍治癒時間を観察した。
１．実験目的
口腔潰瘍は、放射線療法及び化学療法後の腫瘍患者における一般的な有害作用である。化学療法によって誘発される口腔潰瘍に対するプルサチラサポニンＢ４の治療効果を評価するために、この実験では、ラットにおいてパクリタキセルによって誘発される口腔潰瘍のモデルを利用し、モデリング後の食物摂取量及び潰瘍治癒時間を観察した。
２．実験材料
２．１ 動物：ＳＤラット、ＳＦＰグレード、オス、１８０ｇ～２００ｇ、Hunan Slac Laboratory Animals Co., Ltd.から購入、認定書番号：１１０７２７１９１１００３４６８、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（Ｘｉａｎｇ）２０１６－０００２。
２．１ 動物：ＳＤラット、ＳＦＰグレード、オス、１８０ｇ～２００ｇ、Hunan Slac Laboratory Animals Co., Ltd.から購入、認定書番号：１１０７２７１９１１００３４６８、ライセンス番号：ＳＣＸＫ（Ｘｉａｎｇ）２０１６－０００２。
２．２ 試験薬：
プルサチラサポニンＢ４坐剤：自作、調製方法は研究例１と同様；０．１５ｇ／粒；各粒には１４ｍｇのプルサチラサポニンＢ４が含まれる、バッチ番号：２０１９０５２３。
同時に、ブランク坐剤を並行して調製した。
デキサメタゾン：HeNan RunHong Pharmaceutical Co., Ltd.、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｈ４１０２０３３０。
プルサチラサポニンＢ４坐剤：自作、調製方法は研究例１と同様；０．１５ｇ／粒；各粒には１４ｍｇのプルサチラサポニンＢ４が含まれる、バッチ番号：２０１９０５２３。
同時に、ブランク坐剤を並行して調製した。
デキサメタゾン：HeNan RunHong Pharmaceutical Co., Ltd.、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｓｔａｎｄａｒｄ Ｈ４１０２０３３０。
２．３ 実験試薬：パクリタキセル注射剤（Beijing SL Pharmaceuticals Co. Ltd.、バッチ番号２０１９０１０１）、抱水クロラール（Tianjin Damao Chemical Reagent Factory、バッチ番号：２０１８０５１８）、イソフルラン（Shenzhen RWD Life Science and Technology Co. Ltd.、バッチ番号：２１７１８０５０１）。
２．４ 実験装置：麻酔器（RWD、Ｒ５８０）、ノギス（Mitutoyo、ＣＤ－６’’ＣＳＸ）。
３．実験方法
３．１ パクリタキセル注射剤誘発性口腔潰瘍を有するラットモデルの確立
ラットを、１０％抱水クロラール溶液の腹腔内注射により麻酔した。麻酔後、６ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル注射剤５０μｌをラットの右頬粘膜に注射して、化学療法誘発性口腔潰瘍のモデルを確立した。
３．１ パクリタキセル注射剤誘発性口腔潰瘍を有するラットモデルの確立
ラットを、１０％抱水クロラール溶液の腹腔内注射により麻酔した。麻酔後、６ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル注射剤５０μｌをラットの右頬粘膜に注射して、化学療法誘発性口腔潰瘍のモデルを確立した。
３．２ 実験群
うまくモデル化した全ての動物を、無作為に以下の群に分けた：モデル群：ラット７匹；プルサチラサポニンＢ４高用量群（約６０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）：ラット７匹；ラット６匹の正常群を追加で設定した。
うまくモデル化した全ての動物を、無作為に以下の群に分けた：モデル群：ラット７匹；プルサチラサポニンＢ４高用量群（約６０ｍｇ／ｋｇ、１日２回）：ラット７匹；ラット６匹の正常群を追加で設定した。
３．３ 薬剤の投与
モデルの確立の２４時間後に、プルサチラサポニンＢ４を５日間、１日２回、各回１粒直腸投与した。デキサメタゾン群は５日間、１日１回腹腔内注射し、モデル群はブランク坐剤を投与した。
モデルの確立の２４時間後に、プルサチラサポニンＢ４を５日間、１日２回、各回１粒直腸投与した。デキサメタゾン群は５日間、１日１回腹腔内注射し、モデル群はブランク坐剤を投与した。
３．４ 観察指標
（１）全体的な観察：モデリングの当日、全てのラットを１２時間、水は与えた状態で絶食させ、次いで、モデリングの２日目から投与後に定量的に摂食させた。各ケージの動物の食物摂取量を、モデリングの３日目（すなわち、薬剤投与から２日目）から毎日測定した。
（２）潰瘍面積の直径の測定：モデリングの２日目から７日間、潰瘍面積の直径をノギスにより測定し、記録した。
（１）全体的な観察：モデリングの当日、全てのラットを１２時間、水は与えた状態で絶食させ、次いで、モデリングの２日目から投与後に定量的に摂食させた。各ケージの動物の食物摂取量を、モデリングの３日目（すなわち、薬剤投与から２日目）から毎日測定した。
（２）潰瘍面積の直径の測定：モデリングの２日目から７日間、潰瘍面積の直径をノギスにより測定し、記録した。
４．実験結果
４．１ パクリタキセル誘発性口腔潰瘍を有するラットの食物摂取量に対するプルサチラサポニンＢ４の影響：
結果を表４に示す。
４．１ パクリタキセル誘発性口腔潰瘍を有するラットの食物摂取量に対するプルサチラサポニンＢ４の影響：
結果を表４に示す。
表４から分かるように、モデリング後、各群の動物の食料摂取量は正常群と比較して明らかに減少し、モデリングの３日目に最小となり、次いで、徐々に増加し、６日目に通常のレベルに回復した。この期間中、プルサチラサポニンＢ４群の食料摂取量は、モデル群の食料摂取量より一貫して高く、３日目及び４日目の差は統計的に有意（ｐ＜０．０５）であった。しかしながら、陽性対照としてのデキサメタゾン群の食物摂取量は、明らかに改善していない。
４．２ パクリタキセル誘発性口腔潰瘍を有するラットの潰瘍直径に対するプルサチラサポニンＢ４の効果：
結果を表５に示す。
結果を表５に示す。
表５の実験データから、プルサチラサポニンＢ４坐剤が投与後に潰瘍面積を大幅に減少させることができること、及び、モデル群と比較したモデリングの３日目からの差は統計的に有意（ｐ＜０．０５）であったことが分かる。デキサメタゾン群とモデル群との間で潰瘍直径に明らかな差はなかった。
５．結論
研究結果から、プルサチラサポニンＢ４が、パクリタキセル誘発性口腔潰瘍を有するラットに対して非常に良好な治療効果を有することが分かる。これにより、潰瘍治癒時間を大幅に短縮し、ラットの全身状態を改善することができる（食料摂取量は、モデル群の食料摂取量より高い）。研究から、腫瘍患者において化学療法薬によって誘発される口腔潰瘍の治療にプルサチラサポニンＢ４を使用することができることが分かる。これにより、患者の痛みを軽減し、患者の生活の質を向上させ、化学療法の円滑な完了を可能とするのに役立つと考えられる。
研究結果から、プルサチラサポニンＢ４が、パクリタキセル誘発性口腔潰瘍を有するラットに対して非常に良好な治療効果を有することが分かる。これにより、潰瘍治癒時間を大幅に短縮し、ラットの全身状態を改善することができる（食料摂取量は、モデル群の食料摂取量より高い）。研究から、腫瘍患者において化学療法薬によって誘発される口腔潰瘍の治療にプルサチラサポニンＢ４を使用することができることが分かる。これにより、患者の痛みを軽減し、患者の生活の質を向上させ、化学療法の円滑な完了を可能とするのに役立つと考えられる。
Claims (9)
- 口腔潰瘍（ただし、ＥＶ７１ウイルスの感染に起因する口腔潰瘍を除く）を治療するための薬剤の調製における、プルサチラサポニンＢ４の使用であって、前記薬剤の調製において、プルサチラサポニンＢ４を唯一の有効成分として使用する、使用。
- 再発性口腔潰瘍を治療するための薬剤の調製における、プルサチラサポニンＢ４の使用であって、前記薬剤の調製において、プルサチラサポニンＢ４を唯一の有効成分として使用する、使用。
- 化学療法誘発性口腔潰瘍を治療するための薬剤の調製における、プルサチラサポニンＢ４の使用であって、前記薬剤の調製において、プルサチラサポニンＢ４を唯一の有効成分として使用する、使用。
- 前記薬剤が、経口製剤及び非経口製剤から選択される１つ以上である、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用。
- 前記非経口製剤が、注射剤、直腸投与製剤、口腔粘膜パッチ及び口腔膜からなる群から選択される１つ以上である、請求項４に記載の使用。
- 前記注射剤が、皮下注射剤、筋肉内注射剤及び静脈内注射剤からなる群から選択される１つ以上である、請求項５に記載の使用。
- 前記直腸投与製剤が、直腸坐剤、直腸ゲル及び直腸灌流剤からなる群から選択される１つ以上である、請求項５に記載の使用。
- 前記使用の対象が哺乳類である、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用。
- 前記対象がヒトである、請求項８に記載の使用。
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104274763A (zh) | 2014-10-27 | 2015-01-14 | 山东大学齐鲁医院 | 治疗外感时毒型复发性口腔溃疡的中药制剂及其制备方法 |
| WO2017133468A1 (zh) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | 刘琦 | 白头翁皂苷类化合物作为ev71病毒抑制剂的用途 |
| CN107582814A (zh) | 2017-09-22 | 2018-01-16 | 成都赐绿源医药科技有限责任公司 | 一种用于治疗口腔溃疡的丸剂药物及其制备方法 |
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Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CA3087720C (en) * | 2018-01-08 | 2023-03-07 | Qi Liu | Rectal mucosal administration preparation of pulsatilla chinensis saponin b4 and preparation method therefor |
| CN116549378A (zh) * | 2018-01-08 | 2023-08-08 | 刘琦 | 一种白头翁皂苷b4的直肠粘膜给药制剂及其制备方法 |
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2020
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| WO2017133468A1 (zh) | 2016-02-02 | 2017-08-10 | 刘琦 | 白头翁皂苷类化合物作为ev71病毒抑制剂的用途 |
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Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Annals of the Academy of Medicine Singapore，2003年，Vol.32, No.3，p.381-387 |
| Anti-cancer traditional Chinese medicine-Pulsatilla, induces apotosis of cancer cells and has anti-cancer pharmaceutical effects，2016年，<http://mt.sohu.com/20160711/n458700296.shtml >，令和５年１０月１２日検索 |
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